ES2313075T3 - Compuestos y kit para la preparacion de formacion de imagenes y procedimientos de formacion de imagenes. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto que comprende un resto dirigido unido a un grupo saliente, en el que el grupo saliente se selecciona entre: (i) grupos de fórmula: (Ver fórmula) en la que X es S, O y R puede ser igual o diferente cada vez que se presenta y se selecciona entre grupos alquilo C1 a C 20; (ii) grupos de fórmula: (Ver fórmula) en la que Y es N o CH; (iii) grupos de fórmula: (Ver fórmula) en la que cuando X es S, entonces Y es O o S, y en la que cuando X es O, entonces Y es S; (iv) grupos de fórmula: (Ver fórmula) en la que X se selecciona entre alquileno C 4 a C 10, -CN, -N + (CH 3) 3, o -(Q) nOCH 3, en la que Q es alcoxi C 2 a C 6 y n = 1 a 6; (v) grupos de fórmula: (Ver fórmula) en la que X se selecciona entre alquileno C4 a C10, -CN, -N + (CH3)3, o -(Q)nOCH3, en la que Q es alcoxi C2 a C6 y n = 1 a 6; y (vi) grupos de fórmula: -OSO yCF2.CH2X en la que X se selecciona entre alquileno C4 a C10, -CN, -N+(CH3)3, o -(Q)nOCH3, en la que Q es alcoxi C2 a C6 y n = 1 a 6.
Description
Compuestos y kit para la preparación de
formación de imágenes y procedimientos de formación de imágenes.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Esta revelación se refiere a procedimientos y
composiciones para producir moléculas dirigidas marcadas, adecuadas
para técnicas de formación de imágenes médica tal como, por ejemplo,
tomografía de emisión de positrones.
La tomografía por emisión de positrones (PET) es
una técnica de formación de imágenes no invasiva, de alta
resolución, para la visualización de enfermedades humanas. En PET,
se detectan fotones gamma de 511 keV, producidos durante la
aniquilación de los positrones generados por desintegración. En el
contexto clínico, el flúor-18 (^{18}F) es uno de
los nucleidos que emiten positrones usados más extensamente. El
^{18}F se produce, de forma más conveniente, en ciclotrones en
forma de fluoruro de ^{18}F en una disolución acuosa. Las dos
horas de vida media del ^{18}F, le hacen deseable para técnicas de
formación de imágenes; sin embargo, confieren unas demandas
especiales al protocolo de síntesis/purificación usado para
convertir el fluoruro de ^{18}F en el compuesto radiofarmacéutico
deseado. El protocolo global debe se rápido para minimizar la
pérdida de ^{18}F por desintegración radiactiva. Además, la
síntesis debe ser buena y sencilla de forma que se pueda
automatizar fácilmente. La automatización es deseable para minimizar
la exposición del personal de laboratorio a radiactividad y para
permitir su aplicación clínica.
Un enfoque frecuente para la síntesis de
productos radiofarmacéuticos marcados con ^{18}F implica el
tratamiento del fluoruro de ^{18}F con un gran exceso del
precursor farmacéutico activado por un grupo saliente electrófilo;
el grupo trifluorometanosulfonato (triflato) se usa comúnmente en la
comunidad PET como el grupo saliente electrófilo. El gran exceso de
precursor se usa para asegurar un alto rendimiento de producto
marcado en base al fluoruro de ^{18}F de partida, a velocidades
de reacción razonables. El fluoruro de ^{18}F desplaza al grupo
saliente electrófilo para crear el compuesto marcado deseado en una
reacción conocida como desplazamiento nucleófilo. Se podría
requerir una reacción, o reacciones, posterior para producir el
compuesto radiofarmacéutico marcado con ^{18}F deseado, aunque un
primer objetivo de una síntesis radioquímica para PET es minimizar
el número de etapas y la duración de cada etapa después de la
incorporación del marcaje.
