ES2337435A1 - Compuesto potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes. - Google Patents
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Abstract
Compuestos potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes, con actividad inhibidoras de enzimas glicosidasas y también se refiere a un procedimiento para la activación de {be}-glucosidasa mutante ({be}-glucocerebrosidasa) y {be}-galactosidasa mutante en pacientes que padecen trastornos de almacenamiento lisosómico mediante la administración de dichos compuestos inhibidores competitivos de las enzimas, caracterizados por una especificidad de unión muy alta y una relación favorable entre su concentración para actividad de chaperona farmacológica y su concentración para actividad inhibidora.
Description
Compuestos potenciadores de la actividad de
glicosidasas mutantes.
La presente invención se refiere a unos
compuestos con actividad inhibidoras de enzimas glicosidasas y a un
procedimiento para la activación de
\beta-glucosidasa muíante
(\beta-glucocerebrosidasa) y
\beta-galactosidasa mutante en pacientes que
padecen trastornos de almacenamiento lisosómico mediante la
administración de dichos compuestos inhibidores competitivos de las
enzimas, caracterizados por una especificidad de unión muy alta y
una relación favorable entre su concentración para actividad de
chaperona farmacológica y su concentración para actividad
inhibidora. La invención también se refiere a estos compuestos, a su
procedimiento de obtención y a composiciones terapéuticas que
contienen dichos compuestos.
\vskip1.000000\baselineskip
Los trastornos de almacenamiento lisosómico son
un grupo de enfermedades resultantes del metabolismo anormal de
varios sustratos que no se degradan y se acumulan en los lisosomas,
conduciendo a una serie de fenotipos que incluyen megalovisceralia,
patologías neurológicas, lesiones esqueléticas y muerte prematura
(A. H. Futerman, G. van Meer, Nature Rev. Mol. Cell Biol.
2004, 554-565). Estas enfermedades son el resultado
de mutaciones en los genes que codifican enzimas implicadas en el
proceso de degradación. Las estrategias terapéuticas actuales
incluyen la inhibición de la producción de sustrato usando
inhibidores de las enzimas implicadas en su biosíntesis
(US2005/0075305). El aumento de la enzima defectiva podría
conseguirse clínicamente mediante reemplazamiento enzimático (R. J.
Desnick, E. H. Schuchman, Nature Rev. Genet. 2002,
954-966). Para el trastorno de almacenamiento
lisosómico más predominante, la enfermedad de Gaucher, esta terapia
cuesta entre 100.000 y 750.000 dólares al año, y no es muy eficaz
para los casos que muestran implicación del sistema nervioso
central. El transplante de médula ósea puede revertir también la
enfermedad, pero hasta ahora las estrategias de terapia génica no
han tenido éxito.
Algunas de estas mutaciones perniciosas se
manifiestan mediante proteínas mutantes que retienen actividad
catalítica pero que presentan defectos de plegamiento y experimentan
degradación mediada por la maquinaria celular de control de calidad.
El uso de compuestos funcionales que pueden servir de molde para un
plegado apropiado de proteínas con tendencia a un plegado erróneo
está bien documentado. Así, se sabe que algunos inhibidores
enzimáticos son capaces de unirse al sitio activo y estabilizar el
plegamiento apropiado de la forma catalítica de la enzima. Dichos
compuestos pueden actuar como "chaperonas farmacológicas" para
estabilizar la proteína mutante en una conformación apropiada para
su transporte a los lisosomas, donde permanece estable debido a la
alta concentración de sustrato y al entorno de bajo pH.
La enfermedad de Gaucher es el trastorno de
almacenamiento lisosómico más predominante, con una incidencia
estimada de aproximadamente 1:60.000 en la población general y de
1:100 en la población de judíos asquenazíes (T. D. Butters, Curr.
Opin. Chem. Biol. 2007, 11, 412-418). Es el
resultado de mutaciones en la \beta-glucosidasa
ácida (\beta-glucocerebrosidasa), una
glucoproteína lisosómica asociada a membrana de 497 restos que
tienen como consecuencia la acumulación del correspondiente sustrato
(glucosilceramida). Se han identificado más de 200 mutaciones
puntuales diferentes en el gen que codifica la
\beta-gluocerebrosidasa (E. Sidransky, Mol.
Genet. Metab. 2004, 83, 6-15). Las mutaciones
conducen a defectos significativos en el plegamiento de la proteína
durante la traducción en el retículo endoplasmático, dando como
resultado una reducción del transporte de la enzima al lisosoma.
Otra patología, la deficiencia hereditaria de
\beta-galactosidasa ácida lisosómica
(\beta-galactosidosis), causa dos enfermedades
clínicamente distintas en seres humanos, la gangliosidosis G_{M1}
y la enfermedad de Morquio B (Y. Suzuki, J. Inherit. Metab.
Dis. 2006, 29, 471-476). Ambas son el resultado
de mutaciones en el gen GLB1 que conducen a un plegamiento proteico
erróneo (S. Zhang, R. Bagshow, W. Hilson, Y. Oho, A. Hinek, J. T. R.
Clarke, A. Hinek, J. W. Callahan, Biochem. J. 2000, 348,
621-632). El modo de herencia es recesivo
autosómico. La gangliosidosis G_{M1} es una enfermedad
neurosomática generalizada que aparece principalmente en la primera
infancia, y raramente en la niñez o en adultos jóvenes. La
enfermedad de Morquio B es una rara enfermedad ósea sin implicación
del sistema nervioso central. En pacientes con estos fenotipos
clínicos se acumulan glucoconjugados con restos de
\beta-galactosa terminales en los tejidos y orina.
El gangliósido G_{M1} y su derivado asiálico G_{A1} se acumulan
en el cerebro en el caso de la gangliosidosis G_{M1}. Tanto en
pacientes con gangliosidosis G_{M1} como en pacientes que padecen
la enfermedad de Morquio B se detectan altas cantidades de
oligosacáridos derivados de sulfato de queratano o glucoproteínas en
órganos viscerales y orina. Actualmente, sólo está disponible la
terapia sintomática para pacientes con
\beta-galactosidosis.
Por otro lado, algunos alcaloides
polihidroxilados naturales y sintéticos estructuraímente
relacionados con los azúcares (glicomiméticos) que incorporan un
nitrógeno endocíclico de tipo amina (hibridación sp^{3}) exhiben
una actividad inhibidora significativa frente a glicosidasas.
Análogamente, se ha demostrado que los carbociclos estructuralmente
relacionados con los azúcares que portan sustituyentes de tipo amina
se comportan como inhibidores de glicosidasas (S. Ogawa, M. Kanto,
Y. Suzuki, Mini-Rev. Med. Chem. 2007, 7,
679-691). En algunos casos, se ha demostrado que
estos compuestos usados a concentraciones subinhibidoras actúan como
chaperonas de \beta-glucocerebrosidasa mutante y
\beta-galactosidasa muíante (US 2006/0100241;
W02004/037373). Sin embargo, estos tipos de compuestos se comportan
en general como inhibidores de glucosidasa de amplio espectro,
inhibiendo simultáneamente varias glicosidasas, lo que representa un
inconveniente serio para aplicaciones clínicas. La inhibición
simultánea de \beta y \alpha-glucosidasas es
particularmente problemática. Por lo tanto, existe la necesidad de
desarrollar moléculas estructuralmente relacionadas con los azúcares
con una alta relación de actividad chaperona a inhibidora que, al
mismo tiempo, exhiban una alta selectividad anomérica por las
correspondientes enzimas \beta-glicosidasas.
La presente invención proporciona compuestos
bicíclicos estructuralmente relacionados con los azúcares que
incorporan al menos un átomo de nitrógeno endocíclico con un
carácter sustancialmente sp^{2} (a partir de ahora, azazúcar
sp^{2}) y se comportan como inhibidores competitivos muy
selectivos de las \beta-glucocerebrosidasa y
\beta-galactosidasa ácida lisosómicas asociadas a
la enfermedad de Gaucher y la
\beta-galactosidosis, respectivamente. Estos
compuestos potencian la actividad de dichas enzimas cuando se
administran a concentraciones menores de las necesarias para inhibir
la actividad enzimática intracelular, actuando por lo tanto como
chaperonas farmacológicas. El efecto es particularmente
significativo en ciertas enzimas mutantes, pero aparece también en
células que contienen la enzima normal.
En consecuencia, la presente invención también
proporciona un procedimiento para activar
\beta-glucosidasa o
\beta-galactosidasa y un procedimiento para tratar
pacientes que padecen enfermedad de Gaucher o
\beta-galactosidosis, mediante la utilización de
los compuestos de la invención.
Este procedimiento de la invención además de ser
útil en células de mamífero, es también útil en células de otra
procedencia, tales como, por ejemplo, células de insecto y células
CHO cultivadas, usadas en la producción de enzimas recombinantes
para terapia de reemplazamiento enzimático.
De acuerdo con lo anterior, un primer aspecto de
la presente invención se refiere a un compuesto de fórmula general
(I) o cualquiera de sus sales:
donde: R es un sustituyente, igual
o diferente en cada uno de los casos, y que se selecciona de entre
un átomo de H, un grupo hidroxilo (-OH) ó un grupo OR^{2};
donde
R^{2} se selecciona de entre un grupo acilo,
sustituido o no sustituido, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}), sustituido o no sustituido, un
grupo arilo, sustituido o no sustituido, un grupo aralquilo,
sustituido o no sustituido, un grupo amino (NH_{2}), un grupo
acetamido (NHAc), o un grupo NHR^{3}, donde
R^{3} se selecciona de entre un grupo acilo,
sustituido o no sustituido, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}), sustituido o no sustituido, un
grupo arilo, sustituido o no sustituido, o un grupo aralquilo,
sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
Preferiblemente R es igual en todos los casos y
es OH;
Y se selecciona de entre un átomo de O, un grupo
NH ó un átomo de S; y
X es el grupo -NR^{1}; donde R^{1} se
selecciona de entre un átomo de H, un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}), sustituido o no sustituido, un
grupo arilo, sustituido o no sustituido o un grupo aralquilo,
sustituido o no sustituido.
El término "alquilo" se refiere, en la
presente invención, a cadenas alifáticas, lineales o ramificadas,
que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, n-butilo,
terc-butilo, sec-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo
tiene entre 3 y 9 átomos de carbono. Más preferiblemente
n-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo o
n-octilo. Los grupos alquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como
halógeno, hidroxilo, azida, ácido carboxílico o un grupo sustituido
o no sustituido seleccionado de entre amino, amido, éster
carboxílico, éter, tiol, acilamino o carboxamido. Cuando el grupo
alquilo está sustituido, lo está preferentemente por un o varios
grupos amina, amida o éter, que a su vez pueden estar o no
sustituidos por grupos alquilo, amida, cicloalquilo o éteres y estos
a su vez, pueden estar igualmente sustituidos o no.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical
estable monocíclico o bicíclico de 3 a 10 miembros, que está
saturado o parcialmente saturado, y que sólo consiste en átomos de
carbono e hidrógeno, tal como ciclohexilo o adamantilo.
