ES2336275T3 - Agonistas muscarinicos para tratar trastornos del control de impulsos. - Google Patents
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Abstract
Uso de un agonista muscarínico-1 (M1) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento, mejora o prevención de trastornos de control de impulsos.
Description
Agonistas muscarínicos para tratar trastornos
del control de impulsos.
Una persona impulsiva es propensa a moverse por
un impulso súbito. Esta conducta está asociada frecuentemente a una
falta de autocontrol. Por tanto, la impulsividad tiene un impacto
considerable sobre los individuos así como sobre la sociedad. Los
trastornos de control de impulsos (ICD's) se caracterizan por fallos
en resistir un impulso, instinto o tentación para realizar un acto
que es pernicioso a la persona o a otros. En la mayoría de los
casos el individuo siente una sensación creciente de tensión o
agitación antes de cometer el acto, y después siente placer,
gratificación o liberación en el momento de cometer el acto. Después
de realizado el acto, puede haber o no arrepentimiento o
culpabilidad.
Los trastornos de control de impulsos son un
grupo separado de trastornos psiquiátricos, incluidos en el
"Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders"
(DSM-IV) de la American Psychiatric Association
como una categoría residual consistente en trastornos de control de
impulsos "No Clasificados en otro Lugar" (NEC) y trastornos de
control de impulsos "No Especificados de Otro Modo" (NOS). Los
primeros consisten en: trastornos explosivos intermitentes,
piromanía, cleptomanía, ludopatía y tricotilomanía. Ningunos
trastornos específicos se mencionan en DSM-IV bajo
el encabezamiento: "trastornos de control de impulsos NOS",
pero este grupo se define como "una categoría para trastornos de
control de impulsos que no cumplen con los criterios para cualquier
trastorno de control de impulsos específico o para cualquier otro
trastorno mental que tiene características que implican el control
de impulsos (tales como trastornos de personalidad borderline
(límite), antisocial, histriónica y narcisista)". En la
literatura científica y de patentes están descritos un número de
tales trastornos de control de impulsos denominados también
"trastornos atípicos de control de impulsos", por ejemplo:
trastorno de compra compulsiva, trastornos alimentarios
compulsivos y de embriaguez habitual, conducta autolesiva impulsiva
tal como rascadura compulsiva de la piel, mordedura de uñas y
hurgarse en la nariz, descubrimiento, sacudidas de cabeza y
automordedura; adicciones sexuales parafílicas, falta de control de
los impulsos sexuales de una persona, incluyen exhibicionismo,
fetichismo, froteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo
travestista y voyerismo, así como el uso compulsivo de Internet y el
uso excesivo del teléfono móvil.
Pacientes que padecen de trastornos de control
de impulsos han sido tratados por psicoterapia, modificación de la
conducta, hipnosis, terapia de relajación y administración de
preparaciones farmacéuticas variadas, la última con poco o ningún
éxito. Históricamente, los trastornos de control de impulsos se han
considerado refractarios a tratamientos farmacológicos y
psicoterapéuticos conocidos. Por tanto, existe una continua
necesidad de agentes que sean eficaces para tratar los síntomas
asociados a los ICD's, bien sea eliminándolos o reduciéndolos. En
diferentes patentes y solicitudes de patente se reivindica que una
variedad de mecanismos moleculares son de valor terapéutico en
trastornos de control de impulsos: antagonistas opiáceos (US
5.780.479), anticonvulsionantes (WO 02/43731); antagonistas de la
serotonina (US 2001023254); agonistas 5-HT_{1A}
(WO 94/13659), inhibidores de recaptura de la serotonina (WO
92/18005) y antagonistas cannabinoides (US 2004/ 0077650).
Se han reivindicado agonistas muscarínicos como
tratamiento para la deficiencia cognitiva, psicosis, trastornos
afectivos, manía, y trastornos de la conducta (WO 2006/067494, WO
2006/017614 y EP 0525 879) así como para el tratamiento de tics,
temblores y trastornos relacionados (US 2004/116505). Estos
trastornos son muy distintos de los trastornos de control de
impulsos (DSM-IV).
