ES2353458T3

ES2353458T3 - PROCEDURE FOR THE CRYSTALLIZATION OF AN INVESTED TRANSCRIPT INHIBITOR USING AN ANTI-SOLVENT.

Info

Publication number: ES2353458T3
Application number: ES98904853T
Authority: ES
Inventors: William Clarke; Louis S. Crocker; Joseph L. Ii Kukura; Andrew S. Thompson
Original assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Current assignee: Merck Sharp and Dohme LLC
Priority date: 1997-02-05
Filing date: 1998-02-02
Publication date: 2011-03-02
Anticipated expiration: 2018-02-02

Abstract

Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural: **(Ver fórmula)**que comprende las etapas de:(1) disolver el compuesto en un disolvente en una relación de aproximadamente 3,0 ml a aproximadamente 10,0 ml de disolvente a 1 gramo del compuesto; (2) filtrar la solución del compuesto para eliminar cualquier material particulado; (3) añadir un anti&8211;disolvente a la solución agitada a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora para alcanzar el punto de saturación de la solución que contiene el compuesto; (4) añadir a la solución una carga de semilla sólida de la Forma I, Forma II o Forma III del compuesto en la cantidad de aproximadamente el 2 a aproximadamente el 10 por ciento en peso para formar una suspensión, en la que la Forma I se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D cristalográficos de 14,5, 8,5, 8,0, 7,2, 6,7, 6,2, 5,2, 4,6, 4,4, 4,2 y 3,6 Angstroms, la Forma II se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D cristalográficos de 24,3, 13,9, 8,0, 6,9, 6,6, 5,5, 4,6, 4,5, 4,3, 4,2, 3,9, 3,6, 3,4, 3,3 y 3,2 Angstroms, y la Forma III se caracteriza por un patrón de difracción de polvo de rayos X que tiene espacios D 20 cristalográficos de 12,2, 8,1, 6,4, 6,1, 4,7, 4,3, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2 y 3,0 Angstroms; (5) moler la suspensión para reducir el espesor de la suspensión; (6) añadir el anti-disolvente restante para alcanzar la composición de disolvente deseada de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % y moler la suspensión según sea necesario durante la adición; (7) enfriar lentamente la suspensión a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C; (8) envejecer durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas hasta que la concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio;(9) moler la suspensión, según sea necesario, para reducir el espesor de la suspensión; (10) filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino; (11) lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de la cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5-10 ml agua por gramo de compuesto; y (12) secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida de sequedad es inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando se usan la semilla de la Forma III y un disolvente diferente del 2-propanol, de lo contrario para producir la Forma I.A process for the crystallization of a compound of the structural formula: ** (See formula) ** comprising the steps of: (1) dissolving the compound in a solvent in a ratio of about 3.0 ml to about 10.0 ml of solvent to 1 gram of the compound; (2) filter the compound solution to remove any particulate material; (3) add an anti &8211; solvent to the stirred solution at room temperature for a period of about 30 minutes to about an hour to reach the saturation point of the solution containing the compound; (4) add to the solution a solid seed charge of Form I, Form II or Form III of the compound in the amount of about 2 to about 10 percent by weight to form a suspension, in which Form I It is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has crystallographic D spaces of 14.5, 8.5, 8.0, 7.2, 6.7, 6.2, 5.2, 4.6, 4,4, 4,2 and 3,6 Angstroms, Form II is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has crystallographic D spaces of 24.3, 13.9, 8.0, 6.9, 6.6, 5.5, 4.6, 4.5, 4.3, 4.2, 3.9, 3.6, 3.4, 3.3 and 3.2 Angstroms, and Form III is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has crystallographic D 20 spaces of 12.2, 8.1, 6.4, 6.1, 4.7, 4.3, 4.1, 4.0, 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.3, 3.2 and 3.0 Angstroms; (5) grind the suspension to reduce the thickness of the suspension; (6) add the remaining anti-solvent to reach the desired solvent composition from about 30% to about 50% and grind the suspension as necessary during the addition; (7) slowly cool the suspension to about 5 ° C to about 20 ° C; (8) age for about 2 to about 16 hours until the concentration of the supernatant reaches equilibrium; (9) grind the suspension, as necessary, to reduce the thickness of the suspension; (10) filter the ground suspension to isolate a wet cake from the crystalline compound; (11) wash the wet cake once with about 1 to about 2 bed volumes of the final crystallization solvent composition and then twice with water using about 5-10 ml water per gram of compound; and (12) drying the washed wet cake at about 40 ° C to about 90 ° C under vacuum for about 1 hour to about 3 days, or until the loss of dryness is less than 0.5 percent by weight; to produce Form III when the seed of Form III and a solvent other than 2-propanol are used, otherwise to produce Form I.

Description

BACKGROUND OF THE INVENTION

La síntesis del inhibidor de transcriptasa inversa (RTI), (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, también conocido como DMP-266 se ha descripto en la Patente US 5.519.021, publicada en 21 de mayo de 1996 y la correspondiente Solicitud de Patente PCT International WO 95/20389, que se publicó el 3 de agosto de 1995. En forma adicional, la síntesis asimétrica de una benzoxazinona enantiomérica por una secuencia de adición de acetilida altamente enantioselectiva y ciclización ha sido descripta por Thompson, et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, así como la publicación PCT, WO 96/37457, que se publicó en 28 de noviembre de 1996. The synthesis of the reverse transcriptase inhibitor (RTI), (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, also known as DMP-266 is described in US Patent 5,519,021, published on May 21, 1996 and the corresponding PCT International Patent Application WO 95/20389, which was published on August 3, 1995. Additionally, the asymmetric synthesis of a benzoxazinone enantiomeric by a highly enantioselective acetylide addition cycle and cyclization has been described by Thompson, et al., Tetrahedron Letters 1995, 36, 937-940, as well as PCT publication, WO 96/37457, which was published on November 28 of 1996.

La preparación de DMP-266 también se describe en EP-A-0582455 (Merck & Co., Inc.) y Thompson et al., Tet. Lett., 36(49), 8937-8940, 1995. Sin embargo, en ninguno de estas citas están los procedimientos de cristalización reproducibles de la presente invención desvelada, ni se describen las formas cristalinas de DMP-266. The preparation of DMP-266 is also described in EP-A-0582455 (Merck & Co., Inc.) and Thompson et al., Tet. Lett., 36 (49), 8937-8940, 1995. However, in none of these quotes are the reproducible crystallization procedures of the present invention disclosed, nor are the crystalline forms of DMP-266 described.

El compuesto se cristalizó previamente a partir de un sistema disolvente de heptanotetrahidrofurano (THF). El procedimiento de cristalización requirió el uso de altas temperaturas (aproximadamente 90 °C) para disolver el producto final. Los cristales se formaron por nucleación durante el procedimiento de enfriamiento. Los cristales que se produjeron fueron de la Forma II y se convierten en la Forma I deseada mientras que se secan al vacío a 90 °C. Esta cristalización proporcionó mínima purificación y produjo un material con propiedades físicas inestables. La suspensión del producto final fue extremadamente difícil de mezclar y manipular debido a su alta viscosidad y naturaleza heterogénea. The compound was previously crystallized from a heptanotetrahydrofuran (THF) solvent system. The crystallization process required the use of high temperatures (approximately 90 ° C) to dissolve the final product. The crystals formed by nucleation during the cooling process. The crystals that were produced were of Form II and converted to the desired Form I while drying under vacuum at 90 ° C. This crystallization provided minimal purification and produced a material with unstable physical properties. The suspension of the final product was extremely difficult to mix and handle due to its high viscosity and heterogeneous nature.