El término "arilo" se refiere, en la
presente invención, a anillos aromáticos sencillos o múltiples, que
tienen de entre 5 a 18 eslabones en los que se ha eliminado un
protón del anillo. Preferentemente el grupo arilo tiene de 5 a 7
átomos de carbono. Los grupos arilo son por ejemplo, pero sin
limitarse a fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo o
antracilo. Los radicales arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos por uno o más sustituyentes.
El término "aralquilo" se refiere, en la
presente invención, a una cadena alifática en el que al menos uno de
los hidrógenos se ha sustituido por un grupo arilo, con las
acepciones anteriores. Como por ejemplo, pero sin limitarse, un
grupo bencilo o fenetilo.
El término "acilo" se refiere, en la
presente invención, a un derivado de ácido carboxílico por
eliminación de un grupo hidroxilo. Los derivados de ácido
carboxílico tienen como fórmula general R^{4}-CO-,
donde R^{4} es un grupo alquilo con las acepciones anteriores y
preferiblemente se refiere a grupos alquilo
(C_{3}-C_{14}), lineal o ramificado. Como por
ejemplo, pero sin limitarse a propionilo, butanoilo, hexanoilo,
pivaloilo, octanoilo o miristoilo.
Los compuestos miméticos de azúcar de la
invención, según se representa en la fórmula general (I), incluyen
biciclos condensados de seis miembros/cinco miembros que tienen un
átomo de nitrógeno cabeza de puente que es parte de una
funcionalidad amida cíclica o pseudoamida. Por "funcionalidad
pseudoamida", se define un grupo de fórmula general
N-C(=X)Y, en la que X representa un
heteroátomo que porta, dado el caso, sustituyentes de naturaleza
variada, Y es un heteroátomo, que porta dado el caso sustituyentes
de naturaleza variada. Son heteroátomos preferidos el nitrógeno (N),
oxígeno (O) ó azufre (S). Ejemplos no limitantes de grupos
pseudoamida, según la presente invención son urea, tiourea, isourea,
isotiourea, guanidina o amidina. En adelante, se utilizará el
término azaazúcares sp^{2} para refererirse a los compuestos de la
invención.
Los átomos de carbono del núcleo bicíclico del
azaazúcar sp^{2} pueden estar sustituidos con hidroxilos para
imitar estrechamente una estructura de azúcar o pueden estar
desprovistos de hidroxilos. Son perfiles de hidroxilación preferidos
aquellos que coinciden con los de D-glucosa y
D-galactosa en las posiciones equivalentes a
C-2, C-3 y C-4 en el
monosacárido tras superimposición del anillo de seis miembros del
biciclo con el anillo de piranosa del monosacárido, con el átomo de
nitrógeno cabeza de puente en la posición del átomo de oxígeno del
azúcar (de aquí en adelante, glucomiméticos y galactomiméticos,
respectivamente).
De forma interesante, los compuestos de la
invención pueden portar un grupo hidroxilo en la posición
equivalente a la posición anomérica. La presencia del átomo de
nitrógeno vecino de tipo pseudoamida con carácter sustancialmente
sp^{2} favorece la orientación axial de este hidroxilo y
proporciona una alta estabilidad al mimético de azúcar reductor. En
consecuencia, las chaperonas farmacológicas preferidas según esta
invención responden a las fórmulas Ia y Ib.
Donde Y y X están definidos anteriormente.
Otros compuestos adicionales a las fórmulas (Ia)
y (Ib) incluyen aquellos en los que uno o más de los grupos
hidroxilo están adiados, alquilados o reemplazados por un átomo de H
o por otros grupos funcionales, preferiblemente por funcionalidades
de nitrógeno, tal y como se recoge en la descripción de la fórmula
general (I). Por tanto, otra realización preferida comprende los
compuestos de fórmula general (Ia') y (Ib'):
Donde: R, X e Y están definidos
anteriormente.
Cuando Y es oxígeno el compuesto de la invención
es de fórmula general (Ic):
Cuando Y es un átomo de nitrógeno, el compuesto
de la invención es de fórmula general (Id):
Cuando Y es un átomo de azufre, el compuesto de
la invención es de fórmula general (Ie):
Adicionalmente la invención proporciona un
procedimiento para la síntesis química del núcleo bicíclico de los
compuestos anteriormente mencionados a partir de carbohidratos
comerciales fácilmente disponibles y está particularmente bien
adaptada para generar diversidad molecular, permitiendo sintetizar
compuestos con patrones de sustitución de complementariedad
estructural con D-glucosa y
D-galactosa. Además, puede introducirse una batería
de sustituyentes en diferentes posiciones a lo largo de la ruta
sintética, que es de gran importancia para optimizar la actividad
biológica y las propiedades farmacodinámicas.
\vskip1.000000\baselineskip
Así, otro aspecto de la presente invención se
refiere al procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula
general (I) que comprende:
- (i)
- la introducción de un grupo amino en posición C-5 del azúcar correspondiente en forma de furanosa;
- (ii)
- el cierre de un anillo de 5 miembros entre las posiciones C-5 y C-6 mediante un segmento de tipo pseudoamida; y
- (iii)
- la transposición del anillo de furanosa a un ciclo de piperidina fusionado con el anillo de pseudoamida cíclico de cinco miembros anteriormente construido.
\vskip1.000000\baselineskip
Las características del procedimiento de
preparación de la invención quedarán más claramente reflejadas en
los ejemplos que se proporcionan más adelante.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
al uso de los compuestos de fórmula general (I) para la elaboración
de una composición farmacéutica.
Otro aspecto más de la presente invención se
refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) para la
elaboración de una composición farmacéutica para el tratamiento de
una enfermedad relacionada con \beta-glucosidasa
y/o \beta-galactosidasa mutadas humanas.
Preferiblemente las enfermedades son la enfermedad de Gaucher, la
gangliosidosis G_{M1} o la enfermedad de Morquio B.
Otro aspecto de la presente invención se refiere
a un procedimiento de potenciación de la biodisponibilidad de
chaperonas químicas usando composiciones terapéuticas que contienen
un vehículo farmacológicamente aceptable, preferiblemente una
ciclodextrina comercial tal como \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrina (\alphaCD, \betaCD o
\gammaCD), una \beta-ciclodextrina metilada
(TRIMEB, DIMEB o RAMEB), una \beta-ciclodextrina
hidroxipropilada (HP-\betaCD) o una \betaCD
sulfobutilada (Captisol®), o una ciclodextrina modificada
químicamente tal como un derivado de ciclodextrina que porta
oligosacáridos biorreconocibles.
La presente invención implica el uso de los
compuestos bicíclicos que imitan D-glucosa
(glucomiméticos) de tipo azazúcar sp^{2}, que portan sustituyentes
hidrófobos, como chaperonas químicas para potenciar la actividad
residual en un medio de cultivo de fibroblastos para varias
mutaciones que causan enfermedad de Gaucher. Esta estrategia
terapéutica pudo aplicarse a la gangliosidosis G_{M1} usando
compuestos que imitan D-galactosa (galactomiméticos)
de tipo azazúcar sp^{2} que portan sustituyentes hidrófobos.
Por tanto, puede usarse un procedimiento de esta
invención para tratar un paciente que tiene enfermedad de Gaucher o
un paciente que padece \beta-galactosidosis. Según
los procedimientos de la invención, se administra al paciente una
cantidad activante eficaz de
\beta-glucocerebrosidasa o
\beta-galactosidasa de un azazúcar sp^{2}
adecuado o de una composición terapéutica de un azazúcar sp^{2}
adecuada.
En particular, la presente invención implica que
el compuesto que imita el azúcar de tipo azazúcar sp^{2}
mencionado tiene, además de una alta relación de actividad chaperona
frente a actividad inhibidora, una muy alta selectividad hacia la
enzima diana. Esto representa una mejora significativa en
comparación, por ejemplo, con el uso de azazúcares de tipo
convencional en los que un átomo de nitrógeno con hibridación
sp^{3} reemplaza al oxígeno endocíclico de un azúcar, como por
ejemplo la 1-desoxinojirimicina, que se comportan en
general como inhibidores de glicosidasas de amplio espectro.
Significativamente, los compuestos glicomiméticos de tipo azazúcar
sp^{2} de la invención exhiben una selectividad
\beta-anomérica muy alta cuando se comparan con la
actividad inhibidora hacia \alpha- y
\beta-glucosidasas o \alpha- y
\beta-galactosidasas lisosómicas humanas.
La presente invención proporciona también
composiciones farmacéuticas. Dichas composiciones comprenden una
cantidad terapéuticamente eficaz de compuesto glicomimético de tipo
azazúcar sp^{2} y un vehículo farmacéuticamente aceptable. El
término "vehículo" designa un diluyente, coadyuvante,
excipiente o portador con el que se administra el agente
terapéutico. Se conocen diversos sistemas de administración y pueden
usarse para administrar un compuesto de la invención, por ejemplo,
liposomas, micropartículas o microcápsulas. En una realización
específica, el sistema de administración es un
ciclomaltooligosacárido (ciclodextrina, CD).
Los inventores descubrieron que el uso de CD
nativas o CD modificadas químicamente permite enmascarar el resto
hidrófobo del inhibidor, aumentando así su solubilidad en medios
acuosos. Los complejos de inclusión resultantes mantienen o incluso
potencian las actividades inhibidoras y chaperona del agente
activo.
Por tanto, otro aspecto de la presente invención
ser refiere a una composición farmacéutica que comprende al menos
uno de los compuestos de fórmula general (I) y un vehículo
farmacéuticamente aceptable, tal y como se ha definido
anteriormente.
Además, otro aspecto de la presente invención se
refiere a un procedimiento in vitro para potenciar la
actividad de una enzima glicosidasa, que comprende poner en contacto
la proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
general (I).
A lo largo de la descripción y las
reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no
pretenden excluir otras características técnicas, aditivos,
componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos,
ventajas y características de la invención se desprenderán en parte
de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los
siguientes ejemplos se proporcionan a modo de ilustración, y no se
pretende que sean limitativos de la presente invención.
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Los inventores ensayaron una serie de
inhibidores de tipo azazúcar sp^{2} novedosos sintetizados
químicamente frente a un panel de glicosidasas comercialmente
disponibles de origen vegetal, de microorganismos y animal. Se
evaluaron algunos compuestos de la invención en la inhibición in
vitro de \beta-glucocerebrosidasa y
\beta-galactosidasa humanas y la potenciación
intracelular ex vivo de enzimas mutantes con fibroblastos de
Gaucher y de gangliosidosis G_{M1}.