El objetivo de la presente invención es
desarrollar fármacos para la terapia de trastornos de control de
impulsos, que tienen un mecanismo de acción diferente al de
fármacos actualmente en el mercado y que probablemente mejoran el
control de la impulsividad sin efectos negativos sobre la atención y
concentración.
Sorprendentemente se encontraron agonistas
muscarínicos-1 que eran activos en un modelo animal
predictivo de conducta impulsiva en humanos: la atenuación de MK801
indujo aumento de respuestas anticipantes de ratas en la tarea de
Tiempo de Reacción sobre 5 Alternativas, un efecto asociado a la
conducta impulsiva (Cole, 1987; Ruotsalainen, 2000). Los agonistas
muscarínicos son activos a dosis en el intervalo de
0,1-100 mg/kg tras administración oral, y su perfil
farmacológico único indica claramente capacidad terapéutica en
trastornos de control de impulsos.
En una realización preferida, la invención
comprende los siguientes agonistas muscarínicos-1:
AF-150, AF-151, alvamelina,
ACP-104, CDD-34,
CDD-98, CDD-0097,
CDD-0102, CDD-190,
CDD-0199-J,
CDD-0235-J,
CDD-0304, cevimelina, CPR-2006,
CS-932, desmetilclozapina,
FPL-14995, FPL-15467,
KAD-193R, L-680648,
L-687306, L-689660,
MCNa-343, milamelina, nebracetam,
NGX-267, PD-151832, sabcomelina,
SDZ-210-086,
SR-46559A, fumarato de talsaclidina, tazomelina,
xanomelina, YM-796 e YM-954.
Lo más preferido es el uso del agonista
muscarínico-1 xanomelina.
Los compuestos de la invención, así como sus
sales farmacéuticamente aceptables, tienen actividad agonista de
receptores muscarínicos-1. Son útiles para tratar
trastornos de control de impulsos, que incluyen trastorno explosivo
intermitente, piromanía, cleptomanía, ludopatía, tricotilomanía,
trastorno de compra compulsiva, trastornos alimentarios compulsivos
y de embriaguez habitual, conducta autolesiva impulsiva tal como
rascadura compulsiva de la piel, mordedura de uñas y hurgarse en la
nariz, descubrimiento, sacudidas de cabeza y automordedura;
adicciones sexuales parafílicas, que incluyen exhibicionismo,
fetichismo, froteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo
travestista y voyerismo;l uso compulsivo de Internet y uso excesivo
del teléfono móvil.
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El trastorno explosivo intermitente (IED)
es una enfermedad caracterizada porque ocurren episodios discretos
de fallo en resistir impulsos agresivos que dan por resultado actos
agresivos graves o destrucción de la propiedad. El grado de
agresividad expresado durante un episodio está muy desproporcionado
a cualquier provocación o estresante psicosocial precipitador. El
diagnóstico de IED se hace solamente después de que se han excluido
otros trastornos mentales que podrían explicar episodios de conducta
agresiva (por ejemplo, trastorno de personalidad antisocial,
trastorno de personalidad borderline o límite, un trastorno
psicótico, un episodio maníaco, trastorno de conducta o ADHD). En
el IED, los episodios agresivos no son debidos a los efectos
psicológicos directos de una sustancia (por ejemplo, una droga o
medicación) o una enfermedad general (por ejemplo, trauma de
cabeza). Los pacientes pueden describir los episodios agresivos
como "periodos" de "ataques" en los que la conducta
explosiva es precedida por una sensación de tensión o agitación e
inmediatamente es seguida por una sensación de alivio.
Posteriormente el individuo puede sentirse disgustado, arrepentido,
entristecido o avergonzado sobre la conducta agresiva.
