ES2315527T3

ES2315527T3 - Compuestos heteroaromaticos biciclicos como inhibidores de quinasa.

Info

Publication number: ES2315527T3
Application number: ES03753708T
Authority: ES
Inventors: Daniel Christopher Celltech R & D Ltd. BROOKINGS; Rachel Jane Celltech R & D Ltd. CUBBON; Jeremy Martin Celltech R & D Ltd. DAVIS; Barry John Celltech R & D Ltd. LANGHAM
Original assignee: UCB Pharma SA
Current assignee: UCB Pharma SA
Priority date: 2002-10-01
Filing date: 2003-09-30
Publication date: 2009-04-01
Anticipated expiration: 2023-09-30
Also published as: US20060122212A1; WO2004031188A1; ATE414081T1; JP2006504712A; EP1549648B1; AU2003271870A1; GB0222743D0; CA2500844A1; AU2003271870B2; EP1549648A1; US7456286B2; DE60324696D1

Abstract

Un compuesto de fórmula (1): (Ver fórmula) en la que: la línea discontinua que une A y C(R a ) está presente y representa un enlace y A es un átomo de -N= o un grupo -C (R b )=, o la línea discontinua está ausente y A es un grupo -C(R b )(R c )- o -N(R d )-; R a , R b y R c son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, -CN, -CO2R 1 (en el que R 1 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido) o un grupo -CONR 1 R 2 (en el que R 2 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido); R d es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo; X e Y son cada uno un átomo de nitrógeno o un grupo -C(R e )= o -C(Alk 2 R c )= [en el que Alk 2 es una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituidas, y R c es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo -CN, -OR 1 , -CO2R 1 , -C(X a )R 1 (en el que X a es un átomo de oxígeno o azufre), -Cy 2 (en el que Cy 2 es un anillo carbocíclico no aromático saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos o grupos -O-, -S-, -NH- o -C(X a )-), -NR 1a R 2a (en el que R 1a y R 2a , que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o Cy 2 opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo cíclicoamino saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos de -O- o -S- o grupos -NH- o -C(X a )-), -C(X a )NR 1a R 2a , -S(O)2NR 1a R 2a , -N(R 3a )C(X a )R 1 (en el que R 3a es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido), -N(R 3a )C(X a )NR 1a R 2a , -N(R 3a )S(O)2R 1 , -N [S(O)2R 1 ]2, -N(R 3a )S(O)2NR 1a R 2a , -N(R 3a )C(O)OR 1 , -N(R 3a )C(NR 1 )NR 1a R 2a , -C(R 1 )NOR 2 , -C(NR 1 )NR 1a R 2a , -C(X a ) NR 1a OR 2a o -C(O)N(R 3a )NR 1a R 2a ]; L es un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(R 1f )(R 1g )- (en el que R 1f y R 1g , que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 - 3 lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, o R 1f y R 1g junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo); n es cero o el número entero 1; Alk 1 es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida; L 1 es un enlace covalente o un átomo o grupo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C (S)-, -S(O)-, -S(O)2-, -N(R 3 )- (en el que R 3 es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado), -N(R 3 ) O-, -N(R 3 )NH-, -CON(R 3 )-, -OC(O)N(R 3 )-, -CSN(R 3 )-, -N(R 3 )CO-, -N(R 3 )C(O)O-, -N(R 3 )CS-, -S(O)2N(R 3 )-, -N(R 3 ) S(O)2-, -N(R 3 )CON(R 3 )-, -N(R 3 )CSN(R 3 )- y -N(R 3 )SO2N(R 3 )-; Cy 1 es un grupo cicloalifático, policicloalifático, heterocicloalifático, poliheterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituidos, o además es un átomo de hidrógeno en el que n es el número entero 1 y/o L 1 es un átomo o grupo conector; y Ar es...

Description

Compuestos heteroaromáticos bicíclicos como inhibidores de quinasa.

Esta invención se refiere a una serie de derivados heteroaromáticos bicíclicos de anillos 5-6 condensados, a composiciones que los contienen, a procesos para su preparación y a su uso en medicina.

Las respuestas inmunológicas e inflamatorias implican a una diversidad de tipos celulares, produciéndose un control y una coordinación de las diversas interacciones a través de contactos de célula-célula (por ejemplo, interacciones de integrinas con sus receptores) y mediante moléculas de señalización intercelular. Está implicado un gran número de diferentes moléculas de señalización, incluyendo citoquinas, linfoquinas, quimioquinas y factores del crecimiento.

Las células responden a estas moléculas de señalización intercelular mediante mecanismos de señalización intracelular que incluyen proteína quinasas, fosfatasas y fosfolipasas. Existen cinco clases de proteína quinasas, de las cuales las principales son las tirosina quinasas y las serina/treonina quinasas [Hunter, T., Methods in Enzymology (Protein Kinase Classification), p. 3, Hunter, T. y Sefton, B.M. eds., vol. 200, Academic Press, San Diego, 1991].

Una subclase de serina/treonina quinasas son las quinasas de proteína activadora de mitógenos (MAP), de las cuales existen al menos tres familias que se diferencian en la secuencia y el tamaño del bucle de activación [Adams, J. L. et al., Progress in Medicinal Chemistry, pp. 1-60, King, F.D. y Oxford, A.W. eds., vol. 38, Elsevier Science, 2001]: las quinasas reguladas por señales extracelulares (ERK); las quinasas c-Jun NH_{2} terminales o quinasas activadas por estrés (quinasas JNK o SAP); y las quinasas p38, que tienen un motivo de activación de treonina-glicina-tirosina (TGY). Tanto las MAP-quinasas JNK como las p38 son activadas principalmente por estímulos de estrés que incluyen, pero no se limitan a citoquinas proinflamatorias, por ejemplo el factor de necrosis tumoral (TNF) y la interleuquina-1 (IL-1), la luz ultravioleta, las endotoxinas y el choque químico u osmótico.

Se han descrito cuatro isoformas de p38 (p38\alpha/\beta/\gamma/\delta). La enzima p38\alpha humana se identificó inicialmente como una diana de fármacos antiinflamatorios supresores de citoquinas (CSAID), y las dos isoformas encontradas se denominaron inicialmente CSAID de unión a proteína-1 y -2 (CSBP-1 y CSBP-2, respectivamente) [Lee, J. C. et al., Nature (Londres), 1994, 372, 739-746]. La CSBP-2 ahora se denomina principalmente p38\alpha y se diferencia de CSBP-1 por una secuencia interna de 25 aminoácidos, como resultado de un corte y empalme diferente de dos exones que se conservan en ratón y ser humano [McDonnell, P.C. et al., Genomics, 1995, 29, 301-302]. La CSBP-1 y la p38\alpha se expresan de forma ubicua y no existen diferencias entre las dos isoformas con respecto a la distribución tisular, el perfil de activación, la preferencia de sustratos o la unión a CSAID. Una segunda isoforma es p38\beta, que tiene una coincidencia del 70% con p38\alpha. Una segunda forma de p38\beta, denominada p38\beta2, también es conocida y, de las dos, se cree que ésta es la principal forma. La p38\alpha y la p38\beta2 se expresan en muchos tejidos diferentes. Sin embargo, en monocitos y en macrófagos, la p38\alpha es la actividad quinasa predominante [Lee, J.C., ibid; Jing, Y. et al., J. Biol. Chem., 1996, 271, 10531-10534; Hale, K.K. et al., J. Immun., 1999, 162, 4246-4252]. La p38\gamma y la p38\delta (también denominadas SAP quinasa-3 y SAP quinasa-4, respectivamente) tienen una homología de aproximadamente 63% y aproximadamente 61% con p38\alpha, respectivamente. La p38\gamma se expresa predominantemente en el músculo esquelético, mientras que
la p38\delta se encuentra en los testículos, el páncreas, la próstata, el intestina delgado y en ciertos tejidos endocrinos.

Todos los homólogos y variantes de corte y empalme de p38 contienen un bucle de activación de 12 aminoácidos que incluye un motivo de Thr-Gly-Tyr. La fosforilación dual de Thr-180 y Tyr-182 en el motivo TGY por una quinasa cadena arriba de especificidad dual es esencial para la activación de p38 y produce un aumento de >1000 veces en la actividad específica de estas enzimas [Doza, Y.N. et al., FEBS Lett., 1995, 364, 7095-8012]. Esta fosforilación dual es realizada por MKK6 y, bajo ciertas condiciones, la enzima relacionada MKK3 [Enslen, H. et al., J. Biol. Chem., 1998, 273, 1741-1748]. La MKK3 y la MKK6 pertenecen a una familia de enzimas denominada MAPKK (quinasas de proteína quinasas activadoras de mitógenos, "mitogen activating protein kinase kinase") que, a su vez, son activadas por MAPKKK (quinasas de quinasas de quinasas activadoras de mitógenos, "mitogen activating kinase kinase kinase"), también denominadas MAP3K.

Se han identificado varias MAP3K que son activadas por una amplia variedad de estímulos, incluyendo estrés ambiental, citoquinas inflamatorias y otros factores. La MEKK4/MTK1 (quinasa de quinasa MAP o ERK/MAP quinasa tres-1), ASK1 (quinasa estimulada por la apoptosis) y TAK1 (quinasa activada por TGF-\beta) son algunas de las enzimas identificadas como activadores cadena arriba de MAPKK. Se cree que la MEKK4/MTK1 es activada por varios genes similares a GADD-45 que son inducidos en respuesta a estímulos ambientales y que finalmente conducen a la activación de p38 [Takekawa, M. y Saito, H., Cell, 1998, 95, 521-530]. Se ha demostrado que TAK1 activa a MKK6 en respuesta al factor-\beta del crecimiento transformante (TGF-\beta). Se cree que la activación estimulada por TNF de p38 es mediada por el reclutamiento de TRAF2 (factor asociado al receptor de TNF) y a la proteína adaptadora de Fas, Daxx, que produce la activación de ASK1 y posteriormente de p38.

Se han identificado varios sustratos de p38, incluyendo otras quinasas [por ejemplo, proteína quinasa activada por MAPK 2/3/5 (MAPKAP 2/3/5), proteína quinasa regulada/activada por p38 (PRAK), quinasa de interacción con MAP quinasas 1/2 (MNK1/2), proteína quinasa activada por mitógenos y estrés 1 (MSK1/RLPK) y quinasa ribosómica S6-B (RSK-B)], factores de transcripción [por ejemplo, factor de transcripción activante 2/6 (ATF2/6), factor potenciador de monocitos-2A/C (MEF2A/C), proteína homóloga C/EBP (CHOP), Elk1 y Sap-1a1] y otros sustratos [por ejemplo, cPLA2, p47phox].

La MAPKAP K2 es activada por p38 en respuesta al estrés ambiental. Los ratones modificados para que carezcan de MAPKAP K2 no producen TNF en respuesta al lipopolisacárido (LPS). La producción de varias otras citoquinas, tales como IL-1, IL-6, IFN-g y IL-10, también se inhibe parcialmente [Kotlyarov, A. et al., Nature Cell Biol., 1999, 1, 94-97]. Además, la MAPKAP K2 procedente de células pluripotenciales embrionarias de ratones sin p38\alpha no resultó activada en respuesta al estrés y estas células no produjeron IL-6 en respuesta a IL-1 [Allen, M. et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 859-869]. Estos resultados indican que la MAPKAP K2 no sólo es esencial para la producción de TNF e IL-1, sino también para la señalización inducida por citoquinas. Además, la MAPKAP K2/3 fosforila y, por tanto, regula las proteínas de choque térmico HSP 25 y HSP 27 que están implicadas en la reorganización cito-
esquelética.

Se han indicado varios inhibidores de molécula pequeña de p38 que inhiben la síntesis de IL-1 y TNF en monocitos humanos a concentraciones en el intervalo bajo de \muM [Lee, J.C. et al., Int. J. Immunopharm., 1988, 10, 835] y que muestran actividad en modelos animales que son refractarios a inhibidores de ciclooxigenasa [Lee, J.C. et al., Annals N.Y. Acad. Sci., 1993, 696, 149]. Además, se sabe que estos inhibidores de molécula pequeña disminuyen la síntesis de una amplia variedad de proteínas proinflamatorias, incluyendo IL-6, IL-8, factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF) y ciclooxigenasa-2 (COX-2). La fosforilación y la activación inducidas por TNF de PLA2 citosólica, la expresión inducida por TNF de VCAM-1 en células endoteliales, y la síntesis estimulada por IL-1 de colagenasa y estromelisina también son inhibidas por estos inhibidores de molécula pequeña de p38 [Cohen, P., Trends Cell Biol., 1997, 7, 353-361].

Una diversidad de células, incluyendo monocitos y macrófagos, producen TNF e IL-1. La producción excesiva o no regulada de TNF está implicada en una serie de estados de enfermedad, incluyendo la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la piresis, la artritis reumatoide, la espondilitis reumatoide, la osteoartritis, la artritis gotosa y otras afecciones artríticas, el síndrome del choque tóxico, el choque endotóxico, la sepsis, el choque séptico, la sepsis por organismos gram-negativos, las enfermedades de reabsorción ósea, las lesiones por reperfusión, la reacción del receptor frente al injerto, el rechazo de aloinjertos, el síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos, la enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, la silicosis, la sarcoidosis pulmonar, la malaria cerebral, la formación de tejido de escara, la formación de queloides, fiebres y mialgias debidas a infecciones, tales como gripe, la caquexia secundaria al síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la caquexia secundaria a una infección o malignidad, el SIDA o el complejo relacionado con el SIDA.

La producción excesiva o no regulada de IL-1 se ha implicado en la artritis reumatoide, la osteoartritis, la artritis traumática, la artritis por rubéola, la sinovitis aguda, la artritis psoriática, la caquexia, el síndrome de Reiter, la endotoxemia, el síndrome del choque tóxico, la tuberculosis, la aterosclerosis, la degeneración muscular y otras enfermedades inflamatorias agudas o crónicas, tales como la reacción inflamatoria inducida por endotoxinas o la enfermedad del intestino inflamatorio. Ademas, la IL-1 se ha vinculado con la diabetes y las células \beta pancreáticas [Dinarello, C.A., J. Clinical Immunology, 1985, 5, 287-297].

La IL-8 es un factor quimiotáctico producido por diversos tipos celulares, incluyendo las células endoteliales, las células mononucleares, los fibroblastos y los queratinocitos. La IL-1, el TNF y el LPS inducen todos la producción de IL-8 por las células endoteliales. Se ha demostrado que, in vitro, la IL-8 tiene una serie de funciones que incluyen ser un quimioatrayente para neutrófilos, linfocitos T y basófilos. También se ha demostrado que la IL-8 aumenta la expresión en la superficie de Mac-1 (CD11b/CD18) sobre neutrófilos sin síntesis proteica de novo, que puede contribuir a una mayor adhesión de los neutrófilos a las células endoteliales vasculares. Muchas enfermedades se caracterizan por una masiva infiltración de neutrófilos. La liberación de histamina por los basófilos (en individuos atópicos y normales) es inducida por IL-8, al igual que la liberación de enzimas lisozómicas y el estallido respiratorio en
neutrófilos.

El papel central de la IL-1 y el TNF, junto con otras citoquinas derivadas de leucocitos como mediadores inflamatorios importantes y críticos está bien documentado. Se ha demostrado o se espera que la inhibición de estas citoquinas sea beneficiosa para controlar, aliviar o reducir muchos de estos estados de enfermedad.

La posición central que ocupa la p38 dentro de la cascada de moléculas de señalización que median en la señalización extracelular a intracelular, y su influencia no sólo sobre la producción de IL-1, TNF e IL-8 sino también sobre la síntesis y/o acción de otras proteínas proinflamatorias (por ejemplo, IL-6, GM-CSF, COX-2, colagenasa y estromelisina), hace que sea una diana atractiva para la inhibición por inhibidores de molécula pequeña, con la expectativa de que esta inhibición sea un mecanismo muy eficaz para regular la activación excesiva y destructiva del sistema inmunológico. Esta espectativa está apoyada por las actividades antiinflamatorias potentes y diversas descritas para los inhibidores de quinasas p38 [Adams, ibid; Badger et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1996, 279, 1453-1461; Griswold et al., Pharmacol. Commun., 1996, 7, 323-329].

Se han descrito ciertas 2-purinonas N,N'-dibenciladas (Andresen et al., Tetrahedron, 52, 12979-12992).

La presente invención proporciona una clase de compuestos que son inhibidores potentes y selectivos de la quinasa p38, especialmente p38\alpha, p38\beta y p38\beta2, y sus variantes de corte y empalme. Por tanto, los compuestos según la presente invención pueden utilizarse en medicina, por ejemplo, en la profilaxis y el tratamiento de trastornos inmunológicos o inflamatorios.

Además, los compuestos según la presente invención pueden utilizarse como patrones farmacológicos para su utilización en el desarrollo de nuevos ensayos biológicos y en la búsqueda de nuevos agentes farmacológicos. Por tanto, los compuestos según esta invención pueden ser útiles como radioligandos en ensayos para detectar compuestos capaces de unirse a la enzima p38 humana.

Por tanto, en un aspecto de la invención se proporciona un compuesto de fórmula (1):

1

en la que:

la línea discontinua que une A y C(R^{a}) está presente y representa un enlace y A es un átomo de -N= o un grupo -C(R^{b})=, o la línea discontinua está ausente y A es un grupo -C(R^{b})(R^{c})- o -N(R^{d})-;

R^{a}, R^{b} y R^{c} son cada uno independientemente un átomo de hidrógeno o halógeno o un alquilo opcionalmente sustituido, -CN, -CO_{2}R^{1} (en el que R^{1} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido) o un grupo -CONR^{1}R^{2} (en el que R^{2} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido);

R^{d} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

X e Y son cada uno un átomo de nitrógeno o un grupo -C(R^{e})= o -C(Alk^{2}R^{c})= [en el que Alk^{2} es una cadena alquileno, alquenileno o alquinileno opcionalmente sustituidas, y R^{c} es un átomo de hidrógeno o halógeno o un grupo -CN, -OR^{1}, -CO_{2}R^{1}, -C(X^{a})R^{1} (en el que X^{a} es un átomo de oxígeno o azufre), -Cy^{2} (en el que Cy^{2} es un anillo carbocíclico no aromático saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos o grupos -O-, -S-, -NH- o -C(X^{a})-), -NR^{1a}R^{2a} (en el que R^{1a} y R^{2a}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo o Cy^{2} opcionalmente sustituido, o junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo cíclicoamino saturado o insaturado opcionalmente sustituido que contiene opcionalmente uno o más átomos de -O- o -S- o grupos -NH- o -C(X^{a})-), -C(X^{a})NR^{1a}R^{2a}, -S(O)_{2}NR^{1a}R^{2a}, -N(R^{3a})C(X^{a})R^{1} (en el que R^{3a} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo opcionalmente sustituido), -N(R^{3a})C(X^{a})NR^{1a}R^{2a}, -N(R^{3a})S(O)_{2}R^{1}, -N[S(O)_{2}R^{1}]_{2}, -N(R^{3a})S(O)_{2}NR^{1a}R^{2a}, -N(R^{3a})C(O)OR^{1}, -N(R^{3a})C(NR^{1})NR^{1a}R^{2a}, -C(R^{1})NOR^{2}, -C(NR^{1})NR^{1a}R^{2a}, -C(X^{a})NR^{1a}OR^{2a} o -C(O)N(R^{3a})NR^{1a}R^{2a}];

L es un grupo -C(O)-, -C(S)- o -C(R^{1f})(R^{1g})- (en el que R^{1f} y R^{1g}, que pueden ser iguales o diferentes, son cada uno un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-3} lineal o ramificado opcionalmente sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor, o R^{1f} y R^{1g} junto con el átomo de carbono al cual están unidos forman un grupo ciclopropilo);

n es cero o el número entero 1;

Alk^{1} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida;

L^{1} es un enlace covalente o un átomo o grupo conector seleccionado de -O-, -S-, -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{3})- (en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado), -N(R^{3})O-, -N(R^{3})NH-, -CON(R^{3})-, -OC(O)N(R^{3})-, -CSN(R^{3})-, -N(R^{3})CO-, -N(R^{3})C(O)O-, -N(R^{3})CS-, -S(O)_{2}N(R^{3})-, -N(R^{3})
S(O)_{2}-, -N(R^{3})CON(R^{3})-, -N(R^{3})CSN(R^{3})- y -N(R^{3})SO_{2}N(R^{3})-;

Cy^{1} es un grupo cicloalifático, policicloalifático, heterocicloalifático, poliheterocicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituidos, o además es un átomo de hidrógeno en el que n es el número entero 1 y/o L^{1} es un átomo o grupo conector; y