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Los compuestos glicomiméticos de tipo azazúcar
sp^{2} de la invención, de fórmula general (I), incluyen biciclos
condensados de seis miembros/cinco miembros que tienen un átomo de
nitrógeno cabeza de puente que es parte de una funcionalidad amida
cíclica o pseudoamida.
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Las chaperonas farmacológicas preferidas en el
contexto de esta invención responden a las fórmulas Ia
(glucomiméticos) e Ib (galactomiméticos).
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Para la obtención de los compuestos que tienen
la fórmula Ia, cuando Y es oxígeno y X es NR^{1} (véase la fórmula
VI) se siguió la siguiente síntesis: el monosacárido de partida es
D-glucosa o un derivado de D-glucosa
comercialmente disponible. La introducción de un grupo nitrogenado
en posición C-5 puede conseguirse entonces vía la
correspondiente
5-azida-5-desoxi-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-glucofuranosa
(II). Para la preparación de este intermedio sintético puede usarse
el procedimiento reseñado por K. Dax y col. (J. Carbohydr.
Chem. 1990, 9, 479-499), partiendo de
D-glucufuranurono-6,3-lactona
comercial. Se encontró ventajosa una estrategia sintética que
implica intermedios de tipo urea de fórmula general (IV). Las ureas
pueden prepararse, por ejemplo, mediante reacción de
5-amino-5-desoxi-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-glucofuranosa
(III), que puede obtenerse mediante la reducción de II como se ha
reseñado (V. M. Díaz Pérez y col., J. Org. Chem. 2000, 65,
136-143), por reacción de acoplamiento con el
isocianato apropiado de fórmula general R^{1}NCO. Las ureas IV
pueden transformarse en las isoureas cíclicas V correspondientes
mediante tratamiento con un anhídrido de ácido sulfónico o un
cloruro de sulfonilo tales como anhídrido trifluorometanosulfónico,
anhídrido metanosulfónico o cloruro de
p-toluenosulfonilo. La hidrólisis catalizada por
ácido del grupo protector acetal en los compuestos V proporciona los
compuestos VI (esquema 1).
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Esquema
1
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Para la preparación de compuestos que tienen la
fórmula Ia en la que Y es un átomo de S y X representa NR^{1}
(véase la fórmula IX), puede seguirse la secuencia de reacción
representada en el Esquema 2. La reacción de la amina III con
isotiocianatos R^{1}NCS proporciona aductos de tiourea VII. El
tratamiento de VII con un derivado reactivo sulfonante, como se
describe anteriormente para la preparación de isoureas cíclicas V,
proporciona los precusores de isotiourea cíclicos VIII
correspondientes, que después de desacetilación catalizada por ácido
proporcionan los glucomiméticos bicíclicos IX.
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Esquema
2
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Para la preparación de los compuestos que tienen
la fórmula Ia, en la que Y representa NH y X representa NR^{1}
(véase la fórmula XIII), puede seguirse la secuencia de reacción
representada en el esquema 3. El precursor de tiourea cíclica X
puede obtenerse a partir del derivado de azida II siguiendo la
metodología reseñada anteriormente (V. M. Díaz Pérez y col., J.
Org. Chem. 2000, 65, 136-143). La
reacción de X con un reactivo alquilante, tal como yoduro de metilo,
proporciona la correspondiente sal de
S-alquilisotiouronio XI. El desplazamiento
nucleófilo del grupo alquiltio por una amina de fórmula general
R^{1}NH_{2} proporciona guanidinas cíclicas de fórmula general
XII. El glucomimético de azazúcar sp^{2} bicíclico XIII puede
obtenerse mediante hidrólisis catalizada por ácido del grupo
protector acetal seguido de tratamiento con una base tal como, por
ejemplo, hidróxido de sodio. Los compuestos de fórmula general XIII
pueden almacenarse y usarse en el contexto de la presente invención
como base libre o en forma de una sal de guanidinio tal como, por
ejemplo, el cloruro de guanidinio correspondiente.
Esquema
3
En otra realización preferida adicional, el
monosacárido de partida es D-galactosa o un derivado
de D-galactosa comercialmente disponible. En este
caso, el compuesto final responde a la fórmula general Ib.
Para la preparación de galactomiméticos Ib en
los que Y representa O ó S y X representa NR^{1} (véanse las
fórmulas XV y XVI, respectivamente), puede seguirse una estrategia
sintética idéntica a la descrita anteriormente para la preparación
de los glucomiméticos VI y IX análogos, usando
5-amino-5-desoxi-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-galactofuranosa
XIV como aminoazúcar precursor (esquema 4). El compuesto XIV puede
obtenerse a partir de D-galactosa comercial mediante
metodologías conocidas tales como, por ejemplo, las reseñadas por P.
Díaz Pérez y col. en Eur. J. Org. Chem. 2005,
2903-2913.
Esquema
4
Para la preparación del galactomimético Ib en el
que Y representa NH y X representa NR^{1} (véase la formula
XVIII), puede seguirse una estrategia sintética idéntica a la
descrita anteriormente para la preparación del glucomimético XII
análogo, partiendo de la tiourea cíclica XVII (esquema 5). El
compuesto XVII puede obtenerse a partir de
d-galactosa comercial vía el derivado conocido
3-O-benzoil-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-galactofuranosa
(H. Wang y J. Ning, J. Org. Chem., 2003, 68,
2521-2524) mediante una secuencia de reacción que
implica: (i) trifenilmetilación en el grupo hidroxilo primario, (ii)
introducción de un grupo azida en C-5 mediante doble
inversión de la configuración en este centro, (iii) retirada
catalizada por ácido del grupo trifenilmetilo, (iv) introducción de
un segundo grupo azida en C-6, (v) retirada
catalizada por base del grupo benzoílo seguido de reducción
simultánea de los dos grupos azida, dando
5,6-diamino-5,6-didesoxi-1,2-O-isopropiliden-\alpha-D-galactofuranosa,
y (vi) tiocarbonilación de la diamina a la tiourea cíclica diana
XVII. Todas las transformaciones mencionadas son estándar. Como
ejemplo, pueden aplicarse los procedimientos reseñados en P. Díaz
Pérez y col. en Eur. J. Org. Chem. 2005,
2903-2913 y V. M. Díaz Pérez y col., J. Org.
Chem. 2000, 65, 136-143.
Esquema
5
En los esquemas 1-5, el
sustituyente R^{1} en las fórmulas tiene el significado indicado
anteriormente para Ia e Ib.
Algunos ejemplos de inhibidores de las familias
glucomimética (Ia) (compuestos 1-14) y
galactomimética (Ib) (compuestos 15-23) sintetizados
químicamente y usados en esta invención se muestran a
continuación:
Se realizó la caracterización estructural de los
compuestos preparados y usados en esta invención mediante
espectrometría de masas, rotación óptica, espectroscopia RMN de
^{1}H y ^{13}C y análisis elemental. Se presentan a continuación
algunos de los resultados.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-oxaindolizidina
(1). [\alpha]_{D} -26,7 (c 0,75, piridina).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta
7,44-7,27 (m, 5H, Ph), 5,73 (s a, 1H,
H-5), 4,96 (t, 1H, J_{1a,1b} =
J_{8a,1a} = 8,8 Hz, H-1a), 4,69 (t, 1H,
J_{8a,1b} = 8,8 Hz, H-1b), 4,28 (t d, 1H,
J_{8,8a} = 9,4 Hz, H-8a), 3,81 (t, 1H,
J_{6,7} = J_{7,8} = 9,4 Hz, H-7),
3,73 (dd, 1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-6), 3,66
(t, 1H, H-8); RMN-^{13}C (75,5
MHz, D_{2}O) \delta 157,4 (CN), 129,7-123,9
(Ph), 75,3 (C-5), 74,1 (C-6), 73,0
(C-8), 71,9 (C-7), 70,9
(C-1), 56,1 (C-8a). Anal. calc. para
C_{13}H_{16}N_{2}O_{5}: C, 55,71; H, 5,75; N, 9,99.
Encontrado: C, 55,70; H, 5,81; N, 9,97.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-butilimino-2-oxaindolizidina
(2). [\alpha]_{D} +5,9 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 5,53 (d,
1H, J_{5,6} = 3,9 Hz, H-5), 5,01 (t, 1H,
J_{1a,1b} = J_{8a,1a} = 8,8 Hz,
H-1a), 4,67 (t, 1H, J_{8a,1b} = 8,8 Hz,
H-1b), 4,24 (t d, 1H, J_{8,8a} = 9,4 Hz,
H-8a), 3,74 (t, 1H, J_{6,7} =
J_{7,8} = 9,4 Hz, H-7), 3,62 (dd, 1H,
H-6), 3,61 (t, 1H, H-8), 3,36 (d t,
2H, ^{2}J_{H,H} = 7,1 Hz, ^{3}J_{H,H} = 2,1
Hz, CH_{2}N), 1,55 (c, 2 H, CH_{2}CH_{2}N), 1,30 (m,
2H, CH_{2}CH_{3}), 0,87 (t, 3H, CH_{3});
RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 158,7
(CN), 74,9 (C-5), 73,9 (C-6), 73,0
(C-8), 71,9 (C-7), 70,9
(C-1), 56,2 (C-8a), 42,9
(CH_{2}N), 30,4 (CH_{2}CH_{2}N), 19,2
(CH_{2}CH_{3}), 12,9 (CH_{3}). Anal. calc. para
C_{13}H_{22}N_{2}O_{10}: C, 42,62; H, 6,05; N, 7,65.
Encontrado: C, 42,75; H, 6,13; N, 7,69.
