ES2336948T3 - Sensor. - Google Patents
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Abstract
Sensor (1) para detectar la presencia un analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que comprende: un sustrato (5), un canal (6) dispuesto en el sustrato, al menos un transductor dispuesto en el canal y un filtro (4) para absorber selectivamente el analito antes que el al menos un interferente, donde el filtro está dispuesto en el canal alejado del al menos un transductor y donde el canal define una vía de fluido para la muestra de fluido de manera que la muestra de fluido se pone en contacto con un primer transductor (2) para generar una primera señal, a continuación con el filtro y después con el primer transductor o con un segundo transductor (3) para generar una segunda señal.
Description
Sensor.
La presente invención se refiere a un sensor y,
en particular, a un sensor para detectar especies de importancia
biológica.
La sanidad moderna se basa principalmente en una
variedad de pruebas analíticas y bioquímicas efectuadas en muestras
de tejido y en una variedad de fluidos corporales para permitir la
detección temprana, el diagnóstico y el tratamiento de una
enfermedad. En consecuencia, existe un mercado significativo de
diagnóstico in vitro, donde se incluyen los sensores.
Los sensores químicos han encontrado un amplio
uso en numerosas aplicaciones. Los biosensores son ejemplos de
estos sensores. Con el fin de crear un sensor para un analito
concreto, estos sensores suelen contener un elemento de
reconocimiento químico acoplado en un medio de transducción de
señales. La presencia del analito de interés provoca un cambio
mensurable en una propiedad del material de transducción. Se ha
desarrollado una amplia gama de modalidades de transducción para
transformar la respuesta fisico-química del analito
en el medio de prueba en la señal de medición. Como ejemplos se
incluyen principios amperométricos, potenciométricos,
conductimétricos, ópticos, gravimétricos, de ondas acústicas
superficiales (SAW), térmicos o capacitivos.
Hasta la fecha se han utilizado membranas y
biomoléculas químicamente selectivas, tales como proteínas (por
ejemplo enzimas, antígenos, anticuerpos), ácidos nucleicos (ADN o
ARN) o incluso microorganismos completos como elementos de
reconocimiento. Más recientemente se vienen empleando materiales
sintéticos, tales como receptores sintéticos y polímeros impresos
molecularmente (MIP) para sustituir a los elementos de
reconocimiento tradicionalmente utilizados.
Una de las cuestiones más difíciles en la
fabricación de sensores se refiere a la conexión o integración
segura de los receptores con el transductor. En particular para
dispositivos multiuso, el receptor tiene que ser estable,
resistente y mantener su selectividad. Tiene que permanecer
conectado al transductor durante todo el período de uso sin
degradarse o lixiviarse. Por otra parte, el receptor debe seguir
funcionando a pesar de la conexión o integración con la superficie
del transductor; de manera similar, el transductor debe seguir
siendo funcional a pesar de la conexión o integración del
receptor.
Además, a menudo el uso de sensores químicos se
ve influenciado por interferentes que alteran la respuesta del
sensor y dan lugar a lecturas erróneas. La detección del analito de
interés cuando se une al receptor también es problemática.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un sensor para detectar un analito en presencia de al
menos un interferente en una muestra de fluido que comprende
un sustrato,
un canal dispuesto en el sustrato,
al menos un transductor dispuesto en el canal y
un filtro para absorber de forma selectiva el analito antes que al
menos un interferente,
donde el filtro se dispone en el canal más
alejado de el al menos un transductor y donde el canal define una
vía de fluido para la muestra de fluido, de manera que la muestra de
fluido se pone en contacto con un primer transductor para generar
una primera señal, a continuación con el filtro y después con el
primer transductor o con un segundo transductor para generar una
segunda señal.
Esto es, el sensor comprende un filtro selectivo
que elimina el analito de la muestra de fluido permitiendo tomar
una muestra antes y después de la eliminación del analito. Se coloca
el filtro con el fin de mantener el analito alejado del o de los
transductores. Esto permite medir el analito sin tener que unir el
analito de forma selectiva a un transductor, lo que entraña
dificultades prácticas significativas.
