ES2341562T3 - Ligandos del receptor de la secretina en el tratamiento de fibrosis quistica (fq). - Google Patents
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Abstract
Uso del camostat en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística (FQ).
Description
Ligandos del receptor de la secretina en el
tratamiento de fibrosis quística (FQ).
La presente invención se relaciona con el
tratamiento de fibrosis quística (FQ), con el estimulador de la
liberación de la secretina camostat.
La fibrosis quística (FQ) es la enfermedad más
común, fatal, hereditaria autosómica recesiva, con más de 7000
personas diagnosticadas actualmente, sólo en el Reino Unido y
aproximadamente 30,000 en los Estados Unidos. La incidencia de la
FQ depende en gran medida del origen étnico. Los individuos
caucásicos con ancestros en el Norte de Europa están en mayor
riesgo de mostrar una probabilidad de aproximadamente 1 en 2500,
basándose en una tasa de portadores heterocigotos de
aproximadamente 1 en 25.
La FQ surge como resultado de la(s)
mutación(s) genética(s) en el gen del regulador de la
transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) del canal de cloro de
todo el cuerpo. Tales mutaciones en el CFTR conducen, ya sea a un
plegado incorrecto de las proteínas y/o la falta de migración de la
proteína transcrita a partir del Retículo Endoplasmático a la
membrana plasmática del epitelio y la posterior pérdida de función
del canal de cloro (Cl^{-}). Esto causa un desequilibrio celular
y luminal en el transporte de líquidos y electrolitos y del volumen
en el tracto respiratorio inferior de los pulmones con FQ, lo que
reduce la formación del moco que a su vez deteriora la limpieza
mucociliar y da comienzo a las inevitables y persistentes
infecciones bacterianas en los pulmones de pacientes con FQ. Las
diferentes mutaciones dan lugar a los síntomas de FQ de gravedad
variable y en consecuencia conducen a las variaciones en las tasas
de supervivencia del paciente.
Durante las últimas décadas, la mejora de
fármacos y tratamientos de fisioterapia han mejorado, de manera
significativa, el tiempo de supervivencia del paciente, aunque la
esperanza de vida promedio aún es corta, en la actualidad alrededor
de 30 años. Por lo tanto, existe una continua necesidad de
desarrollar un mejor tratamiento para esta condición.
La secretina es una hormona peptídica que se
secreta por las células S en el intestino delgado proximal
(especialmente el duodeno y el yeyuno) en respuesta a los
contenidos ácidos que salen del estómago. La estructura de la
secretina porcina ha sido conocida durante algún tiempo y se ha
aislado a partir del intestino del porcino y se ha encontrado que
se constituye por un péptido compuesto de residuos de 27 aminoácidos
(Mutt et al, 1970). Por otra parte, se ha encontrado que las
secretinas de bovino y porcino son idénticas, y también son
similares a la secretina canina.
Aunque las secretinas de bovino y porcino se
comportan de forma idéntica con la secretina humana en algunos
aspectos no son estructuralmente idénticas. Estas secretinas de
animales difieren de la secretina humana en las posiciones 15 y 16.
Una alineación de secretina humana, porcina y canina se muestra en
la Figura 1.
El papel fisiológico de la secretina es
estimular la secreción de agua (H_{2}O) y bicarbonato
(HCO_{3}^{-}) del páncreas, lo que lleva a la neutralización
del quimo ácido. Sus acciones son mediadas vía siete dominios
transmembrana, el receptor acoplado de la proteína G (GPCR), un
miembro del péptido intestinal
glucagón-secretina-vasoactivo
estructuralmente relacionado con la superfamilia de GPCRs (IUPHAR
Receptor Compendium, 1998), para el cual el péptido muestra
afinidad nanomolar. La estimulación del receptor de la secretina
media aumenta en cAMP intracelular, y la activación de la proteína
quinasa A (PKA).
La secretina en la actualidad es aprobada por la
FDA, para diagnosticar la gastrinoma y evaluar la función
pancreática. Los informes anecdóticos del uso "no oficial" de
la secretina en el autismo infantil, sugieren que esta puede
mejorar tanto los síntomas fisiológicos y de comportamiento
asociados con el autismo, un trastorno caracterizado por la
comunicación severamente deteriorada, habilidades y desarrollo
sociales (ver, por ejemplo WO98/52593,
US-A-6,020,310 o
US-A-6,020,314). In March 2000
Repligen Corporation (USA) announced it had initiated a Phase II
clinical trial with secretin in children with autism, with the Phase
II trial sites including the Mayo Clinic, the University of
Rochester Medical Center and the Southwest Autism Research Center in
collaboration with Phoenix Children's Hospital. Los resultados
iniciales de estos ensayos sugieren que la infusión de la secretina
puede ser beneficiosa en grupos discretos de niños autísticos
gravemente.
La secretina también ha sido propuesta para la
profilaxis del síndrome de neumonía por aspiración (por ejemplo en,
EP0150760; AU3806485).
Hay un gran número de reportes de análogos y
fragmentos del péptido de la secretina sintéticos y/o que ocurren
naturalmente (se conoce en este documento como "ligandos del
receptor de la secretina") que muestran un amplio rango de
potencias, eficacia y selectividad para el receptor de la secretina.
