ES2316001T3 - Derivados de 5,5-bis-(4-amidinofenil)-2,2' bifurano y compuestos relacionados como agentes antiprotozoos, y prodrogas de los mismos. - Google Patents

Derivados de 5,5-bis-(4-amidinofenil)-2,2' bifurano y compuestos relacionados como agentes antiprotozoos, y prodrogas de los mismos. Download PDF

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Karl Werbovetz
Reto Brun
Richard R. Tidwell
David W. Boykin
Chad E. Stephens
Mohamed A. Ismail
W. David Wilson
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University of North Carolina System
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Abstract

Compuesto de la fórmula (I) ** ver fórmula** en donde: X1 y X2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR1, en donde R1 se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido; p es un entero de 0 a 1; cada q es independientemente un entero de 0 a 2; cada R2 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo; Ar1 y Ar2 se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol; Am1 y Am2 son cada uno** ver fórmula** en donde: cada R 3 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo; cada R 4, R 5, R 6, y R 7 se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o R3 y R4 juntos representan un alquilo C2 a C10, un hidroxialquilo C2 a C10, o un alquileno C2 a C10; o R3 y R4 juntos son: ** ver fórmula** en donde s es un número de 1 a 4, y R8 es H ó -CONHR9NR10R11, en donde R9 es alquilo, y R10 y R11 se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

Description

Derivados de 5,5-bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bifurano y compuestos relacionados como agentes antiprotozoos, y prodrogas de los mismos.
Campo técnico
El tema revelado en esta invención se refiere al uso de nuevos compuestos bicalcofenos dicatiónicos y sus prodrogas en la preparación de un medicamento para combatir las infecciones microbianas, a los procesos para sintetizar nuevos compuestos bicalcofenos dicatiónicos y sus prodrogas, y a los mismos nuevos compuestos bicalcofenos dicatiónicos y sus prodrogas.
Abreviaturas
\delta =
desplazamiento químico
Ac =
acetilo
AcO =
acetoxilo
AcOH =
ácido acético
Ac_{2}O =
anhídrido acético
Am =
amidina
AmOH =
amidoxima
Bu =
butilo
ºC =
grados Celsius
calcd =
calculado
cm =
centímetros
Cs_{2}CO_{3} =
carbonato de cesio
dec =
punto de descomposición
DIBAL =
hidruro de diisobutilaluminio
DMF =
dimetilformamida
DMSO =
dimetilsulfóxido
D_{2}O =
óxido de deuterio
EIMS =
espectrometría de masas con atomización-ionización de electrones
EtOAc =
acetato de etilo
EtOH =
etanol
g =
gramos
h =
horas
HAT =
tripanosomiasis africana humana
HCl =
cloruro de hidrógeno
HPLC =
cromatografía líquida de alta presión
Hz =
hercio
ip =
intraperitoneal
kg =
kilogramos
KO-t-Bu =
tert-butóxido potásico
L. d. =
Leishmania donovani
M =
molar
Me =
metilo
MeO =
metoxilo
MHz =
megahercios
min. =
minutos
mL =
mililitros
mm =
milímetros
mM =
milimolar
m.p. =
punto de fusión
MS =
espectroscopia de masas
Na_{2}CO_{3} =
carbonato sódico
Na_{2}SO_{4} =
sulfato sódico
NBS =
N-bromosuccinimida
NH_{2}OH\cdotHCl =
hidroxilamina hidrocloruro
NMR =
resonancia magnética nuclear
p =
para
PCP =
neumonía por Pneumocystis carinii
Pd-C =
10% de paladio sobre carbono
Pd(PPh3)4 =
tetrakis(trifenilfosfina)paladio
P. f. =
Plasmodium falciparum
po =
oral
psi =
libras por pulgada cuadrada
spp. =
especies
T. b. r. =
Trypanosoma brucei rhodesiense
T. cruzi =
Trypanosoma cruzi
THF =
tetrahidrofurano
TLC =
cromatografía en capa fina
TMS =
trimetilsililo
UV =
ultravioleta
\newpage
Antecedentes
La actividad antimicrobiana de las diaminas aromáticas se describió por primera vez en los años 1930. Consultar, Tidwell, R. R. y Boykin, D. W., "Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents", en Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes, volumen 2, (editores, M. Demeunynck, C. Bailly, y W. D. Wilson, Wiley-VCH, Nueva York, 2003), pp. 416-460. Desde entonces, las moléculas dicatiónicas han recibido considerable atención como nuevos agentes terapéuticos potenciales. A pesar de estos esfuerzos, la pentamidina, descrita por primera vez en 1942, consultar Ashley, J. N., et al., J. Chem. Soc., 103-106 (1942), es el único compuesto de esta clase de moléculas que tiene un uso significativo en humanos. La pentamidina se usa actualmente contra el estado primarios de la tripanosomiasis africana humana (HAT), contra la leishmaniosis, y también como un fármaco secundario contra la neumonía por Pneumocystis carinii (PCP) relacionada con el SIDA. Consultar, Tidwell, R. R. y Boykin, D. W., "Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents", en Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes, volumen 2, (editores, M. Demeunynck, C. Bailly, y W. D. Wilson, Wiley-VCH, Nueva York, 2003), pp. 416-460. Sin embargo, la pentamidina debe administrarse parenteralmente y causa efectos secundarios potencialmente graves. Además, entre los parásitos está surgiendo resistencia al fármaco. Por tanto, continúa habiendo una necesidad de mejora en el campo para conseguir compuestos adicionales que tengan una actividad antimicrobiana deseable, sea contra los patógenos representativos mencionados más arriba o contra otros patógenos.
Resumen
En algunas realizaciones, el tema revelado en esta invención proporciona compuestos con la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
1
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
2
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
3
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
4
en donde:
\quad
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en CH y N;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y Ar_{2} es bencimidazol, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
5
en donde:
\quad
Y_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en CH y N; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, p es 0 y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
6
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el tema revelado en esta invención proporciona el uso de un compuesto activo como se ha descrito más arriba en la presente invención, por ejemplo, un compuesto con la Fórmula (I-IV), para la preparación de un medicamento para tratar una infección microbiana.
En algunas realizaciones, el tema revelado en esta invención proporciona compuestos con la Fórmula (I-IV).
En algunas realizaciones, el tema revelado en esta invención proporciona un procedimiento para preparar compuestos con la Fórmula (I-IV).
Por consiguiente, es un objetivo del tema revelado en esta invención proporcionar procedimientos y composiciones para tratar infecciones microbianas, tales como, pero no limitándose a, las causadas por especies de Trypanosoma, incluyendo pero no limitándose a Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei brucei, y Trypanosoma cruzi; especies de Plasmodium, incluyendo pero no limitándose a Plasmodium falciparum; y especies de Leishmania, incluyendo pero no limitándose a Leishmania mexicana amazonensis, en un sujeto que los necesita. Otro objetivo del tema revelado en la presente invención es proporcionar un proceso para sintetizar compuestos para tratar infecciones microbianas, tales como, pero no limitándose a, las causadas por especies de Trypanosoma, especies de Plasmodium, y especies de Leishmania.
Ciertos objetivos del tema revelado en la presente invención se han expuesto más arriba, y se tratan en su totalidad o en parte en el tema revelado en la presente invención; otros objetivos y aspectos se harán evidentes, a medida que avance la descripción, cuando se consideren en relación con los Ejemplos que la acompañan, al describirse mejor más adelante en la presente invención.
Descripción detallada
El tema revelado en la presente invención se describirá a continuación con más detalle, con referencia a los Ejemplos incluidos, en los cuales se muestran realizaciones representativas. No obstante, el tema revelado en la presente invención puede realizarse de formas diferentes, y no debería considerarse que esté limitado a las realizaciones detalladas en la presente invención. Más bien, estas realizaciones se proporcionan de forma que esta descripción sea detallada y completa, y que comunique completamente el ámbito de las realizaciones a los especialistas en el campo.
A menos que se indique lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente invención tienen el mismo significado comúnmente entendido por un especialista con formación en el campo al que pertenece el tema descrito en la presente invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes y otras referencias mencionadas en la presente invención se incorporan por referencia en su totalidad.
A lo largo de las especificaciones y reivindicaciones, una determinada fórmula o nombre químico debe abarcar todos los isómeros ópticos y estereoisómeros, así como las mezclas racémicas en donde hallan tales isómeros y mezclas.
I. Definiciones
Tal y como se usa en la presente invención, el término "alquilo" se refiere a las cadenas hidrocarbonadas C_{1-20} inclusive, lineales (es decir, de "cadena no ramificada"), ramificados, o cíclicos, saturados o al menos parcialmente, y en algunos casos completamente, insaturados (es decir, alquenilos y alquinilos), incluyendo por ejemplo, los grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, tert-butilo, pentilo, hexilo, octilo, etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo, hexenilo, octenilo, butadienilo, propinilo, butinilo, pentinilo, hexinilo, heptinilo. "Ramificado" se refiere a un grupo alquilo en el cual un grupo alquilo inferior, tales como un metilo, etilo o propilo, está unido a una cadena alquílica lineal. "Alquilo inferior" se refiere a un grupo alquilo que tiene de 1 a aproximadamente 8 átomos de carbono (es decir, un alquilo C_{1-8}), por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, u 8 átomos de carbono. "Alquilo superior" se refiere a un grupo alquilo que tiene aproximadamente de 10 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, o 20 átomos de carbono. En ciertas realizaciones, "alquilo" se refiere en particular a los alquilos C_{1-8} de cadena no ramificada. En ciertas realizaciones, "alquilo" se refiere en particular a los alquilos C_{1-8} de cadena ramificada.
Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos (un "alquilo sustituido"), con uno o más grupos alquilo sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferentes. El término "grupo alquilo sustituyente" incluye pero no se limita a alquilo, alquilo sustituido, halo, arilamino, acilo, hidroxilo, ariloxilo, alcoxilo, alquiltio, ariltio, aralquiloxilo, aralquiltio, carboxilo, alcoxicarbonilo, oxo, y cicloalquilo. A lo largo de la cadena alquílica pueden insertarse opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno, sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente en el nitrógeno es hidrógeno, alquilo inferior (también denominado en la presente invención como "alquilaminoalquilo"), o arilo.
Por tanto, tal y como se usa en la presente invención, el término "alquilo sustituido" incluye los grupos alquilo, según se han definido en la presente invención, en los cuales uno o más átomos o grupos funcionales del grupo alquilo están remplazados por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato, y mercapto.
El término "arilo" se usa en la presente invención para referirse a un sustituyente aromático que puede ser un anillo aromático sencillo, o múltiples anillos aromáticos que están fundidos junto, unidos covalentemente, o unidos a un grupo común, tal como, pero no limitándose a, un grupo metileno o un grupo etileno. El grupo de conexión común puede ser también un carbonilo, como en la benzofenona, o el oxígeno, como en el difeniléter, o el nitrógeno, como en la difenilamina. El término "arilo" específicamente abarca los compuestos aromáticos heterocíclicos. El anillo o anillos aromáticos pueden comprender fenilo, naftilo, bifenilo, difeniléter, difenilamina y benzofenona, entre otros. En determinadas realizaciones, el término "arilo" significa un grupo aromático cíclico que comprende de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 átomos de carbono, e incluye anillos de hidrocarburo de 5 y 6 miembros, y anillos aromáticos heterocíclicos.
El grupo arilo puede está opcionalmente sustituido (un "arilo sustituido"), con uno o más grupos arilo sustituyentes, los cuales pueden ser el mismo o diferentes, en donde "sustituyente de grupo arilo" incluye alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, aralquiloxilo, carboxilo, acilo, halo, nitro, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, aciloxilo, acilamino, aroilamino, carbamoilo, alquilcarbamoilo, dialquilcarbamoilo, ariltio, alquiltio, alquileno, y -NR'R'', en donde R' y R'' pueden ser cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, y aralquilo.
Por tanto, tal y como se usa en la presente invención, el término "arilo sustituido" incluye los grupos arilo, según se han definido en la presente invención, en los cuales uno o más átomos o grupos funcionales del grupo arilo están remplazados por otro átomo o grupo funcional, incluyendo, por ejemplo, alquilo, alquilo sustituido, halógeno, arilo, arilo sustituido, alcoxilo, hidroxilo, nitro, amino, alquilamino, dialquilamino, sulfato, y mercapto.
Los ejemplos específicos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopentadienilo, fenilo, furano, tiofeno, pirrol, pirano, piridina, imidazol, bencimidazol, isotiazol, isoxazol, pirazola, pirazina, triazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, indol, carbazol, y similares.
Una estructura representada generalmente por una fórmula tal como:
7
tal y como se usa en la presente invención se refiere a una estructura de anillo, por ejemplo, pero no limitada a, un compuesto cíclico alifático y/o aromático, de 3-carbonos, 4-carbonos, 5-carbonos, 6-carbonos, y similares, que comprende un grupo R sustituyente, en donde el grupo R puede estar presente o ausente, y cuando está presente, uno o más grupos R pueden estar cada uno sustituidos sobre uno o más de los átomos de carbono disponibles de la estructura del anillo. La presencia o ausencia del grupo R y el número de grupos R está determinada por el valor del número entero n. Cada grupo R, si hay más de uno, está sustituido sobre un carbono disponible de la estructura del anillo en vez de sobre otro grupo R. Por ejemplo, la estructura:
8 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde n es un número entero de 0 a 2, comprende grupos de compuestos incluyendo, pero no limitándose a:
\vskip1.000000\baselineskip
9
y similares.