A continuación se describe la presente invención
con referencia a las figuras que se acompañan, donde:
Fig. 1: muestra una representación esquemática
de un sensor de la presente invención donde el filtro se dispone
entre un primer y un segundo transductor;
Fig. 2: muestra otra representación esquemática
de un sensor de la presente invención donde el filtro se dispone
entre un primer y un segundo transductor;
Fig. 3: muestra una representación esquemática
de un sensor de la presente invención donde el filtro constituye un
revestimiento del canal de fluido;
Fig. 4: muestra una representación esquemática
de un sensor de la presente invención donde el filtro forma un
lecho de partículas;
Fig. 5: muestra un ejemplo de un chip
multiparámetro que incorpora el sensor de la presente invención;
Fig. 6 muestra una representación esquemática
de un sensor de la presente invención que emplea una membrana a
través de un transductor;
Fig. 7: muestra una representación esquemática
de un sensor de la presente invención donde los transductores están
en paralelo;
Fig. 8: muestra una representación esquemática
de un sensor de la presente invención que tiene un canal bifurcado,
y
Fig. 9: muestra un sensor según la presente
invención incorporado en un sistema de monitorización
intravenosa.
La presente invención se refiere a un mecanismo
novedoso para la detección química y a un sistema de detección
química. Éste proporciona un medio directo para detectar la
presencia de uno o varios analitos de interés en una muestra objeto
de investigación y/o para medir su o sus concentraciones. Un área de
aplicación particular para estos dispositivos y sistemas es la
relacionada con la detección y medida de medicinas, marcadores o
sustancias médicamente relevantes que son indicativas de la salud,
el estado o el tratamiento en un paciente. Por ejemplo, el sensor o
sistema sensor puede utilizarse para analizar el estado de salud
actual de un paciente y/o tratar directamente una enfermedad que
éste padece. En este contexto, el término "paciente" se refiere
tanto a seres humanos como animales. Además, el término
"muestra" se refiere a una sustancia o a una mezcla de
sustancias objeto de investigación e incluye, en particular, aunque
sin limitarse a, fluidos corporales tales como sangre, orina,
fluido intersticial y fluido cerebro-espinal.
Con el fin de resolver cualquier cuestión
relacionada con la conexión o integración de los receptores con un
transductor, el sensor de la presente invención dispone de un filtro
4 que no necesita ser unido a un transductor. La Fig. 1 muestra un
sensor 1 con un primer transductor 2 y un segundo transductor 3,
entre los que se encuentra un filtro 4, el cual preferentemente
absorbe el o los analitos a detectar. Los transductores 2, 3 y el
filtro 4 se disponen sobre un sustrato 5. En el interior del
sustrato 5 se dispone un canal 6. Los transductores 2, 3 y el
filtro 4 se encuentran en el canal 6. La muestra de fluido (no
mostrada) entra en el sensor a través de un puerto 7. A medida que
la muestra pasa por el sensor 1, primero es analizada por el primer
transductor 2 antes de que entre en contacto con el filtro 4. Otros
análisis también pueden estar formados por uno o más transductores
adicionales si esto fuera necesario. Este es el caso, por ejemplo,
cuando se necesitan mediciones adicionales del mismo analito o
cuando se detectan diferentes analitos. El primer transductor 2
genera una señal que se comunica electrónicamente a una unidad
central de procesamiento. La señal o señales se caracterizan por la
cantidad de analito de interés y por los interferentes que figuran
en la muestra. A medida que la muestra pasa por el filtro 4, una
parte del analito de interés se elimina de la muestra. Esta parte
puede depender de la concentración del analito en la muestra.
Después de pasar por el filtro 4, la muestra se analiza de nuevo,
mediante un segundo transductor 3 dispuesto por detrás (es decir
corriente abajo) del filtro y se graba la señal que genera el
segundo transductor 3. Esta respuesta del transductor es
característica de la cantidad de interferentes que figuran en la
muestra. Una vez más, los análisis posteriores pueden estar formados
por uno o más transductores adicionales si fuera necesario.
Cuando se resta la señal que genera el segundo
transductor 3 (situado detrás del filtro) de la señal que genera el
primer transductor 2 se obtiene una señal característica de la
cantidad o concentración del analito de interés en la muestra. La
cantidad de analito o analitos de interés presentes en la muestra se
puede calcular utilizando, por ejemplo, una calibración de sensor
adecuada. En lugar de determinar directamente la presencia del
analito o analitos de interés en la muestra, el sensor 1 de la
presente invención determina la presencia y/o concentración del o
de los analitos de interés presentes en la muestra mediante la
detección de la ausencia del analito extraído de la muestra al
pasar por el filtro.