Estos incluyen, pero no se limitan a los análogos de la secretina
mono/poli sustituidos, fragmentos de la secretina, fragmentos de la
secretina sustituidos, análogos del enlace del péptido reducido
(Gardner et al, 1976; Gardner et al, 1979; Waelbroeck
et al, 1981; Konig et al, 1984;
Staun-Olsen et al, 1986; Robbertecht et
al, 1988; Haffer et al, 1991), y análogos que ocurren
naturalmente y sintéticos, fragmentos y péptidos quiméricos de la
familia VIP/secretina (incluyendo VIP (péptido intestinal
vasoactivo), péptido inhibidor gástrico (GIP), PACAP (polipéptido
activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria),
adrenomedulina, calcitonina, CGRP (alfa, beta y péptidos
relacionados con el gen de la calcitonina de la piel), glucagón,
péptido similar al glucagón (GLP), factor de liberación de la
hormona de crecimiento, hormona paratiroidea (PTH) y su proteína
relacionada (PTHrP), hormona de liberación de la corticotrofina
(CRH) y amilina. Muchos de estos péptidos (incluyendo glucagón, GLP,
PACAP y VIP comparten una homología de aminoácido significante,
particularmente en el terminal amino con la secretina. Todos estos
péptidos se piensa que adoptan características estructurales
secundarias similares, incluyendo una o dos regiones de estructura
secundaria \alpha-helicoidal anfipáticas, y
parecen interactuar con sus receptores de una manera bien
conservada (Sexton, 1999).
También conocidos son los péptidos del receptor
relacionados de la secretina, y análogos y fragmentos asociados que
muestran afinidad al receptor de la secretina.
Hemos estudiado los niveles de expresión del
receptor de la secretina en tejido a partir de pacientes con FQ y
COPD. Hemos encontrado que en ambos individuos sanos y pacientes con
estas patologías, el receptor de la secretina se expresa en las
regiones distales de los pulmones, particularmente los bronquios
terciarios y parénquima, con poca o ninguna expresión de ARNm
medible en las regiones más proximales del pulmón. La expresión del
receptor de la secretina en estos tejidos no ha sido reportada
previamente.
Además hemos encontrado sorprendentemente que
los niveles de ARNm del receptor de la secretina en bronquios
terciarios de pacientes con FQ, se elevan de manera significativa.
Esta elevación es específica de la FQ, y no se comparte por los
pacientes con otros trastornos pulmonares. La elevación fue
específica al tejido de los bronquios terciarios.
Aunque no deseamos estar sujetos a ninguna
teoría en particular, creemos que la acción de la secretina en los
movimientos iónicos en las células (ver más adelante) contrarrestará
el efecto de la deficiencia de CTFR asociada con FQ. Además, aunque
la operación de la presente invención no se basa en ninguna teoría
en particular, una explicación de los elevados niveles de ARNm del
receptor de la secretina en tejido bronquial terciario, es que este
es en respuesta al desequilibrio iónico experimentado en estas
células.
Por otra parte, en pacientes con COPD existe un
creciente reconocimiento de que el papel de salida de iones en los
pulmones de pacientes, puede ser un objetivo fundamental para la
intervención terapéutica. El receptor de la secretina se acopla a
la proteína-G, G_{s}, y por consiguiente se puede
prever que la activación del receptor funcional de la secretina que
ha sido identificado en este documento, en las células epiteliales
que recubren los bronquios humanos distales, dará lugar a la
acumulación de cAMP intracelular, y la posterior broncodilatación
(ver también Ng et al, 1999). Por otra parte en otras
enfermedades pulmonares hipersecretoras de moco, tal como fibrosis
quística y COPD, la reducción en forma predominante del eflujo de
Cl^{-}, altera la composición acuosa e iónica y la posterior
viscosidad del moco y las secreciones mucosas, lo que lleva a un
moco insípido espeso que deteriora la limpieza mucociliar de los
pulmones. De tal manera que la estimulación del movimiento de los
iones en estos pacientes, por lo tanto puede ser beneficioso en el
tratamiento de su enfermedad.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un medicamento, para el tratamiento de fibrosis quística
en un paciente que sufre de FQ, para utilizar en un método que
comprende la administración a dicho paciente de una cantidad
efectiva de un agente que provoca una salida de iones en tejido
respiratorio vía la activación de un receptor de la secretina.
La presente invención se basa, en parte en el
hallazgo sorprendente de los inventores de elevados niveles del
ARNm del receptor de la secretina en los bronquios terciarios de
pacientes con FQ, y se relaciona con el uso novedoso de la
secretina en el tratamiento de fibrosis quística. Se ha contemplado
por los inventores que la secretina se puede entregar al paciente
en una cantidad efectiva por medios distintos de la administración
directa del ligando del receptor de la secretina por sí mismo. Un
método alternativo para la administración de la secretina es,
mediante el uso de agentes que estimulan la
sobre-regulación de la producción y/o liberación de
la secretina endógena en las células pulmonares, o los péptidos
relacionados con la secretina.
La invención también proporciona el uso de un
agente que provoca una salida de iones en tejido respiratorio, vía
la activación de un receptor de la secretina para la fabricación de
un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística.
La Figura 1, muestra una alineación de la
secretina humana, porcina y canina.
\newpage
La Figura 2, muestra la expresión diferencial
del ARNm del receptor de la secretina en regiones control y de
pulmones con FQ.
La Figura 3, muestra la expresión de ARNm de
GAPDH en regiones control y de pulmones con FQ.
La Figura 4, muestra la expresión diferencial
del ARNm del receptor de la secretina en regiones control y de
pulmones con FQ, a partir de una muestra de 16 donantes de tejido
control y 25 de tejido FQ.
La Figura 5, muestra que la secretina estimula
los movimientos iónicos en los bronquios terciarios
no-FQ.