Después de la reacción de desplazamiento
nucleófilo, la mezcla de reacción cruda consiste en una pequeña
cantidad del compuesto marcado con ^{18}F deseado y una gran
cantidad del precursor sin reaccionar. Frecuentemente, es deseable
o necesario purificar el producto marcado con ^{18}F deseado del
precursor que no ha reaccionado y de cualquier subproducto que se
haya formado. En el caso de trifluorometanosulfanato, el producto
marcado con ^{18}F, frecuentemente, no se comporta de forma
dramáticamente diferente del precursor sin marcar. Así, se podría
requerir una separación difícil, que consume tiempo, por
cromatografía líquida de alta presión (HPLC). Esto alarga el tiempo
de síntesis global (que resulta en un menor rendimiento del producto
radiactivo), presenta dificultades para una buena automatización,
limita el marco de tiempo efectivo para llevar a cabo la técnica de
formación de imágenes PET y, finalmente, impide el desarrollo de
nuevos compuestos radiofarmacéuticos para PET.
El documento US 5 264 570 revela la
1,3,4,6-tetra-O-acetil-2-O-trifluorometanosulfonil-2-deoxi-bet-D-manopiranosa
en un procedimiento de preparación de [^{18}F]FDG en una
reacción con fluoruro de ^{18}F.
El documento US 4 775 759 describe un profármaco
para la fabricación de ligandos opioides marcados con ^{18}F.
El documento US 4 659 517 revela estradioles
marcados con ^{125}I para ensayos del receptor de estrógenos por
RMN, y procedimientos para su preparación.
El documento WO 03/002157 se refiere a la
fluoración nucleófila en fase sólida de restos dirigidos, tales
como FDG, FDOPA, FLT y FDDNP.
Existe una necesidad, por tanto, de un
procedimiento eficiente y sencillo para la incorporación del
radionucleido ^{18}F en moléculas dirigidas que permita el uso de
estas moléculas dirigidas en tomografía de emisión de positrones
clínica de rutina.
En esta memoria se describen compuestos que
incluyen un resto dirigido unido a un grupo saliente regioselectivo.
El grupo saliente proporciona un sitio para la sustitución
regioselectiva de una especie detectable, que resulta en la
producción de un agente de formación de imágenes que se aísla
fácilmente de los subproductos derivados a partir del grupo
saliente. En ciertas formas de realización, el agente de formación
de imágenes se aísla de los subproductos derivados a partir del
grupo saliente en base a diferencias en los atributos químicos (por
ejemplo, carga neta o polaridad) de las moléculas. En otras formas
de realización, el agente de formación de imágenes se aísla de los
subproductos derivados a partir del grupo saliente en base a
diferencias en los atributos físicos de las moléculas.
En una forma de realización particularmente útil
del último tipo, se describen en esta memoria compuestos que
incluyen un resto dirigido unido a un soporte sólido mediante un
grupo saliente. El grupo saliente proporciona un sitio para la
sustitución regioselectiva de una especie detectable, que resulta en
la liberación de un agente de formación de imágenes del soporte
sólido.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para producir un agente de
formación de imágenes según esta revelación, incluyen las etapas de
proporcionar un compuesto que incluye un resto dirigido unido a un
soporte mediante un grupo de unión, que contiene un sitio para la
sustitución regioselectiva de una especie detectable, que entra en
contacto con una disolución que contiene la especie detectable, y
la recuperación del agente de formación de imágenes.
En otro aspecto, se describe un kit que incluye
un primer recipiente que tiene en su interior un compuesto que
incluye un resto dirigido unido a un soporte mediante un grupo
saliente, que contiene un sitio para la sustitución regioselectiva
de una especie detectable, y un segundo recipiente que tiene en su
interior una disolución que contiene la especie detectable.
\vskip1.000000\baselineskip
La Figura 1 muestra un kit según una forma de
realización de la presente revelación.
La Figura 2 muestra un kit según otra forma de
realización de la presente revelación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos según la presente revelación
incluyen un resto dirigido unido a un grupo saliente regioselectivo.
El grupo saliente proporciona un sitio para la sustitución
regioselectiva de una especie detectable, que resulta en la
producción de un agente de formación de imágenes que se aísla
fácilmente de los subproductos derivados del grupo saliente. Como
se usa en esta memoria, el término "regioselectivo" significa
que un sitio específico en la molécula es preferentemente reactivo.
La reactividad preferente puede ocurrir como resultado de un
impedimento estérico, de interacciones electrostáticas (repulsiones
o atracciones) o una combinación de las mismas. El término
"agente de formación de imágenes" se refiere a una molécula
dirigida que tiene asociada a ella una especie detectable (por
ejemplo, a través de una unión covalente o una quelación).