(5R,6S,7R,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-2-oxa-3-octilimino-indolizidina
(3). [\alpha]_{D} +5,9 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,74 (d,
1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 5,22 (t, 1H,
J_{1a,1b} = J_{8a,1a} = 8,9 Hz,
H-1a), 4,90 (t, 1H, J_{8a,1b} = 8,9 Hz,
H-1b), 4,45 (t d, 1H, J_{8,8a} = 9,5 Hz,
H-8a), 3,95 (t, 1H, J_{6,7} =
J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7), 3,83 (dd, 1H,
H-6), 3,80 (t, 1H, H-8), 3,57 (d t,
2H, ^{2}J_{H,H} = 7,1 Hz, ^{3}J_{H,H} = 4,2
Hz, CH_{2}N), 1,53 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,24 (m,
10H, 5 CH_{2}), 0,87 (t, 3H, CH_{3});
RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 158,7
(CN), 74,9 (C-5), 73,9 (C-6), 73,0
(C-8), 71,9 (C-7), 70,9
(C-1), 56,2 (C-8a), 43,2
(CH_{2}N), 31,2, 28,4, 28,2, 25,8, (5 CH_{2}), 28,3
(CH_{2}CH_{2}N), 22,1 (CH_{2}CH_{3}), 13,5
(CH_{3}). Anal. calc. para C_{13}H_{22}N_{2}O_{10}: C,
42,62; H, 6,05; N, 7.65. Encontrado: C, 42,75; H, 6,13; N, 7,69.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-tiaindolizidina
(4). [\alpha]_{D} -38,0 (c 0,5, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 7,22 (t,
2H, Ph), 7,00 (t, 1H, Ph), 6,88 (d, 2H, Ph), 5,72 (d, 1H,
J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 3,82 (td, 1H,
J_{8,8a} = J_{8a,1b} = 9,5 Hz, J_{8a,1a}
= 6,5 Hz, H-8a), 3,71 (t, 1H, J_{6,7} =
J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7), 3,45 (dd, 1H,
H-6), 3,35 (dd, 1H, J_{1a,1b} = 10,9 Hz,
H-1a), 3,29 (t, 1H, H-8), 3,00 (dd,
1H, H-1b). RMN-^{13}C (125,7 MHz,
CD_{3}OD) \delta 162,3 (CN), 152,6-123,0 (Ph),
77,8 (C-5), 76,3 (C-8), 74,8
(C-7), 73,4 (C-6), 61,1
(C-8a), 31,8 (C-1). FABMS:
m/z 319 (75, [M + Na]^{+}). Anal. calc. para
C_{13}H_{16}N_{2}O_{4}S: C, 52,69; H, 5,44; N, 9,45.
Encontrado: C, 52,50; H, 5,13; N, 9,29.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(5). [\alpha]_{D} -22,9 (c 0,7, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,52 (d,
1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 3,75 (d t, 1H,
J_{8,8a} = J_{8a,1b} = 9,5 Hz, J_{8a,1a}
= 6,4 Hz, H-8a), 3,71 (t, 1H, J_{6,7} =
J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7), 3,55 (dd, 1H,
H-6), 3,45 (dd, 1H, J_{1a,1b} = 10,5 Hz,
H-1a), 3,40 (t, 1H, H-8), 3,18 (m,
2H, CH_{2}N), 3,07 (dd, 1H, H-1b), 1,52 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}N), 1,30 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
0,87 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 7,4 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O) \delta 162,9
(CN), 76,0 (C-5), 74,3 (C-8), 72,8
(C-7), 71,4 (C-6), 59,8
(C-8a), 53,9 (CH_{2}N), 32,0
(C-1), 30,4 (CH_{2}CH_{2}N), 19,8
(CH_{2}CH_{3}), 13,2 (CH_{3}). FABMS: m/z 299
(40, [M + Na]^{+}), 277 (100, [M + H]^{+}). Anal.
calc. para C_{11}H_{20}N_{2}O_{4}S: C, 47,81; H, 7,29; N,
10,14. Encontrado: C, 47,65; H, 7,14; N, 9,99.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-tiaindolizidina
(6). [\alpha]_{D} -24,5 (c 0,5, MeOH).
RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 5,50 (d,
1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 4,20 (m, 1H,
H-8a), 3,66 (m, 2H, H-7,
H-1a), 3,52 (dd, 1H, J_{6,7} = 10,0,
H-6), 3,45 (t, 1H, J_{7,8} =
J_{8,8a} = 9,5 Hz, H-8), 3,32 (m, 3H,
H-1b, CH_{2}N), 1,56 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}N), 1,18 (m, 10H, CH_{2}), 0,74 (t, 3H,
^{3}J_{H,H} = 6,9 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 162,5
(CN), 76,6 (C-5), 73,5 (C-8), 72,0
(C-7), 70,9 (C-6), 63,6
(C-8a), 49,4 (CH_{2}N), 31,5
(C-1), 31,3, 28,6, 28,5, 28,3, 26,0 (CH_{2}), 22,3
(CH_{2}CH_{3}), 13,7 (CH_{3}). FABMS: m/z 355
(30, [M + Na]^{+}), 333 (100, [M + H]^{+}). Anal.
calc. para C_{15}H_{28}N_{2}O_{4}S: C, 54,19; H, 8,49; N,
8,43. Encontrado: C, 53,94; H, 8,42; N, 8,29.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-3-[2'-(N,N-Bis-(2-hexanamidoetil)aminoetil)-imino]-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(7). [\alpha]_{D} -5,0 (c 1,0, H_{2}O).
F_{R} 0,41
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH-H_{2}O
40:10:1). RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta
5,62 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 3,85
(m, 1H, H-8a), 3,74 (t, 1H, J_{6,7} =
J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7), 3,57 (dd, 1H,
H-6), 3,56 (dd, 1H, J_{1a,1b} = 10,5 Hz,
J_{8a,1a} = 6,5 Hz, H-1a), 3,45 (m, 6H,
CH_{2}NCS, CH_{2}NHCO), 3,44 (t, 1H, J_{8,8a} =
9,5 Hz, H-8), 3,25 (m, 2H, CH_{2}NCS), 3,18 (m,
4H, CH_{2}CH_{2}NHCO), 3,17 (t, 1H, J_{8a,1b} =
10,5 Hz, H-1b), 2,16 (t, 4H, ^{3}J_{H,H}
= 7,5 Hz, CH_{2}CONH), 1,47 (m, 4H,
CH_{2}CH_{2}CONH), 1,18 (m, 8H, CH_{2}), 0,76 (t, 6H,
^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O) \delta 178,3
(CO), 162,9 (CN), 75,9 (C-5), 74,3
(C-8), 72,6 (C-7), 71,3
(C-6), 60,5 (C-8a), 54,4
(CH_{2}CH_{2}NCS), 54,0 (CH_{2}CH_{2}NHCO),
48,0 (CH_{2}NCS), 35,7 (CH_{2}NHCO), 35,6
(CH_{2}CONH), 31,1 (C-1), 30,6 (CH_{2}),
25,0 (CH_{2}CH_{2}CONH), 21,7 (CH_{2}CH_{3}),
13,2 (CH_{3}). FABMS: m/z 568 (30, [M + Na]^{+}),
546 (40, [M + H]^{+}). Anal. calc. para
C_{25}H_{47}N_{5}O_{6}S: C, 55,02; H, 8,68; N, 12,83.
Encontrado: C, 55,09; H, 8,66; N, 12,86.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(8-aminooctil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(8). [\alpha]_{D} -7,0 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O, 313 K) \delta 5,76
(d, 1H, J_{5,6} = 4,0 Hz, H-5), 4,46 (m,
1H, H-8a), 3,92 (m, 2H, H-7,
H-1a), 3,78 (dd, 1H, J_{6,7} = 9,5 Hz,
H-6), 3,71 (t, 1H, J_{7,8} =
J_{8,8a} = 9,5 Hz, H-8), 3,61 (t, 1H,
J_{1a,1b} = J_{8a,1b} = 10,0 Hz,
H-1b), 3,57 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz,
CH_{2}N), 3,12 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,5 Hz,
CH_{2}NH_{2}), 1,79 (m, 4H, CH_{2}), 1,48 (m, 8H,
CH_{2}). RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O, 313 K)
\delta 173,0 (CN), 76,6 (C-5), 73,3
(C-8), 71,9 (C-7), 70,8
(C-6), 63,6 (C-8a), 49,2
(CH_{2}N), 39,8 (CH_{2}NH_{2}), 31,4 (C-1),
28,2, 28,1, 28,0, 26,9, 27,8, 25,7 (CH_{2}). FABMS: m/z 348
(30, [M + H]^{+}).
HRFABMS: m/z 348,194640; calc. para C_{15}H_{30}N_{3}O_{4}S: 348,195704. Anal. calc. para C_{15}H_{30}ClN_{3}O_{4}S: C, 46,92; H, 7,88; N, 10,94; S, 8,35. Encontrado: C, 46,57; H, 7,69; N, 10,61; S, 8,04.
HRFABMS: m/z 348,194640; calc. para C_{15}H_{30}N_{3}O_{4}S: 348,195704. Anal. calc. para C_{15}H_{30}ClN_{3}O_{4}S: C, 46,92; H, 7,88; N, 10,94; S, 8,35. Encontrado: C, 46,57; H, 7,69; N, 10,61; S, 8,04.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(4-Adamantano-1-ilcarboxamidobutil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(9). [\alpha]_{D} -7,1 (c 1,0, H_{2}O).
F_{R} 0,28
(CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O-MeOH
40:10:1). RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O, 313 K)
\delta 5,73 (d, 1H, J_{5,6} = 3,7 Hz,
H-5), 4,38 (m, 1H, H-8a), 3,91 (t,
1H, J_{6,7} = J_{7,8} = 9,5 Hz,
H-7), 3,87 (dd, 1H, J_{1a,1b} =11,3 Hz,
J_{8a,1a} = 7,5 Hz, H-1a), 3,74 (dd, 1H,
J_{6,7} = 9,5 Hz, H-6), 3,67 (t, 1H,
J_{8,8a} = 9,5 Hz, H-8), 3,53 (m, 3H,
H-1b, CH_{2}N), 3,33 (t, 2H,
^{3}J_{H,H} = 6,7 Hz, CH_{2}NHCO), 2,14 (s a,
3H, CH), 1,92 (m, 6H, CCH_{2}), 1,83 (m, 6H, CHCH_{2}),
1,67 (m, 2H, CH_{2}). RMN-^{13}C (125,7 MHz,
D_{2}O, 313 K) \delta 182,0 (CO), 173,0 (CN), 76,6
(C-5), 73,5 (C-8), 72,0
(C-7), 70,9 (C-6), 63,1
(C-8a), 49,3 (CH_{2}N), 40,8 (CCONH), 38,8
(CH), 38,6 (CH_{2}NHCO), 36,1 (CCH_{2}), 31,4
(C-1), 28,0 (CHCH_{2}), 25,9, 25,6
(CH_{2}). FABMS: m/z 476 (20, [M + Na]^{+}), 454
(10, [M + H]^{+}). Anal. calc. para
C_{22}H_{35}ClN_{3}O_{5}S: C, 58,25; H, 7,78; N, 9,26; S,
7,07.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(11-Azida-3,6,9-trioxaundecil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(10). [\alpha]_{D} -13,0 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,55 (d,
1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 3,73 (m, 14H,
H-7, H-8a, OCH_{2}), 3,54 (dd, 1H,
J_{6,7} = 9,8 Hz, H-6), 3,45 (m, 2H,
CH_{2}N), 3,45 (dd, 1H, J_{1a.1b} = 10,7 Hz,
J_{8a,1a} = 6,3 Hz, H-1a), 3,39 (t, 1H,
J_{8,8a} = 9,7 Hz, H-8), 3,35 (m, 2H,
CH_{2}N_{3}), 3,05 (t, 1H, J_{8a,1b} = 10,7 Hz,
H-1b). RMN-^{13}C (125,7 MHz,
D_{2}O) \delta 166,1 (CN), 78,3 (C-5), 77,0
(C-8), 75,3 (C-7), 73,9
(C-6), 73,4, 73,1, 72,1, 72,0, 71,8 (OCH_{2}),
62,1 (C-8a), 56,0 (CH_{2}N_{3}), 52,7
(CH_{2}N), 45,7 (CH_{2}CH_{2}N_{3}), 33,1
(C-1). FABMS: m/z 444 (15, [M +
Na]^{+}). HRFABMS: m/z 444,154344; calc. para
C_{15}H_{27}N_{5}O_{7}NaS: 444,152890. Anal. calc. para
C_{15}H_{27}N_{5}O_{7}S: C, 42,75; H, 6,46; N, 16,62; S,
7,61. Encontrado: C, 42,51; H, 6,55; N, 16,46; S, 7,39.