La Figura 6, muestra que la secretina estimula
el movimiento iónico dependiente de no-CTFR, en
monocapas confluentes de células del epitelio bronquial terciario,
humanas primarias derivadas de los donantes
no-FQ.
La Figura 7, muestra que la secretina estimula
los movimientos iónicos en los bronquios terciarios FQ humanos.
La Figura 8, muestra el efecto de la secretina
en la salida de iones cloro en células del epitelio bronquial
terciario, humanas primarias derivadas de donantes
no-FQ.
La Figura 9, muestra los niveles de ARNm de
NeuroD en bronquios terciarios y parénquima pulmonar de pacientes
con FQ.
Existe un número de mecanismos por los cuales el
receptor de las secretinas se puede activar. Por ejemplo, la
expresión de la secretina, se reporta ampliamente que es restringida
a las células enteroendocrina del tipo-S, en las
células enteroendocrinas del colón y del intestino delgado y la
insulina que produce las células \beta del páncreas en
desarrollo. Tanto las células enteroendocrinas como los islotes
pancreáticos surgen a partir del endodermo del intestino
embrionario primitivo. Además, las vías aéreas primarias se forman a
través de un proceso denominado morfogénesis por ramificación, en
el cual 2 yemas del pulmón ventral brotan a partir del epitelio que
recubre el piso del endodermo del intestino anterior embrionario. El
patrón de las vías aéreas, luego se logra por la ramificación
consecuente y repetitiva de las dos yemas grandes. Las células
neuroendocrinas pulmonares (PNE) están entre las primeras células
para diferenciar a partir del epitelio pulmonar primitivo, y son
generalmente más abundantes en las vías aéreas de pulmones fetales y
neonatales. Estas células se conocen por expresar un número de
péptidos incluyendo calcitonina, péptido relacionado con el gen de
la calcitonina, serotonina y endotelina, y se puede visualizar por
su inmunoreactividad a estos péptidos o a marcadores endocrinos
generales como sinaptofisina, cromogranina y producto génico de la
proteína 9.5. En el bronquio FQ, se ha demostrado el incremento de
la inmunoreactividad de la calcitonina dentro de las células
endocrinas (Wolf et al, 1986).
Hemos encontrado que existe un aumento de la
inmunoreactividad de la cromogranina A, en secciones bronquiales
terciarias de FQ en comparación con pulmón no-FQ, lo
que sugiere un número incrementado de células endocrinas solitarias
en pulmón con FQ. El aumento de la expresión de células endocrinas
dentro de los bronquios terciarios del pulmón con FQ, se esperaría
que se correlacione con el aumento de la presencia de péptidos
endocrinos incluyendo la secretina. Tal como, estimulación directa
o indirecta de las células endocrinas para liberar localmente la
secretina (y/o péptidos que liberan la secretina o péptidos que
muestran afinidad al receptor de la secretina) dentro del pulmón
deberían representar un enfoque alternativo para estimular el
receptor de la secretina con secretina exógena, o un mimético y
proporcionar un beneficio terapéutico en FQ.
Además, el gen de la secretina puede ser sobre
regulado por la disposición de los agentes que aumentan el nivel de
transcripción del gen, por ejemplo vía la regulación del promotor o
potenciador. La región potenciadora del gen de la secretina
contiene una secuencia consenso de ADN que actúan en cis (CAGCTG)
conocida como una caja E, que une las proteínas que pertenecen a la
familia básica hélice-bucle-hélice
(bHLH) de los factores de transcripción. Una proteína bHLH conocida
como BETA2/NeuroD se ha demostrado que conduce a la regulación
específica del tejido del gen de la transcripción de la secretina
(Mutoh et al, 1997). En ratones carentes, los ratones
deficientes de BETA2/NeuroD fracasan para desarrollar las células
enteroendocrinas o células \beta pancreáticas, demostrando el
papel crítico de este factor de transcripción en el desarrollo
normal de varios tipos de células especializados que surgen del
endodermo del intestino. La expresión de Beta2/NeuroD se ha
demostrado que localiza solamente a las células endocrinas en
ratones transgénicos (Rhindi et al, 1999).
Además, la sobre-regulación de
la producción de la secretina endógena, también se puede lograr por
una variedad de otros métodos conocidos en el oficio (por ejemplo
ver Jiang et al., 2001; Yang et al., 1998; Morse et
al., 2001; Lewis et al., 1997; West & Rodman, 2001;
Alton & Kitson, 2000) incluyendo pero no limitando a la terapia
génica (entrega de ADN o ARN en un vector viral o no viral que
codifica un péptido capaz de estimular directa o indirectamente el
receptor de la secretina o su ruta de señalización celular), o
reconocimiento génico (entrega de agentes que dirigen las
secuencias reguladoras o sitios de enlace del factor de
transcripción en la región promotora del gen que codifica la
secretina o un péptido relacionado, por ello el cambio en la
producción de secretina o un péptido relacionado capaz de estimular
directa o indirectamente el receptor de la secretina).
Se conoce que un número de mecanismos estimula
la liberación de la secretina, incluyendo los siguientes:
Agentes tales como dibutiril
ciclic-3',5'-adenosina monofosfato,
forskolin, 4
beta-12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato,
el inhibidor de la proteasa serina sintético, camostat, y el calcio
ionóforo, A2318, que estimulan el Ca^{2+} y la liberación de la
secretina dependiente de la
ciclic-3',5'-adenosina monofosfato
(Xue et al, 1993);
La fosfolipasa pancreática A_{2} (PLA_{2}),
que se ha demostrado que posee intrínsecamente la actividad de
liberación de la secretina, que es independiente de su actividad
enzimática digestiva (Chang et al, 1999);
Los neuropéptidos bombesina, el péptido que
libera la gastrina, VIP y la galanina también se ha demostrado que
modulan la liberación de la secretina en las células que producen la
secretina (Chang et al, 1998); y
Los ácidos de cadena larga, tales como oleato de
sodio son potentes estimuladores de la liberación de la secretina a
partir de células endocrinas. Su efecto estimulador se potencia por
la proteína quinasa A endógena y se media por la activación del
influjo de Ca^{2+} a través de los canales del
tipo-L y de la proteína quinasa C y la proteína
quinasa II dependiente de Ca^{2+}/calmodulina (Chang et al,
2000).