Ar es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido;

seleccionándose los grupos aromáticos mencionados anteriormente de fenilo, 1- o 2-naftilo, 1- o 2-tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo;

seleccionándose los grupos heteroaromáticos mencionados anteriormente de pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-(alquil C_{1-6})imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, (2,3-dihidro)benzofurilo, benzotienilo, (2,3-dihidro)benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, indazolinilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzopiranilo, (3,4-dihidro)benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1,5-c]pirimidinilo, pirido[3,4-b]piridinilo, pirido[3,2-b]piridinilo, pirido[4,3-b]piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, imidilo, pirazolo[4,3-d]pirimidinilo, furo[3,2-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]piri-
midinilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, pirazolo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, tiazolo[3,2-a]piridinilo, pirido[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidinilo y dihidroimidazo[1,2-a]pirimidinilo;

siendo los sustituyentes opcionales sobre R^{a}, R^{b}, R^{c}, R^{1}, R^{2}, Alk^{2}, Cy^{2}, R^{1a}, R^{2a}, R^{3a} y Alk^{1} uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de halógeno, -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{4} (en el que R^{4} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), -CONH_{2}, -CONHR^{4}, -CON(R^{4})_{2}, -COR^{4}, alcoxi C_{1-6}, halo(alcoxi C_{1-6}), -S(O)R^{4}, -S(O)_{2}R^{4}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2},
-NHR^{4}, -N(R^{4})_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR^{4}, -S(O)_{2}N(R^{4})_{2}, -NHC(O)R^{4}, -N(R^{4})C(O)R^{4}, -NHS(O)_{2}R^{4}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{4}, -NHS(O)_{2}NH_{2}, -NHS(O)_{2}NHR^{4}, -NHS(O)_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})S(O)_{2}NH_{2}, -N(R^{4})S(O)_{2}NHR^{4} y -N(R^{4})S(O)_{2}N(R^{4})_{2};

estando representados los sustituyentes opcionales sobre los grupos cicloalifático, policicloalifático, heterocicloalifático o heteropolicicloalifático por el grupo Cy^{1}, seleccionándose uno, dos o tres sustituyentes de halógeno, un grupo alquilo C_{1-6}, halo(alquilo C_{1-6}) (opcionalmente sustituido con hidroxi), alcoxi C_{1-6}, halo(alcoxi C_{1-6}), tiol, alquiltio C_{1-6}, carbonilo (=O), tiocarbonilo (=S), imino (=NR^{4a}) (en el que R^{4a} es un grupo -OH o un grupo alquilo C_{1-6}) y -(Alk^{3})_{v}R^{5}, en el que Alk^{3} es una cadena de alquileno C_{1-3} lineal o ramificada, v es cero o el número entero 1, y R^{5} es un cicloalquilo C_{3-8}, -OH, -SH, -N(R^{6})(R^{7}) (en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo o cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}), -OR^{6}, -SR^{6}, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R^{6}, -SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{3}R^{6}, -OCO_{2}R^{6}, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(S)R^{6}, -C(O)N(R^{6})(R^{7}), -OC(O)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})C(O)R^{7}, -C(S)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})C(S)R^{7}, -SO_{2}N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})SO_{2}R^{7}, -N(R^{6})C(O)N(R^{7})(R^{8}) (en el que R^{8} es como se definió para R^{6}), -N(R^{6})C(S)N(R^{7})(R^{8}) o -N(R^{6})SO_{2}N(R^{7})(R^{8}), o un grupo aromático o heteroaromático como se definió anteriormente; y

siendo los sustituyentes opcionales sobre los grupos aromáticos o heteroaromáticos Ar y Cy^{1} uno, dos o tres sustituyentes, seleccionados cada uno de un átomo o grupo R^{10}, en el que R^{10} es flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, hidroxialquilo C_{1-6}, carboxi(alquilo C_{1-6}), alquiltio C_{1-6}, carboxi(alquil C_{1-6})tio, alcoxi C_{1-6}, hidroxi(alcoxi C_{1-6}), fenoxi, piridiniloxi, tiazoliloxi, feniltio, piridiniltio, cicloalquilo C_{3-7}, cicloalcoxi C_{5-7}, halo(alquilo C_{1-6}), halo(alcoxi C_{1-6}), alquilamino C_{1-6}, halo(alquil C_{1-6})amino, -CH(CF_{3})NH_{2}, -C(CF_{3})_{2}NH_{2}, amino (-NH_{2}), amino(alquilo C_{1-6}), di(alquil C_{1-6})amino, alquilamino C_{1-6}(alquilo C_{1-6}), di(alquil C_{1-6})amino(alquilo C_{1-6}), amino(alcoxi C_{1-6}), alquilamino C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}), di(alquil C_{1-6})amino(alcoxi C_{1-6}), imido, nitro, ciano, hidroxi (-OH), formilo [HC(O)-], carboxi (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{6} (en el que Alk^{6} es un alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), alcanoílo C_{1-6}, benzoílo, tiol (-SH), tio(alquilo C_{1-6}), sulfonilo (-SO_{3}H), alquilsulfonilo C_{1-6}, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilaminosulfonilo C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), (alquil C_{1-6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, amino(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, aminocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminocarbonilamino, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminocarbonil(alquil C_{1-6})amino, aminotiocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminotiocarbonilamino, di(alquil C_{1-6})aminotiocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminotiocarbonil(alquil C_{1-6})amino, -CONHC(=NH)NH_{2}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, di(alquil C_{1-6})sulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), (alquil C_{1-6})aminosulfonilamino, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino, morfolinilsulfonilamino, morfolinilsulfonil(alquil C_{1-6})amino, fenilaminosulfonilamino, alcanoilamino C_{1-6}, amino(alcanoil C_{1-6})amino, di(alquil C_{1-6})amino(alcanoil C_{1-6})amino, alcanoilamino C_{1-6}(alquilo C_{1-6}), alcanoilamino C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino, (alcoxi C_{1-6})carbonilamino, benciloxi, piridinilmetoxi, tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino(alquilo C_{1-6}), benzotio, piridinilmetiltio y tiazolilmetiltio;

con la condición de que el compuesto de fórmula (1) es distinto de 3,7-dibencil-3,7-dihidro-2H-purinona;

y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

Se apreciará que los compuestos de fórmula (1) pueden tener uno o más centros quirales, y pueden existir como enantiómeros o diastereómeros. Se debe entender que la invención se extiende a todos estos enantiómeros, diastereómeros y sus mezclas, incluyendo los racematos. La fórmula (1) y las fórmulas que aparecen a continuación pretenden representar todos los isómeros individuales y sus mezclas, a menos que se indique o se muestre lo contrario. Además, los compuestos de fórmula (1) pueden existir como tautómeros, por ejemplo tautómeros ceto (CH_{2}C=O)-enol (CH=CHOH). La fórmula (1) y las fórmulas que aparecen a continuación pretenden representar todos los tautómeros individuales y sus mezclas, a menos que se indique lo contrario.

Los siguientes términos generales, tal como se utilizan en la presente en relación con los compuestos de la invención y los intermedios para ellos, tienen el significado indicado a menos que se indique específicamente lo contrario.

Así, tal como se utiliza en la presente, el término "alquilo", cuando se presenta como un grupo o parte de un grupo, incluye grupos alquilo C_{1-6} lineales o ramificados, por ejemplo grupos alquilo C_{1-4}, tales como grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo. De forma similar, los términos "alquenilo" y "alquinilo" pretenden significar grupos alquenilo C_{2-6} o alquinilo C_{2-6} lineales o ramificados, tales como grupos alquenilo C_{2-4} o alquinilo C_{2-4}.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes sobre cualquiera de estos grupos alquilo, alquenilo o alquinilo son uno, dos o tres sustituyentes, en los que cada sustituyente puede ser igual o diferente y se selecciona de halógeno, -OH, -CO_{2}H, -CO_{2}R^{4} (en el que R^{4} es un grupo alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), -CONH_{2},
-CONHR^{4}, -CON(R^{4})_{2}, -COR^{4}, alcoxi C_{1-6}, halo(alcoxi C_{1-6}), -S(O)R^{4}, -S(O)_{2}R^{4}, alquiltio C_{1-6}, -NH_{2}, -NHR^{4},
-N(R^{4})_{2}, -S(O)_{2}NH_{2}, -S(O)_{2}NHR^{4}, -S(O)_{2}N(R^{4})_{2}, -NHC(O)R^{4}, -N(R^{4})C(O)R^{4}, -NHS(O)_{2}R^{4}, -N(R^{4})S(O)_{2}R^{4}, -NHS(O)_{2}NH_{2}, -NHS(O)_{2}NHR^{4}, -NHS(O)_{2}N(R^{4})_{2}, -N(R^{4})S(O)_{2}NH_{2}, -N(R^{4})S(O)_{2}NHR^{4} y -N(R^{4})S(O)_{2}N(R^{4})_{2}. Cuando dos grupos R^{4} están presentes en un grupo, éstos pueden ser iguales o diferentes o pueden estar unidos, junto con el átomo de N al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico. Estos anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente interrumpidos por otro heteroátomo o grupo que contiene heteroátomos seleccionado de los grupos -O-, -S-, -NH-, -N(R^{4})-, -C(O)- y -C(S)-. Los ejemplos particulares de estos anillos heterocíclicos incluyen anillos piperidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo o piperazinilo.

El término "halógeno", tal como se utiliza en la presente, pretende incluir átomos de flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "haloalquilo" pretende incluir los grupos alquilo particularmente mencionados anteriormente, sustituidos con uno, dos o tres de los átomos de halógeno recién descritos. Los ejemplos particulares de estos grupos incluyen grupos -CF_{3}, -CCl_{3}, -CHF_{2}, -CHCl_{2}, -CH_{2}F y -CH_{2}Cl. Cada grupo haloalquilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más grupos hidroxi, y se debe entender que el término incluye estos grupos sustituidos, tales como grupos -C(OH)(CF_{3})_{2}.

El término "alcoxi", tal como se utiliza en la presente, pretende incluir alcoxi C_{1--6} lineales o ramificados, por ejemplo alcoxi C_{1-4}, tales como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, isobutoxi y terc-butoxi. "Haloalcoxi", tal como se utiliza en la presente, incluye cualquiera de estos grupos alcoxi sustituidos con uno, dos o tres átomos de halógeno como se describió anteriormente. Los ejemplos particulares incluyen grupos -OCF_{3}, -OCCl_{3}, -OCHF_{2}, -OCHCl_{2}, -OCH_{2}F y -OCH_{2}Cl.

Tal como se utiliza en la presente, el término "alquiltio" pretende incluir alquiltio C_{1-6} lineales o ramificados, por ejemplo alquiltio C_{1-4}, tales como as metiltio o etiltio.

Cuando Alk^{1} está presente en los compuestos de fórmula (1) como una cadena alifática opcionalmente sustituida, puede ser una cadena alifática C_{1-10} opcionalmente sustituida. Los ejemplos particulares incluyen cadenas alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} y alquinileno C_{2-6} lineales o ramificadas opcionalmente sustituidas.

Los ejemplos particulares de cadenas alifáticas representadas por Alk^{1} incluyen cadenas -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-,
-CH(CH_{3})CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}CH_{2}-, -CH(CH_{3})(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C
(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}-, -CH_{2}CH(CH_{3})CH_{2}CH_{2}-,
-(CH_{2})_{2}C(CH_{3})_{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{4}CH_{2}-, -(CH_{2})_{5}CH_{2}-, -CH=CH-, -CH=CHCH_{2}-, -CH_{2}CH=CH-, -CH=CHCH_{2}CH_{2}-,
-CH_{2}CH=CHCH_{2}-, -(CH_{2})_{2}CH=CH-, -C\equivC-, -C\equivCCH_{2}-, -CH_{2}C\equivC-, -C\equivCCH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}C\equivCCH_{2}- y -(CH_{2})_{2}C\equivC- opcionalmente sustituidas.

Las cadenas heteroalifáticas representadas por Alk^{1} en los compuestos de fórmula (1) incluyen las cadenas alifáticas recién descritas pero que contienen cada una, además, uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos. Los heteroátomos o grupos particulares incluyen átomos o grupos L^{2}, en los que L^{2} es un grupo o átomo conector. Cada grupo o átomo L^{2} puede interrumpir el grupo alifático, o puede estar colocado en su átomo de carbono terminal para conectar el grupo con un átomo o grupo contiguo. Los ejemplos particulares incluyen cadenas -L^{2}CH_{2}-, -CH_{2}L^{2}-, -L^{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})L^{2}-, -CH_{2}L^{2}CH_{2}-, -L^{2}CH_{2}CH_{2}-, -L^{2}CH_{2}CH(CH_{3})-, -CH(CH_{3})CH_{2}L^{2}-,
-CH_{2}CH_{2}L^{2}-, -CH_{2}L^{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}L^{2}CH_{2}CH_{2}L^{2}-, -(CH_{2})_{2}L^{2}CH_{2}-, -(CH_{2})_{3}L^{2}CH_{2}-, -L^{2}(CH_{2})_{2}CH_{2}-, -L^{2}CH_{2}
CH=H-, -CH=CHCH_{2}L^{2}- y -(CH_{2})_{2}L^{2}CH_{2}CH_{2}- opcionalmente sustituidas.

Cuando L^{2} está presente en cadenas heteroalifáticas como un átomo o grupo conector, puede ser cualquier átomo o grupo conector divalente. Los ejemplos particulares incluyen átomos de -O- o -S- y grupos -C(O)-, -C(O)O-, -OC(O)-, -C(S)-, -S(O)-, -S(O)_{2}-, -N(R^{3})- (en el que R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo lineal o ramificado), -N(R^{3})O-, -N(R^{3})NH-, -CON(R^{3})-, -OC(O)N(R^{3})-, -CSN(R^{3})-, -N(R^{3})CO-, -N(R^{3})C(O)O-, -N(R^{3})CS-, -S(O)_{2}N(R^{3})-, -N(R^{3})S(O)_{2}-, -N(R^{3})CON(R^{3})-, -N(R^{3})CSN(R^{3})- o -N(R^{3})SO_{2}N(R^{3})-. Cuando L^{2} contiene dos grupos R^{3}, estos pueden ser iguales o diferentes.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes sobre cadenas alifáticas o heteroalifáticas representadas por Alk^{1} son uno, dos o tres de estos sustituyentes opcionales descritos anteriormente con relación al término
"alquilo".

Cuando X o Y en los compuestos de la invención contiene una cadena Alk^{2}, la cadena puede ser una cadena alquileno C_{1-6}, alquenileno C_{2-6} o alquinileno C_{2-6} lineales o ramificadas opcionalmente sustituidas. Las cadenas particulares incluyen las recién descritas anteriormente para la cadena Alk^{1}. Cuando se desee, cada cadena puede estar sustituida con uno, dos o tres sustituyentes como se describió para Alk^{1}.

Cuando un anillo carbocíclico no aromático Cy^{2} está presente en los compuestos de fórmula (1), puede ser un anillo cicloalquilo C_{3-7}, cicloalquenilo C_{3-7}, heterocicloalquilo C_{3-7} o heterocicloalquenilo C_{3-7} opcionalmente sustituidos como se describirá general y particularmente a continuación con relación al grupo Cy^{1}. Los sustituyentes opcionales, que pueden estar presentes sobre cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible en el anillo, se corresponden con los descritos anteriormente con relación al término "alquilo".

Cuando -NR^{1a}R^{2a} está presente en los compuestos de la invención como un anillo cíclicoamino, puede ser un grupo heterocicloalifático opcionalmente sustituido, como se describirá general y particularmente a continuación con relación al grupo Cy^{1}, que está unido al resto de la molécula a través de un átomo de nitrógeno. Los ejemplos incluyen azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo y piperazin-1-ilo, especialmente pirrolidin-1-ilo. Cada anillo puede estar opcionalmente sustituido sobre cualquier átomo de carbóno o nitrógeno del anillo disponible con un sustituyente seleccionado de los descritos anteriormente con relación al término
"alquilo".

Los grupos cicloalifáticos opcionalmente sustituidos representados por el grupo Cy^{1} en los compuestos de la invención incluyen grupos cicloalifáticos C_{3-10} opcionalmente sustituidos. Los ejemplos particulares incluyen grupos cicloalquilo C_{3-10}, por ejemplo cicloalquilo C_{3-7}, y cicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo cicloalquenilo C_{3-7}, opcionalmente sustituidos.

Los grupos heterocicloalifáticos opcionalmente sustituidos representados por el grupo Cy^{1} incluyen grupos heterocicloalifáticos C_{3-10} opcionalmente sustituidos. Los ejemplos particulares incluyen grupos heterocicloalquilo C_{3-10}, por ejemplo heterocicloalquilo C_{3-7}, y heterocicloalquenilo C_{3-10}, por ejemplo heterocicloalquenilo C_{3-7}, opcionalmente sustituidos, conteniendo cada uno de dichos grupos uno, dos, tres o cuatro heteroátomos o grupos que contienen heteroátomos L^{4} en lugar o además de los átomos de carbono del anillo, en los que L^{4} es un grupo o átomo como se definió anteriormente para L^{2}.

Los grupos policicloalifáticos opcionalmente sustituidos representados por el grupo Cy^{1} incluyen grupos bi- o tricicloalquilo C_{7-10} y bi- o tricicloalquenilo C_{7-10} opcionalmente sustituidos. Los grupos heteropolicicloalifáticos opcionalmente sustituidos representados por el grupo Cy^{1} incluyen grupos bi- o tricicloalquilo C_{7-10} y bi- o tricicloalquenilo C_{7-10} opcionalmente sustituidos que contienen uno, dos, tres, cuatro o más grupos o átomos L^{4} en lugar o además de los átomos de carbono del anillo.

Los ejemplos particulares de grupos cicloalifáticos, policicloalifáticos, heterocicloalifáticos y heteropoliciloalifáticos representados por el grupo Cy^{1} incluyen grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclobut-2-en-1-ilo, ciclopent-2-en-1-ilo, ciclopent-3-en-1-ilo, adamantilo, norbornilo, norbomenilo, dihidrofurilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, dihidrotienilo, tetrahidrotienilo, pirrolinilo, por ejemplo 2- o 3-pirrolinilo, pirrolidinilo, pirrolidinonilo, oxazolidinilo, oxazolidinonilo, dioxolanilo, por ejemplo 1,3-dioxolanilo, imidazolinilo, por ejemplo imidazolin-2-ilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, por ejemplo pirazolin-2-ilo, pirazolidinilo, 5,6-dihidro-2(1H)-pirazinonilo, tetrahidropirimidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, piranilo, por ejemplo 2- o 4-piranilo, piperidinilo, homopiperidinilo, heptametileniminilo, piperidinonilo, 1,4-dioxanilo, morfolinilo, morfolinonilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo, piperaziniol, homopiperazinilo, 1,3,5-tritianilo, oxazinilo, por ejemplo 2H-1,3-, 6H-1,3-, 6H-1,2-, 2H-1,2- o 4H-1,4-oxazinilo, 1,2,5-oxatiazinio, isoxaziniol, por ejemplo o- o p-isoxazinilo, oxatiazinilo, por ejemplo 1,2,5- o 1,2,6-oxatiazinilo, 1,3,5-oxadiazinilo, dihidroisotiazolilo, 1,1-dióxido de dihidroisotiazol, por ejemplo 1,1-dióxido de 2,3-dihidroisotiazol, dihidropirazinilo y tetrahidropirazinilo opcionalmente sustituidos.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes sobre los grupos cicloalifáticos, policicloalifáticos, heterocicloalifáticos o heteropolicicloalifáticos representados por el grupo Cy^{1} son uno, dos o tres sustituyentes seleccionados de átomos de halógeno, y grupos alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo o etilo, halo(alquilo C_{1-6}), por ejemplo halometilo o haloetilo tales como difluorometilo o trifluorometilo, opcionalmente sustituidos con hidroxi, por ejemplo -C(OH)(CF_{3})_{2}, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, halo(alcoxi C_{1-6}), por ejemplo halometoxi o haloetoxi tales como difluorometoxi o trifluorometoxi, tiol, alquiltio C_{1-6}, por ejemplo metiltio o etiltio, carbonilo (=O), tiocarbonilo (=S), imino (=NR^{4a}) (en el que R^{4a} es un grupo -OH o un grupo alquilo C_{1-6}) o -(Alk^{3})_{v}R^{5}, en el que Alk^{3} es una cadena alquileno C_{1-3} lineal o ramificada, v es cero o el número entero 1, y R^{5} es un grupo cicloalquilo C_{3-8}, -OH, -SH, -N(R^{6})(R^{7}) (en el que R^{6} y R^{7} se seleccionan cada uno independientemente de un átomo de hidrógeno y un grupo alquilo o cicloalquilo C_{3-8}, opcionalmente sustituidos con halógeno, hidroxi o alcoxi C_{1-6}), -OR^{6}, -SR^{6}, -CN, -NO_{2}, -CO_{2}R^{6},
-SOR^{6}, -SO_{2}R^{6}, -SO_{3}R^{6}, -OCO_{2}R^{6}, -C(O)R^{6}, -OC(O)R^{6}, -C(S)R^{6}, -C(O)N(R^{6})(R^{7}), -OC(O)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})C(O)R^{7}, -C(S)N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})C(S)R^{7}, -SO_{2}N(R^{6})(R^{7}), -N(R^{6})SO_{2}R^{7}, -N(R^{6})C(O)N(R^{7})(R^{8}) (en el que R^{8} es como se definió para R^{6}), -N(R^{6})C(S)N(R^{7})(R^{8}) o -N(R^{6})SO_{2}N(R^{7})(R^{8}), o un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido como se definirá a continuación con relación a Cy^{1}.

Los ejemplos particulares de cadenas Alk^{3} incluyen cadenas -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}- y -CH(CH_{3})CH_{2}-.

Cuando R^{5}, R^{6}, R^{7} y/o R^{8} están presentes como un grupo cicloalquilo C_{3-8}, éste puede ser, por ejemplo, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo. Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes en estos grupos son uno, dos o tres sustituyentes, que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados de átomos de halógeno, por ejemplo átomos de flúor, cloro, bromo o yodo, y grupos hidroxi o alcoxi C_{1-6}, por ejemplo grupos metoxi, etoxi o isopropoxi.

Cuando los grupos R^{6} y R^{7} o R^{7} y R^{8} son ambos grupos alquilo, estos grupos pueden unirse, junto con el átomo de N al cual están unidos, para formar un anillo heterocíclico. Estos anillos heterocíclicos pueden estar opcionalmente interrumpidos por otro heteroátomo o grupo que contiene heteroátomos seleccionado de los grupos -O-, -S-, -N(R^{7})-, -C(O)- y -C(S)-. Los ejemplos particulares de estos anillos heterocíclicos incluyen piperidinilo, pirazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo y piperazinilo.