La presente invención describe un procedimiento para cristalizar (-)-6-cloro-4ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona a partir de un sistema disolvente y anti-disolvente y producir el producto cristalino. La forma cristalina final deseada, Forma I, se puede producir cuando se usa metanol o etanol. La Forma II se aísla de 2-propanol y se puede convertir en la forma cristalina deseada a bajas temperaturas de secado, como mínimo 40 °C. The present invention describes a process for crystallizing (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one from a solvent and anti-solvent system and Produce the crystalline product. The desired final crystalline form, Form I, can be produced when methanol or ethanol is used. Form II is isolated from 2-propanol and can be converted into the desired crystalline form at low drying temperatures, at least 40 ° C.

BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES

Figura 1. Figure 1.

Diagrama de flujo del procedimiento de cristalización por adición controlada de antidisolvente. Flowchart of the crystallization process by controlled addition of anti-solvent.

Figura 2. Figure 2

Diagrama de flujo del procedimiento de cristalización del talón. Flowchart of the heel crystallization procedure.

Figura 3. Figure 3

Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma I de (-)-6-cloro-4X-ray powder diffraction pattern for Form I of (-) - 6-chloro-4

ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona, cyclopropylenyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one,

Figura 4. Figure 4

Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma II de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinilX-ray powder diffraction pattern for Form II of (-) 6-chloro-4-cyclopropylenyl

5 4-trifluoroinetil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-one. 5 4-Trifluoroinethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one.

Figura 5. Figure 5

Patrón de difracción de polvo de rayos X para la Forma III de (-)-6-cloro-4X-ray powder diffraction pattern for Form III of (-) - 6-chloro-4

ciclopropiletilnil-4-trifuorometil-1,4-dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. Figura 6. 10 Curva de DSC para la Forma III de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4cyclopropylenylnil-4-trifuoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one. Figure 6. 10 DSC curve for Form III of (-) - 6-chloro-4-cyclopropylenyl-4-trifluoromethyl-1,4

dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one.

Figura 7. Figure 7

Análisis de TG para la Forma III de (-)-6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4TG analysis for Form III of (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4

dihidro-2H-3,1-benzoxazin-2-ona. dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one.

15 DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural A process for the crystallization of a compound of the structural formula

imagen1image 1

que comprende las etapas de: which comprises the stages of:

(1) disolver el compuesto en un disolvente en una relación de aproximadamente 3,0 ml 20 a aproximadamente 10,0 ml de disolvente para 1 gramo del compuesto; (1) dissolve the compound in a solvent in a ratio of about 3.0 ml to about 10.0 ml of solvent for 1 gram of the compound;

(2) filtrar la solución del compuesto para extraer cualquier materia particulada; (2) filter the compound solution to extract any particulate matter;

(3) añadir el anti-disolvente a la solución agitada a temperatura ambiente durante un período de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente una hora para alcanzar el punto de saturación de la solución que contiene el compuesto; (3) add the anti-solvent to the stirred solution at room temperature for a period of about 30 minutes to about an hour to reach the saturation point of the solution containing the compound;

25 (4) añadir a la solución una carga de semilla sólida de la Forma I, Forma II o Forma III del compuesto en la cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 por ciento en peso para formar una suspensión; 25 (4) add to the solution a solid seed charge of Form I, Form II or Form III of the compound in the amount of about 2 to about 10 weight percent to form a suspension;

(5) moler la suspensión para reducir el espesor de la suspensión; (5) grind the suspension to reduce the thickness of the suspension;

(6) añadir el agua restante para alcanzar la composición de disolvente deseada de 30 aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % y moler la suspensión según sea (6) add the remaining water to reach the desired solvent composition of about 30% to about 50% and grind the suspension as appropriate

necesario durante la adición; necessary during the addition;

(7) (7): enfriar lentamente la suspensión a aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C; slowly cool the suspension to about 5 ° C to about 20 ° C;

(8) (8): envejecer durante aproximadamente 2 a aproximadamente 16 horas hasta que la concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio; age for about 2 to about 16 hours until the concentration of the supernatant reaches equilibrium;

(9) (9): moler la suspensión, según sea necesario, para reducir el espesor de la suspensión; grind the suspension, as necessary, to reduce the thickness of the suspension;

(10) (10): filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino; filter the ground suspension to isolate a wet cake from the crystalline compound;

(11) (eleven): lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5-10 ml agua por gramo del compuesto; y wash the wet cake once with about 1 to about 2 bed volumes of the final crystallization solvent composition and then twice with water using about 5-10 ml water per gram of the compound; Y

(12) (12): secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida de sequedad sea inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando se usan la semilla de la Forma III y un disolvente diferente de 2-propanol, para producir de otro modo la Forma I. Dry the washed wet cake at about 40 ° C to about 90 ° C under vacuum for about 1 hour to about 3 days, or until the loss of dryness is less than 0.5 percent by weight; to produce Form III when the seed of Form III and a solvent other than 2-propanol are used, to otherwise produce Form I.

El procedimiento de cristalización con anti-disolvente controlado mencionado anteriormente en el que el disolvente se define como alcohol, en el que alcohol es un alcanol– (C1-C6) de cadena lineal o ramificada. Una realización preferida de los solventes útiles del procedimiento de cristalización con anti-disolvente controlado es alcanol–( C1-C6), tal como, metanol, etanol, y 2-propanol. El alcohol preferido es 2-propanol. The above-mentioned controlled anti-solvent crystallization process in which the solvent is defined as alcohol, wherein alcohol is a straight or branched chain (C1-C6) alkanol- (C1-C6). A preferred embodiment of the useful solvents of the controlled anti-solvent crystallization process is alkanol - (C1-C6), such as, methanol, ethanol, and 2-propanol. The preferred alcohol is 2-propanol.

El alcohol preferido es 2-propanol por razones relacionadas con la obtención de formas cristalinas estables. Si bien se ha mostrado que los sistemas de metanol y disolvente metanol son capaces de producir la estructura cristalina de la Forma I deseada, una ligera contaminación de los cristales de la Forma III en una suspensión de cristalización en estos sistemas pueden convertir la suspensión completa para que contenga exclusivamente los cristales de la Forma III, que son relativamente difíciles de convertir en la estructura de la Forma I deseada. Cualquier estructura cristalina conocida de este compuesto colocado en un sistema disolvente 2-propanol – agua de aproximadamente el 25 % al 35 % (v/v) ha mostrado convertirse rápidamente en la estructura cristalina de la Forma II, que se puede convertir fácilmente en la estructura cristalina de la Forma I deseada durante el secado. The preferred alcohol is 2-propanol for reasons related to obtaining stable crystalline forms. While it has been shown that methanol and methanol solvent systems are capable of producing the desired Form I crystalline structure, slight contamination of Form III crystals into a crystallization suspension in these systems can convert the entire suspension to containing exclusively Form III crystals, which are relatively difficult to convert into the desired Form I structure. Any known crystalline structure of this compound placed in a 2-propanol-water solvent system of approximately 25% to 35% (v / v) has been shown to rapidly become the crystalline structure of Form II, which can easily be converted into the Crystal structure of Form I desired during drying.

El anti-disolvente mencionado anteriormente se define como un disolvente en el que el compuesto tiene solubilidad limitada. En el presente procedimiento, el anti-disolvente preferido es agua. The anti-solvent mentioned above is defined as a solvent in which the compound has limited solubility. In the present process, the preferred anti-solvent is water.

La temperatura de la solución durante la adición del anti-disolvente (Etapa 3) fue aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. La temperatura de la suspensión es The temperature of the solution during the addition of the anti-solvent (Step 3) was about 20 ° C to about 25 ° C. The temperature of the suspension is

aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C, y preferiblemente a aproximadamente 10 °C. La temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada (Etapa 12) es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C, y preferiblemente aproximadamente 40 °C 5 a aproximadamente 60 °C. about 5 ° C to about 20 ° C, and preferably at about 10 ° C. The temperature used during drying of the washed wet cake (Step 12) is about 40 ° C to about 90 ° C, and preferably about 40 ° C 5 to about 60 ° C.