La piromanía, denominada también
arsonismo, pirofilia o provocación patológica de fuego, se
caracteriza por la presencia de episodios múltiples de provocación
de fuego deliberada y resuelta. Los pacientes experimentan tensión
o agitación afectiva antes de prender un fuego, y se caracterizan
por fascinación por, interés en, curiosidad sobre, o atracción al
fuego y sus contextos de situaciones. Los individuos con este
trastorno son frecuentemente observadores habituales en los fuegos
y sus inmediaciones, pueden activar falsas alarmas, y obtener
satisfacción de instituciones, equipo y personal asociado al fuego.
Los pirómanos experimentan placer, gratificación de una liberación
de tensión cuando prenden un fuego, presenciando sus efectos o
participando en sus consecuencias. La provocación del fuego no se
hace por ganancia monetaria, como una expresión de ideología
sociopolítica, para ocultar actividad criminal, para expresar ira o
venganza, para mejorar las circunstancias de vida, o en respuesta a
una falsa ilusión o una alucinación, y la provocación de fuego no se
origina por juicio disminuido (por ejemplo, demencia, retraso
mental o
drogas).
drogas).
La cleptomanía se caracteriza por un
fallo recurrente en resistir impulsos para robar artículos aunque no
se necesiten para uso personal o por su valor monetario. El
individuo experimenta una creciente sensación subjetiva de tensión
antes del robo y siente placer, gratificación o alivio cuando comete
el robo. El robo no se comete para expresar ira o venganza, no se
hace en respuesta a una falsa ilusión o alucinación, y no se
explica mejor por trastorno de conducta, un episodio maníaco o
trastorno de personalidad antisocial. Se roban los objetos a pesar
del hecho de que son típicamente de poco valor para el individuo que
podía haberlos pagado, y frecuentemente los regala o los desecha.
Aunque los pacientes generalmente evitan robar cuando es probable
la detención inmediata, normalmente no preparan con antelación los
robos o tienen completamente en cuenta las probabilidades de
detención. El robo se hace sin ayuda de, o colaboración con,
otros.
La ludopatía, conocida también como
"trastorno del juego" o "juego problema", se caracteriza
por una conducta de juego recurrente mal adaptado que perturba el
desarrollo de las actividades personales, familiares o vocacionales.
El individuo puede estar ensimismado en el juego. La mayor parte de
los pacientes dicen que están buscando "acción" incluso más
que dinero. Se pueden necesitar apuestas cada vez mayores, o mayores
riesgos, para continuar produciendo el nivel deseado de excitación.
El juego frecuentemente continúa a pesar de esfuerzos repetidos
para controlar, reducir, o parar la conducta. El individuo puede
jugar como un modo de evadirse de problemas o aliviar un humor
disfórico. Puede desarrollarse un modelo de "perseguir"
pérdidas con una urgente necesidad de mantener el juego para
reparar pérdidas. Los individuos pueden mentir a miembros
familiares, terapeutas u otros para ocultar la extensión de la
implicación en el juego. Cuando sus recursos de préstamo están
limitados, la persona puede recurrir a una conducta antisocial
(fraude, robo) para obtener dinero. El individuo puede haber puesto
en peligro o perdido una relación significativa, trabajo u
oportunidad educativa o de carrera a causa del juego.
La tricotilomanía, tirado patológico del pelo,
se define como "fallo recurrente en resistir impulsos para
arrancarse el cabello, dando por resultado una notable pérdida de
pelo". Es un trastorno ordinario caracterizado por arrancadura
de pelos de la cabeza, pestañas, cejas y otras partes del cuerpo. La
tricotilomanía es un trastorno frecuentemente crónico y socialmente
debilitante.
El trastorno de compra compulsiva,
también denominado trastorno de compra compulsiva en tiendas, compra
incontrolada, se reconoce generalmente como un trastorno de control
de impulsos. Comparte muchas características con la cleptomanía.
