ES2354180T3 - Derivados de 4-bencilftalazinona 2-sistituidos como antagonistas de las histaminas h1 y h3. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que:A representa N o CH; R1 y R2 representan cada uno independientemente halógeno, alquilo(C1-C6), alcoxilo(C1-C6), hidroxilo o trifluorometilo; y y z representan cada uno independientemente 0, 1 ó 2; R3 representa el grupo -(CH2)aNR4R5 o un grupo de fórmula (i) **(Ver fórmula)** en la quea representa 1, 2 ó 3; b representa 0 ó 1; c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0; R4 representa hidrógeno o alquilo(C1-C6), y R5 y R6 representan cada uno independientemente un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b) o (c): **(Ver fórmula)** **(Ver fórmula)** en el que, para la fórmula (a)e representa 1 a 6; e' representa 2 a 4; f representa 0, 1 ó 2, y g representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que f y g no pueden ser ambos 0; h representa 0, 1 ó 2; R7 representa alquilo(C1-C3); en el que, para la fórmula (b)i representa 1 a 6; X representa bien un enlace, O o -N(R10)C(O)-, en la que R10 representa hidrógeno o alquilo(C1-C6); j y k representan 1 o cada uno representa 2; R8 representa hidrógeno, cicloalquilo(C3-C6) o alquilo(C1-C6); en el que, para la fórmula (c)I representa 1 a 6; I' representa 0 a 3; m representa 0, 1 ó 2, y n representa 0, 1, 2 ó 3, de modo que m y n no pueden ser ambos 0, y de modo que I' más n han de representar 1, 2 ó 3; R9 representa hidrógeno, cicloalquilo(C3-C6) o alquilo(C1-C6); o una de sus sales.
Description
Derivados de 4-bencilftalazinona
2-sustituidos como antagonistas de las histaminas H1
y H3.
La presente invención se refiere a compuestos,
procedimientos para su preparación, composiciones farmacéuticas que
los contienen y a su uso en el tratamiento de diversas enfermedades,
en concreto, de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del tracto
respiratorio.
La rinitis alérgica, la inflamación pulmonar y
la congestión son afecciones médicas que están a menudo vinculadas a
otras afecciones tales como el asma, la enfermedad pulmonar
obstructiva crónica (EPOC), la rinitis alérgica estacional y la
rinitis alérgica perenne. En general, estas afecciones están
mediadas, al menos en parte, por la inflamación vinculada a la
liberación de la histamina desde diversas células, en particular,
los mastocitos.
La rinitis alérgica, también conocida como
"fiebre de heno", afecta a una gran proporción de la población
mundial. Hay dos tipos de rinitis alérgica: la estacional y la
perenne. Los síntomas clínicos de la rinitis alérgica estacional
incluyen comúnmente picor e irritación nasal, estornudos y rinorrea
acuosa que, a menudo acompañada de congestión nasal. Los síntomas
clínicos de la rinitis alérgica perenne son similares, a excepción
de que la obstrucción nasal puede ser más acusada. Cualquier tipo de
rinitis alérgica también puede provocar otros síntomas tales como el
picor de garganta y/o ojos, epífora y edema alrededor de los ojos.
Los síntomas de la rinitis alérgica pueden variar en cuanto a la
intensidad de un nivel de irritación a un nivel debilitante.
La rinitis alérgica y otros trastornos alérgicos
están vinculados a la liberación de la histamina por parte de
diversos tipos de células, pero particularmente, de los mastocitos.
Los efectos fisiológicos de la histamina están clásicamente mediados
por tres subtipos de receptores denominados H1, H2 y H3. Los
receptores H1 se encuentran ampliamente distribuidos por el SNC y
periférico, y están implicados en el estado de vigilia y la
inflamación aguda. Los receptores H2 median la secreción de los
ácidos gástricos como respuesta a la histamina. Los receptores H3
están presentes en las terminaciones nerviosas tanto del SNC como
del periférico, y median la inhibición de la liberación de
neurotransmisores [Hill et al., Pharmacol. Rev., 49:
253-278, (1997)]. Recientemente, se ha identificado
un cuarto miembro de la familia de receptores de la histamina,
denominado receptor H4 [Hough, Mol. Pharmacol., 59:
415-419, (2001)]. Aunque la distribución del
receptor H4 parece estar restringida a las células de los sistemas
inmunitarios e inflamatorios, sigue sin aclararse la función
fisiológica de este receptor.
La activación de los receptores H1 en los vasos
sanguíneos y las terminaciones nerviosas es responsable de muchos de
los síntomas de la rinitis alérgica, que incluyen picor, estornudos
y producción de rinorrea acuosa. Los compuestos antihistamínicos
orales (tales como la clorfeniramina, cetirizina, desloratidina y
fexofenadina) y las antihistaminas intranasales (tales como la
azelastina y levocabastina), que son antagonistas selectivos del
receptor H1, son eficaces en el tratamiento del picor, los
estornudos y la rinorrea vinculada a la rinitis alérgica, pero no
son eficaces contra los síntomas de la congestión nasal. [Aaronson,
Ann. Allergy, 67: 541-547, (1991)]. Por lo
tanto, se han administrado antagonistas del receptor H1 en
combinación con agentes simpatomiméticos, tales como pseudoefedrina
u oximetazolina, para tratar los síntomas de la congestión nasal de
la rinitis alérgica. Se cree que estos fármacos ejercen una acción
descongestiva mediante la activación de los receptores
\alpha-adrenérgicos y el aumento del tono vascular
de los vasos sanguíneos de la mucosa nasal. El uso de fármacos
simpatomiméticos para el tratamiento de la congestión nasal está
limitado frecuentemente por las propiedades estimulantes del SNC y
sus efectos en la presión sanguínea y la frecuencia cardiaca. Un
tratamiento que disminuye la congestión nasal sin provocar efectos
sobre el SNC y el sistema cardiovascular puede ofrecer, por tanto,
ventajas frente a las terapias existentes.
Los receptores de la histamina H3 son expresados
ampliamente en las terminaciones nerviosas tanto del SNC como del
periférico, y median la inhibición de la liberación de
neurotransmisores. La estimulación eléctrica in vitro de los
nervios simpáticos periféricos en una vena safena humana aislada
provoca un aumento de la liberación de norepinefrina y de la
contracción del músculo liso, lo que puede ser inhibido mediante
agonistas del receptor de la histamina H3 [Molderings et al.,
Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., 346:
46-50, (1992); Valentine et al., Eur. J.
Pharmacol., 366: 73-78, (1999)]. Los agonistas
del receptor H3 también inhiben el efecto de la acción de los
nervios simpáticos sobre el tono vascular en mucosa nasal porcina
[Varty y Hey., Eur. J. Pharmacol., 452:
339-345, (2002)]. In vivo, los agonistas del
receptor H3 inhiben la disminución de la resistencia de las vías
respiratorias nasales producida por la activación de los nervios
simpáticos [Hey et al., Arzneim-Forsch Drug
Res., 48: 881-888, (1998)]. La activación de los
receptores de la histamina H3 en la mucosa nasal humana inhibe la
vasoconstricción simpática [Varty et al., Eur. J. Pharmacol.,
484: 83-89, (2004)]. Además, se ha observado que los
antagonistas del receptor H3, en combinación con los antagonistas
del receptor de la histamina H1, invierten los efectos de la
activación de los mastocitos sobre la resistencia de las vías
respiratorias nasales y el volumen de la fosa nasal, un índice de la
congestión nasal [Mcleod et al., Am. J. Rhinol., 13:
391-399, (1999)], y los estudios de provocaciones
nasales con histaminas realizados en sujetos humanos normales
proporcionan más pruebas sobre la contribución de los receptores H3
a la obstrucción nasal inducida por las histaminas
[Taylor-Clark et a/., Br. J. Pharmacol., 144,
867-874, (2005)], aunque el mecanismo de H3 a este
respecto parecería ser nuevo y carece de precedentes y, en última
instancia, puede no ser relevante
clínicamente.
clínicamente.
El documento WO2004/035556 revela piperazinas
sustituidas, (1,4)diazepinas y
2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptanos como
antagonistas de la histamina H3, o agonistas inversos o antagonistas
duales de las histaminas H1/H3 .
Se ha descubierto una nueva clase de compuestos
que son antagonistas duales de los receptores de la histamina H1 y
la histamina H3. La expresión antagonistas "duales" de los
receptores de la histamina H1 y la histamina H3 pretende significar
que los compuestos tienen actividad en ambos subtipos de receptores.
Por ejemplo, la actividad en el receptor H1 puede estar
aproximadamente 100 veces mayor que la actividad en el receptor H3,
tal como aproximadamente dentro de 10 veces o menor.
Por consiguiente, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que:
A representa N o CH;
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo o
trifluorometilo;
y y z representan cada uno independientemente 0,
1 ó 2;
R^{3} representa el grupo
-(CH_{2})_{a}N^{4}R^{5} o un grupo de fórmula (i)
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
a representa 1, 2 ó 3;
b representa 0 ó 1;
c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0;
R^{4} representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
R^{5} y R^{6} representan cada uno
independientemente un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b)
o (c)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, para la fórmula
(a)
e representa 1 a 6;
e' representa 2 a 4;
f representa 0, 1 ó 2, y g representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que f y g no pueden ser ambos 0;
h representa 0, 1 ó 2;
R^{7} representa
alquilo(C_{1}-C_{3});
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, para la fórmula
(b)
i representa 1 a 6;
X representa bien un enlace, O o
-N(R^{10})C(O)-, en la que R^{10}
representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
j y k representan 1 o cada uno representa 2;
R^{8} representa hidrógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, para la fórmula
(c)
I representa 1 a 6;
I' representa 0 a 3;
m representa 0, 1 ó 2, y n representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que m y n no pueden ser ambos 0;
y de modo que I' más n han de representar 1, 2 ó
3;
R^{9} representa hidrógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6});
o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
Cabe esperar que los compuestos de fórmula (I)
sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades, en concreto,
enfermedades inflamatorias y/o alérgicas, tales como enfermedades
inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio, por ejemplo,
rinitis alérgica, que estén relacionadas con la liberación de la
histamina desde células tales como los mastocitos. Además, los
compuestos de fórmula (I) pueden presentar un mejor perfil en tanto
en cuanto pueden poseer una o más de las siguientes propiedades:
- (i)
- actividad antagonista contra H3 con una pKi de más de aproximadamente 7, por ejemplo, de más de aproximadamente 8;
- (ii)
- actividad antagonista contra el receptor H1 con una pKi de más de 7, por ejemplo, de más de aproximadamente 8;
- (iii)
- aclaramiento mucociliar más bajo/duración prolongada de la acción;
- (iv)
- menor penetración en el SNC.
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Los compuestos que tienen tal perfil pueden ser
adecuados para una administración intranasal y/o pueden ser
administrados una vez al día y/o además pueden tener un mejor perfil
de efectos secundarios en comparación con otras terapias
existentes.
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (I) en la que A representa CH; por consiguiente, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la que los sustituyentes
R^{1}, R^{2}, R^{3}, y y z son como se definen
anteriormente.
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En otra realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (I) en la que A representa N.
En otra realización más, se proporciona un
compuesto de fórmula (I) en la que A representa CH; y R^{1} y
R^{2} representan cada uno independientemente halógeno, p. ej.,
flúor, cloro, alquilo(C_{1}-C_{3}), p.
ej., metilo, alcoxilo(C_{1}-C_{3}), p.
ej., metoxilo, hidroxilo o trifluorometilo;
y y z representan cada uno independientemente 0,
1 ó 2; p. ej., 0 ó 1;
R^{3} representa el grupo
-(CH_{2})_{a}NR^{4}R^{5} o un grupo de fórmula
(i)
en la
que
a representa 1, 2 ó 3; p. ej., 2;
b representa 0 ó 1; p. ej., 0;
c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0; p. ej., c y d
representan ambos independientemente 1 ó 2;
R^{4} representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}), p. ej., metilo;
R^{5} y R^{6} representan cada uno
independientemente un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b)
o (c)
en el que, para la fórmula
(a)
e representa 1 a 6; tal como 1 a 5, p. ej., 3 ó
4;
e' representa 2 a 4; p. ej., 3;
f y g representan cada uno independientemente 1
ó 2;
h representa 0 ó 1; p. ej., 0;
R^{7} representa
alquilo(C_{1}-C_{3}), p. ej., metilo o
isopropilo;
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en el que, para la fórmula
(b)
i representa 1 a 6; tal como 1 a 3, p. ej.,
3;
X representa bien un enlace, O o
-N(R^{10})C(O)-, en la que R^{10}
representa bien hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{3}), tal como metilo, p.
ej., hidrógeno;
j y k representan 1 o cada uno representa 2; p.
ej., cada uno representa 2;
R^{8} representa hidrógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}), p. ej.,
ciclobutilo o alquilo(C_{1}-C_{3}), p.
ej., isopropilo;
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, para la fórmula
(c)
I representa 1 a e; p. ej., 2 ó 4;
l' representa 0 a 2; p. ej., 0;
m y n representan cada uno independientemente 1
ó 2, de modo que m y n no pueden ser ambos 0, p. ej., 1 y 2,
respectivamente, de modo que I' más n representan 1, 2 ó 3;
R^{9} representa hidrógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{5}), p. ej.,
ciclobutilo o alquilo(C_{1}-C_{3}), p.
ej., isopropilo. Alternativamente, en esta otra realización, A puede
representar N.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, R^{3} representa un grupo
de fórmula (i).
En otra realización, A representa CH y R^{3}
representa un grupo de fórmula (i).
En otra realización, R^{3} representa un grupo
de fórmula (i) y R^{6} representa un grupo de fórmula (a).
En otra realización, A representa CH, R^{3}
representa un grupo de fórmula (i) y R^{6} representa un grupo de
fórmula (a).
En otra realización, R^{3} representa el grupo
-(CH_{2})_{a}NR^{4}R^{5}, y R^{5} representa un
grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b) o (c), especialmente,
un grupo de fórmula (b).
En otra realización, A representa CH, R^{3}
representa el grupo -(CH_{2})_{a}NR^{4}R^{5} y
R^{5} representa un grupo seleccionado entre las fórmulas (a), (b)
o (c), especialmente, un grupo de fórmula (b).
En otra realización, y representa 0.
En otra realización, A representa CH e y
representa 0.
En otra realización, z representa 1.
En otra realización, A representa CH y z
representa 1.
En otra realización, z representa 1 y R^{2}
está sustituido en la posición 4, es decir, posición
para.
En otra realización, A representa CH, z
representa 1 y R^{2} está sustituido en la posición 4, es decir,
posición para.
En otra realización, R^{2} representa cloro,
flúor, alcoxilo(C_{1}-C_{3}), p. ej.,
metoxilo o hidroxilo.
En otra realización, A representa CH y R^{2}
representa cloro, flúor,
alcoxilo(C_{1}-C_{3}), p. ej., metoxilo o
hidroxilo.
En otra realización, R^{5} y R^{6}
representan un grupo de fórmula (a) o (c) en la que el patrón de
sustitución del anillo fenilo es para.
En otra realización, A representa CH, y R^{5}
y R^{6} representan un grupo de fórmula (a) o (c) en la que el
patrón de sustitución del anillo fenilo es para.
En otra realización, R^{5} y R^{6}
representan un grupo de fórmula (a) en la que f y g representan
ambos 2 y h representa 0.
En otra realización, R^{5} y R^{6}
representan un grupo de fórmula (b) en la que R^{8} representa
cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
particularmente, ciclobutilo.
En otra realización, R^{5} y R^{6}
representan un grupo de fórmula (c) en la que R^{9} representa
cicloalquilo(C_{3}-C_{5}),
particularmente, ciclobutilo.
En otra realización, R^{5} y R^{6}
representan un grupo de fórmula (b) en el que j y k representan cada
uno 2.
En otra realización,
b representa 0 ó 1;
c represente 0, 1 ó 2; y d representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0, con la condición de que
b y d no pueden ser ambos 0;
i representa 1 a 6; y
X representa bien un enlace, O o
-N(R^{10})C(O)-, en la que R^{10}
representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}). con la condición de
que cuando X represente O, i representará 2 a 6.
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Cuando A representa CH, los ejemplos
representativos de R^{5} y R^{6} incluyen:
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo,
2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etilo,
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo,
5-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)pentilo,
(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)metilo,
2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etilo,
3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)propilo,
3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propilo,
(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)metilo,
N-(2-etil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida,
N-(3-propil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida,
N-(4-butil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida,
2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etilo
o
4-{4-[(1-cidobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}butilo.
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En otra realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (I) según lo definido anteriormente, con la condición de
que el compuesto no sea
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1-(2H)-ftalazinona
ni una de sus sales, ni un isómero individual del mismo ni sus
mezclas.
Los compuestos representativos de fórmula (I)
incluyen los compuestos de los Ejemplos 1 a 24 o sus sales.
En otra realización, se proporciona
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}
fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona (incluyendo sus isómeros R y S, y sus mezclas) y sales del mismo, particularmente, sus sales farmacéuticamente aceptables.
fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona (incluyendo sus isómeros R y S, y sus mezclas) y sales del mismo, particularmente, sus sales farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
y sales del mismo, particularmente, sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, se proporciona
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
y sales del mismo, particularmente, sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, se proporciona
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)pirido[3,4-d](piridazin-1(2H)-ona
y sales del mismo, particularmente, sus sales farmacéuticamente
aceptables.
Se entenderá que la invención incluye todas las
combinaciones posibles de las realizaciones, los grupos, los
ejemplos representativos y los sustituyentes descritos en la
presente memoria.
Alquilo(C_{1}-C_{6}),
bien solo o como parte de otro grupo, puede ser una cadena lineal o
ramificada, y alcoxilo(C_{1}-C_{6}) se
interpretará de igual forma. Los ejemplos de alquilo incluyen
metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo,
n-butilo, sec-butilo, iso-butilo,
t-butilo, n-pentilo, neo-pentilo y
n-hexilo. Los grupos alquilo y alcoxilo particulares son
alquilo(C_{1}-C_{3}) y
alcoxilo(C_{1}-C_{3}).
Cicloalquilo(C_{3}-C_{6})
se refiere a un anillo de hidrocarburo cíclico no aromático que
tiene de tres a seis átomos de carbono. Los ejemplos representativos
incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "halógeno" se usa en la presente
memoria para describir, a no ser que se indique lo contrario, flúor,
cloro, bromo o yodo.
Se entenderá que las referencias de la presente
memoria a los compuestos de fórmula (I) abarcan los compuestos de
fórmula (I) en forma de la base libre o sus sales, por ejemplo, una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, o en forma de un
solvato.
Los compuestos fórmula (I) pueden estar en forma
de y/o ser administrados como una sal farmacéuticamente aceptable.
Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición
ácida y básica. Para más información sobre las sales adecuadas,
véase Berge et al., J. Pharm. Sci., 66: 1-19,
(1977).
Comúnmente, es posible preparar con facilidad
una sal farmacéuticamente aceptable usando un ácido deseado según
proceda. Es posible precipitar la sal desde la solución y recogerla
mediante filtración, o recuperarla por evaporación del
disolvente.
Es posible formar una sal de adición ácida
farmacéuticamente aceptable mediante la reacción de un compuesto de
fórmula (I) con un ácido orgánico o inorgánico adecuado (tal como
ácido bromhídrico, clorhídrico, fórmico, sulfúrico, nítrico,
fosfórico, succínico, maleico, acético, fumárico, cítrico,
tartárico, benzoico, p-toluenosulfónico, metanosulfónico,
naftaleno-disulfónico,
bifenil-sulfónico o naftalenosulfónico),
opcionalmente, en un disolvente adecuado, tal como un disolvente
orgánico, para proporcionar una sal que sea aislada habitualmente,
por ejemplo, mediante cristalización y filtración. Así pues, una sal
de adición ácida farmacéuticamente aceptable de un compuesto de
fórmula (I) puede ser, por ejemplo, una sal de bromhidrato,
clorhidrato, formato, sulfato, nitrato, fosfato, succinato, maleato,
acetato, fumarato, citrato, tartrato, benzoato,
p-toluenosulfonato, metanosulfonato,
naftaleno-disulfonato,
bifenil-disulfonato o naftalenosulfonato.
Se pueden usar otras sales no farmacéuticamente
aceptables, p. ej., oxalatos o trifluoroacetatos, por ejemplo, en el
aislamiento de los compuestos de fórmula (I), y se incluyen en el
ámbito de la presente invención. Se incluyen en el ámbito todas las
formas estequiométricas y no estequiométricas posibles de las sales
de los compuestos de fórmula (I).
Las sales particulares incluyen sales de
naftaleno-disulfonato, tales como una sal de 2,6- o
1,5-naftaleno-disulfonato, p. ej.,
una sal de
1,5-naftaleno-disulfonato.
En una realización, se proporciona una sal de
naftaleno-disulfonato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona.
En otra realización, se proporciona una sal de
1,5-naftaleno-disulfonato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona.
En otra realización, se proporciona una sal de
1,5-naftaleno-disulfonato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona.
Se entenderá que muchos compuestos orgánicos
pueden formar complejos con los disolventes en los que se hacen
reaccionar o de los que han sido precipitados o cristalizados. Estos
complejos se conocen como "solvatos". Por ejemplo, un complejo
con agua se conoce como "hidrato". Los disolventes con altos
puntos de ebullición y/o los disolventes muy propensos a formar
enlaces de hidrógeno, tales como agua, xileno,
N-metil-pirrolidinona o metanol, se pueden
usar para formar solvatos. Los procedimientos para la identificación
de solvatos incluyen, pero no se limitan a, RMN y microanálisis. Los
solvatos de los compuestos de fórmula (I) pertenecen al ámbito de la
invención.
Los compuestos de fórmula (I) pueden estar en
forma cristalina o amorfa. Además, algunas de las formas cristalinas
de los compuestos de fórmula (I) pueden existir como polimorfos, que
están incluidos en el ámbito de la presente invención. Son de
particular interés las formas polimórficas termodinámicamente
estables de los compuestos de fórmula (I).
Las formas polimórficas de los compuestos de
fórmula (I) se pueden caracterizar y diferenciar usando una serie de
técnicas analíticas convencionales, incluyendo, pero no limitándose
a, patrones de difracción de rayos X en polvo (XRPD), espectros de
infrarrojos (IR), espectros de Raman, calorimetría diferencial de
barrido (DSC), análisis termogravimétrico (TGA) y resonancia
magnética nuclear (RMN) en estado sólido.
Se entenderá que los compuestos de fórmula (I)
pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos, de modo que
se puedan formar isómeros ópticos, p. ej., los enantiómeros o los
diastereoisómeros. La presente invención engloba todos los isómeros
ópticos de los compuestos de fórmula (I), bien como isómeros
individuales aislados de modo que estén sustancialmente libres del
otro isómero (es decir, puros) o como sus mezclas (p. ej., racematos
y mezclas racémicas). Es posible aislar un isómero individual
aislado de modo que esté sustancialmente libre del otro isómero (es
decir, puro), de modo que esté presente menos del aproximadamente
10%, particularmente, menos del aproximadamente 1%, por ejemplo,
menos del aproximadamente 0,1% del otro isómero.
Además, Se entenderá que los enantiómeros
R y S se pueden aislar del racemato mediante
procedimientos de resolución convencionales, tales como la CLAR
preparativa que implica una fase estacionaria quiral; mediante la
resolución usando una cristalización fraccionada de una sal de la
base libre con un ácido quiral; mediante conversión química en un
diastereoisómero usando un auxiliar quiral seguida de una separación
cromatográfica de los isómeros y luego
una eliminación de auxiliar quiral y la regeneración del enantiómero puro, o mediante una síntesis asimétrica total.
una eliminación de auxiliar quiral y la regeneración del enantiómero puro, o mediante una síntesis asimétrica total.
A partir de lo anterior, Se entenderá que se
incluyen en el ámbito de la invención todos los solvatos, hidratos,
complejos, isómeros y formas polimórficas de los compuestos de
fórmula (I) y sus sales.
También se proporcionan procedimientos para la
preparación de los compuestos de fórmula (I) o sus sales.
Según un primer procedimiento, se puede preparar
A, un compuesto de fórmula (I), haciendo reaccionar un compuesto de
fórmula (IIa) o (IIb):
en las que A, R^{1}, y, R^{2},
z, a, b, c, d y R^{4} son como se definen anteriormente en la
presente memoria para la fórmula
(I),
con un compuesto de fórmula (IIa), fórmula (IIb)
o fórmula (IIc):
en las que e, e', f, g, h, R^{7},
i, X, j, k, R^{8}, I, I', m, n y R^{9} son como se definen
anteriormente en la presente memoria para la fórmula (I) y L
representa un grupo saliente, tal como cloro, bromo, yodo, un
hidroxilo activado, tal como mesilato o tosilato, o L representa un
aldehído, de modo que L-(CH_{2})_{e, \ i \ o \ I} sea
HC(O)-(CH_{2})_{(e, \ i \ o \
I)-1}.
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de alquilación se puede llevar a
cabo comúnmente en presencia de una base adecuada, tal como
trietilamina (NEt_{3}), diisopropiletilamina (DIPEA) o
hidrógenocarbonato de sodio (NaHCO_{3}), en un disolvente
apropiado, tal como acetonitrilo (MeCN) o
N,N-dimetilformamida (DMF), opcionalmente, a una temperatura
elevada apropiada, tal como a aproximadamente 80ºC, opcionalmente,
usando radiación de microondas y, opcionalmente, con la adición de
un agente de activación, tal como yoduro de potasio (KI) o yoduro de
sodio (NaI).
Cuando L representa un aldehído, la reacción de
aminación reductora se puede llevar a cabo usando un agente reductor
adecuado, tal como triacetoxiborohidruro de sodio
(NaBH(OAc)_{3}), opcionalmente, en presencia de un
catalizador ácido apropiado, tal como ácido acético, en un
disolvente, tal como diclorometano (DCM) o tetrahidrofurano
(THF).
En una realización del procedimiento A, A
representa CH.
Los compuestos de fórmula (IIa) se pueden
preparar según los procedimientos descritos en la presente memoria
(véanse los Esquemas 1 y 2).
Los compuestos de fórmula (IIb) se revelan en la
solicitud de patente alemana DE 3634942A1. Alternativamente, Los
compuestos de fórmula (IIb) se pueden preparar según los
procedimientos descritos en la presente memoria (véase el esquema
2).
\newpage
Esquema
1
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIa), en la que R^{4} es H y A representa
CH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A representa CH, y
R^{1}, y, R^{2}, z y a son como se definen anteriormente en la
presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) base
adecuada, p. ej., hidruro de sodio (NaH), disolvente, p. ej., DMF;
ii) hidrazina (NH_{2}NH_{2}), disolvente, p. ej., etanol (EtOH),
a una temperatura elevada tal como bajo reflujo.
Para los compuestos de fórmula (IIa), en la que
R^{4} es alquilo(C_{1}-C_{6}), se puede
llevar a cabo una reacción de alquilación opcional. Comúnmente, la
reacción de alquilación tiene lugar usando un agente de alquilación,
R^{4}-L (en el que, R^{4} es como se define
anteriormente en la presente memoria y L representa un grupo
saliente, tal como cloro, bromo, yodo, o un hidroxilo activado, tal
como mesilato o tosilato), con una base adecuada, p. ej., carbonato
de potasio (K_{2}CO_{3}), en un disolvente, tales como
2-butanona, habitualmente, a una temperatura
elevada, p. ej., aproximadamente 80ºC usando radiación de microondas
y, opcionalmente, con la adición de un agente de activación, tal
como
Kl o NaI.
Kl o NaI.
Las síntesis de los compuestos de fórmula (XI),
en la que A representa CH, se revelan en la patente estadounidense
4.841.047, la patente estadounidense 1.377.231 y en G Scheffer et
al. in Arch. Pharm., 321: 205-208 (1988), (véase
el Compuesto 4). Alternativamente, los compuestos de fórmula (XI) se
pueden preparar según los procedimientos descritos en la presente
memoria (véase el Esquema 2).
Los compuestos de fórmula (XII) se encuentran
comercialmente disponibles, Por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tal como
N-(bromometil)ftalimida,
N-(2-bromoetil)ftalimida y
N-(3-bromopropil)ftalimida.
\newpage
Esquema
2
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIb), en la que A representa
CH
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que A representa CH, y
R^{1}, y, R^{2}, z, b, c y a son como se definen anteriormente
en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) temperatura
elevada, p. ej., tales como entre aproximadamente 180ºC y
aproximadamente 250ºC, una base adecuada, p. ej., acetato de sodio
(NaOAc), un disolvente adecuado, tal como
N-metil-2-pirrolidinona
(NMP); ii) NH_{2}NH_{2} o sulfato de hidrazina e hidróxido de
sodio (NaOH), en un disolvente adecuado, tal como etanol; iii) un
disolvente adecuado, p. ej., tetrahidrofurano (THF), un
azodicarboxilato apropiado, p. ej., diisopropilazodicarboxilato
(DIAD) u otro reactivo, tal como bromuro de tetrabutilamonio (TBAD),
una fosfina adecuada, p. ej., trifenilfosfina (PPh_{3}),
opcionalmente, a una temperatura más baja, tal como a
aproximadamente -15ºC; iv) desprotección usando un ácido, p. ej.,
cloruro de hidrógeno (HCl) o ácido trifluoroacético (TFA),
disolvente, p. ej., dioxano o DCM.
En una modificación de la síntesis anteriormente
descrita, se pueden realizar las etapas iii y iv consecutivamente,
sin el aislamiento del producto intermedio protegido con Boc.
En otra modificación del anterior esquema de
reacción, se puede activar el grupo alcohol de los compuestos de
fórmula (XV) para aumentar la reactividad con el fin de proporcionar
un grupo, tal como bien un mesilato o un tosilato. Comúnmente, la
reacción de acoplamiento entre un compuesto activado de fórmula (XV)
y un compuesto de fórmula (XI) tiene lugar usando una base adecuada,
tal como carbonato de cesio o carbonato de potasio, opcionalmente, a
una temperatura elevada, tal como aproximadamente a 100ºC, en un
disolvente adecuado, tal como
metil-isobutil-cetona (MIBK).
\newpage
Los compuestos de fórmula (XIII), en la que A
representa CH, están comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Aldrich, Apollo, Fluorochem, Apin, Davos o Merck, tal como anhídrido
ftálico, anhídrido 3-cloroftálico, anhídrido
4-cloroftálico, anhídrido
4-bromoftálico,
5-bromo-isobenzofuran-1,3-diona,
anhídrido 3-fluoroftálico, anhídrido
4-fluoroftálico, anhídrido
3,6-dicloroftálico, anhídrido
4,5-dicloroftálico, anhídrido
4,5-difluoroftálico, anhídrido
3,6-difluoroftálico, anhídrido
3-hidroxiftálico y anhídrido
4-metilftálico, y/o se pueden preparar usando
procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la técnica,
por ejemplo, el anhídrido 3,6-dihidroxiftálico se
puede preparar a partir de anhídrido
3,6-diacetoxiftálico, que se encuentra
comercialmente disponible, por ejemplo, en Wako. Los anhídridos
ftálicos
alquilo(C_{1}-C_{6})-sustituidos
se pueden preparar usando procedimientos ampliamente conocidos por
los expertos en la técnica a partir de compuestos de bromuro
comercialmente disponibles. Tal reacción se puede llevar a cabo
comúnmente usando el trialquilborano apropiado (por ejemplo, el
trietilborano y tributilborano están disponibles en, por ejemplo,
Sigma-Aldrich) con un catalizador de paladio
apropiado, tal como
[1,1'-bis(difenilfosfin)ferrocen]dicloropaladio
a una temperatura elevada apropiada, p. ej.,
70-100ºC, con una base adecuada, tal como
K_{2}CO_{3}, en un disolvente adecuado, p. ej., DMF.
Los compuestos de fórmula (XIV) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, Wako, Fluka o Apollo, tales como
ácido fenilacético, ácido 3-yodofenilacético, ácido
2-bromofenilacético, ácido
4-bromofenilacético, ácido
3-clorofenilacético, ácido
4-clorofenilacético, ácido
3-fluorofenilacético, ácido
4-metilfenilacético, ácido
4-isopropilfenilacético, ácido
4-terc-butilfenilacético, ácido
4-metoxifenilacético, ácido
4-etoxifenilacético, ácido
4-N-butoxifenilacético, ácido
4-hidroxifenilacético, ácido
3-(trifluorometil)fenilacético, ácido
4-(trifluorometil)fenilacético, ácido
4-(bromometil)fenilacético, ácido
2,4-diclorofenilacético, ácido
2-fluoro-3-(trifluorometil)fenilacético,
ácido
4-hidroxi-3-metoxifenilacético
y 2,4-dimetoxifenilacético.
Los compuestos de fórmula (XV) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en SynChem Inc. o Apollo,
tal como
(R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol,
(S)-(+)-N-Boc-3-pirrolidinol,
(R)-1-Boc-2-pirrolidinometanol,
(S)-1-Boc-2-pirrolidinometanol,
terc-butil-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato,
1-Boc-4-hidroxipiperidina,
N-Boc-4-piperidinmetanol y
1,1-dimetiletil-4-hidroxihexahidro-1H-azepin-1-carboxilato.
El
1,1-dimetiletil-3-hidroxihexahidro-1H-azepin-1-carboxilato
se revela en Israeli J. Chem., 37: 47-67
(1997).
Los compuestos de fórmula (XV) en los que el
alcohol está activado se pueden preparar mediante procedimientos
ampliamente conocidos por los expertos en la técnica, por ejemplo,
mediante la mesilación o la tosilación del alcohol comercialmente
disponible correspondiente. Además, se pueden preparar mediante los
procedimientos descritos en la presente memoria (véase lo anterior y
el Ejemplo 24C, etapa 3A). La reacción de activación se puede llevar
a cabo comúnmente usando un agente de activación apropiado, tal como
cloruro de mesilato (MsCl), con una base adecuada, p. ej.,
trietilamina (NEt_{3}) en un disolvente apropiado, tal como
terc-butil-metil-éster (TBME), habitualmente,
a una temperatura más baja, tal como de 0 a 20ºC.
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\vskip1.000000\baselineskip
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIIa), en la que L es hidroxilo
activado
en el que e, e', f, g, h y R^{7}
son como se definen anteriormente en la presente memoria para la
fórmula (I), y R^{11} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) base
adecuada, p. ej., K_{2}CO_{3}, disolvente, p. ej.,
2-butanona, habitualmente, una temperatura elevada,
p. ej., aproximadamente 80ºC, opcionalmente, usando radiación de
microondas y, opcionalmente, con la adición de un agente de
activación tal como KI; ii) R^{11}OH (en la que R^{11}
representa alquilo (C_{1}-C_{6}), p. ej.,
metanol [MeOH]), ácido, tales como HCl; iii) disolvente, p. ej.,
THF, catalizadores adecuados, p. ej., DIAD, PPh_{3}; iv) agente
reductor adecuado, p. ej., hidruro de litio y aluminio
(LiAlH_{4}), disolvente, p. ej., THF y/o dietiléter; v) agente de
activación adecuado, p. ej., cloruro de tosilo (TsCl) o MsCl, una
base apropiada, p. ej., DIPEA en un disolvente adecuado, tal como
DCM.
Los compuestos de fórmula (X) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich o Alfa Aesar, tales como
azaciclooctano, hexahidro-1H-azepina,
piperidina, 2-metilpiperidina,
3-metilpiperidina,
4-metilpiperidina,
2,6-dimetilpiperidina,
3,3-dimetilpiperidina, pirrolidina,
2-metil-pirrolidina,
2,5-dimetilpirrolidina y azetidina.
Los compuestos de fórmula (XVI) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tales como alcohol
3-hidroxibencílico, alcohol
4-hidroxibencílico, alcohol
4-hidroxifenetílico y
3-(4-hidroxifenil)-1-propanol.
Los compuestos de fórmula (XVII) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, por ejemplo,
1-bromo-2-cloroetano,
1-bromo-3-cloropropano
y
1-bromo-4-clorobutano.
Los compuestos de fórmula (XVIII) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tales como ácido
3-hidroxibenzoico, ácido
4-hidroxibenzoico, ácido
2-hidroxifenilacético, ácido
4-hidroxifenilacético, ácido
3-(4-hidroxifenil)propiónico y ácido
4-(2-hidroxifenil)-butírico.
Se pueden preparar otros compuestos de fórmula
(XVIII) mediante procedimientos ampliamente conocidos por los
expertos en la técnica, por ejemplo, mediante la desmetilación del
correspondiente compuesto metoxilo, que se encuentra comercialmente
disponible. Tal reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, usando
bromuro de hidrógeno en ácido acético, (aproximadamente al 48%). El
ácido 4-(4-metoxifenil)butírico se encuentra
comercialmente disponible, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich.
Los compuestos de fórmula (XIX) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tales como
2-bromoetanol,
3-bromo-1-propanol y
4-bromo-1-butanol.