Es importante que la muestra de fluido se ponga
en contacto con el primer transductor 2 para generar una primera
señal, a continuación con el filtro 4 y después con el segundo
transductor 3, para generar una segunda señal. Para lograr este
orden de acontecimientos, el canal 6 del sensor 1 define una vía de
fluido para la muestra de fluido, lo que permite que la muestra de
fluido entre en contacto con los transductores 2, 3 y el filtro 4,
en este orden. La dirección de circulación se indica en la Fig. 1 (y
en las figuras siguientes) mediante la flecha A. La dirección de
circulación define una posición corriente arriba y una posición
corriente abajo. Sin embargo, no es imprescindible que el sensor 1
tenga dos transductores, ya que puede utilizarse el mismo
transductor para generar las señales primera y segunda, siempre que
la muestra de fluido entre en contacto con el filtro 4 entre las
medidas para generar la primera y la segunda señal. Esto puede
lograrse, por ejemplo, poniendo en contacto la muestra de fluido
con el transductor, haciendo que la muestra de fluido circule a
través de un canal que contiene el filtro y haciendo que la muestra
vuelva al transductor. Así, aunque es preferente que el sensor 1
comprenda un primer transductor 2 para generar la primera señal y un
segundo transductor 3 para generar la segunda señal, bastaría con
un solo transductor.
En el sensor 1 de la presente invención, el
filtro está dispuesto en el canal alejado de el al menos un
transductor. Por alejado se entiende que el filtro está lo
suficientemente alejado como para que cualquier analito presente en
el filtro no sea detectado por el al menos un transductor. Si el
analito fuera detectado por el transductor, la segunda señal no
podría restarse con precisión de la primera señal. Este es un
enfoque fundamentalmente diferente al de los sensores conocidos,
tales como los descritos en la WO 2005/075995, donde el transductor
incorpora un material para el enlace selectivo del analito, aunque
el analito enlazado es detectado por el transductor. En el sensor
de la presente invención, lo que se detecta es la ausencia de
analito.
Una ventaja clave del sensor 1 de la presente
invención es que el receptor para el o los analitos de interés no
está integrado en la parte superior de la superficie del
transductor, sino que puede colocarse como un filtro 4 en un
formato adecuado alejado de los transductores. Preferentemente, el
filtro 4 se encuentra entre los transductores primero y segundo 2,
3. Por tanto, elimina una serie de dificultades de fabricación, es
más rápido y más rentable de producir y proporciona una mayor
libertad de diseño. Por otra parte, este enfoque evita cualquier
cuestión relacionada con la integración del receptor y el
transductor en el rendimiento del sensor.
El canal 6 se muestra en la Fig. 1 formando
parte integral del sensor; sin embargo, el canal 6 también puede
ser un componente independiente dispuesto en el sustrato 5, por
ejemplo un tubo capilar. El canal 6 debe colocarse adecuadamente
para permitir la comunicación de fluidos entre los transductores 2,
3 y el filtro 4. En una realización preferente, el canal 6 se forma
colocando una carcasa, por ejemplo una carcasa de plástico, sobre
la superficie del sustrato 5 definiendo un canal 6 a través de la
superficie del sustrato 5. La carcasa se une a la superficie del
sustrato 5 con un adhesivo adecuado.
Se puede utilizar una amplia gama de materiales
para el filtro 4. Éstos incluyen membranas químicamente selectivas
(por ejemplo membranas poliméricas que contienen ionóforos conocidas
en el estado de la técnica y comercializadas por proveedores tales
como Sigma Aldrich) y biomoléculas, tales como proteínas (por
ejemplo enzimas, antígenos, anticuerpos), ácidos nucleicos (ADN o
ARN), microorganismos o materiales sintéticos, tales como receptores
sintéticos y polímeros impresos molecularmente.
El polímero sintético puede ser cualquier
polímero sintético, siempre que el polímero pueda enlazar un analito
de manera selectiva (es decir funcione como un receptor). El enlace
selectivo puede ser el resultado de grupos funcionales del polímero
que interactúan con un analito concreto. Preferentemente, el
polímero sintético comprende uno o más monómeros funcionalizados y
uno o más reticulantes. Un polímero preferente es un polímero
impreso molecularmente.
Los polímeros impresos molecularmente (MIP) son
básicamente receptores macromoleculares artificiales preparados
mediante impresión molecular de polímeros sintéticos. Los MIP se
preparan polimerizando monómeros funcionales o copolimerizando
monómeros funcionales y reticulantes en presencia de una molécula de
impresión, que actúa de plantilla molecular. Los monómeros forman
al principio un complejo con la molécula de impresión y, después de
la polimerización, sus grupos funcionales se mantienen en posición
gracias a la estructura polimérica altamente reticulada. De este
modo, se introduce una memoria molecular en el polímero, que
entonces es capaz de enlazar la molécula de impresión. La impresión
de pequeñas moléculas orgánicas está actualmente bien establecida en
el estado de la técnica.