El trastorno alimentario compulsivo (BED)
se caracteriza por periodos discretos de comilona durante los cuales
se consumen grandes cantidades de alimentos en un periodo discreto
de tiempo. Está ausente una sensación de control sobre el comer. El
trastorno alimentario compulsivo se distingue de la Bulimia Nerviosa
por la ausencia del uso normal de conductas compensadoras
inapropiadas tales como el vómito autoinducido, mal uso de laxantes
y otras medicaciones, ayuno y ejercicio excesivo que son
característicos de la última. El trastorno de embriaguez
habitual es - mutatis mutandi - igual que el trastorno
alimentario compulsivo.
La conducta autolesiva impulsiva
(denominada también automutilación repetitiva) es la incapacidad de
un individuo para controlar el impulso para rascar, hurgar, lamer o
causar autoherida por irritación mecánica repetida de un área
herida. Esta conducta llega a manifestarse de diferentes formas, por
ejemplo rascadura compulsiva de la piel (PSP), un severo y
crónico problema psiquiátrico y dermatológico que puede conducir a
padecimiento, disfunción y desfiguración significativos, por ejemplo
en forma de lesiones faciales de la piel; mordedura patológica de
uñas (onicofagia); hurgado patológico de la nariz
(rinotilexomanía), descubrimiento
(auto-enucleación): el uso de los propios dedos para
hacer sobresalir los propios ojos, una forma rara y grave de trauma
orbitario; sacudidas de cabeza y automordedura.
Las adicciones sexuales parafílicas
(erotomanía, hipersexualidad), falta de control los impulsos
sexuales de una persona, están caracterizadas por ganas sexuales
intensas, recurrentes, fantasías, o conductas que implican objetos,
actividades o situaciones inusuales y causan distrés clínicamente
significativo o discapacidad en áreas sociales, profesionales u
otras áreas importantes de funcionamiento. Las parafilias incluyen
exhibicionismo (exposición de genitales), fetichismo
(uso de objetos no vivientes), froteurismo (tocar y frotarse
contra una persona que no consiente), pedofilia (centrarse en los
niños pre-púberes), masoquismo sexual
(recibir humillaciones o sufrimientos), sadismo sexual (infligir
humillaciones o sufrimientos), fetichismo travestista
(vestirse del sexo opuesto) y voyerismo (observar actividad
sexual).
Pasar muchas horas al día ante una pantalla de
ordenador, buscar en Internet, puede ser la característica de un
trabajo bien pagado, puede causar también distrés clínicamente
significativo o discapacidad en áreas sociales, profesionales u
otras áreas importantes de funcionamiento, en particular cuando no
está relacionado con el trabajo y restringido al tiempo de ocio de
una persona. Ya algunos médicos han incluido el "uso compulsivo
de Internet" como un trastorno de control de impulsos.
A los ojos de muchos adultos, la mayor parte de
los adolescentes hacen uso excesivo de teléfonos móviles. La mayoría
de los jóvenes perciben esto como bastante normal. Sin embargo, en
ciertos individuos esta conducta alcanza niveles patológicos. Por
tanto se puede prever que el "uso excesivo de teléfonos
móviles" esté reconocido como un trastorno de control de
impulsos, y puede resultar muy bien que no sea refractario a
tratamientos farmacológicos.
Para proporcionar una descripción más concisa,
algunas de las expresiones cuantitativas dadas en esta memoria no
están calificadas con el término "aproximadamente". Se
sobrentiende que si el término "aproximadamente" se usa
explícitamente o no, se pretende que cada cantidad dada en esta
memoria se refiera al valor real dado, y se pretende también que se
refiera a la aproximación a tal valor dado que se deduciría
razonablemente basado en la experiencia ordinaria en la técnica,
incluyendo aproximaciones debidas a las condiciones experimentales
y/o de medida para tal valor dado.
A lo largo de la descripción y reivindicaciones
de esta memoria específica, la palabra "comprenden" y
variaciones de la palabra, tales como "que comprenden" y
"comprende", no están dirigidas a excluir otros aditivos,
entidades completas o etapas.