El sistema disolvente (disolvente más anti-disolvente) usado varió de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % de relación del volumen de disolvente al volumen de anti– disolvente (v/v). El volumen total del sistema disolvente que varía de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 ml del sistema disolvente por gramo del compuesto. La relación de The solvent system (solvent plus anti-solvent) used varied from about 30% to about 50% ratio of the volume of solvent to the volume of anti-solvent (v / v). The total volume of the solvent system ranging from about 12 to about 20 ml of the solvent system per gram of the compound. The relationship of

10 volumen del volumen de disolvente al anti-disolvente para los sistemas disolventes seleccionados es la siguiente: 1) un sistema disolvente etanol–agua es aproximadamente una relación v/v del 30 % a aproximadamente el 40 % etanol a agua; 2) un sistema disolvente metanol–agua es una relación v/v de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 % metanol a agua; y 3) un sistema disolvente 2-propanol–agua es una relación v/v de The volume of solvent to anti-solvent volume for selected solvent systems is as follows: 1) an ethanol-water solvent system is approximately a v / v ratio of 30% to about 40% ethanol to water; 2) a methanol-water solvent system is a v / v ratio of about 40% to about 50% methanol to water; and 3) a 2-propanol-water solvent system is a v / v ratio of

15 aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % de 2-propanol a agua. El sistema disolvente preferido es 2–propanol–agua usado en aproximadamente una relación volumen en volumen del 30 % y un volumen del sistema disolvente total o aproximadamente 15 ml por gramo del compuesto. Un procedimiento para la cristalización de un compuesto de la fórmula estructural About 25% to about 35% 2-propanol in water. The preferred solvent system is 2-propanol-water used in about a volume-to-volume ratio of 30% and a total solvent system volume or about 15 ml per gram of the compound. A process for the crystallization of a compound of the structural formula

imagen2image2

que comprende las etapas de: which comprises the stages of:

(1) mezclar aproximadamente el 10 % a aproximadamente el 20 % en peso de la Forma I, Forma II o Forma III de la cantidad final de (–)6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluorometil–1,4– dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona en la relación v/v deseada del disolvente al anti–disolvente (1) mix approximately 10% to approximately 20% by weight of Form I, Form II or Form III of the final amount of (-) 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro –2H – 3,1 – benzoxazin – 2 – one in the desired v / v ratio of the solvent to the anti-solvent

25 a aproximadamente 20 °C para formar el talón o retener una suspensión final de un lote previo; 25 at about 20 ° C to form the heel or retain a final suspension of a previous batch;

(2) (2): añadir la solución de disolvente y (–)–6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluometil–1,4–dihidro– 2H–3,1–benzoxazin–2–ona, y anti–disolvente al talón en forma simultánea a tasas constantes durante aproximadamente 6 horas manteniendo la relación v/v del disolvente al anti–disolvente; add the solvent solution and (-) - 6-chloro-4-cyclopropylenyl-4-trifluomethyl-1,4-dihydro– 2H-3,1-benzoxazin-2-one, and anti-solvent to the heel simultaneously to constant rates for approximately 6 hours maintaining the v / v ratio of the solvent to the anti-solvent;

(3) moler la suspensión durante la adición para reducir el espesor de la suspensión; (3) grind the suspension during the addition to reduce the thickness of the suspension;

(4) (4): enfriar la suspensión a aproximadamente 10 °C durante aproximadamente 3 horas y envejecer la suspensión hasta que la concentración del sobrenadante alcanza el equilibrio; cooling the suspension to approximately 10 ° C for approximately 3 hours and aging the suspension until the concentration of the supernatant reaches equilibrium;

(5) filtrar la suspensión molida para aislar una torta húmeda del compuesto cristalino; (5) filter the ground suspension to isolate a wet cake from the crystalline compound;

(6) (6): lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5 ml a aproximadamente 10 ml agua por gramo del compuesto; y wash the wet cake once with about 1 to about 2 bed volumes of the final crystallization solvent composition and then twice with water using about 5 ml to about 10 ml water per gram of the compound; Y

(7) (7): secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida en sequedad sea menos que 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando la Forma III se mezcla y se usa un disolvente diferente de propan–2–ol, para obtener de otra manera la Forma I. Dry the washed wet cake at about 40 ° C to about 90 ° C under vacuum for about 1 hour to about 3 days, or until the loss in dryness is less than 0.5 percent by weight; to produce Form III when Form III is mixed and a solvent other than propan-2-ol is used, to otherwise obtain Form I.

El procedimiento de cristalización del talón mencionado anteriormente con talón en el que el disolvente se define como acetonitrilo, dimetil acetamida, dimetil formamida o alcohol. Una realización preferida de los solventes útiles en el procedimiento de cristalización con anti– disolvente controlado es alcohol, en el que alcohol se define como alcanol–(C1-C6), tal como, metanol, etanol, y 2–propanol. El alcohol preferido es 2–propanol. The heel crystallization process mentioned above with heel in which the solvent is defined as acetonitrile, dimethyl acetamide, dimethyl formamide or alcohol. A preferred embodiment of the solvents useful in the crystallization process with controlled anti-solvent is alcohol, in which alcohol is defined as alkanol- (C1-C6), such as, methanol, ethanol, and 2-propanol. The preferred alcohol is 2-propanol.

El anti–disolvente mencionado anteriormente se define como un disolvente en que el compuesto tiene limitada solubilidad. En el procedimiento de cristalización del talón el anti– disolvente preferido es agua. The anti-solvent mentioned above is defined as a solvent in which the compound has limited solubility. In the heel crystallization process the preferred anti-solvent is water.

El procedimiento mencionado anteriormente en el que la temperatura de la solución durante la adición del anti–disolvente es aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C. The above-mentioned process in which the temperature of the solution during the addition of the anti-solvent is about 5 ° C to about 20 ° C.

La temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C, y preferiblemente aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C. The temperature used during drying of the washed wet cake is about 40 ° C to about 90 ° C, and preferably about 40 ° C to about 60 ° C.

El sistema disolvente (disolvente más anti–disolvente) usado varía de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 50 % de la relación (v/v) del volumen de disolvente al volumen de anti–disolvente. El volumen total del sistema disolvente varía de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 ml del sistema disolvente por gramo del compuesto. El volumen del disolvente al de anti–disolvente en la relación de volumen para los sistemas disolventes seleccionados es el siguiente: 1) un sistema disolvente etanol–agua es una relación de volumen de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 % etanol al agua; 2) un sistema disolvente metanol a agua es una relación de volumen de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 % metanol al agua; y 3) un sistema disolvente 2–propanol–agua es una relación de volumen de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % de 2–propanol al agua. El sistema disolvente preferido es 2–propanol–agua usado en la relación de volumen en volumen de aproximadamente el 30 % y un volumen del sistema disolvente total de aproximadamente 15 ml por gramo del compuesto. The solvent system (solvent plus anti-solvent) used varies from about 30% to about 50% of the ratio (v / v) of the volume of solvent to the volume of anti-solvent. The total volume of the solvent system ranges from about 12 to about 20 ml of the solvent system per gram of the compound. The volume of the solvent to that of the anti-solvent in the volume ratio for the selected solvent systems is as follows: 1) an ethanol-water solvent system is a volume ratio of about 30% to about 40% ethanol in the water; 2) a methanol to water solvent system is a volume ratio of about 40% to about 50% methanol to water; and 3) a 2-propanol-water solvent system is a volume ratio of about 25% to about 35% of 2-propanol to water. The preferred solvent system is 2-propanol-water used in the volume to volume ratio of about 30% and a total solvent system volume of about 15 ml per gram of the compound.