(5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(11-Adamantano-1-ilcarboxamido-3,6,9-trioxaundecil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(11). [\alpha]_{D} -6,2 (c 1,0, H_{2}O).
F_{R} 0,51
(CH_{2}Cl_{2}-H_{2}O-MeOH
40:10:1). RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O, 313 K)
\delta 5,76 (d, 1H, J_{5,6} = 3,7 Hz,
H-5), 4,21 (m, 1H, H-8a), 3,90 (t,
1H, J_{6,7} = J_{7,8} = 9,5 Hz,
H-7), 3,84 (m, 12H, OCH_{2}), 3,79 (dd, 1H,
J_{1a,1b} =11,2 Hz, J_{8a,1a} = 7,1 Hz,
H-1a), 3,73 (dd, 1H, H-6), 3,67 (m,
2H, CH_{2}N), 3,63 (t, 1H, J_{8,8a} = 9,5 Hz,
H-8), 3,52 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 5,5 Hz,
CH_{2}NHCO), 3,42 (t, 1H, J_{8a,1b} = 11,2 Hz,
H-1b), 2,15 (s a, 3H, CH), 1,94 (m, 6H, CCH_{2})
1,85 (m, 6H, CH_{2}). RMN-^{13}C (125,7 MHz,
D_{2}O, 313 K) \delta 182,0 (CO), 163,0 (CN), 76,4
(C-5), 74,0 (C-8), 72,5
(C-7), 71,2 (C-6), 69,9, 69,8, 69,7,
69,3, 69,2 (OCH_{2}), 61,9 (C-8a), 51,1
(CH_{2}N), 40,8 (CCONH), 39,1 (CH_{2}NHCO), 38,7
(CH), 36,1 (CCH_{2}), 31,2 (C-1), 27,9
(CH_{2}). FABMS: m/z 580 (100, [M + Na]^{+}), 558
(5, [M + H]^{+}). Anal. calc. para
C_{26}H_{43}N_{3}O_{8}S: C, 55,99; H, 7,77; N, 7,53; S,
5,75. Encontrado: C, 55,68; H, 7,58; N, 7,32; S, 5,39.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-3-bencilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina
(12). [\alpha]_{D} +4,0 (c 1,0,
H_{2}O). RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,34 (m, 5H, Ph), 5,40 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 4,40 (s, 2H, CH_{2}Ph), 3,93 (m, 1H, H-8a), 3,76 (t, 1H, J_{1a,1b} = J_{8a,1a} = 9,5 Hz, H-1a), 3,66 (t, 1H, J_{6,7} = J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7), 3,57 (dd, 1H, H-6), 3,46 (t, 1H, J_{8,8a} = 9,5 Hz, H-8), 3,42 (dd, 1H, J_{8a,1b} = 9,5 Hz, H-1b). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 156,5 (CN), 136,3-127,0 (Ph), 74,4 (C-5), 73,3 (C-8), 72,4 (C-7), 71,4 (C-6), 56,2 (C-8a), 46,1 (C-1, CH_{2}Ph). FABMS: m/z 294 (60, [M - Cl]^{+}).
Anal. calc. para C_{14}H_{22}ClN_{3}O_{5}: C, 48,35; H, 6,38; N, 12,08. Encontrado: C, 48,19; H, 6,20; N, 11,92.
H_{2}O). RMN-^{1}H (400 MHz, D_{2}O) \delta 7,34 (m, 5H, Ph), 5,40 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 4,40 (s, 2H, CH_{2}Ph), 3,93 (m, 1H, H-8a), 3,76 (t, 1H, J_{1a,1b} = J_{8a,1a} = 9,5 Hz, H-1a), 3,66 (t, 1H, J_{6,7} = J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7), 3,57 (dd, 1H, H-6), 3,46 (t, 1H, J_{8,8a} = 9,5 Hz, H-8), 3,42 (dd, 1H, J_{8a,1b} = 9,5 Hz, H-1b). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 156,5 (CN), 136,3-127,0 (Ph), 74,4 (C-5), 73,3 (C-8), 72,4 (C-7), 71,4 (C-6), 56,2 (C-8a), 46,1 (C-1, CH_{2}Ph). FABMS: m/z 294 (60, [M - Cl]^{+}).
Anal. calc. para C_{14}H_{22}ClN_{3}O_{5}: C, 48,35; H, 6,38; N, 12,08. Encontrado: C, 48,19; H, 6,20; N, 11,92.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-3-butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina
(13). [\alpha]_{D} +7,7 (c 0,8, H_{2}O).
F_{R} 0,53
(CH_{3}CN-H_{2}O-AcOH6:3:1).
RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 5,42 (d,
1H, J_{5,6} = 3,7 Hz, H-5), 3,95 (m, 1H,
H-8a), 3,86 (t, 1H, J_{1a,1b} =
J_{8a,1a} = 9,5 Hz, H-1a), 3,72 (t, 1H,
J_{6,7} = J_{7,8} = 9,5 Hz, H-7),
3,60 (dd, 1H, H-6), 3,52 (t, 1H, J_{8,8a} =
9,5 Hz, H-8), 3,50 (t, 1H, J_{8a,1b} = 9,5
Hz, H-1b), 3,23 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,1
Hz, CH_{2}N), 1,57 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,35 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 0,92 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 7,3
Hz, CH_{3}). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O)
\delta 156,6 (CN), 74,6 (C-5), 73,5
(C-8), 72,6 (C-7), 71,7
(C-6), 56,3 (C-8a), 46,3
(C-1), 42,8 (CH_{2}N), 30,3
(CH_{2}CH_{2}N), 19,3 (CH_{2}CH_{3}), 12,9
(CH_{3}). FABMS: m/z 260 (100, [M - Cl]^{+}).
Anal. calc. para C_{11}H_{24}ClN_{3}O_{5}: C, 42,11; H,
7,71; N, 13,39. Encontrado: C, 42,21; H, 7,81; N, 13,31.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-5,6,7,8-tetrahidroxi-3-octiliminoindolizidina
(14). [\alpha]_{D} +6,6 (c 0,97,
H_{2}O). RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 5,31 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 3,85 (m, 1H, H-8a), 3,75 (t, 1H, J_{1a,1b} = J_{8a,1a} = 9,7 Hz, H-1a), 3,64 (t, 1H, J_{6,7} = J_{7,8} = 9,7 Hz, H-7), 3,49 (dd, 1H, H-6), 3,42 (t, 1H, J_{8,8a} = 9,7 Hz, H-8), 3,39 (t, 1H, J_{8a,1b} = 9,7 Hz, H-1b), 3,21 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,1 Hz, CH_{2}N), 1,50 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,23 (m, 10H, CH_{2}), 0,79 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 156,6 (CN), 74,7 (C-5), 73,5 (C-8), 72,6 (C-7), 71,8 (C-6), 56,3 (C-8a), 46,3 (C-1), 43,0 (CH_{2}N), 31,0, 28,3, 28,2, 25,8 (CH_{2}), 22,0 (CH_{2}CH_{3}), 13,4 (CH_{3}). FABMS: m/z 316 (100, [M - Cl]^{+}). Anal. calc. para C_{15}H_{32}ClN_{3}O_{5}: C, 48,71; H, 8,72; N, 11,36. Encontrado: C, 48,58; H, 8,61; N, 11,23.
H_{2}O). RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 5,31 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 3,85 (m, 1H, H-8a), 3,75 (t, 1H, J_{1a,1b} = J_{8a,1a} = 9,7 Hz, H-1a), 3,64 (t, 1H, J_{6,7} = J_{7,8} = 9,7 Hz, H-7), 3,49 (dd, 1H, H-6), 3,42 (t, 1H, J_{8,8a} = 9,7 Hz, H-8), 3,39 (t, 1H, J_{8a,1b} = 9,7 Hz, H-1b), 3,21 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,1 Hz, CH_{2}N), 1,50 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,23 (m, 10H, CH_{2}), 0,79 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 6,9 Hz, CH_{3}). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 156,6 (CN), 74,7 (C-5), 73,5 (C-8), 72,6 (C-7), 71,8 (C-6), 56,3 (C-8a), 46,3 (C-1), 43,0 (CH_{2}N), 31,0, 28,3, 28,2, 25,8 (CH_{2}), 22,0 (CH_{2}CH_{3}), 13,4 (CH_{3}). FABMS: m/z 316 (100, [M - Cl]^{+}). Anal. calc. para C_{15}H_{32}ClN_{3}O_{5}: C, 48,71; H, 8,72; N, 11,36. Encontrado: C, 48,58; H, 8,61; N, 11,23.
(5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-oxaindolizidina
(15). [\alpha]_{D} -5,2 (c 0,58, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta
7,23-6,91 (m, 5H, Ph), 5,44 (d, 1H, J_{5,6}
= 4,0 Hz, H-5), 4,36 (t, 1H, J_{8a,1a} =
J_{1a,1b} = 8,3 Hz, H-1a), 4,20 (t, 1H,
J_{8a,1b} = 7,8 Hz, H-1b), 4,11 (m, 1H,
H-8a), 3,93 (m, 1H, H-8), 3,82 (dd,
1H, J_{6,7} = 10,2 Hz, J_{7,8} = 2,6 Hz,
H-7), 3,77 (dd, 1H, H-6).
RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O) \delta 153,5
(CN), 146,1-123,4 (Ph), 78,3 (C-5),
69,5 (C-7), 68,2 (C-8), 67,7
(C-6), 66,4 (C-1), 53,6
(C-8a). FABMS: m/z 303 (60, [M +
Na]^{+}), 281 (30, [M + H]^{+}). Anal. calc. para
C_{13}H_{16}N_{2}O_{5}: C, 55,71; H, 5,75; N, 9,99.
Encontrado: C, 55,74; H, 5,64; N, 9,87.
