EA042645B1

EA042645B1 - CRYSTAL COMPOUND OF OXAZOLE

Info

Publication number: EA042645B1
Application number: EA202092393
Authority: EA
Inventors: Наохико Канаи; Такаюки Ясутоми; Рёсуке Хирота
Original assignee: Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date: 2018-04-04
Filing date: 2019-04-03
Publication date: 2023-03-09

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Изобретение относится к новому кристаллическому веществу соединения оксазола, способу его получения и т.д.The invention relates to a new crystalline substance of the oxazole compound, a method for its preparation, etc.

Уровень техникиState of the art

PTL 1 и 2 сообщают о соединении оксазола, обладающем специфической ингибирующей активностью в отношении фосфодиэстеразы 4 (PDE4), и способе получения соединения оксазола. PDE4 преобладает в воспалительных клетках. Ингибирование PDE4 увеличивает внутриклеточные уровни цАМФ, и повышенные уровни цАМФ подавляют воспалительную реакцию за счет регуляции экспрессии ФНО-α, ИЛ-23 или других воспалительных цитокинов. Повышение уровней цАМФ также увеличивает противовоспалительные цитокины, такие как ИЛ-10. Таким образом, считается, что соединение оксазола подходит для использования в качестве противовоспалительного агента. Например, соединение оксазола считается пригодным для уменьшения или устранения экземы или дерматита, включая атопический дерматит. PTL 3 раскрывает мазь, которая стабильно содержит соединение оксазола, обладающее специфической ингибирующей активностью в отношении PDE4, и которая может эффективно всасываться в кожу. Раскрытия PTL 1-3 включены в настоящее описание в полном объеме посредством ссылки.PTL 1 and 2 report an oxazole compound having a specific phosphodiesterase 4 (PDE4) inhibitory activity and a method for producing an oxazole compound. PDE4 is predominant in inflammatory cells. Inhibition of PDE4 increases intracellular cAMP levels, and elevated cAMP levels suppress the inflammatory response by regulating the expression of TNF-α, IL-23, or other inflammatory cytokines. An increase in cAMP levels also increases anti-inflammatory cytokines such as IL-10. Thus, the oxazole compound is considered to be suitable for use as an anti-inflammatory agent. For example, an oxazole compound is considered useful in the reduction or elimination of eczema or dermatitis, including atopic dermatitis. PTL 3 discloses an ointment which stably contains an oxazole compound having a specific PDE4 inhibitory activity and which can be effectively absorbed into the skin. The disclosures of PTL 1-3 are incorporated herein in their entirety by reference.

Перечень цитированияList of citations

Патентная литератураPatent Literature

PTL 1: WO2007/058338 (JP2009-515872A)PTL 1: WO2007/058338 (JP2009-515872A)

PTL 2: WO2014/034958 (JP2015-528433A)PTL 2: WO2014/034958 (JP2015-528433A)

PTL 3: WO2017/115780PTL 3: WO2017/115780

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Техническая задача.Technical task.

Целью настоящего изобретения является предоставление кристаллического соединения оксазола (в частности, соединения оксазола, представленного формулой (5) ниже), которое обладает специфической ингибирующей активностью в отношении PDE4 и демонстрирует более превосходную стабильность.An object of the present invention is to provide a crystalline oxazole compound (specifically, the oxazole compound represented by formula (5) below) which has a specific PDE4 inhibitory activity and exhibits more excellent stability.

Решение задачи.The solution of the problem.

Авторы настоящего изобретения нашли способ получения нового типа кристаллического соединения, о котором ранее не сообщалось, с использованием определенного соединения оксазола, обладающего ингибирующей активностью в отношении PDE4, и дополнительно обнаружили, что новый тип кристаллического соединения обладает превосходной стабильностью. Изобретатели внесли дополнительные изменения и завершили настоящее изобретение.The present inventors have found a method for producing a new type of crystalline compound, which has not been previously reported, using a certain oxazole compound having a PDE4 inhibitory activity, and further found that the new type of crystalline compound has excellent stability. The inventors have made further changes and completed the present invention.

В частности, настоящее изобретение охватывает, например, следующий объект.In particular, the present invention covers, for example, the following object.

Пункт 1. Кристаллическое соединение оксазола, представленного формулой (5):Item 1. The crystalline compound of oxazole represented by the formula (5):

в котором кристаллическое соединение имеет пики при углах дифракции 2θ(°) 9,6±0,2, 19,1±0,2 и 21,2±0,2 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa.wherein the crystalline compound has peaks at 2θ(°) diffraction angles of 9.6±0.2, 19.1±0.2, and 21.2±0.2 in an X-ray powder diffraction pattern measured using CuKa characteristic X-rays.

Пункт 2. Кристаллическое соединение по п.1, в котором кристаллическое соединение дополнительно имеет один, два или три пика при одном, двух или трех углах дифракции 2θ(°), выбранных из группы, состоящей из 12,6±0,2, 22,8±0,2 и 26,0±0,2 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa.Item 2. The crystalline compound according to claim 1, wherein the crystalline compound further has one, two, or three peaks at one, two, or three 2θ(°) diffraction angles selected from the group consisting of 12.6±0.2.22 .8±0.2 and 26.0±0.2 in an X-ray powder diffraction pattern measured using CuKa characteristic X-rays.

Пункт 3. Кристаллическое соединение по п.2, в котором кристаллическое соединение дополнительно имеет один или более пиков при одном или более углах дифракции 2θ(°), выбранных из группы, состоящей из 10,4±0,2, 11,9±0,2, 15,0±0,2, 15,9±0,2, 19,7±0,2, 24,7±0,2 и 27,6±0,2 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa.Item 3. The crystalline compound according to claim 2, wherein the crystalline compound further has one or more peaks at one or more 2θ(°) diffraction angles selected from the group consisting of 10.4±0.2, 11.9±0 .2, 15.0±0.2, 15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2, and 27.6±0.2 in an X-ray powder diffraction pattern measured using characteristic x-rays CuKa.

Пункт 4. Кристаллическое соединение оксазола, представленного формулой (5):Item 4 The oxazole crystalline compound represented by the formula (5):

в котором кристаллическое соединение имеет инфракрасные полосы поглощения с волновыми числами (см^-1) 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2 и 754±2 в инфракрасном спектре поглощения, измеренном с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия.in which the crystalline compound has infrared absorption bands with wave numbers (cm ^-1 ) 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2 and 754±2 in the infrared absorption spectrum measured with using the method using compressed tablets of potassium bromide.

Пункт 5. Кристаллическое соединение по любому одному из пп.1-3, в котором кристаллическое со- 1 042645 единение имеет инфракрасные полосы поглощения с волновыми числами (см^-1) 3380±5, 2980±5, 1651±2,Item 5. A crystalline compound according to any one of claims 1 to 3, wherein the crystalline compound has infrared absorption bands with wave numbers (cm ^-1 ) 3380±5, 2980±5, 1651±2,

1501±2, 1258±2, 1121±2 и 754±2 в инфракрасном спектре поглощения, измеренном с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия.1501±2, 1258±2, 1121±2 and 754±2 in the infrared absorption spectrum, measured using the method using pressed tablets of potassium bromide.

Пункт 6. Кристаллическое соединение по п.4 или 5, в котором кристаллическое соединение дополнительно имеет одну или более инфракрасных полос поглощения с одним или более волновыми числами (см^-1), выбранными из группы, состоящей из 1601±2, 1537±2, 1302±2, 1234±2, 1107±2, 1026±2 и 627±2 в инфракрасном спектре поглощения, измеренном с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия.Item 6. A crystalline compound according to claim 4 or 5, wherein the crystalline compound further has one or more infrared absorption bands with one or more wave numbers (cm ^-1 ) selected from the group consisting of 1601±2, 1537±2, 1302±2, 1234±2, 1107±2, 1026±2 and 627±2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide compressed tablet method.

Пункт 7. Кристаллическое соединение по любому одному из пп.1-6, в котором кристаллическое соединение имеет температуру плавления от 75 до 90°С.Item 7. A crystalline compound according to any one of claims 1 to 6, wherein the crystalline compound has a melting point of 75 to 90°C.

Пункт 8. Кристаллическое соединение оксазола, представленного формулой (5):Item 8 The crystalline compound of oxazole represented by the formula (5):

FF

в котором кристаллическое соединение имеет температуру плавления от 75 до 90°С.in which the crystalline compound has a melting point of 75 to 90°C.

Пункт 9. Фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическое соединение по любому одному из пп.1-8.Item 9. A pharmaceutical composition containing a crystalline compound according to any one of claims 1 to 8.

Пункт 10. Фармацевтическая композиция по п.9 для применения при лечении и/или профилактике экземы или дерматита (предпочтительно атопического дерматита).Item 10. Pharmaceutical composition according to item 9 for use in the treatment and/or prevention of eczema or dermatitis (preferably atopic dermatitis).

Пункт 11. Фармацевтическая композиция по п.9 или 10, которая представляет собой мазь.Item 11. Pharmaceutical composition according to claim 9 or 10, which is an ointment.

Положительные эффекты изобретенияPositive effects of the invention

Может быть предоставлено более стабильное кристаллическое соединение определенного соединения оксазола, обладающего ингибирующей активностью в отношении PDE4. В частности, поскольку кристаллическое соединение имеет более высокую температуру плавления, чем кристаллическое соединение стандартного определенного соединения оксазола, оно обладает высокой термической стабильностью и является предпочтительным.A more stable crystalline compound of a certain oxazole compound having PDE4 inhibitory activity can be provided. In particular, since the crystalline compound has a higher melting point than the crystalline compound of the standard defined oxazole compound, it has high thermal stability and is preferable.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На фиг. 1 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического соединения типа А соединения (5), которая измерена с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa.In FIG. 1 shows an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline type A compound of compound (5) measured using CuKa characteristic X-rays.