Las Figuras 3, 4 y 5 son los patrones de difracción de polvo de rayos X (XRPD) para las Figures 3, 4 and 5 are the X-ray powder diffraction patterns (XRPD) for the

5 Formas I, II y III, respectivamente. Estos patrones de XRPD se registraron usando un difractómetro de rayos X automatizado APD 3720 con radiación K alfa de cobre. Las formas cristalinas I y II de (–)–6–cloro–4–ciclopropiletinil–4–trifluorometil–1,4–dihidro–2H–3,1– benzoxazin–2–ona que se caracterizan por los patrones de difracción de polvo de rayos X indicados tienen los siguiente picos de difracción clave (2Φ) con intensidades (I/Imax, %) de 10 o 5 Forms I, II and III, respectively. These XRPD patterns were recorded using an APD 3720 automated X-ray diffractometer with copper alpha K radiation. The crystalline forms I and II of (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one characterized by dust diffraction patterns X-rays indicated have the following key diffraction peaks (2Φ) with intensities (I / Imax,%) of 10 or

10 mayor: 10 major:

Forma I I form: Forma II Forma III Form II Form III

6,0800 6,0800: 3,6375 7,2150 3.6375 7.2150

6,3900 6.3900: 6,3325 10,9675 6.3325 10.9675

10,3950 10,3950: 11,0725 13,7275 11.0725 13.7275

10,9875 10.9875: 12,7750 14,5325 12.7750 14.5325

12,2850 12,2850: 13,3275 16,7275 13,3275 16.7275

13,1900 13,1900: 14,2925 19,0675 14.2925 19.0675

14,1700 14,1700: 16,1200 19,6550 16,1200 19.6550

15,1925 15,1925: 16,8975 20,8250 16.8975 20.8250

16,9000 16,9000: 18,5025 21,7450 18.5025 21.7450

18,4375 18.4375: 19,1975 22,2825 19,1975 22.2825

19,2275 19,2275: 19,6025 22,8475 19,6025 22,8475

20,0925 20.0925: 20,6650 23,1750 20.6650 23.1750

21,2100 21,2100: 21,3250 23,8850 21.3250 23,8850

22,3600 22,3600: 22,6150 24,4900 22.6150 24,4900

23,0725 23.0725: 23,1775 24,9075 23.1775 24,9075

24,8900 24,8900: 24,4075 25,8200 24,4075 25,8200

25,9500 25.9500: 24,9650 27,0325 24.9650 27.0325

26,3575 26.3575: 26,0100 27,6050 26,0100 27,6050

27,2550 27.2550: 26,8550 29,2975 26.8550 29,2975

28,1150 28.1150: 27,6400 30,2600 27,6400 30,2600

28,5850 28.5850: 28,3675 30,7300 28.3675 30,7300

29,1325 29,1325: 29,1725 31,3125 29.1725 31.3125

29,5625 29.5625: 29,6325 33,3975 29.6325 33,3975

30,6850 30.6850: 30,5650 38,4325 30.5650 38.4325

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

7 7

32,3725 32.3725: 31,8950 39,2100 31,8950 39,2100

38,3125 38.3125: 33,8225 33.8225

En forma adicional, estas formas cristalinas se caracterizan por picos con variados espacios D. La Forma I se caracteriza por picos con espacios D de: 14,5, 8,5, 8,0, 7,2, 6,7, 6,2, 5,2, 4,6, 4,4, 4,2, y 3,6 angstroms. La Forma II se caracteriza por picos con espacios D de: 24,3, 13,9, 8,0, 6,9, 6,6, 5,5, 4,6, 4,5, 4,3, 4,2, 3,9, 3,6, 3,4, 3,3, y 3,2 angstroms. La Forma III se caracteriza por picos con espacios D de: 12,2, 8,1, 6,4, 6,1, 4,7, 4,3, 4,1, 4,0, 3,9, 3,8, 3,7, 3,6, 3,3, 3,2, y 3,0 angstrom. Additionally, these crystalline forms are characterized by peaks with varied D spaces. Form I is characterized by peaks with D spaces of: 14.5, 8.5, 8.0, 7.2, 6.7, 6, 2, 5.2, 4.6, 4.4, 4.2, and 3.6 angstroms. Form II is characterized by peaks with D spaces of: 24.3, 13.9, 8.0, 6.9, 6.6, 5.5, 4.6, 4.5, 4.3, 4, 2, 3.9, 3.6, 3.4, 3.3, and 3.2 angstroms. Form III is characterized by peaks with D spaces of: 12.2, 8.1, 6.4, 6.1, 4.7, 4.3, 4.1, 4.0, 3.9, 3, 8, 3.7, 3.6, 3.3, 3.2, and 3.0 angstrom.

Los resultados del análisis termogravimétrico de la Forma III (Figura 7) indicaron que no hubo pérdida de peso significativa desde 43 °C a aproximadamente 137 °C. Este resultado es indicativo de una forma cristalina anhidra o no solvatada. The results of the thermogravimetric analysis of Form III (Figure 7) indicated that there was no significant weight loss from 43 ° C to approximately 137 ° C. This result is indicative of an anhydrous or non-solvated crystalline form.

Los resultados de la calorimetría de barrido diferencial (DSC) obtenidos para la Forma III muestran una endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 117 °C, una temperatura de pico de 118 °C, y una entalpía de 34 J/g, que es seguida por una exotermia con una temperatura pico de 120 °C y una entalpía de 23 J/g. También se observa una segunda endotermia con una temperatura de inicio extrapolada de 138 °C, una temperatura pico de 139 °C, y una entalpía de 55 J/g. La primera endotermia se asocia con la fusión de la Forma III, que posteriormente cristaliza a la Forma I durante el evento exotérmico. El segundo evento endotérmico se asocia con la fusión de la Forma I. The results of differential scanning calorimetry (DSC) obtained for Form III show an endotherm with an extrapolated starting temperature of 117 ° C, a peak temperature of 118 ° C, and an enthalpy of 34 J / g, which is followed by an exotherm with a peak temperature of 120 ° C and an enthalpy of 23 J / g. A second endotherm is also observed with an extrapolated starting temperature of 138 ° C, a peak temperature of 139 ° C, and an enthalpy of 55 J / g. The first endothermia is associated with the fusion of Form III, which subsequently crystallizes to Form I during the exothermic event. The second endothermic event is associated with the fusion of Form I.

Se ha desarrollado un procedimiento para aislar (–)6–cloro–4–ciclopropiletinil–4– trifluorometil–1,4–dihidro–2H–3,1–benzoxazin–2–ona, el producto final de las soluciones que contienen un disolvente orgánico y agua. En este procedimiento el agua sirve como un anti– disolvente para producir un producto sólido del material disuelto en disolvente orgánico. La composición del disolvente final se elige para el equilibrio de la pérdida de rendimiento, purificación, y propiedades de manipulación de la suspensión. A procedure has been developed to isolate (-) 6-chloro-4-cyclopropylenyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, the final product of solutions containing a solvent Organic and water In this process, water serves as an anti-solvent to produce a solid product of the material dissolved in organic solvent. The final solvent composition is chosen for the equilibrium of the yield loss, purification, and handling properties of the suspension.