Como se usa en esta memoria, el término
"molécula dirigida" se refiere a cualquier molécula que, debido
a sus características químicas o físicas, tenderá a acumularse de
forma preferente en sitios particulares cuando se administra a un
individuo, tal como, por ejemplo, un ser humano. El resto dirigido
podría ser sintético, semi-sintético o presentarse
de forma natural. Los materiales o sustancias que podrían utilizarse
como restos dirigidos incluyen, por ejemplo, proteínas, que
incluyen anticuerpos, glicoproteínas y lectinas, péptidos,
polipétidos, sacáridos, que incluyen mono y
poli-sacáridos, vitaminas, esteroides, análogos de
esteroides, hormonas, cofactores y material genético, que incluye
nucleósidos, nucleótidos y polinucleótidos. La acumulación se puede
proporcionar mediante cualquier procedimiento, tal como, por
ejemplo, por unión del resto dirigido a un receptor de la
superficie celular, o por metabolismo preferencial del resto
dirigido, o mediante el paso del resto dirigido a través de
aberturas presentes en determinados tejidos (por ejemplo, un tejido
enfermo) peno no en todos los tejidos.
Los restos dirigidos adecuados incluyen, pero no
se limitan a,
2-deoxi-2-fluoro-D-glucosa
(FDG);
6-fluoro-L-DOPA
(F-DOPA);
6-fluoro-L-meta-tirosina
(6-FMT);
9-[4-fluoro-3-(hidroximetil)butil]guanina
(FHBG);
3'-deoxi-3'-fluoro-timidina
(FLT);
2-metil-2-fluorometil
glicina; bencimidazol, benzotiazol, benzoxazol y análogos de
tioflavina T, tales como los descritos en el documento WO
02/085903.
En formas de realización particularmente útiles,
el resto dirigido es uno que se une a la proteína
beta-amiloide soluble, y que puede ser una molécula
pequeña, un péptido, una proteína, una enzima, un dendrímero, un
polímero, un anticuerpo o un fragmento de un anticuerpo. Los
anticuerpos específicos de la proteína beta-amiloide
soluble se pueden preparar frente a un antígeno o hapteno adecuado
que comprenda el epítopo diana deseado, tal como la región de
unión, constituida por los residuos de aminoácido
13-26 y/o el extremo carboxi terminal, constituido
por los residuos de aminoácido 33-42 de la proteína
beta amiloide. Un anticuerpo adecuado frente a la proteína
beta-amiloide soluble se revela en Kayed et
al., Science, vol 300, página 486, 18 de abril de 2003.
El grupo saliente regioselectivo es un resto
orgánico que contiene un sitio regioselectivo en el que puede tener
lugar una sustitución de una especie detectable y que, tras
retirarse del resto dirigido, se puede separar fácilmente del
agente de formación de imágenes resultante. La naturaleza exacta del
sitio reactivo en el grupo saliente dependerá de las especies
detectables específicas que se utilicen. Así, por ejemplo, el grupo
saliente regioselectivo puede incluir un grupo sulfonato como un
sitio en el que puede tener lugar una sustitución nucleófila por un
haluro (por ejemplo, ^{18}F). Otros grupos salientes
regioselectivos que se podrían utilizar con especies detectables
inlcuyen
N-alquil-2-mercaptotiazolinio-2-ilo;
1-alquil-2-mercapto-pirimidinio-2-ilo;
1,4-dialquilo-2-mercaptopirimidinio-2-ilo;
5-alquil-1,3-dimetil-2-mercato-becimidazolio-2-ilo;
5-alcoxi-1,3-dimetil-2-mercapto-bencimidazolio-2-ilo;
5-alcoxi-2-mercato-3-metil-benzotiazolio-2-ilo;
5-alcoxi-2-mercapto-3-metilbenzoxazolio-2-ilo;
3-alquil-2-mercapto-1-metil-imidazolio-2-ilo;
4-aril-2-mercapto-3-metiltiazolio-2-ilo.
Son particularmente útiles los grupos salientes que presentan una
velocidad de sustitución comparable con la del grupo saliente
triflato. La velocidad a la que un grupo saliente se sustituye con
una especie detectable se puede determinar usando cualquier
procedimiento conocido por los expertos en la técnica. Estos
procedimientos incluyen cromatografía de gases/espectrometría de
masas (GC-MS) y cromatografía
líquida/espectrometría de masas (LC-MS). El análisis
cuantitativo del producto sustituido frente al tiempo da lugar a
valores constantes de velocidad para cada par de grupo
saliente-especie detectable.