Además, las proteínas que modifican la actividad
de los receptores, o RAMP son novedosas proteínas del dominio
transmembrana únicas que pueden modular la expresión y/o la
actividad de al menos dos miembros del receptor de la familia de la
secretina GPCR. Hasta la fecha existen 3 isoformas RAMP, cuyas
interacciones 1-3, se sugiere que dan lugar
potencialmente al tráfico del receptor a la superficie celular,
modificando el grado de glicosilación del receptor, y/o
contribuyendo al sitio de enlace del ligando a través de la
asociación con el receptor en la superficie celular (Sexton,
1999).
Las RAMPS pueden alterar indirectamente una
selectividad del péptido para un receptor específico de la familia
de la secretina GPCR. Por ejemplo, estudios en los cuales una única
mutación puntual del receptor PTH1 confiere grado de reacción de la
secretina a este receptor, mientras que la mutación reversa confiere
grado de reacción de PTH con el receptor de la secretina (Turner
et al, 1996) ha sugerido que se podría deber a las
alteraciones en interacciones específicas de RAMP con el receptor.
(Sexton, 1999).
Tal como, el agonismo del receptor de la
secretina se podría mediar vía la aplicación simultánea o secuencial
de un péptido análogo o fragmento del receptor de la familia de la
secretina y una RAMP específica.
El tejido respiratorio en el cual los receptores
de la secretina se activan particularmente, incluye tejido dentro
de las regiones distales del pulmón seleccionado de los bronquios
terciarios y el parénquima pulmonar.
\vskip1.000000\baselineskip
Los hallazgos novedosos reportados en este
documento dan lugar a nuevas composiciones que comprenden camostat
junto con al menos otro compuesto activo contra FQ, en donde este
otro compuesto que actúa contra FQ se escoge del hedocromil o de
agentes mucolíticos tales como acetilcisteina, desoxiribonucleasa I
(dornasa) o erdosteína.
Con respecto a la construcción del dispositivo
de entrega, cualquier forma de aerosol conocido en el oficio,
incluyendo pero no limitando a nebulización, atomización o bomba de
aerosol de una formulación líquida, y aerosol de una formulación en
polvo seco, se pueden utilizar en la práctica de la invención. Un
dispositivo de entrega que se ha diseñado específicamente para la
administración de formulaciones sólidas se visualiza. A menudo, el
aerosol de una formulación líquida o una en polvo seco requerirá un
propulsor. El propulsor puede ser cualquier propulsor generalmente
utilizado en el oficio. Ejemplos de propulsores útiles incluyen
clorofluorocarbonos, hidrofluorocarbonos, hidroclorofluorocarbonos,
e hidrocarburos, incluyendo trifluorometano, diclorodifluorometano,
diclorotetrafluoroetanol, y
1,1,1,2-tetrafluoroetano, y combinaciones de
estos.
En un aspecto preferido de la invención, el
dispositivo para aerosol es un inhalador de dosis fija. Un inhalador
de dosis fija proporciona una dosificación específica cuando se
administra, diferente de una dosis variable dependiendo de la
administración. Dicho inhalador de dosis fija se puede utilizar con
ya sea una formulación líquida o una formulación de aerosol de
polvo seco.
Los sistemas de administración de aerosoles,
tales como el inhalador presurizado de dosis fija y el inhalador de
polvo seco se revelan en Newman, Aerosols and the Lung, Clarke, S.W.
and Davia, D. editors, pp 197-22 y se pueden
utilizar en relación con la presente invención.
Métodos farmacéuticos adicionales, se pueden
emplear para controlar la duración de la acción de los antagonistas
de esta invención. Los antagonistas también se pueden entrapar en
microcápsulas preparadas, por ejemplo, por técnicas de coacervación
por polimerización interfacial (por ejemplo, hidroximetilcelulosa o
microcápsulas de gelatina y microcápsulas poli-(metilmetacilato),
respectivamente), en sistemas de entrega del fármaco coloidal (por
ejemplo, liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones,
nano-partículas y nano-cápsulas), o
en macroemulsiones. Tales técnicas se revelan en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A., ed (1980).
Las preparaciones para la administración
parenteral incluyen soluciones, suspensiones o emulsiones acuosas
estéril o no-acuosas. Ejemplos de solventes
no-acuosos o medios de suspensión son propileno
glicol, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres
orgánicos inyectables, tales como etil oleato. Estas composiciones
también pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservantes,
de humectación, emulsificantes y dispersantes. Se pueden
esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro que
retiene las bacterias, por la incorporación de agentes
esterilizantes en la composición, por irradiación o por
calentamiento. También pueden ser fabricados en la forma de
composiciones sólidas estériles, que se pueden disolver en un medio
inyectable estéril inmediatamente antes de su uso. Así como las
vías más habituales intravenosa e intramuscular, las composiciones
también pueden ser administradas por inyección
intra-articular.