En los sistemas del disolvente metanol aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 % de volumen en volumen (v/v) del disolvente a anti–disolvente (agua) ha estado presente en la suspensión final. Los sistemas disolventes de etanol han contenido aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 % v/v de disolvente a anti–disolvente, y los sistemas disolventes de 2–propanol han usado aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 % (v/v) de disolvente al anti–disolvente. La cantidad total de líquido (alcohol y agua) varía de 12 – 20 ml/ (g de sólido). Las cristalizaciones se realizan normalmente entre 20 – 25 °C, y algunas suspensiones se han enfriado a 5 – 10 °C antes de filtrarse. Después de la filtración, la torta húmeda se lava con aproximadamente un volumen de lecho (el volumen aproximado de la torta húmeda) de la composición del disolvente de cristalización final. La torta húmeda posteriormente se lava con al menos 2 volúmenes de lecho de agua desionizada (DI). In the solvent systems methanol approximately 40% to approximately 50% volume by volume (v / v) of the solvent to anti-solvent (water) has been present in the final suspension. Ethanol solvent systems have contained approximately 30% to approximately 40% v / v solvent to anti-solvent, and 2-propanol solvent systems have used approximately 25% to approximately 35% (v / v) from solvent to anti-solvent. The total amount of liquid (alcohol and water) varies from 12-20 ml / (g of solid). Crystallizations are normally performed between 20-25 ° C, and some suspensions have cooled to 5-10 ° C before filtering. After filtration, the wet cake is washed with approximately one bed volume (the approximate volume of the wet cake) of the final crystallization solvent composition. The wet cake is subsequently washed with at least 2 volumes of bed of deionized water (DI).

La tasa a la que precipita el producto se controla por la adición lenta de agua a un sistema saturado después de una carga de semilla (adición del anti–disolvente) o la adición simultánea del producto en alcohol y agua a tasas controladas a una suspensión del producto existente (cristalización de talón). The rate at which the product precipitates is controlled by the slow addition of water to a saturated system after a seed load (addition of the anti-solvent) or the simultaneous addition of the product in alcohol and water at controlled rates to a suspension of the existing product (heel crystallization).

En el procedimiento del anti–disolvente (Figura 1), se añade primero agua suficiente a la solución del disolvente orgánico que contiene el producto durante 0,5 – 2 horas para saturar el sistema en un producto final. Una carga sólida del producto final se añade posteriormente al sistema como semilla (2 – 10 % de la cantidad inicial del producto). La semilla debe estar en la Forma I (la forma cristalina asociada con el producto final seco) para los sistemas de etanol y metanol, y la semilla de la Forma II (la forma cristalina generada de una cristalización en THF/heptano) se usa en los sistemas de 2–propanol. La suspensión resultante envejece durante 0,5 – 2 horas para establecer un lecho de semilla. El agua restante se añade posteriormente durante 2 – 4 horas de una manera controlada. La suspensión posteriormente envejece durante 2 – 20 horas y se enfría a la temperatura final deseada durante el envejecimiento, lo que permite que el sobrenadante alcance el equilibrio. In the anti-solvent process (Figure 1), sufficient water is first added to the solution of the organic solvent containing the product for 0.5-2 hours to saturate the system in a final product. A solid charge of the final product is subsequently added to the system as a seed (2-10% of the initial amount of the product). The seed must be in Form I (the crystalline form associated with the dry final product) for the ethanol and methanol systems, and the seed of Form II (the crystalline form generated from a THF / heptane crystallization) is used in 2-propanol systems. The resulting suspension is aged for 0.5-2 hours to establish a seed bed. The remaining water is subsequently added for 2-4 hours in a controlled manner. The suspension subsequently ages for 2-20 hours and cools to the desired final temperature during aging, which allows the supernatant to reach equilibrium.

Para los fines del talón (Figura 2), una suspensión en la composición del disolvente final deseada se mezcla mientras que se añade el producto disuelto en alcohol y agua a tasas relativas controladas para mantener una relación de disolvente constante. La suspensión (el compuesto cristalino en el sistema disolvente deseado final) es a menudo el 10–20 % del producto de una corrida previa. La carga total se realiza normalmente durante 4 – 6 horas a 20 For heel purposes (Figure 2), a suspension in the desired final solvent composition is mixed while the product dissolved in alcohol and water is added at controlled relative rates to maintain a constant solvent ratio. The suspension (the crystalline compound in the final desired solvent system) is often 10-20% of the product of a previous run. The total charge is normally done for 4-6 hours at 20

– 25 °C. La suspensión posteriormente se envejece durante varias horas a la temperatura final deseada antes de filtrar lo que permite que el sobrenadante alcance el equilibrio. Después de la filtración, la torta húmeda se lava con aproximadamente un volumen de lecho de una mezcla limpia de alcohol/agua que corresponde a las condiciones de cristalización finales. La torta húmeda posteriormente se lava con al menos de 2 volúmenes de lecho de agua DI. - 25 ° C The suspension is subsequently aged for several hours at the desired final temperature before filtering which allows the supernatant to reach equilibrium. After filtration, the wet cake is washed with approximately a bed volume of a clean alcohol / water mixture corresponding to the final crystallization conditions. The wet cake is subsequently washed with at least 2 volumes of DI water bed.

El control adicional del tamaño del cristal y la viscosidad de la suspensión se logra por medio de molienda húmeda de las suspensiones con partículas excesivamente grandes y/o consistencias extremadamente espesas. El producto normalmente forma cristales de forma de barra que crecen muchos más rápido en la dirección axial que en la dirección radial. Se considera que la referencia a ’espesor’ denominará el taño del cristal y la consistencia de la suspensión. Se ha demostrado que la molienda reduce la longitud de los cristales largos y produce una suspensión fina a partir de una suspensión espesa que contiene muchos aglomerados de cristales. En escala de laboratorio, la suspensión completa se puede moler por lotes, según sea deseado. A mayor escala, se puede usar la molienda húmeda en un circuito de reciclado que circula alrededor del recipiente de cristalización. Una medición del tamaño de partícula en línea y las mediciones de viscosidad se pueden coordinar para controlar la molienda. Se ha demostrado que la variación de la temperatura de la suspensión mediante ciclos con un intervalo de 5 °C a 50 °C es una manera útil de modificar el tamaño y la forma del cristal. Additional control of the size of the glass and the viscosity of the suspension is achieved by wet grinding the suspensions with excessively large particles and / or extremely thick consistencies. The product normally forms bar-shaped crystals that grow much faster in the axial direction than in the radial direction. It is considered that the reference to ’thickness’ will call the crystal size and the consistency of the suspension. Grinding has been shown to reduce the length of long crystals and produce a fine suspension from a thick suspension containing many crystal agglomerates. On a laboratory scale, the entire suspension can be ground in batches, as desired. On a larger scale, wet milling can be used in a recycling circuit that circulates around the crystallization vessel. An online particle size measurement and viscosity measurements can be coordinated to control grinding. It has been shown that varying the temperature of the suspension by cycles with a range of 5 ° C to 50 ° C is a useful way of modifying the size and shape of the crystal.

Los solventes útiles en este procedimiento incluyen alcohol, acetonitrilo (solo procedimiento del talón), dimetil formamida (solo procedimiento del talón), y dimetil acetamida (solo procedimiento del talón). El disolvente preferido es un alcohol seleccionado de metanol, etanol o 2–propanol. Solvents useful in this procedure include alcohol, acetonitrile (heel procedure only), dimethyl formamide (heel procedure only), and dimethyl acetamide (heel procedure only). The preferred solvent is an alcohol selected from methanol, ethanol or 2-propanol.

Este procedimiento de cristalización es ventajoso respecto del procedimiento previo. El presente procedimiento permite aislar un producto cristalino con propiedades físicas estables, a saber la capacidad de producir la forma cristalina deseada del producto o convertir en la Forma I con condiciones de secado moderadas (calentamiento a aproximadamente 40 a 60 °C). Se ha mostrado que las cristalizaciones en alcohol–agua rechazan algunas impurezas transferidas desde la síntesis química. La suspensión del producto final es menos viscosa y más homogénea con el presente procedimiento y en consecuencia es más fácil de mezclar y manipular. This crystallization process is advantageous with respect to the previous procedure. The present process allows to isolate a crystalline product with stable physical properties, namely the ability to produce the desired crystalline form of the product or convert to Form I with moderate drying conditions (heating at approximately 40 to 60 ° C). It has been shown that crystallizations in alcohol-water reject some impurities transferred from chemical synthesis. The suspension of the final product is less viscous and more homogeneous with the present process and consequently it is easier to mix and handle.