(5R,6R,7S,8S,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-oxaindolizidina
(16). [\alpha]_{D} -4,1 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,52 (d,
1H, J_{5,6} = 4,0 Hz, H-5), 4,82 (t, 1H,
J_{8a,1a} = J_{1a,1b} = 9,0 Hz,
H-1a), 4,69 (dd, 1H, J_{8a,1b} = 7,0 Hz,
H-1b), 4,49 (ddd, 1H, J_{8,8a} = 2,5 Hz,
H-8a), 4,02 (t, 1H, J_{7,8} = 2,5 Hz,
H-8), 3,87 (dd, 1H, J_{6,7} = 10,5,
H-7), 3,77 (dd, 1H, H-6), 3,30 (t,
2H, ^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz, CH_{2}N), 1,48 (m, 2H,
CH_{2}CH_{2}N), 1,25 (m, 2H, CH_{2}CH_{3}),
0,81 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O) \delta 158,5
(CN), 74,9 (C-5), 70,6 (C-1), 68,8
(C-7), 68,0 (C-8), 67,3
(C-6), 56,2 (C-8a), 42,3
(CH_{2}N), 30,3 (CH_{2}CH_{2}N), 19,1
(CH_{2}CH_{3}), 12,8 (CH_{3}). FABMS: m/z 283
(20, [M + Na]^{+}), 261 (100, [M + H]^{+}). Anal.
calc. para C_{11}H_{20}N_{2}O_{5}: C, 50,78; H, 7,75; N,
10,77. Encontrado: C, 50,66; H, 8,04; N, 10,71.
(5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-oxaindolizidina
(17). [\alpha]_{D} -9,8 (c 0,5, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,52 (d,
1H, J_{5,6} = 4,0 Hz, H-5), 4,83 (t, 1H,
J_{8a,1a} = J_{1a,1b} = 8,5 Hz,
H-1a), 4,71 (dd, 1H, J_{8a,1b} = 8,5 Hz,
H-1b), 4,50 (t, 1H, H-8a), 4,02 (m,
1H, H-8), 3,87 (dd, 1H, J_{6,7} = 10,0 Hz,
J_{7,8} = 2,5 Hz, H-7), 3,78 (dd, 1H,
H-6), 3,30 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 6,5 Hz,
CH_{2}N), 1,52 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,21 (m, 10H,
CH_{2}), 0,78 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 6,5 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O) \delta 158,5
(CN), 74,9 (C-5), 70,6 (C-1), 68,8
(C-7), 68,1 (C-8), 67,4
(C-6), 56,2 (C-8a), 43,0
(CH_{2}N), 31,1, 28,5, 28,3, 28,2, 25,7 (CH_{2}), 22,0
(CH_{2}CH_{3}), 13,4 (CH_{3}). FABMS: m/z 317
(100, [M + H]^{+}). Anal. calc. para
C_{15}H_{28}N_{2}O_{5}: C, 56,94; H, 8,92; N, 8,85.
Encontrado: C, 56,78; H, 8,56; N, 8,76.
(5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-tiaindolizidina
(18). [\alpha]_{D} -25,5 (c 0,5, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta
7,38-7,01 (m, 5H, Ph), 5,74 (s a, 1H,
H-5), 4,23 (t a, 1H, J_{8a,1a} =
J_{8a,1b} = 9,0 Hz, 6,5 Hz, H-8a), 4,04 (s
a, 1H, H-8), 3,95 (d a, 1H, J_{6,7} = 9,3
Hz, H-7), 3,88 (d a, 1H, H-6), 3,30
(t a, 1H, J_{1a,1b} = 9,0 Hz, H-1a), 3,20
(t a, 1H, H-1b). RMN-^{13}C (125,7
MHz, D_{2}O) \delta 173,9 (CN), 149,0-122,5
(Ph), 75,8 (C-5), 69,7 (C-7), 68,8
(C-8), 67,9 (C-6), 59,2
(C-8a), 26,7 (C-1). FABMS:
m/z 322 (100, [M + Na + 3H]^{+}), 297 (10, [M +
H]^{+}). Anal. calc. para C_{13}H_{16}N_{2}O_{4}S:
C, 52,69; H, 5,44; N, 9,45. Encontrado: C, 52,69; H, 5,38; N,
9,38.
(5R,6R,7S,8S,8aR)-S-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
(19). [\alpha]_{D} -5,5 (c 0,6, H_{2}O).
[\alpha]_{546} -7,3 (c 0,6, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,61 (d,
1H, J_{5,6} = 3,2 Hz, H-5), 4,51 (t, 1H,
J_{8a,1} = 9,0 Hz, H-8a), 4,05 (s a, 1H,
H-8), 3,93 (dd, 1H, J_{6,7} = 10,2 Hz,
J_{7,8} = 1,8 Hz, H-7), 3,83 (dd, 1H,
H-6), 3,49 (d, 2H, H-1a,
H-1b), 3,34 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 6,8 Hz,
CH_{2}N), 1,61 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,33 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 0,89 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 7,3
Hz, CH_{3}). RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O)
\delta 170,4 (CN), 76,0 (C-5), 69,1
(C-7), 68,9 (C-8), 67,4
(C-6), 61,8 (C-8a), 50,0
(CH_{2}N), 30,6 (CH_{2}CH_{2}N), 27,4
(C-1), 19,3 (CH_{2}CH_{3}), 12,9
(CH_{3}). FABMS: m/z 299 (55, [M + Na]^{+}), 277
(100, [M + H]^{+}). Anal. calc. para
C_{11}H_{20}N_{2}O_{4}S: C, 47,81; H, 7,29; N, 10,14.
Encontrado: C, 47,69; H, 7,17; N, 9,94.
(5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-tiaindolizidina
(20). [\alpha]_{D} -14,3 (c 0,6, MeOH).
RMN-^{1}H (300 MHz, DMSO) \delta 5,44 (d, 1H,
J_{5,6} = 3,4 Hz, H-5), 4,67 (t a,
J_{8a,1a} = J_{8a,1b} = 8,5 Hz, 1H,
H-8a), 4,03 (t a, 1H, J_{1a,1b} = 8,5 Hz,
H-1a), 3,69 (s a, 1H, H-8), 3,64 (d
a, 1H, J_{6,7} = 9,6, H-7), 3,52 (dd, 1H,
H-6), 3,25 (m, 1H, H-1b), 3,09 (m,
2H, CH_{2}N), 1,49 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,24 (m,
10H, CH_{2}), 0,84 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 6,9 Hz,
CH_{3}). RMN-^{13}C (75,5 MHz, DMSO) \delta
170,9 (CN), 76,7 (C-5), 70,0 (C-7),
69,4 (C-8), 68,3 (C-6), 60,2
(C-8a), 52,6 (CH_{2}N), 31,7, 30,5, 29,2, 29,1
(CH_{2}), 27,4 (C-1), 22,5
(CH_{2}CH_{3}), 14,4 (CH_{3}). FABMS: m/z 355
(65, [M + Na]^{+}), 333 (100, [M + H]^{+}). Anal.
calc. para C_{15}H_{28}N_{2}O_{4}S: C, 54,19; H, 8,49; N,
8,43. Encontrado: C, 53,83; H, 8,39; N, 8,30.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-2-bencilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina
(21). [\alpha]_{D} +7,0 (c 0,8,
H_{2}O). F_{R} 0,32 (CH_{3}CN-H_{2}O-AcOH 20:2:1). RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 7,39-7,27 (m, 5H, Ph), 5,45 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 4,41 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,28 (td, 1H, J_{8a,1a} = J_{8a,1b} = 9,8 Hz, J_{8,8a} = 1,4 Hz, H-8a), 3,99 (dd, 1H, J_{7,8} = 2,7 Hz, H-8), 3,84 (dd, 1H, J_{6,7} = 10,2 Hz, H-7), 3,77 (dd, 1H, H-6), 3,68 (t, 1H, J_{1a,1b} = 9,8 Hz, H-1a), 3,55 (t, 1H, H-1b). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 156,7 (CN), 136,1-127,6 (Ph), 74,8 (C-5), 69,7 (C-7), 68,7 (C-8), 68,4 (C-6), 56,4 (C-8a), 46,4 (CH_{2}Ph), 42,5 (C-1). FABMS: m/z 294 (100, [M - Cl]^{+}). HRFABMS: m/z 294,144663; calc. para C_{14}H_{20}N_{3}O_{4}: 294,145381.
H_{2}O). F_{R} 0,32 (CH_{3}CN-H_{2}O-AcOH 20:2:1). RMN-^{1}H (300 MHz, D_{2}O) \delta 7,39-7,27 (m, 5H, Ph), 5,45 (d, 1H, J_{5,6} = 3,8 Hz, H-5), 4,41 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,28 (td, 1H, J_{8a,1a} = J_{8a,1b} = 9,8 Hz, J_{8,8a} = 1,4 Hz, H-8a), 3,99 (dd, 1H, J_{7,8} = 2,7 Hz, H-8), 3,84 (dd, 1H, J_{6,7} = 10,2 Hz, H-7), 3,77 (dd, 1H, H-6), 3,68 (t, 1H, J_{1a,1b} = 9,8 Hz, H-1a), 3,55 (t, 1H, H-1b). RMN-^{13}C (75,5 MHz, D_{2}O) \delta 156,7 (CN), 136,1-127,6 (Ph), 74,8 (C-5), 69,7 (C-7), 68,7 (C-8), 68,4 (C-6), 56,4 (C-8a), 46,4 (CH_{2}Ph), 42,5 (C-1). FABMS: m/z 294 (100, [M - Cl]^{+}). HRFABMS: m/z 294,144663; calc. para C_{14}H_{20}N_{3}O_{4}: 294,145381.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-3-butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina
(22). [\alpha]_{D} +8,0 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,40 (d,
1H, J_{5,6} = 4,0 Hz, H-5), 4,25 (t, 1H,
J_{8a,1a} = J_{8a,1b} = 9,7 Hz,
H-8a), 3,98 (m, 1H, H-8), 3,82 (dd,
1H, J_{6,7} = 9,8 Hz, J_{7,8} = 2,5 Hz,
H-7), 3,74 (dd, 1H, H-6), 3,69 (t,
1H, J_{1a,1b} = 9,7 Hz, H-1a), 3,56 (t, 1H,
H-1b), 3,15 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz,
CH_{2}N), 1,48 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,26 (m, 2H,
CH_{2}CH_{3}), 0,81 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 7,3
Hz, CH_{3}). RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O)
\delta 155,9 (CN), 74,0 (C-5), 69,2
(C-7), 68,1 (C-8), 67,8
(C-6), 55,7 (C-8a), 42,7
(CH_{2}N), 41,7 (C-1), 30,1
(CH_{2}CH_{2}N), 19,2 (CH_{2}CH_{3}), 12,9
(CH_{3}). FABMS: m/z 260 (100, [M - Cl]^{+}).
HRFABMS: m/z 260.160864; calc. para
C_{11}H_{22}N_{3}O_{4}: 260.161031. Anal. calc. para
C_{11}H_{22}ClN_{3}O_{4}: C, 44,67; H, 7,50; N, 14,21.