\newpage
La estructura:
10
en donde n es un uno (1), comprende grupos de compuestos incluyendo:
11
y
12
en donde el sustituyente R uno (1) puede estar unido a cualquier carbono de la estructura progenitora de benzofurano no ocupado por otro sustituyente designado, como en el caso del carbono 6 que está sustituido por X y el carbono 2 que está sustituido por Y.
\vskip1.000000\baselineskip
Una línea discontinua representando un enlace en una estructura anillada cíclica indica que el enlace puede estar presente o ausente en el anillo. Que sea una línea discontinua representando un enlace en una estructura anillada cíclica indica que la estructura anillada se selecciona de entre el grupo consistente en una estructura anillada saturada, una estructura anillada parcialmente saturada, y una estructura anillada insaturada.
En algunas realizaciones, los compuestos descritos por el tema revelado en la presente invención contienen un grupo de enlace. Tal y como se utiliza en la presente invención, el término "grupo de enlace" comprende un fragmento químico, tal como un furanilo, fenileno, tienilo, y radical pirrolilo, el cual está unido a otros dos o más fragmentos químicos, en particular a grupos arilo, para formar una estructura estable.
Cuando un átomo con nombre de un anillo aromático o de un anillo aromático heterocíclico se define como "ausente", el átomo determinado se remplaza con un enlace directo. Cuando el grupo de enlace o el grupo espaciador se define como ausente, el grupo de enlace o grupo espaciador se remplaza con un enlace directo.
"Alquileno" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático lineal o ramificado que tiene de 1 a aproximada 20 átomos de carbono, por ejemplo, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20 átomos de carbono. El grupo alquileno puede ser lineal, ramificado o cíclico. El grupo alquileno puede estar también opcionalmente insaturado y/o sustituido con uno o más "sustituyentes de grupo alquilo". A lo largo del grupo alquileno puede haber uno o más átomos de de oxígeno, azufre, o nitrógeno sustituido o no sustituido, insertados opcionalmente (también denominados en la presente invención como "alquilaminoalquilo"), en donde el sustituyente del nitrógeno es alquilo, como se ha descrito previamente. Los grupos alquileno de ejemplos incluyen el metileno (-CH_{2}-); etileno (-CH_{2}-CH_{2}-); propileno (-(CH_{2})_{3}-); ciclohexileno (-C_{6}H_{10}-); -CH=CH-CH=CH-; -CH=CH-CH_{2}-; -(CH_{2})q-N(R)-(CH_{2})r-, en donde cada uno de q y r es independientemente un número entero desde 0 hasta aproximadamente 20, por ejemplo, 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, ó 20, y R es hidrógeno o alquilo inferior; metilenodioxilo (-O-CH_{2}-O-); y etilenodioxilo (-O-(CH_{2})2-O-). Un grupo alquileno puede tener aproximadamente 2 a aproximadamente 3 átomos de carbono, y puede tener además 6-20 carbonos.
Tal y como se utiliza en la presente invención, el término "acilo" se refiere a un grupo ácido orgánico en donde el -OH del grupo carboxilo ha sido remplazado por otro sustituyente (es decir, se representa como RCO-, en donde R es un grupo alquilo o arilo, tal y como se define en la presente invención. Como tal, el término "acilo" incluye específicamente los grupos arilacilo, tales como un grupo acetilfurano y un fenilacilo. Los ejemplos específicos de grupos acilo incluyen el acetilo y el benzoilo.
"Cíclico" y "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo mono o multicíclico de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, ó 10 átomos de carbono. El grupo cicloalquilo puede estar opcionalmente parcialmente insaturado. El grupo cicloalquilo puede también estar opcionalmente sustituido con un sustituyente de grupo alquilo tal como se define en la presente invención, con oxo, y/o con alquileno. A lo largo de la cadena alquílica cíclica pueden insertarse opcionalmente uno o más átomos de oxígeno, azufre, o nitrógeno sustituido o no sustituido, en donde el sustituyente en el nitrógeno es hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, arilo, o arilo sustituido, proporcionándose de ese modo un grupo heterocíclico. Los anillos cicloalquilos monocíclicos representativos incluyen el ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los anillos cicloalquilos multicíclicos incluyen el adamantilo, octahidronaftilo, decalina, alcanfor, canfano, y noradamantilo.
"Alcoxilo" o "alcoxialquilo" se refiere un grupo alquilo-O- en donde el alquilo es como se ha descrito previamente. El término "alcoxilo" tal y como se utiliza en la presente invención puede referirse a cadenas oxo-hidrocarbonadas C1-20 inclusive, saturadas o insaturadas, lineales, ramificadas o cíclicas, incluyendo, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, butoxilo, t-butoxilo, y pentoxilo.
"Ariloxilo" se refiere a un grupo arilo-O- en donde el grupo arilo es como se ha descrito previamente, incluyendo un arilo sustituido. El término "ariloxilo" tal y como se usa en la presente invención puede referirse a un feniloxilo o hexiloxilo, y a un feniloxilo o hexiloxilo sustituido con un alquilo, alquilo sustituido, halo, o alcoxilo.
"Aralquilo" se refiere a un grupo arilo-alquil- en donde el arilo y el alquilo son como se describieron previamente, e incluyen los arilos sustituidos y los alquilos sustituidos. Los grupos aralquilo de ejemplo incluyen el bencilo, feniletilo, y naftilmetilo.
"Aralquiloxilo" se refiere a un grupo aralquilo-O- en donde el grupo aralquilo es como se ha descrito previamente. Un grupo aralquiloxilo de ejemplo es el benciloxilo.
"Dialquilamino" se refiere a un grupo -NRR' en donde cada uno de R y R' es independientemente un grupo alquilo y/o un grupo alquilo sustituido como se ha descrito previamente. Los grupos alquilamino de ejemplo incluyen el etilmetilamino, dimetilamino, y dietilamino.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un grupo alquilo-O-CO-. Los grupos alcoxicarbonilo de ejemplo incluyen el metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, butiloxicarbonilo, y t-butiloxicarbonilo.
"Ariloxicarbonilo" se refiere a un grupo aril-O-CO-. Los grupos ariloxicarbonil de ejemplo incluyen el fenoxi- y naftoxi-carbonilo.
"Aralcoxicarbonilo" se refiere a un grupo aralquil-O-CO-. Un grupo aralcoxicarbonilo de ejemplo es el benziloxicarbonilo.
"Carbamoilo" se refiere a un grupo H_{2}N-CO-.
"Alquilcarbamoilo" se refiere a un grupo R'RN-CO- en donde uno de R y R' es hidrógeno y el otro de R y R' es alquilo y/o un alquilo sustituido como se han descrito previamente.
"Dialquilcarbamoilo" se refiere a un grupo R'RN-CO- en donde cada uno de R y R' es independientemente alquilo y/o un alquilo sustituido como se han descrito previamente.
"Aciloxilo" se refiere a un grupo acilo-O- en donde el acilo es como se ha descrito previamente.
"Acilamino" se refiere a un grupo acilo-NH- en donde acilo es como se ha descrito previamente.
"Aroilamino" se refiere a un grupo aroilo-NH- en donde el aroilo es como se ha descrito previamente.
El término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
El término "carbonilo" se refiere al grupo -(C=O)-.
El término "carboxilo" se refiere al grupo -COOH.
Los términos "halo", "haluro", o "halógeno" tal y como se usan en la presente invención se refieren a grupos flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "hidroxilo" se refiere al grupo -OH.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo -OH.
El término "mercapto" se refiere al grupo -SH.
El término "oxo" se refiere a un compuesto descrito previamente en la presente invención, en donde un átomo de carbono se ha remplazado con un átomo de oxígeno.
El término "nitro" se refiere al grupo -NO_{2}.
El término "tio" se refiere a un compuesto descrito previamente en la presente invención, en donde un átomo de carbono se ha remplazado con un átomo de azufre.
El término "sulfato" se refiere al grupo -SO_{4}.
Cuando se usa el término "seleccionado independientemente", los sustituyentes a los que se refiere (por ejemplo, grupos R, tales como los grupos R_{1} y R_{2}, o los grupos X e Y), pueden ser idénticos o diferentes. Por ejemplo, ambos R_{1} y R_{2} pueden ser alquilos sustituidos, o R_{1} puede ser hidrógeno y R_{2} puede ser un alquilo sustituido.
Un grupo "R", "R'", "X", "Y", "Y"', "A", "A'", "B", "L", o "Z" con nombre generalmente tiene la estructura que es reconocida en el campo como la correspondiente a un grupo que tiene ese nombre, a menos que se especifique lo contrario en la presente invención. Con propósito ilustrativo, se definen más abajo ciertos grupos "R", "X", e "Y" representativos, tal y como se expusieron más arriba. Estas definiciones se pretende que suplementen y ilustren, y no que excluyan las definiciones que serán evidentes a un especialista con formación ordinaria en el campo a partir de la revisión de la presente descripción.
El término "reflujo", y los derivaciones gramaticales del mismo, se refieren a hervir un líquido, tal como un solvente, en un contenedor, tal como un frasco de reacción, con el cual hay asociado un condensador, facilitándose de ese modo la ebullición continua sin pérdida de líquido, debido a la condensación de los vapores sobre el interior de las paredes del condensador.
El término "solvente aprótico" se refiere a una molécula de solvente que no puede aceptar ni donar un protón. Los solventes apróticos típicos incluyen, pero no se limitan a la acetona, acetonitrilo, benceno, butanona, butironitrilo, tetracloruro de carbono, clorobenceno, cloroformo, 1,2-dicloroetano, diclorometano, dietiléter, dimetilacetamida, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,4-dioxano, acetato de etilo, etilenglicol dimetiléter, hexano, N-metilpirrolidona, piridina, tetrahidrofurano (THF), y tolueno. Ciertos solventes apróticos son solventes polares. Los ejemplos de solventes apróticos polares incluyen, pero no se limitan a, la acetona, acetonitrilo, butanona, N,N-dimetilformamida, y dimetilsulfóxido. Ciertos solventes apróticos son solventes apolares. Los ejemplos de solventes apróticos apolares incluyen, pero no se limitan al dietiléter, hidrocarburos alifáticos, tales como el hexano, hidrocarburos aromáticos, tales como el benceno y tolueno, y hidrocarburos halogenados simétricos, tales como el tetracloruro de carbono.
El término "solvente prótico" se refiere a una molécula de solvente que contiene un átomo de hidrógeno unido a un átomo electronegativo, tales como un átomo de oxígeno o un átomo de nitrógeno. Los solventes próticos típicos incluyen, pero no se limitan a los ácidos carboxílicos, tales como el ácido acético, los alcoholes, tales como el metanol y el etanol, las aminas, las amidas, y el agua.
El término "metal alquilo" se refiere a un compuesto con la fórmula general MRn, en donde M es un átomo de metal, incluyendo, pero no limitado al aluminio, boro, magnesio, zinc, galio, indio, antimonio y metales relacionados, y R es un grupo alquilo según se define en la presente invención, y n es un número entero. Un metal alquilo representativo es el trimetilaluminio, abreviado como Al(CH_{3})3 o AlMe3.
El término "metal alcalino alcoholato" se refiere a un derivado de metal alcalino de un alcohol, el cual tiene la fórmula general MaORn, en donde Ma es un metal alcalino, tal como el litio, sodio o potasio, O es oxígeno, R es un grupo alquilo según se define en la presente invención, y n es un número entero. Los alcoholatos de metal alcalino representativos incluyen, pero no se limitan al metanolato sódico, abreviado como NaOCH_{3} o NaOMe, y al butóxido potásico, abreviado como KOC(CH_{3})3.
El término "anhídrido de ácido" se refiere a un anhídrido de un ácido orgánico e incluye, pero no se limita al anhídrido acético ((CH_{3}C=O)2O o Ac2O) y al anhídrido benzoico ((C_{6}H_{5}C=O)2O).
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II. Nuevos compuestos
Las estructuras de la pentamidina, furamidina, y una estructura representativa de los bicalcofenos ahora revelados, se muestran en el Esquema 1.
\newpage
Esquema 1
Estructuras de agentes antiprotozoos dicatiónicos representativos 
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13 
\vskip1.000000\baselineskip
Actualmente, un profármaco oralmente efectivo está en ensayo clínico de Fase II contra la malaria, HAT y PCP. Consultar, Tidwell, R. R. y Boykin, D. W., "Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents", en Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes, volumen 2, (editores, M. Demeunynck, C. Bailly, y W. D. Wilson, Wiley-VCH, Nueva York, 2003), pp. 416-460; Fairlamb, A. H., Trends Parasitol., 19, 488-494 (2003); Bouteille, B., et al., Fundam. Clin. Pharmacol., 17, 171-181 (2003). Se cree que este tipo de molécula dicatiónica actúa uniéndose al surco menor del ADN en sitios ricos en AT, conduciendo a la inhibición de enzimas dependientes del ADN, o posiblemente a la inhibición directa de la transcripción. Consultar, Tidwell, R. R. y Boykin, D. W., "Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents", en Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes, volumen 2, (editores, M. Demeunynck, C. Bailly, y W. D. Wilson, Wiley-VCH, Nueva York, 2003), pp. 416-460.; Dykstra, C. C., et al., Antimicrob. Agents Chemother., 38, 1890-1898 (1994); Bailly, C., et al., AntiCancer Drug Design, 14, 47-60 (1999); Fitzgerald, D. J. y Anderson, J. N., J. Biol. Chem., 274, 27128-27138 (1999); Henderson, D. y Hurley, L. H., Nature Med., 1, 525-527 (1995). Si bien no deseamos estar limitados por ninguna teoría concreta, se sugiere que la selectividad de los análogos de furamidina, al menos para los tripanosomas, probablemente incluye un componente de entrada en la célula que implica transportadores de amidina.