Los siguientes ejemplos se consideran ilustrativos de la presente invención. Estos ejemplos se presentan para servir de ejemplo de la invención y no se interpretan como una limitación del ámbito de la invención. The following examples are considered illustrative of the present invention. These examples are presented to serve as an example of the invention and are not construed as limiting the scope of the invention.

EXAMPLE 1

Procedimiento de cristalización por adición controlada del anti–disolvente Crystallization procedure by controlled addition of the anti-solvent

Se disuelven 400 g de material de partida de DMP–266 en 2,400 litros de etanol. Véase Figura 1. La solución se filtra para extraer material extraño. Se añaden 2,088 litros de agua desionizada (DI) a la solución durante 30 a 60 minutos. Se añaden 20 g de semilla de DMP– 266 a la solución. El lecho de semilla envejece durante 1 hora. Se prefiere el uso de agitadores Intermig para mezclar la suspensión. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente largos o una suspensión espesa), la suspensión se somete a molienda húmeda durante 15 – 60 segundos. Se añaden 1,512 litros de agua DI a la suspensión durante 4 a 6 horas. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente largos o una suspensión espesa), la suspensión se somete a molienda húmeda durante 15 a aproximadamente 60 segundos durante la adición. La suspensión envejece durante 1 a 3 antes de enfriarse a 10 °C durante 3 horas. La suspensión envejece durante 2 a 16 horas hasta que la concentración del producto del sobrenadante permanezca constante. La suspensión se filtra para aislar una torta húmeda cristalina. La torta húmeda se lava con 1 a 2 volúmenes de lecho de 40 % de etanol en agua y posteriormente dos veces con 2 l de agua DI cada vez. La torta húmeda lavada se seca al vacío a 50 °C. 400 g of DMP-266 starting material are dissolved in 2,400 liters of ethanol. See Figure 1. The solution is filtered to extract foreign material. 2,088 liters of deionized water (DI) are added to the solution for 30 to 60 minutes. 20 g of DMP-266 seed are added to the solution. The seed bed ages for 1 hour. The use of Intermig stirrers is preferred to mix the suspension. If required (due to the presence of extremely long crystals or a thick suspension), the suspension is subjected to wet grinding for 15-60 seconds. 1,512 liters of DI water are added to the suspension for 4 to 6 hours. If required (due to the presence of extremely long crystals or a thick suspension), the suspension is subjected to wet grinding for 15 to about 60 seconds during the addition. The suspension is aged for 1 to 3 before cooling to 10 ° C for 3 hours. The suspension is aged for 2 to 16 hours until the concentration of the product of the supernatant remains constant. The suspension is filtered to isolate a crystalline wet cake. The wet cake is washed with 1 to 2 bed volumes of 40% ethanol in water and then twice with 2 l of DI water each time. The washed wet cake is dried under vacuum at 50 ° C.

EXAMPLE 2

Procedimiento de cristalización de talón semicontinuo Semi-continuous heel crystallization procedure

Se disuelven 400 g de material inicial de DMP–266 en 2,400 l de etanol. Véase Figura 400 g of DMP-266 starting material are dissolved in 2,400 l of ethanol. See Figure

2. Se produce una suspensión del talón por la mezcla de 20 g de DMP–266 en 0,3 l de 40 % (v/v) de etanol en agua. El lote disuelto y 3,6 l de agua DI se cargan simultáneamente con la suspensión del talón a tasas constantes durante 6 horas para mantener una composición de 10 disolvente constante en el cristalizador. Se prefiere el uso de agitadores Intermig durante la cristalización. Durante esta adición la suspensión se somete a molienda húmeda cuando las longitudes del cristal con excesivamente largas o la suspensión se torna demasiado espesa. La suspensión se enfría a aproximadamente 10 °C durante 3 horas. La suspensión envejece durante 2 a 16 horas hasta que la concentración del producto del sobrenadante permanezca 2. A heel suspension is produced by mixing 20 g of DMP-266 in 0.3 l of 40% (v / v) ethanol in water. The dissolved batch and 3.6 L of DI water are charged simultaneously with the heel suspension at constant rates for 6 hours to maintain a constant solvent composition in the crystallizer. The use of Intermig agitators during crystallization is preferred. During this addition the suspension is subjected to wet grinding when the lengths of the glass are excessively long or the suspension becomes too thick. The suspension is cooled to approximately 10 ° C for 3 hours. The suspension is aged for 2 to 16 hours until the concentration of the product of the supernatant remains

15 constante. La suspensión se filtra para aislar una torta húmeda cristalina. La torta húmeda se lava con 1 a 2 volúmenes de lecho dle 40 % de etanol en agua y posteriormente dos veces con 2 l de agua DI cada uno. La torta húmeda lavada se seca al vacío a 50 °C. 15 constant. The suspension is filtered to isolate a crystalline wet cake. The wet cake is washed with 1 to 2 bed volumes of 40% ethanol in water and then twice with 2 l of DI water each. The washed wet cake is dried under vacuum at 50 ° C.

EXAMPLES 3–8

Siguiendo los procedimientos de cristalización descriptos en los Ejemplos 1 y 2 20 anteriores usando los solventes indicados en la siguiente tabla en las cantidades mencionadas se puede cristalizar DMP–266. Following the crystallization procedures described in Examples 1 and 2 20 above using the solvents indicated in the following table in the amounts mentioned, DMP-266 can be crystallized.

Ej #:1 Disolvente Ex #: 1 Solvent: ml disolvente por g de DMP– 266* ml H2O por g DMP– 266* de Procedimiento Procedimiento anti-disolvente de talón ml solvent per g DMP– 266 * ml H2O per g DMP– 266 * from Procedure Heel anti-solvent procedure

EJ. 3: Acetonitrilo EJ 3: Acetonitrile: 3,6 – 8,0 7,2 – 14 – X 3.6 - 8.0 7.2 - 14 - X

EJ. 4: Dimetil acetamida EJ 4: Dimethyl acetamide: 3,6 – 8,0 7,2 – 14 – X 3.6 - 8.0 7.2 - 14 - X

EJ. 5: Dimetil formamida EJ 5: Dimethyl formamide: 3,6 – 8,0 7,2 – 14 – X 3.6 - 8.0 7.2 - 14 - X

EJ. 6: Etanol EJ 6: Ethanol: 3,6 – 8,0 7,2 – 14 X X 3.6 - 8.0 7.2 - 14 X X

EJ. 7: Metanol EJ 7: Methanol: 4,8 – 10 5,4 – 12 X X 4.8-10 5.4 - 12 X X

EJ. 8: 2– Propanol EJ 8: 2– Propanol: 3,0 – 7,0 7,8 – 15 X X 3.0 - 7.0 7.8 - 15 X X

* La suma de las cantidades de disolvente y agua concentración actualmente preferida es 15 ml/g. * The sum of the amounts of solvent and water concentration currently preferred is 15 ml / g.: deben ser al menos 12 ml/g. La they must be at least 12 ml / g. The

5 5

10 10

15 fifteen

20 twenty

25 25

30 30

11 eleven

– el procedimiento no funcionó. X el procedimiento funcionó - the procedure did not work. X the procedure worked

EJEMPLO 9 Cristalización del DMP–266 a partir del 30 % de 2–propanol en agua usando una relación de 15 ml disolvente por gramo de DMP–266 usando adición controlada del anti–disolvente en una escala de 400 g EXAMPLE 9 Crystallization of DMP-266 from 30% 2-propanol in water using a ratio of 15 ml solvent per gram of DMP-266 using controlled addition of the anti-solvent on a scale of 400 g