Además, cuando el grupo Cy^{1} es un grupo heterocicloalifático o heteropolicicloalifático que contiene uno o más átomos de nitrógeno, cada átomo de nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido con un grupo -(L^{5})_{p}(Alk)_{q}R^{9}, en el que L^{5} es un grupo -C(O)-, -C(O)O-, -C(S)-, -S(O)_{2}-, -CON(R^{6})- o -SO_{2}N(R^{6})-; p es cero o el número entero 1; Alk^{4} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida; q es cero o el número entero 1; y R^{9} es un átomo de hidrógeno o un grupo cicloalifático, heterocicloalifático, policicloalifático, heteropolicicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, como se describió anteriormente con relación a Cy^{1}.

Cuando Alk^{4} está presente como una cadena alifática o heteroalifática, ésta puede ser, por ejemplo, cualquier cadena alifática o heteroalifática como se describió anteriormente para Alk^{1}.

Cuando el grupo heteroaromático mencionado anteriormente es imidilo, éste puede ser, por ejemplo, succinimidilo, ftalimidilo o naftalimidilo, tal como 1,8-naftalimidilo.

Los sustituyentes opcionales que pueden estar presentes sobre los grupos aromáticos o heteroaromáticos Ar y Cy^{1} son uno, dos o tres sustituyentes, cada uno seleccionado de un átomo o grupo R^{10}, en el que R^{10} es flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-6}, por ejemplo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo o terc-butilo, fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirrolilo, furilo, tiazolilo, tienilo, hidroxialquilo C_{1-6}, por ejemplo hidroxmetilo o hidroxietilo, carboxi(alquilo C_{1-6}), por ejemplo carboxietilo, alquiltio C_{1-6}, por ejemplo metiltio o etiltio, carboxi(alquil C_{1-6})tio, por ejemplo carboximetiltio, 2-carboxietiltio o 3-carboxipropiltio, alcoxi C_{1-6}, por ejemplo metoxi o etoxi, hidroxi(alcoxi C_{1-6}), por ejemplo 2-hidroxietoxi, fenoxi, piridiniloxi, tiazoliloxi, feniltio, piridiniltio, cicloalquilo C_{3-7}, por ejemplo ciclobutilo o ciclopentilo, cicloalcoxi C_{5-7}, por ejemplo ciclopentiloxi, halo(alquilo C_{1-6}), por ejemplo trifluorometilo, halo(alcoxi C_{1-6}), por ejemplo trifluorometoxi, alquilamino C_{1-6}, por ejemplo metilamino o etilamino, halo(alquil C_{1-6})amino, -CH(CF_{3})NH_{2}, -C(CF_{3})_{2}NH_{2}, amino (-NH_{2}), amino(alquilo C_{1-6}), por ejemplo aminometilo, aminoetilo, -CH(CH_{3})NH_{2} o -C(CH_{3})_{2}NH_{2}, di(alquil C_{1-6})amino, por ejemplo dimetilamino o dietilamino, alquilamino C_{1-6}(alquilo C_{1-6}), por ejemplo etilaminoetilo, di(alquil C_{1-6})amino(alquilo C_{1-6}), por ejemplo dietilaminoetilo, amino(alcoxi C_{1-6}), por ejemplo aminoetoxi, alquilamino C_{1-6}(alcoxi C_{1-6}), por ejemplo metilaminoetoxi, di(alquil C_{1-6})amino(alcoxi C_{1-6}), por ejemplo dimetilaminoetoxi, dietilaminoetoxi, diisopropilaminoetoxi o dimetilaminopropoxi, imido, tal como ftalimido o naftalimido, por ejemplo 1,8-naftalimido, nitro, ciano, hidroxi (-OH), formilo [HC(O)-], carboxi (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{6} (en el que Alk^{6} es alquilo C_{1-6} lineal o ramificado), alcanoílo C_{1-6}, por ejemplo acetilo, benzoílo, tiol (-SH), tio(alquilo C_{1-6}), por ejemplo tiometilo o tioetilo, sulfonilo (-SO_{3}H), alquilsulfonilo C_{1-6}, por ejemplo metilsulfonilo, aminosulfonilo (-SO_{2}NH_{2}), alquilaminosulfonilo C_{1-6}, por ejemplo metilaminosulfonilo o etilaminosulfonilo, di(alquil C_{1-6} alkyl)aminosulfonilo, por ejemplo dimetilaminosulfonilo o dietilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, carboxamido (-CONH_{2}), (alquil C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo metilaminocarbonilo o etilaminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo dimetilaminocarbonilo o dietilaminocarbonilo, amino(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo aminoetilaminocarbonilo, di(alquil C_{1-6})amino(alquil C_{1-6})aminocarbonilo, por ejemplo dietilaminoetilaminocarbonilo, aminocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminocarbonilamino, por ejemplo metilaminocarbonilamino o etilaminocarbonilamino, di(alquil C_{1-6})aminocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminocarbonilamino o dietilaminocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminocarbonil(alquil C_{1-6})amino, por ejemplo metilaminocarbonilmetilamino, aminotiocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminotiocarbonilamino, por ejemplo metilaminotiocarbonilamino o etilaminotiocarbonilamino, di(alquil C_{1-6})aminotiocarbonilamino, por ejemplo dimetilaminotiocarbonilamino o dietilaminotiocarbonilamino, (alquil C_{1-6})aminotiocarbonil(alquil C_{1-6})amino, por ejemplo etilaminotiocarbonilmetilamino, -CONHC(=NH)NH_{2}, alquilsulfonilamino C_{1-6}, por ejemplo metilsulfonilamino o etilsulfonilamino, di(alquil C_{1-6})sulfonilamino, por ejemplo dimetilsulfonilamino o dietilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}), alquilaminosulfonilamino C_{1-6}, por ejemplo metilaminosulfonilamino o etilaminosulfonilamino, di(alquil C_{1-6})aminosulfonilamino, por ejemplo dimetilaminosulfonilamino o dietilaminosulfonilamino, morfolinilsulfonilamino, morfolinilsulfonil(alquil C_{1-6})amino, fenilaminosulfonilamino, alcanoilamino C_{1-6}, por ejemplo acetilamino, amino(alcanoil C_{1-6})amino, por ejemplo aminoacetilamino, di(alquil C_{1-6})amino(alcanoil C_{1-6})amino, por ejemplo dimetilaminoacetilamino, alcanoilamino C_{1-6}(alquilo C_{1-6}), por ejemplo acetilaminometilo, alcanoilamino C_{1-6}(alquil C_{1-6})amino, por ejemplo acetamidoetilamino, (alcoxi C_{1-6})carbonilamino, por ejemplo metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino o terc-butoxicarbonilamino, benciloxi, piridinilmetoxi, tiazolilmetoxi, benciloxicarbonilamino, benciloxicarbonilamino(alquilo C_{1-6}), por ejemplo benciloxicarbonilaminoetilo, benzotio, piridinilmetiltio o tiazolilmetiltio.

Se apreciará que cuando dos o más sustituyentes R^{10} están presentes, éstos no necesitan necesariamente ser los mismos átomos y/o grupos. En general, el o los sustituyentes pueden estar presentes en cualquier posicion del anillo disponible sobre Ar o sobre el grupo aromático o heteroaromático representado por el grupo Cy^{1}.

Tal como se utilizan anteriormente, los términos "alquilamino" y "dialquilamino" pretenden incluir los grupos -NHR^{13} y -N(R^{13})(R^{14}), respectivamente, en los que R^{13} y R^{14} son cada uno independientemente un grupo alquilo lineal o ramificado.

Los valores adecuados de R^{c} en los compuestos de fórmula (1) anterior incluyen hidrógeno, -CN, -COR^{1}, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{1a}R^{2a}, -S(O)_{2}NR^{1a}R^{2a}, -CONR^{1a}OR^{2a} y -C(O)N(R^{3a})NR^{1a}R^{2a}.

De forma adecuada, R^{1} representa metilo, etilo o trifluorometilo. En una realización, R^{1} es etilo. En otra realización, R^{1} es trifluorometilo.

Los valores adecuados de R^{1a} incluyen hidrógeno y metilo.

Los valores adecuados de R2^{a} incluyen hidrógeno y metilo.

En una realización típica, R^{1a} y R^{2a} juntos representan -(CH_{2})_{4}-. En otra realización, R^{1a} y R^{2a} juntos representan -CH(CH_{2}OH)(CH_{2})_{3}-.

De forma típica, R^{3a} es hidrógeno.

Los valores detallados de R^{e} incluyen hidrógeno, ciano, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo, aminocarbonilo, metilaminocarbonilo, dimetilaminocarbonilo, pirrolidinilcarbonilo, hidroximetilpirrolidinilcarbonilo, pirrolidinilsulfonilo, (N-metoxi)(N-metil)aminocarbonilo e hidrazinocarbonilo.

En general, en los compuestos de fórmula (1), X e Y son cada uno preferiblemente un grupo -C(R^{c})= o -C(Alk^{2}R^{e})=. En estos compuestos, R^{e} es especialmente un átomo de hidrógeno o un grupo -CONR^{1a}R^{2a} o -S(O)_{2}NR^{1a}R^{2a}. Cuando está presente Alk^{2} es en particular una cadena -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-.

En una preferencia, X es un grupo -CH= e Y es un grupo -C(R^{e})= o -C(Alk^{2}R^{e})=, especialmente cuando R^{e} es un átomo de hidrógeno o un grupo -CONR^{1a}R^{2a} o -S(O)_{2}NR^{1a}R^{2a} y Alk^{2} es una cadena -CH_{2}- o -(CH_{2})_{2}-.

En un grupo de compuestos de fórmula (1), el enlace representado por la línea discontinua está presente y A es un grupo -C(R^{b})=. En estos compuesto, R^{b} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, especialmente un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Más particularmente, R^{b} es un grupo metilo, o más especialmente un átomo de hidrógeno.

Una clase particularmente útil de compuestos según la invención tiene la fórmula (1), en la que A, X e Y son cada uno un grupo -CH= y R^{a}, Alk^{1}, n, L^{1}, Cy^{1}, L y Ar son como se definió general o particularmente en la presente; y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

En general, en los compuestos de fórmula (1), R^{a} es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_{1-4}, especialmente un grupo metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. En particular, R^{a} es un grupo metilo, o más especialmente un átomo de hidrógeno.

Cuando en los compuestos de fórmula (1) n es el número entero 1, Alk^{1} es preferiblemente una cadena alquileno C_{1-6} opcionalmente sustituida, especialmente una cadena -CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}-, -CH_{2}CH_{2}CH_{2}-, -CH(CH_{3})CH_{2}- o -CH_{2}CH(CH_{3})- opcionalmente sustituida, más especialmente una cadena -CH_{2}- o -CH_{2}CH_{2}-, y lo más especialmente una cadena -CH_{2}-.

En una clase de compuestos de fórmula (1) n es cero.

El grupo L^{1} en los compuestos de fórmula (1) es preferiblemente un enlace covalente, un átomo de -O- o -S- o un grupo -N(R^{3})-, especialmente -NH- o -N(CH_{3})-, -C(O)-, -C(S)-, -S(O)- o -S(O)_{2}-. Más particularmente, L^{1} es un enlace covalente, un átomo de -O- o -S- o un grupo -NH-. L^{1} es lo más preferiblemente un enlace covalente.

Cy^{1} en los compuestos de fórmula (1) es preferiblemente un grupo cicloalifático, aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, como se definió general y particularmente anteriormente en la presente.

Los grupos cicloalifáticos Cy^{1} opcionalmente sustituidos particularmente preferidos incluyen grupos cicloalquilo C_{3-7} opcionalmente sustituidos, especialmente ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.

Los sustituyentes opcionales particularmente preferidos que pueden estar presentes sobre los grupos cicloalifáticos Cy^{1} opcionalmente sustituidos incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos alquilo C_{1-3}, lo más especialmente un grupo metilo, grupos halo(alquilo C_{1-6}), especialmente grupos fluoro(alquilo C_{1-6}), lo más especialmente un grupo -CF_{3}, grupos alcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo metoxi, etoxi, propoxi o isopropoxi, y grupos halo(alcoxi C_{1-6}), especialmente grupos fluoro(alcoxi C_{1-6}), lo más especialmente un grupo -OCF_{3}, o un grupo ciano (-CN), carboxi esterificado, especialmente -CO_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, nitro (-NO_{2}), amino (-NH_{2}), amino sustituido, especialmente -NHCH_{3} o -N(CH_{3})_{2}, -C(O)R^{6}, especialmente -C(O)CH_{3}, o -N(R^{6})C(O)R^{7}, especialmente -NHCOCH_{3}.

Los grupos aromáticos Cy^{1} particularmente preferidos incluyen grupos fenilo opcionalmente sustituidos. Los grupos heteroaromáticos particularmente preferidos incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo y triazinilo opcionalmente sustituidos.

Los sustituyentes opcionales particularmente preferidos que pueden estar presentes sobre los grupos aromáticos o heteroaromáticos Cy^{1} incluyen átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos alquilo C_{1-3}, lo más especialmente un grupo metilo, grupos halo(alquilo C_{1-6}), especialmente grupos fluoro(alquilo C_{1-6}), lo más especialmente un grupo -CF_{3}, grupos alcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi, y grupos halo(alcoxi C_{1-6}), especialmente grupos fluoro(alcoxi C_{1-6}), lo más especialmente un grupo -OCF_{3}, o grupos ciano (-CN), carboxi (-CO_{2}H), -CO_{2}Alk^{6}, especialmente -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}CH_{2}CH_{3} o -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, nitro (-NO_{2}), amino (-NH_{2}), -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -COCH_{3} o -NHCOCH_{3}.

En un grupo particularmente preferido de compuestos de fórmula (1) Cy^{1} es un grupo fenilo opcionalmente sustituido, especialmente un grupo fenilo opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes opcionales en los que al menos uno, y preferiblemente dos sustituyentes opcionales se sitúan en posición orto con respecto al enlace que une Cy^{1} con el resto del compuesto de fórmula (1). Los sustituyentes orto particularmente preferidos incluyen átomos de halógeno, especialmente átomos de flúor o cloro, grupos alquilo C_{1-3}, especialmente grupos metilo, grupos alcoxi C_{1-3}, especialmente metoxi, grupos halo(alquilo C_{1-3}), especialmente -CF_{3}, grupos halo(alcoxi C_{1-3}), especialmente -OCF_{3}, y grupos ciano (-CN). En esta clase de compuestos, un segundo o tercer sustituyente opcional, cuando está presente en una posicion distinta a las posiciones orto del anillo Cy^{1}, puede ser preferiblemente un átomo o grupo R^{10} como se describe general y particularmente en la presente.

Los sustituyentes opcionales particulares sobre Cy^{1} incluyen alquilo C_{1-6} y alcoxi C_{1-6}. Los sustituyentes opcionales específicos sobre Cy^{1} incluyen metilo y metoxi.

Los valores específicos de Cy^{1} incluyen fenilo, metilfenilo (especialmente 4-metilfenilo), metoxifenilo (especialmente 4-metoxifenilo), tienilo (especialmente tien-3-ilo) e indolilo (especialmente indol-5-ilo).

Los grupos aromáticos Ar particularmente preferidos en los compuestos de fórmula (1) incluyen grupos fenilo opcionalmente sustituidos. Los grupos heteroaromáticos particularmente preferidos incluyen grupos furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo o triazinilo opcionalmente sustituidos.

Los sustituyentes opcionales particularmente preferidos que pueden estar presentes sobre los grupos aromáticos o heteroaromáticos Ar incluyen átomos de flúor, cloro o bromo, grupos alquilo C_{1-6}, especialmente grupos alquilo C_{1-3}, lo más especialmente un grupo metilo, grupos halo(alquilo C_{1-6}), especialmente grupos fluoro(alquilo C_{1-6}), lo más especialmente un grupo -CF_{3}, grupos alcoxi C_{1-6}, especialmente un grupo metoxi, etoxi, n-propoxi o isopropoxi, y grupos halo(alcoxi C_{1-6}), especialmente grupos fluoro(alcoxi C_{1-6}), lo más especialmente un grupo -OCF_{3}, o ciano (-CN), -CO_{2}CH_{3}, -CO_{2}C(CH_{3})_{3}, nitro (-NO_{2}), amino (-NH_{2}), -NHCH_{3}, -N(CH_{3})_{2}, -COCH_{3}, o -NHCOCH_{3}.

Los grupos Ar particularmente útiles en los compuestos de fórmula (1) incluyen fenilo y grupos fenilo mono- o disustituidos en los que cada sustituyente es, en particular, un átomo o grupo según se definió en el párrafo anterior y es especialmente un átomo de halógeno o un grupo alquilo C_{1-3}, alcoxi C_{1-3} o -CN.

Los valores adecuados de Ar incluyen fenilo, piridinilo, tienilo y benzotienilo, pudiendo estar cualquiera de dichos grupos opcionalmente sustituido con uno o más, de forma típica con uno o dos, sustituyentes. Los ejemplos de sustituyentes opcionales típicos que pueden estar presentes sobre Ar incluyen halógeno (especialmente flúor o cloro), ciano, alquilo C_{1-6} (especialmente metilo), alcoxi C_{1-6} (especialmente metoxi) y nitro.

Los valores detallados de Ar incluyen fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo, metilfenilo, (fluoro)(metil)fenilo, metoxifenilo, nitrofenilo, piridinilo, clorotienilo y benzotienilo.

De forma adecuada, R^{1f} representa hidrógeno o metilo, especialmente hidrógeno. De forma adecuada, R^{1g} representa hidrógeno.

En general, en los compuestos de fórmula (1), L es preferiblemente un grupo -CH_{2}-.

En otra realización, L es un grupo -CH(CH_{3})-.

En otra realización, L es un grupo -C(O)-.

En otra realización, L es un grupo -CH_{2}CH_{2}-.

Los compuestos de la invención particularmente útiles incluyen cada uno de los compuestos descritos en los ejemplos que aparecen a continuación, y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

Los compuestos según la invención, incluyendo 3,7-dibencil-1,7-dihidro-2H-purinona, son inhibidores potentes y selectivos de quinasas p38, incluyendo todas sus isoformas y variantes de corte y empalme. Más específicamente, los compuestos de la invención son inhibidores de p38\alpha, p38\beta y p38\beta2. La capacidad de los compuestos para actuar de esta manera puede determinarse simplemente empleando ensayos, tales como los descritos en los ejemplos que aparecen a continuación.

Los compuestos de fórmula (1) y 3,7-dibencil-1,7-dihidro-2H-purinona son útiles para modular la actividad de quinasas p38 y, en particular, son útiles en la profilaxis y el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno mediado por quinasas p38 en un ser humano u otro mamífero. La invención se extiende a este uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos. Además, la invención se extiende a la administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar cualquiera de estas enfermedades o trastornos.

La invención también se extiende a la profilaxis o el tratamiento de cualquier enfermedad o trastorno en los que una quinasa p38 desempeñe un papel, incluyendo trastornos provocados por una producción excesiva o no regulada de citoquinas proinflamatorias, incluyendo, por ejemplo, la producción excesiva o no regulada de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8 en un ser humano u otro mamífero. La invención se extiende a este uso y al uso de los compuestos para la fabricación de un medicamento para tratar dichas enfermedades o trastornos mediados por citoquinas. Además, la invención se extiende a la administración a un ser humano de una cantidad eficaz de un inhibidor de p38 para tratar cualquiera de estas enfermedades o trastornos.

Las enfermedades o trastornos en los que las quinasas p38 desempeñan un papel, directamente o a través de citoquinas proinflamatorias incluyendo las citoquinas TNF, IL-1, IL-6 e IL-8, incluyen, sin limitación, enfermedades autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias, trastornos destructivos óseos, trastornos proliferativos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades víricas, alergias, enfermedades infecciosas, ataques de corazón, trastornos angiogénicos, reperfusión/isquemia en accidentes cerebrovasculares, hiperplasia vascular, hipoxia de órganos, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, y trastornos asociados con la prostaglandina endoperoxidasa sintetasa-2 (COX-2).

Las enfermedades autoinmunológicas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a artritis reumatoide, enfermedad del intestino inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, diabetes, glomerulonefritis, lupus eritematoso sistémico, escleroderma, tiroiditis crónica, enfermedad de Grave, anemia hemolítica, gastritis autoinmunológica, neutropenia autoinmunológica, trombocitopenia, hepatitis activa crónica, miastenia grave, dermatitis atópica, enfermedad del receptor frente al injerto y psoriasis.

La invención se extiende también a la enfermedad autoinmunológica particular artritis reumatoide.

Las enfermedades inflamatorias que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a asma, alergias, síndrome de insuficiencia respiratoria y pancreatitis aguda o crónica.

Los transtornos destructivos óseos que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a osteoporosis, osteoartritis y trastorno óseo relacionado con mieloma múltiple.

Las enfermedades proliferativas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a leucemia mielogenosa aguda o crónica, sarcoma de Kaposi, melanoma metastático y mieloma múltiple.

Las enfermedades neurodegenerativas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, isquemias cerebrales y enfermedad neurodegenerativa provocada por lesiones traumáticas.

Las enfermedades víricas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a infección de hepatitis aguda (incluyendo hepatitis A, hepatitis B y hepatitis C), infección por VIH y retinitis por CMV.

Las enfermedades infecciosas que pueden prevenirse o tratarse incluyen, pero no se limitan a choque séptico, sepsis y Shigellosis.