На фиг. 2 показан инфракрасный спектр поглощения кристаллического соединения типа А соединения (5), который измерен с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия.In FIG. 2 shows the infrared absorption spectrum of the crystalline compound type A of the compound (5), which was measured by the method using pressed tablets of potassium bromide.

На фиг. 3 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма кристаллического соединения типа В соединения (5), которая измерена с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa.In FIG. 3 shows an X-ray powder diffraction pattern of a crystalline type B compound of compound (5), which was measured using CuKa characteristic X-rays.

На фиг. 4 показан инфракрасный спектр поглощения кристаллического соединения типа В соединения (5), который измерен с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия.In FIG. 4 shows the infrared absorption spectrum of the crystalline type B compound of compound (5) measured by the potassium bromide compressed tablet method.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

Варианты осуществления настоящего изобретения подробно описаны ниже.Embodiments of the present invention are described in detail below.

Кристаллическое соединение оксазола в настоящем изобретении включает кристаллическое соединение оксазола, представленного формулой (5) ниже.The oxazole crystalline compound in the present invention includes the oxazole crystalline compound represented by the formula (5) below.

FF

Соединение оксазола обладает определенной ингибирующей активностью в отношении PDE4 и является эффективным в качестве противовоспалительного агента и т.д. В данном описании соединение оксазола, представленное формулой (5), иногда упоминается как соединение (5). Соединение (5) представляет собой N-[2-(4-дифторметокси-3-изопропоксифенил)оксазол-4-илметил]-2-этоксибензамид.The oxazole compound has certain PDE4 inhibitory activity and is effective as an anti-inflammatory agent, etc. In this specification, the oxazole compound represented by formula (5) is sometimes referred to as compound (5). Compound (5) is N-[2-(4-difluoromethoxy-3-isopropoxyphenyl)oxazol-4-ylmethyl]-2-ethoxybenzamide.

Соединение (5) может быть получено с помощью известного способа (например, способа, описанного в любом одном из PTL 1-3). Однако кристаллические формы соединения (5), полученные с помощью известных способов, отличаются от кристаллической формы соединения (5), охватываемой настоящим изобретением. В данном описании первая кристаллическая форма иногда упоминается как тип А и последняя кристаллическая форма иногда упоминается как тип В. В частности, кристаллическое соединение (5), полученное с помощью известного способа, представляет собой кристаллическое соединение типа А и кристаллическое соединение (5), охватываемое настоящим изобретением, представляет собой кристаллическое соединение типа В.Compound (5) can be obtained using a known method (for example, the method described in any one of PTL 1-3). However, the crystalline forms of the compound (5) obtained by known methods differ from the crystalline form of the compound (5) covered by the present invention. In this specification, the first crystal form is sometimes referred to as type A and the last crystal form is sometimes referred to as type B. Specifically, the crystal compound (5) obtained by the known method is a type A crystal compound and the crystal compound (5) covered by the present invention is a type B crystalline compound.

Кристаллическое соединение типа В представляет собой кристаллическое соединение (5), имеющееType B crystalline compound is a crystalline compound (5) having

- 2 042645 один или более следующих признаков. Среди признаков (i)-(iii) ниже кристаллическое соединение типа- 2 042645 one or more of the following features. Among the features (i)-(iii) below, a crystalline compound of the type

В предпочтительно имеет, по меньшей мере, один признак, более предпочтительно имеет, меньшей мере, два признака (т.е. признаки (i) и (ii), признаки (ii) и (iii) или признаки (iii) и (i)) и еще более предпочтительно имеет все три признака.B preferably has at least one feature, more preferably has at least two features (i.e. features (i) and (ii), features (ii) and (iii) or features (iii) and (i )) and even more preferably has all three features.

Признак (i): Характерная порошковая рентгеновская дифрактограмма.Feature (i): Characteristic X-ray powder diffraction pattern.

Кристаллическое соединение типа В предпочтительно имеет пики при углах дифракции 2θ(°) 9,6±0,2, 19,1±0,2 и 21,2±0,2 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с помощью характеристических рентгеновских лучей CuKa. Из этих трех пиков интенсивность пика при угле дифракции 2θ(°) 19,1±0,2 (иногда называемом пиком [12]) является предпочтительно самой низкой. Интенсивность пика при угле дифракции 2θ(°) 21,2±0,2 (иногда называемом пиком [16]) является предпочтительно самой высокой. Пик при угле дифракции 2θ(°) 9,6±0,2 иногда называют пиком [2].The Type B crystalline compound preferably has peaks at 2θ(°) diffraction angles of 9.6±0.2, 19.1±0.2, and 21.2±0.2 in the X-ray powder diffraction pattern measured with CuKa characteristic X-rays. Of these three peaks, the intensity of the peak at a diffraction angle 2θ(°) of 19.1 ± 0.2 (sometimes referred to as the peak [12]) is preferably the lowest. The intensity of the peak at a diffraction angle 2θ(°) of 21.2±0.2 (sometimes referred to as the peak [16]) is preferably the highest. The peak at a diffraction angle 2θ(°) of 9.6±0.2 is sometimes referred to as a peak [2].

Степень интенсивности пика [12] и пика [16] (пик [16]/пик [12]) составляет предпочтительно приблизительно от 1,5 до 2,5, более предпочтительно приблизительно от 1,6 до 2,4 или от 1,7 до 2,3 и еще более предпочтительно приблизительно от 1,8 до 2,2 или приблизительно от 1,9 до 2,1. Степень интенсивности пика [12] и пика [2] (пик [2]/пик [12]) составляет предпочтительно приблизительно от 1,5 до 1,75.The intensity ratio of peak [12] and peak [16] (peak [16]/peak [12]) is preferably about 1.5 to 2.5, more preferably about 1.6 to 2.4 or 1.7 up to 2.3, and even more preferably from about 1.8 to 2.2 or from about 1.9 to 2.1. The intensity ratio of peak [12] and peak [2] (peak [2]/peak [12]) is preferably about 1.5 to 1.75.

Кроме того, предпочтительно иметь один, два или три пика при одном, двух или трех углах дифракции 2θ(°), выбранных из группы, состоящей из 12,6±0,2, 22,8±0,2 и 26,0±0,2, в дополнение к вышеуказанным трем пикам (пики [2], [12] и [16]). Пик при угле дифракции 2θ(°) 12,6±0,2 иногда называют пиком [6]. Пик при угле дифракции 2θ(°) 22,8±0,2 иногда называют пиком [18]. Пик при угле дифракции 2θ(°) 26,0±0,2 иногда называют пиком [20].In addition, it is preferable to have one, two or three peaks at one, two or three diffraction angles 2θ(°) selected from the group consisting of 12.6±0.2, 22.8±0.2 and 26.0± 0.2, in addition to the above three peaks (peaks [2], [12] and [16]). The peak at a diffraction angle 2θ(°) of 12.6±0.2 is sometimes referred to as a peak [6]. The peak at a diffraction angle 2θ(°) of 22.8±0.2 is sometimes called a peak [18]. A peak at a diffraction angle 2θ(°) of 26.0 ± 0.2 is sometimes called a peak [20].

В наиболее предпочтительном варианте осуществления кристаллическое соединение типа В имеет все пики [6], [18] и [20] в дополнение к пикам [2], [12] и [16]. В этом случае интенсивность каждого из пиков [6], [18] и [20] является предпочтительно ниже, чем интенсивность пика [12]. Кроме того, интенсивность пика [20] является предпочтительно самой высокой среди интенсивности пиков [6], [18] и [20].In the most preferred embodiment, the type B crystalline compound has all of the [6], [18] and [20] peaks in addition to the [2], [12] and [16] peaks. In this case, the intensity of each of the peaks [6], [18] and [20] is preferably lower than the intensity of the peak [12]. In addition, the intensity of the peak [20] is preferably the highest among the intensity of the peaks [6], [18] and [20].

В дополнение к вышеуказанным четырем-шести пикам (три пика из пиков [2], [12] и [16]; и один, два или три пика, выбранных из группы, состоящей из пиков [6], [18], и [20]) дополнительно предпочтительно иметь один или более пиков при одном или более (2, 3, 4, 5, 6 или 7) углах дифракции 2θ(°), выбранных из группы, состоящей из 10,4±0,2, 11,9±0,2, 15,0±0,2, 15,9±0,2, 19,7±0,2, 24,7±0,2 и 27,6±0,2. Интенсивность каждого из этих от одного до семи пиков является предпочтительно ниже, чем интенсивность каждого из четырех-шести пиков, упомянутых выше. Наиболее предпочтительным является кристаллическое соединение типа В, имеющее пики [2], [12], [16] и пики [6], [18] и [20]; также как пики при углах дифракции 2θ(°) 10,4±0,2, 11,9±0,2, 15,0±0,2, 15,9±0,2, 19,7±0,2, 24,7±0,2 и 27,6±0,2.In addition to the above four to six peaks (three peaks from peaks [2], [12] and [16]; and one, two or three peaks selected from the group consisting of peaks [6], [18], and [ 20]) it is further preferred to have one or more peaks at one or more (2, 3, 4, 5, 6 or 7) diffraction angles 2θ(°) selected from the group consisting of 10.4±0.2, 11, 9±0.2, 15.0±0.2, 15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2 and 27.6±0.2. The intensity of each of these one to seven peaks is preferably lower than the intensity of each of the four to six peaks mentioned above. Most preferred is a type B crystalline compound having peaks [2], [12], [16] and peaks [6], [18] and [20]; as well as peaks at diffraction angles 2θ(°) 10.4±0.2, 11.9±0.2, 15.0±0.2, 15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2 and 27.6±0.2.