Los porcentajes de ingrediente activo en las
composiciones de la invención se pueden variar siempre que
constituyan una proporción tal que una dosificación apropiada para
el deseado efecto estimulador en el páncreas se obtiene. Obviamente
varias formas de dosificación por unidad se pueden administrar a
aproximadamente al mismo tiempo. En general, las composiciones
deberían contener aproximadamente de 0.1% a aproximadamente 80% en
peso del ingrediente activo.
La dosis empleada depende del deseado efecto
estimulador, la ruta de administración y la duración del
tratamiento. Las dosis típicas pueden estar en el rango entre
10-8 a 10-3 mg por día,
preferiblemente de 10-6 a 10-4 mg
por día para un paciente humano. El ligando del receptor de la
secretina se puede administrar cada día o, de acuerdo con los
deseos del profesional sanitario, menos frecuente, por ejemplo
semanalmente, o hasta que se logre el deseado efecto
terapéutico.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Los perfiles de Expresión de ARN mensajero del
receptor de la secretina (acceso de la proteína P47872; acceso del
nucleótido U28281) se examinaron. El ARN total se aisló a partir de
bronquios terciarios/cuaternarios y parénquima pulmonar de 5
donantes control y 5 FQ, utilizando TriZol^{TM} una solución
comercialmente disponible de fenol y guanidina isotiocianato, de
acuerdo con el protocolo descrito por el fabricante (Life
Technologies). Las muestras de ARN se utilizaron solamente si se
detectaran ARN ribosomal 18s y 28s intacto por electroforesis de
gel y si el ADN genómico forma menos del 10% del ácido nucleico
total de la muestra. Las muestras totales de ARN se hibridizaron a
la secuencia de la sonda cebador más un cebador
gliceraldehido-3-fosfato
dehidrogenasa (GAPDH; acceso no. P04406) y se hace una reverso
transcripción, utilizando transcriptasa reversa MuLV. La detección
de la secuencia cuantitativa se llevó a cabo en el ADNc
resultante.
Los aplicantes han desarrollado protocolos para
el análisis cuantitativo de la expresión de ARNm utilizando el ABI
prism 7700 Sequence Detection System (Perkin Elmer). Los detalles
del sistema se publican en WO00/05409. En resumen, el sistema
utiliza sondas fluorogénicas para generar señales fluorescentes de
secuencia específica durante PCR. Las sondas son oligonucleótidos
con colorante inhibidor de la fluorescencia y colorante reportero
fluorescente unidos. Mientras que una sonda es intacta, la
intensidad de fluorescencia reportero se suprime por un inhibidor
de la fluorescencia. Cuando una sonda forma parte de un complejo de
replicación durante el proceso PCR, el inhibidor de la
fluorescencia se separa a partir del colorante reportero resultante
en un aumento en fluorescencia que luego se detecta por la
secuencia detector ABI 7700. El ABI 7700 tiene una construcción en
el ciclador térmico, y un láser dirigido en cada uno de los 96 pozos
de muestra vía cables bi-direccionales de fibra
óptica. La fluorescencia emitida a través de los cables a un
detector donde las emisiones que caen entre 520 nm y 660 nm se
recolectan cada unos pocos segundos. El software del sistema analiza
la contribución de cada componente colorante para el espectro del
experimento, y normaliza la señal con un colorante referencia
interno. Los picos de estos valores normalizados "reportero"
(Rn), luego se registran contra el número de ciclo térmico para
producir un registro de amplificación - para permitir la
visualización de la extensión de la generación del producto
PCR.
El número de copia inicial de una secuencia
diana (Cn) se establece mediante la determinación del número de
ciclo PCR fraccional (Ct) en el cual un producto PCR en primer lugar
se detecta - el punto en cual la señal de fluorescencia excede un
umbral de referencia. Por lo tanto, el menor valor Ct mayor el Cn.
La cuantificación de la cantidad de ARNm diana en cada muestra se
establece a través de la comparación de los valores Ct
experimentales con curvas estándar para la secuencia diana que se
construye durante cada experimento.
Los conjuntos de sondas cebador se diseñaron
específicamente para la detección del receptor del ARNm de la
secretina. Las investigaciones de homología off-line
no revelaron significantes correspondencias con las secuencias de
genes registrados en Genbank. Las secuencias del cebador hacia
adelante y reverso y sonda para el receptor de la secretina fueron
de la siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Los conjuntos cebador sonda GAPDH fueron de la
siguiente manera:
\vskip1.000000\baselineskip
Las condiciones de reacción se optimizaron
utilizando ADN genómico como plantilla y una rejilla de
concentración de cebador sonda seguido por un experimento de
gradiente de concentración de sonda. Las concentraciones del
cebador se seleccionaron para dar la más eficiente amplificación del
producto génico, i.e. aquellos de los cuales generan un ciclo de
umbral bajo y una acumulación de fluorescencia relativamente alta.
Estas concentraciones óptimas del cebador, luego se utilizaron para
seleccionar la óptima concentración de la sonda.
Una asociación de enfermedad respiratoria del
receptor de la secretina se demostró perfilando el receptor de la
expresión de ARNm de la secretina en los bronquios terciarios y
parénquima de hasta 5 donantes consentidos completamente patológica
e histológicamente diagnosticados con los siguientes trastornos
respiratorios: control no-fumador, fumador,
asmático, fibrosis quística, pneumonia, enfisema, enfermedad
pulmonar obstructiva crónica (COPD). Tejido pulmonar con FQ se
obtuvo por el consentimiento pleno de 5 pacientes sometidos a
trasplantes de corazón y de pulmón.