En algunas formas de realización, los
precursores incluyen 2-mercapto
N-alquil pirimidinas,
2-mercapto-5-alcoxi-N-alquil
benzotiazoles y bencimidazoles, y
2-mercapto-5-nitro-N-alquilo
benzotiazoles y bencimidazoles, que están comercialmente
disponibles en Lancaster Research Chemicals y Aldrich Chemical
Co.
El grupo saliente regioselectivo contiene
también estructuras que facilitan la separación del agente de
formación de imágenes de cualquier subproducto derivado del grupo
saliente. La selección de la estructura específica que facilita la
separación dependerá de varios factores, que incluyen las
características del agente de formación de imágenes que se va a
producir. En determinadas formas de realización, las características
químicas del grupo saliente facilitan la separación del agente de
formación de imágenes de cualquier subproducto derivado del grupo
saliente. Por ejemplo, cuando el agente de formación de imágenes no
tiene carga, el grupo saliente puede incluir una porción cargada
positiva o negativamente para facilitar la separación (por ejemplo,
mediante una resina de intercambio iónico). Alternativamente, el
grupo saliente puede incluir un grupo polar que facilite la
separación. Cuando el agente de formación de imágenes producido
contiene una carga o un grupo polar, el grupo saliente se deberá
diseñar de forma que proporcione subproductos con carga neutra. La
separación de productos marcados del precursor puede llevarse a
cabo, de esta forma, pasando la mezcla de reacción a través de una
matriz corta de un medio en fase sólida, tal como gel de sílice o
una resina de intercambio iónico, con un disolvente apropiado. En
formas de realización particularmente útiles, la separación resulta
en la separación de más del 99% del precursor presente después del
desplazamiento nucleófilo, usando este sistema de purificación
simplificado.
Los grupos salientes adecuados se seleccionan
entre:
(i) Grupos de fórmula
en la que X = S u O y R puede ser
igual o diferente cada vez que se presenta y se selecciona entre
grupos alquilo C_{1} a
C_{20};
\vskip1.000000\baselineskip
(ii) sales de piridinio y pirimidinio, tales
como
en la que Y es N o
CH;
\vskip1.000000\baselineskip
(iii) sales de benzoxazolio/benzotiazolio, tales
como:
en la que cuando X es S, entonces Y
es O o S, y en la que cuando X es O, entonces Y es
S;
\vskip1.000000\baselineskip
(iv) grupos de fórmula:
en la que X se selecciona entre
alquileno C_{4} a C_{10}, -CN,
-N^{+}(CH_{3})_{3}, o
-(Q)_{n}OCH_{3}, en la que Q es alcoxi C_{2} a C_{6}
y n = 1 a
6;
(v) grupos de fórmula:
en la que X se selecciona entre
alquileno C_{4} a C_{10}, -CN,
-N^{+}(CH_{3})_{3}, o
-(Q)_{n}OCH_{3}, en la que Q es alcoxi C_{2} a C_{6}
y n = 1 a
6;
\vskip1.000000\baselineskip
(vi) grupos de fórmula:
-OSO_{2}CF_{2}.CH_{2}X
en la que X se selecciona entre
alquileno C_{4} a C_{10}, -CN,
-N^{+}(CH_{3})_{3}, o
-(Q)_{n}OCH_{3}, en la que Q es alcoxi C_{2} a C_{6}
y
n = 1 a 6. En formas de realización particularmente útiles de los tres últimos grupos ejemplares, X se selecciona entre -(CH_{2})_{5}CH_{3}, -(OCH_{2}CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CN o -N^{+}(CH_{3})_{3}.
n = 1 a 6. En formas de realización particularmente útiles de los tres últimos grupos ejemplares, X se selecciona entre -(CH_{2})_{5}CH_{3}, -(OCH_{2}CH_{2})_{2}OCH_{3}, -CN o -N^{+}(CH_{3})_{3}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos a partir de los cuales se pueden
derivar los grupos anteriores están comercialmente disponibles, por
ejemplo, en Lancaster Research Chemicals y Aldrich Chemical Co.