Признак (ii): Характерный инфракрасный спектр поглощения.Feature (ii): Characteristic infrared absorption spectrum.

Кристаллическое соединение типа В предпочтительно имеет инфракрасные полосы поглощения с волновыми числами (см^-1) 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2 и 754±2 в инфракрасном спектре поглощения, измеренном с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия. Из этих инфракрасных полос поглощения инфракрасная полоса поглощения с волновым числом (см^-1) 1651±2 является в частности полосой, характерной для кристаллического соединения типа В. Эти инфракрасные полосы поглощения получены из инфракрасного поглощения характеристических функциональных групп, присутствующих в соединении (5), что более определенно поясняется ниже. (Длина волны, указанная справа от косой черты / в следующем описании, является длиной волны инфракрасной полосы поглощения кристаллического соединения типа А, описанного ниже.)The type B crystalline compound preferably has infrared absorption bands with wavenumbers (cm ⁻¹ ) of 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2 and 754±2 in the infrared absorption spectrum measured using the method using compressed tablets of potassium bromide. Of these infrared absorption bands, an infrared absorption band with a wave number (cm ^-1 ) of 1651 ± 2 is in particular a band characteristic of a type B crystalline compound. These infrared absorption bands are obtained from the infrared absorption of the characteristic functional groups present in the compound (5), which is more specifically explained below. (The wavelength indicated to the right of the slash / in the following description is the wavelength of the infrared absorption band of the type A crystalline compound described below.)

3380 (см^-1): Вторичный амид N-H Валентное колебание связи.3380 (cm ^-1 ): Secondary amide NH Stretching vibration of the bond.

2980 (см^-1): -CH2 Валентное колебание связи.2980 (cm ^-1 ): -CH2 Bond stretching vibration.

1651/1643 (см^-1): Амид С=О Валентное колебание связи.1651/1643 (cm ^-1 ): Amide C=O Stretching vibration of the bond.

1501/1503 (см^-1): Ароматический С=С Валентное колебание связи.1501/1503 (cm ^-1 ): Aromatic C=C Stretching vibration of the bond.

1258/1261, 1121/1119 (см^-1): -CF2 Валентное колебание связи.1258/1261, 1121/1119 (cm ^-1 ): -CF2 Bond stretching vibration.

754/758 (см^-1): Бензол С-Н Колебание при поперечном изгибе.754/758 (cm ^-1 ): Benzene C-H Vibration in transverse bending.

В дополнение к таким характерным инфракрасным полосам поглощения кристаллическое соединение типа В предпочтительно имеет одну или более инфракрасных полос поглощения с одним или более (2, 3, 4, 5, 6 или 7) волновыми числами (см^-1), выбранными из группы, состоящей из 1601±2, 1537±2, 1302±2, 1234±2, 1107+2, 1026±2 и 627±2.In addition to such characteristic infrared absorption bands, the Type B crystalline compound preferably has one or more infrared absorption bands with one or more (2, 3, 4, 5, 6 or 7) wave numbers (cm ^-1 ) selected from the group consisting of out of 1601±2, 1537±2, 1302±2, 1234±2, 1107+2, 1026±2 and 627±2.

В инфракрасном спектре поглощения ошибка волнового числа (см^-1) одной или более (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) инфракрасных полос поглощения может составлять ±4, ±3, ±2 или ±1.In the infrared absorption spectrum, the wave number error (cm ^-1 ) of one or more (2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 or 13) infrared absorption bands can be ±4, ±3 , ±2 or ±1.

Признак (iii): Характерная температура плавления.Feature (iii): Characteristic melting point.

Температура плавления кристаллического соединения типа В составляет предпочтительно от 75 до 90°С. Нижний предел данного диапазона может составлять 76°С, 77°С, 78°С, 79°С или 80°С. Верхний предел данного диапазона может составлять 89°С, 88°С, 87°С, 86°С, 85°С или 84°С. Температура плавления составляет предпочтительно от 77 до 88°С, более предпочтительно от 78 до 86°С, еще более пред- 3 042645 почтительно от 79 до 85°С и наиболее предпочтительно от 80 до 84°С.The melting point of the type B crystalline compound is preferably 75 to 90°C. The lower limit of this range may be 76°C, 77°C, 78°C, 79°C or 80°C. The upper limit of this range may be 89°C, 88°C, 87°C, 86°C, 85°C or 84°C. The melting point is preferably 77 to 88°C, more preferably 78 to 86°C, even more preferably 79 to 85°C and most preferably 80 to 84°C.

Температура плавления представляет собой значение, измеренное в соответствии со способом 1 в разделе 2.60 японской фармакопеи, семнадцатое издание.The melting point is the value measured according to Method 1 in Japanese Pharmacopoeia Section 2.60, Seventeenth Edition.

Кристаллическое соединение типа В может быть получено путем выдерживания кристаллического соединения типа А в течение длительного периода времени при температуре выше комнатной. Более определенно, кристаллическое соединение типа В может быть получено путем выдерживания кристаллического соединения типа А при предпочтительно от 40 до 60°С, более предпочтительно от 45 до 55°С и еще более предпочтительно от 48 до 52°С в течение предпочтительно 3 месяцев или более и более предпочтительно 4 месяцев или более или 5 месяцев или более. Верхний предел статического периода особым образом не ограничивается, пока может быть получено кристаллическое соединение типа В; и он представляет собой, например, приблизительно 6 или 7 месяцев. Кристаллическое соединение типа А предпочтительно оставляют в закрытых или плотно закрытых контейнерах. Более того, кристаллическое соединение типа А предпочтительно оставляют при условии, на которое не влияет свет (например, условии защиты от света; более определенно, в светонепроницаемой бутылке из темного стекла).The crystalline compound of type B can be obtained by keeping the crystalline compound of type A for a long period of time at a temperature above room temperature. More specifically, type B crystalline compound can be obtained by keeping type A crystalline compound at preferably 40 to 60°C, more preferably 45 to 55°C, and even more preferably 48 to 52°C for preferably 3 months or more. and more preferably 4 months or more or 5 months or more. The upper limit of the static period is not particularly limited as long as type B crystalline compound can be obtained; and it represents, for example, approximately 6 or 7 months. The type A crystalline compound is preferably left in closed or tightly closed containers. Moreover, the type A crystalline compound is preferably left under a condition that is not affected by light (eg, a light-protection condition; more specifically, in an opaque dark glass bottle).

Кристаллическое соединение типа А может быть получено с помощью известного способа, как описано выше, например, способа, описанного в любом из PTL 1-3. Хотя нет конкретных ограничений, кристаллическое соединение типа А может быть получено с помощью получения соединения (5) в соответствии с формулой реакции, описанной в PTL 3, и осаждения кристаллического соединения (5). Полученное осажденное кристаллическое соединение можно высушивать и затем использовать в качестве кристаллического соединения типа А. Высушенное кристаллическое соединение типа А является наиболее предпочтительным в качестве кристаллического соединения типа А, которое оставляют при температуре выше комнатной в течение длительного периода времени и используют для получения кристаллического соединения типа В.The crystalline compound of type A can be obtained using a known method as described above, for example, the method described in any of PTL 1-3. Although there is no particular limitation, type A crystalline compound can be obtained by obtaining compound (5) according to the reaction formula described in PTL 3 and precipitating crystalline compound (5). The resulting precipitated crystalline compound can be dried and then used as the type A crystalline compound. The dried type A crystalline compound is most preferred as the type A crystalline compound, which is left at above room temperature for a long period of time and used to obtain the type B crystalline compound. .

*ДИПЭА: Диизопропилэтиламин, ЦПМЭ: Циклопентилметиловый эфир, ДМФ: N, N-диметилформамид, 2-ЭБК: 2-Этоксибензойная кислота,*DIPEA: Diisopropylethylamine, CPME: Cyclopentyl methyl ether, DMF: N,N-dimethylformamide, 2-EBK: 2-Ethoxybenzoic acid,

WSC: 1-Этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорид.WSC: 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride.