Además, los inhibidores de p38 de esta invención muestran inhibición de la expresión de proteínas proinflamatorias inducibles, tales como prostaglandina endoperoxidasa sintetasa-2, también conocida como ciclooxigenasa-2 (COX-2) y, por tanto, pueden utilizarse en terapia. Los mediadores proinflamatorios de la vía de la ciclooxigenasa derivados del ácido araquidónico son producidos por la enzima COX-2 inducible. La regulación de COX-2 regulará estos mediadores proinflamatorios, tales como prostaglandinas, que afectan a una amplia variedad de células y son mediadores inflamatorios importantes y críticos de una amplia variedad de afecciones y estados de enfermedad. En particular, estos mediadores inflamatorios se han implicado en el dolor, tal como en la sensibilización de receptores del dolor, o el edema. Por consiguiente, otras afecciones mediadas por p38 que pueden prevenirse o tratarse incluyen edema, analgesia, fiebre y dolor, tal como dolor neuromuscular, dolor de cabeza, dolor dental, dolor artrítico y dolor provocado por cáncer.

Más particularmente, como resultado de su actividad inhibidora de p38, los compuestos de la invención tienen utilidad en la prevención y el tratamiento de enfermedades asociadas con la producción de citoquinas, incluyendo, pero sin limitarse a aquellas enfermedades asociadas con la producción de TNF, IL-1, IL-6 e IL-8.

Por tanto, las afecciones o enfermedades mediadas por TNF incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, espondilitis reumatoide, osteoartritis, artritis gotosa y otras afecciones artríticas, sepsis, síndrome del choque séptico, síndrome de la insuficiencia respiratoria de adultos, malaria cerebral, enfermedad inflamatoria pulmonar crónica, silicosis, sarcoidosis pulmonar, enfermedad de reabsroción ósea, lesiones por reperfusión, reacción del receptor frente al injerto, rechazos de aloinjertos, fiebres y mialgias debidas a infecciones, caquexia secundaria a infecciones, SIDA, ARC o malignidades, formación de queloides, formación de tejido de escara, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, piresis e infecciones víricas, tales como VIH, CMV, gripe y herpes; infecciones víricas veterinarias, tales como infecciones por lentivirus, incluyendo, pero sin limitarse a virus de la anemia infecciosa equina, virus de la artritis caprina, visnavirus o maedivirus; e infecciones por retrovirus, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia felina, virus de la inmunodeficiencia bovina y virus de la inmunodeficiencia canina.

Los compuestos de la invención también pueden utilizarse en el tratamiento de infecciones víricas, en las que dichos virus provocan la producción de TNF in vivo o son sensible a una sobrerregulación por TNF. Estos virus incluyen aquellos que producen TNF como resultado de una infección y aquellos que son sensibles a la inhibición, por ejemplo como resultado de una menor replicación, directa o indirectamente por parte de los compuestos inhibidores de TNF de la invención. Estos virus incluyen, pero no se limitan a VIH-1, VIH-2 y VIH-3, citomegalovirus (CMV), gripe, adenovirus y el grupo de herpesvirus, tales como Herpes zoster y Herpes simplex.

Las enfermedades o afecciones mediadas por IL-1 incluyen, por ejemplo, artritis reumatoide, osteoartritis, artritis psoriática, artritis traumática, artritis por rubéola, enfermedad del intestino inflamatoria, accidentes cerebrovasculares, endotoxemia y/o síndrome del choque tóxico, reacción inflamatoria inducida por endotoxinas, diabetes, enfermedad de las células \beta pancreáticas, enfermedad de Alzheimer, tuberculosis, aterosclerosis, degeneración muscular y caquexia.

Las enfermedades y afecciones mediadas por IL-8 incluyen, por ejemplo, aquellas caracterizadas por una infiltración masiva de neutrófilos, tales como psoriasis, enfermedad del intestino inflamatoria, asma, lesiones por reperfusión cardíaca, cerebral y renal, síndrome de la insuficiencia respiratoria de adultos, trombosis y glomerulonefritis. La mayor producción de IL-8 asociada con cada una de estas enfermedades es responsable de la quimiotaxis de neutrófilos hacia sitios inflamatorios. Esto es debido a la propiedad exclusiva de IL-8 (en comparación con TNF, IL-1 e IL-6) para estimular la quimiotaxis y la activación de neutrófilos. Por tanto, la inhibición de la producción de IL-8 conduciría a una reducción directa de la infiltración de neutrófilos.

También se sabe que IL-6 e IL-8 son producidas durante infecciones por rinovirus (HRV) y contribuyen a la patogénesis del resfriado común y la exacerbación del asma asociado con una infección por HRV [Turner et al., Clin. Infec. Dis., 1997, 26, 840; Grunberg et al., Am. J. Crit. Care Med., 1997, 155, 1362; Zhu et al., J. Clin. Invest., 1996, 97, 421]. También se ha demostrado in vitro que la infección de células epiteliales pulmonares (que representan el sitio primario de infección por HRV) con HRV da como resultado la producción de IL-6 e IL-8 [Sabauste et al., J. Clin. Invest., 1995, 96, 549]. Por tanto, los inhibidores de p38 de la invención pueden utilizarse para el tratamiento o la profilaxis del resfriado común o una infección vírica respiratoria como resultado de una infección por rinovirus humano (HRV),
otros enterovirus, coronavirus, virus de la gripe, virus de la parainfluenza, virus sincitial respiratorio o adenovirus.

Para la profilaxis o el tratamiento de una enfermedad mediada por p38 o por citoquinas proinflamatorias, los compuestos según la invención pueden administrarse a un ser humano o un mamífero como composiciones farmacéuticas y, según otro aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) junto con uno o más vehículos, excipientes o diluyentes farmacéuticamente aceptables.

Las composiciones farmacéuticas según la invención pueden tomar una forma adecuada para la administración oral, bucal, parenteral, nasal, tópica, oftálmica o rectal, o una forma adecuada para la administración mediante inhalación o insuflación.

Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma, por ejemplo, de comprimidos, pastillas o cápsulas preparadas mediante medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como agentes ligantes (por ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa microcristalina o bifosfato de calcio); lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de sodio); o agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden revestirse mediante métodos muy conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma, por ejemplo, de disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Estas preparaciones líquidas pueden prepararse mediante medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes suspensores, agentes emulsionantes, vehículos no acuosos o conservantes. Las preparaciones también pueden contener sales tamponantes, agentes colorantes o agentes edulcorantes, según sea apropiado.

Las preparaciones para la administración oral pueden formularse, de forma adecuada, para proporcionar la liberación controlada del compuesto activo.

Para la administración bucal, las composiciones pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional.

Los compuestos de fórmula (1) pueden formularse para la administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante una inyección en embolada o infusión. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en una forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas de vidrio o recipientes de múltiples dosis, por ejemplo viales de vidrio. Las composiciones para inyecciones pueden tomar formas tales como suspensiones, disoluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos, y pueden contener agentes formulatorios, tales como agentes suspensores, estabilizantes, conservantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para su constitución con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua apirógena estéril, antes del uso.

Además de las formulaciones descritas anteriormente, los compuestos de fórmula (1) también pueden formularse como una preparación depot. Estas formulaciones de larga actuación pueden administrarse mediante implante o mediante inyección intramuscular.

Para la administración nasal o la administración mediante inhalación, los compuestos según la presente invención pueden administrarse de forma conveniente en forma de una presentación en pulverizado de aerosol para envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo diclorodifluorometano, fluorotriclorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas o mezcla de gases adecuados.

Si se desea, las composiciones pueden presentarse en un envase o dispositivo dispensador que puede contener una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio activo. El envase o dispositivo dispensador puede venir acompañado de instrucciones para la administración.

Para la administración tópica, los compuestos según la presente invención pueden formularse, de modo conveniente, en un ungüento adecuado que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, petróleo líquido, propilenglicol, polioxietileno, polioxipropileno, cera emulsionante y agua. Como alternativa, los compuestos según la presente invención pueden formularse en una loción adecuada que contenga el componente activo suspendido o disuelto en uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Los vehículos particulares incluyen, por ejemplo, aceite mineral, monoestearato de sorbitán, polisorbato 60, ceras de ésteres cetílicos, alcohol cetearílico, alcohol bencílico, 2-octildodecanol y agua.

Para la administración oftálmica, los compuestos según la presente invención pueden formularse de forma conveniente como suspensiones micronizadas en disolución salina isotónica estéril con pH ajustado, con o sin un conservante, tal como un agente bactericida o fungicida, por ejemplo, nitrato fenilmercúrico, cloruro de benzalconio o acetato de clorhexidina. Como alternativa, para la administración oftálmica los compuestos pueden formularse en un ungüento, tal como vaselina.

Para la administración rectal, los compuestos según la presente invención pueden formularse de modo conveniente como supositorios. Éstos pueden prepararse mezclando el componente activo con un excipiente no irritante adecuado que es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por tanto, se fundirá en el recto para liberar el componente activo. Estos materiales incluyen, por ejemplo, mantequilla de cacao, cera de abejas y polietilenglicoles.

La cantidad de un compuesto de la invención requerido para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno particular variará dependiendo del compuesto elegido y de la afección del paciente que se está tratando. Sin embargo, en general las dosificaciones diarias pueden variar de aproximadamente 10 ng/kg a 1000 mg/kg, de forma típica de 100 ng/kg a 100 mg/kg, por ejemplo de aproximadamente 0,01 mg/kg a 40 mg/kg de peso corporal para la administración oral o bucal, de aproximadamente 10 ng/kg a 50 mg/kg de peso corporal para la administración parenteral, y de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg para la administración nasal o para la administración mediante inhalación o insuflación.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una serie de procesos, como se describe en general a continuación y de forma más específica en los ejemplos que aparecen después. Debe entenderse que en la siguiente descripción de procesos, los símbolos Ar, Cy^{1}, Alk^{1}, n, L^{1}, L, R^{a}, A, X e Y cuando se utilizan en las fórmulas mostradas, representan los grupos descritos anteriormente con relación a la fórmula (1), a menos que se indique lo contrario. En las reacciones descritas a continuación puede ser necesario proteger a grupos funcionales reactivos, por ejemplo grupos hidroxi, amino, tio o carboxi, cuando éstos se deseen en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden utilizarse según la práctica convencional [véase, por ejemplo, Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 3ª edición, 1999]. En algunos casos, la desprotección puede ser la etapa final en la síntesis de un compuesto de fórmula (1) y debe entenderse que los procesos según la invención descritos a continuación se extienden a esta eliminación de los grupos protectores.

Por tanto, según otro aspecto de la invención, un compuesto de fórmula (1), en la que Cy^{1} es como se definió previamente pero es distinto de un grupo aromático o heteroaromático cuando n es cero y L^{1} es un enlace covalente, puede prepararse mediante alquilación de un compuesto de fórmula (2):

2

(en la que D es un átomo de hidrógeno, un grupo -LAr, o un grupo protector), con un agente alquilante de fórmula Cy^{1}L^{1}(Alk^{1})_{n}Z, en la que Cy^{1} es como se acaba de definir y Z es un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo, un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, tal como un grupo alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi o un grupo arilsulfoniloxi, por ejemplo, fenilsulfoniloxi.

La reacción puede realizarse en presencia de un disolvente, por ejemplo, una amida sustituida, tal como N,N-dimetilformamida, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, un sulfóxido, tal como dimetilsulfóxido, o sus mezclas, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro de sodio o carbonato de potasio, o una base orgánica, tal como una amina orgánica, por ejemplo, una amina cíclica, tal como 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno, o una amina orgánica unida a una resina, tal como 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1,3-dimetilperhidro-1,3,2-diazafosforina unida a resina (PS-BEMP), si es necesario a una elevada temperatura, por ejemplo de 60ºC a 100ºC.

Los intermedios de fórmula (2) también pueden utilizarse en otro proceso según la invención para preparar un compuesto de fórmula (1) en la que n es cero, L^{1} es un enlace covalente y Cy^{1} es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido, mediante la reacción del intermedio con un ácido borónico de fórmula Cy^{1}B(OH)_{2}, en la que Cy^{1} es como se acaba de definir. La reacción puede realizarse en un disolvente orgánico, por ejemplo un hidrocarburo halogenado, tal como diclorometano o dicloroetano, en presencia de un reactivo de cobre, por ejemplo un reactivo de cobre(II), tal como acetato de cobre(II), opcionalmente en presencia de un oxidante, por ejemplo 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi o N-óxido de piridina, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo una amina orgánica, tal como una alquilamina, por ejemplo, trietilamina, o una amina aromática, por ejemplo, piridina, a una temperatura desde aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo [véase, por ejemplo, Chan, D.T. et al., Tetrahedron Lett., 1998, 2933; Lam, P.Y.S. et al., Tetrahedron Lett., 2001, 3415].

Además, para la preparación de un compuesto de fórmula (1), en la que n es cero, L^{1} es un enlace covalente y Cy^{1} es un resto fenilo sustituido en las posiciones orto y/o para con uno, dos o tres grupos nitro, el intermedio de fórmula (2) puede hacerse reaccionar con el derivado de nitrobenceno sustituido con flúor apropiado. Por ejemplo, cuando Cy^{1} es 2-nitrofenilo, el intermedio (2) se hará reaccionar con 2-fluoronitrobenceno. La reacción se realiza de forma conveniente a elevada temperatura en presencia de una base fuerte, por ejemplo, hidruro de sodio, de forma típica en un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida.

Los intermedios de fórmula (2) son compuestos conocidos (véase, por ejemplo, Andresen et al., ibid.) o pueden prepararse en un proceso en múltiples etapas, oxidando en primer lugar las correspondientes piridinas o pirimidinas de fórmula (3):

3

con un agente oxidante, tal como peróxido de hidrógeno, en presencia de un ácido, tal como ácido acético, a una temperatura elevada, por ejemplo de aproximadamente 70ºC a 80ºC o, como alternativa, mediante una reacción con un perácido, tal como ácido peracético o ácido m-cloroperoxibenzoico, en un disolvente, tal como un éster, por ejemplo acetato de etilo, un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, o un alcohol, por ejemplo, terc-butanol, a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, para producir el correspondienteN-óxido; seguido de la reacción secuencial con un anhídrido, por ejemplo, anhídrido acético, a una temperatura elevada, tal como a la temperatura de reflujo, y después con una base inorgánica, por ejemplo, un carbonato, tal como carbonato de potasio acuoso, en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico, por ejemplo tetrahidrofurano, a aproximadamente la temperatura ambiente, para producir el intermedio deseado de fórmula (2). Como alternativa, el N-óxido puede tratarse con anhídrido trifluoroacético en N,N-dimetilformamida desde 0ºC a la temperatura ambiente para producir el intermedio deseado [véase, por ejemplo, Konno et al., Heterocycles, 1986, 24 2169].

Los intermedios de fórmula (3), en la que D es un grupo protector, puede utilizarse de forma ventajosa en las anteriores reacciones para generar una diversidad de compuestos de la invención. Así, por ejemplo, un intermedio de fórmula (3), en la que D es un grupo fenilsulfonilo, puede oxidarse, convertirse en la correspondiente piridinona o pirimidinona de fórmula (2), y después alquilarse o arilarse según las reacciones descritas anteriormente. En este punto, el grupo fenilsulfonilo puede eliminarse, por ejemplo, mediante un tratamiento con una base, tal como hidróxido de sodio, en un alcohol, tal como metanol a temperatura ambiente. El intermedio desprotegido resultante entonces puede hacerse reaccionar, en otro proceso según la invención, con un compuesto ArLZ (en el que Z es un grupo saliente como se definió anteriormente) en presencia de una base y un disolvente adecuado, como se describió anteriormente para la alquilación de los intermedios de fórmula (2), para producir un compuesto deseado de fórmula (1).

Cuando en los procesos generales descritos anteriormente, los intermedios de fórmula (3), otros intermedios, tales como agentes alquilantes de fórmula Cy^{1}L^{1}(Alk^{1})_{n}Z, y cualquier otro intermedio necesario en la síntesis de los compuestos de la invención no están disponibles en el mercado ni son conocidos en la bibliografía, pueden obtenerse con facilidad a partir de compuestos conocidos más sencillos mediante uno o más métodos sintéticos convencionales empleando reacciones de sustitución, oxidación, reducción o ruptura. Las estrategias de sustitución particulares incluyen procedimientos convencionales de alquilación, arilación, heteroarilación, acilación, tioacilación, halogenación, sulfonilación, nitración, formilación y acoplamiento. Se apreciará que estos métodos también pueden utilizarse para obtener o modificar otros intermedios y, en particular, los compuestos de la fórmula (1) cuando existan grupos funcionales apropiados en estos compuestos.

Así, por ejemplo, los intermedios de fórmula (3), en la que D es un grupo protector, tal como un grupo arilsulfonilo, pueden obtenerse a partir de los correspondientes 1H-compuestos mediante la reacción con un compuesto ArSO_{2}Hal (en el que Hal es un átomo de halógeno, tal como un átomo de cloro) en presencia de una base, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como dimetilsulfóxido a temperatura ambiente. De forma similar, los compuestos de la invención y los intermedios para ellos pueden obtenerse en general mediante sulfonilación de un compuesto que contenga un grupo -OH mediante una reacción con uno de los anteriores agentes alquilantes, pero en el que Z está reemplazado por un grupo -S(O)Hal o -SO_{2}Hal en presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica, tal como hidruro de sodio, en un disolvente, tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida, tal como N,N-dimetilformamida, a, por ejemplo, la temperatura ambiente.

Los compuestos de la invención y los intermedios para ellos en los que A representa un grupo -N(R^{b})- o -C(R^{b})(R^{c})- pueden generarse a partir de los correspondientes compuestos de la invención o los intermedios para ellos en los que A representa un grupo -N= o -C(R^{b})= mediante reducción, por ejemplo mediante hidrogenación catalítica utilizando un catalizador metálico, tal como paladio sobre carbón, en presencia de hidrógeno gaseoso, a una presión elevada en un disolvente, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, opcionalmente a una temperatura elevada, por ejemplo, entre 40ºC y 60ºC.

Los sustituyentes de halógenos aromáticos en los compuestos de la invención pueden someterse a un intercambio de halógeno-metal con una base, por ejemplo una base de litio, tal como n-butil-litio o terc-butil-litio, opcionalmente a temperatura baja, por ejemplo a aproximadamente -78ºC, en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, y después extinguirse con un electrófilo para introducir un sustituyente deseado. Así, por ejemplo, un grupo formilo puede introducirse utilizando N,N-dimetilformamida como electrófilo, un grupo tiometilo puede introducirse utilizando dimetildisulfuro como electrófilo, un grupo alcohol puede introducirse utilizando un aldehído como electrófilo, y un ácido puede introducirse utilizando dióxido de carbono como electrófilo. Los ácidos aromáticos de fórmula ArCO_{2}H también pueden generarse extinguiendo reactivos de Grignard de fórmula ArMgHal con dióxido de carbono.

Los ácidos aromáticos de fórmula ArCO_{2}H generados mediante este método y, en general, los compuestos que contienen ácidos pueden convertirse en derivados activados, por ejemplo, haluros de ácido, mediante una reacción con un agente halogenante, tal como haluro de tionilo, por ejemplo cloruro de tionilo, un trihaluro de fósforo, tal como tricloruro de fósforo, o un pentahaluro de fósforo, tal como pentacloruro de fósforo, opcionalmente en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, o un hidrocarburo clorado, por ejemplo diclorometano, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura de reflujo, o pueden convertirse en amidas de Weinreb de fórmula ArC(O)N(OMe)Me mediante un tratamiento directo con la amina de fórmula HN(OMe)Me y un agente condensante, tal como EDC (ver a continuación), de forma típica en presencia de una base, tal como trietilamina, en un disolvente, tal como diclorometano; o mediante la conversión del haluro de ácido, como se acaba de describir, y la posterior reacción con la amina de fórmula HN(OMe)Me o su sal, opcionalmente en presencia de una base, tal como una amina orgánica, por ejemplo trietilamina, en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo, tolueno,
o un hidrocarburo clorado, por ejemplo, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a la temperatura ambiente.

Los grupos ácidos (-CO_{2}H) en los compuestos de la invención o los intermedios para ellos pueden transformarse en grupos amida (-CONH_{2}) mediante un tratamiento con amoniaco en presencia de un agente condensante, por ejemplo 1,1'-carbonoldiimidazol, de forma típica en un disolvente, tal como N,N-dimetilformamida. De forma similar, los grupos ácidos (-CO_{2}H) en los compuestos de la invención o los intermedios para ellos pueden transformarse en grupos hidrazida (-CONHNH_{2}) mediante un tratamiento con hidrato de hidrazina, de forma adecuada en un disolvente alcohólico, tal como 2-etoxietanol, de forma típica a una temperatura elevada.

Los grupos amida (-CONH_{2}) en los compuestos de la invención o los intermedios para ellos pueden transformarse en grupos ciano (-CN) mediante un tratamiento con anhídrido trifluoroacético en presencia de piridina y un disolvente, por ejemplo, un disolvente clorado, tal como diclorometano.

Los compuestos de fórmula (1), en la que R^{e} representa -CO_{2}H, pueden convertirse en el correspondiente compuesto en el que R^{e} representa -CONR^{1a}R^{2a} mediante su conversión en un derivado activado, por ejemplo, un haluro de ácido, como se describió anteriormente, de forma típica en un disolvente aprótico dipolar, tal como N,N-dimetilformamida, seguido de un tratamiento con la amina apropiada de fórmula H-NR^{1a}R^{2a}, de forma típica en un disolvente inerte, tal como tetrahidrofurano. Como alternativa, un compuesto de fórmula (1), en la que R^{e} representa -CO_{2}H, puede convertirse directamente en el correspondiente compuesto en el que R^{e} representa -CONR^{1a}R^{2a} mediante un tratamiento con la amina apropiada de fórmula H-NR^{1a}R^{2a} y un agente condensante, tal como EDC (véase a continuación), de forma adecuada en presencia de un catalizador, tal como 1-hidroxibenzotriazol, de forma típica en un disolvente inerte, por ejemplo, un disolvente clorado, tal como diclorometano.