Los compuestos de fórmula (XX) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en Apollo o Maybridge,
tales como
etil-3-(4-hidroxifenil)propanoato.
Alternativamente, los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar
según los procedimientos descritos en la presente memoria (véase el
Esquema 3 anterior).
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Esquema
4
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIIa), en la que e es 3-6 y L es hidroxilo
activado
\vskip1.000000\baselineskip
en el que e es 3-6
y e', f, g, h y R^{7} son como se definen anteriormente en la
presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) base, p. ej.,
K_{2}CO_{3}, disolvente, p. ej., 2-butanona,
habitualmente, una temperatura elevada, p. ej., aproximadamente
80ºC, opcionalmente, usando radiación de microondas y,
opcionalmente, con la adición de un agente de activación tal como KI
o NaI; ii) yoduro de cobre (CuI), catalizador apropiado, p. ej.,
cloruro de bis[trifenilfosfin]paladio (II)
(Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}), base, p. ej.,
NEt_{3}, disolvente p. ej., THF; iii) hidrógeno, catalizador
adecuado, p. ej., paladio sobre carbono (Pd/C), disolvente, p. ej.,
EtOH; iv) agente de activación adecuado, p. ej., TsCl o MsCl, base,
p. ej., NEt_{3} o piridina, opcionalmente, en un disolvente
adecuado, p. ej., DCM.
Los compuestos de fórmula (XXI) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, por ejemplo,
2-yodofenol, 3-yodofenol y
4-yodofenol.
Los compuestos de fórmula (XXII) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tales como alcohol propargílico,
3-butin-1-ol,
4-pentin-1-ol y
5-hexin-1-ol.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
5
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIIa), en la que L es aldehído y e es
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que e representa 4 y e', f,
g, h y R^{7} son como se definen anteriormente en la presente
memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) base, p. ej.,
K_{2}CO_{3}, disolvente, p. ej., 2-butanona,
habitualmente, una temperatura elevada, p. ej., aproximadamente
80ºC, opcionalmente, usando radiación de microondas y,
opcionalmente, con la adición de un agente de activación tal como KI
o NaI; ii) 3-butenal-dietilacetal,
catalizador adecuado, p. ej., 9-borabiciclononano
(9-BBN), catalizador apropiado, p. ej.,
[1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio,
base, p. ej., K_{2}CO_{3}, disolvente, p. ej., agua/DMF,
habitualmente a una temperatura elevada, p. ej., a aproximadamente
70ºC; iii) H_{2}, catalizador, p. ej., Pd/C, disolvente, p. ej.,
EtOH; iv) ácido adecuado, p. ej., ácido acético (AcOH); v) MeOH.
Cartucho SCX-2.
Los compuestos de fórmula (XXIII), tales como
2-bromofenol, 3-bromofenol y
4-bromofenol se encuentran comercialmente
disponibles, por ejemplo, en Sigma-Aldrich.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIIb), en la que X es O y L hidroxilo activado o
haluro
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que i, j, k y R^{8} son
como se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) base, p. ej.,
K_{2}CO_{3}, disolvente, p. ej., 2-butanona,
habitualmente, una temperatura elevada, p. ej., aproximadamente
80ºC, opcionalmente, usando radiación de microondas y,
opcionalmente, con la adición de un agente de activación tal como
KI; ii) agente de activación adecuado, p. ej., TsCl o MsCl, base, p.
ej., NEt_{3}, disolvente, p. ej., DCM.
Los compuestos de fórmula (XXIV) se revelan en
las solicitudes de patente internacional WO2004/056369 (véanse los
Ejemplos 3 y 4) y WO2005/123723 (véase la Descripción 17), y también
se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:
685-688 (2001).
Los compuestos de fórmula (XXXVI) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich o TCI, tales como
2-bromoetanol,
3-bromo-1-propanol,
4-bromo-1-butanol,
5-bromo-1-pentanol y
6-bromo-1-hexanol.
Los compuestos de fórmula (XXXVII) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, por ejemplo, bromoclorometano,
1-bromo-2-cloroetano,
1-bromo-3-cloropropano
y
1-bromo-4-clorobutano,
1-bromo-5-cloropentano
y
1-bromo-6-clorohexane.
\newpage
Esquema
7
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIIc), en la que L es hidroxilo
activado
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que I, I', m, n y R^{9} son
como se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I), y P representa un grupo protector basado en
silicio.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) disolvente,
p. ej., THF, azodicarboxilato adecuado, p. ej., DIAD o
di-terc-butilazodi-
carboxilato (DTBAD), fosfina adecuada, p. ej., PPh_{3}; ii) TFA, disolvente, p. ej., DCM; iii) agente reductor apropiado, p. ej., NaBH (OAc)_{3}, disolvente, p. ej., MeOH, catalizador ácido, p. ej., AcOH; iv) hidróxido de sodio 2N; v) agente de activación, p. ej., TsCl o MsCl, base adecuada, p. ej., NEt_{3}, disolvente, p. ej., DCM.
carboxilato (DTBAD), fosfina adecuada, p. ej., PPh_{3}; ii) TFA, disolvente, p. ej., DCM; iii) agente reductor apropiado, p. ej., NaBH (OAc)_{3}, disolvente, p. ej., MeOH, catalizador ácido, p. ej., AcOH; iv) hidróxido de sodio 2N; v) agente de activación, p. ej., TsCl o MsCl, base adecuada, p. ej., NEt_{3}, disolvente, p. ej., DCM.
Los compuestos de fórmula (XXV) se pueden
preparar mediante procedimientos ampliamente conocidos por el
experto en la técnica mediante la protección del alcohol
comercialmente disponible correspondiente (por ejemplo
4-(2-hidroxietil)fenol, que se encuentra
disponible, por ejemplo, en Sigma-Aldrich) o usando
procedimientos descritos en la presente memoria (véase, por ejemplo,
el producto intermedio 52).
Los compuestos de fórmula (XXVI) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en SynChem Inc., Magical
Scientific, Fluka, SynChem Inc. o Apollo, tal como
(R)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol,
(S)-(+)-N-Boc-3-pirrolidinol,
(R)-1-Boc-2-pirrolidinometanol,
(S)-1-Boc-2-pirrolidinometanol,
terc-butil-3-hidroxi-1-piperidincarboxilato,
1-Boc-4-hidroxipiperidina,
N-Boc-4-piperidinmetanol y
1,1-dimetiletil-4-hidroxihexahidro-1H-azepin-1-carboxilato.
El
1,1-dimetiletil-3-hidroxihexahidro-1H-azepin-1-carboxilato
se revela en Israeli J. Chem., 37: 47-67
(1997).
Los compuestos de fórmula (XXVI) también se
pueden preparar mediante procedimientos ampliamente conocidos por el
experto en la técnica, tales como la protección con Boc de las
aminas comercialmente disponibles, por ejemplo,
3-(hidroximetil)pirrolidina,
2-(2-hidroxietil)piperidina,
4(2-hidroxietil)piperidina, que se
encuentran disponibles comercialmente, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich o Albernate Corporation.
Los compuestos de fórmula (XXVII) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tales como ciclobutanona,
ciclopentanona, ciclohexanona, formaldehído, acetaldehído,
propionaldehído, 2-propanona,
2-butanona, butiraldehído, valeraldehído y
hexanal.
\newpage
Esquema
8
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IIIc), en la que I es 3-6 y L es hidroxilo
activado
en el que I es 3-6
y I', m, n y R^{9} son como se definen anteriormente en la
presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) base
adecuada, p. ej., hidruro de sodio, disolvente adecuado, p. ej.,
N-metil-2-pirrolidinona,
temperatura elevada, tal como aproximadamente 80ºC; ii) ácido
adecuado, p. ej., TFA, disolvente, p. ej., DCM; iii) agente reductor
apropiado, p. ej., NaBH(OAc)_{3}, disolvente, p.
ej., DCM, catalizador ácido opcional, p. ej., AcOH; iv) CuI,
catalizador adecuado, p. ej.,
Pd(PPh_{3})_{2}Cl_{2}, base, p. ej., NEt_{3},
disolvente, tal como THF; v) H_{2}, catalizador, p. ej., Pd/C,
disolvente, p. ej., EtOH; vi) agente de activación propiado, p. ej.,
TsCl o MsCl, base, tal como NEt_{3}, disolvente, p. ej., DCM.
Los compuestos de fórmula (XXXVIII), tales como
1-fluoro-2-yodobenceno,
1-fluoro-3-yodobenceno
y
1-fluoro-4-yodobenceno
se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich.
Los compuestos de fórmula (XXVIII), tales como
alcohol propargílico,
3-butin-1-ol,
4-pentin-1-ol y
5-hexin-1-ol, se
encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich.
Según un segundo procedimiento B, se pueden
preparar compuestos de fórmula (I), en los que R^{3} es un grupo
de fórmula (i) y en los que A representa CH, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (IV):
en la que A representa CH, y
R^{1} e y son como se definen anteriormente en la presente memoria
para la fórmula (I), R^{3} es un grupo de fórmula (i) y L
representa un grupo saliente, tal como cloro o
bromo,
con un compuesto de fórmula (V)
en la que R^{2} y z son como se
definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula (I) y
el ligando de M representa uno de los siguientes grupos:
Zn-X (en el que X es cloro o bromo),
B(OH)_{2}, SnR_{3} (en el que R representa
alquilo(C_{1}-C_{6}), tal como butilo) o
SiR_{3} (en el que R representa
alcoxilo(C_{1}-C_{6}), tal como metoxilo
o
etoxilo).
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando el ligando de M es Zn-X,
se puede llevar a cabo la reacción de acoplamiento de Negishi en
presencia de un catalizador adecuado, tal como
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0)
(Pd(PPh_{3})_{4}) en un disolvente apropiado, tal
como THF a una temperatura adecuada.
Cuando el ligando de M es
B(OH)_{2}, se puede llevar a cabo la reacción de
acoplamiento de Suzuki en presencia de una base adecuada, tal como
K_{2}CO_{3}, en presencia de un catalizador adecuado, por
ejemplo Pd(PPh_{3})_{4}, o cloruro de
(difenilfosfinilferrocen)paladio (II),
(Pd(dppf)Cl_{2}) en un disolvente adecuado, p. ej.,
THF o benceno, habitualmente, a una temperatura elevada, tal como
aproximadamente a 60ºC.
Cuando el ligando de M es SnR_{3}, comúnmente,
se lleva a cabo la reacción de acoplamiento de Stille usando un
catalizador adecuado, tal como Pd(PPh_{3})_{4}, en
un disolvente adecuado, tal como MeCN o DMF, opcionalmente, con un
agente de activación, tal como cloruro de litio o CuI,
opcionalmente, a una temperatura elevada, p. ej., a aproximadamente
60ºC.
Cuando el ligando de M es SiR_{3}, se puede
llevar a cabo la reacción de acoplamiento de Hiyama usando una base
adecuada, tal como hidróxido de sodio, en un disolvente apropiado,
p. ej., THF con una fuente adecuada de iones de fluoruro, por
ejemplo, fluoruro de terc-butilamonio, con un catalizador
apropiado, tal como acetato de paladio (II).
Los compuestos de fórmula (IV) se pueden
preparar según el siguiente esquema 9 a continuación.
Los compuestos de fórmula (V), tales como
clroruro de 3-clorobencilcinc, cloruro de
4-clorobencilcinc, cloruro de
4-bromobencilcinc, cloruro de
4-fluorobencilcinc, cloruro de
3,4-difluorobencilcinc, cloruro de
4-metoxibencilcinc, cloruro de
4-etoxibencilcinc, cloruro de
3-metilbencilcinc, cloruro de
4-metilbencilcinc y cloruro de
3-(trifluorometil)bencilcinc se encuentran comercialmente
disponibles, por ejemplo, en Sigma-Aldrich o Reike
Metals.
Los compuestos de fórmula (V) también se pueden
preparar mediante procedimientos ampliamente conocidos por el
experto en la técnica, tales como la reacción del cloruro de bencilo
comercialmente disponible correspondiente (tal como, cloruro de
2-metoxibencilo, cloruro de
4-isopropilbencilo y cloruro de
4-terc-butilbencilo, que se encuentran comercialmente
disponibles, por ejemplo, en Sigma-Aldrich) con
polvo de cinc en condiciones estándar.
Esquema
9
Síntesis de los compuestos de
fórmula (IV), en la que R^{3} representa un grupo de fórmula (i) y
A representa
CH
en el que A representa CH, y
R^{1}, y, b, c y d son como se describen anteriormente en la
presente memoria para la fórmula (I), y L representa un grupo
saliente, tal como cloro o
bromo.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) disolvente
adecuado, p. ej., THF, azodicarboxilato apropiado, p. ej., DIAD,
fosfina adecuada, tal como PPh_{3}; ii) ácido, p. ej., HCl,
disolvente, p. ej., dioxano; iii) base, p. ej., NEt_{3},
disolvente, p. ej., DMF, a una temperatura apropiada, p. ej., a
aproximadamente 80ºC.
Los compuestos de fórmula (XXIX) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en Maybridge o Apollo, por
ejemplo,
4-cloro-1,2-dihidroftatazin-1-ona
y/o se pueden preparar mediante procedimientos conocidos por el
experto en la técnica, tal como el descrito en Acta Chim. Acad.
Sci. Hungaricae, 88: 129-136 (1976) a partir de
compuestos comercialmente disponibles de fórmula (XIII) (véase el
Esquema 2).
Según un tercer procedimiento C, se puede
preparar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{5} o R^{6}
representan un grupo de fórmula (b), en la que X representa
-N(R^{10})C(O)-, haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula (VI):
\vskip1.000000\baselineskip
en la que j, k y R^{8} son como
se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I),
con un compuesto de fórmula (VIIa) o (VIIb):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A, R^{1}, y, R^{2},
z, a, b, c, d, I, R^{4} y R^{10} son como se definen
anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de acoplamiento de la amida se puede
llevar a cabo comúnmente en presencia de un agente de activación
adecuado, tal como tetrafluoroborato de
O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(TBTU) en presencia de una base adecuada, tal como NEt_{3}, en un
disolvente apropiado, tal como DMF.
En una realización del procedimiento C, A
representa CH.
Los compuestos de fórmula (VI) se pueden
preparar según el esquema 10:
\newpage
Esquema
10
Síntesis de los compuestos de
fórmula
(VI)
en el que j, k y R^{8} son como
se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i)
trimetilsililcloruro y EtOH seguidos de hidróxido de sodio (NaOH) y
agua; ii) agente reductor apropiado, p. ej.,
NaBH(OAc)_{3}, disolvente, p. ej., DCM, catalizador
ácido opcional, p. ej., AcOH; iii) NaOH, agua, EtOH.
Los compuestos de fórmula (XXX) se revelan en la
solicitud de patente europea PE 0528369A2 (véase el Ejemplo 17). El
terc-butil-5-cianoisoindolin-2-carboxilato
está comercialmente disponible, por ejemplo, en Milestone Pharm.
Tech.
Los compuestos de fórmula (XXXI) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, por ejemplo, ciclobutanona,
ciclopentanona, ciclohexanona, formaldehído, acetaldehído,
propionaldehído, 2-propanona,
2-butanona, butiraldehído, valeraldehído y
hexanal.
Los compuestos de fórmula (VIIa) y (VIIb) se
pueden preparar según el siguiente esquema de reacción:
Esquema
11
Síntesis de los compuestos de
fórmulas (VIIa) y (VIIb), en las que R^{10} es H y en las que A
representa
CH
en el que R^{10} es H, A
representa CH, e i, R^{1}, R^{2}, y, z, a b, c, d y R^{4} son
como se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I), y AG es un grupo de activación, p. ej., mesilato o
tosilato.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) agente de
activación adecuado, p. ej., TsCl o MsCl, base, p. ej., NEt_{3},
disolvente, p. ej., DCM; ii) base apropiada, p. ej.,
K_{2}CO_{3}, disolvente, tal como 2-butanona,
habitualmente, a una temperatura elevada, p. ej., aproximadamente
80ºC, usando opcionalmente radiación de microondas y, opcionalmente,
con la adición de un agente de activación tal como KI; iii) ácido
apropiado, tal como HCl, disolvente, p. ej., dioxano.
Para los compuestos de fórmulas (VIIa) y (VIIb),
en la que R^{10} representa
alquilo(C_{1}-C_{6}), se puede llevar a
cabo una reacción de alquilación opcional. Comúnmente, la reacción
de alquilación tiene lugar usando un agente de alquilación,
R^{10}-L (en el que, L es un grupo saliente como
el definido anteriormente en la presente memoria), con una base
adecuada, p. ej., K_{2}CO_{3}, en un disolvente, tal como
2-butanona, habitualmente, a una temperatura
elevada, p. ej., a aproximadamente 80ºC. Opcionalmente, se puede
incluir un agente de activación, tal como KI o NaI.
Los compuestos de fórmula (XXXII) se encuentran
comercialmente disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tales como
N-Boc-aminoetanol,
3-(Boc-amino)-1-propanol,
4-(Boc-amino)-1-butanol,
5-(Boc-amino)-1-pentanol
y
6-(Boc-amino)-1-hexanol.
Los compuestos de fórmula (XXXIII) se pueden
preparar según los procedimientos descritos en L.E. Canne, R.L.
Winston, S.B.H. Kent, Tet. Lett., 38: 3361-4
(1997), véase el Compuesto 2, S. Kondo et al., J.
Antibiotics, 34: 1625-7 (1981) y W. Hu, E.
Reder, M. Hesse, Helv. Chim. Acta, 79:
2137-51 (1996), véase el Compuesto 6.
Según un cuarto procedimiento D, se puede
preparar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{5} o R^{6}
representan un grupo de fórmula (b), en la que X representa un
enlace, haciendo reaccionar un compuesto de fórmula (VIII):
en la que j, k y R^{8} son como
se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I),
con un compuesto de fórmula (IIa) o (IIb).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de aminación reductiva se puede
llevar a cabo comúnmente usando un agente reductor adecuado, tal
como NaBH(OAc)_{3}, opcionalmente, en presencia de
un catalizador ácido adecuado, tal como ácido acético, en un
disolvente apropiado, tal como DCM o THF.
En una realización del procedimiento D, A
representa CH.
Los compuestos de fórmula (VIII) se pueden
preparar según el esquema 12:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
12
Síntesis de los compuestos de
fórmula
(VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que i, k y R^{8} son como
se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reacciones y condiciones: i) bromuro de
metil-magnesio, disolvente adecuado, tal como THF,
luego paraformaldehído, en un disolvente, tal como tolueno, una base
adecuada, p. ej., NEt_{3}, temperatura elevada, p. ej., 80ºC; ii)
base adecuada, tal como NEt_{3}, disolvente, tal como DMF,
1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida;
iii) acetato de paladio (II),
1,3-bis(difenilfosfin)propano,
trioctilsilano, temperatura elevada, p. ej., aproximadamente
75ºC.
El compuesto de triflato intermedio puede o no
ser aislado según se desee.
Los compuestos de fórmula (XXIV) se revelan en
las solicitudes de patente internacional WO2004/056369 (véanse los
Ejemplos 3 y 4) y WO2005/123723 (véase la Descripción 17), y también
se describen en Bioorg. Med. Chem. Lett., 11:
685-688 (2001).
Según un quinto procedimiento E, se puede
preparar un compuesto de fórmula (I), en la que R^{5} o R^{6}
representa un grupo de fórmula (a), haciendo reaccionar un compuesto
de fórmula (IXa) o (IXb):
\vskip1.000000\baselineskip
en las que A, R^{1}, y, R^{2},
z, a, b, c, d, e, e' y R^{4} son como se definen anteriormente en
la presente memoria para la fórmula (I) y L representa un grupo
saliente, tal como cloro, bromo, yodo, con un compuesto de fórmula
(X):
\vskip1.000000\baselineskip
en el que f, g, h y R^{7} son
como se definen anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
La reacción de alquilación se puede llevar a
cabo comúnmente en un disolvente adecuado, tal como
2-butanona, MIBK o acetona, opcionalmente, en
presencia de un agente de activación, tal como yoduro de sodio o de
potasio, y una base apropiada, tal como DIPEA o carbonato de
potasio, a una temperatura apropiada, tal como a reflujo.
En una realización del procedimiento E, A
representa CH.
Los compuestos de fórmula (IXa) y (IXb) se
pueden preparar según el siguiente esquema de reacción:
\newpage
Esquema
13
Síntesis de los compuestos de
fórmulas (IXa) o (IXb), en las que L es Cl y en las que A representa
CH
en el que R^{1}, y, R^{2}, z,
b, c, d, e y e' son como se definen anteriormente en la presente
memoria para la fórmula (I), y Ms representa mesilato. Se entenderá
que la sustitución de un compuesto de fórmula (IIb) por un compuesto
de fórmula (IIa) proporcionará compuestos de fórmula (IXa) que
emplean la misma secuencia de reacciones y
reactivos.
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) agente
reductor apropiado, p. ej., NaBH(OAc)_{3},
disolvente, p. ej., DCM, adición opcional de un catalizador ácido,
tal como AcOH; ii) base adecuada, p. ej., K_{2}CO_{3},
disolvente, p. ej., 2-butanona o MIBK,
habitualmente, a una temperatura elevada, p. ej., aproximadamente a
80ºC o a la de reflujo, opcionalmente, usando una radiación de
microondas y, opcionalmente, con la adición de un agente de
activación, tal como KI o NaI; iii) BBr_{3}, disolvente, tal como
DCM a una temperatura adecuada, tal como a -60ºC hasta la
temperatura ambiente, p. ej., de 0ºC a la temperatura ambiente.
Si se desea, no es necesario aislar los
compuestos de fórmulas (IXa) y (IXb) antes de usarlos en el
procedimiento E.
Los compuestos de fórmula (XXXIV) están
disponibles comercialmente, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich, tal como
2-hidroxibenzaldehído,
3-hidroxibenzaldehído y
4-hidroxibenzaldehído.
Los compuestos de fórmula (XXXV) se pueden
preparar mediante procedimientos ampliamente conocidos por el
experto en la técnica y/o mediante los procedimientos descritos en
la presente memoria, tales como la activación de los
correspondientes alcoholes. El alcohol
2-metoxibencílico, alcohol
3-metoxibencílico, alcohol
4-metoxibencílico,
2-(3-metoxifenil)etanol,
2-(4-metoxifenil)etanol,
3-(4-metoxifenil)-1-propanol
y
4-[4-(metiloxi)fenil]-l-butanol
se encuentran disponibles, por ejemplo, en
Sigma-Aldrich. Tal reacción de activación puede
usar, por ejemplo, un agente de activación apropiado, tal como MsCl,
en un disolvente adecuado, p. ej., TBME con una base apropiada, tal
como NEt_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de fórmula (I) en la que A
representa N se pueden preparar mediante los procedimientos
descritos en la presente memoria.
Más concretamente, los compuestos de fórmula (I)
en la que A representa N se pueden preparar a partir de compuestos
de fórmula (IIa) y (IIb) en las que A representa N, generalmente,
según las reacciones descritas en el procedimiento A, procedimiento
C (Esquema 11), procedimiento D y procedimiento E (Esquema 13). Se
pueden preparar otros compuestos de fórmula (I), en la que A
representa N, según los procedimientos F y G.
Los compuestos de fórmulas (IIa) y (IIb) en las
que A representa N se pueden preparar a partir de compuestos de
fórmula (XI) en la que A representa N, generalmente, según las
reacciones descritas en los Esquemas 1 y 2 anteriores.
Los compuestos de fórmula (XI) en la que A
representa N se pueden preparar según el esquema 14 que figura a
continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
14
Síntesis de los compuestos de
fórmulas (XI), en la que A representa
N
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{1}, R^{2} z e y
son como se definen anteriormente en la presente memoria para la
fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i) metóxido de
sodio, THF/MeOH; ii) a) agente de activación adecuado, tal como
diimidazol de carbonilo o cloruro de oxalilo, disolvente adecuado,
tal como DMF, temperatura elevada apropiada, tal como a
aproximadamente 50ºC; b) base apropiada, por ejemplo, NaH; c) iii)
catalizador de ácido adecuado, por ejemplo, TFA, disolvente
apropiado, tal como DCM; iv) H_{2}NNH_{2}.H_{2}O, en un
disolvente apropiado, por ejemplo, EtOH, cantidad catalítica de
ácido, tal como AcOH.
Los compuestos de fórmula (XIII) en la que A
representa N se encuentran comercialmente disponibles, por ejemplo,
en Sigma-Aldrich, tal como anhídrido
piridin-3,4-dicarboxílico. El
anhídrido
2-metilpiridin-4,5-dicarboxílico
se puede preparar según los procedimientos descritos por Werner, W.
Graefe, U., Ihn, W., Tresselt, D., Winter, S., Paulus, E.,
Tetrahedron, 53(1): 109-118 (1997),
véase el Compuesto 4. El anhídrido
3-metoxipiridin-4,5-dicarboxílico
se puede preparar según los procedimientos revelados por Krapcho,
A.P., Maresch, M. J., Gallagher, C. E., Hacker, M. P., J. Het.
Chem., 32(6): 1693-702, (1995), véase el
compuesto 10. El anhídrido
2-metil-3,4-piridindicarboxílico
se puede preparar según los procedimientos revelados por Moriconi,
E. J. y Spano, F. A., J. Amer. Chem. Soc., 86(1):
38-46, (1964), véase el compuesto 14.
Los compuestos de fórmula (XXXVI) se pueden
preparar según los procedimientos revelados en el Esquema 15 que
figura a continuación o mediante los procedimientos descritos en el
documento WO 2002/079143 (véase la Preparación 149).
\newpage
Esquema
15
Síntesis de los compuestos de
fórmula
(XXXVI)
\vskip1.000000\baselineskip
en el que R^{2} y z son como se
describe anteriormente en la presente memoria para la fórmula
(I).
\vskip1.000000\baselineskip
Reactivos y condiciones: i)
di-terc-butil-acetal de dimetilformamida,
disolvente adecuado tal como tolueno, temperatura elevada, p. ej.,
80ºC durante aproximadamente 18 h.
El di-terc-butil-acetato
de dimetilformamida se encuentra comercialmente disponible, por
ejemplo, en Sigma-Aldrich.
La disponibilidad de los compuestos de fórmula
(XIV) se describe anteriormente (véase el Esquema 2).
Según un sexto procedimiento F, se puede
preparar un compuesto de fórmula (I), haciendo una intercorvensión a
partir de otros compuestos de fórmula (I).
Las interconversiones incluyen, pero no se
limitan a, alquilación y desprotección en condiciones estándar
ampliamente conocidas por los expertos en la técnica.
Por lo tanto, comúnmente, se puede llevar a cabo
una reacción de alquilación entre un compuesto de fórmula (I) y un
alquilo(C_{1}-C_{6}), activado hasta la
sustitución por medio de un grupo saliente, tal como halógeno o un
grupo hidroxilo activado. La reacción tiene lugar en presencia de
una base adecuada, tal como NEt_{3} o DIPEA, en un disolvente
apropiado, tal como 2-butanona o DMF a una
temperatura apropiada, tal como a aproximadamente 80ºC.
Los ejemplos de grupos protectores que se pueden
emplear en las rutas sintéticas descritas y los procedimientos para
su retirada se pueden encontrar en T. W. Greene "Protective Groups
in Organic Synthesis" (III edición, J. Wiley and Sons, 1999). Los
grupos protectores de amina adecuados incluyen sulfonilo (p. ej.,
tosilo), acilo (p. ej., acetilo,
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo
o t-butoxicarbonilio) y arilalquilo (p. ej., bencilo), que se
pueden eliminar mediante hidrólisis (p. ej., usando un ácido tal
como cloruro de hidrógeno en dioxano o ácido trifluoroacético en
diclorometano) o en condiciones reductoras (p. ej., hidrogenolisis
de un grupo bencilo o eliminación reductora de un grupo
2',2',2'-tricloroetoxicarbonilo usando cinc en ácido
acético) según proceda. Otros grupos protectores de amina adecuados
incluyen trifluoroacetilo (-COCF_{3}), que se puede eliminar
mediante una hidrólisis catalizada por una base o un grupo bencilo
unido a una resina en base sólida, tal como un grupo
2,6-dimetoxibencilo unido a una resina de Merrifiel
(ligador de Ellman), que se puede eliminar mediante la escisión con
un ácido, por ejemplo, con ácido trifluoroacético.
En una realización del procedimiento F, A
representa CH.
Según el procedimiento séptimo G, se puede
preparar una sal de un compuesto de fórmula (I) mediante el
intercambio de contraiones o la precipitación de dicha sal desde la
base libre.
En una realización del procedimiento G, A
representa CH.
Se entenderá que todos los nuevos productos
intermedios usados para preparar los compuestos de fórmula (I)
constituyen otra realización más de la presente invención.
En una realización, se proporciona un compuesto
de fórmula (Ib) que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(Compuesto intermedio 4) o una de sus sales.
Los ejemplos de estados patológicos en los que
un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, puede tener efectos antiinflamatorios y/o antialérgicos
potencialmente beneficiosos incluyen enfermedades inflamatorias y/o
alérgicas del tracto respiratorio, tales como la rinitis alérgica u
otras enfermedades, tales como la bronquitis (incluyendo la
bronquitis crónica), el asma (incluyendo las reacciones asmáticas
inducidas por alérgenos), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC), la sinusitis y la rinitis alérgica (estacional y
perenne).
\newpage
Además, los compuestos de fórmula (I) se pueden
usar en el tratamiento de la nefritis, enfermedades cutáneas, tales
como psoriasis, eczema, dermatitis alérgica y reacciones de
hipersensibilidad. Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de picaduras de insectos.
Los compuestos de fórmula (I) también pueden ser
útiles en el tratamiento de la poliposis nasal, la conjuntivitis y
la pruritis.
Una enfermedad de particular interés es la
rinitis alérgica.
Otras enfermedades en las que la histamina puede
tener una función patofisiológica incluyen rinitis no alérgica y
también enfermedades del tracto gastrointestinal, tales como
enfermedades intestinales inflamatorias, que incluyen la enfermedad
inflamatoria intestinal (p. ej., la enfermedad de Crohn o la colitis
ulcerosa) y enfermedades intestinales inflamatorias provocadas por
la exposición a una radiación o a alérgenos.
Los expertos en la técnica entenderán que las
referencias de la presente memoria a tratamiento o terapia se
extienden a la profilaxis, así como al tratamiento de afecciones
establecidas.
Como se menciona anteriormente, los compuestos
de fórmula (I) pueden ser útiles como agentes terapéuticos. De este
modo, se proporciona un compuesto de fórmula (I) o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables para su uso en terapia.
En otra realización, se proporciona un compuesto
que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en
terapia.
En una realización, se proporciona el uso de un
compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, en la fabricación de un medicamento para tratar cualquiera de
las enfermedades anteriores.
En otra realización, se proporciona el uso de un
compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación
de un medicamento para tratar cualquiera de las enfermedades
anteriores.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades
anteriores, en un sujeto humano o animal en necesidad del mismo,
procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto de fórmula (I) o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
En otra realización, se proporciona un
procedimiento para el tratamiento de cualquiera de las enfermedades
anteriores, en un sujeto humano o animal en necesidad del mismo,
procedimiento que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables.
Cuando se usan en terapia, los compuestos de
fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden estar
comúnmente formulados en una composición adecuada. Tales
composiciones se pueden preparar usando procedimientos estándar.
Así pues, se proporciona una composición que
comprende un compuesto de fórmula I, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, opcionalmente, con uno o más vehículos
y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
Se proporciona además una composición que
comprende un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente, con
uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
Una composición que comprende un compuesto de
fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que se
puede preparar mezclándolo adecuadamente a temperatura ambiente y a
presión atmosférica, puede ser adecuada para una administración
tópica (que incluye administración epicutánea, inhalada, intranasal
u ocular), administración enteral (que incluye administración oral o
rectal) o administración parenteral (tal como por inyección o
infusión). Son de interés las composiciones que comprenden un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, adecuadas para una administración tópica,
particularmente adecuadas para una administración intranasal.
Generalmente, las composiciones pueden estar en
forma de soluciones o suspensiones (acuosas o no acuosas),
comprimidos, cápsulas, preparaciones líquidas orales, polvos,
gránulos, pastillas, lociones, cremas, pomadas, geles, espumas,
polvos reconstituibles o supositorios, en función de la vía de
administración.
En general, las composiciones que comprenden un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, pueden contener del aproximadamente 0,1% al 99% (p/p),
tal como del aproximadamente 10 al 60% (p/p) (en base al peso total
de la composición) del compuesto de fórmula (I), o su sal
farmacéuticamente aceptable, en función de la vía de administración.
La dosis del compuesto usada en el tratamiento de las enfermedades
anteriormente mencionadas variará del modo habitual según la
gravedad de las enfermedades, el peso del paciente y otros factores
similares. En cualquiera caso, como orientación general, las dosis
unitarias adecuadas pueden ser de aproximadamente 0,05 a 1.000 mg,
por ejemplo, de aproximadamente 0,05 a 200 mg, y tales dosis
unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo,
dos o tres veces al día o según lo deseado. Tal terapia se puede
prolongar durante una serie de semanas o meses.
La proporción del compuesto de fórmula (1), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, de una composición
tópica dependerá del tipo exacto de la composición que se vaya a
preparar y de la vía de administración en particular, pero
generalmente estará en el intervalo del aproximadamente 0,001 al 10%
(p/p), en base al peso total de la composición. Sin embargo, en
general, para la mayoría de los tipos de preparaciones, la
proporción usada estará en el intervalo del aproximadamente 0,005 al
1% (p/p), tal como del aproximadamente 0,01 al 1% (p/p), por
ejemplo, del aproximadamente 0,01 al 0,5% (p/p), en base al peso
total de la composición. Sin embargo, en los polvos para inhalación,
la proporción usada estará generalmente en el intervalo del
aproximadamente 0,1 al 5% (p/p), en base al peso total de la
composición.
Generalmente, las composiciones adecuadas para
la administración intranasal o inhalada pueden estar
convenientemente formuladas como aerosoles, soluciones,
suspensiones, gotas, geles o polvos secos, opcionalmente, con uno o
más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables, tales
como vehículos acuosos o no acuosos, agentes espesantes, agentes
ajustadores de la isotonicidad, antioxidantes y/o conservantes.
Para las composiciones adecuadas para una
administración intranasal o inhalada, el compuesto de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, puede estar
comúnmente en forma reducida al tamaño de partícula, que se puede
preparar mediante técnicas convencionales, por ejemplo, mediante
micronización y trituración. Generalmente, el compuesto reducido al
tamaño (p. ej., micronizado) de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, se puede definir mediante un valor
D_{50} de aproximadamente 0,5 a 10 micrómetros, tal como de
aproximadamente 2 a 4 micrómetros (medido, por ejemplo, mediante
difracción láser).
En una realización, las composiciones que
comprenden un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, son adecuadas para una administración
intranasal. Las composiciones intranasales que comprenden un
compuesto de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, pueden permitir la administración del o de los
compuestos por toda la superficie de las fosas nasales (el tejido
diana) y, además, pueden permitir que el o los compuestos
permanezcan en contacto con el tejido diana durante periodos de
tiempo más prolongados. Un régimen de dosificación adecuado para las
composiciones intranasales sería que el paciente inhalara lentamente
por la nariz tras haberse limpiado las fosas nasales. Durante la
inhalación, la composición sería administrada por un orificio nasal
mientras se presiona manualmente el otro. Entonces se repetiría el
procedimiento para el otro orificio nasal. Lo común es la
administración de dos o más pulverizados en cada orificio nasal
mediante el procedimiento anterior hasta dos o tres veces al día, y
lo ideal es que sea una vez al día. Son de particular interés las
composiciones intranasales adecuadas para una administración de una
vez al día.
Las composiciones intranasales pueden contener
opcionalmente uno o más agentes de suspensión, uno o más
conservantes, uno o más agentes humectantes y/o uno o más agentes
ajustadores de la isotonicidad, según se desee. Las composiciones
adecuadas para una administración intranasal pueden contener además
opcionalmente otros excipientes, tales como antioxidantes (por
ejemplo, metabisulfito de sodio), agentes enmascadores del sabor
(tales como metanol) y agentes edulcorantes (por ejemplo, dextrosa,
glicerol, sacarina y/o sorbitol).
El agente de suspensión, si está incluido,
estará comúnmente presente en la composición intranasal en una
cantidad de entre el aproximadamente 0,1 al 5% (p/p), tal como entre
aproximadamente 1,5% y 2,4% (p/p), en base al peso total de la
composición. Los ejemplos de agentes de suspensión incluyen Avicel®,
carboximetilcelulosa, veegum, tragacant, bentonita, metilcelulosa y
polietilenglicoles, p. ej., celulosa microcristalina o
carboximetilcelulosa de sodio. También se pueden incluir agentes de
suspensión en las composiciones adecuadas para una administración
inhalada, ocular y oral, según proceda.