El término "composición" cuando se
usa en esta memoria abarca un producto que comprende ingredientes
especificados en cantidades o proporciones predeterminadas, así
como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de
combinar ingredientes especificados en cantidades especificadas. En
lo que respecta a las composiciones farmacéuticas, este término
abarca un producto que comprende uno o más ingredientes activos, y
un vehículo opcional que comprende ingredientes inertes, así como
cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la
combinación, complejación o agregación de dos o más ingredientes
cualesquiera, o de la disociación de uno o más de los ingredientes,
o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los
ingredientes. En general, las composiciones farmacéuticas se
preparan llevando el ingrediente activo uniformemente e íntimamente
en asociación con un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente
dividido o ambos, y después, si es necesario, dando forma al
producto en la formulación deseada. La composición farmacéutica
incluye suficiente compuesto objeto activo para producir el efecto
deseado sobre el progreso o condición de las enfermedades. En
consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente
invención abarcan cualquier composición producida mezclando un
compuesto de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente
aceptable. Por "farmacéuticamente aceptable" se entiende que
el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los
otros ingredientes de la formulación y no deletéreo a su
receptor.
A partir de la afinidad enlazante medida para un
agonista muscarínico, se puede calcular una teórica dosis
mínima eficaz. A una concentración del compuesto igual a dos veces
el valor de K_{i} medido, aproximadamente el 100% de los
receptores muscarínicos estarán probablemente ocupados por el
compuesto. Convirtiendo esa concentración en mg de compuesto por kg
de paciente, se obtiene una teórica dosis mínima eficaz, suponiendo
biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas,
farmacodinámicas, y otras, pueden alterar la dosis administrada
realmente a un valor superior o inferior. La dosis del compuesto a
administrar dependerá de la indicación relevante, la edad, peso y
sexo del paciente y se puede determinar por un médico. La
dosificación estará preferentemente en el intervalo de desde 0,01
mg/kg a 10 mg/kg. La típica dosis diaria de los ingredientes activos
varía dentro de un amplio intervalo y dependerá de varios factores
tales como la indicación relevante, la vía de administración, la
edad, peso y sexo del paciente y se puede determinar por un médico.
En general, las dosificaciones orales y parenterales estarán en el
intervalo de 0,1 a 1.000 mg por día de ingredientes activos
totales.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz", cuando se usa en esta memoria se refiere a una
cantidad de un agente terapéutico para tratar o prevenir una
enfermedad tratable administrando una composición de la invención.
Esa cantidad es la cantidad suficiente para mostrar una detectable
respuesta terapéutica, preventiva o aliviadora en un sistema
tisular animal o humano. El efecto puede incluir, por ejemplo,
tratar o prevenir las enfermedades enumeradas en esta memoria. La
cantidad exacta eficaz para un sujeto dependerá de la talla y salud
del sujeto, la naturaleza e importancia de la enfermedad a ser
tratada, recomendaciones del médico que la trata (investigador,
veterinario, doctor médico u otros expertos en medicina clínica), y
los terapeutas, o combinación de terapeutas, seleccionados para la
administración. Así, no es útil especificar una cantidad eficaz
exacta por adelantado. El término "tratamiento" cuando
se usa en esta memoria se refiere a cualquier tratamiento de una
afección o enfermedad en mamíferos, preferiblemente en humanos, e
incluye: (1) impedir que la enfermedad o afección ocurra en un
sujeto predispuesto a la enfermedad, pero no diagnosticado todavía
como que la tiene, (2) inhibir la enfermedad o afección, es decir,
detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o afección, es
decir, causar que la afección experimente una regresión, o (4)
parar los síntomas de la enfermedad. Cuando se usa en esta memoria,
la expresión "terapia médica" se destina a incluir
regímenes profilácticos, diagnósticos y terapéuticos realizados
in vivo o ex vivo en humanos u otros mamíferos. El
término "sujeto", cuando se usa aquí se refiere a un
animal, preferiblemente un mamífero, lo más preferiblemente un
humano, que ha sido objeto de tratamiento, observación o
experimento.