Los compuestos de la invención y los intermedios para ellos pueden prepararse mediante alquilación, arilación o heteroarilación. Por ejemplo, los compuestos que contienen un grupo -L^{1}H (en el que L^{1} es un átomo o grupo conector) pueden tratarse con un agente alquilante Cy^{1}Z^{2}, en el que Z^{2} es un átomo o grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, por ejemplo un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo, o un grupo sulfoniloxi, tal como un grupo alquilsulfoniloxi, por ejemplo, trifluorometilsulfoniloxi, o un grupo arilsulfoniloxi, por ejemplo, p-toluensulfoniloxi.

La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como un carbonato, por ejemplo, carbonato de cesio o carbonato de potasio, un alcóxido, por ejemplo, terc-butóxido de potasio, o un hidruro, por ejemplo, hidruro de sodio, en un disolvente aprótico dipolar, tal como una amida, por ejemplo, una amida sustituida, tal como N,N-dimetilformamida, o un éter, por ejemplo, un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano.

En otro ejemplo, los compuestos que contienen un grupo -L^{2}H tal como se definió anteriormente pueden funcionalizarse mediante acilación o tioacilación, por ejemplo, mediante una reacción con los agentes alquilantes recién descritos pero en los que Z^{2} se reemplaza por un grupo -C(O)Z^{3}, -C(S)Z^{3}, -N(R^{2})C(O)Z^{3} o -N(R^{2})C(S)Z^{3}, en el que Z^{3} es un átomo o grupo saliente, como se describió para Z^{2}. La reacción puede realizarse en presencia de una base, tal como un hidruro, por ejemplo, hidruro de sodio, o una amina, por ejemplo, trietilamina o N-metilmorfolina, en un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano o tetracloruro de carbono, o una amida, por ejemplo N,N-dimetilformamida, a, por ejemplo, la temperatura ambiente. Como alternativa, la acilación puede realizarse bajo las mismas condiciones con un ácido (por ejemplo, uno de los agentes alquilantes descritos anteriormente en el que Z^{2} se reemplaza por un grupo -CO_{2}H) en presencia de un agente condensante, por ejemplo, una diimida, tal como 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida o N,N'-diciclohexilcarbodiimida, o un benzotriazol, tal como hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, de forma ventajosa en presencia de un catalizador, tal como un compuesto de N-hidroxi, por ejemplo un N-hidroxitriazol, tal como 1-hidroxibenzotriazol. Como alternativa, el ácido puede hacerse reaccionar con un cloroformiato, por ejemplo cloroformiato de etilo, antes de la reacción de acilación deseada.

En otro ejemplo, los compuestos que contienen un grupo -L^{2}H como se definió anteriormente pueden acoplarse con uno de los agentes alquilantes recién descritos, pero en los que Z^{2} está reemplazado por un grupo -OH en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina, y un activador, tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo.

Los grupos éster, tales como -CO_{2}Alk^{6}, -CO_{2}R^{4} y -CO_{2}R^{1} (en el que R^{1} es distinto del hidrógeno) en los compuestos de fórmula (1) y los intermedios para ellos pueden convertirse en el correspondiente ácido (-CO_{2}H) mediante una hidrólisis catalizada por ácidos o bases dependiendo de la naturaleza del grupo Alk^{6}, R^{4} o R^{1}. La hidrólisis catalizada por ácidos o bases se puede lograr, por ejemplo, mediante un tratamiento con un ácido orgánico o inorgánico, por ejemplo ácido trifluoroacético, en un disolvente orgánico, por ejemplo diclorometano, o un ácido mineral tal como ácido clorhídrico en un disolvente tal como 1,4-dioxano, o un hidróxido de metal alcalino, por ejemplo hidróxido de litio o hidróxido de sodio, en un alcohol acuoso, por ejemplo metanol acuoso o etanol acuoso.

En otro ejemplo, -OR^{6} (en el que R^{6} representa un grupo alquilo, tal como metilo) en los compuestos de fórmula (1) y los intermedios para ellos puede romperse para producir el correspondiente alcohol -OH mediante una reacción con tribromuro de boro en un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a temperatura baja, por ejemplo aproximadamente -78ºC.

Los grupos alcohol (-OH) también pueden obtenerse mediante hidrogenación de un correspondiente grupo -OCH_{2}R^{31} (en el que R^{31} es un grupo arilo) utilizando un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono, en un disolvente, tal como etanol, en presencia de formiato de amonio, ciclohexadieno o hidrógeno, desde aproximadamente la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo. En otro ejemplo, los grupos -OH pueden generarse a partir del correspondiente éster (por ejemplo, -CO_{2}Alk^{6}) o aldehído (-CHO) mediante una reducción utilizando, por ejemplo, un complejo de hidruro metálico, tal como hidruro de litio y aluminio o borohidruro de sodio, en un disolvente, tal como metanol.

En otro ejemplo, los grupos -OH en los compuestos pueden convertirse en el correspondiente grupo -OR^{6} mediante un acoplamiento con un reactivo R^{6}OH en un disolvente, tal como tetrahidrofurano, en presencia de una fosfina, por ejemplo, trifenilfosfina, y un activador, tal como azodicarboxilato de dietilo, diisopropilo o dimetilo.

Los grupos aminosulfonilamino (-NHSO_{2}NH_{2}) en los compuestos pueden obtenerse, en otro ejemplo, mediante una reacción de la correspondiente amina (-NH_{2}) con sulfamida en presencia de una base orgánica, tal como piridina, a una temperatura elevada, por ejemplo, la temperatura de reflujo.

En otro ejemplo, los compuestos que contienen un grupo -NHCSR^{7} o -CSNHR^{7} pueden prepararse tratando el correspondiente compuesto que contiene un grupo -NHCOR^{7} o -CONHR^{7} con un reactivo de tiación, tal como el reactivo de Lawesson o P_{2}S_{5}, en un disolvente anhidro, por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura elevada, tal como la temperatura de reflujo.

En otro ejemplo, los grupos amina (-NH_{2}) pueden alquilarse utilizando un proceso de alquilación reductora empleando un aldehído y un agente reductor. Los agentes reductores adecuados incluyen borohidruros, por ejemplo triacetoxiborohidruro de sodio o cianoborohidruro de sodio. La reducción puede realizarse en un disolvente, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo, diclorometano, una cetona, tal como acetona, o un alcohol, por ejemplo etanol, cuando sea necesario en presencia de un ácido, tal como ácido acético a aproximadamente la temperatura ambiente. Como alternativa, la amina y el aldehído pueden hacerse reaccionar en primer lugar en un disolvente, tal como un hidrocarburo aromático, por ejemplo tolueno, y después someterse a una hidrogenación en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte tal como carbono, en un disolvente tal como un alcohol, por ejemplo etanol.

Los grupos amina (-NH_{2}) en los compuestos de la invención o los intermedios para ellos pueden transformarse, en general, en átomos de halógeno, por ejemplo, bromo, mediante un tratamiento con un reactivo de nitrito, por ejemplo, nitrito de terc-butilo, en presencia de un haluro de cobre(II), por ejemplo, bromuro de cobre(II), de forma típica en un disolvente, tal como acetonitrilo.

En otro ejemplo, los grupos amina (-NH_{2}) en los compuestos de fórmula (1) y los intermedios para ellos pueden obtenerse mediante una hidrólisis a partir de una correspondiente imida mediante una reacción con hidrazina en un disolvente, tal como un alcohol, por ejemplo, etanol, a temperatura ambiente.

En otro ejemplo, un grupo nitro (-NO_{2}) puede reducirse hasta una amina (-NH_{2}), por ejemplo mediante hidrogenación catalítica utilizando, por ejemplo hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte, tal como carbono, en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo tetrahidrofurano, o un alcohol, por ejemplo metanol, o mediante una reducción química utilizando, por ejemplo, un metal, por ejemplo estaño o hierro, en presencia de un ácido, tal como ácido clorhídrico.

En otro ejemplo, los grupos amina (-CH_{2}NH_{2}) en los compuestos de fórmula (1) y los intermedios para ellos pueden obtenerse mediante la reducción de nitrilos (-CN), por ejemplo mediante hidrogenación catalítica utilizando, por ejemplo, hidrógeno en presencia de un catalizador metálico, por ejemplo paladio sobre un soporte, tal como carbono, o níquel Raney®, en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico tal como tetrahidrofurano, o un alcohol, por ejemplo metanol o etanol, opcionalmente en presencia de una disolución de amoniaco a una temperatura desde la temperatura ambiente a la temperatura de reflujo, o mediante una reducción química utilizando, por ejemplo, un hidruro metálico, por ejemplo hidruro de litio y aluminio, en un disolvente, tal como un éter, por ejemplo un éter cíclico, tal como tetrahidrofurano, a una temperatura de 0ºC a la temperatura de reflujo.

En otro ejemplo, los átomos de azufre en los compuestos, por ejemplo cuando están presentes en un grupo L^{1} o L^{2}, pueden oxidarse para producir el correspondiente sulfóxido o sulfona utilizando un agente oxidante, tal como un peroxiácido, por ejemplo ácido 3-cloroperoxibenzoico, en un disolvente inerte, tal como un hidrocarburo halogenado, por ejemplo diclorometano, a aproximadamente la temperatura ambiente.

En otro ejemplo, los N-óxidos de los compuestos de fórmula (1) en general pueden prepararse, por ejemplo, mediante la oxidación de la correspondiente base de nitrógeno según se describió anteriormente con relación a la preparación de los intermedios de fórmula (2).

Las sales de los compuestos de fórmula (1) pueden prepararse mediante la reacción de los compuestos de fórmula (1) con una base apropiada en un disolvente o mezcla de disolventes adecuados, por ejemplo, un disolvente orgánico, tal como un éter, por ejemplo éter dietílico, o un alcohol, por ejemplo etanol, utilizando procedimientos convencionales.

Cuando se desee obtener un enantiómero concreto de un compuesto de fórmula (1), éste puede producirse a partir de la correspondiente mezcla de enantiómeros utilizando cualquier procedimiento convencional adecuado para resolver enantiómeros.

Así, por ejemplo, pueden producirse derivados diastereómeros, por ejemplo sales, mediante la reacción de una mezcla de enantiómeros de fórmula (1), por ejemplo un racemato, y un compuesto quiral apropiado, por ejemplo una base quiral. Entonces los diastereómeros se pueden separar mediante cualquier medio conveniente, por ejemplo cristalización, y recuperar el enantiómero deseado, por ejemplo mediante un tratamiento con un ácido en el caso en que el diastereómero sea una sal.

En otro proceso de resolución, un racemato de fórmula (1) puede separarse utilizando una cromatografía líquida de alta resolución. Como alternativa, si se desea puede obtenerse un enantiómero particular utilizando un intermedio quiral apropiado en uno de los procedimientos de la invención descritos anteriormente. Como alternativa, puede obtenerse un enantiómero particular llevando a cabo una biotransformación enzimática específica para el enantiómero, por ejemplo una hidrólisis del ester utilizando una esterasa, y después purificando solamente el ácido hidrolizado enantioméricamente puro del antípoda ester sin reaccionar.

También pueden utilizarse una cromatografía, una recristalización y otros procedimientos convencionales de separación con los intermedios o los productos finales cuando se desee obtener un isómero geométrico particular de la invención.

Los siguientes ejemplos ilustran la invención. Todas las temperaturas están en ºC. Se utilizan las abreviaturas siguientes:

EtOAc - acetato de etilo;: MeOH - metanol;

DCM - diclorometano;: EtOH - etanol;

DMSO - dimetilsulfóxido;: Me - metilo;

THF - tetrahidrofurano;: h - hora;

MCPBA - ácido 3-cloroperoxibenzoico;: Pir - piridina;

t.a. - temperatura ambiente;: DMF - N,N-dimetilformamida;

AcOH - ácido acético;: TFAA - anhídrido trifluoroacético;

UHP - complejos de urea-peróxido de hidrógeno;

TLC - cromatografía en capa fina;: CDI - 1,1'-carbonildiimidazol;

EDC - clorhidrato de 1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida;

HOBT - hidrato de 1-hidroxibenzotriazol.

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Todos los RMN se obtuvieron a 300 MHz o a 400 MHz.

Los compuestos se nombraron con la ayuda de Beilstein Autonom, suministrado por MDL Information Systems GmbH, Theodor-Heuss-Allee 108, D-60486 Frankfurt, Alemania, o ACD Labs Name (v. 5.0 o v. 6.0), suministrado por Advanced Chemical Development, Toronto, Canadá.

Los tiempos de retención (TR) de LCMS indicados se generaron en un Hewlett Packard 1100 LC/MS utilizando el siguiente método, a menos que se indique lo contrario: columna Phenomenex Luna 3 \mu C_{18}(2) 50 x 4,6 mm; fase móvil A = ácido fórmico al 0,1% en agua; fase móvil B = ácido fórmico al 0,1% en MeCN; caudal de 0,9 mlmin^{-1}; temperatura de la columna 40ºC.

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Gradiente

4

LCMS método B: columna Phenomenex Luna 3 \mu C_{18}(2) 50 x 4,6 mm; fase móvil A = ácido fórmico al 0,1% en agua; fase móvil B = ácido fórmico al 0,1% en MeCN; caudal de 0,9 mlmin^{-1}; temperatura de la columna 40ºC.

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Gradiente

5

LCMS método C: columna Varian Polaris 5 \mu C_{18} 50 x 4,6 mm; fase móvil A = ácido fórmico al 0,1% en agua; fase móvil B = ácido fórmico al 0,1% en MeCN; caudal de 0,9 mlmin^{-1}; temperatura de la columna 40ºC.

Gradiente

6

Intermedio 1

1-bencensulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Se lavó hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 203 mg, 5,08 mmol) dos veces con hexano y el residuo se suspendió en DMSO (5 ml). Se añadió 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (500 mg, 4,24 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos. Se añadió cloruro de bencensulfonilo (749 mg, 4,42 mmol) rápidamente y la reacción se agitó durante 0,5 h. Después de extinguir con agua, el producto se extrajo en EtOAc, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Una cromatografía (EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (903 mg, 83%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,48 (1H, dd, J 0,8, 3,8 Hz), 8,31 (1H, m), 8,15 (1H, d, J 3,8 Hz), 8,04 (2H, m), 7,72 (1H, m), 7,61 (2H, m), 7,36 (1H, dd, J 4,7, 8,4 Hz), 6,98 (1H, dd, J 0,8, 3,8 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,056 minutos, 259 (M+H)^{+}.

Intermedio 2

4-óxido de 1-bencensulfonil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

El intermedio 1 (903 mg, 3,5 mmol) se disolvió en EtOAc (6 ml) y se trató con MCPBA (903 mg, 5,25 mmol). Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se lavó con una disolución de bicarbonato de sodio saturada, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Una cromatografía (EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título como una espuma blanca (860 mg, 90%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,24 (1H, d, J 6,6 Hz), 8,15 (3H, m), 7,9 (1H, d, J 8,3 Hz), 7,76 (1H, m), 7,68 (2H, m), 7,35 (1H, dd, J 6,3, 8,5 Hz), 7,1 (1H, dd, J 0,8, 3,8 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,639 minutos, 275 (M+H^{+}).

Intermedio 3

1-bencensulfonil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 2 (0,86 g, 3,1 mmol) se disolvió en DMF (8 ml) y se trató con TFAA (6,6 g, 31,4 mmol) a temperatura ambiente y se agitó durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se redisolvió en EtOH, se volvió a concentrar y después se repartió entre agua y tolueno. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}) y se concentró para producir el compuesto del título como un sólido de color beis (657 mg, 77%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,20 (1H, d, J 8,6 Hz), 8,11 (2H, m), 7,94 (1H, d, J 3,7 Hz), 7,88 (1H, d, J 8,4 Hz), 7,78 (2H, m), 6,58 (1H, d, J 3,6 Hz), 6,45 (1H, d, J 9,6 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,775 minutos, 275 (M+H)^{+}.

Intermedio 4

1-bencensulfonil-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 3 (300 mg, 1,09 mmol) se reunió con ácido fenilborónico (343 mg, 2,19 mmol), acetato de cobre(II) (437 mg, 2,19 mmol) y piridina (319 mg, 0,41 ml, 3,28 mmol) en DCM. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y después se diluyó con más DCM, se lavó con agua y la capa orgánica se secó y se concentró al vacío. Una cromatografía en columna (EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título (150 mg, 39%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,95 (1H, d, J 9,8 Hz), 7,90 (2H, d, J 8,5 Hz), 7,60 (2H, m), 7,53 (2H, m), 7,35 (3H, m), 7,16 (2H, d, J 1,7, 8,3 Hz), 6,23 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,70 (1H, dd, J 0,6, 3,7 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,312 minutos, 351 (M+H)^{+}.

Intermedio 5

4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 4 (1,5 g, 4,3 mmol) en MeOH (10 ml) se trató con hidróxido de sodio 2 M (5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La fase orgánica se retiró a presión reducida, el residuo se neutralizó con ácido clorhídrico 2 M, después se extrajo en DCM, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (765 mg, 85%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 9,30 (1H, s a), 7,44 (3H, m), 7,36 (3H, m), 6,84 (1H, t, J 3,0 Hz), 6,37 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,59 (1H, t, J 2,3 Hz).

Intermedio 6

1-bencensulfonil-4-(4-metoxifenil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 3 (300 mg, 1,09 mmol) y ácido 4-metoxifenilborónico (333 mg, 2,19 mmol) mediante el método del intermedio 4 se produjo el compuesto del título (110 mg, 27%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,12 (1H, d, J 9,8 Hz), 8,06 (2H, m), 7,75 (4H, m), 7,25 (2H, dd, J 2,2, 9,0 Hz), 7,05 (2H, dd, J 2,2, 9,0 Hz), 6,40 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,91 (1H, dd, J 0,5, 3,6 Hz), 3,81 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,309 minutos, 381 (M+H)^{+}.

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Intermedio 7

4-(4-metoxifenil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 6 (25 mg, 0,066 mmol) mediante el método del intermedio 5 se produjo el compuesto del título (16 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 9,04 (1H, s a), 7,46 (1H, dd, J 0,5, 9,3 Hz), 7,25 (2H, m), 6,96 (2H, m), 6,89 (1H, t aparente, J 2,9 Hz), 6,38 (1H, d, J 9,3 Hz), 5,63 (1H, t aparente, J 2,3 Hz), 3,78 (3H, s). HPLC TR 2,608 minutos.

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Intermedio 8

(Fenil)(pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)metanona

Mediante el método del intermedio 1 utilizando cloruro de benzoílo (596 mg, 4,42 mmol) en lugar de cloruro de bencensulfonilo se produjo un sólido cristalino de color amarillo (429 mg, 44%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,60 (1H, m), 8,50 (1H, m), 7,79 (2H, m), 7,74 (2H, m), 7,63 (2H, m), 7,39 (1H, dd, J 4,7, 8,3 Hz), 6,86 (1H, dd, J 0,6, 3,9 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,622 minutos, 223 (M+H)^{+}.

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Intermedio 9

(4-oxipirrolo[3,2-b]piridin-1-il)(fenil)metanona

A partir del intermedio 8 (429 mg, 1,93 mmol) mediante el método del intermedio 2 se produjo una espuma blanca (403 mg, 88%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,28 (1H, d, J 7,7 Hz), 8,10 (1H, d, J 8,8 Hz), 7,81 (2H, d, J 7,7 Hz), 7,74 (1H, m), 7,67 (3H, m), 7,38 (1H, dd, J 6,4, 8,5 Hz), 6,98 (1H, m). LCMS (ES^{+}) TR 2,612 minutos, 239 (M+H)^{+}.

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Intermedio 10

1-benzoil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 9 (400 mg, 1,68 mmol) se disolvió en DMF (4 ml) y se trató gota a gota con TFAA (3,5 g, 16,8 mmol) y después se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se redisolvió en etanol, se volvió a concentrar y, por último, se evaporó azeotrópicamente con heptano para eliminar el TFAA remanente. El residuo se repartió entre tolueno y agua, y la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título como un sólido cristalino blanco (218 mg, 55%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,18 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,78-7,64 (3H, m), 7,64-7,51 (2H, m), 7,31 (1H, d, J 3,5 Hz), 6,30 (1H, m), 6,25 (1H, d, J 9,7 Hz). HPLC TR 2,717 minutos.

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Intermedio 11

4-fenil-1-(fenilsulfonil)-2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

Una disolución del intermedio 4 (400 mg, 1,14 mmol) en THF (6 ml) se enfrió hasta -78ºC bajo una atmósfera de nitrógeno y se trató gota a gota con n-BuLi (1,6 M en hexanos, 0,86 ml, 1.37 mmol) y se agitó durante 30 minutos. Se sopló dióxido de azufre a través de la mezcla de reacción a -78ºC durante 5 minutos y entonces se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente. Los disolventes se retiraron al vacío y el residuo se suspendió en DCM (10 ml). Se añadió N-clorosuccimida (203 mg, 1,14 mmol) y la reacción se agitó durante 30 minutos, y después se trató con pirrolidina (81 mg, 0,095 ml, 1,14 mmol). Después de agitar durante 30 minutos más, la reacción se repartió entre agua y DCM, y la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se concentró y se purificó mediante una cromatografía (EtOAc, sílice) para producir el compuesto del título (210 mg, 38%). LCMS método B (ES^{+}) TR 2,410 minutos, 484 (M+H^{+}).