El monómero funcional debería ser capaz de
enlazarse con la molécula de impresión vía los grupos funcionales
presentes en el monómero funcional. El enlace puede ser vía un
enlace covalente o vía fuerzas intramoleculares tales como enlaces
de hidrógeno o fuerzas de van der Waals. Un grupo funcional adecuado
puede ser, por ejemplo, un ácido carboxílico en un éster de ácido
(meta)acrílico, aunque la naturaleza del grupo funcional
dependerá de la naturaleza de la molécula de impresión. El
monómero, naturalmente, debe ser polimerizable y capaz de
reaccionar con un reticulante cuando esté presente. Monómeros
adecuados incluyen, aunque no se limitan a, monómeros acrílicos
tales como ácido (met)acrílico, ésteres de ácido
(met)acrílico, (met)acrilamida,
(met)acrilonitrilo, metacrilato de
2-hidroxietilo (HEMA), (met)acrilato de
N,N,N-trietilaminoetilo, ácido
trifluorometilacrilico, acrilamida,
N,N'-metilen-bisacrilamida,
acrilonitrilo,
2-acrilamido-2-metil-1-acroleína
de ácido propanosulfónico, dimetacrilato de etilenglicol, etil
éster de ácido imidazol-4-acrílico,
ácido imidazol-4-acrílico,
metacrilato de 2-(dietilamino)etilo, monómeros de vinilo y
alilo tales como 2- y 4-vinilpiridina, m- y
p-divinilbenceno, estireno, aminostireno
1-vinilimidazol, alilamina; uretanos, fenoles;
boratos tales como aminofenilborato; aminas tales como
fenilendiamina,
fenilendiamina-co-anilina; monómeros
organosiloxanos; ésteres carbonato tales como ácido
metilensucínico; ácido sulfónico; o mezclas (es decir copolímeros)
de los mismos. Véase M. Komiyama y col., Molecular imprinting:
From Fundamentals to Applications, Wiley-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA, Wemheim (2003), G. Wulff Angew., Chem. Int.
Ed. Engl. 34, 1812 (1995) y S. Subrahmanyam y col., Biosensors
& Bioelectronics 16, 631 (2001).
El reticulante se puede incluir para fijar
firmemente los sitios de unión de la plantilla en la estructura
deseada, así como para influir en la porosidad del MIP. El
reticulante debe ser capaz de reaccionar con los monómeros
funcionales para reticular las cadenas de polímeros y el
reticulante, preferentemente debe tener una reactividad similar a
la del monómero. Reticulantes adecuados incluyen, aunque no se
limitan a, dimetacrilato de etilenglicol (EDMA), dimetacrilato de
glicerol (GDMA), trimetilacrilato (TRIM), divinilbenceno (DVB)
(especialmente adecuado para reticular monómeros funcionales que
contienen acrilato y vinilo), metilen-bisacrilamida
y piperazin-bisacrilamida (especialmente adecuadas
para reticular acilamidas), fenilendiamina (especialmente adecuada
para reticular aminas tales como anilina y aminofenilborato),
dibromobutano, epiclorhidrina, trimetacrilato de trimetilolpropano
y N,N '-metilen-bisacrilamida.
Preferentemente, la relación molar entre el
monómero funcional y el reticulante oscila entre 1:1 y 1:15. También
se pueden utilizar mezclas de monómeros y reticulantes.
El monómero funcional y/o el reticulante pueden
actuar como disolventes para la reacción de polimerización o se
puede agregar un disolvente adicional. En el estado de la técnica se
conocen disolventes adecuados e incluyen DMSO (dimetilsulfóxido),
ácido fórmico, ácido acético, DMF (dimetilformamida), metanol,
acetonitrilo, diclorometano, cloroformo, THE (tetrahidrofurano),
tolueno y ciclohexano. También se pueden utilizar mezclas de estos
disolventes para obtener la solvatación y las propiedades de
porosidad deseadas.
Preferentemente, el polímero tiene un peso
molecular de entre 1 y 100.000 kDa, en especial de entre 10 y 10.000
kDa y en particular entre 10 y 5.000 kDa.