\vskip1.000000\baselineskip
Para administración subcutánea (s.c.): se
añadieron algunas perlas de vidrio a la cantidad deseada (0,05
mg/ml) de MK801 en un tubo de vidrio, y la sustancia se molió
agitando con vórtex durante 20 s. Tras la adición de 2 ml de
disolvente (disolución salina al 0,9%), el compuesto se disolvió
agitando con vórtex durante 20 s. El resto del disolvente menos 1 ml
se añadió a la disolución y se agitó con vórtex durante 20 s.
Después se midió el pH (pH entre 5-8) y se agitó
con vórtex (20 s). El último volumen se añadió a la disolución, se
agitó con vórtex durante 20 s y se hizo un control final de pH, se
anotó el pH real.
Para administración intraperitoneal (i.p.): se
añadieron algunas perlas de vidrio a la cantidad deseada (5 mg/ml)
de desmetilclozapina en un tubo de vidrio, y la sustancia se
molió por agitación con vórtex durante 20 s. Tras la adición de 2
ml de metilcelulosa al 1% y manitol al 5% en agua, el compuesto se
suspendió agitando con vórtex durante 20 s. El resto del disolvente
menos 1 ml se añadió a la suspensión y se agitó durante 20 s.
Después se midió el pH y se fijó con 1 gota de NaOH 1,0 M (pH entre
5-8) y se agitó con vórtex (20 s). El último
volumen se añadió a la suspensión, se agitó con vórtex durante 20 s
y se hizo un control final de pH, se anotó el pH real.
Para administración intraperitoneal (i.p.): se
añadieron algunas perlas de vidrio a la cantidad deseada (5 mg/ml)
de xanomelina en un tubo de vidrio, y la sustancia se molió
agitando con vórtex durante 20 s. Tras la adición de 2 ml de
metilcelulosa al 1% y manitol al 5% en agua, el compuesto se
suspendió agitando con vórtex durante 20 s y el tubo se colocó en
un baño de ultrasonidos durante 15 min. Antes de añadir el resto
del disolvente, la suspensión se agitó con vórtex durante 20 s. El
resto del disolvente menos 1 ml se añadió a la suspensión y se agitó
con vórtex durante 20 s. Después se midió el pH y se fijó con 5
gotas de NaOH 1,0 M (pH entre 5-8) y se agitó con
vórtex (20 s). El último volumen se añadió a la suspensión, se agitó
con vórtex durante 20 s y se hizo un control final de pH, se anotó
el pH real.
\vskip1.000000\baselineskip
Se alojan ratas macho Wistar, de dos en dos, que
pesan 330-450 g (Harlan, The Netherlands) bajo un
ciclo de luz/oscuridad de 12 h y tienen acceso diario a una
cantidad limitada de alimentos que mantiene su peso corporal en
aproximadamente el 85% del peso en condiciones de libre acceso a la
comida. El agua está disponible ad libitum. Todos los
procedimientos están de acuerdo con la Directiva del Consejo de las
Comunidades Europeas del 24 de Noviembre de 1986 (86/609 EEC).
Se usan cajas estándar 5-CSRT de
MED associates Inc. Georgia, Vermont US. La pared encorvada de la
cámara contiene cinco agujeros de 1,6 cm^{2}, 2,2 cm de
profundidad, 2 cm por encima del nivel del suelo. Cada agujero
tiene un haz de fotocélula infrarroja que cruza la entrada e ilumina
una célula fotoeléctrica para la detección de entrada de la cabeza.
En cada agujero se puede presentar un estímulo luminoso amarillo. Un
dispositivo que suministra alimentos está localizado en la pared de
enfrente. La caja se ilumina por una lámpara de casa de 28 Volt y
100 mA. Las cajas 5-CSRT se colocan en cubículos
atenuadores de ruidos. El control en línea del aparato y recogida
de datos se realizan por un sistema de programación de aparatos
experimentales MED-PC (Tatham, 1989), que funciona
en un PC Dell Optiplex GX1.