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Intermedio 12

4-fenil-2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 11 (200 mg, 0,41 mmol) se suspendió en hidróxido de sodio 2 M (10 ml) y se trató con suficiente MeOH para solubilizarse. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. El MeOH se retiró al vacío y la disolución acuosa residual se lavó con DCM. Después de una acidificación con HCl concentrado, el producto se extrajo en DCM, la fase orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Una purificación del residuo mediante una cromatografía (EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título (140 mg, 100%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,76 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,67-7,61 (2H, m), 7,58-7,55 (1H, m), 7,48-7,45 (2H, m), 6,51 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,97 (1H, s), 3,22-3,17 (4H, m), 1,74-1,69 (4H, m). LCMS (ES^{+}) TR 2,801 minutos, 344 (M+H^{+}).

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Intermedio 13

(2Z)-2-hidroxi-3-(3-nitropiridin-2-il)acrilato de etilo

Se añadió sodio metálico (400 mg, 17,4 mmol) de forma discontinua a EtOH (50 ml), seguido de oxalato de dietilo (2,4 ml, 17,4 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 5 min. Se añadió 2-metil-3-nitropiridina (2,00 g, 14,6 mmol), produciéndose una disolución de color morado oscuro que cambió a lo largo del tiempo a un color rojo-naranja. Después de agitar durante 3 días a temperatura ambiente se formó un precipitado rojo que se recogió mediante filtración y se lavó con éter (4 x 20 ml). El residuo sólido se suspendió en agua y la suspensión se acidificó hasta pH 4 con AcOH. El precipitado naranja resultante se recogió mediante filtración, se lavó con etanol (10 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto del título (1,17 g, 34%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,77-8,75 (1H, m), 8,54-8,50 (1H, m), 7,47-7,43 (2H, m), 4,48 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,49 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,32 minutos, 239 (M+H^{+}).

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Intermedio 14

1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

Una mezcla del intermedio 13 (6,30 g, 26,5 mmol) y polvo de hierro (malla 325, 13,3 g, 238,2 mmol) en EtOH (100 ml) y AcOH (100 ml) se calentó a reflujo durante 2 h. Los volátiles se eliminaron al vacío y se utilizó tolueno para evaporar azeotrópicamente el exceso de AcOH (3 x 100 ml). El residuo marrón se suspendió en EtOAc y se hizo pasar a través de un lecho corto de gel de sílice, eluyendo el producto deseado con EtOAc. La concentración del eluyente al vacío produjo el compuesto del título como un sólido blancuzco (4,32 g, 86%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 8,33-8,30 (1H, m), 7,84-7,80 (1H, m), 7,22 (1H, dd, J 4,6, 8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J 0,9 Hz), 4,33 (2H, q, J7,1 Hz), 1,33 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS método C (ES^{+}) TR 1,22 minutos, 191 (M+H^{+}).

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Intermedio 15

1-bencil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

Una disolución del intermedio 14 (200 mg, 1,05 mmol) en DMF (10 ml) se trató con hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 42 mg, 1,05 mmol) a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió bromuro de bencilo (0,13 ml, 1,05 mmol) y la reacción se agitó durante 10 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc (20 ml cada uno) y se extrajo con EtOAc (20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío. Una purificación mediante una cromatografía (MeOH al 5%-20% en DCM, sílice) produjo el compuesto del título como un sólido amarillo (143 mg, 48%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,38-8,36 (1H, m), 7,50-7,46 (1H, m), 7,36 (1H, s), 7,20-7,01 (4H, m), 6,88-6,85 (2H, m), 5,69 (2H, s), 4,20 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,16 minutos, 281 (M+H^{+}).

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Intermedio 16

4-óxido de 1-bencil-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

Una disolución del intermedio 15 (140 mg, 0,5 mmol) en THF (1 ml) a 0ºC se trató con UHP (99 mg, 1,05 mmol). La adición lenta de TFAA (0,15 ml, 1,05 mmol) fue seguida de agitación a 0ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se trató con una disolución acuosa diluida de tiosulfato de sodio (5 ml) durante 30 min y después se acidificó con HCl diluido. Una extracción con DCM (2 x 5 ml), un secado (MgSO_{4}), una filtración y una concentración al vacío, y después una purificación mediante una cromatografía (EtOAc al 50% en DCM-MeOH al 15% en EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título como un sólido de color amarillo (120 mg, 81%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,14 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,68 (1H, s), 7,15-7,12 (4H, m), 7,08-6,95 (3H, m), 5,79 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,30 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS método C (ES^{+}) TR 2,33 minutos, 297 (M+H^{+}).

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Intermedio 17

1-bencil-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

Una disolución del intermedio 16 (120 mg, 0,40 mmol) en DMF (1 ml) se trató con TFAA (0,57 ml, 4,05 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla de reacción se repartió entre EtOAc y NaHCO_{3} (20 ml cada uno) y las fases orgánicas se lavaron con agua (5 ml), después con salmuera (5 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título. \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,47 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,16-7,25 (3H, m), 6,97-6,95 (3H, m), 6,46 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,71 (2H, s), 4,22 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS método C (ES^{+}) TR 2,25 minutos, 297 (M+H^{+}).

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Intermedio 18

1-(3-cloro-4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 14 (1,00 g, 5,26 mmol) y bromuro de 3-cloro-4-fluorobencilo (1,30 g, 5,80 mmol) mediante el método del intermedio 15 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 20%-50% en hexano, sílice) se produjo el compuesto del título (1,09 g, 62%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,64-8,63 (1H, m), 7,67 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,57 (1H, s), 7,29-7,25 (1H, m), 7,16-7,04 (2H, m), 6,95-6,90 (1H, m), 5,81 (2H, s), 4,42 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,43 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,36 minutos, 333 [^{35}Cl]:335[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 19

4-óxido de 1-(3-cloro-4-fluorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 18 (1,09 g, 3,28 mmol) con UHP (650 mg, 6,89 mmol) y TFAA (0,97 ml, 6,89 mmol) mediante el método del intermedio 16 y una purificación mediante cromatografía (MeOH al 5%-15% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (920 mg, 81%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,14-8,11 (1H, m), 7,68 (1H, s), 7,18-7.14 (1H, m), 7,04-6,90 (3H, m), 6,81-6,76 (1H, m), 5,65 (2H, s), 4,24 (2H q, J 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,39 minutos, 349 [^{35}Cl]:351[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 20

1-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 19 (910 mg, 2,61 mmol) y TFAA (3,70 ml, 26,1 mmol) mediante el método del intermedio 17 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (886 mg, 97%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,84 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,11-6,68 (3H, m), 6,82 (1H, s), 6,42 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,69 (2H, s), 4,23 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,22 minutos, 349 [^{35}Cl]:351[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 21

1-(3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 14 (1,00 g, 5,26 mmol) y bromuro de 3-metilbencilo (0,78 ml, 5,80 mmol) según el procedimiento para el intermedio 15 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 50% en hexano, sílice) se produjo el compuesto del título (520 mg, 34%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,38-8,36 (1H, m), 7,45 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,32 (1H, s), 7,03-6,82 (3H, m), 6,72-6,60 (2H, m), 5,63 (2H, s), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,07 (3H, s), 1,19 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,16 minutos, 294 (M+H^{+}).

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Intermedio 22

4-óxido de 1-(3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 21 (520 mg, 1,77 mmol), utilizando UHP (350 mg, 3,71 mmol) y TFAA (0,53 ml, 3,71 mmol), según el procedimiento del intermedio 16 y una purificación mediante cromatografía (MeOH al 2%-15% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (455 mg, 83%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,18-8,14 (1H, m), 7,73 (1H, s), 7,28-7,21 (1H, m), 7,14-6,98 (3H, m), 6,76-6,73 (2H, m), 5,75 (2H, s), 4,29 (2H q, J 7,1 Hz), 2,20 (3H, s), 1,31 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,36 minutos, 311 (M+H^{+}).

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Intermedio 23

1-(3-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 22 (450 mg, 1,45 mmol) utilizando TFAA (2,05 ml, 14,5 mmol) según el procedimiento del intermedio 17 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (354 mg, 79%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,80 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,12-7,09 (1H, m), 7,03-7,00 (1H, m), 6,84 (2H, s), 6,78-6,76 (1H, m), 6,41 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,76 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,23 (3H, s), 1,29 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,14 minutos, 311 (M+H^{+}).

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Intermedio 24

1-(3-clorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 14 (1,00 g, 5,26 mmol) utilizando bromuro de 3-clorobencilo (0,76 ml, 5,80 mmol) según el procedimiento para el intermedio 15 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 30% en hexano, sílice) se produjo el compuesto del título (833 mg, 50%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,50-8,47 (1H, m), 7,65 (1H, m), 7,45 (1H, s), 7,14-7,06 (3H, m), 6,91-6,90 (1H, m), 6,78-6,75 (1H, m), 5,69 (2H, s), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,26 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,29 minutos, 315 [^{35}Cl]:317[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 25

4-óxido de 1-(3-clorobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 24 (830 mg, 2,64 mmol), utilizando UHP (522 mg, 5,55 mmol) y TFAA (0,79 ml, 5,55 mmol) según el procedimiento del intermedio 16 y una purificación mediante cromatografía (MeOH al 2%-10% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (309 mg, 35%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,17-8,14 (1H, m), 7,69 (1H, s), 7,21-7,07 (4H, m), 6,96-6,82 (2H, m), 5,75 (2H, s), 4,29 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,31 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,38 minutos, 331 [^{35}Cl]:333[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 26

1-(3-clorobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 25 (300 mg, 0,91 mmol) utilizando TFAA (1,30 ml, 9,10 mmol) según el procedimiento del intermedio 17 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (372 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,25-7,15 (2H, m), 7,16 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,96 (1H, s), 6,86-6,80 (2H, m), 6,46 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,67 (2H, s), 4,24 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,28 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,19 minutos, 331 [^{35}Cl]:333[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 27

Ácido 1-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

El ejemplo 24 (104 mg, 0,24 mmol) se trató con hidróxido de sodio 1 M (0,24 ml, 0,24 mmol) en EtOH (0,5 ml) a reflujo durante 4 horas. El EtOH se eliminó al vacío y el residuo se trató con HCl 2 M, produciendo un precipitado blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua (1 ml) y Et_{2}O (1 ml), y se secó al vacío para producir el compuesto del título (80 mg, 82%) que no requirió más purificación. \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,09 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,64-7,42 (7H, m), 7,17-7,12 (1H, m), 6,55 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,21 (1H, s), 5,88 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,11 minutos, 397 [^{35}Cl]:399[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 28

Ácido 1-(3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

El ejemplo 25 (261 mg, 0,67 mmol) se trató con hidróxido de litio (85 mg, 2,02 mmol) en EtOH y agua (2 ml cada uno) a temperatura ambiente durante la noche, seguido de reflujo durante 4 horas. El EtOH se eliminó al vacío y el residuo se trató con HCl 2 M, produciendo un precipitado blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 ml) y Et_{2}O (4 ml), y se secó al vacío para producir el compuesto del título (228 mg, 94%) que no requirió más purificación. \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,94 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,47-7,39 (2H, m), 7,19 (1H, t, J 7,5 Hz), 7,06 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,00 (1H, s), 6,86 (1H, d, J 7,3 Hz), 6,42 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,09 (1H, s), 5,81 (2H, s), 2,26 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,01 minutos, 359 (M+H^{+}).

\newpage

Intermedio 29

Ácido 1-(3-clorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

El ejemplo 26 (310 mg, 0,76 mmol) se trató con hidróxido de litio (96 mg, 2,29 mmol) en EtOH y agua (2 ml cada uno) a temperatura ambiente durante la noche. El EtOH se eliminó al vacío y el residuo se trató con HCl 2 M, produciendo un precipitado blanco. Éste se recogió mediante filtración, se lavó con agua (2 ml) y Et_{2}O (4 ml), y se secó al vacío para producir el compuesto del título (258 mg, 89%) que no requirió más purificación. \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,22 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,83-7,54 (7H, m), 7,46 (1H, s), 7,26-7,24 (1H, m), 6,68 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,35 (1H, s), 6,06 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,08 minutos, 379 [^{35}Cl]:381[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 30

Ácido 1-(3-clorobencil)-4-(1H-indol-5-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

Se añadió una disolución de hidróxido de sodio 1 M (0,75 ml, 0,75 mmol) a una suspensión del ejemplo 39 (243 mg, 0,55 mmol) en EtOH y agua (2 ml cada uno) y se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío, produciendo el compuesto del título (245 mg, 100%), que se utilizó sin más purificación. \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,54 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,46-7,37 (3H, m), 7,28-7,12 (4H, m), 6,90 (1H, dd, J 8,5, 2,0 Hz), 6,42 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,05 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,96 (1H, s), 5,67 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,02 minutos, 418 [^{35}Cl]:420[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 31

1-(4-fluoro-3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 14 (1,0 g, 5,26 mmol) utilizando bromuro de 4-fluoro-3-metilbencilo (1,18 g, 5,80 mmol) según el procedimiento para el intermedio 15 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 5%-10% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (670 mg, 40%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,61 (1H, d, J 4,4 Hz), 7,68 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,55 (1H, s), 7,24 (1H, dd, J 4,4, 8,5 Hz), 6,96-6,81 (3H, m), 5,79 (2H, s), 4,39 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,20 (3H, d, J 1,6 Hz), 1,41 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,20 minutos, 313 (M+H^{+}).

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Intermedio 32

4-óxido de 1-(4-fluoro-3-metilbencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 31 (630 mg, 2,02 mmol) según el procedimiento para el intermedio 16 y una purificación mediante cromatografía (MeOH al 10% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (680 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,23 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,45 (1H, s), 7,32 (1H, d, J 8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J 6,0, 8,5 Hz), 6,97-6,84 (3H, m), 5,81 (2H, s), 4,40 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,23 (3H, d, J 1,6 Hz), 1,41 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,13 minutos, 329 (M+H^{+}).

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Intermedio 33

1-(4-fluoro-3-metilbencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 32 (680 mg, 2,07 mmol) según el procedimiento para el intermedio 17 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (680 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,16 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,26-7,18 (2H, m), 7,04-6,99 (1H, m), 6,83 (1H, s), 6,47 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,87 (2H, s), 4,42 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,33 (3H, s), 1,43 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,29 minutos, 329 (M+H^{+}).

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Intermedio 34

1-(fenilsulfonil)-4-(3-tienil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 3 (5,0 g, 18,2 mmol) utilizando ácido 3-tiofenborónico (5 g, 36,5 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 5%-20% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (1,23 g, 19%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 8,28 (1H, d, J 9,7 Hz), 8,00 (2H, d, J 8,0 Hz), 7,74-7,68 (2H, m), 7,62-7,55 (4H, m), 7,11-7,08 (1H, m), 6,51 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,09 (1H, d, J 3,6 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,22 minutos, 357 (M+H^{+}).

\newpage

\global\parskip0.950000\baselineskip

Intermedio 35

4-(3-tienil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 34 (1,20 g, 3,37 mmol) según el método del intermedio 5 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (680 mg, 94%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 8,02 (1H, d, J 9,3 Hz), 7,87-7,82 (2H, m), 7,44-7,40 (2H, m), 6,61 (1H, d, J 9,3 Hz), 6,07-6,06 (1H, m). LCMS (ES^{+}) TR 2,44 minutos, 217 (M+H^{+}).

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Intermedio 36

1-(2-cianobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 14 (1,0 g, 5,26 mmol) utilizando bromuro de 2-cianobencilo (1,14 g, 5,80 mmol) según el procedimiento para el intermedio 15 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 5%-10% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (600 mg, 37%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,79 (1H, s a), 7,90-7,87 (1H, m), 7,79-7,76 (2H, m), 7,58-7,39 (3H, m), 6,73 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,23 (2H, s), 4,53 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,54 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,92 minutos, 306 (M+H^{+}).

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Intermedio 37

4-óxido de 1-(2-cianobencil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 36 (600 mg, 1,97 mmol) según el método del intermedio 16 y una purificación mediante cromatografía (MeOH al 5%-10% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (600 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,02 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,62 (1H, s), 7,54 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,28-7,16 (2H, m), 7,04-6,94 (2H, m), 6,42 (1H, d, J 7,5 Hz), 5,88 (2H, s), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,81 minutos, 322 (M+H^{+}).

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Intermedio 38

1-(2-cianobencil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 37 (680 mg, 2,07 mmol) según el procedimiento para el intermedio 17 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (680 mg, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,74-7,81 (2H, m), 7,41 (1H, dt, J 7,7, 1,3 Hz), 7,27-7,32 (1H, m), 6,58 (1H, s), 6,27 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,18 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,81 (2H, s), 4,02 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,04 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 2,88 minutos, 322 (M+H^{+}).

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Intermedio 39

1-(2-cianobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 38 (630 mg, 1,96 mmol) utilizando ácido fenilborónico (488 mg, 4,00 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-50% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (370 mg, 47%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,88 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,75 (1H, dd, J 1,3, 7,6 Hz), 7,62-7,46 (4H, m), 7,40-7,36 (3H, m), 6,61 (1H, d, J 7,8 Hz), 6,55 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,31 (1H, s), 6,01 (2H, s), 4,14 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,41 minutos, 398 (M+H^{+}).

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Intermedio 40

Ácido 1-(2-cianobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

A partir del intermedio 39 (337 mg, 0,85 mmol) según el procedimiento del intermedio 30 se produjo el compuesto del título. \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,84 (1H, dd, J 1,1, 7,7 Hz), 7,65 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,60-7,36 (7H, m), 6,47 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,26 (2H, s), 6,14 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,84 (1H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,80 minutos, 370 (M+H^{+}).

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Intermedio 41

Ácido 1-(4-fluoro-3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

A partir del ejemplo 42 (541 mg, 1,34 mmol) según el procedimiento del intermedio 30 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (360 mg, 100%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,76 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,65-7,50 (3H, m), 7,42-7,40 (2H, m), 7,28 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,17-7,06 (2H, m), 6,19 (1H, d, J 9,5 Hz), 6,03 (2H, s), 5,82 (1H, s), 2,23 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,04 minutos, 377 (M+H^{+}).

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Intermedio 42

Ácido 1-(3-clorobencil)-4-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxílico

A partir del ejemplo 44 (300 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del intermedio 30 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (315 mg, 100%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,95 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,59-7,40 (8H, m), 6,48 (1H, d, J 9,5 Hz), 6,25 (2H, s), 5,99 (1H, s), 2,62 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,16 minutos, 393 [^{35}Cl]:395[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Intermedio 43

1-bencil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

Una disolución del 1H-pirrolo[3,2-b]piridina (1,30 g, 9,42 mmol) en DMF (15 ml) se trató con hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 434 mg, 11,3 mmol) a temperatura ambiente hasta que cesó la efervescencia. Después de enfriar hasta 0ºC, se añadió bromuro de bencilo (1,68 ml, 14,1 mmol) y la reacción se calentó a 60ºC durante la noche. La mezcla de reacción se repartió entre agua y EtOAc (50 ml cada uno) y se extrajo con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se concentraron al vacío para producir el compuesto del título como un aceite marrón (1,20 g, 58%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,39 (1H, d, J 4,4 Hz), 7,48 (1H, d, J 8,2 Hz), 7,30 (1H, d, J 3,1 Hz), 7,26-7,18 (3H, m), 7,04-6,69 (3H, m), 6,67 (1H, d, J 4,4 Hz), 5,11 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 1,56 min, 209 (M+H^{+}).

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Intermedio 44

4-óxido de 1-bencil-1H-pirrolo[3,2-b]piridina

A partir del intermedio 43 (1,20 g, 5,50 mmol) según el procedimiento para el intermedio 9 se produjo el compuesto del título que no requirió más purificación (1,23 g, 100%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,10 (1H, d, J 6,0 Hz), 7,22-7,27 (5H, m), 7,10-7,09 (2H, m), 7,01-6,99 (2H, m), 5,25 (2H,s). LCMS (ES^{+}) TR 2,61 min, 225 (M+H^{+}).

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Intermedio 45

1-bencil-3-(trifluoroacetil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

Una disolución del intermedio 44 (1,23 g, 5,50 mmol) en DMF (20 ml) se trató con TFAA (7,75 ml, 55,0 mmol) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró al vacío con el uso de un baño de agua caliente (aproximadamente 60ºC). Una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 80% en hexano hasta EtOAc puro, sílice) produjo el compuesto del título (560 mg, 45%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,88 (1H, s), 7,52 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,30-7,25 (3H, m), 7,05-7,03 (2H, m), 6,36 (1H, d, J 9,0 Hz), 5,16 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,12 min, 321 (M+H^{+}).

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Ejemplo 1 1-bencil-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 5 (140 mg, 0,67 mmol) se añadió a hidruro de sodio (suspensión al 60% en aceite mineral, 53 mg, 1,33 mmol) suspendido en THF (2 ml). Se añadió cloruro de bencilo (125 mg, 0,73 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y una purificación mediante cromatografía (gradiente de elución de DCM-EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título (168 mg, 84%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,56 (2H, m), 7,46 (4H, m), 7,38 (3H, m), 7,17 (2H, m), 6,92 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,44 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,68 (1H, d, J 2,7 Hz), 5,25 (2H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,241 minutos, 301 (M+H)^{+}.

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Ejemplos 2 a 5

Los compuestos del ejemplo 2-5 se prepararon mediante un procedimiento similar al compuesto del ejemplo 1, utilizando el intermedio 5 y el cloruro de bencilo sustituido apropiado.