Порошковая рентгеновская дифрактограмма, инфракрасный спектр поглощения и температура плавления кристаллического соединения типа А описаны ниже. Кристаллическое соединение типа А в частности имеет характерные пики при углах дифракции 2θ(°) 5,8±0,2, 11,6±0,2, 17,1±0,2, 23,1 ±0,2 и 26,1±0,2 на порошковой рентгеновской дифрактограмме, измеренной с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa. Кристаллическое соединение типа А может дополнительно иметь один или более пиков при одном или более углах дифракции 2θ(°), выбранных из группы, состоящей из 10,2±0,2,The powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum, and melting point of the type A crystalline compound are described below. The type A crystalline compound in particular has characteristic peaks at 2θ(°) diffraction angles of 5.8±0.2, 11.6±0.2, 17.1±0.2, 23.1±0.2 and 26, 1±0.2 in an X-ray powder diffraction pattern measured using CuKa characteristic X-rays. The type A crystalline compound may further have one or more peaks at one or more 2θ(°) diffraction angles selected from the group consisting of 10.2±0.2,

13,2±0,2, 16,1±0,2, 18,5±0,2, 22,2±0,2 и 26,7±0,2. Кристаллическое соединение типа А в частности имеет инфракрасные полосы поглощения с волновыми числами (см^-1) 3380±5, 2980±5, 1643±2, 1503±2, 1261±2, 1119±2 и 758±2 в инфракрасном спектре поглощения, измеренном с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия. Кристаллическое соединение типа А может дополнительно иметь одну или более инфракрасных полос поглощения с одним или более волновыми числами (см^-1), выбранными из группы, состоящей из 1601±2, 1537±2, 1296±2, 1229±2, 1047±2, 939±2 и 617±2. Температура плавления кристаллического соединения типа А (измеренная в соответствии со способом 1 в разделе 2.60 Японской фармакопеи, семнадцатое издание) составляет приблизительно от 56 до 60°С.13.2±0.2, 16.1±0.2, 18.5±0.2, 22.2±0.2 and 26.7±0.2. The type A crystalline compound in particular has infrared absorption bands with wavenumbers (cm ^-1 ) of 3380±5, 2980±5, 1643±2, 1503±2, 1261±2, 1119±2 and 758±2 in the infrared absorption spectrum, measured using the method using pressed tablets of potassium bromide. The type A crystalline compound may further have one or more infrared absorption bands with one or more wave numbers (cm ^-1 ) selected from the group consisting of 1601±2, 1537±2, 1296±2, 1229±2, 1047±2 , 939±2 and 617±2. The melting point of the type A crystalline compound (measured according to Method 1 in Japanese Pharmacopoeia Section 2.60, Seventeenth Edition) is about 56 to 60°C.

Настоящее изобретение также включает фармацевтическую композицию, содержащую кристалли- 4 042645 ческое соединение типа В. Фармацевтическая композиция, например, содержит фармацевтически приемлемый носитель и кристаллическое соединение типа В. Такие носители особым образом не ограничиваются, и можно использовать известные носители. Фармацевтическую композицию иногда называют фармацевтической композицией настоящего изобретения.The present invention also includes a pharmaceutical composition containing a type B crystalline compound. The pharmaceutical composition, for example, contains a pharmaceutically acceptable carrier and a type B crystalline compound. Such carriers are not particularly limited, and known carriers can be used. The pharmaceutical composition is sometimes referred to as the pharmaceutical composition of the present invention.

Фармацевтическая композиция настоящего изобретения является наиболее эффективной для уменьшения или устранения экземы и дерматита, в частности для уменьшения или устранения атопического дерматита. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть использована в качестве средства для профилактики и/или лечения данных заболеваний.The pharmaceutical composition of the present invention is most effective for reducing or eliminating eczema and dermatitis, in particular for reducing or eliminating atopic dermatitis. The pharmaceutical composition of the present invention can be used as an agent for the prevention and/or treatment of these diseases.

Форма фармацевтической композиции настоящего изобретения особым образом не ограничивается. Примеры включают средства для наружного применения для кожи, составы для перорального применения, инъекции и подобное. Из них предпочтительными являются средства для наружного применения для кожи, и наиболее предпочтительными являются мази. В мази предпочтительно, что кристаллическое соединение типа В (I) растворено в базовом компоненте и что базовый компонент содержит мазевую основу (III) и растворитель (II) для растворения соединения (5).The form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited. Examples include topical skin preparations, oral formulations, injections, and the like. Of these, skin topical agents are preferred, and ointments are most preferred. In an ointment, it is preferable that the type B crystalline compound (I) is dissolved in the base component and that the base component contains an ointment base (III) and a solvent (II) for dissolving the compound (5).

Более предпочтительной является мазь, в которой растворитель (II), содержащий растворенное кристаллическое соединение типа В (I), растворен или диспергирован в форме капель в мазевой основе (III).More preferred is an ointment in which the solvent (II) containing the dissolved type B crystalline compound (I) is dissolved or dispersed in the form of droplets in the ointment base (III).

Кристаллическое соединение типа В (I) может быть растворено в растворителе (II) при нагревании. Кристаллическое соединение типа В (I) предпочтительно растворяют с помощью нагревания при температуре выше, чем температура плавления кристаллического соединения типа В. Например, нагревание и растворение можно проводить при 75°С или выше, 76°С или выше, 77°С или выше, 78°С или выше, 79°С или выше, 80°С или выше, 81°С или выше, 82°С или выше, 83°С или выше, 84°С или выше, 85°С или выше, 86°С или выше, 87°С или выше, 88°С или выше, 89°С или выше или 90°С или выше. Верхний предел температуры нагревания особым образом не ограничивается, пока достигаются эффекты соединения (5). Например, температура составляет 100°С или ниже, 99°С или ниже, 98°С или ниже, 97°С или ниже, 96°С или ниже, 95°С или ниже, 94°С или ниже, 93°С или ниже, 92°С или ниже или 91°С или ниже.The type B crystalline compound (I) can be dissolved in the solvent (II) by heating. The type B crystalline compound (I) is preferably dissolved by heating at a temperature higher than the melting point of the type B crystalline compound. 78°C or higher 79°C or higher 80°C or higher 81°C or higher 82°C or higher 83°C or higher 84°C or higher 85°C or higher 86°C C or higher, 87°C or higher, 88°C or higher, 89°C or higher, or 90°C or higher. The upper limit of the heating temperature is not particularly limited as long as the effects of the compound (5) are achieved. For example, the temperature is 100°C or less, 99°C or less, 98°C or less, 97°C or less, 96°C or less, 95°C or less, 94°C or less, 93°C, or below, 92°C or below, or 91°C or below.

Хотя нет особых ограничений, кристаллическое соединение типа В (I) присутствует в мази в количестве предпочтительно от 0,01 до 10 массовых частей, более предпочтительно от 0,05 до 7,5 массовых частей, еще более предпочтительно от 0,1 до 5 массовых частей на 100 массовых частей мази.Although there is no particular limitation, the type B(I) crystalline compound is present in the ointment in an amount of preferably 0.01 to 10 parts by mass, more preferably 0.05 to 7.5 mass parts, even more preferably 0.1 to 5 mass parts. parts per 100 mass parts of the ointment.

Как указано выше, кристаллическое соединение типа В (I) предпочтительно растворяют в растворителе (II). Растворитель представляет собой предпочтительно полярное соединение, которое является жидкостью при комнатной температуре. Определенные примеры растворителя включают этиленкарбонат, пропиленкарбонат, бензиловый спирт, триацетин, диэтилсебацинат, диизопропилсебацинат, диэтиладипинат, диизопропиладипинат, изостеариновую кислоту, оливковое масло, гексилдодеканол, децилолеат, изостеариловый спирт и изопропилмиристат. Этиленкарбонат, пропиленкарбонат, бензиловый спирт и триацетин являются более предпочтительными, и пропиленкарбонат и триацетин являются еще более предпочтительными. Из них предпочтительным является пропиленкарбонат. Данные растворители можно использовать отдельно или в комбинации двух или более. В частности, предпочтительно использовать этиленкарбонат или пропиленкарбонат отдельно или комбинацию этиленкарбоната или пропиленкарбоната с бензиловым спиртом и/или триацетином.As mentioned above, the type B crystalline compound (I) is preferably dissolved in the solvent (II). The solvent is preferably a polar compound which is liquid at room temperature. Certain examples of the solvent include ethylene carbonate, propylene carbonate, benzyl alcohol, triacetin, diethyl sebacate, diisopropyl sebacate, diethyl adipate, diisopropyl adipate, isostearic acid, olive oil, hexyldodecanol, decyl oleate, isostearyl alcohol, and isopropyl myristate. Ethylene carbonate, propylene carbonate, benzyl alcohol and triacetin are more preferred, and propylene carbonate and triacetin are even more preferred. Of these, propylene carbonate is preferred. These solvents may be used alone or in combination of two or more. In particular, it is preferable to use ethylene carbonate or propylene carbonate alone or a combination of ethylene carbonate or propylene carbonate with benzyl alcohol and/or triacetin.

Растворитель (II) присутствует в мази в количестве предпочтительно более 2 массовых частей, более предпочтительно 2,1 массовых частей или более и еще более предпочтительно 2,2 массовых частей или более на массовую часть кристаллического соединения типа В (I). Верхний предел количества растворителя (II) особым образом не ограничивается, пока достигается эффект настоящего изобретения. Например, верхний предел составляет предпочтительно 30 массовых частей или менее, более предпочтительно 20 массовых частей или менее и еще более предпочтительно 15 массовых частей или менее.The solvent (II) is present in the ointment in an amount of preferably more than 2 parts by mass, more preferably 2.1 parts by mass or more, and even more preferably 2.2 parts by mass or more, per mass part of the type B crystalline compound (I). The upper limit of the amount of the solvent (II) is not particularly limited as long as the effect of the present invention is achieved. For example, the upper limit is preferably 30 mass parts or less, more preferably 20 mass parts or less, and even more preferably 15 mass parts or less.

Растворитель (II) присутствует в мази в количестве предпочтительно от 0,1 до 50 массовых частей, более предпочтительно от 0,2 до 25 массовых частей и еще более предпочтительно от 0,5 до 20 массовых частей на 100 массовых частей мази.The solvent (II) is present in the ointment in an amount of preferably 0.1 to 50 parts by weight, more preferably 0.2 to 25 parts by weight and even more preferably 0.5 to 20 parts by weight per 100 parts by weight of ointment.