En otras formas de realización, las
características físicas del compuesto que contiene el grupo saliente
facilitan la separación del agente de formación de imágenes de
cualquier subproducto derivado del grupo saliente. Por ejemplo, el
grupo saliente puede estar unido a un soporte en fase sólida, tal
como, por ejemplo, un lecho de polímero del tipo conocido por los
expertos en la técnica de la síntesis en fase sólida. El soporte de
fase sólida comprenderá, normalmente, pequeñas bolas o partículas
porosas en forma de una resina o gel. Varios materiales son
adecuados como soportes en fase sólida para la síntesis contemplada
en la presente memoria. En general, estos soportes deberían
proporcionar una buena transferencia de masa dentro y fuera de sus
poros, ser químicamente inertes, afectarse de forma mínima por
reactivos y disolventes, y permitir derivatización. Los materiales
en fase sólida preferidos incluyen derivados de poliestireno, vidrio
de poro controlado, bolas de óxido de aluminio y bolas de sílice.
Los compuestos adecuados de este tipo incluyen, pero no se limitan
a:
en los que * indica el sitio en el
que está localizado el resto dirigido y R es un sustituyente que
también se podría usar como un grupo de unión al soporte
polimérico. Los grupos R adecuados incluyen
metil(n-alquilo), alcoxi y nitro. Estos
materiales son conocidos por los expertos en la técnica y están
disponibles
comercialmente.
Los precursores del grupo
saliente-agente dirigido se pueden preparar por un
procedimiento de alquilación convencional, evidente de forma fácil
para un experto en la técnica. En una forma de realización, el
procedimiento de alquilación para producir estos precursores
implica las etapas siguientes: combinación de un material de
partida, tal como un imidazol, una pirimidina o un bencimidazol, con
diclorometano y, posteriormente, adición de triflato de metilo, a
la vez que se agita. La reacción se lleva a cabo bajo condiciones
anhidras debido a que el agua, que también es un nucleófilo, puede
desplazar al agente de formación de imágenes de forma prematura. En
este caso, se produce una sal de onio en disolución, a la que se
podría añadir posteriormente una especie detectable.
La especie detectable puede ser cualquier
entidad química que emita una señal detectable adecuada para el
diagnóstico por formación de imágenes in vivo mediante
tomografía de emisión de positrones (PET).
Estas especies detectables incluyen, pero no se
limitan a, ``C, ^{18}F, ^{123}I y ^{125}I. Los protocolos
para la síntesis de compuestos marcados radiactivamente se describe
en Tubis and Wolf, "Radiopharmacy",
Wiley-Interscience, New York (1976); Wolf, et
al., "Synthesis of Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds
Using Short-Lived Isotopes", en
Radiopharmaceuticals and Labeled Compounds, Vol. 1, pp.
345-381 (1973).
Las especies detectables se pueden hacer
reaccionar con el grupo regioselectivo usando técnicas conocidas
por los expertos en la técnica. Cuando la especie detectable es
^{18}F, una síntesis típica implica, en primer lugar, la
activación de ^{18}F a través de agentes "de activación"
tales como KRYPTOFIX^{TM} (denominado también K2.2.2), una marca
comercial usada en conexión con el compuesto
4,7,13,16,21,24-hexaoxo-1,10-diazabiciclo-[8.8.8]hexacosano,
de forma que se hace más reactivo. En algunas publicaciones, estos
activadores se denominan "agentes de transferencia de fase".
El radionucleido se produce con anterioridad, generalmente por
irradiación de agua enriquecida en ^{18}O con un haz de protones
originados a partir de un estas especiesacelerador de partículas,
como F- (por ejemplo H^{18}F, en una disolución acuosa). A
continuación, el agente de fluorinación, hecho totalmente anhidro
por adiciones de acetonitrilo (CH_{3}CN) y evaporaciones secas,
se combina con un compuesto de la presente revelación solubilizado
en acetonitrilo. Posteriormente, ocurre una reacción de sustitución,
en la que el grupo regioselectivo sobre el grupo saliente del
presente compuesto se somete a ataque por un agente de fluorinación
dando como resultado la producción del agente de formación de
imágenes y un subproducto. De forma similar, se pueden introducir
isótopos radiactivos de I y Br como especies detectables.
Adicionalmente, cuando la especie detectable es ``C, se pueden usar
nucleofilos tales como metillitio y metil bromuro de magnesio.
Posteriormente, se puede realizar una separación sencilla (por
ejemplo, paso de la mezcla de reacción a través de una columna de
intercambio iónico) para aislar el agente de formación de imágenes.