La Figura 2 muestra la expresión diferencial del
ARNm del receptor de la secretina en regiones control y de pulmón
con FQ, que ilustran el aumento de la expresión del receptor de la
secretina en bronquios terciarios FQ. Los datos son representativos
de la media \pm s.e.m del ciclo umbral QRT-PCR de
5 donantes de tejido control y 5 de fibrosis quística en cada
región del pulmón. * p=0.0246 indica la significancia estadística
derivada de una Prueba T de Students para datos no apareados. Como
control, la Figura 3 muestra la expresión de ARNm de GAPDH en
regiones control y pulmón con FQ. Los datos son representativos de
la media \pm s.e.m del ciclo umbral QRT-PCR a
partir de 5 donantes de tejido control y 5 de fibrosis quística en
cada región del pulmón. No se observó ninguna diferencia
estadística dentro o entre los grupos.
La disminución de la expresión del receptor de
la secretina se demostró en el parénquima pulmonar de 5 donantes
COPD en comparación con 5 donantes control (p=0.0465). Sin embargo
ningún otro grupo donante mostró diferencias en la expresión de
ARNm del receptor de la secretina.
En todos los casos, sin embargo, la observación
de la expresión del receptor de la secretina en cualquier nivel en
tejidos de las regiones distales del pulmón es novedosa y
proporciona la base fundamental para la presente invención.
La Figura 4 muestra los resultados de un
posterior estudio de expresión realizado con tejido derivado de 25
donantes FQ y 16 donantes control no-fumadores. Los
datos son representativos de la media \pm s.e.media del ciclo
umbral QRT-PCR de 25 donantes FQ y 16 donantes
no-fumadores control en cada una de las regiones
del pulmón. ** p=0.009 indica la significancia estadística derivada
del análisis de varianza de dos vías. Los resultados obtenidos
fueron similares a aquellos obtenidos en la Figura 2, i.e. de manera
significativa aumenta la expresión del receptor de la secretina en
bronquios terciarios FQ en comparación con el control, teniendo
ambos grupos niveles de expresión similares en el parénquima.
Los datos proporcionados por el Ejemplo 1,
proporcionan la base fundamental de la presente invención. Es decir,
el eflujo del Cl^{-} deteriorado a partir de las células en el
tracto respiratorio en el lumen de las vías aéreas, representa el
problema etiológico en FQ. Sin embargo, esta pérdida del canal de
Cl^{-} y el movimiento de los iones también afecta la secreción
del bicarbonato (HCO_{3}^{-}) a partir de las células y aumenta
reabsorción del ion sodio (Na^{+}) en las células, a través de los
canales epiteliales de Na^{+} sensibles a la amilorida.
El lavado del pulmón sano consiste
principalmente de H_{2}O (aprox. 95%), con HCO_{3}^{-}
luminal, que mantiene las proteínas secretadas tales como moco y
enzimas digestivas en un estado soluble, inactivo. Sin embargo, los
epitelios de las vías aéreas en FQ muestran índices anormalmente
altos de absorción líquida superficial debido a las altas
concentraciones intracelulares de Na^{+} y Cl^{-} y por
consiguiente los pacientes tienen un muy bajo contenido de humedad
dentro de sus vías aéreas. En conjunto esto conduce a un
significante espesamiento del moco, y el posterior deterioro de la
limpieza mucociliar de los pulmones con FQ.
El movimiento del HCO_{3}^{-} a través de la
membrana apical de las células epiteliales del pulmón, se produce
en forma predominante vía un intercambio electrogénico
Cl^{-}/HCO_{3}^{-}, con el agua que atraviesa las membranas
del plasma hidrofóbicas ya sea por difusión osmótica simple o a
través de un mecanismo de transporte de facilitación mediado por
los miembros de una familia de proteínas del canal de agua
acuaporinas (AQP). En la actualidad se piensa que HCO_{3}^{-} y
Cl^{-}, de forma predominante, se involucran en el movimiento
osmótico del H_{2}O.
Basándose en el papel fisiológico de la
secretina y su receptor en la regulación iónica en el duodeno y en
el páncreas, los aplicantes sugieren, basándose en los presentes
hallazgos, que el aumento del ARNm y la expresión funcional del
receptor de la secretina puede representar la respuesta patofísica,
evolucionaría del cuerpo humano con el fin de compensar el defecto
en el CFTR. Como la síntesis del péptido de la secretina se produce
en el duodeno, los receptores de la secretina dentro del pulmón no
serán expuestos al péptido de la secretina. Mientras que no se une
por cualquier teoría en particular, se propone que el agonismo del
receptor de la secretina por la intervención farmacológico tratará
los problemas respiratorios bioquímicos fundamentales asociados con
FQ por todos o algunos de los siguientes:
(a) Estimulación del eflujo de Cl^{-}, vía la
activación de los canales de Cl^{-} dependiente de cAMP a partir
de las células respiratorias de los bronquios terciarios. Se ha
demostrado que la estimulación del receptor de la secretina o
forskolina-mediada aumenta en cAMP, estimula una
conductancia selectiva del canal de Cl^{-} única, pequeña, de
aproximadamente 4pS a través de la membrana apical de células del
ducto pancreático de rata (Gray et al, 1988). Aunque se ha
demostrado que la secretina estimula el CFTR y el eflujo del
Cl^{-} a través de las membranas apicales de células epiteliales
humanas no-FQ (por ejemplo gallbladder;
Dray-Charier et al, 1995), esta conductancia
del Cl^{-} se reporta que es 6-12pS. Por lo tanto
este Cl^{-} representa una alternativa dependiente de
conductancia del Cl^{-} de
cAMP.
cAMP.