A efectos de estabilidad, las composiciones
intranasales que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, se pueden proteger de la
contaminación y el crecimiento microbiano o de hongos mediante la
inclusión de un conservante. Los ejemplos de agentes antimicrobianos
o conservantes farmacéuticamente aceptables pueden incluir
compuestos de amonio cuaternario (p. ej., benzalconio de cloro,
cloruro de bencetonio, cetrimida y cloruro de cetilpiridinio),
agentes de mercurio (p. ej., nitrato fenilmercúrico, acetato
fenilmercúrico y tiomersal), agentes alcohólicos (p. ej,
clorobutanol, alcohol feniletílico y alcohol bencílico), ésteres
antibacterianos (p. ej., ésteres de ácido
para-hidroxibenzoico), agentes quelantes, tales como
etilendiaminotetraacetato de disodio (EDTA) y otros agentes
antimicrobianos, tales como clorhexidina, clorocresol, ácido sórbico
y sus sales (tales como sorbato de potasio) y polimixina. Los
ejemplos de agentes fungicidas o conservantes farmacéuticamente
aceptables pueden incluir benzoato de sodio. El conservante, si está
incluido, puede estar presente en una cantidad de entre el
aproximadamente 0,001 al 1% (p/p), tal como aproximadamente 0,015%,
en base al peso total de la composición. Los conservantes se pueden
incluir en composiciones adecuadas para otras vías de
administración, según proceda.
Las composiciones que contienen un medicamento
suspendido pueden incluir un agente humectante farmacéuticamente
aceptable que funcione para humedecer las partículas del medicamento
con el fin de facilitar su dispersión en la fase acuosa de la
composición. Comúnmente, la cantidad de agente humectante usada no
provocará la formación de espuma en la dispersión durante la mezcla.
Los ejemplos de agentes humectantes incluyen alcoholes grasos,
ésteres y éteres, tales como monooleato de sorbitán polioxietileno
(20) (Polisorbato 80). El agente humectante puede estar presente en
las composiciones intranasales en una cantidad de entre el
aproximadamente 0,001 al 0,05% (p/p), por ejemplo, aproximadamente
0,025% (p/p), en base al peso total de la composición. Los agentes
humectantes se pueden incluir en composiciones adecuadas para otras
vías de administración, p. ej., para la administración inhalada y/o
ocular, según proceda.
Se puede incluir un agente de ajuste de la
isotonicidad para conseguir una isotonicidad con los fluidos
corporales, p. ej., fluidos de la fosa nasal, produciendo niveles
reducidos de irritación. Los ejemplos de agentes de ajuste de la
isotonicidad incluyen cloruro de sodio, glucosa, xilitol y cloruro
de calcio. El agente de ajuste de la isotonicidad puede estar
incluido en las composiciones intranasales en una cantidad de entre
el aproximadamente 0,1 y el 10% (p/p), tal como, aproximadamente
5,0% (p/p), en base al peso total de la composición. Los agentes de
ajuste de la isotonicidad también se pueden incluir en composiciones
adecuadas para otras vías de administración, por ejemplo, en
composiciones adecuadas para una administración inhalada, ocular,
oral y parenteral, según proceda.
Además, las composiciones intranasales que
comprenden un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, pueden ser tamponadas mediante la
adición de agentes de tamponamiento adecuados, tales como citrato de
sodio, ácido cítrico, fosfatos, tales como fosfato de disodio (por
ejemplo, dodecahidrato, heptahidrato, dihidrato y formas anhidras) o
fosfato de sodio y sus mezclas. Los agentes de tamponamiento también
se pueden incluir en composiciones adecuadas para otras vías de
administración, según proceda.
Las composiciones para la administración tópica
en la nariz y los pulmones, por ejemplo, para el tratamiento de la
rinitis, incluyen composiciones en aerosol presurizadas y
composiciones acuosas administradas en las fosas nasales mediante
una bomba presurizada. Son de particular interés las composiciones
que no están presurizadas y están adaptadas a una administración
tópica en la fosa nasal. Las composiciones adecuadas contienen agua
como diluyente o vehículo a este efecto. Las composiciones acuosas
para la administración en los pulmones o la nariz se pueden
proporcionar con excipientes convencionales, tales como agentes de
tamponamiento, agentes de modificación de la tonicidad, y similares.
También se pueden administrar composiciones acuosas por la nariz
mediante nebulización.
Se puede usar comúnmente un dispensador de
líquidos para administrar una composición líquida en las fosas
nasales. La composición líquida puede ser acuosa o no acuosa, pero
lo común es que sea acuosa. Tal dispensador de líquidos puede tener
una boquilla dispensadora o un orificio dispensador a través del
cual se administra una dosis fija de la composición líquida cuando
el usuario presiona un mecanismo de bomba del dispensador de
líquidos. Generalmente, tales dispensadores de líquidos están
dotados de un depósito de múltiples dosis fijas de la composición
líquida, siendo estas dosis dispensadas presionando consecutivamente
la bomba. La boquilla o el orificio dispensador pueden estar
configurados para su inserción en los orificios nasales del usuario
y dispensar el pulverizado de composición líquida en la fosa nasal.
En el documento WO05/044354, se describe e ilustra un dispensador de
líquidos del tipo anteriormente mencionado, estando el contenido de
tal documento incorporado en la presente memoria por referencia. El
dispensador tiene una carcasa que alberga el dispositivo de descarga
del fluido que tiene una bomba de compresión colocada sobre un
recipiente que contiene una composición líquida. La carcasa tiene al
menos una palanca lateral que se acciona con el dedo que se desplaza
hacia el interior con respecto a la carcasa para levantar el
recipiente hacia arriba de la carcasa y hacer que la bomba se
comprima y bombee una dosis fija de la composición fuera de un tubo
de la bomba a través de una boquilla nasal de la carcasa. En una
realización, el dispensador de líquidos es del tipo general
ilustrado en las figuras 30-40 del documento
WO05/044354.
En una realización, se proporciona una
composición intranasal que comprende un compuesto de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables, particularmente, un
compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables. En otra
realización, tal composición intranasal está libre de cloruro de
benzalconio.
La administración inhalada implica la
administración tópica en los pulmones, tal como mediante una
composición en aerosol o en polvo seco.
Las composiciones en aerosol adecuadas para una
administración inhalada pueden comprender una solución o una
suspensión fina del compuesto en un disolvente acuoso o no acuoso
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones en aerosol adecuadas
para la inhalación pueden ser bien una suspensión o una solución, y
contienen generalmente un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un propelente adecuado, tal
como un fluorocarbono o clorofluorocarbono que contiene hidrógeno, o
sus mezclas, tales como hidrofluoroalcanos, p. ej.,
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o una de
sus mezclas. La composición en aerosol puede contener opcionalmente
otros excipientes ampliamente conocidos en la técnica, tales como
tensioactivos o codisolventes. Los ejemplos de tensioactivos
incluyen, pero no se limitan a, ácido oleico, lecitina, un ácido
oligoláctico o derivado, p. ej., como el descrito en los documentos
WO94/21229 y WO98/34596. Un ejemplo de codisolvente incluye, pero no
se limita a, etanol. Pueden estar presentes composiciones en aerosol
en monodosis o en multidosis en forma estéril en un recipiente
cerrado herméticamente, que puede tener forma de cartucho o recarga
para su uso con un dispositivo de atomización o inhalador.
Alternativamente, el recipiente cerrado herméticamente puede ser un
dispositivo dispensador unitario, tal como un inhalador nasal de
monodosis o un dispensador de aerosol dotado de una válvula
dosificadora (inhalador dosificador) que será desechado una vez que
se haya agotado el contenido del
recipiente.
recipiente.
Las composiciones inhalables en polvo seco
pueden tener forma de cápsulas y cartuchos de, por ejemplo,
gelatina, o ampollas de, por ejemplo, una lámina de aluminio, para
su uso en un inhalador o un insuflador. Tales composiciones pueden
ser formuladas para comprender una mezcla de polvos de un compuesto
de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, y
una base de polvo adecuada, tal como lactosa o almidón.
Opcionalmente, como composiciones inhalables de
polvo seco, se puede incorporar una composición adecuada para una
administración por inhalación en una pluralidad de recipientes de
dosis cerrados herméticamente (p. ej., que comprenden la composición
de polvo seco) colocados longitudinalmente en una banda o cinta
dentro de un dispositivo de inhalación adecuado. El recipiente es
rompible o se puede abrir a demanda, pudiendo ser la dosis de, p.
ej., la composición de polvo seco, administrada por inhalación
mediante el dispositivo, tal como el dispositivo DISKUS^{TM},
comercializado por GlaxoSmithKline. El dispositivo de inhalación
DISKUS^{TM}, se describe, por ejemplo, en el documento GB 2242134
A, y en tal dispositivo, se define al menos un recipiente para la
composición en forma de polvo (el o los recipientes pueden ser, por
ejemplo, una pluralidad de recipientes de dosis cerrados
herméticamente colocados longitudinalmente en una banda o cinta)
situado entre dos miembros unidos entre sí; el dispositivo
comprende: un medio de definición de una estación de abertura para
dicho o dichos recipientes; un medio para separar los miembros en la
estación de abertura para abrir el recipiente; y una salida que se
comunica con el recipiente abierto, por la que el usuario puede
inhalar la composición en forma de polvo desde el recipiente
abierto.
Las composiciones en aerosol están dispuestas
comúnmente de manera que cada dosis fija o "aspiración" del
aerosol contenga aproximadamente 20 \mug-2000
\mug, particularmente, aproximadamente 20
\mug-500 \mug de un compuesto de fórmula (I), o
una de sus sales farmacéuticamente aceptables. La administración
puede ser de una al día o de varias veces al día, por ejemplo de 2,
3, 4ó 8 veces, ofreciendo, por ejemplo, 1, 2 ó 3 dosis cada vez. La
dosis diaria total con un aerosol estará en el intervalo de
aproximadamente 100 \mug-10 mg, tal como entre
aproximadamente 200 \mug-2.000 \mug. La dosis
diaria total y la dosis fija administrada en cápsulas y cartuchos en
un inhalador o insuflador serán generalmente el doble que la de las
composiciones en aerosol.
En otra realización, se proporciona una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, que es adecuada para una
administración epicutánea. Se puede aplicar una composición
epicutánea a la zona afectada, p. ej., en la piel, mediante una o
más aplicaciones al día, puede estar en forma de, por ejemplo,
pomada, crema, emulsión, loción, espuma, pulverizado, gel acuoso o
microemulsión. Tales composiciones pueden contener opcionalmente uno
o más agentes solubilizadores, agentes de aumento de la penetración
en la piel, tensioactivos, perfumes, conservantes o agentes
emulsionantes.
Las pomadas, cremas y geles pueden ser
formuladas, por ejemplo, con una base acuosa u oleaginosa con la
adición de agentes espesantes y/o gelificantes y/o disolventes.
Tales bases pueden, por tanto, incluir, por ejemplo, agua y/o un
aceite, tal como parafina líquida o una aceite vegetal, tal como
aceite de cacahuete o aceite de ricino, o un disolvente, tal como
polietilenglicol. Los agentes espesantes y gelificantes que se
pueden usar según la naturaleza de la base incluyen, parafina
blanda, estearato de aluminio, alcohol cetostearílico,
polietilenglicoles, lanolina, cera de abeja, carbómero y derivados
de celulosa y/o glicerilmonostearato y/o agentes emulsionantes no
iónicos. Las lociones pueden ser formuladas con una base acuosa u
oleaginosa, y en general, también contendrán uno o más agentes
emulsionantes, agentes estabilizantes, agentes dispersantes, agentes
de suspensión o agentes espesantes.
En otra realización, se proporciona una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, que es adecuada para una
administración ocular. Tales composiciones pueden contener
opcionalmente uno o más agentes de suspensión, uno o más
conservantes, uno o más agentes humectantes/lubricantes y/o uno o
más agentes ajustadores de la isotonicidad. Los ejemplos de agentes
humectantes/lubricantes oftalmológicos pueden incluir derivados de
celulosa, dextrano 70, gelatina, polioles líquidos, alcohol
polivinílico y polividona, tal como derivados de celulosa y
polioles.
En otra realización, se proporciona una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
ales farmacéuticamente aceptables, que es adecuada para una
administración oral. Los comprimidos y las cápsulas para una
administración oral, pueden estar en una forma de dosificación
unitaria, y pueden contener excipientes convencionales, tales como
agentes aglutinantes, cargas, lubricantes de comprimidos,
desintegrantes y agentes humectantes aceptables. Los comprimidos
pueden ser revestidos según procedimientos ampliamente conocidos en
la práctica farmacéutico habitual.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en forma de, por ejemplo, suspensión acuosa u oleaginosa,
soluciones, emulsiones, jarabes o elixires, o pueden estar en forma
de un producto seco para su reconstitución con agua u otro vehículo
adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas pueden
contener aditivos convencionales, tales como agentes de suspensión,
agentes emulsionantes, vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceite comestibles), conservantes y, si se desea, aromatizantes o
colorantes convencionales.
En otra realización, se proporciona una
composición que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, que es adecuada para una
administración parenteral. Las formas de dosificación unitaria
líquidas para una administración parenteral se pueden preparar
utilizando un compuesto de fórmula (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, y un vehículo estéril que puede ser
acuoso u oleaginoso. El compuesto, en función del vehículo y de la
concentración usada, puede estar bien suspendido o disuelto en el
vehículo. En la preparación de soluciones, se puede disolver el
compuesto para su inyección y esterilizarlo mediante filtración
antes de introducirlo en un vial o una ampolla adecuada y cerrarla
herméticamente. Opcionalmente, se pueden disolver adyuvantes, tales
como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento en
el vehículo. Para aumentar la estabilidad, se puede congelar la
composición tras introducirla en el vial, y retirar el agua al
vacío. La composición parenteral liofilizada se puede reconstituir
con un disolvente adecuado justo antes de su administración. Las
suspensiones parenterales se pueden preparar de una manera
sustancialmente igual, a excepción de que el compuesto se suspende
en el vehículo, en lugar de disolverlo, y que la esterilización no
se puede realizar por filtración. El compuesto se puede esterilizar
mediante su exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en un
vehículo estéril. Se pueden incluir un tensioactivo o un agente
humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme
del compuesto.
Los compuestos y las composiciones farmacéuticas
que contienen un compuesto de fórmula (I) también se pueden usar en
combinación con o incluir uno o más de otros agentes terapéuticos,
por ejemplo, otros agentes antihistamínicos, por ejemplo,
antagonistas del receptor H4, agentes anticolinérgicos, agentes
antiinflamatorios, tales como corticosteroides (p. ej., propionato
de fluticasona, dipropionato de beclometasona, furoato de
mometasona, acetonida de triamcinolona, budesonida y fluorato de
fluticasona); o fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINES) (p.
ej., cromoglicato de sodio, nedocromil de sodio), inhibidores de
PDE-4, antagonistas de leucotrieno, inhibidores de
lipoxigenasa, antagonistas de quimiocina (p. ej., CCR3, CCR1, CCR2,
CCR4, CCR8, CXCR1, CXCR2), antagonistas de IKK, inhibidores de iNOS,
inhibidores de triptasa y elastasa, antagonistas de la
beta-2 integrina y agonistas de adenosina 2a; o
agentes beta-adrenérgicos (p. ej., salmeterol,
salbutamol, formoterol, fenoterol, terbutalina y los beta agonistas
descritos en los documentos WO 02/66422, WO 02/270490, WO02/076933,
WO03/024439 y WO03/072539, y sus sales); o agentes antiinfectivos,
p. ej., agentes antibióticos (tales como retapamulina) y agentes
antivirales.
Será evidente para el experto en la técnica que,
cuando proceda, el o los otros agentes terapéuticos se pueden usar
en forma de sales (p. ej., sales de metales alcalinos o aminas o sus
sales de adición ácida) o profármacos, o como ésteres (p. ej.,
ésteres de alquilos inferiores) o como solvatos (p. ej., hidratos)
para optimizar la actividad y/o la estabilidad y/o las
características físicas (p. ej., la solubilidad) del agente
terapéutico. También será evidente que, cuando proceda, los agentes
terapéuticos se pueden usar en forma ópticamente pura.
En otra realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más (tal como
uno o dos, p. ej., uno) de otros agentes terapéuticamente activos,
opcionalmente, con uno o más vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
En otra realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona,
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, junto con uno o más
(tal como uno o dos, p. ej., uno) de otros agentes terapéuticamente
activos, opcionalmente, con uno o más vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Otros antagonistas del receptor de la histamina
que se pueden usar solos o en combinación con un antagonista dual de
los receptores H1/H3 incluyen antagonistas (y/o agonistas inversos)
del receptor H4, por ejemplo, los compuestos revelados en
Jablonowski et al., J. Med. Chem. 46:
3957-3960 (2003).
En una realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agonista de los
adrenorreceptores \beta_{2}.
Los ejemplos de agonistas de los
adrenorreceptores \beta_{2} incluyen salmeterol (que puede ser
un racemato o un enantiómero simple, tal como el enantiómero
R), salbutamol (que puede ser un racemato o un enantiómero
simple, tal como el enantiómero R), formoterol (que puede ser
un racemato o un enantiómero simple, tal como el enantiómero
R,R), salmefamol, fenoterol, carmoterol, etanterol,
naminterol, clenbuterol, pirbuterol, flerbuterol, reproterol,
bambuterol, indacaterol, terbutalina y sus sales, por ejemplo, la
sal
xinafoato(1-hidroxilo-2-naftalenocarboxilato)
del salmeterol, la sal de sulfato o la base libre del salbuamol o la
sal de fumarato del formoterol. En una realización, las
combinaciones que contienen un compuesto de fórmula (I) pueden
incluir agonistas de los adrenorreceptores \beta_{2} de larga
actuación, por ejemplo, compuestos que proporcionan una
broncodilatación eficaz durante aproximadamente 12 h o más.
Otros agonistas de
\beta_{2}-adrenorreceptores incluyen los
descritos en los documentos WO 02/066422, WO 02/070490, WO
02/076933, WO 03/024439, WO 03/072539, WO 03/091204, WO 04/016578,
WO 2004/022547, WO 2004/
037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/4219 y WO03/042160.
037807, WO 2004/037773, WO 2004/037768, WO 2004/039762, WO 2004/039766, WO01/4219 y WO03/042160.
Los ejemplos de agonistas de los
adrenorreceptores \beta_{2} incluyen:
3-(4-{[6-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)fenil]etil}amino)hexil]oxi}
butil)bencenosulfonamida;
3-(3-{[7-({(2R)-2-hidroxi-2-[4-hidroxi-3-hidroximetil)fenil]etil}-amino)heptil]oxi}
propil)bencenosulfonamida;
4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-diclorobencil)oxi]etoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroxilmetil)fenol;
4-{(1R)-2-[(6-{4-[3-(ciclopentilsulfonil)fenil]butoxi}hexil)amino]-1-hidroxietil}-2-(hidroxilmetil)fenol;
N-[2-hidroxil-5-[(1R)-1-hidroxi-2-[[2-4-[[(2R)-2-hidroxi-2-feniletil]amino]fenil]
etil]amino]etil]fenil]formamida;
N-2{2-[4-(3-fenil-4-metoxifenil)aminofenil]etil}-2-hidroxi-2-(8-hidroxi-2(1H)-quinolinon-5-il)etilamina;
and
5-[(R)-2-(2-{4-[4-(2-amino-2-metil-propoxi)-fenilamino]-fenil}-etilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-1H-quinolin-2-
ona.
ona.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
El agonista de los adrenorreceptores
\beta_{2} puede estar en forma de una sal formada con un ácido
farmacéuticamente aceptable seleccionado entre ácido sulfúrico,
clorhídrico, fumárico, hidroxinaftoico (por ejemplo, 1- o
3-hidroxi-2-naftoico),
cinnámico, cinnámico sustituido, trifenilacético, sulfámico,
sulfanílico, naftalenoacrílico, benzoico,
4-metoxibenzoico, 2- o
4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico y
4-fenilbenzoico.
En otra realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agonista de la adenosina
2a.
Los agonistas de la adenosina 2a incluyen
aquellos descritos en la solicitud de patente internacional n.º
PCT/EP/
2005/005651, tales como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis[imino(2-{[2-(1-metil-
1H-imidazol-4-il)etil]amino}-9H-purina-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furandiol].
2005/005651, tales como (2R,3R,4S,5R,2'R,3'R,4'S,5'R)-2,2'-{trans-1,4-ciclohexanodiilbis[imino(2-{[2-(1-metil-
1H-imidazol-4-il)etil]amino}-9H-purina-6,9-diil)]}bis[5-(2-etil-2H-tetrazol-5-il)tetrahidro-3,4-furandiol].
En otra realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agente
antiinflamatorio.
Los agentes antiinflamatorios incluyen
corticosteroides. Los corticosteroides adecuados que se pueden usar
en combinación con los compuestos de fórmula (I) son los
corticosteroides orales e inhalados, y sus profármacos, que tienen
una actividad antiinflamatoria. Los ejemplos incluyen
metil-prednisolona, prednisolona, dexametasona,
propionato de fluticasona, S-fluorometil éster de ácido
6\,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-fluorometil éster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(furoato de fluticasona),
S-(2-oxo-tetrahidro-furan-3S-il)éster
de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-propioniloxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-cianometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y S-fluorometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
ésteres de beclometasona (por ejemplo, el éster de
17-propionato o el éster de
17,21-dipropionato), budesonida, flunisolida,
ésteres de mometasona (por ejemplo, furoato de mometasona),
acetonida de triamcinolona, rofleponida, ciclesonida
(16\alpha,17-[[(R)-ciclohexilmetilen]bis(oxi)]-11\beta,21-dihidroxi-pregna-1,4-dieno-3,20-diona),
propionato de butixocort, RPR-106541 y
ST-126. Los corticosteroides de particular interés
pueden incluir propionato de fluticasona, S-fluorometiléster
de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-[(4-metil-1,3-tiazol-5-carbonil)oxi]-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-fluorometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-cianometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-17\alpha-(2,2,3,3-tetrameticiclopropilcarbonil)oxi-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico,
S-fluorometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-17\alpha-(1-meticiclopropilcarbonil)oxi-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
y furoato de mometasona. En una realización, el corticosteroide es
S-fluorometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(furoato de fluticasona) o furoato de mometasona.
En otra realización más, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, junto con un corticosteroide,
tal como propionato de fluticasona o S-fluorometiléster de
ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dieno-17\beta-carbotioico
(furoato de fluticasona) o furoato de mometasona. Tales
combinaciones pueden ser de particular interés para una
administración intranasal.
Los compuestos no esteroideos que tiene agonismo
glucocorticoide que pueden poseer selectividad por la transrepresión
frente a la transactivación, y que pueden ser útiles en terapia de
combinación incluyen aquellos cubiertos en la siguiente solicitud de
patente y las siguientes patentes: WO03/082827, WO98/54159,
WO04/005229, WO04/009017, WO04/018429, WO03/104195, WO03/082787,
WO03/082280, WO03/059899, WO3/101932, WO2/02565, WO01/
16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 y WO06/015870.
16128, WO00/66590, WO03/086294, WO04/026248, WO03/061651, WO03/08277, WO06/000401, WO06/000398 y WO06/015870.
En una realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agonista
glucocorticoide.
Los agentes antiinflamatorios incluyen fármacos
antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
Los AINE incluyen cromoglicato de sodio,
nedocromil de sodio, inhibidores de la fosfodiesterasa (PDE) (p.
ej., teofilina, inhibidores de PDE4 o inhibidores mixtos de
PDE3/PDE4), antagonistas del leucotrieno, inhibidores de la síntesis
del leucotrieno (p. ej., montelukast), inhibidores de la iNOS
(sintasa inducible del óxido nítrico) (p. ej., inhibidores de la
iNOS orales), antagonistas de IKK, inhibidores de triptasa y
elastasa, antagonistas de beta-2 integrina y
agonistas o antagonistas del receptor de la adenosina (p. ej.,
agonistas de adenosina 2a) antagonistas de citocina (p. ej.,
antagonistas de la quimiocina, tales como antagonistas de CCR1,
CCR2, CCR3, CCR4 o CCR8) o inhibidores de la síntesis de la citocina
o inhibidores de la 5-lipoxigenasa. Los inhibidores
de la iNOS incluyen aquellos revelados en los documentos WO93/13055,
WO98/30537, WO02/50021, WO95/34534 y WO99/62875.
\global\parskip1.000000\baselineskip
En una realización, se proporciona el uso de
compuestos de fórmula (I), o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, en combinación con un inhibidor de la fosfodiesterasa 4
(PDE4). El inhibidor específico de la PDE4 útil en esta realización
puede ser cualquier compuesto del que se sepa que inhibe a la enzima
PDE4 o del que se haya descubierto que actúa como un inhibidor de la
PDE4, y que sólo sea inhibidor de la PDE4, no un compuesto que
también inhiba otros miembros de la familia de las PDE, tales como
PDE3 y PDE5, además de PDE4.
Los compuestos que pueden ser de interés
incluyen ácido
cis-4-ciano-4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)ciclohexan-1-carboxílico,
2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ona
y
cis-[4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-1-ol].
También, ácido
cis-4-ciano-4-[3-(ciclopenti-
loxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describen en la patente estadounidense n.º 5.552.438 concedida el 3 de septiembre de 1996.
loxi)-4-metoxifenil]ciclohexano-1-carboxílico (también conocido como cilomilast) y sus sales, ésteres, profármacos o formas físicas, que se describen en la patente estadounidense n.º 5.552.438 concedida el 3 de septiembre de 1996.
Otros inhibidores de la PDE4 incluyen
AWD-12-281 de Elbion (Hofgen, N.
et al., V EFMC Int. Symp. Med. Chem.,
(6-10 de septiembre, Edinburgh) 1998, Memoria. P.
98; referencia CAS n.º 247584020-9); un derivado de
9-benciladenina denominado NCS-613
(INSERM); D-4418 de Chiroscience y
Schering-Plough; un inhibidor de la PDE4 de
benzodiazepina identificado como CI-1018
(PD-168787) y atribuido a Pfizer; un derivado de
benzodioxol revelado por Kyowa Hakko en el documento WO99/16766;
K-34 de Kyowa Hakko; V-11294A de
Napp (Landells, L.J. et al., Eur. Resp. J. [Ann. Cong. Eur. Resp.
Soc. (19-23 de septiembre, Génova) 1998] 1998,
12 (Supl. 28): Memoria P2393); roflumilast (referencia CAS n.º
162401-32-3) y una ftalazinona
(WO99/47505) de Byk-Gulden; Pumafentrina,
(-)-p-[(4aR*,10bS*)-9-etoxi-1,2,3,4,4a,10b-hexahidro-8-metoxi-2-metilbenzo[c][1,6]naftiridin-6-il]-N,N-diisopropilbenzamida,
que es un inhibidor mixto de PDE3/PDE4 preparado y publicado por
Byk-Gulden, ahora Altana; arofillina en desarrollo
por Almirall-Prodesfarma; VM554/UM565 de Vernalis; o
T-440 (Tanabe Seiyaku; Fuji, K. et al., J.
Pharmacol. Exp. Ther., 284(1): 162, (1998)) y T2585.
Otros compuestos que pueden ser de interés se
revelan en las solicitudes de patente internacional publicadas
WO04/024728 (Glaxo Group Ltd), WO04/056823 (Glaxo Group Ltd) y
WO04/103998(Glaxo Group Ltd).
En otra realización, se proporciona una
combinación que comprende un compuesto de fórmula (I), o una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, y un agente anticolinérgico.
Los agentes anticolinérgicos son aquellos
compuestos que actúan como antagonistas en los receptores
muscarínicos, en concreto, aquellos compuestos que son antagonistas
de los receptores M_{1} o M_{3}, antagonistas duales de
M_{1}/M_{3} o receptores de M_{2}/M_{3} o
pan-antagonistas de receptores
M_{1}/M_{2}/M_{3}. Los ejemplos de compuestos para una
administración por inhalación incluyen ipratropio (por ejemplo, en
forma de bromuro, CAS 22254-24-6,
comercializado bajo el nombre Atrovent), oxitropio (por ejemplo, en
forma de bromuro CAS 30286-75-0) y
triotropio (por ejemplo, en forma de bromuro, CAS
136310-93-5, comercializado con el
nombre Spiriva). También son de interés el revatropato (por ejemplo,
en forma de bromhidrato, CAS
262586-79-8) y
LAS-34273, que se revela en el documento WO01/04118.
Los ejemplos de compuestos para una administración oral incluyen
pirenzepina (por ejemplo, CAS
28797-61-7), darifenacina (por
ejemplo, CAS 133099-04-4 o CAS
133099-07-7 para el bromhidrato
comercializado con el nombre Enablex), oxibutinina (por ejemplo, CAS
5633-20-5, comercializada con el
nombre Ditropan), terrodilina (por ejemplo, CAS
15793-40-5), otilonio (por ejemplo,
CAS 124937-51-5 o CAS
124937-52-6 para el tartrato,
comercializado con el nombre Detrol), otilonio (por ejemplo, en
forma del bromuro, CAS 26095-59-0,
comercializado con el nombre Spasmomen), cloruro de trospio (por
ejemplo, CAS 10405-02-4) y
solifenacina (por ejemplo, CAS
242478-37-1 o CAS
242478-38-2, o el succinato también
conocido como YM-905 y comercializado con el nombre
Vesicare).
Otros agentes anticolinérgicos incluyen
compuestos de fórmula (XXI), que se revelan en la solicitud de
patente estadounidense n.º 60/487981:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que una orientación
particular de la cadena alquilo unida al anillo de tropano es
endo;
R^{31} y R^{32} son, independientemente
seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferiores de
cadena lineal o ramificada que tienen, p. ej., de 1 a 6 átomos de
carbono, grupos cicloalquilo que tienen de 5 a 6 átomos de carbono,
cicloalquil-alquilo que tienen de 6 a 10 átomos de
carbono, 2-tienilo, 2-piridilo,
fenilo, fenilo sustituido por un grupo alquilo que no excede de 4
átomos de carbono y fenilo sustituido con un grupo alcoxilo que no
excede de 4 átomos de carbono; X^{-} representa un anión asociado
con la carga positiva del átomo N. X^{-} puede ser, pero no se
limita a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y
toluenosulfonato, incluyendo, por ejemplo:
bromuro de
(3-endo)-3-(2,2-di-2-tieniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de
(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
4-metil-bencenosulfonato
de
(3-endo)-3-(2,2-difeniletenil)-8,8-dimetil-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
bromuro de
(3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-tienil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano;
y/o
bromuro de
(3-endo)-8,8-dimetil-3-[2-fenil-2-(2-piridinil)etenil]-8-azoniabiciclo[3.2.1]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
Otros agentes anticolinérgicos incluyen
compuestos de fórmula (XXII) o (XXIII), que se revelan en la
solicitud de patente estadounidense n.º 60/511009:
en las
que:
el átomo de H indicado está en la posición
exo;
R^{41-} representa un anión asociado con la
carga positiva del átomo de N. R^{1-} puede ser, pero no se limita
a, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, bencenosulfonato y
toluenosulfonato;
R^{42} y R^{43} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en grupos alquilo inferiores de
cadena lineal o ramificada (que tienen, por ejemplo, de 1 a 6 átomos
de carbono), grupos cicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos de
carbono), cicloalquil-alquilo (que tienen de 6 a 10
átomos de carbono), heterocicloalquilo (que tienen de 5 a 6 átomos
de carbono) y N o O como heteroátomo,
heterocicloalquil-alquilo (que tiene de 6 a 10
átomos de carbono) y N o O como heteroátomo, arilo, arilo
opcionalmente sustituido, heteroarilo y heteroarilo opcionalmente
sustituido;
R^{44} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
heterocicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})-cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alquil(C_{1}-C_{6})-heterocicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
arilo, heteroarilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-arilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo,
-OR^{45}, -CH_{2}OR^{45}, -CH_{2}OH, -CN, -CF_{3},
-CH_{2}O(CO)R^{46}, -CO_{2}R^{47},
-CH_{2}NH_{2},
-CH_{2}N(R^{47})SO_{2}R^{45},
-SO_{2}N(R^{47})(R^{48}),
-CON(R^{47})(R^{48}),
-CH_{2}N(R^{48})CO(R^{46}),
-CH_{2}N(R^{48})SO2(R^{46}),
-CH_{2}N(R^{48})CO_{2}(R^{45}),
-CH_{2}N(R^{48})CONH(R^{47});
R^{45} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alquil(C_{1}-C_{6})heterocicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})-arilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo;
R^{46} se selecciona del grupo que consiste en
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
heterocicloalquilo(C_{3}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alquil(C_{1}-C_{6})heterocicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
arilo, heteroarilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-arilo,
alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo;
R^{47} y R^{48} son independientemente
seleccionados del grupo que consiste en H,
alquil(C_{1}-C_{6}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12}),
heterocicloalquil(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alquil(C_{1}-C_{6})heterocicloalquilo(C_{3}-C_{7}),
alquil(C_{1}-C_{6})-arilo
y
alquil(C_{1}-C_{6})-heteroarilo,
incluyendo, por ejemplo:
Yoduro de
(endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionitrilo;
(Endo)-8-metil-3-(2,2,2-trifenil-etil)-8-aza-biciclo[3.2.1]octano;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-bicido[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
Ácido
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propiónico;
Yoduro de
(endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
Bromuro de
(endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propan-1-ol;
N-Bencil-3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propionamida;
Yoduro de
(endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
1-Bencil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
1-Etil-3-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-acetamida;
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benzamida;
3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-di-tiofen-2-il-propionitrilo;
Yoduro de
(endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
Sulfonamida de
N-[3-((endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-benceno;
[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-urea;
N-[3-((Endo)-8-metil-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-3-il)-2,2-difenil-propil]-metano
sulfonamida; y/o
Bromuro de
(endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos anticolinérgicos concretos que
pueden ser de uso incluyen:
Yoduro de
(endo)-3-(2-metoxi-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
Yoduro de
(endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
Bromuro de
(endo)-3-(2-ciano-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
Yoduro de
(endo)-3-(2-carbamoil-2,2-difenil-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.]octano;
Yoduro de
(endo)-3-(2-ciano-2,2-di-tiofen-2-il-etil)-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano;
y/o
Bromuro de
(endo)-3-{2,2-difenil-3-[(1-fenil-metanoil)-amino]-propil}-8,8-dimetil-8-azonia-biciclo[3.2.1]octano.
\vskip1.000000\baselineskip
Las combinaciones a las que se hace referencia
anteriormente se pueden presentar convenientemente para su uso en
forma de una composición farmacéutica y, por tanto, composiciones
farmacéuticas que comprenden una combinación según lo definido
anteriormente, opcionalmente, junto con vehículos y/o excipientes
farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos individuales de tales
combinaciones se pueden administrar bien consecutivamente en
composiciones farmacéuticas separadas, así como simultáneamente en
composiciones farmacéuticas combinadas. Es posible suspender en la
composición otros ingredientes terapéuticamente activos, junto con
un compuesto de fórmula (I). Las dosis terapéuticamente eficaces
apropiadas serán fácilmente determinadas por los expertos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden preparar
según los procedimientos descritos a continuación o mediante
procedimientos similares. Por lo tanto, los siguientes compuestos
intermedios y ejemplos ilustran la preparación de los compuestos de
fórmula (I), y no se consideran, de ningún modo, restrictivos del
alcance de la revelación.
\vskip1.000000\baselineskip
- ac.:
- acuoso
- 9-BBN:
- 9-Borabiciclononano
- BBr3:
- Tribromuro de boro
- BOC (Boc):
- terc-butoxicarbonilo
- Cs_{2}CO_{3}:
- Carbonato de cesio
- VC:
- Volúmenes de las columnas
- DCM:
- Diclorometano
- DIPEA:
- N,N-Diisopropiletilamina
- DMF:
- N,N-dimetilformamida
- DMSO:
- dimetilsulfóxido
- EtOAc:
- Acetato de etilo
- EtOH:
- Etanol
- HCl:
- Cloruro de hidrógeno
- CLAR:
- Cromatografía en fase líquida de alta resolución
- K_{2}CO_{3}:
- Cloruro de potasio
- CL-EM:
- Cromatografía en fase líquida-Espectroscopia de masas
- mbar:
- milibar (presión)
- MDAP:
- Autopreparativo dirigido por una masa
- MeCN:
- Acetonitrilo MeOH: Metanol
- MgSO_{4}:
- Sulfato de magnesio
- MIBK:
- metil-isobutil-cetona
- MsCl:
- Cloruro de mesilo
- NaHCO_{3}:
- Hidrógeno-carbonato de sodio
- NaOH:
- Hidróxido de sodio
- Na_{2}SO_{4}:
- Sulfato de sodio
- NEt_{3}:
- Trietilamina
- NMP:
- N-metil-pirrolidinona
- RMN:
- Resonancia magnética nuclear
- PTFE:
- Politetrafluoroethileno
- Pd/C:
- Paladio sobre carbón activo
- Tiempo de retención:
- TR
- SiO_{2}:
- Sílice
- TBTU:
- Tetrafluoroborato de O-1H-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- TFA:
- Ácido trifluoro-acético
- THF:
- Tetrahidrofurano
- CCF:
- Cromatografía de capa fina
- TBME:
- terc-butilmetil-éter
- h:
- Horas
- min:
- Minutos
\vskip1.000000\baselineskip
Gel de sílice para desorción súbita se refiere
al artículo de Merck n.º 9385; gel de sílice se refiere al artículo
de Merck n.º 7734. Los cartuchos SCX son columnas de espectrometría
de intercambio iónico en las que la fase estacionaria es ácido
benceno-sulfónico polimérico. Se usan para aislar
aminas. Los cartuchos SCX2 son columnas de espectrometría de
intercambio iónico en las que la fase estacionaria es ácido
propilsulfónico polimérico. Se usan para aislar aminas.