Encontrado: C, 44,29; H, 7,35; N, 13,93.
Clorhidrato de
(5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-5,6,7,8-tetrahidroxi-3-octiliminoindolizidina
(23). [\alpha]_{D} -1,9 (c 1,0, H_{2}O),
[\alpha]_{578} -3,9 (c 1,0, H_{2}O).
RMN-^{1}H (500 MHz, D_{2}O) \delta 5,42 (d,
1H, J_{5,6} = 4,0 Hz, H-5), 4,28 (t, 1H,
J_{8a,1a} = J_{8a,1b} = 9,8 Hz,
H-8a), 4,01 (s a, 1H, H-8), 3,85
(dd, 1H, J_{6,7} = 10,3 Hz, J_{7,8} = 2,8 Hz,
H-7), 3,77 (dd, 1H, H-6), 3,72 (t,
1H, J_{1a,1b} = 9,8 Hz, H-1a), 3,59 (t, 1H,
H-1b), 3,18 (t, 2H, ^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz,
CH_{2}N), 1,53 (m, 2H, CH_{2}CH_{2}N), 1,23 (m, 10H,
CH_{2}), 0,80 (t, 3H, ^{3}J_{H,H} = 7,0 Hz, CH_{3}).
RMN-^{13}C (125,7 MHz, D_{2}O) \delta 155,9
(CN), 74,1 (C-5), 69,2 (C-7), 68,1
(C-8), 67,8 (C-6), 55,7
(C-8a), 42,9 (CH_{2}N), 41,7
(C-1), 31,0, 28,3, 28,2, 28,0, 25,7 (CH_{2}), 22,0
(CH_{2}CH_{3}), 13,4 (CH_{3}). FABMS: m/z 316
(100, [M + H - Cl]^{+}). Anal. calc. para
C_{15}H_{30}ClN_{3}O_{4}\cdotH_{2}O: C, 48,71; H, 8,72;
N, 11,36. Encontrado: C, 48,84; H, 8,72; N, 11,25.
\vskip1.000000\baselineskip
La presencia de un resto hidrófobo en los
inhibidores de tipo azazúcar sp^{2} de la invención da como
resultado, en algunos casos, solubilidades limitadas en medios
acuosos. Para superar dicha limitación, los solicitantes encontraron
particularmente útil la preparación de complejos de inclusión con
ciclodextrinas o ciclodextrinas modificadas químicamente. Las
ciclodextrinas son oligosacáridos cíclicos que conforman una cavidad
que puede aceptar moléculas huésped complementarias de tamaño
apropiado. La preparación de dichos complejos de inclusión implica
la preparación de una disolución en agua tanto de la ciclodextrina
como del inhibidor, en una proporción relativa que puede variar de
1:9 a 9:1, seguido de liofilización. Como vehículo ciclodextrina
pueden usarse las \alpha, \beta o \gammaCD nativas, los
derivados metilados, hidroxipropilados o sulfobutilados
comercialmente disponibles (DIMEB, TRIMEB, RAMEB, HPBCD, Captisol®)
u otras CD modificadas químicamente tales como las reseñadas en las
solicitudes de patente WO 9733919 y W02004087768. El vehículo
ciclodextrina preferido según esta invención es \betaCD. Tras la
formación de los complejos de inclusión correspondientes, aumentó
significativamente la solubilidad acuosa de los inhibidores de la
invención, con potenciaciones de la solubilidad de hasta 100
veces.
Se cultivaron fibroblastos cutáneos derivados de
una persona sana y de pacientes con enfermedad de Gaucher
(mutaciones N370S/N370S, F213I/F2131, N188S/G193W y F213I/L444P) a
37ºC en atmósfera de CO_{2} al 5% usando medio de Eagle modificado
por Dulbecco suplementado con antibióticos (estreptomicina y
penicilina) y suero bovino fetal al 10%. Cuando las células se
volvieron confluentes al 80%, se rascaron en H_{2}O enfriada con
hielo (10^{6}/ml) y se lisaron mediante sonicación. Se retiraron
los materiales insolubles mediante centrifugación a 12.000 g durante
10 min a 4ºC. Se determinaron las concentraciones de proteína en los
lisados con un kit de ensayo de microproteína BCA (Pierce).
Se determinaron las actividades de
\beta-glucocerebrosidasa en lisados celulares
usando \beta-D-glucopiranósido
conjugado con 4-metilumbeliferona como sustrato
(A.M. Vaccaro, M. Muschilli, M. Tatti, R. Salvioli, E. Gallozzi, K.
Suzuki. Clin. Biochem. 20: 429-43, 1987).
Brevemente, se incubaron 4 \mul de lisados celulares a 37ºC con 8
\mul de disolución sustrato en tampón citrato 0,1 M, pH 5,2,
suplementada con taurocolato de sodio (0,8% p/v). Se terminó la
reacción añadiendo 1,0 ml de tampon de
glicina-hidróxido de sodio 0,2 M (pH 10,7). Se
definió una unidad de actividad enzimática como nmoles de
4-metilumbeliferona liberados por hora.
Para explorar los efectos de los compuestos
sobre \beta-glucocerebrosidasa mutante, se
cultivaron células de controles sanos y pacientes con enfermedad de
Gaucher durante 4 días en ausencia o presencia de concentraciones
crecientes de compuestos. Después de la exposición, se rascaron en
H_{2}O enfriada con hielo (10^{6}/ml) y se lisaron mediante
sonicación. Se retiraron los materiales insolubles mediante
centrifugación a 12.000 g durante 10 min a 4ºC. Se midieron las
actividades \beta-glucocerebrosidasa en lisados
celulares.
El ensayo enzimático ex vivo no indicaba
si la actividad de enzima lisosómica estaba potenciada por estos
compuestos. Para compensar esto, se empleó un "ensayo de enzima
intacta" descrito por Sawkar y col. (A.R. Sawkar, W.C. Cheng, E.
Beutler, C.H. Wong, W.E. Balch, J.W. Kelly. Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 99: 15428-15433, 2002) en el que se
estimó la actividad enzimática celular mediante la aplicación del
sustrato (\beta-D-glucopiranósido
conjugado con 4-metilumbeliferona) a células
intactas seguido de cuantificación de la
4-metilumbeliferona liberada. En este ensayo se
pretrataron las células con o sin una alta concentración (0,5 mM) de
conduritol-B-epóxido (CBE), un
inhibidor irreversible de la \beta-glucosidasa
lisosómica, antes de exposición al sustrato.
Brevemente, se trataron placas de 24 pocillos
con ingredientes activos de la presente invención durante 4 días.
Después de lavar con disolución salina tamponada con fosfato (PBS),
se incubaron las células en 80 \mul de PBS y 80 \mul de tampón
acetato 0,2 M (pH 4,0). Se inició la reacción mediante la adición de
100 \mul de
\beta-D-glucopiranósido conjugado
con 4-metilumbeliferona (5 mM), seguido de
incubación a 37ºC durante 1 h. Se detuvo la reacción lisando las
células mediante la adición de 2 ml de tampón de glicina 0,2 M (pH
10,7) y se cuantificó la liberación de
4-metilumbeliferona. Se realizó cada experimento en
paralelo con células preincubadas con o sin CBE 0,5 mM durante 1 h.
Se asignó el componente sensible a CBE a la
\beta-glucosidasa lisosómica, mientras que se
asignó el componente insensible a CBE a la
\beta-glucosidasa no lisosómica.
Se cultivaron fibroblastos en medio de Eagle
modificado por Dulbecco suplementado con suero bovino fetal al 10% y
antibióticos, y se recogieron por rascado. Se reunieron mediante
centrifugación, se lavaron una vez con disolución salina tamponada
con fosfato y se suspendieron en agua. Se sometió a sonicación la
suspensión celular y se usó para ensayo enzimático (disolución
enzimática). Se realizó el ensayo de
\beta-galactosidasa en placas de 96 pocilios. La
mezcla de ensayo enzimático consistía en 10 \mul de disolución
enzimática, con o sin ingrediente activo de la invención a una
concentración final de hasta 5 \muM, y 10 \mul de disolución de
sustrato que contenía
4-metilumbeliferil-\beta-galactósido
1 mM (Sigma, St Louis, MO) en tampón citrato 0,1 M (pH 4,5) y NaCl
0,1 M. Después de la incubación durante 1 h a 37ºC, se terminó la
reacción enzimática añadiendo tampón glicina-NaOH
0,2 M (pH 10,7) y se midió la 4-metilumbeliferona
liberada mediante fluorometría (excitación 355 nm; emisión 460 nm)
como se describe anteriormente (Sakuraba, Aoyagi T, Suzuki Y.
Clin. Chim. Acta 1982; 125: 275-282). Se
determinó la proteína con el kit de ensayo de proteína BCA (Pierce,
Rockford, IL).
\vskip1.000000\baselineskip
Se recoge el resumen de los valores de CI_{50}
seleccionados para la inhibición de
\beta-glucosidasa y
\beta-galactosidasa humanas en la Tabla 1. En
general, los azazúcares sp^{2} de la invención que tienen un
perfil de hidroxilación de complementariedad estructural con
D-glucosa (glucomiméticos; por ejemplo, 3, 6 y 14)
son inhibidores muy potentes de la
\beta-glucosidasa humana. Aquellos que tienen un
perfil de hidroxilación de complementariedad estructural con
D-galactosa (galactomiméticos; por ejemplo 17, 20 y
23) son potentes inhibidores tanto de
\beta-glucosidasa como de
\beta-galactosidasa. Es destacable que los
azazúcares sp^{2} de la invención no inhibían significativamente
ni \alpha-glucosidasa ni
\alpha-galactosidasa. La inhibición de las
\beta-glucosidasas era al menos 1.000 veces más
eficaz, en términos de valores de CI_{50}, en comparación con la
inhibición de \alpha-glucosidasas. Los resultados
sugieren a los solicitantes que el uso de azazúcares sp^{2} de la
invención como chaperonas farmacológicas para el tratamiento de
enfermedades relacionadas con el mal funcionamiento de
\beta-glucosidasa y/o
\beta-galactosidasa humanas, tales como enfermedad
de Gaucher o gangliosidosis G_{M1}, evitará o reducirá al mínimo
los efectos secundarios asociados a interferencias en el
funcionamiento de \alpha-glucosidasa y/o
\alpha-galactosidasa.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad \beta-glucosidasa
en Usados obtenidos a partir de fibroblastos de Gaucher con
diferentes mutaciones se incrementó al aumentar la concentración de
inhibidor en un cierto intervalo. Se recoge el resumen de los datos
seleccionados para algunos de los inhibidores en la Tabla 2. Tanto
los glucomiméticos como los galactomiméticos de la invención son
activos como chaperonas farmacológicas frente a mutantes
N370S/N370S, F213I/F213I y N188S/G193W en este ensayo, con
potenciaciones de actividad relativa que van hasta 3,4 veces en el
caso más favorable. Los resultados anteriores apoyan el concepto
terapéutico de los solicitantes de que los inhibidores de tipo
azazúcar sp^{2} potentes pueden servir como chaperonas
farmacológicas eficaces para potenciar la actividad enzimática
mutante de pacientes con enfermedad de Gaucher.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
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Se investigó ex vivo la actividad de
potenciación intracelular de los inhibidores de tipo azazúcar
sp^{2} de la invención con fibroblastos procedentes de pacientes
con Gaucher con fenotipos N370S/N370S, F213I/F213I, N188S/G193W,
N370S/84GG, L444P/RecNcil y F213I/L444P. Se recogen en la Tabla 3
los datos seleccionados para algunos glucomiméticos (compuestos 3, 6
y 14), que se encontró que eran mucho más activos que los
galactomiméticos en este ensayo.