Un elemento en el diseño de nuevos agentes terapéuticos de diamidina aromáticos ha sido que el andamiaje molecular portador de las unidades de amidina debe presentar una geometría con forma de media luna, complementaria de la curva del surco menor del ADN. Consultar Corey, M., et al., J. Med. Chem., 35, 431-438, (1992). Se ha observado que los contactos de Van der Waals con las paredes del surco contribuyen a la afinidad de unión. Consultar, Czarny, A. D., et al., J. Am. Chem. Soc., 117, 4716 (1995); Mazur, S. F., et al., J. Mol. Bio., 300, 321-337 (2000); Wilson, W. D., et al., J. Am. Chem. Soc., 120, 10310-10321 (1998). Un análisis teórico actual de las interacciones de unión de 25 unidores del surco menor muestra que la curvatura de la molécula pequeña proporciona contactos de Van del Waals energéticamente favorables. Consultar Shaikh, S. A., et al., Arch. Biochem. Biophys., 429, 81-99 (2004). La pentamidina, furamidina, y muchos análogos cumplen con este perfil de forma de media luna. Consultar, Tidwell, R. R. y Boykin, D. W., "Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents", en Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes, volumen 2, (editores, M. Demeunynck, C. Bailly, y W. D. Wilson, Wiley-VCH, Nueva York, 2003), pp. 416-460; Cory, M., et al., J. Med. Chem., 35, 431-438 (1992); Boykin, D. W., et al., J. Med. Chem., 41, 124-129 (1998); Boykin, D. W., et al., J. Med. Chem., 38, 912 (1995); Das, B. P. y Boykin, D. W., J. Med. Chem., 20, 531 (1977).
En algunas realizaciones, el tema revelado en la presente invención describe la expansión del núcleo central de la furamidina para incluir un anillo heterocíclico de 5 miembros adicional, para proporcionar nuevas diaminas en la serie del 2,5'-diarilbicalcofeno. En algunas realizaciones, los compuestos revelados en la presente invención pueden mantener la curvatura aproximada que es deseable para la unión al surco, y pueden incrementar la cobertura de pares de bases.
\newpage
II.A. Compuestos de la Fórmula (I-IV)
En la presente invención se describen compuestos de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
14
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
15
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
\vskip1.000000\baselineskip
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
En algunas realizaciones de compuestos de la Fórmula (I), Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
17 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
18 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
19
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
En algunas realizaciones de compuestos de la Fórmula (I), Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y Ar_{2} es bencimidazol, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
20
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
21
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
\vskip1.000000\baselineskip
22 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
En algunas realizaciones de compuestos de la Fórmula (I), p es 0 y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
23
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
24
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
25
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, X_{1} y X_{2} son cada uno oxígeno. En algunas realizaciones, X_{1} y X_{2} son cada uno azufre. En algunas realizaciones, X_{1} y X_{2} son cada uno selenio.
En algunas realizaciones, R_{4} y R_{5} son cada uno H.
En algunas realizaciones, R_{3} es H. En algunas realizaciones, R_{3} es OH. En algunas realizaciones, R_{3} es OCH_{3}.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-IV) comprende una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de acetato. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de maleato.
II.B. Profármacos
En las realizaciones representativas, los compuestos revelados en la presente invención son profármacos. Un profármacos significa un compuesto que, a partir de su administración a un receptor, es capaz de proporcionar (directa o indirectamente) un compuesto del tema revelado en la presente invención, o un metabolito activo como inhibidor, o un residuo del mismo. Los profármacos pueden incrementar la biodisponibilidad de los compuestos del tema revelado en la presente invención cuando tales compuestos se administran a un sujeto (por ejemplo, permitiendo que un compuesto administrado oralmente sea absorbido más fácilmente en la sangre), o pueden potenciar la entrega del compuesto progenitor a un compartimiento biológico (por ejemplo, el cerebro o sistema linfático) respecto a un espacio de metabolito, por ejemplo. Un cierto número de compuestos (por ejemplo, 6, 7, 13, 16, 19, 23, 32, y 39) revelados en la presente invención son profármacos.
II.C. Sales farmacéuticamente aceptables
Adicionalmente, los compuestos activos según se describen en la presente invención pueden administrarse como sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales farmacéuticamente aceptables incluyen el gluconato, lactato, acetato, tartrato, citrato, fosfato, maleato, borato, nitrato, sulfato, y sales de hidrocloruro. Las sales de los compuestos descritos en la presente invención pueden prepararse, por ejemplo, mediante la reacción de un compuesto básico con el ácido deseado, en solución. Después de completarse la reacción, se cristalizan las sales a partir de la solución mediante la adición de una cantidad apropiada de un solvente en el cual la sal es insoluble. En algunas realizaciones, según se describe más detalladamente en la presente invención más abajo, la sal de hidrocloruro de un compuesto amidoxima se prepara haciendo pasar cloruro de hidrógeno gas a través de una solución etanólica de la base libre. En algunas realizaciones, según se describe más detalladamente en la presente invención más abajo, la sal de acetato de los compuestos de diamidina revelados ahora, y/o de los correspondientes análogos N-metoxi, se preparan directamente a partir del análogo N-hidroxi apropiado. En algunas realizaciones, según se describe más abajo, la sal de maleato del análogo N-metoxi de un compuesto diamidina se prepara calentando el análogo N-metoxi con ácido maleico en un alcohol durante un determinado período de tiempo. Por consiguiente, en algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de acetato. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de maleato.
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III. Formulaciones farmacéuticas
Los compuestos de la Fórmula (I-IV), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los profármacos correspondientes a los compuestos de la Fórmula (I-IV), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se denominan todos ellos en la presente invención como "compuestos activos". En la presente invención también se proporcionar formulaciones farmacéuticas que comprenden los compuestos activos mencionados más arriba. Estas formulaciones farmacéuticas comprenden compuestos activos según se describen en la presente invención, en un portador farmacéuticamente aceptable. Las formulaciones farmacéuticas pueden prepararse para su administración oral, intravenosa, o en forma de aerosol, según se discute con mayor detalle más abajo. También, el tema revelado en la presente invención proporciona semejantes compuestos activos, los cuales se han liofilizado y se pueden reconstituir para formar formulaciones farmacéuticamente aceptables para su administración, por ejemplo, como inyección intravenosa o intramuscular.
La dosis terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto activo específico, el uso del cual se halla dentro del ámbito de las realizaciones descritas en la presente invención, variará algo de compuesto a compuesto, y de paciente a paciente, y dependerá de la enfermedad del paciente y de la ruta de administración. Como propuesta general, una dosis desde aproximadamente 0,1 hasta aproximadamente 50 mg/kg tendrá eficacia terapéutica, habiéndose calculado todos los pesos en base al peso del compuesto activo, incluyendo los casos en los que se emplea una sal. Las preocupaciones por la toxicidad al nivel más elevado puede restringir las dosis intravenosas a un nivel más bajo, tal como hasta aproximadamente 10 mg/kg, habiéndose calculado todos los pesos en base al peso de la base activa, incluyendo los casos en los que se emplea una sal. Para la administración oral puede emplearse una dosis desde aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg. Típicamente, para la inyección intramuscular se empleará una dosis desde aproximadamente 0,5 mg/kg hasta 5 mg/kg. Las dosis preferidas son 1 \mumol/kg a 50 \mumol/kg, y más preferiblemente 22 \mumol/kg y 33 \mumol/kg del compuesto para su administración intravenosa u oral. La duración del tratamiento es usualmente una vez por día durante un período de dos a tres semanas, o hasta que la enfermedad está esencialmente controlada. las dosis inferiores administradas menos frecuentemente pueden usarse de forma profiláctica para prevenir o reducir la incidencia o recurrencia de la infección.
De acuerdo con estos procedimientos, los compuestos farmacéuticamente activos, según se describen en la presente invención, pueden administrarse oralmente como un sólido o como un líquido, o pueden administrarse intramuscular o intravenosamente como una solución, suspensión, o emulsión. Alternativamente, los compuestos o sales pueden administrarse también mediante inhalación, intravenosa o intramuscularmente, o como una suspensión liposomal. Cuando se administran a través de la inhalación del compuesto activo o sal, deberían estar en forma de una multiplicidad de partículas sólidas o gotículas que tienen un tamaño de partícula desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 micrómetros, y preferiblemente desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 micrómetros.
Las formulaciones farmacéuticas apropiadas para su inyección intravenosa o intramuscular son realizaciones adicionales proporcionadas en la presente invención. Las formulaciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la Fórmula (I-IV) descrito en la presente invención, un profármaco según se describe en la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en cualquier portador farmacéuticamente aceptable. Si se desea una solución, el agua es el portador de elección para los compuestos o sales solubles en agua. Con respecto a los compuestos o sales solubles en agua, puede ser apropiado un vehículo orgánico, tal como el glicerol, el propilenglicol, el polietilenglicol, o mezclas de los mismos. En este último caso, el vehículo orgánico puede contener una cantidad sustancial de agua. En cualquier caso, la solución puede esterilizarse entonces de una forma apropiada conocida en el estado de la técnica, y típicamente será mediante filtración a través de un filtro de 0,22 micrómetros. A continuación de la esterilización, la solución puede dispensarse en receptáculos apropiados, tales como los viales de vidrio despirogenados. El reparto preferiblemente se realiza mediante un procedimiento aséptico. A continuación se colocan cierres esterilizados sobre los viales y, si se desea, los contenidos de los viales pueden liofilizarse.
Además de los compuestos de la Fórmula (I-IV) o sus sales o profármacos, las formulaciones farmacéuticas pueden contener otros aditivos, tales como aditivos para ajustar el pH. En concreto, los agentes útiles para ajuste del pH incluyen los ácidos, tales como el ácido clorhídrico, las bases, o los tampones, tales como el lactato sódico, el acetato sódico, el fosfato sódico, el citrato sódico, el borato sódico, o el gluconato sódico. Además, las formulaciones pueden contener conservantes antimicrobianos. Los conservantes antimicrobianos útiles incluyen el metilparaben, el propilparaben, y el alcohol bencílico. El conservante antimicrobiano se emplea típicamente cuando la formulación se coloca en un vial diseñado para un uso con múltiples dosis. Las formulaciones farmacéuticas descritas en la presente invención pueden liofilizarse usando técnicas bien conocidas en el estado de la técnica.
En aún otra realización del tema descrito en la presente invención, se proporciona una formulación estéril, estable, inyectable, que comprende un compuesto de la Fórmula (I-VI), o una sal de la misma, en forma de dosis unitaria en un contenedor sellado. El compuesto o la sal se proporcionan en forma de un liofilizado, el cual se puede reconstituir con un portador farmacéuticamente aceptable para formar una formulación líquida apropiada para la inyección de la misma en un sujeto. Las formas de dosificación unitaria oral comprenden desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 10 gramos de la sal del compuesto. Cuando el compuesto o la sal son sustancialmente insolubles en agua, puede emplearse una cantidad suficiente de agente emulsionante, el cual es fisiológicamente aceptable, en cantidad suficiente para emulsionar el compuesto o la sal en un portador acuoso. Uno de tales agentes emulsionantes útiles es la fosfatidilcolina.
Pueden prepararse otras formulaciones farmacéuticas a partir de compuestos insolubles en agua revelados en la presente invención, o a partir de sales de los mismos, tales como las emulsiones de base acuosa. En tal caso, la formulación contendrá una cantidad suficiente de agente emulsionante farmacéuticamente aceptable para emulsionar la cantidad deseada del compuesto o de la sal del mismo. Entre los agentes emulsionantes particularmente útiles se incluyen la fosfatidilcolina y la lecitina.
Las realizaciones adicionales proporcionadas en la presente invención incluyen las formulaciones liposomales de los compuestos activos revelados en la presente invención. La tecnología para formar suspensiones liposomales es bien conocida en el estado de la técnica. Cuando el compuesto es una sal soluble en agua, usando la tecnología de liposomas convencional, se puede incorporar en vesículas lipídicas. En tal caso, debido a la solubilidad en agua del compuesto activo, el compuesto activo estará sustancialmente atrapado dentro del centro o núcleo hidrofílico de los liposomas. La capa lipídica empleada puede ser cualquier composición convencional y puede contener colesterol o puede estar libre de colesterol. Cuando el compuesto activo de interés es insoluble en agua, usando de nuevo la tecnología convencional de formación de liposomas, se puede incorporar sustancialmente en la bicapa lipídica hidrofóbica que forma la estructura del liposoma. En cualquier caso, los liposomas que se producen pueden reducirse en tamaño, como a través del uso de técnicas estándares de sonicación y homogeneización.
Las formulaciones liposómicas que comprenden los compuestos activos descritos en la presente invención pueden liofilizarse para producir un liofilizado, el cual puede reconstituirse con un portador farmacéuticamente aceptable, tal como el agua, para regenerar una suspensión liposómica.