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Ejemplo 2

1-(3-clorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,49 (2H, m), 7,36 (4H, m), 7,23 (2H, m), 7,06 (1H, d, J 0,7 Hz), 6,94 (1H, m), 6,84 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,36 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,61 (1H, dd, J 0,6, 3,0 Hz), 5,12 (2H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,418 minutos, 335 (M+H)^{+}.

Ejemplo 3

1-(4-fluorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,48 (2H, m), 7,37 (4H, m), 7,09 (2H, m), 7,00 (2H, m), 6,83 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,37 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,61 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,14 (2H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,252 minutos, 319 (M+H)^{+}.

Ejemplo 4

1-(2,6-diclorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,61 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,43 (2H, m), 7,32 (5H, m), 7,21 (1H, m), 6,65 (1H, d, J 3,1 Hz), 6,40 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,49 (1H, d, J 3,1 Hz), 5,38 (2H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,552 minutos, 369 (M+H)^{+}.

Ejemplo 5

1-(3-metoxibencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,48-7,46 (2H, m), 7,45-7,34 (4H, m), 7,23-7,19 (1H, m), 6,83 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,78 (1H, dd, J 2,4, 8,3 Hz), 6,66 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,60 (1H, s), 6,34 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,58 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,11 (2H, s), 3,71 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,239 minutos, 331 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 6 1-bencil-4-(4-metoxifenil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El compuesto del título (9 mg) se preparó de una manera similar al compuesto del ejemplo 1 a partir del intermedio 7 (30 mg, 0,125 mmol) y cloruro de bencilo (18 mg, 0,14 mmol). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,34 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,28 (5H, m), 7,10 (2H, d, J 4,4 Hz), 6,98 (2H, d, J 6,6 Hz), 6,82 (1H, d, J 2,2 Hz), 6,33 (1H, d, J 7,7 Hz), 5,60 (1H, d, J 2,2 Hz), 5,15 (2H, s), 3,80 (3H, s). LCMS (ES^{+}) RT 3,304 minutos, 331 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 7 1-benzoil-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El compuesto del título (146 mg) se preparó de una manera similar al intermedio 4, a partir del intermedio 10. \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,32 (1H, d, J 9,8 Hz), 7,75 (3H, m), 7,59 (5H, m), 7,40 (2H, dd, J 1,5, 8,4 Hz), 7,30 (1H, d, J 3,7 Hz), 6,43 (1H, d, J 9,8 Hz), 5,81 (1H, dd, J 0,3, 4,1 Hz). LCMS (ES^{+}) RT 3,299 minutos, 315 (M+H)^{+}.

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Ejemplo 8 4-[(5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)metil]benzonitrilo

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 4-cianobencilo (139 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (151 mg, 65%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,59 (2H, d, J 8,2 Hz), 7,50-7,45 (2H, m), 7,41-7,34 (3H, m), 7,26 (1H, d, J 9,1 Hz), 7,13 (2H, d, J 8,1 Hz), 6,83 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,35 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,64 (1H, d, J 2,7 Hz), 5,21 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,018 minutos, 326 (M+H^{+}).

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Ejemplo 9 3-[(5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-1-il)metil]benzonitrilo

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 3-cianobencilo (139 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (148 mg, 64%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,55 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,50-7,36 (6H, m), 7,33 (1H, s), 7,28 (2H, d, J 9,0 Hz), 6,83 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,36 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,65 (1H, dd, J 1,3, 2,4 Hz), 5,19 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,021 minutos, 326 (M+H^{+}).

Ejemplo 10 1-(2-metilbencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 2-metilbencilo (131 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (129 mg, 58%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,59-7,54 (2H, m), 7,49-7,45 (4H, m), 7,30-7,19 (3H, m), 6,88 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,79 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,44 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,66 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,22 (2H, s), 2,33 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,373 minutos, 315 (M+H^{+}).

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Ejemplo 11 1-(3-metilbencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 3-metilbencilo (131 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (146 mg, 65%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,58-7,54 (2H, m), 7,48-7,44 (4H, m), 7,29-7,25 (1H, m), 7,15 (1H, d, J 7,6 Hz), 7,00-6,96 (2H, m), 6,91 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,43 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,67 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,20 (2H, s), 2,37 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,363 minutos, 315 (M+H^{+}).

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Ejemplo 12 1-(4-metilbencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 4-metilbencilo (131 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (142 mg, 64%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,48-7,44 (2H, m), 7,39-7,34 (4H, m), 7,09 (2H, d, J 7,9 Hz), 6,98 (2H, d, J 8,2 Hz), 6,81 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,33 (1H, d, J 9,4 Hz), 5,57 (1H, dd, J 0,6, 3,0 Hz), 5,10 (2H, s), 2,27 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,376 minutos, 315 (M+H^{+}).

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Ejemplo 13 1-(4-clorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 4-clorobencilo (146 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (158 mg, 67%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,57-7,54 (2H, m), 7,49-7,34 (6H, m), 7,09 (2H, d, J 8,3 Hz), 6,90 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,43 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,69 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,21 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,383 minutos, 335 (M+H^{+}).

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Ejemplo 14 1-(3,4-diclorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 3,4-diclorobencilo (170 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (173 mg, 66%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,59-7,55 (2H, m), 7,49-7,43 (5H, m), 7,41-7,26 (1H, m), 6,97 (1H, dd, J 2,1, 8,2 Hz), 6,90 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,45 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,71 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,20 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,531 minutos, 369 (M+H^{+}).

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Ejemplo 15 1-(2,5-diclorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 2,5-diclorobencilo (170 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (147 mg, 40%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,62-7,52 (2H, m), 7,50-7,36 (5H, m), 7,30-7,27 (1H, m), 6,92 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,78 (1H, d, J 3,4 Hz), 6,48 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,74 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,31 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,525 minutos, 369 (M+H^{+}).

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Ejemplo 16 1-(3,4-difluorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 3,4-difluorobencilo (147 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (154 mg, 64%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,59-7,54 (2H, m), 7,50-7,39 (4H, m), 7,22-7,15 (1H, m), 7,02-6,89 (3H, m), 6,45 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,71 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,20 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,241 minutos, 337 (M+H^{+}).

Ejemplo 17 1-(2,4-difluorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 2,4-difluorobencilo (147 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (138 mg, 58%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,57-7,48 (3H, m), 7,47-7,41 (3H, m), 7,05-7,01 (1H, m), 6,99-6,86 (3H, m), 6,47 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,68 (1H, d, J 2,9 Hz), 5,24 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,257 minutos, 337 (M+H^{+}).

Ejemplo 18 1-(3-cloro-4-fluorobencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (150 mg, 0,71 mmol) y bromuro de 3-cloro-4-fluorobencilo (159 mg, 0,71 mmol) según el procedimiento del ejemplo 6 se produjo el compuesto del título (148 mg, 59%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,68-7,64 (2H, m), 7,59-7,49 (4H, m), 7,33-7,30 (1H, m), 7,25 (1H, t, J 8,6 Hz), 7,14-7,10 (1H, m), 7,00 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,55 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,80 (1H, dd, J 0,5, 3,0 Hz), 5,29 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,394 minutos, 353 (M+H^{+}).

Ejemplo 19 4-fenil-1-(piridin-4-ilmetil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 5 (125 mg, 0,6 mmol) en THF (5 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,5 mmol), clorhidrato de 4-clorometilpiridina (98,5 mg, 0,6 mmol) y DMSO (1 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se calentó hasta 60ºC durante 30 minutos. Después de extinguir con agua, el producto se extrajo en DCM, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Una cromatografía (MeOH al 10% en EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título (68 mg, 38%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,54 (2H, dd, J 1,6, 4,5 Hz), 7,50-7,46 (2H, m), 7,41-7,36 (3H, m), 7,27 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,93 (2H, m), 6,84 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,36 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,65 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,15 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 1,822 minutos, 302 (M+H^{+}).

Ejemplo 20 4-fenil-1-(piridin-3-ilmetil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (125 mg, 0,6 mmol), clorhidrato de 3-clorometilpiridina (98,5 mg, 0,6 mmol) e hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 60 mg, 1,5 mmol) mediante el método del ejemplo 19 se produjo el compuesto del título (57 mg, 32%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,62 (1H, dd, J 1,4, 4,7 Hz), 8,54 (1H, d, J 2,0 Hz), 7,58-7,54 (2H, m), 7,49-7,42 (5H, m), 7,34-7,30 (1H, m), 6,92 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,46 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,71 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,27 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,220 minutos, 302 (M+H^{+}).

Ejemplo 21 4-fenil-1-(1-feniletil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (125 mg, 0,6 mmol), bromuro de \alpha-metilbencilo (111 mg, 0,6 mmol) e hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 31 mg, 0,78 mmol) mediante el método del ejemplo 19 se produjo el compuesto del título (76 mg, 40%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,58-7,54 (2H, m), 7,49-7,44 (3H, m), 7,41-7,31 (4H, m), 7,18-7,16 (2H, m), 7,08 (1H, d, J 3,1 Hz), 6,37 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,70 (1H, d, J 3,1 Hz), 5,54 (1H, q, J 7,1 Hz), 1,92 (3H, d, J 7,06 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,320 minutos, 315 (M+H^{+}).

Ejemplo 22 1-(3-clorobencil)-4-fenil-2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

El intermedio 12 (140 mg, 0,408 mmol) en THF (10 ml) se trató con hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 19,5 mg, 0,49 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente. Después de agitar durante 10 minutos se añadió bromuro de 3-clorobencilo (84,3 mg, 0,41 mmol) y la reacción se agitó durante 3 h. Después de 3 h una TLC mostró pocos cambios así que se añadió más hidruro de sodio (dispersión al 60% en aceite mineral, 20 mg, 0,41 mmol), seguido de DMSO (1 ml), y la reacción se calentó a 70ºC durante 1 h y después a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se repartió entre agua y DCM, y la fase orgánica se separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía (EtOAc-sílice) produjo el compuesto del título (62 mg, 33%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,88-7,85 (1H, m), 7,63-7,58 (2H, m), 7,54-7,50 (1H, m), 7,47-7,44 (2H, m), 7,39-7,34 (2H, m), 7,22 (1H, s), 6,97-6,94 (1H, m), 6,48 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,07 (1H, s), 5,71 (2H, s), 3,09-3,04 (4H, m), 1,65-1,60 (4H, m). LCMS (ES^{+}) TR 3,283 minutos, 468 (M+H^{+}).

Ejemplo 23 1-bencil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

Se añadió ácido fenilborónico (47 mg, 0,37 mmol), piridina (0,05 ml, 0,57 mmol) y acetato de cobre(II) (69 mg, 0,37 mmol) a una suspensión del intermedio 17 (57 mg, 0,19 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con HCl 2 M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-20% en DCM) produjo el compuesto del título (44 mg, 62%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,20-7,60 (9H, m), 7,04-7,00 (2H, m), 6,51 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,30 (1H, d, J 0,6 Hz), 5,71 (2H, s), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS método C (ES^{+}) TR 2,44 minutos, 373 (M+H^{+}).

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Ejemplo 24 1-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 20 (880 mg, 2,53 mmol), ácido fenilborónico (617 mg, 5,06 mmol), piridina (0,61 ml, 7,59 mmol) y acetato de cobre(II) (920 mg, 5,06 mmol) según el procedimiento del ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 15% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (630 mg, 59%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,45-7,25 (6H, m), 7,03-6,76 (3H, m), 6,49 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,24 (1H, s), 5,56 (2H, s), 4,11 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,14 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,83 minutos, 425 [^{35}Cl]:427[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 25 1-(3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 23 (354 mg, 1,14 mmol), ácido fenilborónico (278 mg, 2,28 mmol), piridina (0,28 ml, 3,42 mmol) y acetato de cobre(II) (414 mg, 2,28 mmol) según el procedimiento del ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 15% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (348 mg, 79%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,57-7,34 (6H, m), 7,15-7,10 (1H, m), 7,00 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,84 (1H, s), 6,78 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,52 (1H, d, J 9,5 Hz), 6,30 (1H, s), 5,67 (2H, s), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,24 (3H, s), 1,20 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,77 minutos, 387 (M+H^{+}).

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Ejemplo 26 1-(3-clorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 26 (300 mg, 0,91 mmol), ácido fenilborónico (222 mg, 1,82 mmol), piridina (0,22 ml, 2,73 mmol) y acetato de cobre(II) (330 mg, 1,82 mmol) según el procedimiento del ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 15% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (317 mg, 86%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,50-7,31 (6H, m), 7,16-7,14 (2H, m), 6,97 (1H, s), 6,87-6,85 (1H, m), 6,51 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,28 (1H, s), 5,64 (2H, s), 4,15 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,17 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,80 minutos, 407 [^{35}Cl]:409[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 27 1-(3-cloro-4-fluorobencil)-N-metoxi-N-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

Una suspensión del intermedio 27 (110 mg, 0,28 mmol) en DCM (2 ml) se trató con EDC (80 mg, 0,42 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (41 mg, 0,42 mmol) y trietilamina (0,12 ml, 0,84 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con HCl 2 M, se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 20% en DCM, sílice) produjo el compuesto del título (36 mg, 29%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,48-7,34 (6H, m), 7,12-6,91 (3H, m), 6,52 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,23 (1H, s), 5,52 (2H, s), 3,40 (3H, s), 3,18 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,37 minutos, 440 [^{35}Cl]:442[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 28 N-metoxi-N-metil-1-(3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 28 (29 mg, 0,08 mmol) utilizando EDC (23 mg, 0,12 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (12 mg, 0,12 mmol) y trietilamina (0,034 ml, 0,24 mmol) según el procedimiento del ejemplo 27 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 20% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (11 mg, 34%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,50-7,33 (6H, m), 7,19-7,11 (1H, m), 6,99 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,87 (1H, s), 6,79 (1H, d, J 7,6 Hz), 6,48 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,15 (1H, s), 5,52 (2H, s), 3,34 (3H, s), 3,15 (3H, s), 2,23 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,27 minutos, 402 (M+H^{+}).

Ejemplo 29 1-(3-clorobencil)-N-metoxi-N-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 29 (56 mg, 0,15 mmol) utilizando EDC (43 mg, 0,23 mmol), N,O-dimetilhidroxilamina (22 mg, 0,23 mmol) y trietilamina (0,06 ml, 0,45 mmol) según el procedimiento del ejemplo 27 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 20% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (21 mg, 34%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,50-7,33 (5H, m), 7,19-7,16 (3H, m), 7,02 (1H, s), 6,94-6,91 (1H, m), 6,50 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,21 (1H, s), 5,55 (2H, s), 3,38 (3H, s), 3,17 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,33 minutos, 422 [^{35}Cl]:424[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 30 1-(3-cloro-4-fluorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

Una suspensión del intermedio 27 (100 mg, 0,25 mmol) en DMF (1 ml) se trató con CDI (50 mg, 0,30 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió amoniaco 880 (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua (30 ml cada uno) y las fases orgánicas se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Una purificación mediante cromatografía (THF al 5% en EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título (65 mg, 65%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,75 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,69 (1H, s a), 7,38-7,01 (8H, m), 6,93-6,90 (1H, m), 6,19 (1H, s), 6,15 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,63 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,98 minutos, 396 [^{35}Cl]:398[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 31 1-(3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 28 (200 mg, 0,56 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 30 y una purificación mediante cromatografía (THF al 5% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (100 mg, 50%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,94-7,87 (2H, m), 7,62-7,44 (5H, m), 7,30-7,24 (2H, m), 7,12-7,07 (2H, m), 6,94 (1H, d, J 7,5 Hz), 6,43 (1H, s), 6,39 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,90 (2H, s), 2,31 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,91 minutos, 358 (M+H^{+}).

Ejemplo 32 1-(3-clorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 29 (200 mg, 0,53 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 30 y una purificación mediante cromatografía (THF al 5% en EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (75 mg, 38%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,00-7,92 (2H, m), 7,67-7,53 (3H, m), 7,48-7,29 (6H, m), 7,16-7,11 (1H, m), 6,47 (1H, s), 6,42 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,93 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,95 minutos, 378 [^{35}Cl]:380[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 33

[BORRADO]

Ejemplo 34 1-(3-clorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carbonitrilo

Una suspensión del ejemplo 32 (200 mg, 0,53 mmol) en DCM (2 ml) se trató con piridina (0,11 ml, 1,06 mmol) seguido, después de unos pocos minutos, de TFAA (0,09 ml, 0,64 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió EtOH (2 ml) y se agitó durante 5 minutos antes de la eliminación de los disolventes al vacío. El residuo se disolvió en DCM (15 ml) y se lavó con sulfato de cobre(II) (2 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío para producir el compuesto del título (175 mg, 92%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,87 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,55-7,43 (3H, m), 7,32-7,23 (4H, m), 7,18 (1H, s), 7,06-7,03 (1H, m), 6,55 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,25 (1H, s), 5,45 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,43 minutos, 360 [^{35}Cl]:362[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 35 1-(3-clorobencil)-N,N-dimetil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

Una disolución del intermedio 29 (400 mg, 1,00 mmol) en DMF (5 ml) se trató de forma secuencial con cloruro de tionilo (0,15 ml, 2,00 mmol), y después con dimetilamina 2 M en THF (1,5 ml, 3,00 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió agua (20 ml) y la mezcla se extrajo con DCM (2 x 20 ml), se secó (MgSO_{4}), se concentró al vacío y se purificó mediante una cromatografía (EtOAc, sílice) para producir el compuesto del título (200 mg, 50%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,86 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,52-7,40 (3H, m), 7,33-7,31 (2H, m), 7,23-7,18 (2H, m), 7,10 (1H, s), 7,09-6,98 (1H, m a), 6,42 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,77 (1H, s), 5,38 (2H, s), 2,95-2,83 (6H, m a). LCMS (ES^{+}) TR 3,12 minutos, 406 [^{35}Cl]:408[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 36 1-(3-clorobencil)-N-metil-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 29 (400 mg, 1,00 mmol), utilizando clorhidrato de metilamina (203 mg, 3,00 mmol) y trietilamina (0,42 ml, 3,00 mmol), según el procedimiento del ejemplo 35 y y una purificación mediante cromatografía (EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (104 mg, 27%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,92 (1H, dd, J 0,5, 9,5 Hz), 7,67-7,53 (3H, m), 7,46-7,43 (2H, m), 7,33-7,25 (2H, m), 7,17 (1H, s), 7,08-7,05 (1H, m), 6,53 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,29 (1H, d, J 0,5 Hz), 5,88 (2H, s), 2,78 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,12 minutos, 392 [^{35}Cl]:394[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 37 1-(3-clorobencil)-4-fenil-2-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 29 (400 mg, 1,00 mmol) utilizando pirrolidina (0,25 ml, 3,00 mmol) según el procedimiento del ejemplo 35 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (102 mg, 24%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,92 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,53-7,41 (3H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 7,24-7,17 (2H, m), 7,07 (1H, s), 7,00-6,97 (1H, m), 6,44 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,87 (1H, s), 5,45 (2H, s), 3,33 (2H, t, J 6,7 Hz), 3,13 (2H, t, J 6,7 Hz), 1,78-1,70 (2H, m), 1,64-1,57 (2H, m). LCMS (ES^{+}) TR 3,31 minutos, 432 [^{35}Cl]:434[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 38 1-(3-clorobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carbohidrazida

Una disolución del ejemplo 26 (200 mg, 0,49 mmol) en 2-etoxietanol (3 ml) se trató con hidrato de hidrazina (0,10 ml, 2,04 mmol) y se calentó a 115ºC durante la noche. La mezcla de reacción se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-50% en DCM, sílice) produjo el compuesto del título (60 mg, 31%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,81 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,55-7,41 (3H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 7,21-7,13 (2H, m), 7,06 (1H, s), 6,99-6,95 (1H, m), 6,42 (1H, d, J 9,6 Hz), 6,17 (1H, s), 5,76 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,78 minutos, 393 [^{35}Cl]:395[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 39 1-(3-clorobencil)-4-(1H-indol-5-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 26 (500 mg, 1,51 mmol) y ácido 5-indolilborónico (488 mg, 3,03 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-50% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (300 mg, 44%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,96 (1H, d, J 9,8 Hz), 7,51-7,48 (2H, m), 7,43-7,41 (1H, m), 7,33-7,26 (2H, m), 7,17 (1H, s), 6,98-6,92 (2H, m), 6,46-6,41 (2H, m), 6,05 (1H, s), 5,76 (2H, s), 4,09 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,07 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,62 minutos, 446 [^{35}Cl]:448[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 40 1-(3-clorobencil)-5-oxo-4-(3-tienil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 26 (500 mg, 1,51 mmol) y ácido tiofen-3-borónico (388 mg, 3,03 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-50% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (100 mg, 16%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,44-7,38 (3H, m), 7,19-7,15 (3H, m), 7,00 (1H, s), 6,90-6,84 (1H, m), 6,53-6,41 (2H, m), 5,67 (2H, s), 4,21 (2H, q, J 7,1 Hz), 1,23 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,80 minutos, 413 [^{35}Cl]:415[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 41 1-(3-clorobencil)-4-(1H-indol-5-il)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A una disolución del intermedio 30 (50 mg, 0,12 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió CDI (46 mg, 0,28 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La disolución se trató con amoniaco 880 (0,5 ml) y se agitó durante 15 min más. La mezcla de reacción se repartió entre DCM y agua (10 ml cada uno) y se neutralizó con HCl 2 M (pH 7-8). La mezcla se extrajo con DCM (2 x 10 ml), se secó (MgSO_{4}) y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía (MeOH al 5% en DCM, sílice) produjo el compuesto del título (15 mg, 30%). \delta_{H} (d_{3}-MeOD) 7,82 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,51-7,48 (2H, m), 7,30-7,25 (3H, m), 7,07 (1H, s), 7,00-6,95 (2H, m), 6,47-6,44 (2H, m), 6,28 (1H, s), 5,80 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,95 minutos, 417 [^{35}Cl]:419[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 42 1-(4-fluoro-3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 33 (680 mg, 2,07 mmol) y ácido fenilborónico (488 mg, 4,00 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 5%-30% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (531 mg, 64%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,86 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,56-7,44 (3H, s), 7,31 (2H, d, J 7,1 Hz), 6,95 (1H, d, J 7,2 Hz), 6,89-6,83 (2H, m), 6,48 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,19 (1H, s), 5,71 (2H, s), 4,16 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,11 (3H, s), 1,16 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,82 minutos, 405 (M+H^{+}).