Раствор кристаллического соединения типа В в растворителе предпочтительно растворяют или диспергируют в форме капель в мазевой основе (III) и более предпочтительно диспергируют в форме капель в мазевой основе (III).A solution of a crystalline compound of type B in a solvent is preferably dissolved or dispersed in the form of drops in the ointment base (III), and more preferably it is dispersed in the form of drops in the ointment base (III).

В качестве мазевой основы (III) могут быть использованы известные мазевые основы для применения при получении мазей. Примеры мазевых основ включают углеводороды, и более определенные примеры включают жировые основания, в частности натуральный воск, нефтяной воск и другие углеводороды. Примеры натурального воска включают пчелиный воск (например, неотбеленный пчелиный воск, не химически отбеленный пчелиный воск и химически отбеленный пчелиный воск) и карнаубский воск. Примеры нефтяного воска включают парафин и микрокристаллический воск. Примеры других углеводородов включают жидкий парафин и вазелин (например, белый вазелин и желтый вазелин). Данные мазевые основы могут быть использованы по отдельности или в комбинации из двух или более.As the ointment base (III), known ointment bases for use in the preparation of ointments can be used. Examples of ointment bases include hydrocarbons, and more specific examples include fatty bases such as natural wax, petroleum wax and other hydrocarbons. Examples of natural wax include beeswax (eg, unbleached beeswax, non-chemically bleached beeswax, and chemically bleached beeswax) and carnauba wax. Examples of petroleum wax include paraffin and microcrystalline wax. Examples of other hydrocarbons include liquid paraffin and petrolatum (eg white petrolatum and yellow petrolatum). These ointment bases may be used alone or in combination of two or more.

Мазевая основа (III) присутствует в мази в количестве предпочтительно от 5 до 5000 массовых частей, более предпочтительно от 10 до 2500 массовых частей и еще более предпочтительно от 20 до 1000 массовых частей на массовую часть кристаллического соединения типа В (I).The ointment base (III) is present in the ointment in an amount of preferably 5 to 5000 parts by weight, more preferably 10 to 2500 parts by weight, and even more preferably 20 to 1000 parts by weight per part by weight of the type B crystalline compound (I).

- 5 042645- 5 042645

Мазевая основа (III) присутствует в мази в количестве предпочтительно от 50 до 99 массовых частей, более предпочтительно от 70 до 98 массовых частей и еще более предпочтительно от 80 до 97 массовых частей на 100 массовых частей мази.The ointment base (III) is present in the ointment in an amount of preferably 50 to 99 parts by weight, more preferably 70 to 98 parts by weight and even more preferably 80 to 97 parts by weight per 100 parts by weight of ointment.

Мазевая основа (III) предпочтительно содержит, по меньшей мере, пчелиный воск. Пчелиный воск для применения представляет собой предпочтительно пчелиный воск, который не подвергается химическому отбеливанию; включая, например, пчелиный воск, который является нехимически отбеленным (нехимически отбеленный пчелиный воск) и пчелиный воск, который не является отбеленным (неотбеленный пчелиный воск).The ointment base (III) preferably contains at least beeswax. The beeswax for use is preferably beeswax that has not undergone chemical bleaching; including, for example, beeswax that is non-chemically bleached (non-chemically bleached beeswax) and beeswax that is not bleached (unbleached beeswax).

Пчелиный воск присутствует в мази в количестве предпочтительно от 0,05 до 50 массовых частей, более предпочтительно от 0,1 до 40 массовых частей и еще более предпочтительно от 0,2 до 35 массовых частей на массовую часть кристаллического соединения типа В (I).The beeswax is present in the ointment in an amount of preferably 0.05 to 50 parts by mass, more preferably 0.1 to 40 parts by mass, and even more preferably 0.2 to 35 parts by mass, per mass part of type B(I) crystalline compound.

Пчелиный воск присутствует в мази в количестве предпочтительно от 0,1 до 10 массовых частей, более предпочтительно от 0,2 до 9 массовых частей, еще более предпочтительно от 0,4 до 8 массовых частей, еще более предпочтительно от 0,5 до 7,5 массовых частей и наиболее предпочтительно от 1 до 5 массовых частей на 100 массовых частей мази.The beeswax is present in the ointment in an amount of preferably 0.1 to 10 parts by weight, more preferably 0.2 to 9 parts by weight, even more preferably 0.4 to 8 parts by weight, even more preferably 0.5 to 7, 5 parts by weight and most preferably 1 to 5 parts by weight per 100 parts by weight of ointment.

Когда другие мазевые основы комбинируют с пчелиным воском, комбинация особым образом не ограничивается. Однако, например, комбинация предпочтительно содержит пчелиный воск и, по меньшей мере, один компонент, выбранный из группы, состоящей из вазелина (предпочтительно белого вазелина), жидкого парафина и парафина.When other ointment bases are combined with beeswax, the combination is not particularly limited. However, for example, the combination preferably contains beeswax and at least one component selected from the group consisting of petrolatum (preferably white petrolatum), liquid paraffin and paraffin.

В дополнение к мазевой основе мазь может содержать другие добавки для использования в мазях (в частности, фармацевтические добавки), такие как ароматические компоненты, красители, консерванты, промоторы абсорбции, включая высшие алкеновые кислоты (например, олеиновую кислоту) или лекарственные средства, эффективные для лечения других кожных заболеваний.In addition to the ointment base, the ointment may contain other additives for use in ointments (particularly pharmaceutical additives), such as flavoring agents, coloring agents, preservatives, absorption promoters, including higher alkenoic acids (for example, oleic acid) or drugs effective for treatment of other skin diseases.

Как указано выше, мазь настоящего изобретения представляет собой предпочтительно мазь, в которой растворитель (II), в котором растворено кристаллическое соединение типа В (I), растворен или диспергирован в форме капель в мазевой основе (III). Примеры способа получения данной мази включают способ, включающий получение раствора компонента (I) в компоненте (II) и смешивание раствора с компонентом (III) при перемешивании. Перемешивание с перемешиванием можно проводить, например, с помощью смесителя-гомогенизатора, лопастного смесителя или комбинации данных смесителей.As mentioned above, the ointment of the present invention is preferably an ointment in which the solvent (II) in which the type B crystalline compound (I) is dissolved or dispersed in the form of drops in the ointment base (III). Examples of the method for producing this ointment include a method comprising obtaining a solution of component (I) in component (II) and mixing the solution with component (III) with stirring. Mixing with stirring can be carried out, for example, using a mixer-homogenizer, paddle mixer or a combination of these mixers.

При использовании нескольких типов мазевых основ (компонент (III)) предпочтительно заранее смешивать несколько мазевых основ. В составе компонента (III), содержащего несколько типов мазевых основ, предпочтительно смешивать мазевые основы при нагревании для плавления твердых веществ, таких как пчелиный воск. Например, когда пчелиный воск и другие мазевые основы используются в комбинации, пчелиный воск и другие мазевые основы предпочтительно смешиваются заранее, предпочтительно при нагревании.When using several types of ointment bases (component (III)) it is preferable to pre-mix several ointment bases. In the composition of the component (III) containing several types of ointment bases, it is preferable to mix the ointment bases while heating to melt solids such as beeswax. For example, when beeswax and other ointment bases are used in combination, the beeswax and other ointment bases are preferably mixed in advance, preferably by heating.

В случае мази, в которой компонент (II), в котором растворен компонент (I), диспергирован в форме капель в компоненте (III), размер частиц капель, наблюдаемых с помощью поляризационного микроскопа, составляет 100 мкм или менее, предпочтительно приблизительно 40 мкм или менее, более предпочтительно приблизительно 25 мкм или менее и еще более предпочтительно приблизительно 20 мкм или менее. В частности, предпочтительно не существует капель с размером частиц более 100 мкм, более предпочтительно не существует капель с размером частиц более 40 мкм, еще более предпочтительно не существует капель с размером частиц более 25 мкм и даже более предпочтительно не существует капель с размером частиц более 20 мкм. Желаемый средний размер частиц капель достигается путем регулирования скорости перемешивания, при которой раствор смешивается с компонентом (III) при перемешивании.In the case of an ointment in which the component (II) in which the component (I) is dissolved is dispersed in the form of droplets in the component (III), the particle size of the droplets observed with a polarizing microscope is 100 µm or less, preferably about 40 µm or less, more preferably about 25 µm or less, and even more preferably about 20 µm or less. In particular, preferably there are no droplets with a particle size of more than 100 µm, more preferably there are no droplets with a particle size of more than 40 µm, even more preferably there are no droplets with a particle size of more than 25 µm, and even more preferably there are no droplets with a particle size of more than 20 µm. The desired average particle size of the droplets is achieved by controlling the stirring speed at which the solution is mixed with component (III) while stirring.

В данном описании термин содержащий включает состоящий по существу из и состоящий из. Настоящее изобретение охватывает все комбинации элементов, описанных в данном описании.As used herein, the term comprising includes consisting essentially of and consisting of. The present invention covers all combinations of the elements described in this specification.

Характеристики (свойства, структуры, функции и т.д.), которые объясняются в вариантах осуществления настоящего изобретения, могут быть объединены любым способом для определения объекта, включенного в настоящее изобретение. В частности, настоящее изобретение охватывает весь объект, который включает различные комбинации комбинируемых характеристик, описанных в данном описании.The characteristics (features, structures, functions, etc.) that are explained in the embodiments of the present invention may be combined in any way to define an object included in the present invention. In particular, the present invention covers the entire object, which includes various combinations of combinable characteristics described in this description.