También se proporcionan formulaciones farmacéuticas que son apropiadas para su administración como un aerosol mediante inhalación. Estas formulaciones comprenden una solución o suspensión de un compuesto deseado descrito en la presente invención, o de una sal del mismo, o de una multiplicidad de partículas sólidas del compuesto o sal. La formulación deseada se puede colocar en una pequeña cámara y nebulizarse. La nebulización puede conseguirse mediante aire comprimido o mediante energía ultrasónica para formar una multiplicidad de gotículas líquidas o partículas sólidas que comprenden los compuestos o sales. Las gotículas líquidas o las partículas sólidas deben tener un tamaño de partícula en el rango de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 10 micrómetros, más preferiblemente desde aproximadamente 0,5 hasta aproximadamente 5 micrómetros. Las partículas sólidas pueden obtenerme procesando el compuesto sólido o una sal del mismo, de cualquier manera apropiada conocida en el estado de la técnica, tal como mediante micronización. Los más preferiblemente, el tamaño de las partículas sólida o gotículas irá desde aproximadamente 1 hasta aproximadamente 2 micrómetros. En relación a esto, hay nebulizadores comerciales disponibles para conseguir este propósito. Los compuestos pueden administrarse a través de una suspensión en aerosol de partículas respirables, de la manera detallada en la Patente Estadounidense nº 5.628.984, cuyo descubrimiento se incorpora en la presente invención por referencia en su totalidad.
Cuando la formulación farmacéutica apropiada para la administración como un aerosol está en forma de un líquido, la formulación comprenderá un compuesto activo soluble en agua en un portador que comprende agua. Puede estar presente un tensioactivo, el cual reduce la tensión superficial de la formulación lo suficiente como para resultar en la formación de gotículas dentro del rango de tamaño deseado cuando se somete a nebulización.
Como se ha indicado, se proporcionan tanto compuestos activos solubles en agua como insolubles en agua. Según se usa en la presente invención, se pretende que el término "soluble en agua" defina cualquier composición que es soluble en agua en un cantidad de aproximadamente 50 mg/ml, o superior. También, cuando se usa en la presente invención, se pretende que el término "insoluble en agua" defina cualquier composición que tiene una solubilidad en agua de menos de aproximadamente 20 mg/ml. En algunas realizaciones, pueden ser deseables los compuestos o sales solubles en agua, mientras que en otras realizaciones los compuestos o sales insolubles en agua pueden ser del mismo modo deseables.
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IV. Procedimientos para tratar infecciones microbianas
Los sujetos con infecciones microbianas pueden tratarse mediante los procedimientos descritos en la presente invención. Tales infecciones pueden ser causadas por una variedad de microbios, incluyendo los hongos, algas, protozoos, bacterias y virus. Las infecciones bacterianas de ejemplo que pueden tratarse mediante el procedimiento del tema revelado en la presente invención incluyen, pero no se limitan a infecciones causadas por Trypanosoma spp. (por ejemplo, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei brucei, y Trypanosoma cruzi), Plasmodium spp. (por ejemplo, Plasmodium falciparum), Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Giardia lamblia, Cryptosporidium parvum, Cryptococcus neoformans, Candida albicans, Candida tropicalis, Salmonella typhimurium, Leishmania donovani, y Leishmania mexicana amazonensis. Tal y como se utilizan en la presente invención, los términos Trypanosoma spp., Plasmodium spp., y Leishmania spp., abarcan los microbios clasificados respectivamente bajo les géneros Trypanosoma, Plasmodium, y Leishmania. Los procedimientos del tema revelado en la presente invención son útiles para tratar estas enfermedades en tanto en cuanto inhiben el inicio, crecimiento o propagación de la enfermedad, causan la regresión de la enfermedad, curan la enfermedad, o de otro modo mejoran el bienestar general de un sujeto afectado por, o con riesgo de contraer la enfermedad. Por tanto, de acuerdo con el tema revelado en la presente invención, los términos "tratar", "tratando", y las variaciones gramaticales de los mismos, así como la frase "procedimiento de tratamiento", se pretende que abarquen cualquier intervención terapéutica deseada, incluyendo pero no limitándose a un procedimiento para tratar una infección existente en un sujeto, y un procedimiento para la profilaxis (es decir, prevención) de la infección, tal como en un sujeto que ha estado expuesto al microbio, según se revela en la presente invención, o que tiene perspectivas de verse expuesto a un microbio según se revela en la presente invención.
Los procedimientos para tratar las infecciones microbianas comprenden administrar a un sujeto, que precisa de los mismos, una cantidad activa del compuesto, según se describe en la presente invención. Estos compuestos activos, detallados más arriba, incluyen los compuestos de la Fórmula (I-IV), sus profármacos correspondientes, y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos y sus profármacos.
En relación a las realizaciones del procedimiento descrito en la presente invención, los compuestos de la Fórmula (I) se definen como los poseedores de una estructura como la siguiente:
26
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
27
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
28
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
29
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\newpage
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
30 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
31
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y Ar_{2} es bencimidazol; y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
32 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, NR_{1}, S, Se y Te; y en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\newpage
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
33 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
\vskip1.000000\baselineskip
34 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, p es 0 y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
35 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, NR_{1}, S, Se y Te; y en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\newpage
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
36
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
37
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H o
\quad
-CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
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En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-IV) se administra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de hidrocloruro. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de acetato. En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable comprende una sal de maleato.
En algunas realizaciones, la infección microbiana comprende una infección causada por una especie de Trypanosoma, incluyendo, pero no limitándose a, Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei brucei, y Trypanosoma cruzi. En algunas realizaciones, la infección microbiana comprende una infección por Plasmodium falciparum. En algunas realizaciones, la infección microbina comprende una infección causada por una especie de Leishmania, incluyendo, pero no limitándose a, Leishmania donovani y Leishmania mexicana amazonensis.
En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-IV) se administra a un sujeto con una infección microbiana existente. En algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-IV) se administra profilácticamente para prevenir una infección microbiana o para prevenir la recurrencia de una infección microbiana. Por tanto, en algunas realizaciones, el compuesto de la Fórmula (I-IV) se administra profilácticamente para prevenir o reducir la incidencia de uno de: (a) una infección microbiana en un sujeto con riesgo de infección; (b) una recurrencia de la infección microbiana; y (c) una combinación de las mismas.
El sujeto tratado en el tema revelado en la presente invención es sus muchas realizaciones es deseablemente un sujeto humano, aunque debe entenderse que los procedimientos descritos aquí son efectivos con respecto a todas las especies de vertebrados, los cuales se pretende que estén incluidas en el término "sujeto". Los procedimientos descritos en la presente invención son particularmente útiles en el tratamiento y/o prevención de las enfermedades infecciosas en los vertebrados de sangre caliente. Por tanto, los procedimientos pueden usarse como tratamiento para mamíferos y aves.
Más particularmente, en la presente invención se proporciona el tratamiento de mamíferos, tales como los humanos, así como aquellos mamíferos importantes a causa de estar amenazados (tales como los tigres siberianos), de importancia económica (animales criados en granjas para el consumo humano), y/o de importancia social para los humanos (animales mantenidos como mascotas o en zoológicos), por ejemplo, otros carnívoros aparte del hombre (tales como los gatos y perros), los suidos (cerdos, puercos, jabalíes), los rumiantes (tales como la ternera, bueyes, oveja, jirafas, ciervo, cabras, bisonte y camellos), y los caballos. También se proporciona en la presente invención el tratamiento de pájaros, incluyendo el tratamiento de aquellos tipos de pájaros que están amenazados, mantenidos en zoológicos, así como de las aves, y más particularmente de las aves domésticas, es decir, las aves de corral, tales como los pavos, pollos, patos, gansos, pintadas, y similares, puesto que también tienen importancia económica para los humanos. Por tanto, las realizaciones de los procedimientos descritos en la presente invención incluyen el tratamiento de los animales de cría, incluyendo, pero no limitándose a los suidos domesticados (cerdos y puercos), rumiantes, caballos, aves de corral, y similares.
Se hace énfasis en que la presente invención no reivindica procedimientos para tratar infecciones microbianas, sino el uso de los compuestos descritos en la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar una infección microbiana en un sujeto que precisa del tratamiento de la misma.
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V. Procesos generales para la síntesis de los compuestos de la Fórmula (I-IV)
Los procedimientos sintéticos proporcionados más abajo en la presente invención comprenden realizaciones representativas de nuevos procedimientos para producir los compuestos revelados aquí.
Los procedimientos se esbozan en los Esquemas 2-11 presentados más abajo en la presente invención, y en los Ejemplos se describen detalles representativos, no limitantes.
En algunas realizaciones, el tema revelado en esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un primer compuesto heterocíclico ciano-sustituido con N-bromosuccinimida para formar un primer compuesto bromoheterocíclico;
(b)
acoplar el primer compuesto bromoheterocíclico con un segundo compuesto heterocíclico para formar un tercer compuesto heterocíclico;
(c)
hacer reaccionar el tercer compuesto heterocíclico con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol anhidro, seguido por amoniaco y un alcohol anhidro para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
\vskip1.000000\baselineskip
En algunas realizaciones, el procedimiento descrito inmediatamente más arriba comprende además:
(a)
hacer reaccionar el tercer compuesto heterocíclico con N-bromosuccinimida para formar un segundo compuesto bromo-heterocíclico;
(b)
poner en contacto el segundo compuesto bromo-heterocíclico con uno de:
(i)
cianuro cuproso para formar un dinitrilo; y
(ii)
una ácido arilborónico ciano-sustituido y un catalizador de paladio para formar un dinitrilo;
(c)
hacer reaccionar el dinitrilo con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol anhidro para formar un intermedio diimidato, seguido por amoniaco y un alcohol anhidro para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte y un alcohol durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
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En algunas realizaciones, el procedimiento descrito inicialmente comprende además:
(a)
hacer reaccionar el tercer compuesto heterocíclico con oxicloruro de fósforo para formar un aldehído heterocíclico;
(b)
poner en contacto el aldehído heterocíclico con 3,4-diaminobenzonitrilo y 1,4-benzoquinona para formar un bencimidazol;
(c)
hacer reaccionar el bencimidazol con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol para formar un intermedio diimidato, seguido por amoniaco y un alcohol para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
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En algunas realizaciones, el procedimiento descrito inicialmente comprende además:
(a)
poner en contacto el primer compuesto bromo-heterocíclico con hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar una amidoxima;
(b)
alquilar la amidoxima con un sulfato de dialquilo para formar una N-alcoxiamidina; y
(c)
acoplar dos N-alcoxiamidina para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-N-alcoxiamidina.
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En algunas realizaciones, el procedimiento descrito inicialmente comprende además:
(a)
poner en contacto el primer compuesto bromo-heterocíclico con cianuro cuproso para formar un dinitrilo; y
(b)
poner en contacto el dinitrilo con hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima.
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En algunas realizaciones, los compuestos de bis-amidoxima de la Fórmula (I) preparados mediante los anteriores procedimientos pueden elaborarse adicionalmente para formar bis-amidinas de la Fórmula (I) mediante el procedimiento que comprende:
(a)
poner en contacto la bis-amidoxima con ácido acético y anhídrido acético para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-acetoxiamidina; y
(b)
poner en contacto la bis-acetoxiamidina con un catalizador de paladio sobre carbono, hidrógeno gas, ácido acético, y un alcohol para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una diamidina.
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En algunas realizaciones, el primer compuesto heterocíclico ciano-sustituido se selecciona de entre el grupo consistente en 2-(4-cianofenil)furano, 6-(furan-2-il)nicotinonitrilo, 2-(4-cianofenil)tiofeno, 6-(tiofen-2-il)nicotinonitrilo, 2-(4-cianofenil)selenofeno, 6-(selenofen-2-il)nicotinonitrilo, y 2-(4-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)tiofeno.
En algunas realizaciones, el segundo compuesto heterocíclico se selecciona de entre el mismo grupo que el primer compuesto heterocíclico ciano-sustituido.
En algunas realizaciones, la base comprende tert-butóxido potásico.
En algunas realizaciones, el ácido fuerte comprende ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la bis(trialquilsilil)amida de litio comprende la bis(trimetilsilil)amida de litio.
En algunas realizaciones, el alcohol comprende un alcohol alquílico. En algunas realizaciones, el alcohol alquílico se selecciona de entre el grupo consistente en etanol y metanol.
En algunas realizaciones, el sulfato de dialquilo comprende el dimetilsulfato.
En algunas realizaciones, el catalizador de paladio comprende el tetrakis(trifenilfosfina)paladio.
En algunas realizaciones, el tema revelado en esta invención proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I) y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un aldehído heterocíclico aromático de cinco miembros con hidroxilamina hidrocloruro y anhídrido acético para formar un compuesto 2-ciano-5-halo-heteroarilo;
(b)
acoplar el compuesto 2-ciano-5-halo-heteroarilo con un acetal heterociclo aromático de cinco miembros trialquiltin-sustituido, para formar un diarilaldehído ciano-sustituido;
(c)
poner en contacto el diarilaldehído ciano-sustituido con 3,4-diaminobenzonitrilo y 1,4-benzoquinona para formar un bencimidazol;
(d)
poner en contacto el bencimidazol con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol para formar un intermedio diimidato, seguido por amoniaco y un alcohol para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
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En algunas realizaciones, el aldehído heterocíclico aromático de cinco miembros halo-sustituido es el 5-bromo-2-furaldehído.
En algunas realizaciones, la base comprende tert-butóxido potásico. En algunas realizaciones, el ácido fuerte comprende ácido clorhídrico.
En algunas realizaciones, la bis(trialquilsilil)amida de litio comprende la bis(trimetilsilil)amida de litio.
En algunas realizaciones, el alcohol comprende un alcohol alquílico. En algunas realizaciones, el alcohol alquílico se selecciona de entre el grupo consistente en etanol y metanol.
En algunas realizaciones, el sulfato de dialquilo comprende el dimetilsulfato.