La CL-EM se realizó sobre una
columna de Supelcosil LCABZ+PLUS (3,3 cm x 4,6 mm de DI) eluyendo
con ácido fórmico al 0,1% y acetato de amonio 0,01M en agua
(disolvente A) y ácido fórmico al 0,05% y agua al 5% en MeCN
(disolvente B), usando el siguiente gradiente de elución:
0,0-7 min con B al 0%; 0,7-4,2 min
con B al 100%; 4,2-5,3 min con B al 0%;
5,3-5,5 min con B al 0% a un caudal de 3 m/min. Los
espectros de masas se registraron en un espectrómetro de Fisons VG
Platform usando el modo positivo y negativo del electrospray
(ES^{+} y ES^{-}).
El Flashmaster II es un sistema de cromatografía
por desorción súbita automático para múltiples usuarios que está
disponible en rgonaut Technologies Ltd, y utiliza cartuchos SPE de
fase normal desechables (2 g a 100 g). Proporciona una mezcla en
disolventes cuaternarios en línea para permitir la realización de
los procedimientos con gradientes. Las muestras se van poniendo en
cola usando el programa informático de libre acceso multifuncional
que maneja disolventes, caudales, perfiles de gradientes y
condiciones de recogida. El sistema está dotado de un detector UV de
longitud de onda variable de Knauer y dos colectores de fracciones
FC204 de Gilson que permiten cortar, recoger y hacer un seguimiento
de manera automática de los máximos.
La CLAR autopreparativa dirigida por una masa
(MDAP) se realizó en un sistema Waters FractionLynx que comprendía
una bomba 600 de Waterns con cabezales de bomba ampliados,
automuestreador 2700 de Waters, red de diodos 996 de Waters y
colector de fracciones 202 de Gilson en una columna ABZ+ de diámetro
interno de 10 cm x 2,54 cm, eluyendo con ácido fórmico al 0,1% en
agua (disolvente A) y ácido fórmico al 0,1% en MeCN (disolvente B),
usándolo como gradiente de elución apropiado durante 15 min a un
caudal de 20 ml/min y realizando la detección a
200-320 nm a temperatura ambiente. Los espectros de
masas se registraron en un espectrómetro de masas Micromass ZMD
usando el modo positivo y negativo del electrospray, barridos
alternos. El soporte lógico usado fue MassLynx 3.5 con las opciones
OpenLynx y FractionLynx.
Los espectros de ^{1}H-RMN
fueron registrados en un AV400 de Bruker funcionando a 400 MHz. Se
usaron disolventes de deuterio estándar. Comúnmente, la RMN se toma
con una cerradura del deuterio como referencia. Opcionalmente, se
usa tetrametilsilano como estándar interno.
Las reacciones se controlan rutinariamente
mediante procedimientos ampliamente conocidos por los expertos en la
técnica, tales como CCF, CL-EM y/o CLAR. Tales
procedimientos se usan para evaluar si una reacción ha concluido,
pudiéndose variar los tiempos de reacción en base a ello.
\newpage
El procedimiento XRPD, que se emplea para
analizar las formas cristalinas de los compuestos es el
siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis XRPD se realizó en un difractómetro
de rayos X para polvo PANalytical X'Pert Pro, modelo X' Pert Pro
PW3040/60, número de serie DY1850, usando un detector X'Celerator.
Las condiciones de la adquisición fueron: radiación CuK, tensión del
generador: 40 kV; corriente del generador: 45 mA; ángulo inicial
2,000º2\theta; ángulo final: 39, 997º2\theta; tamaño de la
etapa: 0,0167; duración de cada etapa: 31,75 segundos. La muestra se
preparó usando una oblea de silicio para desorción súbita.
La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se
realizó en un calorímetro diferencial de barrido Q1000 de TA
instruments dotado de un sistema de enfriamiento por refrigeración.
Se prevén ligeras variaciones en los máximos observados en base al
instrumento específico y la configuración de la bandeja utilizada,
la técnica de preparación de las muestras del analista y el tamaño
de la muestra. Hay un cierto margen de error en la asignación de los
máximos descrita anteriormente. El margen de error es de
aproximadamente \pm5ºC para el pico máximo y de \pm10 J/g para
la temperatura de fusión.
Los compuestos fueron nombrados usando el
programa informático de nomenclatura química 6.02 ACD/Name PRO,
Advanced Chemistry Developments inc.; Toronto, Ontario, M5H2L3,
Canadá.
\newpage
Producto intermedio
1
Se suspendió hidruro de sodio (0,19 g; 4,75
mmoles) en DMF seco (20 ml) bajo una atmósfera de nitrógeno, se
agitó y se enfrió en un baño de agua con hielo. Se añadió lentamente
una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, la revelada en la patente estadounidense n.º
1.377.231; véase el Ejemplo 9, etapa 1) (1,055 g; 3,90 mmoles) en
DMF (8 ml), y se continuó con la agitación en el baño de
enfriamiento durante 30 min. Se retiró el baño de enfriamiento y se
agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió
lentamente una solución de
N-(2-bromoetil)ftalamida
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (1,12 g; 4,42
mmoles) en DMF (12 ml), y se agitó la mezcla resultante bajo una
atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se concentró la mezcla al
vacío y se dividió el residuo entre agua y EtOAc. Se separaron las
capas orgánicas, se secó la capa orgánica (MgSO_{4}), y se
concentró al vacío. Se purificó el producto crudo mediante
cromatografía sobre sílice (Flashmaster II; 100 g; gradiente de
EtOAc-DCM al 0-50% durante 60 min).
Se combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío
para proporcionar el compuesto del título (1,192 g).
CL-EM: TR = 3,44 min; ES^{+} m/z 444/446
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
2
Se agitaron
2-{2-[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]etil}-1H-isoindol-1,3(2H)-diona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 1)
(1,192 g; 2,69 mmoles) e hidrato de hidrazina (solución al
aproximadamente 65%; 0,4 ml; 8,02 mmoles) en EtOH (30 ml), y se
calentaron a reflujo durante 4 h. Se enfrió la suspensión espesa
resultante, y se retiró el sólido mediante filtración, lavando. Se
concentró el filtrado al vacío para proporcionar el compuesto
del título (0,66 g). CL-EM: TR = 2,34 min;
ES^{+} m/z 314/316 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
3
A una solución de trifenilfosfina (1,86 g; 7,09
mmoles) en THF seco (6 ml), se añadió azodicarboxilato de
diisopropilo (1,12 ml; 5,69 mmoles) a -15ºC. Se agitó la suspensión
espesa de color amarillo pálido resultante a -15ºC durante 2 min.
Para ayudar en la agitación, se añadió más THF seco (2 ml). Entonces
se trató la mezcla de reacción con una suspensión de
4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la revelada en la patente estadounidense n.º
1.377.231; Ejemplo 9, Etapa 1) (0,571 g; 2,11 mmoles) y
N-terc-butoxicarbonil-D-propinol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Fluka) (0,650 g; 3,23
mmoles) en THF seco (10 ml) a -15ºC. Se dejó calentar la mezcla de
reacción hasta la temperatura ambiente y se agitó a 20ºC durante 23
h. Luego se añadió MeOH (20 ml) y se eliminaron los disolventes al
vacío. Se purificó el residuo resultante mediante cromatografía
Flashmaster II (cartucho de sílice de 70 g), eluyendo con un
gradiente de EtOAc al 0-50%-ciclohexano durante 40
min. Se eliminaron los disolventes al vacío para proporcionar el
compuesto del título como un aceite marrón oscuro (1,05 g).
CL-EM; TR = 3,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
4
A una solución de
(2R)-2-{[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]metil}-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 3) (1,05 g; 2,31 mmoles) en dioxano
seco (12 ml), se añadió una solución de HCl en
1,4-dioxano (4,0M; 6 ml). Se agitó la solución a
20ºC durante 2 h. Se añadió TFA (1 ml) a la mezcla y se agitó
durante 30 min, luego se añadió más TFA (3 x aproximadamente 1 ml)
en intervalos de 10 minutos hasta que se hubo completado la
desprotección. Se retiró el disolvente al vacío y se aplicó el
residuo sobre un cartucho SCX (20 g), se lavó con MeOH (x 2) y luego
se eluyó con amoniaco ac. al 10% en MeOH (2 x 50 ml).Se eliminaron
los disolventes al vacío y se purificó el residuo resultante
mediante cromatografía Flashmaster II (cartucho de sílice de 50 g),
eluyendo con un gradiente de MeOH al 0-30% +
NEt_{3} al 1%-DCM durante 40 min para proporcionar el compuesto
del título como una espuma marrón oscura (0,351 g).
CL-EM; TR = 2,45 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
5
Se añadió una solución de azodicarboxilato de
di-terc-butilo (1,15 g; 5 mmoles) en THF (5 ml) a una
solución agitada de trifenilfosfina (1,8 g; 7 mmoles) en THF (5 ml),
se enfrió hasta -15ºC. Se trató la suspensión espesa resultante con
una suspensión de
4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la revelada en la patente estadounidense n.º
1.377.231; véase el Ejemplo 9, Etapa 1) (0,558 g; 2 mmoles) y
N-terc-butoxicarbonil-D-propinol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Fluka) (0,64 g; 3,2
mmoles) en THF (5 ml), y luego se añadió más THF (15 ml) a la mezcla
agitada. Se continuó agitando bajo una atmósfera de nitrógeno
durante una noche, dejando que la temperatura ascendiera hasta la
temperatura ambiente. Se concentró la mezcla de reacción al vacío y
se purificó el residuo mediante cromatografía sobre sílice
(Flashmaster II; 100 g; gradiente de EtOAc al
0-50%-ciclohexano durante 60 min). Se combinaron las
fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para proporcionar
el compuesto del título (0,738 g). CL-EM: TR
= 3,71 min; ES^{+} m/z 454/456 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
6
Se trató una solución de
(2S)-2-{[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]metil}-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 5) (738 g; 1,6 mmoles) en dioxano (5
ml) con una solución de HCl en dioxano (4M; 5 ml), y se agitó a
temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 h. Se
añadió más HCl en dioxano (4M; 2 ml), y se siguió agitando durante
40 min más. Se concentró la mezcla de reacción al vacío. Se aplicó
el residuo a un cartucho SCX (50 g), eluyendo con MeOH y luego con
una solución de amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se combinaron las
fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para proporcionar
el compuesto del título (0,555 g). CL-EM: TR
= 2,45 min; ES^{+} m/z 354/356 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
7
Se calentó una mezcla de ácido
4-metoxifenil-acético
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (13,948 g;
83,94 mmoles), anhídrido ftálico (comercialmente disponible, por
ejemplo, en Aldrich) (12,43 g; 83,94 mmoles) y acetato de sodio (276
mg; 3,4 mmoles) en un aparato de Dean-Stark bajo
nitrógeno hasta 240ºC durante 2,5 h, se dejó enfriar hasta la
temperatura ambiente durante una noche y luego se volvió a calentar
durante 7 h. Se dejó enfriar la mezcla bajo nitrógeno y antes de que
solidificara, se añadió EtOH que provocó una cristalización rápida.
Se recogieron los cristales mediante filtración, se lavaron con un
poco de EtOH y se secaron para proporcionar el compuesto del
título (15,8 g; 75%). CL-EM: TR = 3,45 min;
ES^{+} m/z 253 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
8
Se trató una mezcla de
(3Z)-3-{[4-(metiloxi)fenil]metiliden}-2-benzofuran-1(3H)-ona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 7)
(15,8 g; 62,7 mmoles) y sulfato de hidrazina (9 g; 69 mmoles) con
una solución de NaOH (2M; 70 ml), agua (70 ml) y EtOH (20 ml), y se
calentó la mezcla hasta 95ºC durante 18 h. Se añadieron más sulfato
de hidrazina (0,9 g; 6,9 mmoles) y solución de NaOH (2M; 10 ml), y
se calentó la mezcla durante 7 h más para luego dejarla enfriar
hasta la temperatura ambiente durante el fin de semana. Se diluyó la
mezcla de reacción con agua (750 ml) y se recogió el sólido mediante
filtración. Se lavó el sólido con agua, se secó al vacío para
proporcionar el compuesto del título (15,25 g; 91%).
CL-EM: TR = 2,76 min; ES^{+} m/z 267
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
9
Se añadió una mezcla de
4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 8)
(1,46 g; 5,5 mmoles),
N-Boc-D-prolinol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Fluka) (1,08 g; 5,36
mmoles) en THF (20 ml) a 20ºC a una mezcla de trifenilfosfina (2,81
g; 10,7 mmoles) y azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,85 g;
8,04 mmoles) in THF (20 ml) at -15ºC. Se agitó la mezcla bajo
nitrógeno mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente
durante una noche. Se evaporó la mezcla de reacción bajo una presión
reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía
(Flashmaster II; dos cartuchos de sílice de 100 g), eluyendo con
EtOAc al 0-100%-ciclohexano durante 60 min. Se
combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron bajo una
presión reducida para proporcionar el compuesto del título
(2,19 g; 91%). CL-EM: TR = 3,49 min; ES^{+}
m/z 450 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
10
Se trató una solución de
(2R)-2-{[4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]metil}-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 9) (1,4 g; 3,1 mmoles) en DCM (20 ml)
con TFA (5 ml) a temperatura ambiente. Se agitó la mezcla durante
0,45 min y luego se concentró bajo una presión reducida. Se purificó
el residuo sobre un cartucho SCX-2 (20 g), eluyendo
con MeOH y luego con amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se combinaron las
fracciones de amoniaco y se concentraron bajo una presión reducida
para proporcionar el compuesto del título (1,08 g).
CL-EM: TR = 2,25 min; ES^{+} m/z 350
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Producto intermedio
11
A una solución de trifenilfosfina (3,06 g; 11,6
mmoles) en THF anhidro (26 ml) a -10ºC, se añadió azodicarboxilato
de diisopropilo (1,95 ml; 9,9 mmoles). Se agitó la suspensión
resultante de -10 a -5ºC durante 10 min. Se añadió a la suspensión
una suspensión de
4-cloro-1(2H)-ftalazinona
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Acros) (0,8 g; 4,43
mmoles) y N-Boc-D-prolinol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Fluka) (1,15 g; 5,7
mmoles) en THF (27 ml). Se dejó calentar la suspensión hasta 20ºC y
se agitó durante 1,5 h. Se detuvo la suspensión con MeOH (10 ml) y
se eliminó el disolvente al vacío. Se purificó el residuo (5,63 g)
mediante CLAR-MDAP (cartucho de sílice de 100 g)
usando un gradiente de EtOAc-ciclohexano para
proporcionar el compuesto del título (2,213 g).
CL-EM: TR = 3,30 min; ES^{+} m/z 364 y 366
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
12
A una solución del
(2R)-2-[(4-cloro-1-oxo-2(1H)-ftalazinil)metil]-1-pirrolidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo crudo (por ejemplo, como el
preparado para el Compuesto intermedio 11) (2,213 g; 6,1 mmoles) en
dioxano (10 ml), se añadió HCl 4,0M en dioxano (10 ml). Se agitó la
mezcla a 20ºC durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente al vacío, y se
aplicó el residuo a cartuchos SCX (2 x 20 g). Se eluyeron los
cartuchos con MeOH (2 CV) y luego con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH
(2 CV). Se concentraron las fracciones básicas para proporcionar el
compuesto del título (0,816 g). TR = 1,79 min; ES^{+}
m/z 264 y 266 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
13
A una suspensión ligera de
4-cloro-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 12)
(0,206 g; 0,78 mmoles) en MeCN (3 ml), se añadió metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35)
(0,2 g; 0,52 mmoles) y luego, hidrógeno-carbonato de
sodio (0,087 g; 1,04 mmoles). Se calentó la suspensión hasta 80ºC
durante 5 días. Se aplicó la mezcla a un cartucho SCX (20 g) y se
lavó el cartucho con MeOH (2 CV). Se eluyó el cartucho con amoniaco
0,88 al 10% en MeOH (2 CV). Se concentraron las fracciones básicas
al vacío y se disolvió el resido (0,27 g) en MeOH (2 ml), y se trató
con TFA (0,12 ml; 1,61 mmoles). Se purificó la solución mediante
MDAP (muestra dividida en 4 pasadas) para proporcionar una goma
(0,173 g), que fue aplicada a un cartucho SCX (5 g). Se lavó el
cartucho con MeOH (2 CV) y luego, con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH
(2 CV). Se concentraron las fracciones básicas al vacío para
proporcionar el compuesto del título (0,109 g).
CL-EM: TR = 2,27 min; ES^{+} m/z 551
[M+H]^{+} y 276 + 277 [M/2+H^{+}].
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
14
A una solución de
4-oxohexahidro-1H-azepin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como la revelada
en la solicitud de patente WO 2000/00203A1, véase el Ejemplo 1A)
(2,146 g; 10,0 mmoles) en MeOH (60 ml), se añadió borohidruro de
sodio por partes (comercialmente disponible, por ejemplo, en
Aldrich) (0,426 g; 12,2 mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante
1,5 h. Se detuvo lentamente la solución con MeOH y agua (1:1; 10
ml). Se eliminó el disolvente al vacío. Se dividió el residuo entre
EtOAc (100 ml) e hidrógeno-carbonato de sodio ac.
(100 ml). Se separaron las fases y se lavó el extracto orgánico con
salmuera (50 ml). Se secó el extracto orgánico sobre MgSO_{4}. Se
eliminó el disolvente al vacío para proporcionar el compuesto del
título como sólido céreo (2,094 g; 97%). CL-EM:
TR = 2,40 min; ES^{+} m/z 216 (M+H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
15
A una solución de trifenilfosfina (2,77 g; 10,57
mmoles) en tetrahidrofurano anhidro (10 ml) a -15ºC, se añadió
azodicarboxilato de diisopropilo (1,77 ml; 9 mmoles).
Se agitó la suspensión resultante de de -15ºC a
-20ºC durante 5 min. A la mezcla a -20ºC, se añadió una solución en
gotas de
4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la revelada en la patente estadounidense n.º
1.377.231; véase el Ejemplo 9, Etapa 1) (0,887 g; 3,23 mmoles) y
4-hidroxihexahidro-1H-azepin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 14) (1,0 g; 4,64 mmoles) en THF anhidro
(20 ml). Se dejó calentar gradualmente la suspensión hasta 20ºC
durante 6,5 h. Se detuvo la mezcla con MeOH (10 ml) y se eliminó el
disolvente al vacío. Se purificó el residuo (7,3 g) mediante
cromatografía (Flashmaster II; dos cartuchos de sílice de 100 g),
eluyendo con EtOAc al 0-50%-ciclohexano durante 60
min para proporcionar el compuesto del título (2,5 g).
CL-EM: TR = 3,85 min; ES+ m/z 468
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
16
A una solución de
4-[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 15) (2,5 g; 5,34 mmoles) en
1,4-dioxano (10 ml), se añadió HCl en
1,4-dioxano (4,0M; 10 ml). Se agitó la solución a
20ºC durante 1,5 h. Se eliminó el disolvente al vacío y se aplicó el
residuo a un cartucho SCX (50 g, prelavado con MeOH) y se lavó el
cartucho con MeOH (2 CV). Se eluyó el cartucho con amoniaco 0,88 al
10% en MeOH (2 CV). Se concentraron las fracciones básicas
combinadas al vacío para dejar un aceite amarillo pálido (1,179 g).
Se siguió purificando el residuo mediante cromatografía (Flashmaster
II; cartucho de sílice de 70 g), eluyendo con MeOH al 0%-30% que
contenía NEt3 al 1%-DCM para proporcionar el compuesto del
título (0,787 g). CL-EM: TR = 2,44 min; ES^{+}
m/z 368 (M+H)^{+}.
El Compuesto intermedio 16 también se puede
preparar usando TFA como ácido para la desprotección.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
17
Se trató una mezcla de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(100 mg; 0,27 mmoles) y 4-hidroxibenzaldehído
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (33,2 mg; 0,27
mmoles) en DCM (2 ml) y una gota de ácido acético con
triacetoxiborohidruro de sodio (230 mg; 1 mmol) y se agitó bajo
nitrógeno durante una noche. Se añadieron más aldehído (10 mg) y
triacetoxiborohidruro de sodio (57,6 mg). Tras 2,5 h, se dividió la
mezcla de reacción entre EtOAc y solución de bicarbonato de sodio.
Se lavó la fase orgánica con solución de bicarbonato de sodio, se
secó sobre MgSO_{4} y se evaporó. Se disolvió el residuo (90 mg)
en MeOH-DMSO (1:1; 0,8 ml) y se purificó mediante
CLAR-MDAP para proporcionar el compuesto del
título (19,2 mg). CL-EM; TR = 2,69 min, ES^{+}
m/z 474 (M+H)^{+}. También se obtuvo una segunda
fracción menos pura (34,7 mg), que se usó en la siguiente etapa sin
mayor purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
18
Se trató una solución de sal formiato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-{1-[(4-hidroxifenil)metil]hexahidro-1H-azepin-4-il}-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 17)
(53,9 mg; 0,1 mmoles) en 2-butanona (2 ml) con
carbonato de potasio (15,7 mg) y
1-bromo-3-cloropropano
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (0,1 ml) y se
calentó la mezcla bajo nitrógeno hasta 80ºC durante una noche. Se
añadieron más carbonato de potasio (47,1 mg) y
1-bromo-3-cloropropano
(0,056 ml) y se calentó la mezcla durante otros 4 días. Se añadieron
más carbonato de potasio (49 mg),
1-bromo-3-cloropropano
(0,056 ml) y 2-butanona (2 ml), y se calentó la
mezcla durante otras 4 h. Entonces se evaporó la mezcla de reacción
bajo una presión reducida y se dividió el residuo entre EtOAc y
solución de bicarbonato de sodio. Se lavó la fase orgánica con
solución de bicarbonato de sodio, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó. Se purificó el residuo mediante cromatografía (Flashmaster
II; cartucho de sílice de 5 g), eluyendo con MeOH al 0%-25%-DCM, y
luego sobre un segundo cartucho de sílice (10 g), eluyendo primero
con DCM seguido de MeOH al 2%, 4% y 5%-DCM. Se combinaron las
fracciones apropiadas y se evaporaron bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (15 mg).
CL-EM: TR = 3,03 min; ES^{+} m/z
550/552
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
19
Se trató una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(0,16 g; 0,43 mmoles) en acetona (5 ml) con una solución de
4-metilbencenosulfonato de
2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etilo
(por ejemplo, como la revelada en L.E. Canne, R.L. Winston, S.B.H.
Kent, Tet. Lett., 38: 3361-4, (1997), véase
el Compuesto 2) (0,15 g; 0,47 mmoles) en acetona (2 ml), seguida de
yoduro de sodio (64,7 mg; 0,43 mmoles) y DIPEA (51,8 \mul, 0,43
mmoles), y se calentó la mezcla hasta 66ºC bajo nitrógeno durante
una noche. A la mañana siguiente, se añadieron otra porción de
4-metilbencenosulfonato de
2-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)etilo
(75 mg) y DIPEA (26 \mul), y se calentó la mezcla durante otro
día. Entonces se aplicó la mezcla a un cartucho
SCX-2 (20 g), se lavó con MeOH y luego se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía (Flashmaster II; cartucho de 50 g), eluyendo con MeOH
al 0%-30% que contenía NEt_{3} al 1%-DCM durante 30 min para
proporcionar el compuesto del título (133,8 g).
CL-EM: TR = 2,80 min; ES^{+} m/z 511
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
20
Se trató una solución de
(2-{4-[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}etil)carbamato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 19) (133,8 mg) en DCM (5 ml) con una
solución de HCl en dioxano (4 M, 1 ml) a temperatura ambiente. Tras
2 h, se añadió más HCl (4M; 0,5 ml) y se evaporó la mezcla bajo una
presión reducida para proporcionar el compuesto del título
(69,6 mg). CL-EM: TR = 2,25 min; ES^{+} m/z
411 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
21
Se trató una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(0,16 g; 0,43 mmoles) en acetona (5 ml) con una solución de
4-metilbencenosulfonato de
3-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)propilo
(por ejemplo, como la revelada en S. Kondo, H. Iwasawa, D. Ikeda,
Y. Umeda, Y. Ikeda, H. Iinuma, H. Umezawa, J. Antibiotics,
34: 1625-7, (1981)) (156 mg; 0,47 mmoles) en acetona
(2 ml), seguida por yoduro de sodio (64,7 mg; 0,43 mmoles) y DIPEA
(51,8 \mul; 0,43 mmoles) y se calentó la mezcla hasta 66ºC bajo
nitrógeno durante una noche. Entonces se aplicó la mezcla en un
cartucho SCX-2 (20 g), se lavó con MeOH y se eluyó
con amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía (Flashmaster II; cartucho de 50 g), eluyendo con MeOH
al 0%-30% que contenía NEt3 al 1%-DCM durante 30 min para
proporcionar el compuesto del título (241 mg).
CL-EM: TR = 2,81 min; ES^{+} m/z 525
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
22
Se trató una solución de
(3-{4-[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}propil)carbamato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 21) (241,4 mg) en DCM (5 ml) con una
solución de HCl en dioxano (4M, 1 ml) a temperatura ambiente. Tras 2
h, se evaporó la mezcla bajo una presión reducida para proporcionar
el compuesto del título (114 mg). CL-EM: TR =
2,22 min; ES^{+} m/z 425 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
23
Se trató una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(0,16 g; 0,43 mmoles) en acetona (5 ml) con una solución de
4-metilbencenosulfonato de
4-({[(1,1-dimetiletil)oxi]carbonil}amino)butilo
(por ejemplo, como la revelada en W. Hu, E. Reder, M. Hesse,
Helv. Chim. Acta, 1996, 79, 2137-51, véase el
Compuesto 6) (163 mg; 0,47 mmoles) en acetona (2 ml), seguida por
yoduro de sodio (64,7 mg; 0,43 mmoles) y DIPEA (51,8 \mul; 0,43
mmoles), y se calentó la mezcla hasta 66ºC bajo nitrógeno durante
una noche. Entonces se aplicó la mezcla en un cartucho
SCX-2 (20 g), se lavó con MeOH y se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida y se purificó el residuo mediante
cromatografía (Flashmaster II; cartucho de 50 g), eluyendo con MeOH
al 0%-30% que contenía NEt_{3} al 1%-DCM durante 30 min para
proporcionar el compuesto del título (118,6 g).
CL-EM: TR = 2,83 min; ES^{+} m/z 539
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
24
Se trató una solución de
(4-{4-[4-[(4-clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}etil)carbamato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 23) (118,6 mg) en DCM (5 ml) con una
solución de HCl en dioxano (4M, 1 ml) a temperatura ambiente. Tras 2
h, se evaporó la mezcla bajo una presión reducida para proporcionar
el compuesto del título (108,8 mg). CL-EM: TR
= 2,25 min; ES^{+} m/z 439
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
25
Se disolvió
4-(2-hidroxietil)fenol (comercialmente
disponible, por ejemplo, en Aldrich) (10 g; 72 mmoles) en
2-butanona (250 ml), luego se añadió carbonato de
potasio (19,9 g; 0,144 moles), luego se añadió
1-bromo-3-cloropropano
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (8,54 ml; 0,144
moles), y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante 18 h. Se
diluyó la mezcla de reacción fría con agua (500 ml), se separaron
las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 200 ml). Se
secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}), se
evaporaron al vacío y se purificaron mediante cromatografía
Flashmaster II (cartuchos de sílice, 3 x 100 g), eluyendo con EtOAc
al 0-100%-ciclohexano durante 10 min para
proporcionar el compuesto del título (14,12 g).
CL-EM: TR = 2,84 min; ES^{+} m/z 232
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
26
Se trató una solución de
2-{4-[(3-cloropropil)oxi]fenil}etanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 25) (14
g; 0,065 moles) en 2-butanona (200 ml) con
bicarbonato de potasio (17,96 g; 0,13 moles), yoduro de potasio
(1,24 g; 7,5 mmoles), hexahidro-1H-azepina
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (14,71 ml;
0,1308 moles), y se calentó a 80ºC bajo nitrógeno durante 18 h. Se
diluyó la mezcla de reacción fría con agua (300 ml), se separaron
las capas y se extrajo la capa acuosa con DCM (2 x 200 ml). Se
secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se
evaporaron al vacío para proporcionar un aceite amarillo (23 g). Se
purificó una parte de esto (10 g) mediante cromatografía Flashmaster
II (cartucho de sílice de 100 g), eluyendo con EtOAc al
0-100%-ciclohexano durante 15 min, luego con EtOAc
al 100% durante 10 min, luego con (amoniaco ac. al 10%-MeOH) del
0-10%-DCM durante 15 min, luego con (amoniaco ac. al
10%-MeOH) al 10%-DCM durante 10 min para proporcionar el
compuesto del título (5,3 g). CL-EM: TR =
1,9 min; ES^{+} m/z 278 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
27
Preparación
A
Se disolvió
2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 26)
(273 mg; 0,98 mmoles) en DCM (5 ml), y se trató con DIPEA (0,204 ml;
1,2 mmoles) y cloruro de mesilo (0,093 ml; 1,2 mmoles). Se agitó la
mezcla a temperatura ambiente durante 3 h. Luego se añadió más
cloruro de mesilo (0,020 ml; 0,26 mmoles) y se siguió agitando
durante 45 min. Se añadió hidrógeno-carbonato de
sodio ac. saturado (10 ml) a la mezcla. Se separaron las capas y se
lavó la capa acuosa con más DCM. Se concentraron los extractos de
DCM combinados al vacío para proporcionar el compuesto del
título, que fue usado sin mayor purificación.
CL-EM: TR = 2,18 min; ES^{+} m/z 356
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Preparación
B
El Compuesto intermedio 27 se puede preparar de
una manera análoga al Compuesto intermedio 35, usando
2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 26)
(0,080 g; 0,29 mmoles) para proporcionar el compuesto del
título (0,101 g; 100%). CL-EM: TR = 2,18 min;
ES^{+} m/z 356 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
28
Se añadieron
3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)-1-propanol
(por ejemplo, como el revelado en E. L. Strogryn, J. Med.
Chem., 13: 864-6, (1970)) (412 mg; 3 mmoles) y
(4-hidroxifenil)propionato de etilo
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Maybridge) (641 mg; 3,3
mmoles) a una mezcla agitada de trifenilfosfina (1,02 g; 3,9 mmoles)
y azodicarboxilato de diisopropilo (0,66 ml; 3,9 mmoles) en THF (15
ml) a -20ºC. Tras 10 min, se dejó calentar la solución hasta 21ºC.
Tras 18 h, parecía no quedar nada de material de entrada mediante
CL-EM. Se añadió MeOH para detener el exceso de
reactivo y se evaporó la mezcla hasta la sequedad. Se cargó el
residuo sobre dos cartuchos de sílice Flashmaster II de 100 g que
fueron tratados con EtOAc al 0-50% en ciclohexano
durante 40 min. Se volvieron a tratar los cartuchos con MeCH al
0-25% en EtOAc durante 40 min. El detector UV no
detectó producto, por lo que se evaporó el eluido restante para
proporcionar el producto crudo (782 mg). Se volvió a purificar éste
sobre un cartucho de sílice de 50 g eluyendo con MeOH al 0%-50% en
DCM durante 40 min para proporcionar el compuesto del título
(306 g). CL-EM: TR = 2,39 min; ES^{+} m/z
334 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
29
Se agitó bajo nitrógeno en THF (5 ml)
3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)propanoato
de etilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto
intermedio 28) (306 mg; 0,92 mmoles), y se añadió una solución de
hidruro de litio y aluminio en dietiléter (1M; 0,5 ml) durante
aproximadamente 20 segundos a 21ºC. Tras 30 min, la
CL-EM mostró que se había completado la reacción. Se
añadió THF húmedo y, tras 10 min, se añadió Na_{2}SO_{4}. Se
filtró la mezcla y se evaporaron el filtrado más las lixiviaciones
de la torta de masa filtrante hasta la sequedad. Para eliminar las
trazas finales del Na_{2}SO_{4}, se disolvió el residuo en EtOAc
y se filtró a través de un lecho corto de algodón. La evaporación
proporcionó el compuesto del título. CL-EM TR
= 2,04 min, ES^{+} m/z 292 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
30
Se agitó
3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)-1-propanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 29)
(146 mg; 0,5 mmoles) en DCM (2 ml) que contenía piridina (0,2 ml,
2,5 mmoles) con enfriamiento en agua con hielo, y se añadió cloruro
de tosilo (115 mg; 0,6 mmoles). Tras 10 min, se dejó calentar la
mezcla hasta 21ºC. Tras 2 h, la CL-EM indicó que la
reacción no se había completado. Se añadió cloruro de mesilo (60 mg;
0,31 mmoles) y se siguió agitando durante 5 h. La reacción no se
completó. Se dejó reposar la mezcla a 21ºC durante tres días y luego
se añadieron más cloruro de tosilo (60 mg; 0,31 mmoles) y piridina
(0,1 ml; 1,25 mmoles). Tras agitar durante 3 h más, la
CL-EM indicó sólo un poco de material inicial. Se
evaporó la mezcla hasta obtener un aceite. Se disolvió éste en DCM y
se cargó sobre un cartucho de sílice Flashmaster II de 50 g. Se
eluyó el cartucho con MeOH al 0-50% en DCM durante
30 min. Se evaporó el eluido que contenía un máximo doble para
proporcionar la mezcla el título cruda (133 mg), toxilato:
CL-EM: TR = 2,79 min, ES^{+} m/z 446
[M+H]^{+}, análogo de cloro: CL-EM: TR =
2,59 min, ES^{+} m/z 310 y 312 [M+H]^{+} y ácido
toluenosulfónico: TR = 2,31 min ES^{-} m/z 171
[M-H]^{-}. Esta mezcla fue usada en la
siguiente etapa.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
31
Se agitó una mezcla de
4-yodofenol (comercialmente disponible, por ejemplo,
en Aldrich) (20 g),
1-bromo-3-cloropropano
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (17,91 g) y
carbonato de potasio (25,2 g) en 2-butanona (400 ml)
a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. Se dejó
enfriar la mezcla y se filtró. Se evaporó el filtrado y se disolvió
el residuo en ciclohexano, y se purificó mediante Flashmaster II
sobre un cartucho de sílice de 100 g, eluyendo con ciclohexano y
luego, con EtOAc al 20% en ciclohexano. Se evaporó el disolvente de
las fracciones apropiadas proporcionando el compuesto del
título como un aceite incoloro que cristalizó en reposo (15,928
g). CL-EM; TR = 3,70 min. Se evaporó el disolvente
de otro grupo de fracciones proporcionando otra parte más del
compuesto del título como un aceite amarillo pálido que
solidificó en reposo (6,668 g). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}) \delta 2,23 (2H, quint, J = 6 Hz), 3,74 (2H, t, J = 6
Hz), 4,09 (2H, t, J = 6 Hz), 6,70 (2H, m), 7,57 (2H, m).
\newpage
Compuesto intermedio
32
Se agitó una mezcla de
1-[(3-cloropropil)oxi]-4-yodobenceno
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 31)
(15,855 g), yoduro de sodio (8 g) y hexametilenimina (comercialmente
disponible, por ejemplo, en Aldrich) (15,1 ml) en
2-butanona (200 ml) a 80ºC bajo una atmósfera de
nitrógeno durante aproximadamente 22 h. Se filtró la mezcla de
reacción y se evaporó el filtrado proporcionando un residuo beis. Se
trituró este material con dietiléter y se recuperó un sólido pálido
mediante filtración. Se dividió el sólido entre DCM (200 ml) y
solución saturada de bicarbonato de sodio (200 ml). Se secó la capa
orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se evaporó para
proporcionar un residuo que fue purificado mediante cromatografía
Flashmaster II sobre un cartucho de sílice de 50 g usando un
gradiente de MeOH al 0-30% que contenía NEt_{3} al
1%-DCM durante 50 min. Se evaporó el disolvente de las fracciones
apropiadas para proporcionar el compuesto del título como un
sólido amarillo (1,2708 g). CL-EM: TR = 2,39 min;
ES^{+} m/z 360 (M+H)^{+}. Se evaporó el filtrado
de la trituración produciendo un residuo marrón que fue purificado
mediante cromatografía Flashmaster II sobre 2 cartuchos de sílice de
100 g usando un gradiente de MeOH al 0-30% que
contenía NEt_{3} al 1%-DCM durante 50 min. Se evaporó el
disolvente de las fracciones apropiadas proporcionando el
compuesto del título como un aceite amarillo (15,9 g).