ПримерыExamples

Настоящее изобретение описано ниже более подробно. Однако настоящее изобретение не ограничивается следующими Примерами. В следующих схемах реакций, когда соединение обозначено численно, соединение может называться как соединение (числовое значение). Например, соединение, обозначенное как 3, может называться как соединение (3). Кроме того, в следующих схемах реакций соединение, обозначенное как 5, является таким же, как соединение (5), описанное выше.The present invention is described below in more detail. However, the present invention is not limited to the following Examples. In the following reaction schemes, when a compound is designated numerically, the compound may be referred to as the compound (number value). For example, a compound designated as 3 may be referred to as compound (3). In addition, in the following reaction schemes, the compound designated as 5 is the same as the compound (5) described above.

Синтез соединения оксазола (кристаллическое соединение типа А)Synthesis of oxazole compound (type A crystalline compound)

Соединение (5) (белый порошок) получали в соответствии со способом, раскрытым в примере 352 PTL 1 (WO2007/058338).Compound (5) (white powder) was obtained according to the method disclosed in PTL 1 Example 352 (WO2007/058338).

Данные соединения (5)Connection data (5)

- 6 042645 №({2-[4-(дифторметокси)-3-изопропоксифенил]оксазол-4-ил}метил)-2-этоксибензамид: белый порошок.- 6 042645 N({2-[4-(difluoromethoxy)-3-isopropoxyphenyl]oxazol-4-yl}methyl)-2-ethoxybenzamide: white powder.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCf): δ=8,56 (уш.с, 1H, NH), 8,23 (дд, J=7,6 Гц, 1,6 Гц, 1H, ArH), 7,66 (с, 1H, ArH), 7,63 (д, J=2,0 Гц, 1H, ArH), 7,58 (дд, J=8,4 Гц, 2,0 Гц, 1H, ArH), 7,44-7,39 (м, 1H, ArH), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 1H, ArH), 7,08-7,04 (м, 1H, ArH), 6,94 (д, J=8,0 Гц, 1H, ArH), 6,61 (т, J=75,2 Гц, 1H, CHF2), 4,68 (септ, J=6,0 Гц, 1H, СН), 4,62 (д, J=6,0 Гц, 2Н, СН), 4,17 (кв, J=6,93, 2Н, СН2), 1,48 (т, J=7,2 Гц, 3Н, СН3), 1,39 (д, J=5,6 Гц, 6Н, 2СНз).1H NMR (400 MHz, CDCf): δ=8.56 (br. s, 1H, NH), 8.23 (dd, J=7.6 Hz, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.66 (s, 1H, ArH), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.58 (dd, J=8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7 .44-7.39 (m, 1H, ArH), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 7.08-7.04 (m, 1H, ArH), 6.94 (d, J=8.0 Hz, 1H, ArH), 6.61 (t, J=75.2 Hz, 1H, CHF2), 4.68 (sep, J=6.0 Hz, 1H, CH) , 4.62 (d, J=6.0 Hz, 2H, CH), 4.17 (q, J=6.93, 2H, CH2), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H , CH3), 1.39 (d, J=5.6 Hz, 6H, 2CH3).

Порошковую рентгеновскую дифрактограмму полученного белого порошка соединения (5) измеряли с применением характеристических рентгеновских лучей CuKa. Более определенно, измерение проводили при следующих условиях.The X-ray powder diffraction pattern of the obtained white powder of the compound (5) was measured using CuKa characteristic X-rays. More specifically, the measurement was carried out under the following conditions.

Измерительный прибор - XRD-6000 (Shimadzu Corporation)Meter - XRD-6000 (Shimadzu Corporation)

Условия эксплуатации - напряжение: 35,0 кВ, ток: 20,0 мА, шаг отбора образца: 0,0200°Operating conditions - voltage: 35.0 kV, current: 20.0 mA, sampling step: 0.0200°

На фиг. 1 и в табл. 1 показаны результаты измерений.In FIG. 1 and in table. 1 shows the measurement results.

Таблица 1Table 1

Самые сильные 3 пикаStrongest 3 picks

№ No. номер number 2 Тета 2 Theta d(A) d(A) И1 I1 FWHM FWHM Интенсивность Intensity Интегральная Integral пика peak (град) (deg) (град) (deg) (число (number инт. (число int. (number отсчетов) counts) отсчетов) counts) 1 1 4 4 11,5469 11.5469 7,65742 7.65742 100 100 0,2406 0.2406 869 869 11021 11021 2 2 19 19 23,0346 23.0346 3,85799 3.85799 63 63 0,3511 0.3511 544 544 11211 11211 3 3 21 21 25,9597 25.9597 3,42952 3.42952 30 thirty 0,3355 0.3355 262 262 4458 4458

Перечень данных пиковPeak Data List

номер number 2 Тета 2 Theta d(A) d(A) И1 I1 FWHM FWHM Интенсивность Intensity Интегральная Integral пика peak (град) (deg) (град) (deg) (число (number инт. (число int. (number отсчетов) counts) отсчетов) counts) 1 1 5,8157 5.8157 15,18438 15.18438 19 19 0,1860 0.1860 169 169 1999 1999 2 2 10,2509 10.2509 8,62243 8.62243 11 eleven 0,2728 0.2728 93 93 1422 1422 3 3 11,1800 11.1800 7,90788 7.90788 9 9 0,1714 0.1714 77 77 1471 1471 4 4 11,5469 11.5469 7,65742 7.65742 100 100 0,2406 0.2406 869 869 11021 11021 5 5 13,2725 13.2725 6,66548 6.66548 7 7 0,3450 0.3450 59 59 1156 1156 6 6 14,7100 14.7100 6,01718 6.01718 6 6 0,2600 0.2600 49 49 759 759 7 7 15,1487 15.1487 5,84390 5.84390 10 10 0,2254 0.2254 85 85 1002 1002 8 8 15,8200 15.8200 5,59740 5.59740 6 6 0,2400 0.2400 48 48 679 679 9 9 16,1346 16.1346 5,48896 5.48896 16 16 0,3827 0.3827 139 139 2601 2601 10 10 17,0431 17.0431 5,19836 5.19836 23 23 0,2738 0.2738 199 199 3292 3292 11 eleven 17,4200 17.4200 5,08673 5.08673 4 4 0,0000 0.0000 39 39 0 0 12 12 17,7200 17.7200 5,00128 5.00128 6 6 0,2450 0.2450 53 53 899 899 13 13 18,5686 18.5686 4,77458 4.77458 13 13 0,3293 0.3293 116 116 2029 2029 14 14 19,0800 19.0800 4,64775 4.64775 4 4 0,3600 0.3600 35 35 612 612 15 15 20,7400 20.7400 4,27935 4.27935 17 17 0,4300 0.4300 144 144 2826 2826 16 16 21,1400 21.1400 4,19927 4.19927 13 13 0,4134 0.4134 115 115 2014 2014 17 17 21,4800 21.4800 4,13356 4.13356 9 9 0,2216 0.2216 74 74 844 844 18 18 22,2421 22.2421 3,99362 3.99362 14 14 0,3008 0.3008 124 124 2136 2136 19 19 23,0346 23.0346 3,85799 3.85799 63 63 0,3511 0.3511 544 544 11211 11211 20 20 25,2853 25.2853 3,51945 3.51945 10 10 0,5627 0.5627 85 85 2603 2603 21 21 25,9597 25.9597 3,42952 3.42952 30 thirty 0,3355 0.3355 262 262 4458 4458 22 22 26,5000 26.5000 3,36081 3.36081 4 4 0,2240 0.2240 35 35 412 412 23 23 26,7020 26.7020 3,33585 3.33585 10 10 0,3040 0.3040 90 90 1212 1212 24 24 27,6400 27.6400 3,22473 3.22473 3 3 0,2000 0.2000 26 26 351 351 25 25 28,0070 28.0070 3,18331 3.18331 4 4 0,2740 0.2740 39 39 598 598 26 26 29,2200 29.2200 3,05386 3.05386 5 5 0,4480 0.4480 41 41 855 855 27 27 29,4600 29.4600 3,02952 3.02952 5 5 0,1658 0.1658 46 46 405 405 28 28 31,1971 31.1971 2,86468 2.86468 5 5 0,3408 0.3408 46 46 1047 1047

- 7 042645- 7 042645

Инфракрасный спектр поглощения полученного белого порошка соединения (5) измеряли с помощью метода с применением прессованных таблеток бромида калия. Более определенно, измерение проводили при следующих условиях.The infrared absorption spectrum of the obtained white powder of the compound (5) was measured by the method using pressed tablets of potassium bromide. More specifically, the measurement was carried out under the following conditions.

Измерительный прибор - IR Prestige-21 (Shimadzu Corporation).Measuring device - IR Prestige-21 (Shimadzu Corporation).

Условия эксплуатации - общее количество: 16, разрешение: 4 см^-1.Operating conditions - total: 16, resolution: 4 cm ^-1 .

На фиг. 2 показаны результаты измерений.In FIG. 2 shows the measurement results.

Температуру плавления полученного белого порошка соединения (5) измеряли в соответствии со способом 1 в разделе 2.60 японской фармакопеи, семнадцатое издание.The melting point of the obtained white powder of the compound (5) was measured according to Method 1 in Japanese Pharmacopoeia Section 2.60, Seventeenth Edition.

Более определенно, измерение проводили при следующих условиях.More specifically, the measurement was carried out under the following conditions.

