ES2326716B1 - Micro y nanoesfera de esteres metilicos del acido poli (beta, l-malico). - Google Patents
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Abstract
Micro y nanoesferas de ésteres metílicos del
ácido poli (\beta, L-málico).
Micro y nanoesferas constituidas por ácido
poli(\beta, L-málico) de biosíntesis
metilado al 100% o al 75%, ambos polímeros insolubles en agua. Las
partículas se obtienen, de forma controlable y reproducible, por
los métodos de emulsión/evaporación o diálisis. Son hidrolizables
en condiciones fisiológicas y permiten la encapsulación homogénea
de principios activos, tales como fármacos o proteínas,
produciéndose la liberación completa de los mismos en el rango de
días.
Description
Micro y nanoesferas de ésteres metílicos del
ácido poli(\beta,L-málico).
Química.
Partículas de tamaño micro y nanométrico
fabricadas con ésteres metílicos del ácido
poli(\beta,L-málico) de biosíntesis de
utilidad para el encapsulamiento de fármacos. El método de
obtención es reproducible, obteniéndose partículas esféricas en las
que el agente terapéutico se distribuye de forma homogénea. Para
estas partículas se prevén interesantes aplicaciones biomédicas en
la liberación controlada de fármacos.
Las micro y nanopartículas biodegradables son
sistemas de gran interés por sus aplicaciones biomédicas como
dispensadores de compuestos bioactivos terapéuticos ya sea de bajo
peso molecular o macromoleculares. (Panyam, J., Labhasetwar, V.,
Adv. Drug Del. Rev., 55, 329,2003). Diversos
polímeros, tanto sintéticos como naturales, han sido utilizados en
la preparación de sistemas de liberación controlada de fármacos,
entre estos se encuentran los poliésteres que son susceptibles de
hidrolizarse tras ser implantados en el cuerpo. Los poliésteres
alifáticos biodegradables como el ácido poli(láctico) (PLA),
el ácido poli(glicólico) (PGA), la
poli(\varepsilon-caprolactona) (PCL) y sus
co-polímeros han sido ampliamente utilizados
(Lemoine et al. Biomaterials, 17, 2191,1996). Sin
embargo, son necesarias nuevas formulaciones tecnológicas capaces
de producir partículas micrométricas y submicrométricas
biodegradables y biocompatibles.
El ácido
poli(\beta,L-málico) (PMLA) es un poliéster
que puede obtenerse por fermentación biológica (Lee, B.S.,
Biopolymers, Vol. 3, Polyesters I, Doi, Y.,
Steinbuechel, A., Eds., Wiley-VCH, Weinheim 2002).
Es soluble en agua, biodegradable, y biocompatible, es decir, que
se metaboliza en productos no tóxicos para el organismo. La
esterificación de su grupo carboxilo lateral conduce a la obtención
de polímeros no solubles en agua con propiedades radicalmente
diferentes a las del biopolímero de partida (Fernández et al.
Polymer, 47, 6501, 2006). Los esteres metílicos,
formalmente llamados poli(\alpha-metil
\beta,L-malato)s, pueden estar metilados
totalmente, PAALM-1(100), o con grados de
metilación parcial, n, coPAALM-1(n).
Mediante el grado de metilación es posible controlar fácilmente la
hidrofobia del polimalato resultante. El PAALM-(100) y el
coPAALM-1(75) son insolubles en agua.
Para estos poli(\alpha-metil
\beta,L-malato)s se prevén interesantes
aplicaciones biomédicas en el campo de la encapsulación y la
liberación controlada de fármacos. En concreto, copolímeros
anfifílicos o polímeros hidrofóbicamente modificados están siendo
ampliamente investigados en el campo de la biotecnología y la
farmacología. Dichos sistemas bajo condiciones adecuadas tienden a
constituir estructuras que protegen los agentes terapéuticos de la
degradación enzimática, especialmente en el caso de proteínas y
péptidos (Takami et al. J. Biomater. Sci., Polymer Edn.
17, 875, 2006). Diferentes estudios demuestran que los
métodos de emulsión/evaporación permiten controlar los tamaños de
las partículas poliméricas en el rango nano o micrométrico (Freitas
et al. J. Control. Release 102, 313, 2005; O'Donell,
P.B., McGinity, J.W., Adv. Drug Del. Rev., 28, 25,
1997). Sin embargo según el dispositivo en concreto, deben
seleccionarse cuidadosamente las condiciones de encapsulación para
que se garantice la homogeneidad de la partícula y para que la
eficiencia del agente terapéutico sea adecuada.