Para más detalles sobre los MIP y otros
polímeros sintéticos que pueden utilizarse con el sensor 1 de la
presente invención véanse la WO 2005/075995, la WO 2006/120381 y la
WO 2006/120382.
En el caso de un sensor para el medicamento
anestésico propofol, un tipo preferente de materiales para ser
empleados en el filtro son los polímeros impresos molecularmente
(MIP). Por ejemplo, un MIP no covalente capaz de enlazar propofol y
un compuesto de ácido metacrílico (MAA) como monómero funcional y
ácido etilendimetilacrílico (EDMA) como el reticulante. Véanse la
WO 02/00737 y la WO 2006/120381 para más detalles.
La Fig. 2 muestra una realización particular de
la invención en la que el sensor 1 tiene dos transductores
amperométricos 2,3 de idéntico diseño situados en el interior del
sensor, uno corriente arriba del filtro 4 y otro corriente abajo
del filtro 4. El filtro 4 se compone de una membrana, que se
extiende a lo largo de la vía de flujo. Los dos sensores
amperométricos 2,3 operan a un potencial o por encima de un
potencial al cual los analitos de interés se oxidan o reducen. Por
ejemplo, para el analito propofol se puede utilizar un potencial de
oxidación de 0,3 V o superior. De manera ideal, el potencial se
elige de forma que sea lo más bajo posible a fin de evitar la
interferencia de otras sustancias. El transductor 2 dispuesto
corriente arriba del filtro de membrana mide una corriente que
depende de la concentración del analito de interés en la muestra,
por ejemplo propofol, y de cualquier otra sustancia (interferente)
que pueda oxidarse/reducirse a este potencial. El filtro 4 contiene
un material que absorbe preferentemente el analito de interés, por
ejemplo propofol, y elimina de la muestra una fracción del analito
de interés contenido en dicha muestra. El transductor 3 corriente
abajo del filtro 4 funciona al mismo potencial. Mide una corriente
que depende de la concentración total de todas las sustancias
presentes en la muestra filtrada que pueden oxidarse/reducirse a
este potencial. Cuando el filtro 4 ha eliminado preferentemente el
analito de interés de la muestra, la diferencia en la respuesta
entre los dos sensores dependerá principalmente de la concentración
del analito de interés en la muestra. Mediante un cálculo y/o
calibración adecuados se puede calcular la concentración del
analito de interés en la muestra.
Preferentemente, el filtro 4 se coloca de manera
que toda la muestra de fluido pase a través del filtro 4, tal como
se muestra en la Fig. 1. El filtro 4 también puede materializarse en
forma de una membrana que se extiende sobre el canal de fluido
(véase la Fig. 2). Por otro lado, podría ser una pequeña columna de
partículas incorporada en el canal. En otra realización, puede
estar recubierto por una pared interna del canal (véase la Fig. 3).
En otra realización de la invención, puede ser un lecho de
partículas en contacto con el canal de fluido (véase la Fig. 4). El
filtro también puede ser un bloque de material, puede estar
compuesto de partículas o puede ser un polvo. Otras posibilidades
son conocidas por los expertos en la materia.
En la realización que se muestra en la Fig. 5,
el filtro 4 se dispone sobre el segundo transductor, aunque de
manera que el transductor no pueda detectar la presencia de
cualquier analito enlazado. Esto podría conseguirse si se
proporciona un material intermedio entre el filtro 4 y el
transductor 3 y el filtro 4, ó aplicando el filtro 4 con un grosor
suficiente para que el analito se siga manteniendo alejado del
transductor y, por tanto, no pueda ser detectado. Esto mantiene la
lejanía del filtro 4. A pesar de que esta realización es útil en
algunas aplicaciones, preferentemente el filtro 4 se encuentra
físicamente alejado del transductor, es decir el filtro no está en
contacto físico con el segundo transductor, cuando está presente, y
en particular no está en contacto físico con ninguno de los
transductores que puedan detectar el analito de interés.
En otra realización de la invención, la Fig. 6
muestra dos transductores 2,3 dispuestos uno junto al otro en el
canal de fluido, aunque el filtro 4 se dispone muy cerca del
transductor 3 (es decir los transductores primero y segundo 2,3 se
ubican en paralelo en el canal y el filtro se coloca corriente
arriba del segundo transductor). En otra realización, que se
muestra en la Fig. 7, el canal 6 divide la vía de fluido en dos, es
decir, el canal se bifurca. El primer transductor 2 se dispone en un
primer ramal 6a del canal 6, el segundo transductor 3 se encuentra
en un segundo ramal 6b del canal. El filtro 4 se encuentra en el
segundo ramal 6b del canal 6 corriente arriba del segundo
transductor 3.