Se disuelven 400 g de material de partida DMP–266 en 1,8 litros de 2–propanol. La solución se filtra para extraer material extraño. Se añaden 1,95 l de agua desionizada (DI) a la solución durante 30 a 60 minutos. Se añaden 10 g a 20 g de semilla de DMP–266 (torta húmeda de la Forma II) a la solución. El lecho de semilla envejece durante 1 hora. Se prefiere el uso de agitadores Intermig para mezclar la suspensión. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente largos o una suspensión espesa), la suspensión se somete a molienda húmeda durante 15–60 segundos. Se añaden 2,25 l de agua DI a la suspensión durante 4 a 6 horas. Si se requiere (por la presencia de cristales extremadamente largos o una suspensión espesa), la suspensión se somete a molienda húmeda durante 15 – 60 segundos durante la adición. La suspensión envejece durante 2 a 16 horas hasta que la concentración del producto del sobrenadante permanezca constante. La suspensión se filtra para aislar una torta húmeda cristalina. La torta húmeda se lava con 1 a 2 volúmenes de lecho de 30 % de 2– propanol en agua y posteriormente dos veces con 1 volumen de lecho de agua DI cada vez. La torta húmeda lavada se seca al vacío a 50 °C. 400 g of DMP-266 starting material are dissolved in 1.8 liters of 2-propanol. The solution is filtered to extract foreign material. 1.95 l of deionized water (DI) are added to the solution for 30 to 60 minutes. 10 g to 20 g of DMP-266 seed (wet cake of Form II) are added to the solution. The seed bed ages for 1 hour. The use of Intermig stirrers is preferred to mix the suspension. If required (due to the presence of extremely long crystals or a thick suspension), the suspension is subjected to wet grinding for 15–60 seconds. 2.25 l of DI water are added to the suspension for 4 to 6 hours. If required (due to the presence of extremely long crystals or a thick suspension), the suspension is subjected to wet milling for 15-60 seconds during the addition. The suspension is aged for 2 to 16 hours until the concentration of the product of the supernatant remains constant. The suspension is filtered to isolate a crystalline wet cake. The wet cake is washed with 1 to 2 bed volumes of 30% 2– propanol in water and then twice with 1 volume of bed of DI water each time. The washed wet cake is dried under vacuum at 50 ° C.

EXAMPLE 10

Cristalización de DMP–266 a partir de 30 % de 2–propanol en agua usando una relación de 15 ml disolvente por gramo de DMP–266 usando un procedimiento semicontinuo en una escala de 400 g Crystallization of DMP-266 from 30% 2-propanol in water using a ratio of 15 ml solvent per gram of DMP-266 using a semi-continuous procedure on a scale of 400 g

Se disuelven 400 g de material de partida de DMP–266 en 1,8 l de 2–propanol. Se produce una suspensión de talón por la mezcla de 20 g de la Forma II de DMP–266 en 0,3 l del 30 % (v/v) de 2–propanol en agua o parte de retención de una suspensión a partir de la cristalización previa en el cristalizador. El lote disuelto y 4,2 l de agua DI se cargan simultáneamente en la suspensión de talón a tasas constantes durante 6 horas para mantener una composición de disolvente constante en el cristalizador. Se prefiere el uso de agitadores Intermig durante la cristalización. Durante la adición la suspensión se somete a molienda húmeda cuando las longitudes del cristal con excesivamente largas o la suspensión se torna demasiado espesa. La suspensión envejece durante 2 a 16 horas hasta que la concentración del producto del sobrenadante permanezca constante. La suspensión se filtra para aislar una torta húmeda cristalina. La torta húmeda se lava con 1 a 2 volúmenes de lecho del 30 % de 2– propanol en agua y posteriormente dos veces con 1 volumen de lecho de agua DI cada vez. La torta húmeda lavada se seca al vacío a 50 °C. 400 g of DMP-266 starting material are dissolved in 1.8 l of 2-propanol. A heel suspension is produced by mixing 20 g of Form II DMP-266 in 0.3 l of 30% (v / v) 2-propanol in water or retaining part of a suspension from the previous crystallization in the crystallizer. The dissolved batch and 4.2 L of DI water are simultaneously loaded into the heel suspension at constant rates for 6 hours to maintain a constant solvent composition in the crystallizer. The use of Intermig agitators during crystallization is preferred. During the addition the suspension is subjected to wet grinding when the lengths of the glass are excessively long or the suspension becomes too thick. The suspension is aged for 2 to 16 hours until the concentration of the product of the supernatant remains constant. The suspension is filtered to isolate a crystalline wet cake. The wet cake is washed with 1 to 2 bed volumes of 30% 2– propanol in water and then twice with 1 volume of bed of DI water each time. The washed wet cake is dried under vacuum at 50 ° C.

Claims

1. A procedure for the crystallization of a compound of the structural formula:

image 1

which comprises the steps of: 5 (1) dissolving the compound in a solvent in a ratio of about 3.0 ml to about 10.0 ml of solvent to 1 gram of the compound;

(2) (2): filtrar la solución del compuesto para eliminar cualquier material particulado; filter the compound solution to remove any particulate material;

(3) (3): añadir un anti–disolvente a la solución agitada a temperatura ambiente durante un add an anti-solvent to the stirred solution at room temperature during a

period of about 30 minutes to about one hour to reach saturation point 10 of the solution containing the compound;

(4) add to the solution a solid seed charge of Form I, Form II or Form III of the compound in the amount of about 2 to about 10 percent by weight to form a suspension, in which Form I

It is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has D spaces

15 crystallographs of 14.5, 8.5, 8.0, 7.2, 6.7, 6.2, 5.2, 4.6, 4.4, 4.2 and 3.6 Angstroms, the Form II is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has crystallographic D spaces of 24.3, 13.9, 8.0, 6.9, 6.6, 5.5, 4.6, 4.5 , 4.3, 4.2, 3.9, 3.6, 3.4, 3.3 and 3.2 Angstroms, and Form III

It is characterized by an X-ray powder diffraction pattern that has crystallographic D 20 spaces of 12.2, 8.1, 6.4, 6.1, 4.7, 4.3, 4.1, 4.0 , 3.9, 3.8, 3.7, 3.6, 3.3, 3.2 and 3.0 Angstroms;

(5) (5): moler la suspensión para reducir el espesor de la suspensión; grind the suspension to reduce the thickness of the suspension;

(6) (6): añadir el anti–disolvente restante para alcanzar la composición de disolvente add the remaining anti-solvent to reach the solvent composition

desired from about 30% to about 50% and grind the suspension 25 as necessary during the addition;

(7) slowly cool the suspension to about 5 ° C to about 20 ° C;

(8) age for about 2 to about 16 hours until the

supernatant concentration reaches equilibrium; 30 (9) grind the suspension, as necessary, to reduce the thickness of the suspension;

(10) filter the ground suspension to isolate a wet cake from the crystalline compound;

(11) (eleven): lavar la torta húmeda una vez con aproximadamente 1 a aproximadamente 2 volúmenes de lecho de la composición del disolvente de la cristalización final y posteriormente dos veces con agua usando aproximadamente 5–10 ml agua por gramo de compuesto; y wash the wet cake once with about 1 to about 2 bed volumes of the final crystallization solvent composition and then twice with water using about 5–10 ml water per gram of compound; Y

(12) (12): secar la torta húmeda lavada a aproximadamente 40 °C a aproximadamente 90 °C al vacío durante aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 días, o hasta que la pérdida de sequedad es inferior al 0,5 por ciento en peso; para producir la Forma III cuando se usan la semilla de la Forma III y un disolvente diferente del 2–propanol, de lo contrario para producir la Forma I. Dry the washed wet cake at about 40 ° C to about 90 ° C under vacuum for about 1 hour to about 3 days, or until the loss of dryness is less than 0.5 percent by weight; to produce Form III when the seed of Form III and a solvent other than 2-propanol are used, otherwise to produce Form I.