Ejemplos
Los siguientes Ejemplos se han incluido para proporcionar guía a alguien con formación ordinaria en la técnica para practicar realizaciones representativas del tema revelado en la presente invención. A la luz de la presente revelación y del nivel general de destreza en el campo, aquellos con formación pueden apreciar que los siguientes Ejemplos se pretende que sea sólo ejemplares y que pueden emplearse numerosos cambios, modificaciones y alteraciones sin apartarse del ámbito del tema revelado en la presente invención.
Procedimientos y materiales
Los puntos de fusión se registraron usando un aparato de punto de fusión capilar Thomas-Hoover (Uni-Melt) y no están corregidos. El análisis en TLC se llevó a cabo sobre láminas de aluminio recubiertas con gel de sílica 60 F254 y se detectó bajo luz UV light. Los espectros de RMN de ^{1}H y ^{13}C se registraron empleando un espectrómetro Varian Unity Plus 300, y los desplazamientos químicos (\delta) están en ppm relativas a TMS como estándar interno. Los espectros de masas se registraron en un espectrómetro 70-SE de VG Analytical. Los análisis elementales se obtuvieron de Atlantic Microlab Inc. (Norcross, Georgia, EE.UU.) o de la Unidad de CHN de la GSU, y se hallan dentro de 60,4 de los valores teóricos. Todos los compuestos químicos y solventes se compraron a Aldrich Chemical Co., o Fisher Scientific. La síntesis de los compuestos 9 y 24b se habían descrito previamente. Consultar Ismail, M. A., et al., J. Med. Chem., 46, 4761-4769 (2003). Los compuestos 1, 24a, 27a, y 27b pueden prepararse a través de procedimientos análogos.
Ejemplo 1 5'-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifuran-5-carboxamidina 
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Esquema 2
Síntesis de 5'-(4-amidinofenil)-2,2'-bifuran-5-carboxamidina 
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38 
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4-(5-Bromofuran-2-il)-benzonitrilo (2). Refiriéndonos ahora al Esquema 2 anterior, a una solución de 1 (8,45 g, 50 mmol) en DMF (30 mL) se le añadió porción a porción N-bromosuccinimida (9,79 g, 55 mmol) con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante la noche, a continuación se vertió sobre agua fría. El precipitado formado se recolectó, se lavó con agua, y se secó para rendir el producto 2 analíticamente puro con un rendimiento del 94,2%, mp 94-94,5ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 6,45 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}); \delta 153,7, 133,5, 132,6, 123,8, 123,6, 118,7, 114,0, 110,7, 110,3. EIMS (m/z, int. rel.); 247 (M+, 50), 140 (100), 113 (10). Calculado para C_{11}H_{6}BrNO: C, 53,26; H, 2,44; N, 5,64. Hallado: C, 53,22; H, 2,43; N, 5,59.
4-(2,2'-Bifuran-5-il)-benzonitrilo (3). Una mezcla de 2 (2,48 g, 10 mmol), 2-tributiltin furano (3,58 g, 10 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina) paladio (200 mg), en dioxano seco (60 mL) se calentó bajo nitrógeno y con reflujo (100-110ºC) durante 24 h. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el sólido resultante se disolvió en acetato de etilo. Esta solución se pasó a través de celita para eliminar el Pd. La solución se evaporó, y el sólido se recolectó a través de filtración, y se lavó con hexanos para proporcionar el compuesto 3 con un rendimiento de 79,5%, mp 104-105ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 6,51 (dd, J = 3,6 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,68 (m, 2H), 6,87 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,46 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}); \delta 150,9, 147,5, 145,8, 142,4, 134,1, 132,5, 123,7, 118,9, 111,6, 110,1, 107,5, 106,3. EIMS (m/z, int. rel.); 235 (M+, 100), 206 (10), 178 (15). Calculado para C_{15}H_{9}NO_{2}: C, 76,59; H, 3,86; N, 5,95. Hallado: C, 76,35; H, 3,88; N, 5,92.
4-(5'-Bromo-2,2'-bifuran-5-il)-benzonitrilo (4). Se usó el mismo procedimiento descrito para 2 partiendo con 3. Rendimiento 65%, mp 127ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 6,42 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,63 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,86 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,66 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,76 (d, J = 8,4 Hz, 2H). RMN de ^{13}C (CDCl_{3}); \delta 151,2, 147,6, 146,2, 134,0, 132,5, 124,0, 123,8, 122,3, 113,4, 110,4, 110,0, 108,4, 108,1. EIMS (m/z, int. rel.); 314 (M+, 40), 234 (10), 206 (100). Calculado para C_{15}H_{8}BrNO_{2}: C; 57,32, H; 2,56; N, 4,46. Hallado: C; 56,93, H; 2,55; N, 4,39.
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5'-(4-Cianofenil)-2,2'-bifuran-5-carbonitrilo (5). Una mezcla de 4 (740 mg, 2,35 mmol) y Cu(I)CN (423 mg, 4,7 mmol) en DMF seco (25 mL) se mantuvo bajo reflujo durante 48 h. La mezcla de reacción se vertió sobre agua/amoniaco y se extrajo con diclorometano. El extracto se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se pasó a continuación sobre gel de sílice para rendir el producto 5 analíticamente puro con un rendimiento del 40%, mp 194-195ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,43 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 2H). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}); \delta 152,3, 149,3, 144,3, 133,0, 132,9, 125,6, 124,3, 124,1, 118,7, 112,0, 111,8, 111,5, 110,0, 107,9. EIMS (m/z, int. rel.); 260 (M+, 100), 231 (15), 203 (25), 177 (25), 140 (10), 130 (55). Calculado para C_{16}H_{8}N_{2}O_{2}: C, 73,84; H, 3,09; N, 10,76. Hallado: C, 73,62; H, 3,18; N, 10,92.
N-Hidroxi-5'-[4-(N-hidroxiamidino)-fenil]-2,2'-bifuran-5-carboxamidina (6). Una mezcla de reacción de hidroxilamina hidrocloruro (695 mg, 10 mmol, 10 eq.) en DMSO anhidro (8 mL) se enfrió a 5ºC bajo nitrógeno, y se añadió t-butóxido de potasio (1120 mg, 10 mmol, 10 eq.) en porciones. La mezcla se agitó durante 30 min. Esta mezcla se añadió al bis-ciano derivado 5 (260 mg, 1 mmol, 1 eq.). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se vertió a continuación lentamente sobre agua-hielo (20 mL de agua y 20 mL de hielo). El precipitado se filtró y lavó con agua y a continuación etanol para rendir 6 (base libre) con un rendimiento del 93%, mp 205-206ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 5,83 (br s, 4H), 6,86-6,89 (m, 3H), 7,14 (s, 1 H), 7,75 (s, 4H), 9,70 (s, 1 H), 9,75 (s, 1H). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}); \delta 152,3, 150,3, 146,7, 145,0, 144,9, 144,1, 132,3, 129,9, 125,8, 123,1, 109,7, 108,5, 107,2. EIMS (m/z, int. rel.); 327 (M++1, 40), 307 (100), 299 (60), 273 (10), 220 (30). MS de alta resolución calculada para C_{16}H_{15}N_{4}O_{4}: 327,10933. Observado: 327,11373.
N-Acetoxi-5'-[4-(N-acetoxiamidino)-fenil]-2,2'-bifuran-5-carboxamidina (7). A una solución de 6 (262 mg, 0,8 mmol) en ácido acético glacial (8 mL) se le añadió lentamente anhídrido acético (0,28 mL). Después de agitarla durante la noche, la TLC indicó la acilación completa del material de partida. La mezcla de reacción se vertió sobre agua-hielo, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para rendir 7 con un rendimiento del 89%, mp 212-213ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 2,17 (s, 6H), 6,85 (br s, 4H), 6,98 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,00 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,14 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,4 Hz, 2H). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}); \delta 168,4, 168,1, 155,8, 152,4, 148,9, 146,1, 144,8, 144,3, 131,2, 130,6, 127,2, 123,3, 113,1, 109,6, 109,3, 107,6, 19,8, 19,7. Calculado para C_{20}H_{18}N_{4}O_{6}: C, 58,53; H, 4,42. Hallado: C, 58,71; H, 4,50.
Sal acetato de 5'-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifuran-5-carboxamidina (8a). A una solución de 8a (246 mg, 0,6 mmol) en ácido acético glacial (8 mL) y etanol (20 mL) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (60 mg). La mezcla se colocó sobre un aparato de hidrogenación Parr a 50 psi durante 4 hora a temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de HyFlo y la alfombrilla de filtro se lavó con agua. El filtrado se evaporó bajo presión reducida, y el precipitado se recolectó y se lavó con éter para rendir 8a con un rendimiento del 67%, mp 240-242ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 1,80 (s, 2\timesCH_{3}), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,89 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 2H). Calculado para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}-2,0AcOH-2,4H_{2}O: C, 52,48; H, 5,87; N, 12,23. Hallado: C, 52,28; H, 5,49; N, 11,91.
5'-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifuran-5-carboxamidina (8). La base libre de 8a se preparó disolviendo la sal de acetato (50 mg) en agua (5 mL) y mediante neutralización con NaOH 1 N. El precipitado se filtró, se secó y rindió la amidina libre 8, mp 202-203,5ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 6,93 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,01 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,11 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,83 (s, 4H). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}); \delta 162,2, 153,9, 152,4, 147,4, 145,7, 145,0, 134,1, 131,1, 127,3, 123,1, 111,9, 109,4, 109,2, 107,7. EIMS (m/z, int. rel.); 294 (M+, 50), 277 (100), 261 (25). Masa de alta resolución calculada para C_{16}H_{14}N_{4}O_{2}: 294,11168. Observada: 294,11013.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Ejemplo 2 6-(5'-Amidino-2,2'-bifuran-5-il)-nicotinamidina 
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Esquema 3
Síntesis de 6-(5'-Amidino-2,2'-bifuran-5-il)-nicotinamidina 
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39
6-(2,2'-Bifuran-5-il)-nicotinonitrilo (10). En referencia ahora al Esquema 3, se usó el mismo procedimiento descrito para 3 partiendo con 9. Rendimiento del 78%, mp 169-170ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 6,52 (dd, J = 3,6 Hz, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,74 (m, 2H), 7,31 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,49 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 2,1 Hz, 1H). RMN de ^{13}C; \delta 152,5, 151,3, 151,0, 148,7, 145,5, 142,9, 139,6, 117,6, 117,0, 114,3, 111,7, 108,1, 107,1, 106,6. Calculado para C_{14}H_{8}N_{2}O_{2}: C, 71,18; H, 3,41; N, 11,85. Hallado: C, 70,83; H, 3,61; N, 11,84.
6-(5'-Bromo-2,2'-bifuran-5-il)-nicotinonitrilo (11). Se usó el mismo procedimiento descrito para 4 partiendo con 10. Rendimiento del 58%, mp 143-145ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 6,44 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,95 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 8,80 (d, J = 2,1 Hz, 1 H). RMN de ^{13}C; \delta 152,5, 151,2, 151,1, 147,5, 147,3, 139,7, 122,8, 117,7, 117,0, 114,3, 113,5, 109,3, 108,6, 106,9. MS (m/z, int. rel.); 314 (M+, 60), 285 (10), 235 (20), 207 (100), 179 (10). Masa de alta resolución calculada para C_{14}H_{7}BrN{2}O_{2}: 313,96909. Observada: 313,96614.
6-(5'-Ciano-2,2'bifuran-5-il)-nicotinonitrilo (12). Se usó el mismo procedimiento descrito para 5 partiendo con 11. Rendimiento del 27%, mp 209-210,5ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,27 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,79 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,39 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1 H), 9,03 (d, J = 2,4 Hz, 1H). Anal. (C_{15}H_{7}N_{3}O_{2}) C, H.
N-Hidroxi-6-[5'-(N-hidroxiamidino)-2,2'-bifuran-5-il]-nicotinamidina (13). Se usó el mismo procedimiento descrito para 6 partiendo con 12. Rendimiento del 89%, mp 248-250ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 5,88 (s, 2H), 6,04 (s, 2H), 6,92-6,96 (m, 3H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1 H), 8,88 (d, J = 2,1 Hz, 1 H), 9,80 (s, 1 H), 9,92 (s, 1 H). RMN de ^{13}C; \delta 152,2, 148,7, 147,8, 147,0, 146,6, 146,0, 144,6, 144,0, 133,6, 127,3, 117,7, 111,3, 109,7, 108,5, 107,9. MS (m/z, int. rel.); 327 (M+, 15), 311 (5), 295 (10), 278 (85), 261 (100). Masa de alta resolución calculada para C_{15}H_{13}N_{5}O_{4}: 327,09675. Observada: 327,09742.
Sal acetato de 6-(5'-Amidino-2,2'-bifuran-5-il)-nicotinamidina (14). Se redujo usando paladio sobre carbono de forma análoga a 8a. Rendimiento del 59%, mp 269-271ºC dec. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 1,8 (s, 2 \times CH3), 7,15 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,23 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,57 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,30 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 8,99 (s, 1H). MS (m/z, int. rel. tioglicerol); 296 (M++1, 100), 273 (12), 239 (40). Masa de alta resolución calculada para C_{15}H_{14}N_{5}O_{2}: 296,1147. Observada: 296,1189. Calculado para C_{15}H_{13}N_{5}O_{2}-2,0AcOH-2,65H_{2}O-0,5EtOH: C, 49,41; H, 6,07; N, 14,40. Hallado: C, 49,72; H, 5,96; N, 14,02.