CL-EM: TR = 2,40 min; ES^{+} m/z 360
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
33
Se agitó una mezcla de
1-{3-[(4-yodofenil)oxi]propil}hexahidro-1H-azepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 32)
(1,268 g),
3-butin-1-ol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (668 \mul),
NEt_{3} (2,5 ml), cloruro de
bis(trifenilfosfin)paladio (II) (124 mg) y yoduro de
cobre (I) (34 mg) en THF (15 ml) a temperatura ambiente bajo una
atmósfera de nitrógeno durante aproximadamente 5 h. Se filtró la
mezcla (tubo de filtración de PTFE de 60 ml) y se evaporó el
filtrado proporcionando un residuo. Se purificó este material
mediante cromatografía Flashmaster II sobre un cartucho de sílice de
100 g usando un gradiente de MeOH al 0%-30% que contenía NEt_{3}
al 1%-DCM durante 60 min. La evaporación del disolvente desde las
fracciones apropiadas proporcionó un residuo que fue disuelto en
MeOH y cargado sobre un cartucho de intercambio iónico SCX (50 g).
Se lavó el cartucho con MeOH y luego se eluyó con amoniaco 2M en
MeOH. La evaporación del disolvente desde las fracciones que
contenían el amoniaco proporcionó el compuesto del título
como un residuo amarillo oscuro (823 mg). CL-EM: TR
= 2,10 min; ES^{+} m/z 302 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
34
A una solución de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)-3-butin-1-ol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 33)
(823 mg) en EtOH (20 ml), se añadió HCl 1,25M en MeOH (3,25 ml), y
la mezcla resultante fue hidrogenada sobre Pd/C al 10% (p/p) (350
mg) durante aproximadamente 4 h. Se filtró la mezcla de reacción a
través de celite y se evaporó el disolvente. Se disolvió el residuo
en DCM (125 ml) y se lavó la solución resultante con NaOH 2N (100
ml) y salmuera (100 ml), y se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro.
La evaporación del disolvente proporcionó el compuesto del
título como un residuo amarillo oscuro (726 mg).
CL-EM: TR = 2,18 min; ES^{+} m/z 306
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
35
A una solución de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)-1-butanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 34)
(0,077 g; 0,25 mmoles) en DCM anhidro (2 ml), se añadió DIPEA (0,053
ml, 0,30 mmoles), y luego cloruro de metanosulfonilo (0,023 ml, 0,30
mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante 2 h. Se diluyó la
solución con DCM (10 ml) e hidrógeno-carbonato de
sodio saturado (10 ml). Se agitó la mezcla bifásica y se separaron
las fases usando una frita hidrófoba. Se eliminó la fase orgánica al
vacío para proporcionar el compuesto del título (0,09 g).
CL-EM: TR = 2,43 min; ES^{+} m/z 384
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
36
Se calentó durante una noche hasta 78ºC una
mezcla de
1-bromo-4-[(3-cloropropil)oxi]benceno
(por ejemplo, como la revelada en R. Faghih, W. Dwight, A.
Vasudevan, J. Dinges, S.E. Conner, T.A. Esbenshade, Y.L. Bennani,
A.A. Hancock, Biorg. Med. Chem. Lett., 12:
3077-9, (2002), véase el Esquema 1) (25 mmoles),
hexametilenimina (comercialmente disponible, por ejemplo, en
Aldrich) (6 ml, 50 mmoles), yoduro de sodio (300 mg; 2 mmoles) y
carbonato de potasio (3,45 g; 25 mmoles) en acetona (50 ml). Se dejó
enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y se retiró el
sólido mediante filtración. Se evaporó el filtrado bajo una presión
reducida y se disolvió el residuo en EtOAc, se lavó con solución de
bicarbonato de sodio ac., salmuera, se secó sobre MgSO_{4} y se
evaporó bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo en MeOH y
se aplicó sobre un cartucho SCX-2 (70 g), eluyendo
primero con MeOH y luego con amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se
combinaron las fracciones de amoniaco y se evaporaron bajo una
presión reducida para proporcionar el compuesto del título
(6,866 mg). CL-EM: TR = 2,28 min; ES^{+}
m/z 312/314 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
37
Se trató una solución de
3-butenal-dietilacetal
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (4,14 ml, 24,4
mmoles) en THF (7 ml) bajo nitrógeno con solución de
9-BBN en THF (0,5M, 50 ml) en un baño de hielo, y se
agitó la solución durante 3 h. Mientras tanto, se trató una solución
de
1-{3-[(4-bromofenil)oxi]propil}hexahidro-1H-azepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 36)
(6,866 g; 22 mmoles) en DMF (7 ml) con bicarbonato de potasio (10,11
g; 73,2 mmoles) y
[1,1'-bis(difenilfosfin)ferroceno]dicloropaladio
(536 mg; 0,73 mmoles), y después, lentamente con la solución
anterior. Se calentó entonces la mezcla hasta 70ºC bajo nitrógeno
durante 3 h y luego a 80ºC durante una noche. Se dejó enfriar la
mezcla hasta la temperatura ambiente, y se diluyó con EtOAc y agua.
Se lavó la solución orgánica con solución de bicarbonato de sodio
ac., salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó bajo una presión
reducida. Se disolvió el residuo (11,12 g) en DCM (30 ml) y se
purificó mediante cromatografía (Flashmaster II; 3 cartuchos de
sílice de 100 g), eluyendo con MeOH al 0-15% que
contenía NEt_{3} al 1%-DCM durante 40 min. Se combinaron las
fracciones apropiadas y se evaporaron bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (6,14 g) como una mezcla
(1:1) con
1-[3-({4-[4,4-bis(etiloxi)butil]fenil}oxi)propil]hexahidro-1H-azepina.
CL-EM: TR = 2,59 min; ES^{+} m/z 376/378
(1:1) (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
38
Se hidrogenó una solución de
1-[3-({4-[(1E)-4,4-bis(etiloxi)-1-buten-1-il]fenil}oxi)propil]hexahidro-1H-azepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 37) que
contenía
1-[3-({4-[4,4-bis(etiloxi)butil]fenil}oxi)propil]hexahidro-1H-azepina
(1:1, 6,14 g) en EtOH (120 ml) sobre Pd/C al 10% (0,6 g). Tras 4 h,
se recogió el catalizador mediante filtración, se lavó con EtOH y se
evaporaron el filtrado y los lixiviados bajo una presión reducida.
Se purificó el residuo mediante cromatografía (Flashmaster II; 2
cartuchos de sílice de 100 g), eluyendo con MeOH al
0-15% que contenía NEt_{3} al 1%-DCM durante 40
min. Se combinaron las fracciones apropiadas y se evaporaron bajo
una presión reducida para proporcionar 3,5 g del producto impuro,
que fue purificado mediante cromatografía Flashmaster I sobre un
cartucho de sílice de 100 g, eluyendo con (amoniaco ac. al 10% en
EtOH) al 0-15%-DCM para proporcionar una mezcla del
compuesto del título y
1-[3-(feniloxi)propil]hexahidro-1H-azepina
(1,78 g; 4:1). CL-EM: TR = 2,59 min, ES^{+}
m/z 378 (M+H)^{+}. Se combinaron las fracciones
restantes y se evaporaron bajo una presión reducida para
proporcionar menos producto impuro (1,782 g), que fue
cromatografiado mediante Flashmaster I (cartucho de sílice de 100
g), eluyendo con MeOH al 0-15%-EtOAc. Se combinaron
las fracciones apropiadas y se evaporaron para proporcionar el
compuesto del título (410 mg). CL-EM: TR =
2,58 min; ES^{+} m/z 378 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
39
Se aplicó una solución de
1-[3-({4-[4,4-bis(etiloxi)butil]fenil}oxi)propil]hexahidro-1H-azepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 38) en
MeOH a un cartucho SCX-2 (20 g) lavando con 3 CV de
MeOH. Entonces se eluyó el cartucho con amoniaco ac. al 10% en MeOH,
y se combinaron y evaporaron las fracciones de amoniaco para
proporcionar el compuesto del título (243 mg).
CL-EM: TR = 2,43 min; ES^{+} m/z 350
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
40
Se calentó hasta 60ºC durante 2 h bajo nitrógeno
una solución de
1-[3-({4-[4,4-bis(metiloxi)butil]fenil}oxi)propil]hexahidro-1H-azepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 39)
(243 mg; 0,6 mmoles) en ácido acético (5 ml) y agua (3 ml).
Entonces, se evaporó la mezcla bajo una presión reducida para
proporcionar el compuesto del título (305 mg).
CL-EM: TR = 2,20 min; ES^{+} m/z 304
(M+H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
41
Se agitó trifenilfosfina (1,84 g; 7,0 mmoles)
con azodicarboxilato de di-terc-butilo (1,61 g; 7 mmoles) en
THF (30 ml) a -20ºC, y tras 10 min, se añadieron soluciones de
3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)-1-propanol
(por ejemplo, como la revelada en E. L. Strogryn, J. Med.
Chem., 1970, 13, 864-866) (1,0 g; 6,35 mmoles)
5-(4-hidroxifenil)pentanoato de metilo
(preparada de una manera análoga a la descrita en Yi, Ching Sui;
Martinelli, Louis C.; Blanton, C. DeWitt, Jr. J. Org. Chem.,
43: 405-9, (1978) (Compuesto 17), pero usando ácido
sulfúrico a temperatura ambiente en lugar de ácido clorhídrico a
reflujo) (1,32 g; 6,35 mmoles) cada una en THF (aproximadamente 4
ml). Se dejó calentar la solución hasta la temperatura ambiente
durante un ahora y luego se calentó hasta 75ºC durante 48 h, para
cuando la reacción ya había cesado. Se evaporó la solución hasta la
sequedad y se disolvió el residuo en MeOH y se cargó sobre un
cartucho de sílice de SCX-2 (70 g) que había sido
acondicionado previamente con MeOH. Se eluyó el cartucho con MeOH y
luego con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH para eluir el producto. La
evaporación proporcionó el compuesto del título (1,52 g).
CL-EM: TR = 2,55 min; ES^{+} m/z 348
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
42
Se agitó bajo nitrógeno en THF (30 ml)
5-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)propanoato
de metilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto
intermedio 41) (1,52 g; 4,37 mmoles), y se añadió una solución de
hidruro de litio y aluminio en dietiléter (1M; 2,2 ml) durante
aproximadamente 1 min. Tras 15 min, la CL-EM mostró
que se había completado la reacción. Se añadió THF húmedo y, tras 10
min, se añadió Na_{2}SO_{4}. Se filtró la mezcla y se evaporó el
filtrado para proporcionar un aceite, el compuesto del título
(0,95 g). CL-EM: TR = 2,34 min; ES^{+} m/z
320 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
43
Se agitó con cloruro de mesilo (0,035 ml; 0,45
mmoles) en DCM (3 ml) a temperatura ambiente bajo nitrógeno
5-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)1-pentanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 42)
(0,12 g; 0,37 mmoles), y se añadió DIPEA (0,078 ml; 0,45 mmoles).
Tras 3 h, se completó la reacción. Se diluyó la solución con más DCM
y se lavó con solución de bicarbonato de sodio. Se extrajo la capa
acuosa con más DCM y se lavaron las capas orgánicas combinadas con
agua, se secaron sobre MgSO_{4} y se evaporaron hasta obtener un
aceite, el compuesto del título (148 mg)
CL-EM: TR = 2,60 min, ES^{+} m/z 398
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
44
Se calentó a reflujo con agitación durante
aproximadamente 18 h una mezcla de
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ol
(por ejemplo, como la revelada en la solicitud de patente WO
2004/056369A1, véase el Ejemplo 3) (5 g), carbonato de potasio (7,95
g) y
3-bromo-1-propanol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (2,18 ml) en
2-butanona (115 ml). Se filtró y se evaporó la
mezcla proporcionando un residuo que fue disuelto en DCM y
purificado mediante cromatografía Flashmaster II sobre un cartucho
de sílice de 100 g, eluyendo con MeOH al 0-30% que
contenía un gradiente de NEt3 al 1%-DCM durante 40 min. Se evaporó
el disolvente de las fracciones apropiadas proporcionando la muestra
cruda del compuesto del título (3,375 g), que se siguió
purificando mediante cromatografía por desorción súbita Biotage
sobre un cartucho 40 M KP-Sil eluyendo con (amoniaco
2M en MeOH) al 3% en DCM. Se evaporó el disolvente de las fracciones
apropiadas para proporcionar el compuesto del título (2,3 g).
CL-EM: TR = 1,80 min; ES^{+} m/z 276
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
45
Se disolvió
3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]-1-propanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 44) (55
mg; 0,2 mmoles) en DCM (1,5 ml), y se trató con DIPEA (0,042 ml;
0,24 mmoles) y cloruro de mesilo (0,017 ml; 0,24 mmoles). Se agitó
la mezcla a temperatura ambiente bajo una atmósfera de nitrógeno
durante 2 h, y luego se concentró al vacío para proporcionar el
compuesto del título, que fue usado en la siguiente etapa sin
mayor purificación. CL-EM: TR = 2,09 min; ES^{+}
m/z 354 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
46
A una suspensión de
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ol
(por ejemplo, como la revelada en la solicitud de patente n.º WO
2004/056369A1, véase el Ejemplo 3) (0,3 g; 1,38 mmoles) en acetona
(3 ml), se añadió carbonato de potasio (0,253 g; 1,83 mmoles) y
luego
1-bromo-3-cloropropano
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (0,150 ml, 1,52
mmoles). Se añadió otra parte más de carbonato de potasio (0,140 g;
1,0 mmoles) tras 35 min. Se calentó la suspensión hasta reflujo
durante 23 h. Se evaporó el disolvente durante una noche. Se dividió
la mezcla entre EtOAc (50 ml) y agua (40 ml). Se separaron las fases
y se lavó la fase orgánica con agua (2 x 40 ml), se secó sobre
MgSO_{4} y se filtró. Se eliminó el disolvente al vacío para
proporcionar el compuesto del título (0,3 g; 74%).
CL-EM: TR = 2,27 min; ES^{+} m/z 294/296
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
47
Se trató una solución de
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-ol
(por ejemplo, como la revelada en la solicitud de patente n.º WO
2004/056369A1, véase el Ejemplo 3) (2 g) en THF (20 ml) bajo
nitrógeno en gotas con una solución de bromuro de metilmagnesio en
dietiléter (3M, 3,1 ml). Se agitó la suspensión durante 10 min y
luego se diluyó con tolueno (100 ml). Se añadieron paraformaldehído
(1 g) y NEt_{3} (1,5 g) y se calentó la mezcla a 80ºC durante 3 h.
Se trató la mezcla enfriada con HCl 2M (50 ml) y se agitó durante 10
min. Se basificó cuidadosamente la mezcla con bicarbonato de sodio
sat. ac. y se extrajo en EtOAc. Se evaporó la fase orgánica seca
(Na_{2}SO_{4}) y se purificó el residuo mediante cromatografía
en columna sobre sílice (20 g) eluyendo con
DCM-MeOH-amoniaco ac. (100:8:1) para
proporcionar el compuesto del título (1,4 g).
CL-EM; TR = 1,55 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
48
Se trató una solución de
3-ciclobutil-8-hidroxi-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 47)
(8,5 g) y NEt_{3} (20 ml) en DMF (60 ml) en gotas con
1,1,1-trifluoro-N-fenil-N-[(trifluorometil)sulfonil]metanosulfonamida
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (14 g). Se
agitó la mezcla durante 16 h, y se añadieron acetato de paladio (II)
(300 mg),
1,3-bis(difenilfosfin)propano (520 mg)
y trioctilsilano (20 ml). Se calentó la mezcla a 75ºC durante 2 h
bajo nitrógeno, se enfrió y se dividió entre agua y DCM. Se evaporó
la fase orgánica seca (Na_{2}SO_{4}) y se purificó el residuo
mediante cromatografía en columna sobre sílice (150 g) eluyendo con
DCM-MeOH-amoniaco ac. (98:2:0,2), y
se volvió a purificar mediante cromatografía en columna de sílice
(150 g) eluyendo con
EtOAc-MeOH-amoniaco ac. (95:5:0,5)
para proporcionar el compuesto del título (7,4 g).
CL-EM: TR = 1,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
49
Se sometió a reflujo durante una noche (a la
temperatura de un baño de 71ºC) bajo argón estático una solución de
7-ciano-1,2,4,5-tetrahidro-3H-benzazepin-3-carboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como la revelada
en la solicitud de patente n.º EP 0528369A2, véase el Ejemplo 17)
(3,7 g; 13,6 mmoles) en trimetilsililcloruro (25 ml) - EtOH (15 ml)
previamente mezclados. Se produjo una efervescencia enérgica durante
el calentamiento inicial hasta el reflujo. Durante un periodo de 5
días, se añadieron más alícuotas de trimetilsililcloruro y EtOH
hasta que se añadió un total de 103 ml de trimetilsililcloruro (0,81
moles) y EtOH (69 ml; 1,17 moles). Se enfrió la reacción con un
enfriamiento en un baño con hielo, y se añadió lentamente agua (100
ml), manteniendo la temperatura a < 40ºC. Tras 15 min, se aumentó
la temperatura hasta 24ºC y se añadió NaOH 2N hasta alcanzar un pH
> 13. Se extrajo la solución con DCM (2 x 500 ml) y se lavaron
los extractos orgánicos con salmuera, se secaron y se evaporaron
para proporcionar el producto crudo (2,59 g). Tras eliminar 0,13 g,
se purificó el resto mediante cromatografía de sílice sobre una
columna Biotage de 200 g eluyendo con DCM-amoniaco
2M en MeOH (10:1) para proporcionar el compuesto del título
(2,3 g; 81%). CCF (sílice): Rf = 0,10; DCM-amoniaco
2N en MeOH (20:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
50
Se agitó bajo argón con un enfriamiento en baño
de hielo una solución de
2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxilato
de etilo (por ejemplo, como la preparada para el Compuesto
intermedio 49) (2,3 g; 10,5 mmoles) en DCM (30 ml)-ácido acético
(0,3 ml), y se añadió ciclobutanona (comercialmente disponible, por
ejemplo, en Aldrich) (1,24 ml, 16,5 mmoles). Tras 30 min a 10ºC, se
añadió triacetoxiborohidruro de sodio en porciones (3,5 g; 16,5
mmoles). Se retiró el baño de hielo y se agitó la mezcla durante 17
h a temperatura ambiente y luego se vertió en DCM (50
ml)-carbonato de potasio ac. saturado (50 ml).Se
basificó la mezcla de dos fases hasta un pH 13 con NaOH ac. 2N. Se
separaron las capas, se extrajo la capa acuosa con más DCM (80 ml) y
se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron y
se evaporaron hasta obtener el compuesto del título como un
sólido cristalino (2,8 mg; 97%). CCF (sílice): Rf = 0,67;
DCM-amoniaco 2N en MeOH (20:1).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
51
Se trató una solución agitada de
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxilato
de etilo (por ejemplo, como la preparada para el Compuesto
intermedio 50) (2,7 g; 10 mmoles) en EtOH (35 ml) con NaOH 2N (10
ml). Tras 27 h a temperatura ambiente, se acidificó lentamente la
solución hasta un pH 6 con aproximadamente 10 ml de HCl 2N. Se
evaporó la solución y se trató el residuo con cloroformo, y se
concentró hasta la sequedad al vacío. Se elevó el residuo sólido en
una mezcla previa de cloroformo:MeOH (1:1) (50 ml) y se filtraron
los sólidos a través de celite. Se evaporó la solución y se trató el
residuo con cloroformo, y se concentró hasta la sequedad al vacío
para proporcionar el compuesto del título con cloroformo
aproximadamente 25% molar (3,2 g; cant). ^{1}H-RMN
(400 MHz, CD_{3}OD): \delta 7,84 (1H, d), 7,83 (1H, s), 7,26
(1H, d), 3,63 (1H, m), 3,20 (8H, sa), 2,35 (4H, m), 1,88 (1H,
m),
1,77 (1H, m).
1,77 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
52
Se agitó
4-(2-hidroxietil)fenol (comercialmente
disponible, por ejemplo, en Aldrich) (8,28 g; 0,06 moles) con
cloruro de t-butildimetilsililo (9,9 g; 0,066 moles) e
imidazol (8,4 g; 0,123 moles) en DMF (60 ml) a 21ºC bajo nitrógeno
durante 19 h. La CCF en EtOAc al 10%-ciclohexano indicó que la
reacción se había completado. Se evaporó la solución hasta obtener
un jarabe que fue dividido entre dietiléter y agua más HCl 2N para
proporcionar un pH 3. Se extrajo la capa acuosa con más dietiléter.
Se lavaron las capas orgánicas combinadas con salmuera, se secaron
con MgSO_{4} y se evaporaron. Se disolvió el residuo en DCM y se
cargó sobre una columna de gel de sílice (500 g) que había sido
montada en DCM. Se eluyó la columna con DCM para proporcionar el
compuesto del título (13,09 g). CL-EM: TR =
3,78 min; ES^{+} m/z 253 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
53
Se añadió azodicarboxilato de
di-terc-butilo (0,963 g; 4,18 mmoles) en porciones a una
mezcla en agitación de
4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)fenol
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 52)
(0,96 g; 3,8 mmoles), carboxilato de
terc-butil-4-hidroxi-1-piperidina
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (0,842 g; 4,18
moles) y trifenilfosfina (1,09 g; 4,18 mmoles) en THF anhidro (10
ml) a 0ºC. Una vez completada la adición, se dejó calentar la mezcla
hasta la temperatura ambiente y se agitó bajo nitrógeno durante 3 h.
Se concentró la mezcla de reacción al vacío, luego se trituró tres
veces con dietiléter (20 ml) y se filtró para eliminar el óxido de
trifenilfosfina. Se concentró el dietiléter al vacío. Se repitió el
experimento a una escala de 1 mmol exactamente igual que antes y se
purificaron los materiales crudos combinados (3,3 g) sobre un
cartucho de sílice (100 g) usando Flashmaster II. Se preabsorbió
primero el material crudo sobre Florisil (malla de
100-200) y se eluyó la columna con EtOAc al
0-25%-ciclohexano durante 65 min con una purga
durante 5 min de EtOAc al 25-50%-ciclohexano. Se
combinaron las fracciones apropiadas y se concentraron al vacío para
proporcionar el compuesto del título (1,46 g).
CL-EM: TR = 4,36 min; ES^{+} m/z 436
(M+H)^{+}, 453 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
54
Se disolvió
4-{[4-(2-{[(1,1-dimetiletil)(dimetil)silil]oxi}etil)fenil]oxi}-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 53) (1,37 g; 3,14 mmoles) en DCM (25
ml), luego se añadió TFA (5,5 ml). Se agitó la solución resultante
bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante aproximadamente 17 h.
Se concentró la solución al vacío, se disolvió en DCM (5 ml) y se
evaporó al vacío, luego se disolvió el residuo en tolueno (5 ml)
para proporcionar el compuesto del título (1,55 g).
CL-EM: TR = 2,38 min; ES^{+} m/z 318
(M+H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
55
A una solución en agitación de trifluoroacetato
de 2-[4-(4-piperidiniloxi)fenil]etilo
trifluoroacetato (por ejemplo, como la preparada para el Compuesto
intermedio 54) (1,49 g; 3,46 mmoles) en DCM (60 ml), se añadieron
ácido acético (0,2 ml) y ciclobutanona (comercialmente disponible,
por ejemplo, en Aldrich) (0,775 ml, 10,38 mmoles). Se añadió
triacetoxiborohidruro de sodio (1,1 g; 5,19 mmoles) y se agitó la
mezcla durante 5 días a temperatura ambiente. Se añadieron más
partes de ácido acético (0,2 ml), ciclobutanona (0,775 ml) y
triacetoxiborohidruro de sodio (0,88 g; 2,77 mmoles), y se agitó la
mezcla durante 20 h. Se diluyó la mezcla de reacción con DCM (20 ml)
y se lavó con solución de NaOH (2N, 80 ml), se secó sobre
Na_{2}SO_{4} y se concentró al vacío. Se purificó el residuo
sobre un cartucho de intercambio iónico SCX (50 g), se eluyó la
columna con MeOH (6 x 45 ml) seguido por una solución de amoniaco 2N
en MeOH (6 x 45 ml). Se combinaron las fracciones básicas y se
concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del
título (0,668 g). CL-EM: TR = 1,84 min; ES^{+}
m/z 276 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
56
Se preparó de una manera análoga a la del
metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}
fenil)butilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35) usando 2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etanol (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 55) (0,070 g; 0,25 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,089 g). CL-EM: TR = 2,11 min; ES^{+} m/z 354 (M+H)^{+}.
fenil)butilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35) usando 2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etanol (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 55) (0,070 g; 0,25 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,089 g). CL-EM: TR = 2,11 min; ES^{+} m/z 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
57
Se añadió hidruro de sodio por partes
(dispersión al 60% (p/p) en aceite mineral, 3 g; 75 mmoles) a una
solución en agitación de
4-hidroxi-1-piperidincarboxilato
de t-butilo (comercialmente disponible, por ejemplo, en
Aldrich) (10,064 g; 50 mmoles) en
N-metil-2-pirrolidinona (45
ml). Una vez cesada la efervescencia inicial, se añadió
1-fluoro-4-yodobenceno
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (11,1 g; 50
mmoles), y se calentó la mezcla resultante a 80ºC bajo una atmósfera
de nitrógeno durante 20 h. Se dividió la mezcla entre EtOAc (500 ml)
y agua (400 ml). Se lavó la fase orgánica con agua (2 x 400 ml), se
secó sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó para proporcionar el
compuesto del título (19,56 g). CL-EM: TR =
3,86 min; ES^{+} m/z 404 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
58
Se trató una solución de
4-[(4-yodofenil)oxi]-1-piperidincarboxilato
de 1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como la preparada
para el Compuesto intermedio 57) (4 g; 9,9 mmoles) en DCM (90 ml)
con TFA (17 ml). Se agitó la mezcla resultante a temperatura
ambiente durante 2 h. Se evaporó el disolvente al vacío para
proporcionar el compuesto del título (3,85 g).
CL-EM: TR = 2,21 min; ES^{+} m/z 304
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
59
A una solución agitada de trifluoroacetato de
4-[(4-yodofenil)oxi]piperidina (por
ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 58) (3,85 g;
9,23 mmoles) en DCM (50 ml) con ácido acético (0,57 ml), se añadió
ciclobutanona (comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich)
(2,22 ml, 29,7 mmoles) seguida por triacetoxiborohidruro de sodio
(3,15 g; 14,8 mmoles). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente
bajo nitrógeno durante aproximadamente 17 h, antes de añadir más
partes de triacetoxiborohidruro de sodio (1,57 g; 7,4 mmoles) y
ciclobutanona (1,11 ml; 14,8 mmoles). Se agitó la mezcla durante 2 h
más, y luego se dividió entre DCM (70 ml) y solución de NaOH (2N,
100 ml). Se separó la capa orgánica y se lavó con HCl (2N, 2 x 100
ml), se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó el disolvente para
proporcionar un sólido beis. Se siguió purificando el compuesto
sobre dos cartuchos de intercambio iónico SCX (2 x 20 g). Se
eluyeron los cartuchos con MeOH y luego con amoniaco ac. en MeOH
(1:10). Se concentraron las fracciones básicas al vacío para
proporcionar el compuesto del título (2,066 g).
CL-EM: TR = 2,38 min; ES^{+} m/z 358
(M+H)^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
60
Se disolvió
3-butin-1-ol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (0,284 ml; 3,74
mmoles) en THF (15 ml) y NEt_{3} (0,659 ml; 4,67 mmoles), y se
agitó la solución a temperatura ambiente durante 30 segundos
haciendo pasar a través una corriente de nitrógeno. Se añadieron los
catalizadores cloruro de bis(trifenilfosfin)paladio
(II) (30 mg) y yoduro de cobre (I) (20 mg) seguidos de
1-ciclobutil-4-[(4-yodofenil)oxi]piperidina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 59)
(0,670 g; 1,87 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante aproximadamente 17 h, se retiró el sólido mediante
filtración y se lavó con MeOH. Se concentró el filtrado al vacío
para eliminar los disolventes, y luego se volvió a purificar
mediante intercambio iónico SCX (cartucho de 20 g). Se eluyó la
columna con MeOH (5 x 50 ml) seguido por (5 x 50 ml) amoniaco ac. en
MeOH (1:10). Se concentraron las fracciones básicas al vacío y se
volvió a purificar el residuo sobre un cartucho de intercambio
iónico SCX exactamente igual que antes para proporcionar el
compuesto del título (0,525 g). CL-EM: TR =
2,06 min; ES^{+} m/z 300 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
61
Se disolvió
4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-3-butin-1-ol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 60)
(0,52 g; 1,74 mmoles) en una mezcla de MeOH-EtOH
(1:9; 50 ml) y ácido acético (0,2 ml; 3,48 mmoles), y se hidrogenó
sobre Pd/C al 10% en peso (130 mg) durante aproximadamente 17 h a
temperatura ambiente. Se retiró el catalizador mediante filtración a
través de un cartucho de celite de 10 g. Se concentró el filtrado al
vacío y se purificó el residuo sobre un cartucho de intercambio
iónico SCX (10 g), se eluyó el cartucho con MeOH (5 x 45 ml) seguido
por una solución de amoniaco 2N en MeOH (4 x 45 ml). Se concentraron
las fracciones básicas al vacío para proporcionar el compuesto
del título (0,51 g). CL-EM: TR = 2,12 min;
ES^{+} m/z 304 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
62
Se preparó de una manera análoga a la del
metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}
fenil)butilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35) usando 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-butanol (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 61) (0,063 g; 0,2 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,085 g). CL-EM: TR = 2,38 min; ES^{+} m/z 381 (M+H^{)+}.
fenil)butilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35) usando 4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-1-butanol (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 61) (0,063 g; 0,2 mmoles) para proporcionar el compuesto del título (0,085 g). CL-EM: TR = 2,38 min; ES^{+} m/z 381 (M+H^{)+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
63
A una solución enfriada hasta 0ºC de
4-[4-(metiloxi)fenil]-1-butanol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (0,36 g; 2
mmoles) y NEt_{3} (1,39 ml; 10 mmoles) en dietiléter seco (10 ml)
bajo nitrógeno, se añadió, en gotas, cloruro de metanosulfonilo
(0,46 ml, 6 mmoles). Tras agitar a temperatura ambiente durante 4 h,
se dividió la mezcla de reacción entre dietiléter y agua. Se lavó la
fase orgánica con agua y solución saturada de bicarbonato sódico, y
se secó sobre MgSO_{4} anhidro. Se eliminó el disolvente al vacío
para proporcionar el compuesto del título como un aceite
incoloro (0,52 g). ^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3})
\delta 7,10 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,24
(t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,61 (t, J = 7 Hz,
2H), 1,82-1,68 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
64
A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 4)
(35,35 g; 100 mmoles) in 2-butanona (250 ml) bajo
nitrógeno, se añadió metanosulfonato de
4-[4-(metiloxi)fenil]butilo (por ejemplo, como el
preparado para el Compuesto intermedio 63) (31 g; 120 mmoles) y
carbonato de potasio (27,6 g; 200 mmoles). Se calentó la mezcla de
reacción a reflujo durante 24 h. Se retiró el sólido mediante
filtración y se lavó con 2-butanona (3 x 100 ml). Se
evaporaron al vacío el filtrado y los lixiviados combinados, y se
disolvió el residuo en DCM (70 ml). Se aplicó esto a un cartucho
Biotage de sílice (800 g), y es eluyó con DCM (5.000 ml) y luego con
MeOH al 5% en DCM (5000 ml). Se evaporaron al vacío las fracciones
necesarias, y se disolvieron en DCM (70 ml). Se aplicó esto a
cartuchos de aminopropilo (8 x 70 g) y se eluyeron con un gradiente
de DCM del 0-100% en ciclohexano durante 30 min. Se
combinaron y se evaporaron al vacío las fracciones necesarias para
proporcionar el compuesto del título (30,96 g).
CL-EM: TR = 2,95 min; ES^{+} m/z 516/518
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
65
A una solución enfriada hasta -60ºC de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[((2R)-1-{4-[4-(metiloxi)fenil]butil}-2-pirrolidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 64)
(24,35 g; 47 mmoles) en DCM seco (100 ml) bajo nitrógeno, se añadió,
en gotas, una solución de tribromuro de boro 1,0M en DCM (52 ml, 52
mmoles). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente y se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. Se enfrió la mezcla
de reacción en un baño de hielo/agua y luego se detuvo usando ácido
clorhídrico 2N (50 ml). Se basificó la mezcla de reacción usando
bicarbonato de sodio saturado y se extrajo usando DCM (500 ml). Se
secó la fase orgánica separada sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó
al vacío hasta proporcionar el compuesto del título como una
espuma naranja (22,04 g). CL-EM: TR = 2,80 min;
ES^{+} m/z 502/504 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
66
A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-hidroxifenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 65)
(22,03 g; 44 mmoles) en 2-butanona (220 ml) bajo
nitrógeno, se añadió
1-bromo-3-cloropropano
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (5,2 ml, 53
mmoles) y carbonato de potasio (12,2 g; 88 mmoles). Se calentó la
mezcla de reacción a reflujo bajo nitrógeno durante 18 h. Se retiró
el sólido mediante filtración y se lavó con
2-butanona (200 ml). Se evaporaron al vacío el
filtrado y los lixiviados combinados, y se disolvió el residuo en
DCM (60 ml). Se aplicó esto a un cartucho de sílice (330 g) y se
eluyó con un gradiente de MeOH al 0-25% en DCM sobre
12 CV. Se evaporaron al vacío las fracciones necesarias. Se disolvió
una parte del residuo (19,65 g) en 2-butanona (200
ml) bajo nitrógeno, y a esto se añadió
1-bromo-3-cloropropano
(4,65 ml, 47 mmoles) y carbonato de potasio (10,8 g; 78,4 mmoles).
Se calentó la mezcla de reacción a reflujo bajo nitrógeno durante 18
h. Se añadió más
1-bromo-3-cloropropano
(1 ml), y se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 5 h
más. Se retiró el sólido mediante filtración y se lavó con
2-butanona (3 x 100 ml). Se evaporaron al vacío el
filtrado y los lixiviados combinados, y se disolvió el residuo en
DCM (50 ml). Se aplicó esto a un cartucho de sílice (330 g) y se
eluyó con un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM sobre
12 CV. Se evaporaron al vacío las fracciones necesarias hasta
proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón
(21,68 g). CL-EM: TR = 3,18 min; ES^{+} m/z
578/580 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
67
A una suspensión de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 6)
(0,457 g; 1,29 mmoles) en 2-butanona (25 ml), se
añadió metanosulfonato de 4-[4-(metiloxi)fenil]butilo
(0,52 g; 2 mmoles) y carbonato de potasio (0,276 g; 2 mmoles). Se
calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 20 h. Se retiró el
sólido mediante filtración y se lavó con 2-butanona
(20 ml). Se evaporaron al vacío el filtrado y los lixiviados
combinados, y se disolvió el residuo en DCM (3 ml). Se aplicó esto a
un cartucho de aminopropilo (10 g) y se eluyó con un gradiente de
DCM del 0-100% en ciclohexano durante 40 min. Se
combinaron y evaporaron al vacío las fracciones necesarias para
proporcionar el compuesto del título (0,23 g).
CL-EM: TR = 2,99 min; ES^{+} m/z 516/518
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
68
A una solución enfriada hasta -60ºC de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[((2S)-1-{4--[4-(metiloxi)fenil]butil}-2-pirrolidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 67)
(0,23 g; 0,45 mmoles) en DCM seco (5 ml), se añadió, en gotas, una
solución 1,0M de tribromuro de boro en DCM (2,5 ml, 2,5 mmoles). Se
dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura ambiente y
se agitó bajo nitrógeno durante 18 h. Se enfrió la mezcla de
reacción y luego se detuvo usando ácido clorhídrico 2N (5 ml). Se
basificó la mezcla de reacción usando bicarbonato de sodio saturado
y se extrajo usando DCM (20 ml). Se secó la fase orgánica separada
sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó al vacío hasta proporcionar el
compuesto del título (0,20 g). CL-EM: TR =
2,79 min; ES^{+} m/z 502/504 [M+H]^{+}.
\newpage
Compuesto intermedio
69
A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-hidroxifenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 68)
(0,22 g; 0,44 mmoles) en 2-butanona (10 ml) bajo
nitrógeno, se añadieron
1-bromo-3-cloropropano
(0,052 ml, 0,53 mmoles) y carbonato de potasio (0,122 g; 0,83
mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 18 h. Se
añadió más
1-bromo-3-cloropropano
(0,052 ml; 0,53 mmoles), y se calentó la mezcla de reacción a
reflujo durante 5 h más. Se retiró el sólido mediante filtración y
se lavó con 2-butanona (20 ml). Se evaporaron al
vacío el filtrado y los lixiviados combinados, y se disolvió el
residuo en DCM (2 ml). Se aplicó esto a un cartucho de sílice (10 g)
y se eluyó con un gradiente de MeOH al 0-10% en DCM
durante 20 min. Se evaporaron al vacío las fracciones necesarias
para proporcionar el compuesto del título (0,149 g).