2. 2.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 1 en el que el disolvente se define como alcohol (C1-C6). The process mentioned in claim 1 wherein the solvent is defined as (C1-C6) alcohol.

3. 3.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 2 en el que el anti–disolvente se define como agua. The process mentioned in claim 2 wherein the anti-solvent is defined as water.

4. Four.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 1 en el que la temperatura durante la adición del anti–disolvente (Etapa 3) es aproximadamente 20 °C a aproximadamente 25 °C. The process mentioned in claim 1 wherein the temperature during the addition of the anti-solvent (Step 3) is about 20 ° C to about 25 ° C.

5. 5.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 2 en el que la temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada (Etapa 12) es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C. The process mentioned in claim 2 wherein the temperature used during drying of the washed wet cake (Step 12) is about 40 ° C to about 60 ° C.

6. 6.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 3 en el que la relación del volumen del disolvente al anti–disolvente usada es aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %. The method mentioned in claim 3 wherein the ratio of the volume of the solvent to the anti-solvent used is about 30% to about 50%.

7. 7.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 6 en el que el alcohol (C1–C6) se selecciona de metanol, etanol y 2–propanol. The process mentioned in claim 6 wherein the alcohol (C1-C6) is selected from methanol, ethanol and 2-propanol.

8. 8.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 7 en el que el alcohol (C1–C6) es 2– propanol. The process mentioned in claim 7 wherein the alcohol (C1-C6) is 2-propanol.

9. 9.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 7 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente etanol a agua de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 %. The process mentioned in claim 7 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is about 12 ml / g or about 20 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent ethanol to water of about 30 % to about 40%.

10. 10.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 6 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente metanol a agua de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 %. The process mentioned in claim 6 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is about 12 ml / g or about 20 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent methanol to water of about 40 % to about 50%.

11. eleven.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 3 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua The process mentioned in claim 3 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is about 12 ml / g to about 20 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent 2-propanol to water

from about 25% to about 35%.

12. 12.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 8 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 15 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua de aproximadamente el 30 %. The process mentioned in claim 8 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is approximately 15 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent 2-propanol to water of approximately 30%.

13. A process for the crystallization of a compound of the structural formula:

image 1

which includes the stages:

(1) mix approximately 10% to approximately 20% by weight of the Form

10 I, Form II or Form III of the final amount of (-) - 6 – chloro – 4 – cyclopropylethynyl – 4 – trifluorometi– 1,4 – dihydro – 2H – 3,1 – benzoxazin – 2 – one in the relation v / v desired from solvent to anti-solvent at approximately 20 ° C to form a heel;

(2) add solvent solution and (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl– 1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, and anti-solvent to the heel simultaneously at rates

15 constants for approximately 6 hours maintaining the v / v ratio of the solvent to the anti-solvent;

(3) (3): moler la suspensión durante la adición para reducir el espesor de la suspensión; grind the suspension during the addition to reduce the thickness of the suspension;

(4) (4): enfriar la suspensión a aproximadamente 10 °C durante aproximadamente 3 horas y cool the suspension to about 10 ° C for about 3 hours and

age the suspension until the concentration of the supernatant reaches equilibrium; 20 (5) filter the ground suspension to isolate a wet cake from the crystalline compound;

(6) wash the wet cake once with about 1 to about 2 bed volumes of the final crystallization solvent composition and then twice with water using about 5 ml to about 10 ml of water per gram of the compound; Y

25 (7) drying the washed wet cake at about 40 ° C to about 90 ° C under vacuum for about 1 hour to about 3 days, or until the dryness loss is less than 0.5 percent by weight; to produce Form III when Form III is mixed and a solvent other than propan-2-ol is used, otherwise to obtain Form

I. 30 14. The process mentioned in claim 13 wherein solvent is defined

such as acetonitrile, dimethyl acetamide, dimethyl formamide or alcohol.

15. fifteen.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 14 en el que el anti–disolvente se define como agua. The process mentioned in claim 14 wherein the anti-solvent is defined as water.

16. 16.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 15 en el que el disolvente alcohol se define como alcohol (C1–C6). The process mentioned in claim 15 wherein the alcohol solvent is defined as (C1-C6) alcohol.

17. 17.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 14 en el que la temperatura de la solución durante la adición de la solución del compuesto–disolvente/anti–disolvente (Etapa 2) es aproximadamente 5 °C a aproximadamente 20 °C. The process mentioned in claim 14 wherein the temperature of the solution during the addition of the compound-solvent / anti-solvent solution (Step 2) is about 5 ° C to about 20 ° C.

18. 18.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 14 en el que la temperatura usada durante el secado de la torta húmeda lavada (Etapa 7) es aproximadamente 40 °C a aproximadamente 60 °C. The method mentioned in claim 14 wherein the temperature used during drying of the washed wet cake (Step 7) is about 40 ° C to about 60 ° C.

19. 19.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 16 en el que la relación de volumen a volumen del alcohol a anti–disolvente usada es aproximadamente del 30 % a aproximadamente el 50 %. The method mentioned in claim 16 wherein the volume to volume ratio of the alcohol to anti-solvent used is about 30% to about 50%.

20. twenty.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 19 en el que el disolvente alcohol se selecciona de metanol, metanol y 2–propanol. The process mentioned in claim 19 wherein the alcohol solvent is selected from methanol, methanol and 2-propanol.

21. twenty-one.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 20 en el que el disolvente es 2– propanol. The process mentioned in claim 20 wherein the solvent is 2-propanol.

22. 22: El procedimiento mencionado en la reivindicación 20 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente etanol a agua de aproximadamente el 30 % a aproximadamente el 40 %. The process mentioned in claim 20 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is about 12 ml / g or about 20 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent ethanol to water of about 30 % to about 40%.

23. 2. 3.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 20 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente metanol a agua de aproximadamente el 40 % a aproximadamente el 50 %. The process mentioned in claim 20 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is about 12 ml / g or about 20 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent methanol to water of about 40 % to about 50%.

24. 24.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 21 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 12 ml/g a aproximadamente 20 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua de aproximadamente el 25 % a aproximadamente el 35 %. The process mentioned in claim 21 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is approximately 12 ml / g or approximately 20 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent 2-propanol to water of approximately 25% to approximately 35%.

25. 25.: El procedimiento mencionado en la reivindicación 21 en el que el volumen total del sistema disolvente por gramo del compuesto es aproximadamente 15 ml/g de relación de volumen a volumen de disolvente a anti–disolvente 2–propanol a agua de aproximadamente el 30 %. The process mentioned in claim 21 wherein the total volume of the solvent system per gram of the compound is approximately 15 ml / g of volume to volume ratio of solvent to anti-solvent 2-propanol to water of approximately 30%.

26. A process for the crystallization of Form II of (-) - 6-chloro-4-cyclopropylenyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, comprising: dissolve (-) - 6-chloro-4-cyclopropylethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one in 2-propanol;

add water to obtain 25% to 35% volume-to-volume ratio of 5 solvent to 2-propanol anti-solvent to water to initiate crystallization; and isolate crystalline Form II.

27. A process for obtaining the crystalline Form I of (-) - 6-chloro-4-cyclopropylenyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-one, comprising: dissolving ( -) - 6 – Chloro – 4 – cyclopropylethynyl – 4 – trifluoromethyl – 1,4 – dihydro – 2H – 3,1-benzoxazin – 2 – one

10 in 2-propanol; add water to obtain 25% to 35% volume-to-volume ratio of

solvent to anti-solvent 2-propanol to water to initiate crystallization; isolate crystalline Form II; Y convert Form II to Form I by drying.

fifteen