(b) El aumento estimulado en cAMP, que activa
las proteínas quinasas, y lo que lleva a la fosforilación y la
posterior regulación de canales epiteliales de Na^{+} o
Na^{+}-K^{+}-ATPasas en células
respiratorias, reduciendo así la reabsorción del Na^{+} y la
estimulación del movimiento líquido del pulmón. Dicho mecanismo se
ha demostrado en las células epiteliales alveolares de ratas con
estimulación del receptor beta-adrenérgico acoplado
a cAMP (Minakata et al, 1998).
(c) Posteriormente el aumento de los niveles
luminales de Cl^{-} actuará como un sustrato para el intercambio
HCO_{3}^{-}/Cl^{-} activado de la secretina, permitiendo el
movimiento electrogénico de HCO_{3}^{-} en el lumen de las vías
aéreas. Se ha demostrado ampliamente que, la secretina estimula la
actividad del intercambio Cl^{-}/HCO_{3}^{-}, que
funcionalmente se acopla con un canal de Cl^{-} dependiente de
cAMP (CFTR) en el epitelio apical (por ejemplo en células
epiteliales del ducto biliar, Alvaro et al, 1993; 1997). Se
ha demostrado que, estos movimientos iónicos mediados por la
secretina estimulan el cotransporte electrogénico
Na^{+}/HCO_{3}^{-}, lo que lleva a una corrección del pH
intracelular (Ishiguro et al, 1993).
(d) Adicionalmente, se conoce que los niveles
HCO_{3}^{-} incrementados conservan las proteínas secretadas en
el moco en un estado soluble, inactivo (Lee et al, 1999).
(e) Induce la translocación e inserción de AQPs
en la membrana plasmática, permitiendo el movimiento de agua en el
lumen de las vías aéreas. En colangiocitos de ratas, se ha
demostrado que la secretina causa un aumento dependiente de la
concentración al 60% en permeabilidad H_{2}O osmótica, induciendo
la translocación de canales de agua de AQP-1
(Marinelli et al, 1997). Este proceso también será asistido
por la difusión osmótica de H_{2}O a través de la membrana
plasmática, debido a la corrección de Na^{+}, Cl^{-},
HCO_{3}^{-} y pH vía los mecanismos descritos previamente, en
las células bronquiales y el lumen de las vías aéreas.
En apoyo de estas propuestas, se investigó la
acción de la secretina en muestras de tejido de bronquios
terciarios.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad funcional del receptor de la
secretina, se examinó en los bronquios terciarios y en células
epiteliales derivadas de los bronquios terciarios de tejido
normal.
En resumen, las regiones
sin-ramificación de los bronquios terciarios humanos
a partir de donantes no-FQ fueron disecadas, se
cortaron longitudinalmente y se montaron entre los dos
compartimentos de una cámara de Ussing modificada, para medir la
corriente de corto circuito a través de la pared bronquial. Ambas
membranas luminal (vías respiratorias) y basolateral se bañaron en
solución extracelular de Krebs oxigenada y el voltaje de tejido se
fija a cero para permitir los cambios en la corriente de corto
circuito en respuesta a la secretina que se mide. Inicialmente se
adicionó amilorida a una concentración de 10 \muM a la membrana
luminal (Figura 5, punto a) (como se describe por aquellos en el
oficio) para bloquear parcialmente la predominante corriente de ion
de sodio y desenmascarar las corrientes iónicas fundamentales. El
logro de una línea base estable, 3\muM de secretina humana
(suministrado por Sigma, número de catálogo S714) se adicionó a la
membrana luminal (Figura 5, punto b).
Se encontró que la secretina estimula los
movimientos iónicos de una manera consistente con el movimiento de
un ion cargado negativamente (Cl^{-} y/o HCO_{3}^{-} (Figura
5). Al igual que la secretina, la adición de 10 \muM de ATP o UTP
a la membrana apical del epitelio pulmonar (Figura 5, punto c) se
demostró que estimula un movimiento iónico similar de magnitud
similar. Estos efectos mediados por ATP y UTP reportados ampliamente
en la literatura que se deben a la estimulación de una corriente de
Cl^{-} activada con Ca^{2+} vía el purinoceptor P2Y2. Ambos
agonistas descritos, a altas concentraciones produjeron respuestas
de una magnitud similar.
Los efectos funcionales del receptor de la
secretina se probaron en células epiteliales derivadas de los
bronquios terciarios humanos. En resumen, los epitelios de
bronquios terciarios se aislaron, mediante la digestión de la
proteasa durante la noche y luego se cultivan hasta la confluencia
en los soportes permeables Snapwell (Costar). Los soportes se
montaron en una cámara de Ussing modificada, y ambas membranas
luminal y basolateral se bañaron en solución extracelular de Krebs
oxigenada. Las células se fijaron en el voltaje a cero para permitir
los cambios en la corriente de corto circuito en respuesta a la
secretina que se mide. Como se describe previamente, 10 \muM de
amilorida se adicionó inicialmente a la membrana luminal (Figura 6,
punto a) seguido por la adición de 100 nM de secretina a la
membrana luminal (Figura 6, punto b). Consistente con las
observaciones en los bronquios terciarios, la secretina estimula
los movimientos iónicos de una manera consistente con el movimiento
de un ion cargado negativamente (Cl^{-} y/o HCO_{3}^{-}).
Adicionalmente, la adición de 500 \muM de glibenclamida, un
inhibidor reconocido del CFTR cae para suprimir la secretina mediada
por los movimientos iónicos, lo que sugiere que un movimiento
iónico similar debería ser observado en células del epitelio
bronquial terciario de FQ.