Las microesferas de
PAALM-1(100) (Figura 1 izquierda) se obtienen
mediante el método de emulsión/evaporación. Las nanoesferas de
coPAALM-1(75) (Figura 1 derecha) se
preparan por el método de diálisis. Se ha constatado la
reproducibilidad en la obtención de estos nuevos dispositivos, así
como, la eficiencia en la micro y nanoencapsulación de compuestos y
su posterior liberación controlada. En concreto, la presente
invención se refiere a la microencapsulación de eritromicina en
PAALM-1(100) y a la nanoencapsulación de
proteínas en coPAALM-1(75).
El PMLA de partida se obtiene vía cultivo de
Physarum polycephalum según el método ya descrito (Fischer
et. al., Biochemistry, 28, 5219, 1989; Holler et
al., FEMS Microbiology Reviews, 103, 109, 1992;
Holler, Handbook of Engineering Polymeric Materials, N.P.
Cheremisinoff, (Ed.), Marcel Dekker, Inc., New York 93, 1997; Lee
et. al., Appl. Microbiol. Biotechnol., 52, 415, 1999;
Lee y Holler, FEMS Microbiol. Lett., 193, 69, 2000). La
metilación del PMLA con diazometano (Fernández, C. E. et. al.,
Polymer, 47, 6501, 2006) en la proporción adecuada,
permite obtener los correspondientes copolimalatos.
La eritromicina, ensayo 95%, fue suministrada
por Fluka, la lipasa de Candida cylindracea (EC 3.1.1.3,
Tipo VII, 943 unidades mg^{-1}) y la
\alpha-quimotripsina de páncreas bovino (EC
3.421.1, Tipo II, 50 unidades mg^{-1}) fueron suministrados por
Sigma. Se utilizaron solventes orgánicos de grado analítico y se
emplearon sin mas purificación. El agua utilizada en la preparación
de las soluciones amortiguadoras fue desionizada en un equipo
"Milli-Q".
Lipasa de Candida cylindracea (1310
unidades mg^{-1}), albúmina de suero bovino (BSA),
\beta-lactoglobulina, de leche bovina, mioglobina
de corazón de caballo, Citocromo-c de corazón
bovino, fueron suministrados por Sigma.
\alpha-Quimotripsina de páncreas bovino (55
unidades mg^{-1}) y lisozima de huevo blanco de gallina fueron
suministrados por Fluka. N,N'-Diisopropilcarbodiimida 99%
(carbodiimida hidrosoluble, WSC) fue suministrada por Aldrich.
Se añade una solución de diazometano en éter en
la proporción adecuada según sea el grado de metilación
seleccionado, a una disolución de ácido
poli(\beta,L-málico) de biosíntesis, de
peso molecular M_{w} 26.000 y M_{w}/M_{n} = 1,25, en acetona
anhidra y se agita la muestra a temperatura ambiente durante 1 h. Se
evapora el solvente a presión reducida obteniéndose el compuesto
metilado como un polvo blanco, el cual se disuelve en
N-metilpirrolidona (NMP) y se precipita en éter dietílico
frío. Dicho polímero se filtra, se lava con éter frío, y se seca a
presión reducida. En la Tabla 1 se indican las características de
PAALM-1(100) y
coPAALM-1(75) utilizados en la
preparación de micro y nanoesferas respectivamente, así como del
PMLA de partida.
Las microesferas de
PAALM-1(100) se forman por el método de
emulsión y evaporación del solvente. Se solubiliza el fármaco en
una disolución previamente obtenida de
PAALM-1(100) en un solvente orgánico
adecuado. La solución orgánica se mezcla con otra disolución acuosa
de alcohol polivinílico (4, 6, 8 y 10%) empleado como emulsificante
y mediante agitación (400, 800, 1200 y 1600 rpm) a temperatura
ambiente durante 4 h. Tras la evaporación completa de los solventes
se obtienen las microesferas, cuya formación se sigue en un
microscopio óptico de polarización Olympus BX51 equipado con un
sistema de cámara digital. Las microesferas se suspenden en agua
destilada y se recuperan por liofilización. La morfología se
estudió realizando micrografías de SEM en un instrumento JEOL
SSM-6400. Mediante dispersión láser/PIDS, usando un
Beckman Coulter LS 1332, se midió la distribución de tamaño de
partícula. Los resultados se muestran en la Figura 2. Se determina
el contenido de fármaco mediante espectroscopia de
UV-visible. La eficiencia en la encapsulación de
eritromicina es del 90% para un contenido de fármaco del 30% en
peso.