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Ejemplo 3 5,5'-bis-(4-N-Hidroxibenzamidina)-2,2'-bifurano (16) y sal 5,5'-bis-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifurano hidrocloruro (17) 
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Esquema 4
Síntesis de 5,5'-bis-(4-N-hidroxibenzamidina)-2,2'-bifurano (16) y sal hidrocloruo de 5,5'-bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bifurano
40
5,5'-bis-(4-Cianofenil)-2,2'-bifurano (15). Procedimiento (i): En referencia ahora al Esquema 4, a una solución agitada de 4 (1,256 g, 4 mmol), y tetrakis(trifenilfosfina)paladio (230 mg) en tolueno (8 mL) bajo atmósfera de nitrógeno se le añadieron 4 mL de una solución acuosa 2 M de Na_{2}CO_{3} seguida por ácido 4-cianofenil borónico (658 mg, 4,8 mmol) en 4 mL de metanol. La mezcla agitada enérgicamente se calentó a 80ºC durante 24 h, a continuación se enfrió, y se filtró el precipitado. El precipitado se repartió entre diclorometano (250 mL) y Na_{2}CO_{3} 2 M acuoso (20 mL) conteniendo 2,4 mL de amoniaco concentrado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), y a continuación se concentró hasta sequedad bajo presión reducida para rendir 15 con un rendimiento del 52%; mp 298-299ºC (DMF). RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,09 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,89 (d, J = 8,1 Hz, 4H), 7,97 (d, J = 8,1 Hz, 4H). RMN de ^{13}C; \delta 151,1, 145,8, 133,3, 132,7, 123,8, 118,6, 111,4, 109,45, 109,40. MS (m/z, int. rel.); 336 (M+, 100), 307 (5), 279 (5), 206 (15), 168 (15). Masa de alta resolución calculada para C_{22}H_{12}N_{2}O_{2}: 336,08988. Observada: 336,08978. Calculado para C_{22}H_{12}N_{2}O_{2}-0,75H_{2}O: C, 75,52; H, 3,86; N, 8,00. Hallado: C, 75,12; H, 3,48; N, 7,74.
Procedimiento (ii): Homoacoplamiento de Stille usando bis(n-tributiltín) como catalizador, similar al acoplamiento de Stille descrito en la síntesis de 3, rendimiento del 78%.
5,5'-bis-(4-N-Hidroxibenzamidina)-2,2'-bifurano (16). Se usó el mismo procedimiento descrito para 6 partiendo con 15. Base libre de 16, rendimiento del 82%; mp 309ºC dec. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 5,86 (s, 4H), 6,97 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,76(d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 9,72 (s, 2H). RMN de ^{13}C; \delta 152,3, 150,3, 145,2, 132,3, 129,9, 125,8, 123,1, 108,6, 108,5. MS (m/z, int. rel.); 403 (M++1, 90), 388 (15), 370 (10), 201 (100). Sal hidrocloruro de 16. mp > 320ºC dec. Calculado para C_{22}H_{18}N_{4}O_{4}-2,0HCl-1,0H_{2}O: C, 53,56; H, 4,49; N, 14,37; Cl, 14,37. Hallado C, 53,52; H, 4,40; N, 11,00; Cl, 14,13.
Sal hidrocloruro de 5,5'-bis-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifurano (17). Procedimiento (iii): Preparada usando el procedimiento de la Li-amida, con un rendimiento del 90%, partiendo de 15. El dinitrilo 15 (1,67 mmol), suspendido en THF recién destilado (5 mL), se trató con trimetilsililamida de litio (solución al 2% en THF, 3,67 mmol) y la reacción se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió entonces hasta 0ºC y se añadió etanol saturado con HCl (g), con lo cual empezó a formarse un precipitado. Se dejó progresar la reacción durante la noche, y a continuación se diluyó con éter, y el sólido formado se filtró para rendir la sal diamina.
Procedimiento (iv): Preparado a partir de 15 usando el procedimiento de Pinner. Consultar Das, B. P. y D. W. Boykin, J. Med. Chem., 20, 531-536 (1977); McFarland, J. W. y H. L. Howes, Jr., J. Med. Chem., 15, 365-368 (1972). Rendimiento del 30%, mp 325-327,5ºC dec. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,16 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,96 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 9,17 (s, 2H), 9,45 (s, 2H). RMN de 13C; \delta 164,7, 151,4, 145,9, 134,1, 129,0, 126,3, 123,5, 111,4, 109,5. MS(m/z, int. rel.); 371 (8), 337 (50), 201 (100). Calculado para C_{22}H_{18}N_{4}O_{2}-2,0HCl-1,0H_{2}O: C, 57,28; H, 4,75; N, 12,03. Hallado C, 57,56; H, 4,75; N, 12,03.
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Ejemplo 4 5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)fenil]-2,2'-bifuran maleato (19) 
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Esquema 5
Síntesis de 5,5-bis-[4-(N-metoxiamidino)fenil]-2,2'-bifuran maleato
41
2-Bromo-5-(4-cianofenil)furan (2). En referencia ahora al Esquema 5 anterior, a un solución helada (baño de hielo/agua) de 2-(4-cianofenil)furan (28,25 g, 0,167 mol) en DMF (100 ml) se le añadió porción a porción NBS (31,20 g, 1,05 eq., recién recristalizado a partir de nitrometano) con agitación (porciones de aproximadamente 1 g a lo largo de un período de 40 minutos). La solución resultante se agitó durante 2 hora a temperatura ambiente, momento en el que la TLC mostró consumo del material de partida. Durante el curso de la reacción, el color viró desde amarillo hasta naranja y finalmente a rojo. La solución se diluyó entonces con agua (aproximadamente 300 ml) para rendir un sólido rosa/rojo, el cual se recolectó, se lavó con agua, y se secó con aire. Rendimiento: 39,0 g, 94%. Se recristalizó una muestra pequeña a partir de MeOH/agua para rendir un sólido cristalino rojo pálido, mp 96,5-97ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 6,80 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,87 (m, 4H). IR (cm^{-1}): 3142, 3128, 3060, 2226, 1613, 1515, 1475, 1015, 929, 833, 787, 545.
2-Bromo-5-[4-(N-metoxiamidino)fenil]furano (18). A una solución helada de hidroxilamina hidrocloruro (17,25 g, 0,25 mol) en DMSO (150 ml) se le añadió porción a porción KO-t-Bu (28,0 g, 0,25 mol), y la mezcla se agitó bajo nitrógeno durante 30 minutos. A continuación se añadió 2-bromo-5-(4-cianofenil)furano (17,37 g, 0,07 mol) y la mezcla se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La solución resultante se diluyó con exceso de agua para rendir 2-bromo-5-[4-(N-hidroxiamidino)fenil]furano como un sólido blanco roto, el cual se recolectó y lavó con agua. Rendimiento: 19,45 g, 99%; mp 162-164ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 5,84 (s ancho, 2H), 6,71 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,05 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,65 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,70 (s, 1H). IR (cm^{-1}): 3475, 3369, 3209 (broad), 1639, 1482, 1341, 1017, 927, 787. El intermediario amidoxima (38,9 g, 0,138 mol) se disolvió en una mezcla de DMSO (60 ml) y dioxano (300 ml), y con frío se trató con una solución de LiOH hidrato (11,61 g, 0,277 mol) en agua (60 ml). A temperatura ambiente, la suspensión resultante se trató a continuación gota a gota, a través de un embudo adicional, con dimetilsulfato (26,18 g., 0,208 mol) a lo largo de un período de \sim30 minutos. A continuación de la adición, la mezcla devino ligeramente caliente y los sólidos se disolvieron. Después de mezclarla durante la noche, la mezcla se diluyó con exceso de agua y se extrajo con EtOAc. La purificación del residuo mediante cromatografía en columna, sobre gel de sílice, eluyendo con 10% de EtOAc en hexano, rindió el producto ligeramente impuro, el cual se purificó adicionalmente mediante recristalización a partir de MeOH/agua en múltiples pasos para rendir un sólido blanco roto, mp 116-117ºC. Rendimiento: 28,0 g, 69%. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}, una mezcla aparente de estereoisómeros): 3,74 (2s, 3H), 6,09 (s ancho, 2H), 6,72 (2d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,09 (2d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,70 (m, 4H). IR (cm^{-1}): 3459, 3312, 3177, 2957, 2935, 2901, 2818, 1634, 1403, 1051, 910, 842, 785.
5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)fenil]- 2,2'-bifurano (19). Una mezcla de 2-bromo-5-[4-(N-metoxiamidino)fenil]furano (27,90 g, 94,5 mmol), hexa-n-butilditin (28,37 g, 48,9 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (1,40 g, 1,2 mmol) en tolueno (400 ml) se calentó bajo nitrógeno en un baño de aceite ajustado a 120ºC, durante 3 horas y a continuación se enfrió hasta temperatura ambiente. Después de reposar durante 1 hora, el precipitado resultante se recolectó y se lavó con dietiléter para rendir un sólido esponjoso amarillo (12,25 g, 60%). El producto se recristalizó mediante disolución en DMF caliente (100 ml) y añadiendo a continuación MeOH (200 ml). Después de enfriarlo durante varias horas, el producto se recolectó y se lavó con MeOH para rendir un sólido cristalino amarillo fino, mp 258-259ºC. Rendimiento: 10,75 g, 53%. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,76 (s, 6H), 6,11 (br s, 4H), 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,20 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 4H). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}): 60,6, 108,5, 108,8, 123,1, 126,2, 130,3, 131,4, 145,2, 150,5, 152,2. IR (cm^{-1}): 3520, 3412, 3125, 2991, 2961, 2897, 2817, 1622, 1415, 1402, 1056, 904, 842, 789. MS (EI): m/z 431 (MH+). Análisis calculado para C_{24}H_{22}N_{4}O_{4} (430,46): C, 66,96; H, 5,15; N, 13,02. Hallado: C, 66,91; H, 5,14; N, 13,01.
5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)fenil]- 2,2'-bifuran maleato (19a). La base libre (8,61 g, 20,0 mmol) y el ácido maleico (2,33 g, 20,0 mmol) se calentaron durante la noche en EtOH (200 ml) a 50-60ºC y a continuación bajo reflujo durante 30 min. La suspensión se concentró entonces con vacío, y el residuo se trituró con dietiléter, se filtró y se secó con vacío a 50-60ºC durante 24 horas para rendir un sólido esponjoso amarillo (10,50 g). El análisis de combustión mostró que sólo 0,8 equivalentes molares de ácido maleico estaban presentes en el producto. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}): 3,76 (s, 6H), 6,23 (s ancho) y 6,24 (s): los H vinílicos del maleato se solapan con los 2NH_{2}, integración 0,83% de la esperada, 6,99 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 4H), 7,82 (d, J = 8,7 Hz, 4H). Calculado para C_{24}H_{22}N_{4}O_{4}-0,8C_{4}H_{4}O_{4} (523,32): C, 62,42; H, 4,85; N, 10,71. Hallado: C, 62,72; H, 4,94; N, 10,74.
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Ejemplo 5 5,5'-Bis-(5-amidino-2-piridil)-2,2'-bifurano (22) y 5,5'-Bis-[5-(N-metoxiamidino)-2-piridil]-2,2'-bifurano (23) 
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Esquema 6
Síntesis de los compuestos 22 y 23
42
Compuesto 20. En referencia ahora al Esquema 6 anterior, el compuesto 20 se preparó a través del homoacoplamiento de Stille de 9, de forma análoga a la síntesis de 15 a partir de 2. Rendimiento del 81%, mp >300ºC. RMN de 1H (DMSO-d_{6}); \delta 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,00 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 2,1 Hz, 2H). RMN de ^{13}C; \delta 152,3, 151,5, 149,9, 146,5, 140,3, 117,9, 116,6, 114,2, 110,1, 106,4. MS (m/z, int. rel.); 339 (M++1, 100), 319 (15), 277 (10).
5,5'-Bis-(5-amidino-2-piridil)-2,2'-bifurano (22). Reducción del nitrilo usando LiN(TMS)_{2} análoga a la del 17. Rendimiento del 92%, mp > 300ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 7,21 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,31 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 9,00 (d, J = 2,1 Hz, 2H). RMN de ^{13}C; \delta 164,1, 152,2, 151,9, 149,3, 147,3, 137,7, 122,5, 118,8, 114,9, 110,9. MS (m/z, int. rel.); 373 (M++1, 60), 356 (5), 187 (100). Calculado para C_{20}H_{16}N_{6}O_{24},0HCl-0,75H_{2}O: C, 45,17; H, 4,08; N, 15,80. Hallado: C, 45,17; H, 4,25; N, 15,53.
5,5'-Bis-[5-(N-metioxiamidino)-2-piridil]-2,2'-bifurano (23). Homoacoplamiento de Stille análogo al de 19. Rendimiento de la base libre 95%, mp >292-294ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 3,80 (s, 6H), 6,07 (s, 4H), 7,06 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,88 (s, 2H). RMN de ^{13}C; \delta 152,4, 148,8, 148,0, 146,7, 145,8, 133,7, 126,4, 117,5, 111,3, 109,0, 60,4. MS (m/z, int. rel.); 432 (M+, 100), 385 (20), 370 (60).
Sal hidrocloruro de 23: mp 254-256ºC. Calculado para C_{22}H_{20}N_{6}O_{4}-4,0HCl-2,5H_{2}O: C, 42,39; H, 4,68; N, 13,48. Hallado: C, 42,32; H, 4,52; N, 13,35.