Aunque los sensores que se muestran en las Fig.
1 a 7 incorporan un filtro 4, el sensor 1 puede comprender una
pluralidad de filtros.
El sensor amperométrico puede tener diseñarse
con dos electrodos o con tres. Los electrodos pueden hacerse de
diversos materiales, por ejemplo de plata, oro, platino, carbono,
acero inoxidable. Otros materiales son conocidos por los expertos
en la materia. El sensor amperométrico también puede funcionalizarse
mediante la deposición de enzimas (por ejemplo
glucosa-oxidasa, lactato-oxidasa u
otros productos químicos adecuados), membranas (por ejemplo que
comprenden silicona, HEMA, PVC, Nafion, poliuretano) con el fin de
detectar preferentemente el analito de interés y de eliminar los
efectos de los interferentes. Un ejemplo de funcionalización de un
sensor para medir la glucosa de este modo se describe en la US
6.440.296.
Si bien la realización preferente de esta
invención se ha descrito con especial referencia a los sensores
amperométricos, se puede utilizar un gran número de principios de
transducción para llevar a cabo la invención. Éstos incluyen
principios potenciométricos (en particular transistores de efecto de
campo y selección de iones, ISFET, y transistores de efecto de
campo y selección química, CHEMFET), conductimétricos, ópticos,
gravimétricos, de onda acústica superficial, de resonancia,
capacitivos o térmicos. Preferentemente, los sensores se
funcionalizan para detectar el analito de interés, para detectar un
grupo de analitos de interés o para reducir el efecto de los
interferentes, mediante la deposición de membranas químicamente
selectivas (por ejemplo membranas poliméricas que contienen
ionóforos) y biomoléculas, tales como proteínas (por ejemplo
enzimas, antígenos, anticuerpos), ácidos nucleicos (ADN o ARN),
microorganismos o materiales sintéticos, tales como receptores
sintéticos y polímeros impresos molecularmente. Muchos métodos para
ello son conocidos por los expertos en la materia.
En una realización del sensor, en lugar de
emplear transductores del mismo tipo se utiliza un tipo de
transductor corriente arriba del filtro, por ejemplo un transductor
amperométrico, mientras que corriente abajo del filtro se utiliza
un tipo diferente de transductor, por ejemplo un sensor
potenciométrico. Las respuestas de los dos sensores se transforman
después para proporcionar una indicación de la concentración total
del analito de interés y de interferentes en el emplazamiento del
transductor, utilizando, por ejemplo, las calibraciones de sensor
adecuadas. La diferencia en las mediciones de concentración de los
dos transductores se relaciona con la absorción del analito de
interés en el filtro y, por tanto, con la concentración del analito
de interés en la muestra.
En otra realización preferente de la invención,
el sensor es un dispositivo de micromaquinado. Los transductores
empleados en el sensor químico pueden realizarse en el mismo troquel
o en troqueles diferentes. Un ejemplo particular de un chip de
microsensor a base de silicio con varios transductores se muestra en
la Fig. 8. Éste incluye una gama de transductores basados en
principios potenciométricos (en concreto transistores de efecto de
campo y selección de iones, ISFET, y transistores de efecto de campo
y selección química, CHEMFET), amperométricos y
conductimétricos.
Además de filtrar el efecto de los
interferentes, el enfoque diferencial utilizado en la invención
también es capaz de eliminar cualquier perturbación o efecto que
afecte a los dos transductores. Por tanto, es capaz de compensar,
por ejemplo, los efectos relacionados con la temperatura, cambios en
la tensión de alimentación para los transductores, variaciones de
velocidad de fluido, etc.
Después de la medida, el filtro 4 puede
regenerarse, por ejemplo haciendo pasar un fluido apropiado a través
de la cámara de sensor, aplicando cambios de temperatura o cambios
de potencial eléctrico, con el fin de eliminar cualquier material
absorbido en el filtro. Por otro lado, el filtro puede diseñarse de
manera que posea capacidad suficiente para permitir varios usos o
un funcionamiento continuo sin regeneración. Este último enfoque es
particularmente ventajoso para utilizar el sensor de manera continua
o para una aplicación en la que la regeneración del filtro no sea
posible.
En otra realización de la invención, la
adsorción del o de los analitos de interés liberará otro agente en
la muestra, el cual posteriormente se detectará mediante un
transductor capaz de detectar dicho agente. En este caso, se mide
el aumento de la señal del sensor asociado a la liberación del
agente en el fluido.