El fármaco se distribuye homogéneamente en la
matriz de polímero tal como indican los estudios de calorimetría
diferencial de barrido, realizados en un calorímetro DSC
Perkin-Elmer Pyris calibrado con indio. La
espectroscopia UV-visible realizada con un
espectrómetro Cecil CE2021, ha revelado que las microesferas
presentan, en condiciones fisiológicas, un perfil adecuado de
liberación de fármaco frente al tiempo, tal como se muestra en la
Figura 3. En concreto, para un porcentaje de metilación del 100% y
una carga de eritromicina del 30% en peso, las microesferas
presentan una capacidad de encapsulación próxima al 90%, con
liberación total de fármaco a los diez días en condiciones
fisiológicas.
Las nanoesferas de
coPAALM-1(75) se obtienen por
precipitación y diálisis. A una disolución de
coPAALM-1(75) en un disolvente
orgánico adecuado tal como dimetilsulfóxido,
N-metilpirrolidona o dimetilformamida, se adiciona el mismo
volumen de agua destilada obteniéndose una solución translúcida.
Esta disolución se dializa frente a agua destilada, formándose las
nanopartículas. Finalmente, la solución dializada se liofiliza. En
la Figura 4 se muestra la distribución de tamaños de las partículas
obtenidas.
Se ha evaluado la eficacia de estas
nanopartículas como dispensadores de proteínas. Diversas proteínas
en un amplio rango de estructuras primarias y puntos isoeléctricos
han sido encapsuladas, adsorbidas o unidas covalentemente a
nanoesferas de coPAALM-1(75). En la
Tabla 2 se muestran los resultados correspondientes a la
inmovilización de diferentes proteínas mediante las tres técnicas
citadas.
Se ha constatado que la cantidad de proteína
inmovilizada es proporcional al punto isoeléctrico, de acuerdo con
los valores negativos de potencial Z medidos para estas partículas
en un Zetasizer Nano Z. Tal como se indica en la Figura 5 para el
conjunto de las proteínas estudiadas, en las nanoesferas (NE) se han
cuantificado, mediante el método de Lowry, contenidos de 30, 18 y
8% en peso en lisozima (pI=11), quimotripsina (pI=9,1) y BSA
(p1=4,9), respectivamente. Por tanto, puede concluirse que las
nanoesferas de ésteres metílicos del ácido
poli(\beta,L-málico) con un porcentaje de
metilación alrededor del 75% inmovilizan cantidades de proteína
entre el 10 y el 30% de forma proporcional al punto isoeléctrico
(pI) de la proteína.
La técnica de espectroscopia
UV-visible revela que todas las proteínas
inmovilizadas se liberan completamente en un periodo de
3-4 días bajo condiciones fisiológicas, con una
retención de la actividad cercana al 80% en el caso de enzimas. La
Figura 6 muestra los resultados obtenidos para el caso de la
quimotripsina.
Las propiedades de estas nano y micropartículas
indican que son sistemas con un gran interés potencial en farmacia
y medicina. Debido al origen natural del polímero de partida, el
ácido poli(\beta,L-málico), los procesos de
hidrólisis de la matriz polimérica conducirán a unidades
compatibles y metabolizables por el cuerpo humano. Por otro lado,
los resultados obtenidos en la encapsulación, tanto de moléculas de
bajo peso molecular como de proteínas, confirman la posibilidad de
utilizar estos micro y nanosomas como matrices para la
estabilización y protección de un fármaco de su entorno. En
concreto, se prevé una interesante utilidad como sistemas para la
distribución de compuestos encapsulados hasta el punto de
aplicación tanto extracelular (microsomas) como intracelular
(nanosomas), especialmente, en la vectorización de principios
activos.
Se prepara una disolución de concentración 4
mg/mL de PAALM-1(100) en cloroformo. En un
volumen de 2 mL de dicha disolución se disuelven 25 mg de
eritromicina (30% en peso). La solución orgánica se mezcla usando 12
mL de una solución acuosa al 50% de alcohol polivinílico como
emulsificante y mediante agitación a temperatura ambiente durante
4h. Tras la evaporación completa de los disolventes se obtienen las
microesferas. Estas se suspenden en agua destilada y se recuperan
por liofilización.
Se disuelven 10 mg de
PAALM-1(75) en 1 mL de DMSO, se adiciona el
mismo volumen de agua formándose una solución translúcida. Para
obtener las nanopartículas y eliminar el solvente orgánico, se
dializa la disolución frente a agua destilada usando una membrana
tubular de celulosa (peso molecular de corte 8.000) a temperatura
ambiente. El agua destilada se intercambia a intervalos de 72 h.
Finalmente, la solución dializada se liofiliza.
Se disuelve 1 de mg quimotripsina en 1 mL de
tampón fosfato (PBS) y se adiciona 1 mL de
PAALM-1(75) (10 mg/mL en DMSO) a la solución
de proteína. La solución resultante se centrifuga y se lava
repetidas veces con agua destilada.