Ejemplo 43 1-(3-clorobencil)-4-(3-tienil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 35 (680 mg, 3,15 mmol) y bromuro de 3-clorobencilo (0,45 ml, 3,46 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 1 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-40% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (843 mg, 79%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,46-7,50 (2H, m), 7,40 (1H, d, J 9,5 Hz), 7,33-7,31 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J 1,5, 4,9 Hz), 7,15 (1H, s), 7,04-7,00 (1H, m), 6,95 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,42 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,91 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,22 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,32 minutos, 341 [^{35}Cl]:343[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 44 1-(3-clorobencil)-4-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

A partir del intermedio 26 (350 mg, 1,06 mmol) y ácido 4-metilfenilborónico (288 mg, 2,12 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-15% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (328 mg, 74%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,41 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,32-7,18 (6H, s), 7,00 (1H, s), 6,90-6,88 (1H, m), 6,55 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,33 (1H, s), 5,67 (2H, s), 4,18 (2H, q, J 7,1 Hz), 2,39 (3H, s), 1,21 (3H, t, J 7,1 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,96 minutos, 421 [^{35}Cl]:423[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 45 1-(2-cianobencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 40 (314 mg, 0,85 mmol) utilizando amoniaco 880 (2 ml) según el procedimiento del ejemplo 35 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (100 mg, 32%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,75 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,72-7,70 (2H, m), 7,47-7,24 (5H, m), 6,99 (1H, s a), 6,43-6,31 (2H, m), 6,21 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,90 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,71 minutos, 369 (M+H^{+}).

Ejemplo 46 1-(4-fluoro-3-metilbencil)-5-oxo-4-fenil-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 41 (504 mg, 1,34 mmol) utilizando amoniaco 880 (2 ml) según el procedimiento del ejemplo 35 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (220 mg, 44%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,85 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,59-7,40 (3H, m), 7,34-7,31 (2H, m), 7,08-7,03 (1H, m), 6,99 (1H, d, J 9,7 Hz), 6,92-6,87 (1H, m), 6,31 (1H, s), 6,29 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,75 (2H, s), 2,11 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,95 minutos, 376 (M+H^{+}).

Ejemplo 47 1-(3-clorobencil)-4-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxamida

A partir del intermedio 42 (278 mg, 0,71 mmol) utilizando amoniaco 880 (2 ml) según el procedimiento del ejemplo 35 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 20% en DCM hasta EtOAc puro, sílice) se produjo el compuesto del título (168 mg, 74%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 7,93-7,86 (1H, m a), 7,39-7,23 (6H, m), 7,19 (1H, s), 7,07-7,01 (1H, m), 6,39 (1H, s), 6,32 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,84 (2H, s), 2,37 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,06 minutos, 392 [^{35}Cl]:394[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 48 1-(3-clorobencil)-4-(4-metilfenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carbohidrazida

A partir del ejemplo 44 (278 mg, 0,71 mmol) utilizando hidrato de hidrazina (3 ml) según el procedimiento del ejemplo 38 y una purificación mediante trituración con DCM se produjo el compuesto del título (168 mg, 74%). \delta_{H} (d_{6}-DM50) 7,96 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,37-7,25 (6H, m), 7,19 (1H, s), 7,00 (1H, d, J 6,4 Hz), 6,44 (1H, s), 6,40 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,82 (2H, s), 2,33 (3H, s). LCMS (ES^{+}) TR 2,93 minutos, 407 [^{31}Cl]:409[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

Ejemplo 49 1-(3-clorobencil)-4-(2-nitrofenil)-5-oxo-4,5-dihidro-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-2-carboxilato de etilo

Una suspensión del intermedio 26 (1,60 g, 4,85 mmol) en DMF (15 ml) se trató con hidruro de sodio (al 60% en aceite mineral, 240 mg, 5,82 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Se añadió 2-fluoronitrobenceno (1,02 ml, 9,70 mmol) y la reacción se calentó a 90ºC durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío, se repartió entre EtOAc (100 ml) y agua (50 ml), y se extrajo con EtOAc (50 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO_{4}) y se concentraron al vacío. Una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 10%-15% en DCM, sílice) produjo el compuesto del título (120 mg, 5%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 8,17 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,80-7,75 (1H, m), 7,65-7,60 (1H, m), 7,51 (1H, d, J 8,0 Hz), 7,47 (1H, d, J 9,8 Hz), 7,23-7,20 (2H, m), 7,03 (1H, s), 6,88-6,84 (1H, m), 6,50 (1H, d, J 9,8 Hz), 6,29 (1H, s), 5,85 (1H, d, J 16,2 Hz), 5,54 (1H, d, J 16,2 Hz), 4,19 (2H, q, J 7,0 Hz), 1,21 (3H, t, J 7,0 Hz). LCMS (ES^{+}) TR 3,68 minutos, 452 [^{35}Cl]:454[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 50 1-(1,3-benzotiazol-2-ilmetil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (100 mg, 0,48 mmol) utilizando 2-(bromometil)-1,3-benzotiazol (119 mg, 0,52 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 33 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 50% en DCM hasta EtOAc puro, sílice) se produjo el compuesto del título (80 mg, 50%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,98 (1H, d, J 8,7 Hz), 7,78 (1H, d, J 7,5 Hz), 7,54-7,34 (8H, m), 6,97 (1H, d, J 3,1 Hz), 6,40 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,67 (1H, d, J 3,1 Hz), 5,54 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,17 minutos, 358 (M+H^{+}).

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Ejemplo 51 1-[(5-cloro-2-tienil)metil]-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 5 (100 mg, 0,48 mmol) utilizando 2-cloro-5-(clorometil)tiofeno (0,063 ml, 0,52 mmol) según el procedimiento para el ejemplo 33 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc al 50% en DCM, sílice) se produjo el compuesto del título (150 mg, 92%). \delta_{H} (CDCl_{3}) 7,50-7,32 (6H, m), 6,82 (1H, d, J 3,0 Hz), 6,73-6,68 (2H, m), 6,40 (1H, d, J 9,5 Hz), 5,58 (1H, d, J 3,0 Hz), 5,19 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,35 minutos, 341 [^{35}Cl]:343[^{37}Cl] 3:1 (M+H^{+}).

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Ejemplo 52 1-bencil-4-fenil-3-(trifluoroacetil)-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5-ona

A partir del intermedio 45 (280 mg, 0,86 mmol) utilizando acetato de cobre(II) (26 mg, 0,13 mmol), piridina (0,25 ml, 2,50 mmol), N-óxido de piridina (238 mg, 2,50 mmol) y ácido fenilborónico (391 mg, 2,50 mmol) según el procedimiento del ejemplo 23 y una purificación mediante cromatografía (EtOAc, sílice) se produjo el compuesto del título (77 mg, 22%). \delta_{H} (d_{6}-DMSO) 8,42-8,43 (1H, m), 7,93 (1H, d, J 9,7 Hz), 7,44-7,32 (8H, m), 7,24-7,21 (2H, m), 6,40 (1H, d, J 9,7 Hz), 5,58 (2H, s). LCMS (ES^{+}) TR 3,46 minutos, 397 (M+H^{+}).

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Ejemplo 53 2-{[(2S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]carbonil}-1-(3-metilbencil)-4-fenil-1,4-dihidro-5H-pirrolo[3,2-b]piridin-5- ona

Una suspensión del intermedio 28 (400 mg, 1,04 mmol) en DCM (20 ml) se trató con EDC (403 mg, 2,10 mmol) y HOBT (284 mg, 2,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Se añadió (S)-prolinol (0,21 ml, 2,10 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con DCM (20 ml), se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró al vacío. Una purificación mediante cromatografía (EtOAc, sílice) produjo el compuesto del título (118 mg, 25%). \delta_{H} (CDCl_{3}, 380K) 7,88 (1H, d, J 9,6 Hz), 7,56 (2H, m), 7,47 (1H, m), 7,39 (2H, m), 7,21 (1H, d, J 7,7 Hz), 7,09 (1H, m), 7,02 (1H, s), 6,96 (1H, d, J 7,7 Hz), 6,30 (1H, d, J 9,6 Hz), 5,84 (1H, s), 5,48 (1H, d, J 15,7 Hz), 5,42 (1H, d, J 15,7 Hz), 4,03 (1H, s a), 3,44-3,42 (1H, m), 3,37-3,36 (1H, m), 3,33-3,28 (2H, m), 2,29 (3H, s), 1,84-1,75 (3H, m), 1,57-1,55 (1H, m). LCMS (ES^{+}) TR 2,40 minutos, 442 (M+H^{+}).

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Ensayos biológicos

Pueden emplearse los siguientes ensayos y modelos animales para demostrar la potencia y la selectividad de los compuestos según la invención. En cada ensayo se determinó un valor de IC_{50} para cada compuesto de ensayo y representa la concentración de compuesto necesaria para lograr una inhibición de 50%.

Preparación de p38\alpha humana activada para los ensayos de inhibidores Purificación de p38\alpha humana

Se expresó p38\alpha humana, que incorpora un marcador N-terminal (His)6, en células High-Five^{TM} infectadas con baculovirus (Invitrogen) según las instrucciones del fabricante. Las células se recolectaron 72 h después de la infección y se lisaron en disolución salina tamponada con fosfato (PBS) que contenía \beta-octilglucósido al 1% (p/v) e inhibidores de proteasas Complete, EDTA-free^{TM} (Roche Molecular Biochemicals). El lisado se centrifugó a 35000 x g durante 30 min a 4ºC y el sobrenadante se aplicó a una columna NiNTA^{TM} (Qiagen). La proteína unida se eluyó con imidazol 150 mM en PBS (después de un lavado con imidazol 15 mM en PBS) y se aplicó directamente a una columna HiTrap Q^{TM} (AP Biotech). La proteína unida se eluyó utilizando 20 volúmenes de columna con un gradiente de NaCl de 0 a 1 M. Las fracciones que contenían (His)6-p38 fueron separadas en partes alícuotas y se conservaron a -70ºC antes de su activación.

Preparación de lisados que contenían GST-MKK6EE

Se recogió E. coli (BL21 pLysS) que expresa la forma constitutivamente activada de MKK6 humana condensada con un marcador N-terminal de glutatión-S-transferasa (GST-MKK6EE) mediante centrifugación y se congeló a -70ºC. Las células se lisaron mediante su resuspensión en 1/10ª partes del volumen del cultivo de PBS que contenía inhibidores de proteasas Complete, EDTA-free^{TM}, seguido de una sonicación en hielo durante 4 x 15 seg. Los residuos celulares se eliminaron mediante centrifugación a 35.000 x g y el sobrenadante resultante se conservó en partes alícuotas a -70ºC.

Activación de (His)6-p38

Se incubaron 0,45 ml de (His)6-p38 purificada con 50 \mul del lisado que contenía GST-MKK6EE durante 30 min a 23ºC en presencia de \beta-glicerofosfato 1 mM, MgCl_{2} 10 mM y ATP 9 mM. El grado de activación se controló mediante detección espectrométrica de masas de la forma doblemente fosforilada de (His)6-p38, que comprende habitualmente más de 90% de la preparación de (His)6-p38 final. La (His)6-p38 activada entonces se diluyó x 10 en PBS y se repurificó utilizando el método descrito anteriormente. La concentración de (His)6-p38 purificada y activada se midió mediante absorbancia de UV a 280 nm utilizando A280, 0,1% = 1,2, y la preparación se conservó en partes alícuotas a -70ºC antes de su uso en los ensayos de inhibidores.

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Ensayos de inhibición de p38 Inhibición de la fosforilación de la proteína básica de mielina biotinilada (MBP)

Se midió la inhibición de la fosforilación catalizada por p38 de MBP biotinilada utilizando un formato basado en DELFIA. El ensayo se realizó en un tampón que comprendía HEPES 20 mM (pH 7,4), MgCl_{2} 5 mM y DTT 3 mM. Para una determinación de IC_{50} típica se incubó MBP biotinilada (2,5 \muM) a temperatura ambiente en una placa de microvaloración revestida de estreptavidina, junto con gst-p38 activada (10 nM) y ATP (1 \muM) en presencia de un intervalo de concentraciones de inhibidor (la concentración final de DMSO es 2%). Después de 15 minutos la reacción se terminó mediante la adición de EDTA (75 \muM). La placa de microvaloración entonces se lavó con disolución salina tamponada con Tris (TBS), antes de la adición de 100 \mul de anticuerpos anti-fosfo MBP (ratón), junto con anticuerpo anti-IgG de ratón marcado con europio. Después de una hora a temperatura ambiente, la placa se lavó de nuevo en TBS, seguido de la adición de disolución de potenciación (PerkinElmer Wallac). Las medidas de fluorescencia se realizaron después de 15 minutos más a temperatura ambiente. Se determinaron los valores de IC_{50} a partir de la gráfica del log_{10}[concentración de inhibidor] (eje x) frente al porcentaje de inhibición de la fluorescencia generada por una muestra control en ausencia de inhibidor (eje y).

Purificación de células mononucleares de sangre periférica humanas

Se aislaron células mononucleares de sangre periférica (PBMC) a partir de voluntarios sanos normales. Se extrajo sangre completa mediante punción venosa utilizando Vacutainers heparinizados (Becton Dickinson), se diluyó 1 en 4 en RPMI 1640 (Gibco, Reino Unido) y se centrifugó a 400 x g durante 35 min en un gradiente de Ficoll-paque (Amersham-Pharmacia Biotech, Reino Unido). Las células en la interfase se retiraron y se lavaron una vez, seguido de una centrifugación a baja velocidad (250 x g) para eliminar las plaquetas. Las células entonces se resuspendieron en DMEM que contenía FCS al 10%, penicilina 100 unidades ml^{-1}, estreptomicina 50 \mug ml^{-1} y glutamina 2 mM (Gibco, Reino Unido).

Diluciones de inhibidores

Se mantuvieron disoluciones madre de los inhibidores (20 mM) como una disolución congelada (-20ºC) en DMSO. Se realizaron diluciones en serie de los inhibidores en DMSO como disoluciones madre concentradas en 250 veces. Los inhibidores se diluyeron 1 en 250 en medio de cultivo de tejidos, se precalentaron hasta 37ºC y se trasladaron a placas que contenían PBMC. Las PBMC y los inhibidores se incubaron juntos durante 30 min antes de la adición de LPS. Los inhibidores utilizados en ensayos de sangre completa se prepararon según un régimen diferente. Utilizando la misma disolución madre se realizaron diluciones en serie de los inhibidores en DMSO. Los inhibidores entonces se diluyeron 1 en 500 directamente en sangre completa en un volumen de 1 \mul. Los inhibidores se incubaron con sangre completa durante 30 min antes de la adición de LPS.

Estimulación con LPS de PBMC

Las PBMC se resuspendieron a una densidad de 2 x 10^{5} células/pocillo en placas tratadas con cultivo de tejidos de 96 pocillos de fondo plano. Después de la adición del inhibidor, las células se estimularon con una dosis óptima de LPS (E. coli cepa B5:055, Sigma, a una concentración final de 1 \mugml^{-1}) y se incubaron a 37ºC en 5% de CO_{2}/95% de aire durante 18 horas. Se midieron los niveles de TNF-\alpha a partir de los sobrenadantes exentos de células mediante un ELISA de "sandwich" (BioSource, nº CHC1751).

Estimulación con LPS de sangre completa

Se extrajo sangre completa mediante punción venosa utilizando Vacutainers heparinizados (Becton Dickinson), y se formaron partes alícuotas de 500 \mul de sangre y se introdujeron en cada pocillo de una placa tratada con cultivo de tejidos de 24 pocillos. Después de la adición del inhibidor, las células se estimularon con una dosis óptima de LPS (E. coli cepa B5:055, Sigma, a una concentración final de 1 \mugml^{-1}) y se incubaron a 37ºC sin CO_{2} durante 18 horas. Se midieron los niveles de TNF-\alpha a partir de los sobrenadantes exentos de células mediante un ELISA de "sandwich" (BioSource, nº CHC1751).

Liberación de TNF inducida por LPS en ratas

Se anestesiaron ratas macho Lewis (180-200 g) con Isofluor y se inyectaron por vía intravenosa con LPS* en un volumen de 0,5 ml de disolución salina estéril. Después de 90 minutos se recogió sangre en tubos con EDTA para la preparación de muestras plasmáticas. El plasma se conservó a -70ºC antes del ensayo para TNF-\alpha mediante un ELISA comercial.

CIA en ratas

Se anestesiaron ratas hembra Lewis (180-200 g) con Isofluor y se inmunizaron i.d. en la base de la cola con 2 x 100 \mul de una emulsión que contenía colágeno II bovino 4 mg/ml en ácido acético 0,01 M y adyuvante incompleto de Freund con una proporción de 1:1. Se desarrolló una poliartritis que aparece aproximadamente 13 días después de la sensibilización. La enfermedad estaba principalmente limitada a los tobillos y se cuantificó mediante pletismometría. Los resultados se expresan como cambio en el volumen de la pata a lo largo del tiempo.

Conclusión

En los ensayos de inhibidores de p38 descritos anteriormente, los compuestos de los ejemplos tienen unos valores de IC_{50} de aproximadamente 2 \muM y menores. Los compuestos de la invención son, evidentemente, inhibidores potentes de la quinasa p38, especialmente de la quinasa p38\alpha.

Claims

1. Un compuesto de fórmula (1):

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en la que:

R^{d} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo;

n es cero o el número entero 1;

Alk^{1} es una cadena alifática o heteroalifática opcionalmente sustituida;

Ar es un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido;

seleccionándose los grupos heteroaromáticos mencionados anteriormente de pirrolilo, furilo, tienilo, imidazolilo, N-(alquil C_{1-6})imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, benzofurilo, (2,3-dihidro)benzofurilo, benzotienilo, (2,3-dihidro)benzotienilo, benzotriazolilo, indolilo, indolinilo, indazolinilo, benzimidazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzopiranilo, (3,4-dihidro)benzopiranilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, imidazo[1,5-a]piridinilo, imidazo[1,5-a]pirazinilo, imidazo[1,5-c]pirimidinilo, pirido[3,4-b]piridinilo, pirido[3,2-b]piridinilo, pirido[4,3-b]piridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, ftalazinilo, tetrazolilo, 5,6,7,8-tetrahidroquinolinilo, 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolinilo, imidilo, pirazolo[4,3-d]pirimidinilo, furo[3,2-d]pirimidinilo, tieno[3,2-d]pirimidinilo, pirrolo[3,2-d]pirimidinilo, pirazolo[3,2-b]piridinilo, furo[3,2-b]piridinilo, tieno[3,2-b]piridinilo, pirrolo[3,2-b]piridinilo, tiazolo[3,2-a]piridinilo, pirido[1,2-a]pirimidinilo, tetrahidroimidazo[1,2-a]pirimidinilo y dihidroimidazo[1,2-a]pirimidinilo;

y sus sales, solvatos, hidratos y N-óxidos.

2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que la línea discontinua que une A y C(R^{a}) está presente y representa un enlace y A es un grupo -C(R^{b})=, en losl que R^{a} y R^{b} son como definió en la reivindicación 1.

3. Un compuesto según la reivindicación 2, en el que R^{a} y R^{b} son ambos hidrógeno.

4. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que X es un grupo -CH=.

5. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Y es un grupo -C(R^{e})=, en el que R^{e} es hidrógeno, -CN, -COR^{1}, -CO_{2}R^{1}, -CONR^{1a}R^{2a}, -S(O)_{2}NR^{1a}R^{2a}, -CONR^{1a}OR^{2a} o -C(O)N(R^{3a})NR^{1a}R^{2a}, y R^{1}, R^{1a}, R^{2a} y R^{3a} son como se definió en la reivindicación 1.

6. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Cy^{1} es fenilo, metilfenilo, metoxifenilo, tienilo o indolilo.

7. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que Ar representa fenilo, fluorofenilo, difluorofenilo, clorofenilo, diclorofenilo, (cloro)(fluoro)fenilo, cianofenilo, metilfenilo, (fluoro)(metil)fenilo, metoxifenilo, nitrofenilo, piridinilo, clorotienilo o benzotienilo.

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8. Un compuesto según la reivindicación 1, tal como se describe específicamente en cualquiera de los ejemplos.

9. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, o su sal, solvato, hidrato o N-óxido farmacéuticamente aceptable, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

10. El uso de un compuesto de fórmula (1) según la reivindicación 1, o su sal, solvato, hidrato o N-óxido farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades autoinmunológicas, enfermedades inflamatorias, trastornos destructivos óseos, trastornos proliferativos, trastornos neurodegenerativos, enfermedades víricas, alergias, enfermedades infecciosas, ataques de corazón, trastornos angiogénicos, reperfusión/isquemia en accidentes cerebrovasculares, hiperplasia vascular, hipoxia de órganos, hipertrofia cardíaca, agregación plaquetaria inducida por trombina, y trastornos asociados con la prostaglandina endoperoxidasa sintetasa-2 (COX-2).