CL-EM: TR = 3,20 min; ES^{+} m/z 578/580
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
70
Se suspendió ácido
(4-clorofenil)acético (comercialmente
disponible, por ejemplo, en Aldrich) (13,76 g; 81 mmoles) en tolueno
(100 ml) bajo nitrógeno. Se añadió a esto dimetilacetal de
di-terc-butilo (comercialmente disponible, por ejemplo, en
Aldrich) (50 ml), y se calentó la mezcla de reacción a 80ºC durante
18 h. Se eliminó el disolvente al vacío, y se disolvió el residuo en
EtOAc (200 ml). Se lavó la solución con solución saturada de
bicarbonato de sodio (2 x 200 ml) y salmuera (2 x 200 ml). Se secó
la fase orgánica sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó al vacío
hasta proporcionar el compuesto del título (6,68 g; 36%) como
un aceite marrón pálido. ^{1}H-RMN (CDCl_{3)}
7,28 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,19 (2H, d, J 8,5 Hz), 3,48 (2H, s), 1,43
(9H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
71
A una suspensión de anhídrido de ácido
piridin-3,4-dicarboxílico
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (26,73 g; 180
mmoles) en THF seco (250 ml) a -70ºC bajo nitrógeno, se añadió una
suspensión de metóxido de sodio (11,2 g; 2,01 moles) en MeOH seco
(50 ml). Se dejó calentar la mezcla de reacción hasta la temperatura
ambiente y se agitó durante 18 h. Se eliminaron los disolventes al
vacío, y se disolvió el residuo en agua (350 ml). Se acidificó esto
hasta un pH 2 usando ácido clorhídrico concentrado. Se recogió el
sólido resultante mediante filtración y se lavó con agua. Se secó el
sólido a 45ºC al vacío para proporcionar el compuesto del
título (14,6 g; 45%) como un sólido blanco.
CL-EM: TR = 0,98 min; ES^{+} m/z 182
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
72
A una solución de ácido
4-[(metiloxi)carbonil]-3-piridincarboxílico
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 71)
(1,81 g; 10 mmoles) en DMF seco (90 ml) bajo nitrógeno, se añadió
diimidazol de carbonilo (1,7 g; 10,5 mmoles). Se calentó la mezcla
de reacción a 50ºC durante 90 min y luego se enfrió hasta -5ºC en un
baño de sal/hielo. Se añadió a esto
4-clorofenilacetato de
1,1-dimetiletilo (por ejemplo, como el preparado
para el Compuesto intermedio 70) (2,38 g; 10,5 mmoles), seguido de
la adición en gotas de hidruro de sodio (1,4 g de dispersión al 60%
en aceite mineral, 35 mmoles) durante 15 min. Se agitó la mezcla de
reacción a -5ºC durante 10 min y luego se calentó hasta la
temperatura ambiente. Tras 2 h, se vertió la mezcla de reacción en
una solución saturada de cloruro de amonio (100 ml). Esta se extrajo
usando EtOAc (3 x 100 ml). Se lavaron las partes orgánicas
combinadas con agua (2 x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Se secó la
fase orgánica (MgSO_{4}) y se retiró el disolvente al vacío. Se
disolvió el residuo en DCM (5 ml) y se aplicó a un cartucho de
sílice de 100 g. Se eluyó esto usando un gradiente de EtOAc al
0-50% en ciclohexano durante 60 min. Se evaporaron
al vacío las fracciones necesarias hasta proporcionar el
compuesto del título (2,94 g; 75%, pureza de la mezcla de
cetona y enol del 99%) como un aceite marrón pálido.
CL-EM: TR = 3,41 y 3,63 (máximo en forma de U) min;
ES^{+} m/z 390/392 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
73
Se disolvió
3-{2-(4-clorofenil)-3-[(1,1-dimetiletil)oxi]-3-oxopropanoil}-4-piridincarboxilato
de metilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto
intermedio 72) (2,94 g; 7,5 mmoles) en DCM seco (12 ml), y a esto se
añadió TFA (5 ml). Se agitó la mezcla de reacción a temperatura
ambiente bajo nitrógeno durante 20 h. Se eliminó el disolvente al
vacío, y se disolvió el residuo en DCM (5 ml). Se aplicó esto a un
cartucho de sílice (100 g) y se eluyó con un gradiente de EtOAc al
0-100% en ciclohexano durante 60 min. Se combinaron
y se evaporaron al vacío las fracciones necesarias para proporcionar
el compuesto del título (1,59 g; 73%) como una aceite naranja
pálido. CL-EM: TR = 3,02 min; ES^{+} m/z
290/292 (M+H)^{+}.
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Compuesto intermedio
74
Se disolvió
3-[(4-clorofenil)acetil]-4-piridincarboxilato
de metilo (por ejemplo, como el preparado para el Compuesto
intermedio 73) (1,59 g; 5,5 mmoles) en EtOH (60 ml), y se añadió a
esto hidrato de hidrazina (comercialmente disponible, por ejemplo,
en Aldrich) (0,3 ml, 6 mmoles) y unas cuantas gotas de AcOH. Se
calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 3 h. Se dejó enfriar
la mezcla de reacción y se recogió el sólido mediante filtración, y
se lavó con EtOH (10 ml). Se secó el sólido al vacío para
proporcionar el compuesto del título (1,17 g; 78%) como un
sólido blanco. CL-EM: TR = 2,73 min; ES^{+}
m/z 272/274 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio
75
A una solución de trifenilfosfina (10,42 g; 40
mmoles) en THF anhidro (80 ml) a -10ºC, se añadió una solución de
azodicarboxilato de di-terc-butilo (8,38 g; 36 mmoles) en THF
anhidro (60 ml). Se dejó calentar la solución hasta 15ºC y luego se
enfrió hasta 0-5ºC. A la suspensión ligera, se
añadió una suspensión de
4-[(4-clorofenil)metil]pirido[3,4-d]piridazin-1(2H)-ona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 74) y
N-Boc-D-prolinol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (5,14 g; 25,6
mmoles) en THF anhidro (100 ml). Se dejó calentar la suspensión
hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 23 h. Se eliminó el
disolvente al vacío para dejar un aceite (30 g).
CL-EM: TR = 3,48 min; ES^{+} m/z 455/457
[M+H]^{+}. A una solución del producto crudo (30 g) en
1,4-dioxano (80 ml), se añadió HCl 4,0M en
1,4-dioxano (80 ml, 320 mmoles). Se agitó la
solución a temperatura ambiente durante 5 h. Se eliminó el
disolvente al vacío, y se dividió el residuo entre ácido clorhídrico
ac. 1M (400 ml) y EtOAc (200 ml). Se separaron las fases y se lavó
la fase ac. con EtOAc (200 ml). Se lavaron los extractos orgánicos
combinados con ácido clorhídrico ac. 1M (200 ml). Se basificaron los
extractos acuosos combinados hasta un pH 10 usando NaOH ac. 2M
(300-350 ml), y se extrajo la suspensión resultante
con EtOAc (2 x 400 ml; 1 x 200 ml). Se concentraron los extractos
orgánicos combinados al vacío hasta dejar el compuesto del
título (8,0 g). CL-EM: TR = 2,15 min; ES^{+}
m/z 355/357 (M+H)^{+}.
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Se calentó a 80ºC con agitación durante 3 días
una mezcla de
2-(2-aminoetil)-4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 2) (190
mg; 0,606 mmoles), metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35)
(115 mg; 0,300 mmoles) y bicarbonato de sodio (50 mg; 0,595 mmoles)
en MeCN (10 ml). Se dividió la mezcla de reacción enfriada entre
agua y EtOAc. Se lavó la capa acuosa con más EtOAc (x 2). Se secaron
los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se concentraron al
vacío. Se purificó el residuo mediante cromatografía sobre sílice
(10 g; eluido con DCM-MeOH-amoniaco
ac.; 200:8:1 y luego 100:8:1).Se concentraron las fracciones
apropiadas por separado al vacío para proporcionar el producto
impuro. Otra purificación de una parte mediante cromatografía sobre
sílice (1 g; eluido con
DCM-MeOH-amoniaco ac.; 200:8:1)
seguida por la concentración de la fracción apropiada proporcionaron
el compuesto del título (5,7 mg). CL-EM: TR =
2,38 min; ES^{+} m/z 601 [M+H]^{+} y 301
[M/2+H]^{+}. Otra purificación de una segunda parte
obtenida a partir de la primera purificación mediante cromatografía
sobre sílice (5 g; eluido con
DCM-MeOH-amoniaco ac.; 200:8:1 y
luego 150:8:1) seguida por la concentración de las fracciones
apropiadas proporcionaron cantidades adicionales del compuesto
del título (32 mg).
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Se calentó a 80ºC con agitación durante 3 días
una mezcla de
2-(2-aminoetil)-4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 2) (190
mg; 0,606 mmoles), metanosulfonato de
2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 27)
(112 mg; 0,315 mmoles) y bicarbonato de sodio (50 mg; 0,595 mmoles)
en MeCN (10 ml). Se dividió la mezcla de reacción enfriada entre
agua/salmuera (1:1) y EtOAc. Se lavó la capa acuosa con más EtOAc (x
2). Se secaron los extractos orgánicos combinados (MgSO_{4}) y se
concentraron al vacío. Se purificó el residuo mediante CCF
preparativa (4 placas de sílice), se eluyó con
DCM-MeOH-amoniaco ac. (200:8:1) y se
extrajo del sílice usando MeOH hasta proporcionar el compuesto
del título (5,1 mg). CL-EM: TR = 2,41 min;
ES^{+} m/z 573/575 [M+H]^{+} y 285
[M/2+H]^{+}. Se obtuvieron más cantidades del compuesto
del título (12 mg) a partir de la CCF preparativa.
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Se trató
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(2-{[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]amino}etil)-
1(2H)-ftalazinona (por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 1) (16 mg; 0,027 mmoles) con formaldehído (37% en peso en agua, 2 ml) y ácido fórmico (0,20 ml), y se calentó esta mezcla a 100ºC con agitación durante 40 min. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla al vacío. Entonces se calentó el residuo sobre un baño de vapor, bajo un alto vacío durante 2 h para proporcionar el compuesto del título (11 mg) sin mayor purificación. CL-EM: TR = 2,47 min; ES^{+} m/z 615 [M+H]^{+} y 308/309 [M/2+H]^{+}.
1(2H)-ftalazinona (por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 1) (16 mg; 0,027 mmoles) con formaldehído (37% en peso en agua, 2 ml) y ácido fórmico (0,20 ml), y se calentó esta mezcla a 100ºC con agitación durante 40 min. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla al vacío. Entonces se calentó el residuo sobre un baño de vapor, bajo un alto vacío durante 2 h para proporcionar el compuesto del título (11 mg) sin mayor purificación. CL-EM: TR = 2,47 min; ES^{+} m/z 615 [M+H]^{+} y 308/309 [M/2+H]^{+}.
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Se trató
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(2-{[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etil]amino}etil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 2) (12,3 mg; 0,021
mmoles) con formaldehído (37% en peso en agua, 2 ml) y ácido fórmico
(0,20 ml), y se calentó esta mezcla a 100ºC con agitación durante 1
h. Tras un enfriamiento, se concentró la mezcla al vacío. Entonces
se calentó el residuo sobre un baño de vapor, bajo un alto vacío
durante 2 h para proporcionar el compuesto del título (8,5
mg) sin mayor purificación. CL-EM: TR = 2,30 min;
ES^{+} m/z 587/589 [M+H]^{+} y 294/295
[M/2+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-{[(2S)-1-(4-{4-[(3-cloropropil)oxi]fenil}butil)-2-pirrolidinil]
metil}-1(2H)-ftalazinona (por ejemplo,
como la preparada para el Compuesto intermedio 69) (0,149 g; 0,26
mmoles) en 2-butanona (5 ml) bajo nitrógeno, se
añadió yoduro de potasio (comercialmente disponible, por ejemplo, en
Aldrich) (0,086 g, 0,52 mmoles), carbonato de potasio (0,072 g, 0,52
mmoles) y hexametilenimina (0,059 ml, 0,52 mmoles). Se calentó la
mezcla de reacción a reflujo durante 41 h. Se retiró el sólido
mediante filtración y se lavó con 2-butanona (20
ml). Se evaporaron al vacío el filtrado y los lavados combinados, y
se disolvió el residuo en MeOH-DMSO (2 ml; 1:1) Se
aplicó esto a un cartucho de fase inversa C18 (20 g) y se eluyó
usando un gradiente del 0-50% de MeCN (TFA al 0,05%)
en agua (TFA al 0,05%) durante 40 min. Se evaporaron al vacío las
fracciones necesarias, y se disolvió el residuo en MeOH. Se aplicó
esto a un cartucho de aminopropilo (10 g) y se eluyó con MeOH. Se
evaporaron al vacío las fracciones necesarias para proporcionar el
compuesto del título (0,092 g). CL-EM: TR =
2,68 min; ES^{+} m/z 641/643 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, MeOD-d_{4}) \delta
8,85 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,86-7,88 (m, 2H),
7,29-7,24 (m, 4H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,77
(d, J = 8,5 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 4,8, 13 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H),
4,11 (dd, J = 8,13 Hz, 1H), 3,93 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,11 (m, 1H),
2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,70-2,91 (m, 6H), 2,47
(m, 2H), 2,31 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 1,92 (m, 2H),
1,85-1,72 (m, 4H), 1,70-1,58 (m,
8H), 1,55-1,46 (m, 4H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó metanosulfonato de
5-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)pentilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 43) con
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 4) (126
mg; 0,36 mmoles) en MeCN (10 ml) a 80ºC bajo nitrógeno que contenía
bicarbonato de sodio (60 mg; 0,72 mmoles) durante seis días hasta
que la reacción pareció haberse casi completado. Se evaporó la
mezcla hasta la sequedad y se cargó el residuo en DCM sobre un
cartucho de sílice de 20 g que había sido acondicionado previamente
con DCM. Se eluyó el cartucho con solución de
DCM-EtOH-amoniaco ac. 0,88 (200:8:1)
y luego con (100:8:1) para proporcionar el producto impuro en tres
fracciones (52 mg; 74 mg y 25 mg). Se combinaron las porciones de 74
mg y 25 mg, y se cargaron sobre placas de sílice de 2 x 20 x 20 cm
(espesor de la capa de 1mm) que fueron desarrolladas dos veces en
solución de DCM-EtOH-amoniaco ac.
0,88 (100:8:1). Se tomó la banda principal y se eluyó para
proporcionar el compuesto del título (50 mg).
CL-EM: TR = 2,58 min; ES^{+} m/z 655
[M+H]^{+}, ES^{+} m/z 328
[1/2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató con triacetoxiborohidruro de sodio
(0,42 g; 2 mmoles) bajo nitrógeno una solución de
4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 10 (409
mg; 1,1 mmoles) y
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butanol
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 40)
(305 mg) en DCM (5 ml) y ácido acético (2 ml). Se agitó la mezcla a
temperatura ambiente y luego se añadieron otra porción de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butanol
(211 mg) y triacetoxiborohidruro de sodio (0,42 g; 2 mmoles). La
CL-EM indicó una mezcla de material inicial y
producto (1:1). Se añadió
1-[3-({4-[4,4-bis(etiloxi)butil]fenil}oxi)propil]hexahidro-1H-azepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 38)
(150 mg) a la mezcla de reacción, y se continuó con la agitación
durante 3 días más. Se retiró el disolvente bajo una presión
reducida y se dividió el residuo entre EtOAc y una solución de
bicarbonato de sodio ac. Se lavó la solución orgánica con solución
de bicarbonato de sodio ac., salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se
evaporó bajo una presión reducida. Se disolvió el residuo (714 mg)
en DCM y se purificó mediante cromatografía (Flashmaster II;
cartucho de sílice de 100 g), eluyendo con MeOH al
0-15% que contenía NEt3-DCM al 1%
durante 60 min. Se combinaron las fracciones apropiadas y se
evaporaron bajo una presión reducida para proporcionar la base libre
del compuesto del título (335 mg). Se disolvió esto en
MeOH-DMSO (2:1; 2,4 ml) y se purificó mediante CLAR
MDAP para proporcionar el compuesto del título (193 mg).
CL-EM TR = 2,37 min, ES^{+} m/z 637
(M+H)^{+}, 319 (M/2+H)^{+}; ES^{-} m/z
681 (M+HCO_{2})^{-}.
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Se enfrió en un baño de hielo bajo nitrógeno una
solución de diformiato de
2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-4-{[4-(metiloxi)fenil]metil}-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como el preparado para el Ejemplo 7) (100 mg; 0,13
mmoles) en DCM (10 ml) y luego se trató con solución de tribromuro
de boro en hexanos (1M; 0,3 ml) seguida de otra porción (0,3 ml)
tras 2 h. Se dejó reposar la mezcla a temperatura ambiente durante
un total de 2 días y 4 h, y luego se retiraron los disolventes bajo
una presión reducida. Se disolvió el residuo en
MeOH-DMSO (1:1; 2 ml) y se purificó mediante
CLAR-MDAP para proporcionar 18 mg que se volvieron a
purificar mediante CLAR-MDAP para proporcionar el
compuesto del título (13 mg). CL-EM; TR =
2,37 min, ES^{+} m/z 623 (M+H)^{+}, 312
(M/2+H)^{+}.
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A una solución de la
4-cloro-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 13)
(0,055 g; 0,1 mmoles) en THF anhidro (4 ml) bajo nitrógeno, se
añadió tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,013 g;
0,01 mmoles) y luego cloruro de
4-fluoro-bencilcinc (comercialmente
disponibles, por ejemplo, en Aldrich (0,5M; 0,6 ml) en THF a
temperatura ambiente. Se calentó la solución a 60ºC durante 1 h. Se
añadió a la mezcla tetraquis(trifenilfosfin)paladio
(0) (0,014 g; 0,01 mmoles) y luego cloruro de
4-fluoro-bencilcinc en THF (0,5M;
0,6 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 80ºC durante
4 h. Se añadió a la mezcla
tetraquis(trifenilfosfin)paladio (0) (0,014 g; 0,01
mmoles) y luego cloruro de
4-fluoro-bencilcinc en THF (0,5M;
2,5 ml) a temperatura ambiente. Se calentó la mezcla a 80ºC durante
2,5 h. Se detuvo la reacción con MeOH (2 ml). Se aplicó la mezcla a
un cartucho SCX (20 g) y se lavó el cartucho con MeOH (2 CV). Se
eluyó el cartucho con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH (2 CV) y se
concentraron las fracciones básicas al vacío hasta dejar una goma
(0,038 g). Se purificó el crudo mediante MDAP (0,1 ml de TFA
añadidos antes de la MDAP) para proporcionar una goma (0,009 g), que
fue aplicada a un cartucho SCX (5 g). Se eluyó el cartucho con
amoniaco 0,88 al 10% en MeOH (2 CV) y se concentraron las fracciones
básicas al vacío hasta proporcionar el compuesto del título
(0,005 g). CL-EM: TR = 2,42 min; ES^{+} m/z
625 [M+H]^{+} y 313 [M/2+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[1-({4-[(3-cloropropil)oxi]fenil}metil)hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 18) (15
mg; 0,027 mmoles) en 2-butanona (1 ml) con yoduro de
sodio (10 mg), hexametilenimina (comercialmente disponibles, por
ejemplo, en Aldrich) (0,1 ml), y se calentó la mezcla bajo nitrógeno
a 75ºC durante 2 h. Se añadió más hexametilenimina (0,1 ml) y se
calentó la mezcla a la misma temperatura durante una noche. Se
concentró la mezcla de reacción bajo una presión reducida y se
disolvió el residuo en MeOH-DMSO (1:1; 1 ml) y se
purificó mediante CLAR-MDAP. Se combinaron las
fracciones apropiadas para proporcionar el compuesto del
título (10,7 mg). CL-EM; TR = 2,54 min; ES^{+}
m/z 613 (M+H)^{+}, 307 (M/2+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó de una manera análoga a la de la
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[1-(2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etil)hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona
(Ejemplo 21) usando metanosulfonato de
2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 27)
(0,101 g; 0,284 mmoles) para proporcionar el compuesto del
título (0,0044 g). CL-EM: TR = 2,54 min;
ES^{+} m/z 314 y 315 [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se agitó una mezcla de
4-metilbencenosulfonato de
3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)propilo
y
1-(3-{[4-(3-cloropropil)fenil]oxi}propil)hexahidro-1H-azepina
(3:2) (por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio
30) (42 mg, aproximadamente 0,12 mmoles de agente de alquilación)
con
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16) (33
mg; 0,09 mmoles) en acetona (4 ml) que contenía yoduro de sodio (18
mg; 0,12 mmoles) y carbonato de potasio (70 mg) bajo reflujo durante
tres días. La reacción quedó incompleta, por lo que se añadieron más
yoduro de sodio (18 mg; 0,12 mmoles) y carbonato de potasio (70 mg).
Tras someter a reflujo durante un día más, se consideró que la
reacción había sido suficiente para aislar el producto. Se retiró el
sólido mediante filtración y se concentró el filtrado y se cargó
sobre placas de sílice de 2 x 20 x 20 cm (espesor de la capa de 1
mm) que fueron tratadas en solución de
DCM-EtOH-amoniaco 0,880 ac.
(50:8:1). Se eluyó la banda principal del sílice usando
MeOH-DCM (1:1) y se evaporó el eluido para
proporcionar el compuesto del título (28 mg).
CL-EM: TR = 2,52 min; ES^{+} m/z 321
[M+H]^{+}, ES^{+} m/z [1/2M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(0,072 g; 1,96 mmoles) en DCM anhidro (2 ml), se añadió DIPEA (0,041
ml; 2,3 mmoles) y luego metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35)
(0,090 g; 0,23 mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante 26 h y
luego se calentó a 74ºC durante 20 h. Se aplicó la mezcla a un
cartucho SCX (20 g) y se lavó el cartucho con MeOH (2 CV). Se eluyó
el cartucho con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH (2 CV). Se concentraron
las fracciones básicas al vacío y se purificó el residuo mediante
MDAP. Se combinaron las fracciones apropiadas y se retiró el
disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en DCM (5 ml). Se añade
DIPEA (0,034 ml; 0,19 mmoles) a la solución y luego cloruro de
acetilo (0,1 ml; 1,4 mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante
15-20 min y luego se detuvo con MeOH (1 ml). Se
aplicó la solución a un cartucho SCX (10 g, prelavado con MeOH) y se
lavó el cartucho con MeOH (2 CV). Se eluyó el cartucho con amoniaco
0,88 al 10% en MeOH (2 CV). Se concentraron las fracciones básicas
al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,0323
g). CL-EM: TR = 2,58 min; ES^{+} m/z 328 y
329 [M/2+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se combinaron en DMF (1,5 ml)
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2S)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 6) (30
mg; 0,08 mmoles), metanosulfonato de
3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 45) (50
mg; 0,14 mmoles), DIPEA (0,02 ml; 0,13 mmoles) y yoduro de sodio (20
mg; 0,13 mmoles), y se calentó en un horno microondas a 150ºC
durante 20 min, y luego 20 min más. Se aplicó la mezcla a un
cartucho SCX (20 g), eluyendo con MeOH y luego con una solución de
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentró la fracción apropiado al
vacío. Se purificó el residuo crudo mediante CCF preparativa (2
placas de sílice), se eluyó con
DCM-MeOH-amoniaco ac. (100:8:1) y se
extrajo del sílice usando
DCM-EtOH-amoniaco (100:8:1). Se
trató el material así obtenido con ácido fórmico, y luego se secó
bajo un flujo de nitrógeno para proporcionar el compuesto del
título (2,4 mg) como la sal diformiato. CL-EM:
TR = 2,45 min; ES^{+} m/z 611 [M+H]^{+} y 306 [M/2
+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó hasta 150ºC durante 15 min en un
horno microondas y luego durante 20 min más una suspensión de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 4) (32
mg; 0,09 mmoles),
7-[(3-cloropropil)oxi]-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 46) (32
mg; 0,108 mmoles), yoduro de sodio (16 mg; 0,108 mmoles) y DIPEA
(0,019 ml; 0,108 mmoles) en DMF seco (1,5 ml). Se vertió luego la
mezcla cruda sobre un cartucho SCX-2 (20 g) y se
lavó con MeOH (x 2), y luego se eluyó con amoniaco ac. al 10% en
MeOH. Se concentraron las fracciones de amoniaco bajo una presión
reducida y se purificó el aceite resultante mediante
CLAR-MDAP. Se concentraron las fracciones necesarias
y luego se disolvió el residuo resultante en DCM (aproximadamente 3
ml) y se trató con DIPEA (0,007 ml) y cloruro de acetilo (0,003 ml;
0,04 mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante 20 min y luego se
detuvo con MeOH (1 ml). Se vertió la mezcla en un cartucho
SCX-2 (10 g) y se eluyó con amoniaco ac. al 10% en
MeOH. Se retiraron los disolventes al vacío y se purificó el aceite
resultante mediante CLAR-MDAP. Entonces se aplicó el
residuo concentrado resultante sobre una placa de CCF preparativa y
se eluyó con DCM-EtOH-amoniaco ac.
(100:8:1). Se recogió la banda apropiada, se lavó con el mismo
eluyente y se concentraron los filtrados combinados al vacío para
proporcionar el compuesto del título (4,5 mg).
CL-EM: TR = 2,40 min; ES^{+} m/z 611
[M+H]^{+}
y 306 [M/2+H]^{+}.
y 306 [M/2+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
7-[(3-cloropropil)oxi]-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 46)
(0,095 g; 0,32 mmoles) en DMF (3 ml), se añadió
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(0,097 g; 0,26 mmoles) y luego DIPEA (0,056 ml; 0,32 mmoles). Se
agitó la solución a 20ºC durante 20 h. Se calentó la solución a 70ºC
durante 2 h. Se calentó la solución a 150ºC durante 30 min en un
horno microondas. Se aplicó la mezcla cruda a un cartucho SCX (20 g,
prelavado con MeOH). Se lavó el cartucho con MeOH (2 CV) y luego se
eluyó con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH (2 CV). Se concentraron las
fracciones básicas al vacío y se purificó más el residuo (0,137 g)
mediante CLAR-MDAP para proporcionar el compuesto
del título (0,068 g; 40%). CL-EM: TR = 2,48 min;
ES^{+} m/z 625 [M+H]^{+} y 313/314
[M/2+H]^{+}.
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Se trató con ácido acético (1 gota) y
triacetoxiborohidruro de sodio (43 mg; 0,2 mmoles) una mezcla de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(36,7 mg; 0,1 mmoles) y
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carbaldehído
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 48)
(22,9 mg; 0,1 mmoles) en DCM (1 ml), y se agitó la mezcla bajo
nitrógeno durante una noche. Se añadieron más triacetoxiborohidruro
de sodio (42,4 mg; 0,2 mmoles) y DCM (1 ml), y tras 2 h, se añadió
más aldehído (6 mg). Tras 2 h más, se dividió la mezcla de reacción
entre EtOAc (10 ml) y solución de bicarbonato de sodio (10 ml). Se
lavó la fase orgánica con otros 10 ml de solución de bicarbonato de
sodio, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó bajo una presión
reducida. Se disolvió el residuo (46,5 mg) en DCM (1,5 ml) y se
trató con cloruro de tosilo (5 mg), y se agitó durante el fin de
semana. Se evaporó la mezcla de reacción bajo una presión reducida y
se disolvió el residuo en (50,6 mg) en MeOH-DMSO
(1:1; 1 ml) y se purificó mediante CLAR-MDAP. La
evaporación de las fracciones apropiadas proporcionó el compuesto
del título (12,6 mg). CL-EM; TR = 2,40 min;
ES^{+} m/z 581 (M+H)^{+}, 291
(M/2+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de sal clorhidrato de
2-[1-(2-aminoetil)hexahidro-1H-azepin-4-il]-4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo como la preparada para el Compuesto intermedio 20)
(69,6 mg), ácido
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxílico
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 51)
(39,5 mg; 0,17 mmoles) en DMF (1,02 ml) con NEt_{3} (0,24 ml) y
TBTU (80,3 mg), y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se aplicó la mezcla de reacción a un cartucho
SCX-2 (20 g), se lavó con MeOH y luego se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida para proporcionar un residuo (243
mg) que fue disuelto en MeOH-DMSO (1:1; 2,4 ml) y
luego se purificó mediante CLAR-MDAP para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones apropiadas 87,5
mg. Se disolvió el residuo en MeOH y se aplicó a un cartucho
SCX-2 (10 g), se lavó con MeOH y luego se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se evaporaron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida para proporcionar la base libre
del compuesto del título (33 mg). Se disolvió esto en MeOH y
se trató con ácido fórmico (0,3 ml), y se evaporó bajo una presión
reducida para proporcionar el compuesto del título (40,4 mg).
CL-EM; TR = 2,38 min; ES^{+} m/z 638
(M+H)^{+}, 320 (M/2+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató una mezcla de sal clorhidrato de
2-[1-(3-aminopropil)hexahidro-1H-azepin-4-il]-4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo como la preparada para el Compuesto intermedio 22) (114
mg), ácido
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxílico
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 51)
(72,6 mg; 0,27 mmoles) en DMF (1,62 ml) con NEt_{3} (0,35 ml) y
TBTU (128 mg), y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se aplicó la mezcla de reacción a un cartucho
SCX-2 (20 g), se lavó con MeOH y luego se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida para proporcionar un residuo (253
mg) que fue disuelto en MeOH-DMSO (1:1; 2,5 ml) y
luego se purificó mediante CLAR-MDAP para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones apropiadas 99 mg.
Se disolvió el residuo en MeOH y se aplicó a un cartucho
SCX-2 (10 g), se lavó con MeOH y luego se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se evaporaron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida para proporcionar la base libre
del compuesto del título (55,7 mg). Se disolvió esto en MeOH
y se trató con ácido fórmico (0,3 ml), y se evaporó bajo una presión
reducida para proporcionar el compuesto del título (72,6 mg).
CL-EM; TR = 2,37 min; ES^{+} m/z 652
(M+H)^{+}, 327 (M/2+H)^{+}.
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Se trató una mezcla de sal clorhidrato de
2-[1-(4-aminobutil)hexahidro-1H-azepin-4-il]-4-[(4-clorofenil)metil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo como la preparada para el Compuesto intermedio 24)
(108,8 mg), ácido
3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxílico
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 51) (58
mg; 0,25 mmoles) en DMF (1,5 ml) con NEt_{3} (0,5 ml) y TBTU
(120,4 mg), y se agitó la mezcla durante una noche a temperatura
ambiente. Se aplicó la mezcla de reacción a un cartucho
SCX-2 (20 g), se lavó con MeOH y luego se eluyó con
amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones de
amoniaco bajo una presión reducida para proporcionar un residuo
(217,9 mg) que fue disuelto en MeOH-DMSO (1:1; 2,2
ml) y luego se purificó mediante CLAR-MDAP para
proporcionar tras la evaporación de las fracciones apropiadas el
compuesto del título (81,9 mg). CL-EM; TR =
2,40 min; ES^{+} m/z 666 (M+H)^{+}, 334
(M/2+H)^{+}.
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A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-(hexahidro-1H-azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 16)
(0,072 g; 0,196 mmoles) en DCM anhidro (2 ml), se añadió DIPEA
(0,0434 ml; 0,244 mmoles) y luego metanosulfonato de
2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 56)
(0,089 g; 0,25 mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante 26 h y
luego se calentó a 74ºC durante 20 h. Se aplicó la mezcla a un
cartucho SCX (20 g) y se lavó el cartucho con MeOH (2 CV). Se eluyó
el cartucho con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH (2 CV). Se concentraron
las fracciones básicas combinadas al vacío y se purificó el residuo
mediante MDAP. Se combinaron las fracciones apropiadas y se retiró
el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en DCM (5 ml). Se
añade DIPEA (0,020 ml; 0,11 mmoles) a la solución y luego cloruro de
acetilo (0,1 ml; 1,4 mmoles). Se agitó la solución a 20ºC durante
15-20 min y luego se detuvo con MeOH (1 ml). Se
aplicó la solución a un cartucho SCX (10 g) y se lavó el cartucho
con MeOH (2 CV). Se eluyó el cartucho con amoniaco 0,88 al 10% en
MeOH (2 CV). Se concentraron las fracciones básicas al vacío. Se
aplicó el residuo a una placa preparativa (20 x 20 cm; espesor de 1
mm) y se eluyó con
MeOH-DCM-DCM-NEt_{3}
(15:100:1). Se aplicó el producto obtenido de la placa preparativa a
un cartucho SCX (1 g) y se lavó el cartucho con MeOH (2 CV). Se
eluyó el cartucho con amoniaco 0,88 al 10% en MeOH (2 CV). Se
concentraron las fracciones básicas al vacío usando una corriente de
nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (0,0048
g). CL-EM: TR = 2,51 min; ES^{+} m/z 313 y
314 [M/2+H]^{+}.
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Se preparó de una manera análoga a la de la
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[1-(2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etil)hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona
(Ejemplo 21) usando metanosulfonato de
4-4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}butilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 62)
(0,0849 g; 0,22 mmoles) para proporcionar el compuesto del
título (0,004 g). CL-EM: TR = 2,62 min; ES^{+}
m/z 327 y 328 [M/2 +H]^{+}.
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Se calentó una mezcla de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]pirido[3,4-d]piridazin-1(2H)-ona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 75) (54
mg; 0,15 mmoles), metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35) (78
mg; 0,20 mmoles) y bicarbonato de sodio (28 mg; 0,33 mmoles) en MeCN
(3 ml) a 80ºC con agitación durante 6 días bajo una atmósfera de
nitrógeno. Se filtró la mezcla de reacción enfriada y se concentró
el filtrado al vacío. Se dividió el residuo entre agua y DCM, usando
una frita hidrófoba. Se diluyó la capa acuosa con salmuera y se lavó
con más DCM (x 6), usando la frita hidrófoba. Se concentraron los
extractos orgánicos combinados al vacío y se purificó el residuo
mediante CLAR autopreparativa dirigida por la masa. Se concentraron
las fracciones relevantes para proporcionar dos lotes de material,
cada uno de los cuales contenía una impureza diferente. Se purificó
más cada uno de estos lotes por separado mediante cromatografía
sobre sílice [2 g; eluido con (amoniaco ac. al 10% en
MeOH)-DCM al 2%-4%]. La concentración de las
fracciones apropiadas de estas dos purificaciones proporcionó el
producto puro de una de ellas (16 mg) y material impuro de la
segunda. Se siguió purificando este último material mediante CLAR
autopreparativa dirigida por una masa para proporcionar otra porción
más del producto puro (3 mg, como sal formiato). Se combinaron las
dos porciones del producto puro y se secaron al vacío para eliminar
el ácido fórmico y así proporcionar el compuesto del título
como la base libre (18 mg; 19%). CL-EM: TR = 2,42
min; ES^{+} m/z 642 [M+H]^{+} y 322 [M/2
+H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta 9,23 (s, 1H), 8,89 (d, J = 5,5 Hz,
1H), 8,17 (d, J = 5 Hz, 1H), 7,27-7,33 (m, 4H), 7,00
(d, J = 8 Hz, 2H), 6,76 (d, J = 8 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (dd, J
= 13; 4,5 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 13,8 Hz, 1H), 3,94 (t, J = 6 Hz,
2H), 3,07-3,14 (m, 1H), 2,94-3,01
(m, 1H), 2,75-2,85 (m, 1H),
2,65-2,73 (m, 6H), 2,48 (t, J = 6,5 Hz, 2H),
2,20-2,35 (m, 4H), 1,89-1,97 (m,
2H), 1,58-1,88 (m, 12H), 1,45-1,57
(m, 4H).