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Primeramente se adiestran las ratas para recoger
glóbulos de refuerzo del dispositivo suministrador de alimentos y
para recoger refuerzos que están colocados en los 5 agujeros con el
fin de habituar a los animales al aparato de la tarea
5-CSRT. Después comienza el adiestramiento en la
tarea de 5-CSRT. Estas sesiones comienzan por
iluminación de la lámpara en uno de los agujeros durante 30 segundos
(duración del estímulo). Una respuesta por la rata en el agujero
iluminado o una respuesta en ese agujero particular durante un corto
periodo de tiempo después de la iluminación (una demora limitada de
60 s) se recompensa con la entrega de un glóbulo de alimentos,
terminación de la prueba y se registra una respuesta correcta. El
estímulo luminoso se presenta en cada uno de los agujeros 20 veces
durante una sesión (un total de 100 presentaciones), y el orden de
las presentaciones se aleatoriza. Una respuesta en cualquier otro
agujero (repuesta defectuosa) o un fallo para responder de
cualquier modo durante la presentación de estímulo y la demora
limitada (omisión) da como resultado un periodo de 5 s de oscuridad
(vencimiento) y la terminación de la prueba. Tras la terminación de
la prueba se inicia un tiempo variable inter-prueba
(1, 3, 5, 7 ó 9 s) después del cual se inicia la próxima prueba. Al
llegar a un 75% de nivel de actuación correcta, la duración de
iluminación del estímulo luminoso se reduce hasta una presentación
de 0,5 s (desde 30 a 20, 10, 5, 2, 1, 0,9, 0,8, 0,7, 0,6, 0,5) y se
llega a una demora limitada de 5 s (en tres etapas desde 30 a 20,
10 y 5 s) (Robbins, 1993).
Se miden los siguientes parámetros (Muir,
1996):
Exactitud: el porcentaje de respuestas
correctas divididas por el total de respuestas realizadas.
Errores de omisión: el número de
presentaciones de estímulo falladas.
Respuestas correctas: el número de
respuestas correctas.
Respuestas defectuosas: el número de
respuestas en el agujero incorrecto.
Respuestas anticipantes: el número de
respuestas prematuras realizadas que preceden a la presentación del
estímulo luminoso.
Respuestas perseverantes: respuestas
emitidas tras una respuesta incorrecta o correcta.
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(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
Se probó MK801en un diseño de hexágono latino,
que significa que cada rata recibía todas las dosificaciones de la
prueba (0, 0,01, 0,025 y 0,05 mg/kg s.c.) en un orden
aleatorio. Los resultados de dos series diferentes de experimentos
se dan en la tabla 1:
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\newpage
De los datos de la tabla 1 resulta evidente que
MK801 no influye sobre los números de respuestas correctas y
respuestas defectuosas. Los efectos significativos lo son sobre el
número de respuestas anticipantes, respuestas perseverantes,
respuestas falladas y número total de respuestas: ellas han
aumentado excepto las respuestas falladas que han disminuido, un
efecto evidente a 0,025 mg/kg y 0,05 mg/kg, y (* = p<0,05). Esto
indica que los animales muestran conducta impulsiva.
Xanomelina, un agonista mixto de
muscarina-M_{1} y
muscarina-M_{4}, y desmetilclozapina, un
agonista muscarínico-M_{1} y antagonista
muscarínico M_{4}, fueron probados en un diseño de hexágono
latino, que significa que cada rata recibía todas las
dosificaciones de la prueba (0, 1, 3 y 10 mg/kg i.p.) en un
orden aleatorio. Los resultados se dan en la tabla 2.