Aunque la mayoría de las realizaciones de la
presente invención se han descrito con referencia a una estructura
que emplea un único sustrato continuo 5, se puede llevar a cabo otra
realización de la invención montando cada transductor en su propio
sustrato y conectándolos en serie. El filtro se integra después en
la conexión de fluido entre ambos sustratos.
En otra realización de la invención, el sensor
se adapta para detectar un primer analito y un segundo analito o
más. En este caso, el sensor contiene uno o más filtros para
absorber de manera selectiva el primer analito, el segundo u otros
antes que el al menos un interferente. Cuando se utilizan varios
filtros, un filtro puede absorber un analito concreto, mientras que
un segundo filtro en serie con el primer filtro puede absorber un
segundo analito de interés concreto, etc.
Dentro del área del diagnóstico clínico y
médico, el sensor que se describe en este documento es
particularmente útil para el análisis de sangre en cuanto a la
presencia y concentración de marcadores o sustancias indicativas de
la salud o del estado de un paciente o de medicamentos utilizados en
el tratamiento de un paciente. En concreto, los sensores que tienen
como base la invención pueden aplicarse en las siguientes áreas:
medición de agentes anestésicos, en particular aquellos
administrados vía intravenosa, tales como propofol (el propofol se
puede administrar de diversas formas, por ejemplo como en emulsión o
en formas acuosas); detección y medición de agentes antibióticos,
por ejemplo penicilina y vancomicina, detección y medición de
marcadores cardiacos tales como troponinas, albúmina modificada por
isquemia, etc., y medición de electrolitos y gases disueltos en
fluidos corporales tales como sangre y orina.
El sensor de la presente invención puede
adaptarse para detectar cualquiera de los analitos anteriores. La
adaptación resulta evidente de la amplitud en la que la señal es
detectada, por ejemplo, del rango de tensiones seleccionado para un
transductor potenciométrico.
El sensor de la presente invención se incorpora
típicamente en un sistema de muestreo y en una unidad de
procesamiento de señales. En consecuencia, la presente invención
también proporciona un aparato de muestreo que comprende una
carcasa acoplada en un puerto de muestreo e incorpora el sensor tal
como se describe aquí y una unidad de procesamiento de señales en
comunicación electrónica con el sensor. Un ejemplo de tal sistema se
muestra en la Fig. 9. El sistema está equipado con una carcasa 8
que incorpora el sensor 1 acoplado en un puerto de muestreo 9 de
una línea intravascular 10 que está por encima del sensor 1. Un
dispositivo de muestreo 11, por ejemplo una jeringa, se acopla en
el puerto de muestreo 9. Con el uso del dispositivo de muestreo 11,
el usuario retirará sangre haciendo que circule a través del sensor
1 a fin de hacer una medición. Una vez efectuada la medición, la
sangre puede ser devuelta al paciente o puede desecharse. En otra
realización, el sensor puede incorporarse en una línea de
circulación intravascular, por ejemplo junto con uno o más sensores,
por ejemplo un sensor de presión. Se pueden tomar muestras ya sea
periódicamente, regularmente, según la circunstancia, según demanda
o después de una intervención del usuario.
El sensor 1 se conecta a un monitor local y a la
unidad de procesamiento de señales 12, que puede conectarse a un
dispositivo de monitorización de pacientes 13. El sensor 1 también
se conecta electrónicamente a la carcasa 8 utilizando técnicas
conocidas en el estado de la técnica.
Además del sistema descrito anteriormente, el
sensor puede emplearse en diversos otros sistemas de detección
conocidos por los expertos en la materia. Por ejemplo, en lugar de
conectarlos directamente al paciente, se puede tomar una muestra
del paciente y transportarla e inyectarla en un analizador en el que
está integrado el sensor para su análisis.
Además de proporcionar la detección y medición
de marcadores, sustancias o medicamentos, el sensor de la presente
invención proporciona información para el tratamiento del paciente
en base a los resultados de los análisis realizados. Esta
información se puede proporcionar directamente al usuario o puede
formar parte de un sistema de control de circuito cerrado que
incluye el dispositivo de administración de tratamiento para el
paciente. Un ejemplo particular es un sensor para un agente
anestésico, tal como propofol, que mide la concentración del agente
anestésico en uno o más fluidos corporales o compartimentos del
cuerpo, por ejemplo en sangre o plasma sanguíneo, y, en base a
estas mediciones, dirige, ya sea directamente o a través del
usuario, la siguiente distribución del agente anestésico, por
ejemplo controlando la velocidad de distribución al paciente a
través de una bomba de jeringa.