Los compuestos 3 y 6 a baja concentración (3
\muM) potenciaban la actividad de fibroblastos de tipo silvestre
(control) en un 23,6 y un 6,5%, respectivamente. Concentraciones
mayores de 30 \muM anulaban el efecto de potenciación en el
control. En contraposición, aumentar la concentración de 3 a 30 mM
causaba generalmente una mayor potenciación de la actividad en el
caso de \beta-glucosidasas mutantes, apoyando una
alta relación de actividad chaperona frente a inhibidora para esta
familia de derivados.
Los glucomiméticos de azazúcar sp^{2} de la
invención demostraron un impacto significativo sobre la potenciación
de la actividad enzimática intracelular en fibroblastos de Gaucher.
La actividad enzimática residual en los mutantes aumentaba hasta 3,5
veces en el caso más favorable. La magnitud de la potenciación
dependía del fenotipo y de la estructura del compuesto. El compuesto
3, que tiene una isourea cíclica en la estructura, era
particularmente eficaz frente a mutaciones N370S/N370S y
F213I/F213I, con elevaciones de actividad residual de 2,7 y 3,5
veces, respectivamente, a una concentración 30 \muM. El compuesto
6, que tiene una isourea cíclica en la estructura, era
particularmente eficaz frente a las mutaciones N370S/N370S,
F213I/F213I y L444P/RecNcil, con elevaciones de actividad residual
de 2,7, 3,5 y 1,3 veces, respectivamente, a una concentración 30
\muM. El compuesto 6, que tiene una isotiourea cíclica en la
estructura, era el más eficaz de la serie frente a la mutación
N370S/84GG (potenciación de actividad residual elevada en 1,8 veces
a una concentración 30 \muM), mientras que el compuesto 14, que
tiene una guanidina cíclica en la estructura, era el más eficaz
frente a las mutaciones N188S/G193W y F213I/L444P (potenciaciones de
la actividad residual elevada en 2,2 veces a una concentración 30
\muM en ambos casos). Se cree que la biodisponibilidad de estos
compuestos mejora significativamente por la naturaleza anfifílica de
las moléculas, lo que posiblemente facilita su paso a través de las
membranas celular y del RE, aumentando así la concentración
intracelular de estos compuestos.
Los azazúcares sp^{2} inhibidores de la
invención que tienen un perfil de hidroxilación de complementariedad
estructural con D-galactosa (galactomiméticos; por
ejemplo, los compuestos 15-23) potencian la
actividad \beta-galactosidasa en fibroblastos de
células de control así como en fibroblastos de pacientes con
gangliosidosis G_{M1}. Como ejemplo, la Tabla 4 recoge los datos
correspondientes del compuesto 17, que tiene una funcionalidad
isourea cíclica en su estructura. La actividad intracelular
\beta-galactosidasa en el control se elevó un 46%
usando una concentración 50 \muM de 17. La actividad
\beta-galactosidasa intracelular en fibroblastos
de gangliosidosis G_{M1} se elevó un 17% usando una concentración
50 \muM de 17.
\vskip1.000000\baselineskip
Los inhibidores azazúcares sp^{2} de la
invención formaban fácilmente complejos de inclusión con \betaCD
en agua a diferentes proporciones relativas, como se observa a
partir de los experimentos de RMN. Los complejos resultantes
permitieron aumentar la solubilidad del inhibidor en agua sin
observar efectos perjudiciales sobre la actividad inhibidora frente
a las glucosidasas humanas.
Se elevó la actividad enzimática en fibroblastos
de Gaucher, tanto en lisados como en células intactas, aumentando la
concentración de complejos de inclusión de azazúcares
sp^{2}:\betaCD. Se recogen en la Tabla 5 datos seleccionados de
algunos complejos. Los solicitantes encontraron esta formulación
particularmente apropiada para compuestos que tienen una baja
solubilidad acuosa, tal como es el caso del compuesto 6. Al usar
proporciones relativas 1:1 de 6 y \betaCD a una concentración de
30 \muM, se consiguieron aumentos de hasta 3 veces de la actividad
residual de la \beta-glucosidasa mutante para el
fenotipo N370S/N370S.
\vskip1.000000\baselineskip
Claims (20)
1. Compuesto de fórmula general (I), o
cualquiera de sus sales,
donde: R es un sustituyente, igual
o diferente, y que se selecciona de entre un átomo de H, un grupo
hidroxilo (-OH) o un grupo OR^{2};
donde
R^{2} es un grupo seleccionado de entre acilo,
sustituido o no sustituido, alquilo
(C_{1}-C_{18}), sustituido o no sustituido,
arilo, sustituido o no sustituido, aralquilo, sustituido o no
sustituido, amino (NH_{2}), acetamido (NHAc), o un NHR^{3};
donde
R^{3} es un grupo seleccionado de entre acilo,
sustituido o no sustituido, alquilo
(C_{1}-C_{18}), sustituido o no sustituido,
arilo, sustituido o no sustituido o aralquilo, sustituido o no
sustituido.
Y se selecciona de entre un O, NH ó S; y
X es el grupo -NR^{1}. Donde R^{1} se
selecciona del entre un grupo alquilo
(C_{1}-C_{18}), sustituido o no sustituido, un
grupo arilo (C_{5}-C_{18}), sustituido o no
sustituido, o un grupo aralquilo, sustituido o no sustituido.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y
es un átomo de oxígeno.
3. Compuesto según la reivindicación 1 donde Y
es NH.
4. Compuesto según la reivindicación 1, donde Y
es un átomo de azufre.
5. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, de fórmula general (Ia'):
6. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, de fórmula general (Ib'):
7. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 6, donde R es OH.
8. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde R^{1} es un grupo alquilo
(C_{3}-C_{9}).
9. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, donde R^{1} es un grupo arilo
(C_{5}-C_{7}).
10. Compuesto según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 9, donde dicho compuesto es una sal de un
clorhidrato.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Compuesto según la reivindicación 1, de
fórmula:
- a.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-oxaindolizidina
- b.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-butilimino-2-oxaindolizidina
- c.
- (5R,6S,7R,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-2-oxa-3-octilimino-indolizidina.
- d.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-tiaindolizidina.
- e.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
- f.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-tiaindolizidina
- g.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-[2'-N,N-Bis-(2-hexanamidoetil)aminoetil)-imino]-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizi- dina
- h.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(8-aminooctil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
- i.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(4-Adamantano-1-ilcarboxamidobutil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina.
- j.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(11-Azida-3,6,9-trioxaundecil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina
- k.
- (5R,6R,7S,8R,8aR)-3-(11-Adamantano-1-ilcarboxamido-3,6,9-trioxaundecil)imino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina.
- l.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-3-bencilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina.
- m.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-3-butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina.
- n.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8R,8aR)-2-aza-5,6,7,8-tetrahidroxi-3-octiliminoindolizidina.
- o.
- (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-fenilimino-2-oxaindolizidina.
- p.
- (5R,6R,7S,8S,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-oxaindolizidina.
- q.
- (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-oxaindolizidina.
- r.
- (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-S-fenilimino-2-tiaindolizidina.
- s.
- (5R,6R,7S,8S,8aR)-3-Butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxi-2-tiaindolizidina.
- t.
- (5R,6R,7S,8S,8aR)-5,6,7,8-Tetrahidroxi-3-octilimino-2-tiaindolizidina.
- u.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-3-bencilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina.
- v.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-3-butilimino-5,6,7,8-tetrahidroxindolizidina; o
- w.
- Clorhidrato de (5R,6R,7S,8S,8aR)-2-aza-5,6,7,8-tetrahidroxi-3-octiliminoindolizidina.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Procedimiento de obtención de los compuestos
de fórmula general (I) que comprende:
- a.
- introducir un grupo amino en la posición C-5 del correspondiente azúcar en forma de furanosa;
- b.
- cerrar un anillo de cinco miembros entre las posiciones C-5 y C-6 mediante un segmento de tipo pseudoamida del compuesto obtenido en el paso (a); y
- c.
- transposición del anillo de furano a un ciclo de piperidina fusionado con el anillo de pseudoamida cíclico de cinco miembros obtenido en el paso (b).
\vskip1.000000\baselineskip
13. Uso del compuesto de fórmula general (I)
para la elaboración de una composición farmacéutica.
14. Uso del compuesto de fórmula general (I)
para la elaboración de una composición farmacéutica para el
tratamiento de una enfermedad relacionada con
\beta-glucosidasa y/o
\beta-galactosidasa mutadas humanas.
15. Uso del compuesto según la reivindicación
14, donde las enfermedades son enfermedad de Gaucher, gangliosidosis
GM1 o enfermedad de Morquio B.
16. Composición farmacéutica que comprende al
menos uno de los compuestos de fórmula general (I).
17. Composición farmacéutica según la
reivindicación 16, que además comprende otro componente activo y/o
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. Composición farmacéutica según la
reivindicación 17, donde el vehículo es una ciclodextrina o
cualquiera de sus derivados.
19. Composición farmacéutica según la
reivindicación 18, donde el vehículo es
\beta-ciclodextrina.
20. Procedimiento in vitro para potenciar
la actividad de una enzima glicosidasa, que comprende poner en
contacto la proteína con una cantidad eficaz de un compuesto de
fórmula general (I).
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| ES200802988A ES2337435B8 (es) | 2008-10-22 | 2008-10-22 | Compuestos potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes. |
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| ES200802988A ES2337435B8 (es) | 2008-10-22 | 2008-10-22 | Compuestos potenciadores de la actividad de glicosidasas mutantes. |
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Citations (2)
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|---|---|---|---|---|
| EP0440319A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-08-07 | Schering Aktiengesellschaft | Process and intermediates for the preparation of annelated iminothiazoles |
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2009
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| EP0440319A1 (en) * | 1990-01-25 | 1991-08-07 | Schering Aktiengesellschaft | Process and intermediates for the preparation of annelated iminothiazoles |
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