Los datos dados en la tabla 2 muestran que a
dosis de 10 mg/kg la xanomelina y desmetilclozapina reducen el
número de respuestas anticipantes: Un efecto asociado con la
conducta impulsiva (Cole, 1987; Ruotsalainen, 2000).
\vskip1.000000\baselineskip
Se probaron tanto xanomelina como
desmetilclozapina en el mismo intervalo de dosis frente a 0,05 mg/kg
(s.c.) de MK801, una dosis que se ha demostrado que provoca una
inequívoca conducta impulsiva (ver Tabla 1). Los resultados se dan
en la tabla 3.
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Los datos de la tabla 3 indican claramente que
tanto la xanomelina como la desmetilclozapina se oponen al aumento
de las respuestas anticipantes y perseverantes inducidas por
MK801.
\vskip1.000000\baselineskip
Cole, B.J. and Robbins T.W.,
Psychopharmacology, 91, 458-466,
1987.
Muir J.L. et al., Cerebral
Cortex (6) 470-481, 1996.
Robbins, T.W., Muir, J.L.,
Killcross, A.S. and Pretsell, D.: "Methods for
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Behavioural Neuroscience: A Practical Approach, Shagal, A.,
Oxford University Press, New York, Vol. 1, pp.
13-46, 1993.
Ruotsalainen et al.,
Psychopharmacology, 148, 111-123,
2000.
Tatham, T.A., and Zurn, K.R.
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system", Behavioural Research Methodes. Instrumental
Computers. 21, 294-302, 1989.
EP 0525 879
US 5.780.479; US 2001/023254; US 2004/0077650 y
US 2004/0116505
WO 92/018005; WO 94/013659; WO 02/043731; WO
2006/017614 y WO 2006/067494
Claims (7)
1. Uso de un agonista
muscarínico-1 (M_{1}) para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento, mejora o prevención de
trastornos de control de impulsos.
2. Uso como se reivindica en la reivindicación
1, donde dicho agonista muscarínico-1 (M_{1}) se
selecciona de: AF-150, AF-151,
alvamelina, ACP-104, CDD-34,
CDD-98, CDD-0097,
CDD-0102, CDD-190,
CDD-0199-J,
CDD-0235-J,
CDD-0304, cevimelina, CPR-2006,
CS-932, desmetilclozapina,
FPL-14995, FPL-15467,
KAD-193R, L-680648,
L-687306, L-689660,
MCNa-343, milamelina, nebracetam,
NGX-267, PD-151832, sabcomelina,
SDZ-210-086,
SR-46559A, fumarato de talsaclidina, tazomelina,
xanomelina, YM-796 e YM-954.
3. Uso como se reivindica en la reivindicación
2, donde dicho agonista muscarínico-1 (M_{1}) es
xanomelina.
4. Uso como se reivindica en una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, donde dichos trastornos de
control de impulsos son trastornos de control de impulsos No
Clasificados en otro Lugar.
5. Uso como se reivindica en la reivindicación
4, donde dichos trastornos de control de impulsos No Clasificados en
otro Lugar son: trastorno explosivo intermitente, piromanía,
cleptomanía, ludopatía y tricotilomanía.
6. Uso como se reivindica en una cualquiera de
las reivindicaciones 1-3, donde dichos trastornos de
control de impulsos son trastornos de control de impulsos No
Especificados de otro Modo.
7. Uso como se reivindica en la reivindicación
6, caracterizado porque dichos trastornos de control de
impulsos No Especificados de otro Modo son: trastorno de compra
compulsiva, trastorno alimentario compulsivo y de embriaguez
habitual, conducta autolesiva impulsiva, que incluye rascadura
compulsiva de la piel, mordedura de uñas y hurgarse en la nariz,
descubrimiento, sacudidas de cabeza y automordedura; adicciones
sexuales parafílicas, que incluyen exhibicionismo, fetichismo,
froteurismo, pedofilia, masoquismo, sadismo, fetichismo travestista
y voyerismo; el uso compulsivo de Internet y el uso excesivo del
teléfono móvil.
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