El sensor también puede usarse con sistemas que
controlan otros parámetros que caracterizan la salud de un
paciente, que monitorizan marcadores determinados indicativos de
estados de enfermedad o dirigen el tratamiento del paciente, por
ejemplo gases en sangre, pH, fiebre, etc.
La presente invención proporciona además un
método de detección de un analito en presencia de al menos un
interferente en una muestra de fluido que comprende
proporcionar una muestra de fluido que
potencialmente contiene el analito,
poner en contacto la muestra de fluido con el
sensor tal como se describe en este documento,
obtener las señales primera y segunda, y
comparar las señales primera y segunda para dar
una indicación de la cantidad de analito presente en la muestra.
Claims (18)
1. Sensor (1) para detectar la presencia un
analito en presencia de al menos un interferente en una muestra de
fluido que comprende:
un sustrato (5),
un canal (6) dispuesto en el sustrato,
al menos un transductor dispuesto en el canal
y
un filtro (4) para absorber selectivamente el
analito antes que el al menos un interferente,
donde el filtro está dispuesto en el canal
alejado del al menos un transductor y donde el canal define una vía
de fluido para la muestra de fluido de manera que la muestra de
fluido se pone en contacto con un primer transductor (2) para
generar una primera señal, a continuación con el filtro y después
con el primer transductor o con un segundo transductor (3) para
generar una segunda señal.
2. Sensor según la reivindicación 1,
caracterizado porque el sensor comprende un primer
transductor para generar la primera señal y un segundo transductor
para generar la segunda señal.
3. Sensor según la reivindicación 2,
caracterizado porque el filtro está situado entre los
transductores primero y segundo.
4. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro
se coloca de manera que toda la muestra de fluido pasa a través
del filtro.
5. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque el filtro
reviste una pared interna del canal.
6. Sensor según la reivindicación 2,
caracterizado porque el filtro se dispone sobre el segundo
transductor.
7. Sensor según la reivindicación 2,
caracterizado porque los transductores primero y segundo
están dispuestos en paralelo en el canal y el filtro se coloca
corriente arriba del segundo transductor.
8. Sensor según la reivindicación 2,
caracterizado porque el canal se bifurca y el primer
transductor está dispuesto en un primer ramal del canal, el segundo
transductor está dispuesto en un segundo ramal del canal, y el
filtro se encuentra en el segundo ramal del canal corriente arriba
del segundo transductor.
9. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la muestra
de fluido es un fluido corporal.
10. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro
tiene capacidad suficiente para el analito a fin de permitir varios
usos o un uso continuado del sensor.
11. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro
comprende un polímero sintético, una biomolécula, un microorganismo
o una combinación de los mismos.
12. Sensor según la reivindicación 11,
caracterizado porque el filtro comprende un ionóforo, un
polímero impreso molecularmente, una enzima, un antígeno, un
anticuerpo, un ácido nucleico o una combinación de los mismos.
13. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el filtro
comprende un agente que se libera cuando el filtro absorbe el
analito y porque el al menos un transductor puede detectar el
agente.
14. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el al menos
un transductor es un sensor amperométrico, un sensor
potenciométrico, un sensor conductimétrico, un sensor óptico, un
sensor gravimétrico, un sensor de ondas acústicas superficiales, un
sensor resonante, un sensor capacitivo o un sensor térmico.
15. Sensor según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el sensor
detecta un primer analito y un segundo u otro analito, porque el
sensor contiene uno o más filtros para absorber de manera selectiva
el primer analito, el segundo u otro de preferencia antes que el al
menos un interferente.
16. Aparato de muestreo que comprende una
carcasa acoplada en un puerto de muestreo (9) e incorpora el sensor
según cualquiera de las reivindicaciones anteriores y una unidad de
procesamiento de señales (12) en comunicación electrónica con el
sensor.
\newpage
17. Método para detectar un analito en
presencia de al menos un interferente en una muestra de fluido que
comprende:
proporcionar una muestra de fluido que
potencialmente contiene el analito,
poner en contacto la muestra de fluido con el
sensor según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15,
obtener las señales primera y segunda, y
comparar las señales primera y segunda para
indicar la cantidad de analito presente en la muestra.
18. Método según la reivindicación 17,
caracterizado porque la muestra de fluido es un fluido
corporal.
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