Измерительный прибор - М-565 (BUCHI).Measuring device - M-565 (BUCHI).

Условия эксплуатации - белый порошок соединения (5) помещали в сухую капиллярную трубку для образования слоя толщиной от 2,5 до 3,5 мм. Жидкость ванны постепенно нагревали до 48°С и вставляли капиллярную трубку, содержащую белый порошок. В дальнейшем температуру повышали со скоростью приблизительно 3°С/мин, и когда температура достигала 53°С, температуру повышали со скоростью приблизительно 1°С/мин; затем за образцами наблюдали.Operating conditions - white powder of compound (5) was placed in a dry capillary tube to form a layer with a thickness of 2.5 to 3.5 mm. The bath liquid was gradually heated to 48° C. and a capillary tube containing white powder was inserted. Subsequently, the temperature was raised at a rate of approximately 3°C/min, and when the temperature reached 53°C, the temperature was increased at a rate of approximately 1°C/min; then the samples were observed.

Результаты измерений подтвердили, что температура плавления белого порошка (кристаллического соединения типа А) соединения (5) составляла приблизительно от 56 до 60°С.The measurement results confirmed that the melting point of the white powder (type A crystal compound) of the compound (5) was approximately 56 to 60°C.

Кристаллические соединения (5), полученные в соответствии со способом, раскрытым в PTL 2 (WO2014/034958) (в частности, пример 1 (1-10): соединение 1), и способом, раскрытым в PTL 3 (WO2017/115780) (в частности, пример получения 4 (соединение (11)), с использованием полученного таким образом кристаллического соединения типа А в качестве затравочного кристалла также имели те же характеристики, что и выше, и таким образом считались кристаллическими соединениями типа А.Crystalline compounds (5) obtained according to the method disclosed in PTL 2 (WO2014/034958) (in particular, Example 1 (1-10): Compound 1) and the method disclosed in PTL 3 (WO2017/115780) ( specifically, Production Example 4 (compound (11)), using the thus obtained type A crystalline compound as a seed crystal, also had the same characteristics as above, and thus were considered type A crystalline compounds.

Получение 1 кристаллического соединения типа ВObtaining 1 crystalline compound of type B

Кристаллическое соединение типа А (12 г) помещали в бутылку из темного стекла. Стеклянную бутылку герметично закрывали и хранили в течение 3 месяцев в инкубаторе (50±2)°С. Порошковая рентгеновская дифрактограмма и инфракрасный спектр поглощения порошка (кристаллического соединения), собранного после хранения, измеряли, как указано выше. На фиг. 3 и в табл. 2 показана порошковая рентгеновская дифрактограмма, и на фиг. 4 показан инфракрасный спектр поглощения. Температуру плавления также измеряли, как в вышеописанном методе, за исключением того, что 48°С было изменено на 72°С и 53°С было изменено на 77°С. Температура плавления, как было обнаружено, составляет приблизительно от 80 до 84°С.Type A crystalline compound (12 g) was placed in an amber glass bottle. The glass bottle was hermetically sealed and stored for 3 months in an incubator (50±2)°C. The powder X-ray diffraction pattern and the infrared absorption spectrum of the powder (crystalline compound) collected after storage were measured as above. In FIG. 3 and in table. 2 shows an X-ray powder diffraction pattern, and FIG. 4 shows an infrared absorption spectrum. The melting point was also measured as in the above method, except that 48°C was changed to 72°C and 53°C was changed to 77°C. The melting point has been found to be approximately 80 to 84°C.

Таблица 2table 2

Самые сильные 3 пикаStrongest 3 picks

№ No. номер number 2 Тета 2 Theta d(A) d(A) И1 I1 FWHM FWHM Интенсивность Intensity Интегральная Integral пика peak (град) (deg) (град) (deg) (число (number инт. (число int. (number отсчетов) counts) отсчетов) counts) 1 1 16 16 21,1479 21.1479 4,19772 4.19772 100 100 0,2253 0.2253 876 876 9915 9915 2 2 2 2 9,5562 9.5562 9,24764 9.24764 82 82 0,2303 0.2303 717 717 8537 8537 3 3 12 12 19,0600 19.0600 4,65258 4.65258 50 50 0,2757 0.2757 437 437 5663 5663

- 8 042645- 8 042645

Перечень данных пиковPeak Data List

номер number 2 Тета 2 Theta d(A) d(A) Vil vil FWHM FWHM Интенсивность Intensity Интегральная Integral пика peak (град) (deg) (град) (deg) (число (number инт. (число int. (number отсчетов) counts) отсчетов) counts) 1 1 9,1600 9.1600 9,64672 9.64672 6 6 0,2200 0.2200 54 54 1412 1412 2 2 9,5562 9.5562 9,24764 9.24764 82 82 0,2303 0.2303 717 717 8537 8537 3 3 10,3752 10.3752 8,51941 8.51941 11 eleven 0,2162 0.2162 99 99 1244 1244 4 4 11,5800 11.5800 7,63560 7.63560 3 3 0,2934 0.2934 28 28 456 456 5 5 11,8351 11.8351 7,47159 7.47159 11 eleven 0,1837 0.1837 97 97 881 881 6 6 12,5573 12.5573 7,04346 7.04346 22 22 0,2259 0.2259 194 194 2554 2554 7 7 14,9711 14.9711 5,91282 5.91282 9 9 0,2178 0.2178 83 83 1024 1024 8 8 15,6200 15.6200 5,66862 5.66862 5 5 0,2134 0.2134 42 42 500 500 9 9 15,8818 15.8818 5,57576 5.57576 12 12 0,2487 0.2487 109 109 1469 1469 10 10 17,5600 17.5600 5,04649 5.04649 4 4 0,2500 0.2500 37 37 688 688 11 eleven 18,5400 18.5400 4,78189 4.78189 4 4 0,2600 0.2600 34 34 765 765 12 12 19,0600 19.0600 4,65258 4.65258 50 50 0,2757 0.2757 437 437 5663 5663 13 13 19,3000 19.3000 4,59526 4.59526 26 26 0,1952 0.1952 224 224 2180 2180 14 14 19,6942 19.6942 4,50416 4.50416 14 14 0,2776 0.2776 127 127 1874 1874 15 15 20,8600 20.8600 4,25500 4.25500 25 25 0,2542 0.2542 216 216 3633 3633 16 16 21,1479 21.1479 4,19772 4.19772 100 100 0,2253 0.2253 876 876 9915 9915 17 17 22,3600 22.3600 3,97283 3.97283 11 eleven 0,2734 0.2734 94 94 1318 1318 18 18 22,7003 22.7003 3,91404 3.91404 24 24 0,2776 0.2776 206 206 3116 3116 19 19 24,6375 24.6375 3,61050 3.61050 7 7 0,3250 0.3250 63 63 1121 1121 20 20 25,9103 25.9103 3,43595 3.43595 36 36 0,2628 0.2628 312 312 4427 4427 21 21 26,2200 26.2200 3,39607 3.39607 17 17 0,2284 0.2284 148 148 1807 1807 22 22 27,5105 27.5105 3,23962 3.23962 6 6 0,2510 0.2510 52 52 807 807 23 23 28,4600 28.4600 3,13366 3.13366 3 3 0,2400 0.2400 30 thirty 413 413 24 24 29,2200 29.2200 3,05386 3.05386 3 3 0,2200 0.2200 30 thirty 288 288 25 25 29,4183 29.4183 3,03372 3.03372 4 4 0,2367 0.2367 38 38 463 463 26 26 31,6000 31.6000 2,82907 2.82907 3 3 0,3000 0.3000 27 27 628 628 27 27 31,8200 31.8200 2,81001 2.81001 3 3 0,3466 0.3466 30 thirty 466 466 28 28 34,1400 34.1400 2,62418 2.62418 4 4 0,5200 0.5200 36 36 818 818 29 29 34,3200 34.3200 2,61082 2.61082 4 4 0,1534 0.1534 37 37 255 255

Данные результаты показали, что порошковая рентгеновская дифрактограмма, спектр инфракрасного поглощения и температура плавления кристаллического соединения, собранного после хранения, все отличались от результатов для кристаллического соединения типа А. Данное кристаллическое соединение получило название кристаллическое типа В.These results showed that the X-ray powder diffraction pattern, infrared absorption spectrum, and melting point of the crystalline compound collected after storage were all different from those of the type A crystalline compound. This crystalline compound was named type B crystalline compound.

Как описано выше, кристаллическое соединение типа В имеет температуру плавления выше, чем температура кристаллического соединения типа А. Этот факт подтвердил, что кристаллическое соединение типа В имеет более высокую термическую стабильность. Перед этим анализом был выполнен метод перекристаллизации с использованием различных растворителей для поиска кристаллических веществ с более высокой стабильностью, чем кристаллическое соединение типа А; однако не смогли найти различные типы кристаллических веществ. Однако неожиданно выяснилось, что кристаллическое соединение типа В, которое имеет более высокую стабильность (в частности термическую стабильность), может быть получено с помощью выдерживания кристаллического соединения типа А при температуре выше комнатной в течение длительного периода времени.As described above, the type B crystalline compound has a melting point higher than the type A crystalline compound. This fact confirmed that the type B crystalline compound has higher thermal stability. Before this analysis, a recrystallization method was performed using various solvents to search for crystalline substances with higher stability than type A crystalline compound; however, they could not find different types of crystalline substances. However, it has surprisingly been found that a type B crystalline compound that has a higher stability (particularly thermal stability) can be obtained by maintaining a type A crystalline compound at a temperature above room temperature for a long period of time.