A un volumen de nanopartículas con proteína
encapsulada en agua, se añade el mismo volumen de una solución
acuosa de dodecil sulfato sódico al 4% para disolver las
nanopartículas, y se determina el contenido de proteína cargado por
el método de Lowry.
Inicialmente se activan los grupos carboxilo del
PAALM-1(75) mediante la adición de 1 mL de
carbodiimida hidrosoluble (1500 \mug/mL en tampón fosfato, pH 5,8)
a 1 mL de una solución de nanopartículas en agua (10 mg/mL) durante
20 min. Las nanopartículas obtenidas por centrifugación (10.000 rpm
durante 15 min) se mezclan con 1 mL de proteína (1,75 mg/mL) en PBS
(pH 7,4), y la mezcla se incuba a 4ºC durante 24 h. Tras finalizar
la reacción, se aíslan las nanopartículas por centrifugación, se
lavan dos veces con PBS y se resuspenden a 10 mg/mL en PBS.
Se lleva a cabo sin carbodiimida hidrosoluble
bajo las mismas condiciones experimentales del método II.
Claims (8)
1. Micro y nanoesferas caracterizadas por
estar constituidas por ésteres metílicos derivados del ácido
poli(\beta,L-málico) de origen natural con
un rango de metilación entre el 75 y el 100%, las cuales son
degradables hidrolíticamente en condiciones fisiológicas, permiten
la encapsulación tanto de moléculas de bajo peso molecular como de
macromoléculas y son susceptibles de modular su hidrodegradabilidad
en función de la proporción de grupos éster metílicos en la matriz
polimérica.
2. Microesferas del éster metílico del ácido
poli(\beta,L-málico) con un porcentaje de
metilación del 100% según reivindicación 1, caracterizadas
por obtenerse espontáneamente por el método de
emulsión/evaporación.
3. Nanoesferas de ésteres metílicos del ácido
poli(\beta,L-málico) con un porcentaje de
metilación alrededor del 75% según reivindicación 1,
caracterizadas por obtenerse espontáneamente por el método
de diálisis.
4. Micro y nanoesferas de ésteres metílicos del
ácido poli(\beta,L-málico) según
reivindicación 1, caracterizadas por obtenerse de forma
controlable y reproducible mediante ajuste de la temperatura, la
concentración de polímero, la velocidad de agitación y la
concentración de emulsificante.
5. Micro y nanoesferas de ésteres metílicos del
ácido poli(\beta,L-málico) según
reivindicación 1, caracterizadas por constituir sistemas
homogéneos cuando se asocian con agentes terapéuticos.
6. Microesferas del éster metílico del ácido
poli(\beta,L-málico) con un porcentaje de
metilación del 100% según reivindicación 1 caracterizadas
porque para una carga de eritromicina del 30% en peso presentan una
capacidad de encapsulación próxima al 90%, con liberación total a
los diez días en condiciones fisiológicas.
7. Nanoesferas de ésteres metílicos del ácido
poli(\beta,L-málico) con un porcentaje de
metilación alrededor del 75% según reivindicación 1,
caracterizadas porque inmovilizan cantidades de proteína
entre el 10 y el 30%, proporcional al punto isoeléctrico (pI).
8. Nanoesferas de ésteres metílicos del ácido
poli(\beta,L-málico) con un porcentaje de
metilación alrededor del 75% según reivindicación 1,
caracterizadas porque la liberación de proteína inmovilizada
se completa en un periodo de 3-4 días bajo
condiciones fisiológicas, con una retención de la actividad cercana
al 80% en el caso de enzimas.
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| ES200700661A ES2326716B1 (es) | 2007-03-09 | 2007-03-09 | Micro y nanoesfera de esteres metilicos del acido poli (beta, l-malico). |
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Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2326716A1 ES2326716A1 (es) | 2009-10-16 |
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| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2326716B1 (es) |
-
2007
- 2007-03-09 ES ES200700661A patent/ES2326716B1/es active Active
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| CAMMAS, S. et al.; Polymers of malic acid and 3-alkylmalic acid as synthetic PHAs in the design of biocompatible hydrolizable devices; International Journal of Biological Macromolecules, 25 (1999), páginas 273-282; ISSN 0141-8130. * |
| CAMMAS-MARION, S. et al.; Poly (beta malic acid) homo- and copolymers shyntesis and their use for the preparation of nanoparticles; Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials, 27 (2000), páginas 650-651; ISSN 1022-0178. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2326716A1 (es) | 2009-10-16 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| EC2A | Search report published |
Date of ref document: 20091016 Kind code of ref document: A1 |
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| FG2A | Definitive protection |
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