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Procedimiento
1
A una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-{[(2R)-1-(4-{4-[(3-cloropropil)oxi]fenil}butil)-2-pirrolidinil]metil}-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 66) (20
g; 34,6 mmoles) en 2-butanona (200 ml) bajo
nitrógeno, se añadió yoduro de potasio (11,5 g, 69,2 mmoles),
carbonato de potasio (9,6 g, 69,2 mmoles) y hexametilenimina
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (7,8 ml, 69,2
mmoles). Se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 41 h. Se
retiró el sólido mediante filtración y se lavó con
2-butanona (2 x 100 ml). Se evaporaron al vacío el
filtrado y los lavados combinados, y se disolvió el residuo en
MeOH-DMSO (30 ml; 1:1) Se aplicó esto a un cartucho
de fase inversa C18 (2 x 330 g). Se eluyó esto usando un gradiente
de MeCN al 0-50% (TFA al 0,05%) en agua (TFA al
0,05%) en 12 CV. Se evaporaron al vacío las fraccione necesarias, y
se disolvió el residuo en MeOH. Se aplicó esto a cartuchos de
aminopropilo (4 x 70 g) y se eluyó con MeOH. Se evaporaron al vacío
las fracciones necesarias para proporcionar el compuesto del
título como una goma naranja (10,74 g). CL-EM:
TR = 2,67 min; ES^{+} m/z 641/643 [M+H]^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,46 (m,
1H), 7,74-7,62 (m, 3H), 7,26 (d, J = 8,5 Hz, 2H),
7,20 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,81 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 4,42 (dd, J = 4,13 Hz, 1H), 4,24 (s, 2H), 4,07 (dd, J =
8,13 Hz, 1H), 3,98 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 3,16 (m, 1H), 2,97 (m, 1H),
2,90 (m, 1H), 2,65 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,37 (m, 1H), 2,21 (m,
1H), 1,93 (m, 2H), 1,89-1,52 (m, 16H).
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Procedimiento
2
Se calentó a 80ºC con agitación durante 5 días
bajo una atmósfera de nitrógeno una mezcla de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 4)
(1,017 g; 2,87 mmoles), metanosulfonato de
4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butilo
(por ejemplo, como el preparado para el Compuesto intermedio 35)
(1,115 g; 2,91 mmoles) y bicarbonato de sodio (474 mg; 5,64 mmoles)
en MeCN seco (50 ml). Se dividió la mezcla de reacción enfriada
entre agua (70 ml) y EtOAc (70 ml). Se lavó la capa acuosa con más
EtOAc (2 x 50 ml). Se secaron los extractos orgánicos combinados
(MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Se disolvió el residuo
(1,35 g) en DMF (10 ml) y se dividió en diez porciones. Se diluyó
cada una de ellas con TFA (0,5 ml). Se purificó cada porción
mediante CLAR preparativa, usando una columna C8 de Kromasil (25 cm
x 5 cm), eluyendo con un gradiente del 5% al 45% de (TFA al 0,25% en
MeCN) en (TFA al 0,25% en agua) durante 40 min, tras lo que se
mantuvo la concentración final durante otros 15 min. Se combinaron
las fracciones relevantes de cada tratamiento y se concentraron al
vacío para dejar una solución acuosa. Se aplicó esto a una columna
CG-1 61 M de Amberchrom (25 cm x 2,5 cm) para
absorber el compuesto. Se lavó la columna con agua para eliminar el
exceso de TFA y se eluyó con MeCN para proporcionar el producto como
la sal trifluoroacetato. Se lavó el cartucho SCX (20 g) con MeOH, y
luego con MeCN. Se disolvió una parte del producto anterior (0,98 g)
en MeCN y se aplicó al cartucho SCX, eluyendo con MeCN, y luego una
solución de amoniaco ac. al 10% en MeCN (200 ml).Se concentraron las
fracciones apropiadas al vacío para proporcionar el compuesto del
título como una goma naranja (651 g). CL-EM: TR
= 2,52 min; ES^{+} m/z 641 [M+H]^{+} y 321/322
[M/2+H]^{+}. ^{1}H-RMN (400 MHz,
DMSO-d_{6}) \delta ppm 8,38 (dd, J = 7,7; 1,6 Hz, 1 H),
7,93 (m, 1 H), 7,86 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 7,30 (m, 4 H), 7,03 (d,
J = 8,5 Hz, 2 H), 6,80 (d, J = 8,5 Hz, 2 H), 4,36 (m, 1 H), 4,33 (s,
2 H), 4,14 (dd, J = 13,1; 8,0 Hz, 1 H), 3,98 (t, J = 6,1 Hz, 2 H),
3,14 (m, 1 H), 3,03 (dd, J = 7,8; 4,5 Hz, 1 H), 2,84 (m, 1 H), 2,75
(m, 6 H), 2,50 (t, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,31 (m, 2 H), 1,97 (m, 2 H),
1,82 (m, 4 H), 1,68 (m, 8 H), 1,55 (m, 4 H).
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Partiendo de 2,25 mmoles de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Compuesto intermedio 4) y
siguiendo la preparación del Ejemplo 24 A, procedimiento 2, se trató
el residuo tras el tratamiento acuoso inicial de la siguiente
manera:
- Se disolvió el material crudo (1,20 g) en DCM (5 ml) y se trató con DIPEA (0,087 ml; 0,499 mmoles) y cloruro de acetilo (0,036 ml; 0,506 mmoles), y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 45 min. Se aplicó la mezcla de reacción a un cartucho SCX (50 g), eluyendo con MeOH (x 2) y luego con una solución de amoniaco ac. al 10% en MeOH. Se concentraron las fracciones apropiadas al vacío para proporcionar un aceite naranja (853 g). Se disolvió una parte de esto (548 mg) en una mezcla de MeOH (6 ml) y DMSO (1 ml) y se purificó esta solución mediante CLAR-MDAP. Se combinaron y se concentraron las fracciones relevantes al vacío para proporcionar el compuesto del título como una goma naranja (384 g). CL-EM: TR = 2,42 min; ES^{+} m/z 641/643 [M+H]^{+} y 321/322 [M/2+H]^{+}.
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Procedimiento
1
Se disolvió
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 24 A) en MeOH (4,44
ml). Se añadió una solución de ácido
1,5-naftaleno-disulfónico (232 mg)
en MeOH (1 ml), y se calentó la solución gomosa resultante con una
pistola de aire. Se comenzaron a formar pequeñas cantidades de
sólido y bajo enfriamiento, precipitó un sólido. Se agitó la
suspensión a TA durante aproximadamente 1 h. Se añadió MeOH (2 ml)
para movilizar la suspensión, lo que se calentó y se volvió a
enfriar, para luego dejarlo en agitación durante una hora más. Se
aisló el sólido mediante filtración y se secó al vacío a 40ºC para
proporcionar el compuesto del título (464,5 mg; 73%).
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento
2
A
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}
metil)-1(2H)-ftalazinona (por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 24 A) (3,82 g; 5,96 mmoles), se añadieron agua (200 ml) y ácido clorhídrico (2N; 12 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 90ºC hasta obtener una solución clara. Se añadió a esto una solución de monohidrato de ácido 1,5-naftalenodisulfónico (2,2 g; 6 mmoles) en agua (100 ml) durante 20 min. Se agitó la suspensión a 90ºC durante 20 min y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua (100 ml). Se secó el sólido al aire durante 3 días y luego al vacío durante 20 h para proporcionar el compuesto del título (5,1 g; 92%) como un sólido blanco. CL-EM: TR = 2,58 min; ES^{+} m/z 641 (M+H)^{+}.
metil)-1(2H)-ftalazinona (por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 24 A) (3,82 g; 5,96 mmoles), se añadieron agua (200 ml) y ácido clorhídrico (2N; 12 ml). Se calentó la mezcla de reacción hasta 90ºC hasta obtener una solución clara. Se añadió a esto una solución de monohidrato de ácido 1,5-naftalenodisulfónico (2,2 g; 6 mmoles) en agua (100 ml) durante 20 min. Se agitó la suspensión a 90ºC durante 20 min y luego se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua (100 ml). Se secó el sólido al aire durante 3 días y luego al vacío durante 20 h para proporcionar el compuesto del título (5,1 g; 92%) como un sólido blanco. CL-EM: TR = 2,58 min; ES^{+} m/z 641 (M+H)^{+}.
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Procedimiento
3
El monohidrato de sal
1,5-naftaleno-disulfonato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
también se puede preparar mediante el siguiente procedimiento.
Para este procedimiento, se usan las siguientes
abreviaturas:
- eq: equivalente (1 eq. = 1 mol de reactivo por cada mol de material inicial)
- vol: volumen (1 vol = 1 ml por cada gramo de material inicial)
- vol/vol: volumen/volumen
- p: peso (1 p = 1 g de reactivo por cada gramo de material inicial)
- p/vol: peso/volumen
\newpage
Compuesto intermedio 76 (Etapa
1)
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Se mezclan ácido
4-clorofenilacético (comercialmente disponible, por
ejemplo, en Aldrich) (1,00 eq.), anhídrido ftálico (comercialmente
disponible, por ejemplo, en Aldrich (1,10 eq) y acetato de sodio
(0,04 eq.) en NMP (3 vol). Se calienta la suspensión resultante
hasta aproximadamente 200ºC y se agita la solución marrón resultante
durante 2 días. Durante la reacción, se destila NMP/agua (0,45 vol)
a presión ambiente. Tras comprobar que la conversión se ha
completado (99%, CLAR), se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 70ºC durante 1 h y se añade EtOH (4,5 vol) durante 1
h a aproximadamente 70ºC. Se enfría la solución marrón resultante
hasta aproximadamente 50ºC durante 1,5 h, tiempo durante el que se
convierte en una suspensión marrón. A aproximadamente 50ºC, se añade
EtOH (3,8 vol) durante 1 h, y se enfría la suspensión marrón
resultante hasta aproximadamente 2ºC durante 1 h, y se agita a
aproximadamente 0-5ºC durante 1 h. Se aísla el
sólido marrón mediante filtración a través de un filtro de succión,
se lava con EtOH ac. frío (EtOH/agua = 1/1 (vol/vol),
aproximadamente a 2ºC, 3 x 1 vol) y se seca sobre el filtro de
succión bajo nitrógeno. El producto se obtiene en forma de sólido
marrón pálido húmedo. Se determina la pérdida en el secado y se toma
el material para la siguiente etapa. Rendimiento (corregido en
cuanto a la pérdida en el secado y el análisis
^{1}H-RMN): 80%. ^{1}H-RMN
(400MHz, CDCl_{3}), \delta 6,37, (s, 1H), 7,38 (d, 2H), 7,58 (t,
1H), 7,77 (m, 4H), 7,95 (d, 1H).
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Compuesto intermedio 77 (Etapa
2)
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Se suspende
(3E)-3-[(4-clorofenil)metiliden]-2-benzofuran-1(3H)-ona
(como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 1) (1,0 eq., corregida
en cuanto a la pérdida en el secado) en EtOH (3,7 vol) y se calienta
hasta aproximadamente 85ºC a un reflujo ligero. Se añade una
solución de hidrato de hidrazina (comercialmente disponible, por
ejemplo, en Aldrich) (1,2 eq) en EtOH (0,63 vol) través de un embudo
de goteo durante 1 h. Al finalizar la adición, se añade EtOH (0,63
vol) a través del embudo de goteo a la suspensión de reacción para
eliminar las trazas de hidrato de hidrazina. Se calienta la
suspensión de reacción a aproximadamente 85ºC a reflujo ligero
durante 14 h. Se enfría hasta aproximadamente 20ºC y se toma una
muestra para comprobar la conversión (conversión del 99%, CLAR). Se
añade acetona (0,35 vol) a la mezcla de reacción durante 30 min
(reacción exotérmica). Se agita la suspensión enfriada durante al
menos 1 h y entonces se enfría hasta aproximadamente 2ºC durante 30
min y se agita a aproximadamente 2ºC durante 1 h. Se aísla el
producto mediante filtración a través de un filtro de succión y se
lava con EtOH frío (aproximadamente a 0-5ºC, 3 x 1,9
vol). Se seca completamente el sólido marrón pálido en el filtro de
succión al vacío bajo nitrógeno. El compuesto del título se
obtiene en forma de sólido marrón pálido. Rendimiento (corregido en
cuanto al análisis ^{1}H-RMN):
90-95%. ^{1}H-RMN (400MHz,
DMSO-d_{6}), \delta 4,30 (s, 2H), 7,35 (m, 4H), 7,88 (m,
3H), 8,26 (d, 1H), 12,62 (s, 1H).
\newpage
Compuesto intermedio 78 (Etapa
3a)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se enfría una solución de
N-Boc-D-prolinol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (1,0 eq) en
MIBK (9,5 vol) hasta aproximadamente 2ºC y se añade NEt_{3} (1,03
vol). Se añade MsCl (1,2 eq) a través de un embudo de goteo durante
1 h y se forma una suspensión blanca. Se lava el embudo de goteo con
más MIBK (0,5 vol). Se calienta la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 22ºC y se agita durante 2 h. Se toma una muestra
para comprobar la conversión (conversión completa mediante CCF). Se
añade agua (5,0 vol). Se separan las fases (separación de fases
buena y rápida). Se lava la fase orgánica con NaHCO_{3} ac.
saturado (5,0 vol) y finalmente con agua (5,0 vol) (separaciones de
fases buenas y rápidas). Se seca la fase orgánica mediante
filtración a través de un filtro de succión relleno de MgSO4 (0,46
p). Se determina el volumen de la fase orgánica seca (12,40 vol). Se
concentra la fase orgánica hasta el 43% (p/vol) (en base a
N-Boc-D-prolinol/solución)
por destilación al vacío a aproximadamente 40ºC hasta el volumen
final (2,20 vol). Se toma una muestra para la pérdida en el secado y
se evapora hasta la sequedad (aproximadamente 40ºC, <10 kPa);
formándose un aceite amarillo que se toma para su análisis. Se usa
la fase orgánica amarilla concentrada (2,0 vol) inmediatamente en la
reacción de alquilación. Rendimiento (corregido en cuanto a la
pérdida en el secado y el análisis ^{1}H-RMN):
100%.
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Compuesto intermedio 4 (Etapa
3b)
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\vskip1.000000\baselineskip
Se calienta hasta aproximadamente 100ºC una
suspensión de
4-{[4-clorofenil]metil}-1(2H)-ftalazinona
(como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 2) (1,0 eq) y
Cs_{2}CO_{3} (2,5 eq) en MIBK (9,7 vol). Se añade una solución
recién preparada de carboxilato de
1,1-dimetiletil-2-{[(metilsulfonil)oxi]metil}-1-pirrolidina
(preparada, por ejemplo, en la Etapa 3a) en MIBK (1,2 eq calculados
para
N-Boc-D-prolinol) en
gotas durante 2 h a aproximadamente 100ºC. Se lava el embudo de
goteo con más MIBK (0,2 vol) que es añadido a la mezcla de reacción.
Se agita la mezcla de reacción durante 7 h a aproximadamente 100ºC.
Se forma una suspensión marrón. Tras enfriar hasta aproximadamente
50ºC, se toma una muestra para comprobar la conversión (conversión
del 99%, CLAR). Se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 22ºC y se añade agua (16,7 vol) a la mezcla de
reacción, tras lo que se añade MIBK (16,7 vol). Se separan las
fases. Se determina el volumen de la fase orgánica (18,8 vol) y se
concentra hasta el 50% (p/vol)
(4-{[4-clorofenil]metil}-1(2H)-ftalazinona/solución)
por destilación al vacío (aproximadamente 45ºC; <10 kPa). Se
añade HCl en alcohol isopropílico (5-6M, 3 eq., 2,0
vol) a la fase orgánica concentrada a aproximadamente 22ºC. Se
observa la formación de gas y se forma una suspensión de color
marrón pálido en el transcurso de aproximadamente 1 h. Se agita la
mezcla de reacción a aproximadamente 22ºC durante 14 h. Se toma una
muestra para comprobar la conversión (conversión completa, CLAR). Se
enfría la suspensión de color marrón pálido hasta aproximadamente
1ºC durante 2 h y se aísla el producto mediante filtración a través
de un embudo de vidrio fritado, y se lava con MIBK frío (3 x 1 vol).
Se produce un sólido blanco, que se seca sobre un embudo de succión
y, posteriormente, al vacío (45ºC; <2 kPa). El compuesto del
título (como sal HCl) se obtiene en forma de sólido blanco.
Rendimiento (corregido en cuanto al análisis
^{1}H-RMN): 86%. ^{1}H-RMN
(400MHz, DMSO-d_{6}), \delta 1,76 (m, 1H), 1,95 (m, 2H),
2,14 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 4,36 (d,
2H), 4,47 (m, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,41 (d, 2H),
7,80-8,00 (m, 3H), 8,31 (d, 1H), 8,92 (sa, 1H), 9,48
(sa, 1H).
\newpage
Compuesto intermedio 63 (Etapa
4a)
A una solución de
4-(4-metoxifenil)-1-butanol
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (1,0 eq) en
MIBK (9,5 vol) se añade NEt_{3} (1,5 eq; 1,16 vol) a
aproximadamente 21ºC. Se enfría la solución resultante hasta
aproximadamente 10-15ºC y se añade MsCl (1,2 eq.;
0,52 vol) durante 1 h, manteniendo la temperatura a aproximadamente
16ºC. La suspensión blanca se forma de inmediato. Al acabar la
adición, se lava el embudo de goteo con MIBK (0,5 vol) que se
transfiere al matraz de reacción. Se calienta la mezcla de reacción
hasta aproximadamente 22ºC durante 3 h y se agita a aproximadamente
22ºC durante 15 h. Aparece una suspensión de color amarillo pálido.
Se toma una muestra para comprobar la conversión (conversión
completa, CLAR). Se enfría la mezcla de reacción hasta
aproximadamente 10-15ºC y se añade agua (5,6 vol),
manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 18ºC. Se
agita la emulsión durante 10 min a aproximadamente 22ºC. Se separan
las fases. Se lava la fase orgánica con NaHCO_{3} ac. saturado
(5,6 vol) y finalmente con agua (5,6 vol). Se seca la fase orgánica
mediante filtración a través de un filtro de succión relleno de
MgSO_{4} (0,5 p) y se lava el MgSO_{4} con MIBK (2 x 0,2 vol).
Se determina el volumen de la fase orgánica seca (12,40 vol). Se
concentra la fase orgánica hasta el 40% (p/vol)
(4-(4-metoxifenil)-1-butanol/solución)
por destilación al vacío a aproximadamente 45ºC hasta 2,20 vol. Se
toma una muestra para la pérdida en el secado y se evapora hasta la
sequedad (aproximadamente 40ºC, <10 kPa); queda un aceite
amarillo que se toma para su análisis. Se usa el producto que
contiene la fase orgánica amarilla (2,5 vol) en la siguiente
reacción de alquilación (Etapa 4b). Rendimiento (corregido en cuanto
a la pérdida en el secado y el análisis
^{1}H-RMN): 101%. ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,53-1,71 (m, 4H),
2,52-2,57 (m, 2H), 3,11-3,20 (s,
3H), 3,68-3-76 (s, 3H),
4,15-4,26 (m, 2H), 6,81-6,87 (m,
2H), 7,08-7,15 (m, 2H).
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Compuesto intermedio 64 (Etapa
4b)
Se mezclan sal HCl de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[(2R)-2-pirrolidinilmetil]-1(2H)-ftalazinona
(como la preparada para el Ejemplo en la Etapa 3b) (1,0 eq) y K2CO3
(5,0 eq.; 1,77 p) en MIBK (16,5 vol), y se calienta la suspensión de
color marrón claro resultante hasta aproximadamente 135ºC a reflujo.
Se añade una solución de color naranja claro de metanosulfonato de
4-[4-(metiloxi)fenil]butilo (como el preparado para el
ejemplo en la Etapa 4a) (2,4 eq.; 1,59 p) en MIBK (4,9 vol) a
reflujo durante 1 h. Se agita la suspensión marrón amarillenta
resultante a reflujo durante 20 h. Se toma una muestra para
comprobar la conversión (conversión del 88,5%, CLAR). Se añade agua
(24,7 vol) a aproximadamente 19ºC durante 5 min (reacción
ligeramente exotérmica). Se agita la mezcla turbia de color marrón
anaranjado así formada durante 15 min a aproximadamente 20ºC. Se
separan las fases. Se seca la fase orgánica mediante filtración a
través de un filtro de succión relleno de MgSO_{4} (0,92 p) y se
lava el MgSO_{4} con MIBK (2 x 4,1 vol). Se elimina por completo
el disolvente de la fase orgánica resultante al vacío
(aproximadamente 40-45ºC, 60 kPa hasta la succión
completa). El producto crudo obtenido (2,45 p, aceite marrón oscuro,
pureza mediante CLAR: 73,50% superficie/superficie) se combina con
un producto crudo obtenido de la misma manera (2,41 p) y purificado
mediante filtración a través de un lecho corto (SiO_{2}). Por lo
tanto, se disuelve el material crudo combinado (4,86 p) en DCM y se
coloca sobre un filtro de succión relleno de SiO_{2} (45,7 p;
altura: 24,5 cm; diámetro: 30 cm) para lavar las impurezas con DCM
(823 vol). Se cambia el eluyente gradualmente de sólo DCM a DCM:MeOH
= 10:1 para eluir el compuesto del título. Se obtiene el
producto en solución (494 vol). La eliminación de los disolventes
por destilación al vacío (45ºC, 60 kPa hasta la succión completa) da
como resultado el compuesto del título (2,46 p) como un
aceite marrón pálido. Rendimiento (corregido para el análisis
^{1}H-RMN): 86%; ^{1}H-RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 1,32-1,53 (m, 4H),
1,61-1,79 (m, 4H), 2,08-2,18 (m,
1H), 2,20-2,27 (m, 1H), 2,37-2,45
(m, 2H), 2,66-2,76 (m, 1H),
2,84-2,93 (m, 1H), 2,96-3,04 (m,
1H), 3,69-3,71 (m, 3H), 3,89-3,98
(m, 1H), 4,18-4,26 (m, 1H),
4,28-4,36 (m, 2H), 6,77-6,83 (m,
2H), 6,98-7,04 (m, 2H), 7,33-7,39
(m, 4H), 7,79-7,90 (m, 2H),
7,91-7,97 (m, 1H), 8,26-8,31 (m,
1H).
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Compuesto intermedio 65 (Etapa
5)
Se enfría una solución de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-[((2R)-1-{4-[4-(metiloxi)fenil]butil}-2-pirrolidinil)metil]-
1(2H)-ftalazinona (como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 4b) (1,0 eq.) en DCM (4,2 vol) hasta aproximadamente 0ºC. Se añade una solución de BBr_{3} (1,8 eq.; 0,33 vol) en DCM (3,4 vol) durante 20 min manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 2ºC. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a aproximadamente 20ºC. Se toma una muestra para comprobar la conversión (conversión del 90%, CLAR). Se añade más BBr_{3} (0,2 eq.; 0,05 vol) a aproximadamente -1ºC durante 10 min. Se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20ºC. Tras aproximadamente 5 h, se toma otra muestra para comprobar la conversión (conversión del 96%, CLAR). Se añade más BBr_{3} (0,2 eq.; 0,05 vol) y se agita la reacción a aproximadamente 25ºC durante una noche, y se toma otra muestra para comprobar la conversión (>99% de conversión, CLAR). Se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 15ºC y se añade HCl ac. (2N; 2,4 vol) en gotas durante 15 min manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 19ºC. Tras aproximadamente 2/3 de la adición de HCl, se observa una reacción exotérmica. Tras completar la adición, se forma una suspensión marrón que contiene algo de material marrón oleaginoso. Se añade lentamente NaHCO_{3} sat. ac. (5,1 vol) durante 20 min a aproximadamente 11ºC, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 13ºC. Se forma una emulsión oscura ligeramente turbia. Se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20ºC durante 15 min y se separan las fases. Se vuelve a extraer la fase acuosa con DCM (4,28 vol). Se secan las fases orgánicas combinadas mediante filtración a través de un filtro de succión relleno de MgSO_{4} (0,69 p) y luego se lava el MgSO_{4} con DCM (3 x 1,7 vol). La fase orgánica secada es oscura y transparente. Durante la extracción del disolvente al vacío (60 kPa, succión completa; 35-40ºC) se forma una espuma marrón. El sólido marrón obtenido (pureza mediante CLAR: 73,22% superficie/superficie) contiene DCM residual, y se vuelve a secar durante el fin de semana (35ºC, < 2 kPa). El material que se ha vuelto a secar presenta una menor pureza mediante CLAR (63,98% superficie/superficie). Se divide el crudo en 2 partes iguales (2 x 0,50 p) que se purifican mediante cromatografía en columna (2 columnas; SiO2 (2 x 2,74 p); altura = 20,5 cm; diámetro = 14 cm; DCM:MeOH = 20:1). Se combinan las fracciones que contienen producto y se concentran al vacío (aproximadamente a 35ºC; 60 kPa hasta la succión total). El compuesto del título se obtiene en forma de sólido espumoso marrón claro. Rendimiento (corregido en cuanto al análisis ^{1}H-RMN): 65%. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39-1,72 (m, 4H), 1,82-2,05 (m, 3H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 3,26-3,54 (m, 1H), 3,56-3,71 (m, 1H), 3,80-3,97 (m, 1H), 4,25-4,43 (m, 2H), 4,49-4,62 (m, 2H), 6,58-6,74 (m, 2H), 6,91-7,03 (m, 2H), 7,27-7,48 (m, 4H), 7,79-8,04 (m, 3H), 8,23-8,39 (m, 1H), 9,06-9,37 (b, 2H).
1(2H)-ftalazinona (como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 4b) (1,0 eq.) en DCM (4,2 vol) hasta aproximadamente 0ºC. Se añade una solución de BBr_{3} (1,8 eq.; 0,33 vol) en DCM (3,4 vol) durante 20 min manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 2ºC. Se agita la mezcla de reacción durante una noche a aproximadamente 20ºC. Se toma una muestra para comprobar la conversión (conversión del 90%, CLAR). Se añade más BBr_{3} (0,2 eq.; 0,05 vol) a aproximadamente -1ºC durante 10 min. Se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20ºC. Tras aproximadamente 5 h, se toma otra muestra para comprobar la conversión (conversión del 96%, CLAR). Se añade más BBr_{3} (0,2 eq.; 0,05 vol) y se agita la reacción a aproximadamente 25ºC durante una noche, y se toma otra muestra para comprobar la conversión (>99% de conversión, CLAR). Se enfría la mezcla de reacción hasta aproximadamente 15ºC y se añade HCl ac. (2N; 2,4 vol) en gotas durante 15 min manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 19ºC. Tras aproximadamente 2/3 de la adición de HCl, se observa una reacción exotérmica. Tras completar la adición, se forma una suspensión marrón que contiene algo de material marrón oleaginoso. Se añade lentamente NaHCO_{3} sat. ac. (5,1 vol) durante 20 min a aproximadamente 11ºC, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 13ºC. Se forma una emulsión oscura ligeramente turbia. Se calienta la mezcla de reacción hasta aproximadamente 20ºC durante 15 min y se separan las fases. Se vuelve a extraer la fase acuosa con DCM (4,28 vol). Se secan las fases orgánicas combinadas mediante filtración a través de un filtro de succión relleno de MgSO_{4} (0,69 p) y luego se lava el MgSO_{4} con DCM (3 x 1,7 vol). La fase orgánica secada es oscura y transparente. Durante la extracción del disolvente al vacío (60 kPa, succión completa; 35-40ºC) se forma una espuma marrón. El sólido marrón obtenido (pureza mediante CLAR: 73,22% superficie/superficie) contiene DCM residual, y se vuelve a secar durante el fin de semana (35ºC, < 2 kPa). El material que se ha vuelto a secar presenta una menor pureza mediante CLAR (63,98% superficie/superficie). Se divide el crudo en 2 partes iguales (2 x 0,50 p) que se purifican mediante cromatografía en columna (2 columnas; SiO2 (2 x 2,74 p); altura = 20,5 cm; diámetro = 14 cm; DCM:MeOH = 20:1). Se combinan las fracciones que contienen producto y se concentran al vacío (aproximadamente a 35ºC; 60 kPa hasta la succión total). El compuesto del título se obtiene en forma de sólido espumoso marrón claro. Rendimiento (corregido en cuanto al análisis ^{1}H-RMN): 65%. ^{1}H-RMN (DMSO-d_{6}) \delta 1,39-1,72 (m, 4H), 1,82-2,05 (m, 3H), 2,12-2,24 (m, 1H), 2,35-2,48 (m, 2H), 3,00-3,25 (m, 2H), 3,26-3,54 (m, 1H), 3,56-3,71 (m, 1H), 3,80-3,97 (m, 1H), 4,25-4,43 (m, 2H), 4,49-4,62 (m, 2H), 6,58-6,74 (m, 2H), 6,91-7,03 (m, 2H), 7,27-7,48 (m, 4H), 7,79-8,04 (m, 3H), 8,23-8,39 (m, 1H), 9,06-9,37 (b, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Compuesto intermedio 66 (Etapa
6)
Se mezclan
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-hidroxifenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 5) (1,0 eq.) y K2CO3 (4,0 eq.; 1,1 p) en 2-butanona (7,1 vol) a aproximadamente 20ºC. A la suspensión marrón resultante, se añade una solución de 1-bromo-3-cloropropano (2,0 eq; 0,40 vol) en 2-butanona (2,9 vol). Se calentó la mezcla marrón a reflujo durante 25 h. Se toma una muestra para comprobar la conversión (conversión del 98%, CLAR). A aproximadamente 20ºC, se añade agua (14,8 vol) durante 5 min (reacción ligeramente exotérmica). Se añade MIBK (14,8 vol) y se agita la mezcla naranja durante 25 min; se separan las fases. Se seca la fase orgánica mediante filtración a través de un filtro de succión relleno de Na_{2}SO_{4} (1,90 p) y se lava el Na_{2}SO_{4} con MIBK (2 x 2,4 vol). La evaporación de los disolventes al vacío (40ºC; 60 kPa, succión completa) da como resultado el compuesto del título (como una mezcla de derivado de cloro y de bromo) como un aceite marrón. Rendimiento (corregido para la pureza mediante CLAR): 91%. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47-1,91 (m, 6H), 2,16-2,27 (m, 3H); 2,33-2,43 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,08-3,23 (m, 1H), 3,47-3,86 (m, 3H), 4,01-4,14 (m, 3H), 4,18-4,30 (m, 2H), 4,36-4,50 (m, 1H), 6,74-6,88 (m, 2H), 7,01-7,14 (m, 2H), 7,15-7,34 (m, 4H), 7,57-7,77 (m, 3H), 8,37-8,52 (m, 1H).
(como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 5) (1,0 eq.) y K2CO3 (4,0 eq.; 1,1 p) en 2-butanona (7,1 vol) a aproximadamente 20ºC. A la suspensión marrón resultante, se añade una solución de 1-bromo-3-cloropropano (2,0 eq; 0,40 vol) en 2-butanona (2,9 vol). Se calentó la mezcla marrón a reflujo durante 25 h. Se toma una muestra para comprobar la conversión (conversión del 98%, CLAR). A aproximadamente 20ºC, se añade agua (14,8 vol) durante 5 min (reacción ligeramente exotérmica). Se añade MIBK (14,8 vol) y se agita la mezcla naranja durante 25 min; se separan las fases. Se seca la fase orgánica mediante filtración a través de un filtro de succión relleno de Na_{2}SO_{4} (1,90 p) y se lava el Na_{2}SO_{4} con MIBK (2 x 2,4 vol). La evaporación de los disolventes al vacío (40ºC; 60 kPa, succión completa) da como resultado el compuesto del título (como una mezcla de derivado de cloro y de bromo) como un aceite marrón. Rendimiento (corregido para la pureza mediante CLAR): 91%. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 1,47-1,91 (m, 6H), 2,16-2,27 (m, 3H); 2,33-2,43 (m, 1H), 2,51-2,60 (m, 2H), 2,80-3,04 (m, 2H), 3,08-3,23 (m, 1H), 3,47-3,86 (m, 3H), 4,01-4,14 (m, 3H), 4,18-4,30 (m, 2H), 4,36-4,50 (m, 1H), 6,74-6,88 (m, 2H), 7,01-7,14 (m, 2H), 7,15-7,34 (m, 4H), 7,57-7,77 (m, 3H), 8,37-8,52 (m, 1H).
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Ejemplo 24 A (Etapa
7)
Se mezclan
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{[(2R)-1-(4-{4-[(3-cloropropil)oxi]fenil}butil)-2-pirrolidinil]metil}-1(2H)-ftalazinona
(como la preparada, por ejemplo, en la Etapa 6) (1,0 eq.), KI (3,0
eq.; 0,86 p), K2CO3 (3,0 eq.; 0,72 p) y hexametilenimina
(comercialmente disponible, por ejemplo, en Aldrich) (3,0 eq.; 0,59
vol) en MIBK (10,9 vol), y se calienta la suspensión marrón
resultante a reflujo durante 18 h. Se toma una muestra para
comprobar la conversión (conversión completa, CLAR). Se enfría la
suspensión marrón clara hasta aproximadamente 30ºC y se añade agua
(6,9 vol) durante 5 min. Tras agitar durante 20 min, se separan las
fases. Se vuelve a extraer la fase acuosa con MIBK (3,96 vol). La
eliminación de los disolventes al vacío (40-50ºC, 60
kPa, succión completa) da como resultado el compuesto del
título como un aceite marrón. Rendimiento (corregido en cuanto
al análisis ^{1}H-RMN): 83%.
^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta
1,41-2,05 (m, 14H), 2,13-2,27 (m,
1H), 2,29-2,44 (m, 1H), 2,47-2,72
(m, 6H), 2,81-3,02 (m, 2H),
3,08-3,22 (m, 1H), 3,92-4,11 (m,
3H), 4,20-4,28 (m, 2H),
4,34-4-49 (m, 1H),
6,72-6,87 (m, 2H), 6,96-7,12 (m,
2H), 7,14-7,31 (m, 4H), 7,59-7,77
(m, 3H), 8,38-8,52 (m, 1H).
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Ejemplo 24C (Etapa
8)
Preparación
1
Se enfría hasta aproximadamente 15ºC una
solución naranja de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-
(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona (como la preparada, por
ejemplo, en la Etapa 7) (1,0 eq.) en MeOH (41,41 vol) hasta aproximadamente 15ºC. Se añade HCl acuoso (2N; 41,4 vol) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 18ºC. Se destilan los disolventes (aproximadamente 80ºC; 60 kPa hasta la succión completa) y queda un aceite marrón anaranjado que se disuelve en agua (32,1 vol). Se calienta la solución ligeramente turbia marrón anaranjada resultante hasta aproximadamente 100ºC (reflujo) y se añade MeOH (61,1 vol). A la solución amarilla resultante, se añade una solución de tetrahidrato de ácido 1,5-naftalendisulfónico (1,0 eq.; 0,57 p) en agua (6,0 vol) durante 2 min. La solución se queda amarilla y se enfría desde aproximadamente 58ºC hasta aproximadamente 20ºC durante 90 min. Se forma una suspensión blanca que se filtra a través de un embudo de succión a aproximadamente 20ºC. Se lava el sólido con MeOH ac. (MeOH:agua = 1:1; 2 x 10,4 vol) y se seca el material marrón pálido recuperado al vacío (aproximadamente 50ºC, succión completa). El compuesto del título se obtiene en forma de sólido marrón pálido. Rendimiento (corregido para la pureza mediante CLAR): 69%.
(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona (como la preparada, por
ejemplo, en la Etapa 7) (1,0 eq.) en MeOH (41,41 vol) hasta aproximadamente 15ºC. Se añade HCl acuoso (2N; 41,4 vol) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 18ºC. Se destilan los disolventes (aproximadamente 80ºC; 60 kPa hasta la succión completa) y queda un aceite marrón anaranjado que se disuelve en agua (32,1 vol). Se calienta la solución ligeramente turbia marrón anaranjada resultante hasta aproximadamente 100ºC (reflujo) y se añade MeOH (61,1 vol). A la solución amarilla resultante, se añade una solución de tetrahidrato de ácido 1,5-naftalendisulfónico (1,0 eq.; 0,57 p) en agua (6,0 vol) durante 2 min. La solución se queda amarilla y se enfría desde aproximadamente 58ºC hasta aproximadamente 20ºC durante 90 min. Se forma una suspensión blanca que se filtra a través de un embudo de succión a aproximadamente 20ºC. Se lava el sólido con MeOH ac. (MeOH:agua = 1:1; 2 x 10,4 vol) y se seca el material marrón pálido recuperado al vacío (aproximadamente 50ºC, succión completa). El compuesto del título se obtiene en forma de sólido marrón pálido. Rendimiento (corregido para la pureza mediante CLAR): 69%.
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Preparación
2
Se enfría hasta aproximadamente 15ºC una
solución marrón de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-
(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona (como la preparada, por
ejemplo, en la Etapa 7) (1,0 eq.) en MeOH (39,9 vol) hasta aproximadamente 15ºC. Se añade HCl acuoso (2N; 42,6 p) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 18ºC. Se destilan los disolventes (aproximadamente 80ºC; 60 kPa hasta la succión completa) y queda un aceite marrón anaranjado que se disuelve en agua (32,9 vol). Se calienta la solución ligeramente turbia marrón anaranjada resultante con EtOAc (1 x 41,2 vol; 1 x 39,5 vol), y se forma una emulsión blanca que se separa en dos fases. Se evaporó la fase inorgánica hasta la sequedad y queda un aceite marrón anaranjado. Se disuelve el aceite en MeOH (79,9 vol) y se calienta la solución marrón anaranjada resultante a aproximadamente 90ºC (reflujo). A la solución, se añade una solución de tetrahidrato de ácido 1,5-naftalendisulfónico (1,0 eq.; 0,56 p) en agua (4,8 vol) durante 2 min. La solución se queda transparente y se calienta hasta aproximadamente 2ºC durante 100 min. Se produce una suspensión del sólido blanca, que se agita durante 30 min a aproximadamente 2ºC. Se aísla el sólido mediante filtración (buena) y se lava con MeOH ac. frío (3 x 11,0 vol). Se seca el sólido marrón al vacío (50ºC, 1 kPa; 18 h). El material marrón pálido contiene granos y es triturado mecánicamente. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido marrón pálido. Recuperación total (corregida para la pureza mediante CLAR): 74%. ^{1}H-RMN (400MHz, DMSO-d_{6}), \delta 1,30-2,28 (m, 18H), 3,13 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,27-3,53 (m, 9H), 3,62 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,29-7,51 (m, 6H), 7,79-8,05 (m, 5H), 8,31 (m, 1H), 8,86 (d, 2H), 9,15 (m, 2H).