\vskip1.000000\baselineskip
El experimento descrito anteriormente se repitió
utilizando bronquios terciarios humano FQ, utilizando 1 \muM de
secretina. El resultado obtenido se muestra en la Figura 7. En el
punto (a), la adición de amilorida bloquea la corriente de sodio
fundamental. La adición de 1 \muM de secretina en el punto (b)
estimula los movimientos iónicos de un ion cargado negativamente,
que confirma las observaciones experimentales en el bronquio
no-FQ.
\vskip1.000000\baselineskip
El movimiento iónico en células del epitelio
bronquial terciario además se caracterizó con el uso de la sonda
fluorescente específica del Cl^{-} MQAE
(n-(etoxicarbonilmetil)-6-metoxiquinolinio
bromuro; Sondas Moleculares). En resumen, las células del epitelio
bronquial terciario, humanas primarias, se aislaron como se describe
previamente y se cultivan en una placa de 96 pozos. En alcanzar la
confluencia, las células se cargaron durante la noche con MQAE 4
mM. Las células se lavaron en una solución reguladora HEPES que
contiene cloro, antes el eflujo de Cl^{-} pasivo se inició,
mediante la adición de una solución reguladora libre de Cl^{-}.
La adición de concentraciones nanomolares de secretina estimula el
eflujo de Cl^{-}, como se determina por los cambios en la
fluorescencia MQAE. Los cambios mediados por la secretina en
fluorescencia, fueron abolidos por la adición del bloqueador
no-selectivo del canal de Cl^{-} NPPB ácido
(5-nitro-2-(3-fenilpropilamino)benzoico;
100 \muM). Los resultados se muestran en la figura 8, la cual
muestra el efecto de la secretina a dos concentraciones (diamantes
abiertos 12.5 nM; círculos cerrados 100 nM). El eflujo de Cl^{-}
mediado por la secretina 100 nM, se inhibió mediante bloqueador
no-selectivo de Cl^{-} NPPB (círculos abiertos).
El eflujo de Cl^{-} sin estímulo se demuestra por los cuadrados
cerrados.
\vskip1.000000\baselineskip
La sección en crióstato (5-7
\mum) se cortaron de secciones embebidas de parafina, fijadas con
paraformaldehido de 5 bronquios terciarios FQ y 3
no-FQ, y se tiñeron con un anticuerpo contra la
cromogranina A monoclonal de ratón (Vector Laboratories Ltd; cat.
No. NCL-CHROM), seguido por un anticuerpo secundario
IgG. El kit Vector Universal Elite ABC se utilizó para detectar el
enlace del anticuerpo. Las secciones adyacentes se incubaron con un
control negativo no primario y aparecieron libres de enlace
no-específico. En tejido FQ se tiñeron con el
anticuerpo contra la cromogranina A, un número de células endocrinas
solitarias fue observado, en comparación con poca o ninguna tinción
del tejido normal y los controles. Esto indica la presencia de
células enteroendocrinas del tipo-S, las cuales son
un objetivo para los moduladores de la expresión de la secretina. De
tal manera que, los agentes que estimulan la producción de la
secretina en dichas células se pueden utilizar en el tratamiento de
FQ.
\vskip1.000000\baselineskip
Se examinó la expresión de ARNm de NeuroD en los
bronquios terciarios y parénquima pulmonar en 17 donantes normales
y 25 de pulmón con FQ. Los conjuntos de sondas cebador se diseñaron
específicamente para la detección de NeuroD (acceso número
BAA76603). Las búsquedas de homología off-line no
revelaron correspondencias significantes con las secuencias de
genes registrados en Genbank. Las secuencias del cebador hacia
adelante y reverso y la sonda para el factor de transcripción
BETA2/NeuroD fueron de la siguiente manera:
Los datos (Figura 9) se expresan como la media
\pm s.e. media del ciclo umbral QRT-PCR, mediante
el cual el mayor es el ciclo umbral, el menor es el número de
copias del gen por 100 ng de ARNt.
Una reducción significante en la expresión de
ARNm de NeuroD se observó en el parénquima FQ, con niveles similares
de abundancia baja presente en los bronquios terciarios de ambos,
los donantes control y FQ. Funcionalmente, esta reducción en NeuroD
en el parénquima FQ se puede correlacionar con una disminución de la
regulación y la síntesis de secretina endógena. La mejora de la
expresión funcional de NeuroD, por consiguiente puede conducir a
una mejora en los niveles endógenos de la secretina dentro del
pulmón, y por consiguiente un mecanismo indirecto para el
tratamiento de fibrosis quística utilizando el agonismo del receptor
de la secretina.
En resumen, la estimulación del receptor de la
secretina se puede utilizar para corregir los problemas iónicos y
de H_{2}O de FQ, reduciendo el espesor de la capa de mucosidad, y
permitiendo la limpieza mucociliar de los pulmones.
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\hskip-.1em\dddseqskipagcaaggcac caccttgcgc a
\hfill21
Claims (4)
1. Uso del camostat en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de fibrosis quística (FQ).
2. Uso de acuerdo con la Reivindicación 1, donde
el medicamento es para ser administrado por inhalación.
3. Uso de acuerdo con la Reivindicación 2, en
donde la administración por inhalación es la nebulización.
4. Una composición que comprende el camostat,
junto con al menos otro compuesto activo contra FQ, en donde al
menos otro compuesto activo contra FQ se escoge del hedocromil o
agentes mucolíticos tal como la acetilcisteina, desoxiribonucleasa
I (dornasa) o erdosteína.
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