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Ejemplo 6 5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bitiofeno (26a) y 5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-bitiofeno (26b) 
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Esquema 7
Síntesis de los compuestos 26a y 26b
43
Compuesto 25a. En referencia ahora al Esquema 7, 25a se preparó a través del homoacoplamiento de Stille de 24a. Rendimiento del 91%, mp 298-300ºC. RMN de ^{1}H(DMSO-d_{6}); \delta 7,45 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,68 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,85-7,89 (m, 8H). RMN de ^{13}C; \delta 140,3, 137,0, 132,5, 126,8, 125,7, 125,4, 118,0, 109,6. Calculado para C_{22}H_{12}N_{2}S_{2}: C, 71,71; H, 3,28. Hallado: C, 71,48; H, 3,40.
Compuesto 25b. Preparado a través del homoacoplamiento de Stille de 24a. Rendimiento del 85%, mp 300ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,53 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 4,2 Hz, 2H), 8,07 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 8,90 (s, 2H). MS (m/z, int. rel.); 370 (M+, 100), 337 (30), 305 (5), 292 (5), 223 (20), 185 (60), 163 (80). Calculado para C_{20}H_{10}N_{4}S_{2}: C, 64,84; H, 2,72. Hallado: C, 64,59; H, 2,88.
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bitiofeno (26a). Reducción del nitrilo de 25a usando LiN(TMS)_{2}. Rendimiento del 73%, mp >300ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 7,52 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,75 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,88 (d, J = 8,4 Hz, 4H), 7,94 (d, J = 8,4 Hz, 4H). RMN de ^{13}C; \delta 165,6, 141,3, 138,8, 137,8, 129,4, 127,7, 126,7, 126,0. MS (m/z, int. rel.); 403 (M++1, 20), 386 (25), 368 (40), 185 (95), 171 (100). Calculado para C_{22}H_{18}N_{4}S_{2}-2,0HCl-2,4H_{2}O: C, 51,05; H, 4,79; N, 10,80. Hallado: C, 51,12; H, 4,57; N, 10,50.
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-bitiofeno (26b). Reducción del nitrilo de 25b usando LiN(TMS)_{2}. Rendimiento del 89%, mp >300ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 7,55 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,24 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 2H). MS (m/z, int. rel.); 405 (M++1, 50), 231 (15), 203 (100). Calculado para C_{20}H_{16}N_{6}S_{2}-4,0HCl-0,75H_{2}O: C, 42,60; H, 3,84; N, 14,90. Hallado: C, 42,56; H, 3,83; N, 14,66.
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Ejemplo 7 5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-biselenofeno (29a) y 5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-biselenofeno (29b) 
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Esquema 8
Síntesis de los compuestos 29a y 29b 
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44 
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Compuesto 28a. En referencia al Esquema 8 anterior, el homoacoplamiento de Stille de 27a rindió 28a. Rendimiento del 92%, mp 285-286,5ºC. RMN de ^{1}H(DMSO-d_{6}); \delta 7,52 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,76-7,84 (m, 10H). RMN de ^{13}C; \delta 146,6, 144,5, 139,2, 132,6, 129,1, 128,6, 125,9, 118,2, 109,6. MS (m/z, int. rel.); 462 (M+, 90), 464 (M++2, 100), 384 (5), 302 (15). Calculado para C_{22}H_{12}N_{2}Se_{2}: C, 57,16; H, 2,62. Hallado: C, 56,98; H, 2,63.
Compuesto 28b. Homoacoplamiento de Stille de 27b. Rendimiento del 85%, mp > 300ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,62 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,98-8,30 (m, 6H), 8,93 (d, J = 2,1 Hz, 2H). MS (m/z, int. rel.); 464 (M+, 60), 466 (M++2, 100), 385 (25), 305 (40).
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-biselenofeno (29a). Reducción del nitrilo de 28a análoga a la preparación de 17. Rendimiento del 80%, mp > 300ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 7,46 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 7,72-7,82 (m, 10H). RMN de ^{13}C; \delta 165,4, 147,4, 145,1, 140,6, 129,5, 129,3, 129,2, 126,9, 126,3. MS (m/z, int. rel.); 496 (M+, 10), 498 (M++2, 20), 250 (100). Calculado para C_{22}H_{18}N_{4}Se_{2}-2,0HCl-1,5H_{2}O: C, 44,31; H, 3,90; N, 9,36. Hallado: C, 44,28; H, 3,90; N, 9,13.
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-biselenofeno (29b). Reducción del nitrilo de 28b análoga a la preparación de 17. Rendimiento del 71%, mp >300ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 7,50 (s, 2H), 7,91-8,09 (m, 6H), 8,77 (s, 2H). MS (m/z, int. rel.); 499 (M++1, 25), 484 (15), 290 (30), 251 (100). Calculado para C_{20}H_{16}N_{6}Se_{2}-3,0HCl-0,4EtOH: C, 39,90; H, 3,41; N, 13,40. Hallado: C, 39,98; H, 3,19; N, 13,07.
\newpage
Ejemplo 8
Compuestos 32 y 33
Esquema 9
Síntesis de los compuestos 32 y 33
45
Compuesto 30. En referencia al Esquema 9 anterior, se agitó DMF recién destilado (4,2 mL) en un baño con hielo y se trató gota a gota con POCl_{3} (14 mL), y a continuación se añadió porción a porción 3 (1,645 g, 7 mmol) en diclorometano (12 mL). La mezcla de reacción se agitó bajo calor a 60ºC durante 2 h. El diclorometano se eliminó mediante destilación bajo presión reducida, a continuación la solución restante se vertió en agua helada y el producto se extrajo en EtOAc. El extracto se secó y evaporó para rendir 30 al 85,7%, mp 176ºC. RMN de ^{1}H (CDCl_{3}); \delta 6,86 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 6,95 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,03 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,35 (d, J = 3,9 Hz, 1 H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,82 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,66 (s, 1 H). RMN de ^{13}C; \delta 176,9, 153,1, 151,9, 150,4, 145,5, 133,5, 132,6, 124,2, 123,3, 118,6, 111,9, 111,1, 110,4, 108,2. Calculado para C_{16}H_{9}NO_{3}: C, 73,00; H, 3,44; N, 5,32. Hallado: C, 73,09; H, 3,58; N, 5,25.
Compuesto 31. Una solución de 30 (526 mg, 2 mmol), 3,4-diaminobenzonitrilo (266 mg, 2 mmol), y benzoquinona (216 mg, 2 mmol) en etanol (25 mL) se mantuvo bajo reflujo en nitrógeno durante la noche. La mezcla de reacción se destiló bajo presión reducida. El residuo se trituró con éter y se filtró para rendir 31 en 79,7%, mp 295-296ºC. RMN de ^{1}H (DMSO-d_{6}); \delta 7,10 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 7,5 Hz, 0,5H), 7,80 (d, J = 7,2 Hz, 0,5H), 8,18 (s, 1 H), 13,58 (s, 1H). RMN de ^{13}C (DMSO-d_{6}); \delta 151,5, 146,6, 145,6, 144,2, 133,3, 132,9, 124,0, 119,9, 118,8, 114,3, 111,6, 110,1, 109,6, 109,3, 104,2. EIMS (m/z, int. rel.); 376 (M+, 100), 319 (5), 246 (10), 218 (10), 188 (15). Masa de alta resolución calculada para C_{23}H_{12}N_{4}O_{2}: 376,09603. Observada: 376,09468. Análisis calculado para: C_{23}H_{12}N_{4}O_{2}: C, 73,39; H, 3,21; N, 14,88. Hallado: C, 73,12; H, 3,23; N, 14,87.
Compuesto 32. De forma análoga a la preparación de 6, partiendo de 31. Rendimiento del 93%, mp >300ºC. RMN de ^{1}H (DMSOd_{6}); \delta 5,86 (s, 2H), 6,20 (s, 2H), 7,02-7,17 (m, 2H), 7,19 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,37 (d, J = 3,6 Hz, 1 H), 7,58 (s, 2H), 7,76-7,97 (m, 5H), 9,66 (s, 2H), 13,00 (br s, 1H). EIMS (m/z, int. rel.); 443 (M++1, 60), 428 (25), 241 (20), 222 (100).
Compuesto 33. De forma análoga a la preparación de 14, partiendo de 32. Rendimiento del 67%, mp 248-250ºC. RMN de ^{1}H (D_{2}O/DMSO-d_{6}); \delta 1,87 (s, 3 \times CH_{3}), 7,15 (s, 2H), 7,32-7,46 (m, 2H), 7,66-7,79 (m, 2H), 7,95-8,24 (m, 5H). MS (m/z, int. rel.); 410 (M+, 10), 392 (100), 365 (90), 350 (80), 336 (5). Calculado para C_{23}H_{18}N_{6}O_{2}-3,0AcOH-0,35H_{2}O: C, 58,35; H, 5,14; N, 14,09. Hallado: C, 58,03; H, 4,88; N, 14,20.
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Ejemplo 9
Compuesto 39
Esquema 10
Síntesis del compuesto 39
46 
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Ejemplo 10
Compuesto 45
Esquema 11
Síntesis del compuesto 45
47
Ejemplo 11 Medición de la \DeltaTm de los nuevos bicalcofenos
Los estudios de unión de ADN con poliA-poliT se llevaron a cabo usando protocolos establecidos. Consultar Wilson, W. D., et al., Biochemistry, 32, 4098-4104 (1993). El incremento en la temperatura de fusión (\DeltaTm) del poliA-poliT en presencia de los compuestos 8, 14, 17, y 45, así como de furamidina y pentamidina se muestran más abajo en la Tabla 1.
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Ejemplo 12 Actividad antiprotozoos in vitro de los nuevos bicalcofenos
Las actividades antiprotozoos in vitro se midieron usando protocolos establecidos. Consultar Ismail, M. A., et al., J. Med. Chem., 46, 4761-4769 (2003); Stephens, C. E., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 13, 2065-2069 (2003) (ensayo in vitro contra Leishmania donovani). Las actividades de los compuestos 8, 14, 16, 17, 19, 22, 26a, 26b, 29a, 29b, y 33, 39, y 45 contra Trypanosoma brucei rhodesiense (T. b. r.), Plasmodium falciparum (P. f.), Leishmania donovani (L. d.), y células L-6 de micoblasto de rata (como un ensayo de la toxicidad celular) se muestran en la TABLA 1. Estos valores se compararon con los de pentamidina y furamidina.
Cinco compuestos, 8, 14, 26a, 29a, y 33, tenían valores de IC_{50} para T. b. r. que eran 26 nM o inferiores. Cuatro compuestos, 14, 17, 26a, y 29a, tenían valores de IC_{50} para P. f. que eran 22 nM o inferiores. Tres de los compuestos 17, 26a, y 29a, tenían valores de IC_{50} para L. d. que eran de 1 \muM, menos de los valores de IC_{50} de 2,0 \muM y 2,3 \muM mostrados respectivamente por la pentamidina y la furamidina. Como se esperaba, los profármacos 6, 16, y 19, mostraban una pobre actividad in vitro debido a la ausencia de los enzimas necesarios para la bioconversión en las diamidinas activas.
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Ejemplo 13 Actividad antiprotozoos in vivo de los nuevos bicalcofenos
Las actividades de los compuestos 6, 8, 14, 16 y 17, contra la cepa STIB 900 de Trypanosoma brucei rhodesiense (T. b. r.) en un modelo en ratón se muestran en la Tabla 2. Estos valores se compararon con los de pentamidina y furamidina. Se infectaron intraperitonealmente grupos de cuatro ratones con 2 \times 105 formas del torrente sanguíneo de T. b. r. STIB 900, la cual procede de un paciente en Tanzania. En los días 3, 4, 5, y 6 posteriores a la infección, los grupos experimentales se trataron con los fármacos, bien por vía intraperitoneal, o, en el caso de los profármacos, por vía oral. Habitualmente se usó la dosis más elevada tolerada, la cual se determinó en un experimento pretoxicológico. La parasitemia de los ratones se verificó diariamente hasta el día 14 posterior a la infección, y a partir de entonces 2 veces por semana hasta el día 60. Un grupo de ratones no se trató y actuó como control. En los ratones con recaída, se registró el día de la muerte y el tiempo de supervivencia.
Los compuestos 8 y 14 muestran una buena actividad in vivo contra la T. b. r. en el modelo múrido. Ambos compuestos mostraban proporciones de curación mejores que la pentamidina y furamidina. La mejor proporción de cura, tres ratones de cada cuatro, se observó con 14, a pesar de una dosis mitad de la de la furamidina y pentamidina.
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(Tabla pasa a página siguiente)
48
49
Se sobreentiende que varios detalles del tema revelado en la presente invención puede cambiarse sin apartarse del ámbito del tema revelado aquí. Además, la descripción anterior tiene solamente un propósito ilustrativo, y no un propósito de limitación.
\vskip1.000000\baselineskip
Referencias citadas en la descripción
Esta lista de referencias citadas por el solicitante sólo es para provecho del lector. No forma parte del documento de la Patente Europea. Aunque se ha tenido sumo cuidado al compilar las referencias, no pueden excluirse errores u omisiones, y la EPO rechaza cualquier responsabilidad en este aspecto.