Получение 2 кристаллического соединения типа В.Obtaining 2 crystalline compounds of type B.

Проводили анализ для дополнительного получения кристаллического соединения типа В с использованием полученного кристаллического соединения типа В в качестве затравочного кристалла. Более определенно, кристаллическое соединение типа В получали следующим образом в соответствии со способом, раскрытым в PTL 3 (WO2017/115780).An analysis was carried out to further obtain a type B crystalline compound using the obtained type B crystalline compound as a seed crystal. More specifically, type B crystalline compound was prepared as follows according to the method disclosed in PTL 3 (WO2017/115780).

- 9 042645- 9 042645

20,00 г (66,8 ммоль) соединения (1) и 17,28 г (134 ммоль) диизопропилэтиламина добавляли к 300 мл этилацетата и смесь охлаждали. Вливали 11,48 г (100 ммоль) метансульфонилхлорида и перемешивали при 10-30°С в течение 1 ч. К смеси добавляли 17,41 г (200 ммоль) бромида лития и смесь перемешивали при 20-35°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 100 мл воды и смесь разделяли с последующим концентрированием органического слоя при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли 300 мл этилацетата для растворения остатка и раствор снова концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли 200 мл N, N-диметилформамида и 17,33 г (93,6 ммоль) фталимида калия и проводили реакцию при 75-85°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 200 мл воды для осаждения кристаллических веществ. Осажденные кристаллические соединения собирали фильтрованием и высушивали при 80°С, таким образом получая 27,20 г (выход: 95,01%) соединения (3).20.00 g (66.8 mmol) of compound (1) and 17.28 g (134 mmol) of diisopropylethylamine were added to 300 ml of ethyl acetate, and the mixture was cooled. 11.48 g (100 mmol) of methanesulfonyl chloride was poured in and stirred at 10-30°C for 1 hour. 17.41 g (200 mmol) of lithium bromide was added to the mixture, and the mixture was stirred at 20-35°C for 1 hour. 100 ml of water was added to the reaction solution, and the mixture was separated, followed by concentration of the organic layer under reduced pressure. 300 ml of ethyl acetate was added to the concentrated residue to dissolve the residue, and the solution was again concentrated under reduced pressure. 200 ml of N,N-dimethylformamide and 17.33 g (93.6 mmol) of potassium phthalimide were added to the concentrated residue, and the reaction was carried out at 75-85°C for 1 hour. 200 ml of water was added to the reaction solution to precipitate crystals. The precipitated crystalline compounds were collected by filtration and dried at 80°C, thus obtaining 27.20 g (yield: 95.01%) of compound (3).

Смешивали 20,00 г (46,7 ммоль) соединения (3), 40 мл 40%-ного водного раствора метиламина, 40 мл метанола и 100 мл воды и проводили реакцию в течение 30 мин при нагревании с обратным холодильником. К реакционному раствору добавляли 200 мл циклопентилметилового эфира (ЦПМЭ) и 20 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия и температуру доводили до 65-75°С с последующим разделением. К органическому слою добавляли смесь 100 мл воды и 20,00 г хлорида натрия и температуру снова доводили до 65-75°С с последующим разделением. К органическому слою добавляли 5 мл концентрированной хлористоводородной кислоты для осаждения кристаллических веществ. Осажденные кристаллические соединения собирали фильтрованием, таким образом получая 27,58 г соединения (4) в виде влажного кристаллического соединения.20.00 g (46.7 mmol) of compound (3), 40 ml of a 40% aqueous methylamine solution, 40 ml of methanol and 100 ml of water were mixed and reacted for 30 minutes under reflux. 200 ml of cyclopentyl methyl ether (CPME) and 20 ml of 25% sodium hydroxide aqueous solution were added to the reaction solution, and the temperature was adjusted to 65-75° C., followed by separation. A mixture of 100 ml of water and 20.00 g of sodium chloride was added to the organic layer, and the temperature was brought back to 65-75°C, followed by separation. 5 ml of concentrated hydrochloric acid was added to the organic layer to precipitate crystals. The precipitated crystalline compounds were collected by filtration, thus obtaining 27.58 g of compound (4) as a wet crystalline compound.

Влажное кристаллическое соединение (46,7 ммоль) соединения (4) смешивали с 120 мл этилацетата и 7,1 мл (51,4 ммоль) триэтиламина и перемешивали при от 20 до 30°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 10,09 г (60,7 ммоль) 2-этоксибензойной кислоты и 11,63 г (60,7 ммоль) 1-этил-3-(3диметиламинопропил)карбодиимида гидрохлорида (WSC) и реакцию проводили при от 20 до 30°С в течение 1 ч. К реакционному раствору добавляли 60 мл воды и 6 мл концентрированной хлористоводородной кислоты и температуру доводили до от 40 до 50°С с последующим разделением. К органическому слою добавляли 60 мл воды и 6 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия и снова устанавливали температуру от 40 до 50°С. Смесь разделяли и органический слой концентрировали при пониженном давлении. К концентрированному остатку добавляли 50 мл этанола, 20 мл воды, 6 мл 25%-ного водного раствора гидроксида натрия и 0,6 г активированного угля и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 30 мин. Активированный уголь удаляли фильтрованием и фильтрат промывали 12 мл этанола. Фильтрат охлаждали и к нему добавляли 10 мг кристаллического соединения типа В (затравочный кристалл) для осаждения кристаллических веществ. Осажденные кристаллические соединения собирали фильтрованием и высушивали при 60°С, таким образом получая 18,38 г (88,18%) соединения (5).A wet crystalline compound (46.7 mmol) of compound (4) was mixed with 120 ml of ethyl acetate and 7.1 ml (51.4 mmol) of triethylamine, and stirred at 20 to 30° C. for 1 hour. To the reaction solution were added 10, 09 g (60.7 mmol) 2-ethoxybenzoic acid and 11.63 g (60.7 mmol) 1-ethyl-3-(3dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (WSC) and the reaction was carried out at 20 to 30°C for 1 h. 60 ml of water and 6 ml of concentrated hydrochloric acid were added to the reaction solution, and the temperature was adjusted to 40 to 50° C., followed by separation. 60 ml of water and 6 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution were added to the organic layer, and the temperature was again set to 40 to 50°C. The mixture was separated and the organic layer was concentrated under reduced pressure. To the concentrated residue were added 50 ml of ethanol, 20 ml of water, 6 ml of a 25% aqueous sodium hydroxide solution and 0.6 g of activated carbon, and the mixture was refluxed for 30 minutes. The activated charcoal was removed by filtration and the filtrate was washed with 12 ml of ethanol. The filtrate was cooled, and 10 mg of type B crystalline compound (seed crystal) was added thereto to precipitate crystals. The precipitated crystalline compounds were collected by filtration and dried at 60°C, thus obtaining 18.38 g (88.18%) of compound (5).

Порошковую рентгеновскую дифрактограмму, инфракрасный спектр поглощения и температуру плавления полученного кристаллического соединения измеряли, как указано выше. Все результаты были такими же, как и результаты выше для кристаллического соединения типа В. Это подтвердило, что кристаллическое соединение типа В может быть непосредственно синтезировано с использованием кристаллического соединения типа В в качестве затравочного кристалла без необходимости получения кристаллического соединения типа В с применением кристаллического соединения типа А.Powder X-ray diffraction pattern, infrared absorption spectrum and melting point of the obtained crystalline compound were measured as above. All results were the same as the results above for the type B crystal compound. This confirmed that the type B crystal compound can be directly synthesized using the type B crystal compound as a seed crystal without the need to obtain a type B crystal compound using the type B crystal compound. A.

Claims

1. Crystalline oxazole compound represented by the formula (5): F

, in which the crystalline compound has peaks at 2θ(°) diffraction angles of 9.6±0.2, 12.6±0.2, 19.1±0.2, 21.2±0.2, 22.8± 0.2 and 26.0±0.2 in an x-ray powder diffraction pattern measured using CuKa characteristic x-rays.

2. The crystalline compound according to claim 1, wherein the crystalline compound further has one or more peaks at one or more 2θ(°) diffraction angles selected from the group consisting of 10.4±0.2, 11.9±0, 2, 15.0±0.2, 15.9±0.2, 19.7±0.2, 24.7±0.2, and 27.6±0.2 in an X-ray powder diffraction pattern measured using characteristic x-ray CuKa.

3. A crystalline compound according to claim 1 or 2, wherein the crystalline compound has infrared absorption bands with wave numbers (cm ^-1 ) 3380±5, 2980±5, 1651±2, 1501±2, 1258±2, 1121±2 and 754±2 in the infrared absorption spectrum, measured using the method using pressed tablets of potassium bromide.

4. The crystalline compound according to claim 3, wherein the crystalline compound further has one or more infrared absorption bands with one or more wave numbers (cm - ¹ ) selected from the group consisting of 1601±2, 1537+2, 1302±2 , 1234+2, 1107±2, 1026+2 and 627±2 in the infrared absorption spectrum measured by the potassium bromide compressed tablet method.

5. The crystalline compound according to any one of claims 1 to 4, wherein the crystalline compound has a melting point of 75 to 90°C.

6. A pharmaceutical composition containing a crystalline compound according to any one of claims 1 to 5.

7. Pharmaceutical composition according to claim 6 for the treatment and/or prevention of eczema or dermatitis.

8. Pharmaceutical composition according to claim 6 or 7, which is an ointment.