(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona (como la preparada, por
ejemplo, en la Etapa 7) (1,0 eq.) en MeOH (39,9 vol) hasta aproximadamente 15ºC. Se añade HCl acuoso (2N; 42,6 p) durante 20 min, manteniendo la temperatura por debajo de aproximadamente 18ºC. Se destilan los disolventes (aproximadamente 80ºC; 60 kPa hasta la succión completa) y queda un aceite marrón anaranjado que se disuelve en agua (32,9 vol). Se calienta la solución ligeramente turbia marrón anaranjada resultante con EtOAc (1 x 41,2 vol; 1 x 39,5 vol), y se forma una emulsión blanca que se separa en dos fases. Se evaporó la fase inorgánica hasta la sequedad y queda un aceite marrón anaranjado. Se disuelve el aceite en MeOH (79,9 vol) y se calienta la solución marrón anaranjada resultante a aproximadamente 90ºC (reflujo). A la solución, se añade una solución de tetrahidrato de ácido 1,5-naftalendisulfónico (1,0 eq.; 0,56 p) en agua (4,8 vol) durante 2 min. La solución se queda transparente y se calienta hasta aproximadamente 2ºC durante 100 min. Se produce una suspensión del sólido blanca, que se agita durante 30 min a aproximadamente 2ºC. Se aísla el sólido mediante filtración (buena) y se lava con MeOH ac. frío (3 x 11,0 vol). Se seca el sólido marrón al vacío (50ºC, 1 kPa; 18 h). El material marrón pálido contiene granos y es triturado mecánicamente. El compuesto del título se obtiene en forma de sólido marrón pálido. Recuperación total (corregida para la pureza mediante CLAR): 74%. ^{1}H-RMN (400MHz, DMSO-d_{6}), \delta 1,30-2,28 (m, 18H), 3,13 (m, 4H), 3,20 (m, 2H), 3,27-3,53 (m, 9H), 3,62 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 4,31 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 6,82 (m, 2H), 7,05 (d, 2H), 7,29-7,51 (m, 6H), 7,79-8,05 (m, 5H), 8,31 (m, 1H), 8,86 (d, 2H), 9,15 (m, 2H).
El termograma de DSC representa la velocidad
diferencial de calentamiento en vatios por segundo frente a la
temperatura. El termograma de DSC del monohidrato cristalino de sal
1,5-naftalen-disulfonato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{(3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como el preparado para el ejemplo 24C) representa tres
reacciones endotérmicas amplias a aproximadamente 53ºC \pm5 y
234ºC \pm5 que corresponden a la pérdida de agua, una pequeña
reacción endotérmica y la fusión, respectivamente. La entalpía de la
fusión determinada integrando el máximo de fusión es de 58 J/g
\pm10. En la Figura 1, se muestra un termograma de DSC
representativo.
En la Figura 2, se muestra un patrón de XRPD
representativo del monohidrato de sal
1,5-naftalen-disulfonato de
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{(3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como el preparado para el Ejemplo 24C). Los ángulos
máximos para esta forma se muestran en la siguiente tabla:
Se disolvió
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
(por ejemplo, como la preparada para el Ejemplo 24 A) (3,85 g; 6,0
mmoles) en MeOH (100 ml) y ácido clorhídrico (12 ml; 24 mmoles). Se
eliminó el disolvente al vacío. Se disolvió el residuo en MeOH (50
ml) y luego se evaporó. Se repitió esto 3 veces. Se secó el residuo
al vacío para proporcionar el compuesto del título (4,3 g;
100%) como una espuma crujiente. CL-EM: TR = 3,41
min; ES^{+} m/z 641 (M+H)^{+}.
^{1}H-RMN (400 MHz, DMSO-d_{6}) \delta
10,60 (1H, sa), 10,49 (1H, sa), 8,30 (1H, dd, J = 7,5; 1,5 Hz), 7,96
(1H, d, J = 7,5 Hz), 7,88-7,93 (1H, m),
7,84-7,89 (1H, m), 7,38 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,34
(2H, d, J = 8,5 Hz), 7,09 (2H, d, J = 8,5 Hz), 6,84 (2H, d, J = 8,5
Hz), 4,62 (1H, dd, J = 14,0; 4,5 Hz), 4,55 (1H, dd, J = 14,0; 7,0
Hz), 4,37 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,33 (1H, d, J = 16,5 Hz), 4,00 (2H,
t, J = 6,0 Hz), 3,77-3,85 (1H, m),
3,55-3,64 (1H, m), 3,31-3,46, (3H,
m), 3,15-3,22 (2H, m), 3,02-3,14
(4H, m), 2,47-2,53 (2H, m),
2,07-2,23 (4H, m), 1,49-1,99 (14H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Es posible analizar la actividad biológica in
vitro y/o in vivo de los compuestos de la invención según
los siguientes ensayos o ensayos similares.
\vskip1.000000\baselineskip
Se clona el receptor H1 humano usando
procedimientos conocidos descritos en la bibliografía [Biochem.
Biophys. Res Commun., 201(2): 894 (1994)]. Se generan
células de ovario de hámster chino (CHO) que expresan establemente
el receptor H1 humano según procedimientos conocidos descritos en la
bibliografía [Br. J. Pharmacol., 117(6): 1071
(1996)].
\vskip1.000000\baselineskip
Se siembra la línea celular de histamina H1 en
placas de cultivo tisular de 384 pocillos de fondo transparente y
paredes negras no revestidas en medio esencial mínimo alfa
(Gibco/Invitrogen, cat. n.º 22561-021) complementado
con suero bovino fetal sometido a diálisis al 10% (Gibco/Invitrogen,
cat n.º 12480-021) y L-glutamina 2
mM (Gibco/Invitrogen, cat n.º 25030-024), y se
mantiene durante una noche a CO_{2} al 5% y 37ºC.
Se elimina el exceso de medio de cada pocillo
para dejar 10 \mul. Se añaden 30 \mul de colorante de carga
(Brilliant Black 250 \muM, Fluo-4 2 \muM diluido
en tampón Tyrodes + probenecid (NaCl 145 mM; KCl 2,5 mM; HEPES 10
mM; D-glucosa 10 mM; MgCl_{2} 1,2 mM; CaCl_{2}
1,5 mM; probenecid 2,5 mM, pH ajustado hasta 7,40 con NaOH 1M)) a
cada pocillo, y se incuban las placas durante 60 min a CO_{2} al
5% y 37ºC.
Se añaden 10 \mul del compuesto de prueba,
diluidos hasta la concentración necesaria en tampón Tyrodes +
probenecid (o 10 \mul de tampón Tyrodes + probenecid como
control), a cada pocillo y se incuba la placa durante 30 min a 37ºC,
CO_{2} al 5%. Entonces se colocan la placas en un FLIPR^{TM}
(Molecular Devices, RU) para mediar la fluorescencia celular
(\lambda_{ex} = 488 nm; \lambda_{EM} = 540 nm) de la manera
descrita en Sullivan et al., (en: Lambert DG (ed.),
"Calcium Signaling Protocols", New Jersey: Humana Press, 1999,
125-136) antes y después de la adición de 10 \mul
de histamina a una concentración que hace que la concentración
analítica final de la histamina sea de CE_{80}.
El antagonismo funcional se indica mediante la
supresión del aumento de fluorescencia inducido por la histamina
medida mediante el sistema FLIPR^{TM} (Molecular Devices). Con
curvas de concentración-efecto, se determinaron las
afinidades funcionales usando análisis matemáticos farmacológicos
estándar.
\vskip1.000000\baselineskip
Se siembran células CHO que expresan el receptor
de la histamina H1 en placas de cultivo tisular de 96 pocillos de
fondo transparente y paredes negras no revestidas como se describe
anteriormente.
Tras cultivarlas durante una noche, se retira el
medio de crecimiento de cada pocillo, se lava con 200 \mul de
solución salina tamponada con fosfato (PBS) y se remplaza con 50
\mul de colorante de carga (Brilliant Black 250 \muM,
Fluo-4 1 \muM diluido en tampón Tyrodes +
probenecid (NaCl 145 mM; KCl 2,5 mM; HEPES 10 mM;
D-glucosa 10 mM; MgCl_{2} 1,2 mM; CaCl_{2} 1,5
mM; probenecid 2,5 mM, pH ajustado hasta 7,5 con NaOH 1,0M)). Se
incuban las células durante 45 min a 37ºC. Se retira el tampón de
carga y se lavan las células como antes, y se añaden 90 \mul de
tampón Tyrodes + probenecid a cada pocillo. Se añaden 10 \mul del
compuesto de prueba, se diluyen hasta la concentración necesaria en
tampón Tyrodes + probenecid (o 10 \mul de tampón Tyrodes +
probenecid como control) a cada pocillo y se incuba la placa durante
30 min a 37ºC, CO_{2} al 5%.
Entonces se colocan la placas en un FLIPR^{TM}
(Molecular Devices, RU) para medir la fluorescencia celular
(\lambda_{ex} = 488 nm; \lambda_{EM} = 540 nm) de la manera
descrita en Sullivan et al., (en: Lambert DG (ed.),
"Calcium Signaling Protocols", New Jersey: Humana Press, 1999,
125-136) antes y después de la adición de 50 \mul
de histamina en un intervalo de concentraciones de 1
mM-0,1 nM. Se analizan las curvas de
concentración-respuesta resultantes mediante
regresión no lineal usando una ecuación logística de cuatro
parámetros estándar para determinar la CE_{50} de la histamina, la
concentración de histamina necesaria para producir una respuesta del
50% de la respuesta máxima contra la histamina. El antagonista pA2
se calcula usando la siguiente ecuación estándar: pA2 =
log(DR-1)-log[B], en
la que DR = proporción de dosis, definida como CE_{50} de tratado
con antagonista/CE_{50} de control y [B] = concentración de
antagonista.
Para determinar la duración del antagonista, se
cultivan células durante una noche en placas de cultivo tisular de
96 pocillos de fondo transparente y paredes negras no revestidas, se
lavan con PBS y se incuban con una concentración de antagonista
seleccionada para proporcionar una DR aproximada en el intervalo de
30-300. Tras el periodo de incubación de 30 min con
el antagonista, se lavan las células dos o tres veces con 200 \mul
de PBS y luego se añaden 100 \mul de tampón Tyrodes a cada pocillo
para iniciar la disociación del antagonista. Tras la incubación
durante tiempos predeterminados, comúnmente de
30-270 min a 37ºC, se vuelven a lavar las células
con 200 \mul de PBS y se incuban con 100 \mul de tampón Tyrodes
que contiene Brilliant Black, probenecid y Fluo-4
durante 45 min a 37ºC, según lo descrito anteriormente. Tras este
periodo, se desafían las células con histamina en el FLIPR^{TM}
según lo descrito anteriormente. Se usa la proporción de dosis en
cada punto temporal para determinar el grado de ocupación del
receptor H1 fraccionario mediante la siguiente ecuación: grado de
ocupación del receptor fraccionario = (DR-1)/DR. El
descenso del grado de ocupación del receptor a lo largo del tiempo
se aproxima a una línea recta y se analiza mediante regresión
lineal. Se usa el ajuste de la pendiente de esta línea recta como un
índice de la tasa de disociación del antagonista. Las proporciones
de las dosis para las células tratadas con antagonista y para las
células tratadas con antagonista y lavadas en cada punto temporal se
usan para calcular la proporción relativa de dosis (DR rel), que
también se usa como índice de la duración del antagonista. Los
antagonistas con una acción de larga duración producen valores de DR
rel. cercanos a 1 y los antagonistas con una acción de corta
duración producen valores de DR rel que se aproximan al valor de
proporción de dosis obtenido para el tratamiento sólo con
antagonista.
\vskip1.000000\baselineskip
Se aísla ADNc de histamina H3 de su vector,
pCDNA3.1 TOPO (InVitrogen) mediante la digestión por restricción del
ADN del plásmido con las enzimas BamH1 y Not-1, y se
liga en el vector de expresión inducible pGene (InVitrogen) digerido
con las mismas enzimas. Se utiliza el sistema GeneSwitch^{TM} (un
sistema en el que se apaga la expresión transgénica en ausencia de
un inductor y se enciende en presencia de un inductor) según lo
descrito en las patentes estadounidenses n.º: 5.364.791; 5.874.534 y
5.935.934. El ADN ligado se transforma en células bacterianas del
huésped E. coli DH5\alpha competentes y se coloca sobre
agar LB (caldo de Luria) que contiene Zeocin^{TM} (un antibiótico
que permite la selección de células que expresan el gen sh
ble que está presente en pGene y pSwitch) a 50 \mug.ml^{-1}.
Mediante un análisis de restricción, se identifican las colonias que
contienen plásmido religado. Se prepara ADN para la transfección en
células de mamífero a partir de cultivos de 250 ml de la bacteria
huésped que contienen el plásmido pGeneH3 y se aísla usando un
equipo de preparación de ADN (Qiagen Midi-Prep)
siguiendo las instrucciones de los fabricantes (Qiagen).
Se siembran células CHO K1 previamente
transfectadas con el plásmido regulador de pSwitch (InVitrogen) a 2
x 10^{6} células por cada matraz T75 en medio completo que
contiene medio Hams F12 (GIBCOBRL, Life Technologies) complementado
con suero bovino fetal sometido a diálisis al 10% (v/v),
L-glutamina e higromicina (100 \mug.ml^{-1}) 24
h antes de su uso. Se transfecta el ADN del plásmido a las células
usando lipofectAMINE plus según las instrucciones del fabricante
(Invitrogen). 48 h después de la transfección, se colocan las
células en medio completo complementado con 500 \mug.ml^{-1} de
Zeocin^{TM}.
10-14 días después de la
selección, se añade Mifepristone 10 nM (InVitrogen) al medio de
cultivo para inducir la expresión del receptor. 18 h después de la
inducción, se separan las células del matraz usando ácido
etilendiamin-tetra-acético (EDTA;
1:5000; InVitrogen), seguido de varios lavados con PBS, pH 7,4, y se
suspenden en medio de clasificación que contiene medio esencial
mínimo (MEM) sin rojo fenol, y se complementan con sales de Earles y
el Clon fetal II al 3% (Hyclone). Se examinan aproximadamente 1 x
10^{7} células en cuanto a la expresión del receptor mediante la
tinción con anticuerpo policlonal de conejo, 4a, enfrentado al
dominio N-terminal del receptor de la histamina H3,
se incuban sobre hielo durante 60 min tras lo que se lavan dos veces
en medio de clasificación. El anticuerpo unido al receptor se
detecta incubando las células durante 60 min sobre hielo con un
anticuerpo de cabra anti-conejo conjugado con el
marcador de fluorescencia Alexa 488 (Molecular Probes). Tras dos
lavados más con el medio de clasificación, se filtran las células a
través de Filcon^{TM} 50 \mum (BD Biosciences) y luego se
analizan sobre un citómetro de flujo Vantage SE de FACS dotado de
una unidad de deposición celular automática. Las células control son
células no inducidas tratadas de una manera similar. Las células
teñidas positivamente se clasifican como células individuales en las
placas de 96 pocillos que contienen medio completo que contiene 500
\mug.ml^{-1} de Zeocin^{TM} y se permite su expansión antes de
volver a analizar la expresión del receptor mediante los estudios de
unión de ligandos y anticuerpos. Para la preparación de la membrana,
se selecciona un clon, el 3H3.
\vskip1.000000\baselineskip
Todas las etapas del protocolo se llevan a cabo
a 4ºC y con reactivos previamente enfriados. Se vuelven a suspender
los sedimentos celulares en 10 volúmenes de tampón de homogenización
(ácido
N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico
50 mM (HEPES), ácido
etilendiamino-tetra-acético (EDTA),
pH 7,4 con KOH, complementado con leupeptina 10^{-6}M
(acetil-leucil-leucilarginal; Sigma
L2884), 25 \mug.ml^{-1} de bacitracina (Sigma B0125), fluoruro
de fenilmetildulfonilo 1 Mm (PMSF) y pepstatina a 2 x 10^{-6}M
(Sigma)). Entonces se homogenizan las células mediante 2 ráfagas de
15 segundos en un mezclador de Waring de vidrio de 1 litro, seguidas
por la centrifugación a 500 g durante 20 min. Se centrifuga entonces
el sobrenadante a 48.000 g por 30 min. Se vuelven a suspender los
sedimentos en tampón de homogenización (4 x el volumen de los
sedimentos celulares originales) con movimientos vorticiales durante
5 segundos, tras lo que se homogeniza en un homogenizador de Dounce
(10-15 golpes). En este momento, se introducen
alícuotas de la preparación en tubos de polipropileno y se almacenan
a -80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Para cada compuesto analizado de una placa de
384 pocillos blanca sólida, se añade:
- (a)
- 0,5 \mul del compuesto de prueba diluido hasta la concentración necesaria en DMSO (o 0,5 \mul de DMSO como control).
- (b)
- 30 \mul de mezcla de perla/membrana/GDP que se prepara mezclando perlas de análisis de proximidad por centelleo (SPA) de poliestireno de aglutinina de germen de trigo LeadSeeker® (WGA PS LS) con membrana (preparada según la metodología anteriormente descrita) y diluyendo en el tampón de análisis (ácido N-2-hidroxietilpiperazin-N'-2-etanosulfónico 20 mM (HEPES) + NaCl 100 mM + MgCl_{2} 10 mM, NaOH a pH 7,4) para proporcionar un volumen final de 30 \mul que contiene 5 \mug de proteína; 0,25 mg de perla por pocillo y 10 \muM de concentración de análisis final de guanosina-5'-difosfato (GDP) (Sigma, diluido en tampón de análisis) incubando a temperatura ambiente durante 60 min sobre un rodillo;
- (c)
- 15 \mul de [^{35}S]-GTP\gammaS 0,38 nM (Amersham; concentración de radiactividad = 37 MBq.ml^{-1}; actividad específica = 1.160 Ci.mmol^{-1}), histamina (a una concentración que hace que la concentración analítica final de la histamina sea EC_{80}).
\vskip1.000000\baselineskip
Tras 2-6 h, se centrifuga la
placa durante 5 min a 1.500 rpm y se hace un recuento en un contador
Viewlux usando un filtro 613/55 para 5 min.placa^{-1}. Los datos
se analizan usando una ecuación logística de 4 parámetros. La
actividad basal se usa como mínimo, es decir, la histamina no
añadida al pocillo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sensibilizan cerdos de Guinea
Dunkin-Hartley hembra de 150-250 g
dos veces al día durante 5 días (semana 1) con ovalbúmina (OVA) e
hidróxido de aluminio (Al(OH)_{3} o alumbre) en
solución salina fisiológica, 25 \mul/orificio nasal. La solución
está constituida por 20 \mug/ml de OVA y 180 mg/ml de alumbre.
Durante las semanas 2 y 3, los animales recibieron 25
\mul/orificio nasal de OVA (5 mg/ml) una vez al día. En la semana
4, se introducirán en el estudio 4 cerdos de Guinea, pero seguirán
siendo sensibilizados como en las semanas 2 y 3, hasta el día
anterior a recibir la dosis de compuesto o de vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
El pretratamiento con el compuesto de prueba se
realiza en varios momentos antes del desafío con histamina. Se
determinan curvas de eficacia de dosis-respuesta 1 h
después de la dosificación, mientras que la duración de la acción se
estudia hasta 7 días después de la dosificación. Los compuestos de
prueba están formulados como soluciones en solución salina estéril
al 0,9% o suspensiones en solución salina estéril al
0,9%/tween80.
Se anestesiaron los cerdos de Guinea con
isoflurano (5%, 2-3 l/min de O_{2}), se colocaron
en posición supina y se dosificaron 25 \mul de compuesto de prueba
o de vehículo en cada orificio nasal con una pipeta de Gilson. Tras
la dosificación, los animales permanecieron en posición supina
durante al menos 30 segundos mientras se recuperaban de la
anestesia.
\vskip1.000000\baselineskip
30 min antes del momento del desafío con
histamina, se administró a los cerdos de Guinea sulfato de atropina
(Sigma A0257, disuelto en solución salina), 1 mg/kg i.p. Entonces,
se colocan los animales en los sistemas de pletismografía del cuerpo
entero (Buxco® Electronics) donde se registra el área bajo la curva
(ABC) del parámetro PenH como se explica en líneas generales en
Hamelmann E., Schwarze, J., Takeda, K., Oshiba, A., Larsen, L.,
Irvin, C.G. y Gelfand, E.W., Am. J. Respir. Crit. Care Med.
156: 766-775 (1997). Se registra una ABC de
referencia de 10 min, y cuando este valor es mayor de 1.000, se
excluyen los animales.
Una vez alcanzado el tiempo anterior a la
dosificación estipulado, se vuelven a anestesiar los cerdos de
Guinea con isoflurano y se les administra bien histamina 15 mM o
solución salina tamponada con fosfato (PBS) (25 \mul por orificio
nasal). Al recuperarse de la anestesia, se vuelven a colocar los
animales en las cámaras individuales del pletismógrafo y se hacen 4
registros consecutivos de 10 min de la ABC de PenH. Se suman estos
registros para dar una ABC acumulativa durante 40 min tras el
desafío con la histamina para cada animal. Se analizan los datos
usando ANOVA con el análisis de LSD de Fishers
post-hoc (modelos lineales generales,
Statistica®) y finalmente un ajuste de Hochberg. Se determina la
inhibición de la congestión inducida por la histamina mediante
diferencias estadísticamente relevantes entre las respuestas medias
de los grupos pretratados con compuesto en comparación con el grupo
desafiado con histamina pretratado con vehículo.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administran los compuestos intravenosamente a
un nivel de dosis nominal de 1 mg/kg a ratas Sprague Dawley CD
macho. Se formulan los compuestos en DMSO al 5%/PEG200 al 45%/agua
al 50%. Se toman muestras sanguíneas bajo anestesia terminal con
isoflurano 5 min después de la dosificación y también se extirpan
los cerebros para evaluar la penetración en el cerebro. Las muestras
sanguíneas se toman directamente en tubos heparinizados. Se preparan
las muestras sanguíneas para su análisis usando precipitación
proteica, y las muestras cerebrales se preparan usando la extracción
del fármaco del cerebro mediante homogenización y posterior
precipitación proteica. La concentración del profármaco en la sangre
y los extractos cerebrales se determina mediante análisis
cuantitativo mediante CL-EM/EM usando transiciones
de masa específicas del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administra una dosis de carga de los
compuestos a ratas Sprague Dawley CD macho a un nivel de dosis
nominal de 0,4 mg/kg. Entonces se infunden los compuestos
intravenosamente durante 4 h a un nivel de dosis nominal de 0,1
mg/kg/h. Los compuestos están formulados en DMSO al 2%/PEG200 al
30%/agua al 68%. Se toman muestras sanguíneas en serie y terminales
0,5; 1,5; 2,5; 3; 3,5 y 4 h después de la dosificación. Se recogen
muestras sanguíneas finales bajo anestesia terminal con isoflurano y
también se extirpan los cerebros para evaluar la penetración en el
cerebro. Las muestras sanguíneas se toman directamente en tubos
heparinizados. Se preparan las muestras sanguíneas para su análisis
usando precipitación proteica, y las muestras cerebrales se preparan
usando la extracción del fármaco del cerebro mediante homogenización
y posterior precipitación proteica. La concentración del profármaco
en la sangre y los extractos cerebrales se determina mediante
análisis cuantitativo mediante CL-EM/EM usando
transiciones de masa específicas del compuesto.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administran los compuestos a ratas Sprague
Dawley CD macho mediante una sola administración intravenosa u oral
a un nivel de dosis nominal de 1 mg/kg y 3 mg/kg, respectivamente.
Los compuestos están formulados en DMSO al 5%/PEG200 al 45%/agua al
50%. Se obtiene un perfil intravenoso tomando las muestras
sanguíneas en serie o terminales a las 0,083; 0,25; 0,5; 1; 2; 4 y 7
h después de la dosis (para algunos estudios se pueden tomar
muestras a las 12 y 24 h). Se obtiene un perfil oral tomando las
muestras sanguíneas en serie o terminales a las 0,25; 0,5; 1; 2; 4;
7 y 12 h después de la dosis (para algunos estudios se pueden tomar
muestras a las 24 y 30 h). Las muestras sanguíneas se toman
directamente en tubos heparinizados. Las muestras sanguíneas se
preparan mediante precipitación proteica y se someten a análisis
cuantitativo mediante CL-EM/EM usando transiciones
de masa específicas del compuesto. Se generan perfiles de
concentración de fármaco-tiempo y se usan análisis
de la PK no compartimental para generar estimaciones de vida media,
aclaramiento, volumen de distribución y biodisponibilidad oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se administran los compuestos a perros Beagle
macho mediante una sola administración intravenosa u oral a un nivel
de dosis nominal de 1 mg/kg y 2 mg/kg, respectivamente. El estudio
se lleva a cabo según un diseño cruzado de modo que el mismo perro
se usa para ambas dosificaciones y las dosificaciones tienen lugar
con una semana de diferencia. Los compuestos están formulados en
DMSO al 5%/Peg 200 al 45%/agua al 50%. Se obtiene un perfil
intravenoso tomando las muestras sanguíneas en serie o terminales a
las 0,083; 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2, 4, 6 y 12 h después de la dosis
(para algunos estudios se pueden tomar muestras a las 24 h). Se
obtiene un perfil oral tomando las muestras sanguíneas en serie a
las 0,25; 0,5; 0,75; 1; 2; 4, 6, 12 y 24 h después de la dosis. Las
muestras sanguíneas se toman directamente en tubos heparinizados.
Las muestras sanguíneas se preparan mediante precipitación proteica
y se someten a análisis cuantitativo mediante
CL-EM/EM usando transiciones de masa específicas del
compuesto. Se generan perfiles de concentración de
fármaco-tiempo y se usan análisis de la PK no
compartimental para generar estimaciones de vida media,
aclaramiento, volumen de distribución y biodisponibilidad oral.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron los compuestos de los Ejemplos 1 a
23 en los ensayos/procedimientos anteriores o similares, y se
observó que:
- (i)
- los compuestos de los ejemplos tenían una pK_{i} media (pK_{b}) en H1 mayor de aproximadamente 7. El compuesto del Ejemplo 7 tenía una pK_{i} media (pK_{b}) en H1 mayor de aproximadamente 8.
- \quad
- Los compuestos de los Ejemplos 1-3, 5-9, 11-13, 15, 18 y 23 tenían valores medios de pA2 en H1 de más de aproximadamente 7. Los compuestos de los Ejemplos 3, 8, 11, 12, 13, 15 y 18 tenían valores medios de pA2 en H1 de más de aproximadamente 8. Los compuestos de los Ejemplos 6, 7, 9 y 23 tenían valores medios de pA2 en H1 de más de aproximadamente 9.
- (ii)
- los compuestos de los ejemplos tenían una pK_{i} media (pK_{b}) en H3 mayor de aproximadamente 8. Los compuestos de los Ejemplos 1, 2, 5-10, 12, 14-20 y 23 tenían una pK_{i} media (pK_{b}) en H3 mayor de aproximadamente 9.
- (iii)
- Los compuestos de los Ejemplos 7, 8, 9, 11, 12, 13, 15, 18 y 23 tenían (en uno o más puntos temporales) una acción de mayor duración que la azelastina en el análisis funcional del antagonista de la histamina H1.
- (iv)
- Los compuestos del Ejemplo 7 y 13 demostraron una menor penetración en el SNC que la azelastina. El Ejemplo 16 demostró una penetración en el SNC comparable a la de la azelastina.
\vskip1.000000\baselineskip
Se analizaron el compuesto del Ejemplo 24 y sus
diversas sales en los ensayos/procedimientos anteriores o similares,
y demostraron tener:
- (i)
- una pK_{i} media (pK_{b}) en H1 de aproximadamente 7,8 y un valor medio de pA2 en H1 de aproximadamente 8,9.
- (ii)
- una pK_{i} media (pK_{b}) en H3 de aproximadamente 9,6.
- (iii)
- en uno o más puntos temporales, una acción de una duración significativamente mayor que la azelastina en el análisis funcional del antagonista de la histamina H1.
- (iv)
- una inhibición estadísticamente relevante de la congestión nasal a las 24 horas de aplicar la dosis en comparación con la azelastina en el modelo de pletismografía del cuerpo entero con cerdos de Guinea (Figura 3).
- (v)
- menor penetración en el SNC que la azelastina.
Claims (29)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
A representa N o CH;
R^{1} y R^{2} representan cada uno
independientemente halógeno,
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxilo(C_{1}-C_{6}), hidroxilo o
trifluorometilo;
y y z representan cada uno independientemente 0,
1 ó 2;
R^{3} representa el grupo
-(CH_{2})_{a}NR^{4}R^{5} o un grupo de fórmula
(i)
en la
que
a representa 1, 2 ó 3;
b representa 0 ó 1;
c representa 0, 1 ó 2, y d representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que c y d no pueden ser ambos 0;
R^{4} representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6}), y R^{5} y R^{6}
representan cada uno independientemente un grupo seleccionado entre
las fórmulas (a), (b) o (c):
en el que, para la fórmula
(a)
e representa 1 a 6;
e' representa 2 a 4;
f representa 0, 1 ó 2, y g representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que f y g no pueden ser ambos 0;
h representa 0, 1 ó 2;
R^{7} representa
alquilo(C_{1}-C_{3});
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, para la fórmula
(b)
i representa 1 a 6;
X representa bien un enlace, O o
-N(R^{10})C(O)-, en la que R^{10}
representa hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{6});
j y k representan 1 o cada uno representa 2;
R^{8} representa hidrógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6});
\vskip1.000000\baselineskip
en el que, para la fórmula
(c)
I representa 1 a 6;
I' representa 0 a 3;
m representa 0, 1 ó 2, y n representa 0, 1, 2 ó
3, de modo que m y n no pueden ser ambos 0, y de modo que I' más n
han de representar 1, 2 ó 3;
R^{9} representa hidrógeno,
cicloalquilo(C_{3}-C_{6}) o
alquilo(C_{1}-C_{6});
o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que A representa CH.
3. Un compuesto según la reivindicación 1 o la
reivindicación 2, en el que z representa 1 y R^{2} está sustituido
en la posición 4 (para).
4. Un Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa un grupo de
fórmula (i).
5. Un Compuesto según la reivindicación 4, en el
que R^{6} representa un grupo de fórmula (a).
6. Un Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{3} representa el grupo
-(CH_{2})_{a}NR^{4}R^{5} y R^{5} representa un
grupo de fórmula (b).
7. Un compuesto que es:
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-{[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]amino}etil)-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-(2-{[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etil]amino}etil)-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{2-[[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil](metil)amino]etil}-1(2
H)-ftalazinona;
H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{2-[[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)etil](metil)amino]etil}-1(2
H)-ftalazinona;
H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[5-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]
oxi}fenil)pentil]-2-pirrolidinil}
metil)-1(2H)ftalazinona;
metil)-1(2H)ftalazinona;
2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(Hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-4-{[4-(metiloxi)
fenil]metil}-1(2H)-ftalazinona;
fenil]metil}-1(2H)-ftalazinona;
2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(Hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-4-[(4-hidroxifenil)
metil]-1(2H)-ftalazinona;
metil]-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Fluorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)butil]-2-pirrolidinil}
metil)-1(2H)-ftalazinona;
metil)-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)
metil]hexahidro-1H-azepin-4-
il}-1(2H)-ftalazinona;
il}-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[2-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)etil]hexahidro-1H-azepin-4-
il}-1(2H)-ftalazinona;
il}-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)propil]hexahidro-1H-azepin-
4-il}-1(2H)-ftalazinona;
4-il}-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[3-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}feniñ)propil]hexahidro-1H-azepin-
4-il}-1(2H)-ftalazinona;
4-il}-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[((2S)-1-{3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propil}-2-pirro-
lidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona;
lidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[((2R)1-{3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propil}-2-pirro-
lidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona;
lidinil)metil]-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-(1-{3-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)oxi]propil}hexahidro-1H-
azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona;
azepin-4-il)-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-{1-[(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-il)metil]hexahidro-1H-azepin-4-
il}-1(2H)-ftalazinona;
il}-1(2H)-ftalazinona;
N-(2-{4-[4-[(4-Clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}etil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-
tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;
tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;
N-(3-{4-[4-[(4-Clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}propil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;
N-(4-{4-[4-[(4-Clorofenil)metil]-1-oxo-2(1H)-ftalazinil]hexahidro-1H-azepin-1-il}butil)-3-ciclobutil-2,3,4,5-te-
trahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;
trahidro-1H-3-benzazepin-7-carboxamida;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[1-(2-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}etil)
hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-ftalazinona;
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-[1-(4-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}butil)
hexahidro-1H-azepin-4-il]-1(2H)-
ftalazinona; o
ftalazinona; o
4-[(4-Clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]
oxi}fenil)butil]-2-pirrolidin)metil)pirido[3,4-d]piridazin-1(2H)-ona;
o una de sus sales.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
o una de sus sales.
9. Un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2S)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
o una de sus sales.
10. Un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
en forma de su base libre.
11. Un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
en forma de una sal de
1,5-naftalen-disulfonato.
12. Un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
en forma de una sal monohidrato de
1,5-naftalen-disulfonato.
13. Un Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
14. Un Compuesto según lo definido en cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables para su uso en terapia.
15. Un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona
o una sal monohidrato de
1,5-naftalen-disulfonato de la misma
para su uso en terapia.
16. Un compuesto según la reivindicación 14 o la
reivindicación 15 para su uso en el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.
17. Un compuesto según la reivindicación 16 para
el tratamiento de la rinitis alérgica.
18. Un compuesto según la reivindicación 16 para
su uso en el tratamiento de la rinitis no alérgica.
19. Una composición que comprende un compuesto
de fórmula (I) según lo definido en cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9 o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
20. Una composición que comprende un compuesto
que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona,
o una sal monohidrato de
1,5-naftalen-disulfonato de la
misma, y uno o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente
aceptables.
21. Una composición según la reivindicación 19 o
la reivindicación 20, composición que está adaptada para una
administración intranasal.
22. Una combinación que comprende un compuesto
según lo definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una
de sus sales farmacéuticamente aceptables, y uno o más agentes
terapéuticos distintos.
23. Una combinación que comprende un compuesto
que es:
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexa-
hidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona, o una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato de la misma, y uno o más agentes terapéuticos distintos.
hidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona, o una sal monohidrato de 1,5-naftalen-disulfonato de la misma, y uno o más agentes terapéuticos distintos.
24. Una combinación según la reivindicación 22 o
la reivindicación 23, en la que uno o más agentes terapéuticos
comprenden S-fluorometiléster de ácido
6\alpha,9\alpha-difluoro-17\alpha-[(2-furanilcarbonil)oxi]-11\beta-hidroxi-16\alpha-metil-3-oxo-androsta-1,4-dien-17\beta-carbotioico
(furoato de fluticasona).
25. Una combinación según cualquiera de las
reivindicaciones 22 a 24, en la que dicha combinación está adaptada
para una administración intranasal.
26. El uso de un compuesto según lo definido en
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y/o alérgicas del
tracto respiratorio.
27. El uso de un compuesto que es
4-[(4-clorofenil)metil]-2-({(2R)-1-[4-(4-{[3-(hexahidro-1H-azepin-1-il)propil]oxi}fenil)butil]-2-pirrolidinil}metil)-1(2H)-ftalazinona,
o una sal monohidrato de
1,5-naftalen-disulfonato, en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades
inflamatorias y/o alérgicas del tracto respiratorio.
28. El uso según la reivindicación 26 o la
reivindicación 27, en el que la enfermedad es la rinitis
alérgica.
29. El uso según la reivindicación 26 o la
reivindicación 27, en el que la enfermedad es la rinitis no
alérgica.
Applications Claiming Priority (4)
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|---|---|---|---|
| GB0607839 | 2006-04-20 | ||
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2354180T3 (es) |
| GB (1) | GB0706176D0 (es) |
-
2007
- 2007-03-29 GB GB0706176A patent/GB0706176D0/en not_active Ceased
- 2007-04-18 ES ES07728235T patent/ES2354180T3/es active Active
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|---|---|
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