Documentos de patentes citados en la descripción
\bullet US 5628984 A [0087]
Literatura, que no son patentes, citada en la descripción
\bullet Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents. TIDWELL, R. R.; BOYKIN, D. W. Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Complexes. Wiley-VCH, 2003, vol. 2, 416-460 [0003] [0065] [0066]
\bulletASHLEY, J. N. et al. J. Chem. Soc., 1942, 103-106 [0003]
\bullet Dicationic DNA Minor Groove Binders as Antimicrobial Agents. TIDWELL, R. R.; BOYKIN, D. W. Small Molecule DNA and RNA Binders: From Synthesis to Nucleic Acid Comalexes. Wiley-VCH, 2003, vol. 2, 416-460 [0003]
\bulletFAIRLAMB, A. H. Trends Parasitol., 2003, vol. 19, 488-494 [0065]
\bulletBOUTEILLE, B. et al. Fundam. Clin. Pharmacol., 2003, vol. 17, 171-181 [0065]
\bulletDYKSTRA, C. C. et al. Antimicrob. Agents Chemother., 1994, vol. 38, 1890-1898 [0065]
\bulletBAILLY, C. et al. AntiCancer Drug Design, 1999, vol. 14, 47-60 [0065]
\bulletFITZGERALD, D. J.; ANDERSON, J. N. J. Biol. Chem., 1999, vol. 274, 27128-27138 [0065]
\bulletHENDERSON, D.; HURLEY, L. H. Nature Med., 1995, vol. 1, 525-527 [0065]
\bulletCOREY, M. et al. J. Med. Chem., 1992, vol. 35, 431-438 [0066]
\bulletCZARNY, A. D. et al. J. Am. Chem. Soc., 1995, vol. 117, 4716 [0066]
\bulletMAZUR, S. F. et al. J. Mol. Bio., 2000, vol. 300, 321-337 [0066]
\bulletWILSON, W. D. et al. J. Am. Chem. Soc, 1998, vol. 120, 10310-10321 [0066]
\bulletSHAIKH, S. A. et al. Arch. Biochem. Biophys., 2004, vol. 429, 81-99 [0066]
\bulletCORY, M. et al. J. Med. Chem., 1992, vol. 35, 431-438 [0066]
\bulletJ. Med. Chem., 1998, vol. 41, 124-129 [0066]
\bulletBOYKIN, D. W. et al. J. Med. Chem., 1995, vol. 38, 912 [0066]
\bulletDAS, B. P.; BOYKIN, D. W. J. Med. Chem., 1977, vol. 20, 531 [0066]
\bulletISMAIL, M. A. et al. J. Med. Chem., 2003, vol. 46, 4761-4769 [0125] [0172]
\bulletDAS. B. P.; D. W. BOYKIN. J. Med. Chem., 1977, vol. 20, 531-536 [0144]
\bulletMCFARLAND, J. W.; H. L. HOWES. JR. J. Med. Chem., 1972, vol. 15, 365-368 [0144]
\bulletWILSON, W. D. et al. Biochemistry, 1993, vol. 32, 4098-4104 [0171]
\bulletSTEPHENS, C. E. et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, vol. 13, 2065-2069 [0172]

Claims (33)

1. Compuesto de la Fórmula (I):
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50 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
51 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
\vskip1.000000\baselineskip
52 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\newpage
2. Compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
53
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
54
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
55 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en:
5,5'-bis-(4-N-hidroxibenzamidina)-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)fenil]-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)-2-piridil]-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bitiofeno;
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-bitiofeno;
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-biselenofeno;
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-biselenofeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
4. El compuesto según la reivindicación 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo consistente en una sal de hidrocloruro, una sal de acetato, y una sal de maleato.
5. El compuesto según la reivindicación 1, en donde Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y Ar_{2} es bencimidazol, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
56
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
57 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
58 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
59
y
60
7. El compuesto según la reivindicación 5, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de acetato.
8. El compuesto según la reivindicación 1, en donde p es 0 y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
61
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\newpage
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
62 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
\vskip1.000000\baselineskip
63 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
9. El compuesto según la reivindicación 8, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en:
N-Hidroxi-5'-[4-(N-hidroxiamidino)fenil]-2,2'-bifuran-5-carboxamidina;
N-Acetoxi-5'-[4-(N-acetoxiamidino)fenil]-2,2'-bifuran-5-carboxamidina;
5'-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifuran-5-carboxamidina;
N-Hidroxi-6-[5'-(N-hidroxiamidino)-2,2'-bifuran-5-il]-nicotinamidina;
6-(5'-Amidino-2,2'-bifuran-5-il)-nicotinamidina
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
10. El compuesto según la reivindicación 8, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de hidrocloruro.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Composición farmacéutica que comprende:
(a) un compuesto según la reivindicación 1; y
(b) un portador farmacéuticamente aceptable.
\newpage
12. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
64 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
65 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
\vskip1.000000\baselineskip
66 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o usa sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para tratar una infección microbiana en un sujeto que precisa del tratamiento de la misma.
\newpage
13. El uso según la reivindicación 12, en donde Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
67
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} e Y_{2} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
68
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
69 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
14. El uso según la reivindicación 13, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en:
5,5'-bis-(4-N-hidroxibenzamidina)-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)fenil]-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-[4-(N-metoxiamidino)-2-piridil]-2,2'-bifurano;
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-bitiofeno;
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-bitiofeno;
5,5'-Bis-(4-amidinofenil)-2,2'-biselenofeno;
5,5'-Bis-(4-amidino-2-piridil)-2,2'-biselenofeno;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto según la reivindicación 12, en donde Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y piridina, y Ar_{2} es bencimidazol, y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
70
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Y_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en CH y N;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
\vskip1.000000\baselineskip
71
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\newpage
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
72 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
16. El uso según la reivindicación 15, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en:
\vskip1.000000\baselineskip
73
y
74
17. El uso según la reivindicación 12, en donde p es 0 y el compuesto de la Fórmula (I) tiene la estructura siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
75
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
Ar_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\newpage
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
76
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
77
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
18. El uso según la reivindicación 17, en donde el compuesto se selecciona de entre el grupo consistente en:
N-Hidroxi-5'-[4-(N-hidroxiamidino)fenil]-2,2'-bifuran-5-carboxamidina;
N-Acetoxi-5'-[4-(N-acetoxiamidino)fenil]-2,2'-bifuran-5-carboxamidina;
5'-(4-Amidinofenil)-2,2'-bifuran-5- carboxamidina;
N-Hidroxi-6-[5'-(N-hidroxiamidino)-2,2'-bifuran-5-il]-nicotinamidina;
6-(5'-Amidino-2,2'-bifuran-5-il)-nicotinamidina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
19. El uso según la reivindicación 12, en donde la infección microbiana se selecciona de entre el grupo consistente en una inspección por una especie de Trypanosoma, una infección por una especie de Plasmodium, y una infección por una especie de Leishmania.
20. El uso según la reivindicación 19, en donde la especie de Trypanosoma se selecciona de entre el grupo consistente en Trypanosoma brucei rhodesiense, Trypanosoma brucei gambiense, Trypanosoma brucei brucei, y Trypanosoma cruzi.
21. El uso según la reivindicación 19, en donde la especie de Plasmodium es Plasmodium falciparum.
22. El uso según la reivindicación 19, en donde la especie de Leishmania se selecciona de entre el grupo consistente en Leishmania donovani y Leishmania mexicana amazonensis.
23. El uso según la reivindicación 12, en donde el compuesto de la Fórmula I se administra en forma de una sal farmacéuticamente aceptable.
24. El uso según la reivindicación 23, en donde la sal farmacéuticamente aceptable se selecciona de entre el grupo consistente en una sal de hidrocloruro, una sal de acetato, y una sal de maleato.
25. El uso según la reivindicación 12, en donde el compuesto de la Fórmula I se administra profilácticamente para prevenir o reducir la incidencia de una de:
(a) una infección microbiana en un sujeto con riesgo de infección;
(b) una recurrencia de una infección microbiana; y
(c) combinaciones de las mismas.
\vskip1.000000\baselineskip
26. Procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
78
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
79
en donde:
\quad
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
80
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un primer compuesto heterocíclico ciano-sustituido con N-bromosuccinimida para formar un primer compuesto bromoheterocíclico;
(b)
acoplar el primer compuesto bromoheterocíclico con un segundo compuesto heterocíclico para formar un tercer compuesto heterocíclico;
(c)
hacer reaccionar el tercer compuesto heterocíclico con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol anhidro, seguido por amoniaco y un alcohol anhidro para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
\vskip1.000000\baselineskip
27. El procedimiento según la reivindicación 26, que comprende:
(a)
hacer reaccionar el tercer compuesto heterocíclico con N-bromosuccinimida para formar un segundo compuesto bromo-heterocíclico;
(b)
poner en contacto el segundo compuesto bromo-heterocíclico con uno de:
(i)
cianuro cuproso para formar un dinitrilo; y
(ii)
una ácido arilborónico ciano-sustituido y un catalizador de paladio para formar un dinitrilo;
(c)
hacer reaccionar el dinitrilo con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol anhidro para formar un intermedio diimidato, seguido por amoniaco y un alcohol anhidro para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte y un alcohol durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
\vskip1.000000\baselineskip
28. El procedimiento según la reivindicación 26, que comprende:
(a)
hacer reaccionar el tercer compuesto heterocíclico con oxicloruro de fósforo para formar un aldehído heterocíclico;
(b)
poner en contacto el aldehído heterocíclico con 3,4-diaminobenzonitrilo y 1,4-benzoquinona para formar un bencimidazol;
(c)
hacer reaccionar el bencimidazol con uno de los siguientes:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol para formar un intermedio diimidato, seguido por amoniaco y un alcohol para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por ácido clorhídrico durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
\vskip1.000000\baselineskip
29. El procedimiento según la reivindicación 26, que comprende:
(a)
poner en contacto el primer compuesto bromo-heterocíclico con hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar una amidoxima;
(b)
alquilar la amidoxima con un sulfato de dialquilo para formar una N-alcoxiamidina; y
(c)
acoplar dos N-alcoxiamidina para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-N-alcoxiamidina.
\vskip1.000000\baselineskip
30. El procedimiento según la reivindicación 26, que comprende:
(a)
poner en contacto el primer compuesto bromo-heterocíclico con cianuro cuproso para formar un dinitrilo; y
(b)
poner en contacto el dinitrilo con hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I),
en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima.
\vskip1.000000\baselineskip
31. El procedimiento según la reivindicación 26, en donde el primer compuesto heterocíclico ciano-sustituido se selecciona de entre el grupo consistente en:
2-(4-cianofenil)furano,
6-(furan-2-il)nicotinonitrilo,
2-(4-cianofenil)tiofeno,
6-(tiofen-2-il)nicotinonitrilo,
2-(4-cianofenil)selenofeno,
6-(selenofen-2-il)nicotinonitrilo, y
2-(4-cianofenil)-5-(tiofen-2-il)tiofeno.
\vskip1.000000\baselineskip
32. Procedimiento para preparar un compuesto de la Fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
81
en donde:
\quad
X_{1} y X_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en O, S, Se, Te, y NR_{1}, en donde R_{1} se selecciona de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, y arilo sustituido;
\quad
p es un entero de 0 a 1;
\quad
cada q es independientemente un entero de 0 a 2;
\quad
cada R_{2} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, halo, hidroxilo, alcoxilo, ariloxilo, y aralquiloxilo;
\quad
Ar_{1} y Ar_{2} se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en fenilo, piridina, y bencimidazol;
\newpage
\quad
Am_{1} y Am_{2} son cada uno
82
en donde:
cada R_{3} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, hidroxilo, aciloxilo, y alcoxilo;
\quad
cada R_{4}, R_{5}, R_{6}, y R_{7} se selecciona independientemente de entre el grupo consistente en H, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, cicloalquilo, arilo, arilo sustituido, aralquilo, hidroxilo, alcoxilo, hidroxialquilo, hidroxicicloalquilo, alcoxicicloalquilo, aminoalquilo, aciloxilo, alquilaminoalquilo, y alcoxicarbonilo; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos representan un alquilo C_{2} a C_{10}, un hidroxialquilo C_{2} a C_{10}, o un alquileno C_{2} a C_{10}; o
\quad
R_{3} y R_{4} juntos son:
83
\quad
en donde s es un número de 1 a 4, y R_{8} es H ó -CONHR_{9}NR_{10}R_{11}, en donde R_{9} es alquilo, y R_{10} y R_{11} se seleccionan cada uno independientemente de entre el grupo consistente en H y alquilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos;
comprendiendo el procedimiento:
(a)
poner en contacto un aldehído heterocíclico aromático de cinco miembros con hidroxilamina hidrocloruro y anhídrido acético para formar un compuesto 2-ciano-5-halo-heteroarilo;
(b)
acoplar el compuesto 2-ciano-5-halo-heteroarilo con un acetal heterocíclico aromático de cinco miembros trialquiltin-sustituido, para formar un diarilaldehído ciano-sustituido;
(c)
poner en contacto el diarilaldehído ciano-sustituido con 3,4-diaminobenzonitrilo y 1,4-benzoquinona para formar un bencimidazol;
(d)
poner en contacto el bencimidazol con uno de:
(i)
un ácido fuerte y un alcohol para formar un intermedio diimidato, seguido por amoniaco y un alcohol para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina;
(ii)
una hidroxilamina hidrocloruro y una base para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidoxima; y
(iii)
una bis(trialquilsilil)amida de litio durante un período de tiempo, seguida por un ácido fuerte durante un período de tiempo para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-amidina.
33. El procedimiento según la reivindicación 26, reivindicación 27, reivindicación 28, reivindicación 30, o reivindicación 32 que además comprende:
(a)
poner en contacto la bis-amidoxima con ácido acético y anhídrido acético para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una bis-acetoxiamidina; y
(b)
poner en contacto la bis-acetoxiamidina con un catalizador de paladio sobre carbono, hidrógeno gas, ácido acético, y un alcohol para formar un compuesto de la Fórmula (I), en donde el compuesto de la Fórmula (I) es una diamidina.
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