Se debería entender, por supuesto, que cuando el grupo saliente se
une a un soporte sólido, no se requiere la etapa de separación.
Una vez aislado, el agente de formación de
imágenes se puede formular en una composición que comprende un
portador farmacéutico y administrase a un paciente. Un portador
farmacéutico puede ser cualquier sustancia no tóxica, compatible,
adecuada para la liberación del compuesto marcado al paciente, y
puede incluir agua estéril, alcohol grasas, ceras, proteínas y
sólidos inertes. También, se pueden incorporar adyuvantes
farmacéuticamente aceptables (agentes de tamponamiento, agente de
dispersión) en la composición farmacéutica. Los portadores pueden
contener una disolución del agente de formación de imágenes, o una
mezcla del mismo, disuelto en un portador aceptable,
preferentemente, un portador acuoso. Se pueden usar distintos
portadores acuosos estériles, por ejemplo, agua, agua tamponada,
solución salina al 0,4%, glicina al 0,3%, y similares. Las
disoluciones deben estar libres de pirógenos, ser estériles y estar
libres, en general, de materia en partículas.
Las composiciones pueden contener sustancias
farmacéuticamente aceptables adicionales según sea necesario para
aproximarse a las condiciones fisiológicas, tales como agentes de
ajuste de pH y de tamponamiento, agentes de ajuste de la toxicidad
y similares, por ejemplo, acetato sódico, cloruro sódico, cloruro
potásico, cloruro cálcico y lactato sódico.
La concentración de agente de formación de
imágenes en las disoluciones de la composición podría variar según
se requiera. Normalmente, la concentración será de cantidades traza
de aproximadamente 10^{-7}% a aproximadamente 10^{-4}% en
peso, hasta tanto como aproximadamente un 5% en peso, dependiendo de
la modalidad de formación de imágenes, y se selecciona
primariamente en base a volúmenes de fluido y viscosidades, según la
forma particular de administración seleccionada.
Se puede hacer que una composición típica para
infusión intravenosa contenga 250 ml de disolución de Ringer
estéril y hasta 1 mg del agente de formación de imágenes. La
composición que contiene el agente de formación de imágenes se
puede administrar de forma subcutánea, intramuscular o intravenosa a
los pacientes.
En una forma de realización, el portador
farmacéutico puede ser cualquier sustancia no tóxica, compatible,
adecuada para la liberación al paciente de un compuesto de unión a
la proteína beta-amiloide marcado
(A-beta). Estos portadores y compuestos se revelan
en la Solicitud de Patente de EE.UU. nº de serie 101431.202. Estos
compuestos pueden incluir agentes de formación de imágenes que se
unen a la proteína beta-amiloide soluble, tales
como pequeñas moléculas, anticuerpos, fragmentos de un anticuerpo,
ácidos nucleicos, proteínas, péptidos, dendrímeros y polímeros. Las
formas de la proteína beta-amiloide a la que estos
compuestos se unen incluyen monómeros, dímeros, trímeros y
oligómeros de A-beta 1-38,
A-beta 1-39, A-beta
1-40, A-beta 1-41,
A-beta 1-42, A-beta
1-43 o cualquier combinación de los mimos. Los
portadores adecuados que se pueden utilizar incluyen agua estéril,
alcohol, grasas, ceras, proteínas y sólidos inertes. También se
pueden incorporar adyuvante farmacéuticamente aceptables (agentes
de tamponamiento, agentes de dispersión) en la composición
farmacéutica.
Para obtener una formación de imágenes, el
agente de formación de imágenes se administra a un individuo.
Después de la administración, se puede dejar un tiempo de
distribución, si se desea, que permite al agente de formación de
imágenes viajar por todo el organismo del individuo y acumulase de
la forma dictada por el resto dirigido seleccionado, mientras que
el agente de formación de imágenes no unido pasa a través del
organismo del individuo. El tiempo de distribución variará
dependiendo de la especie detectable elegida para el uso y puede
oscilar entre 1 minuto y 24 horas. El agente de formación de
imágenes se detecta, posteriormente, de forma no invasiva, en el
organismo del individuo mediante tomografía de emisión de positrones
(PET). El equipo y los procedimientos para la obtención de imágenes
por PET están fácilmente disponibles y son muy conocidos por los
expertos en la técnica.
El agente de formación de imágenes producido
usando los compuestos según esta revelación se puede usar, por
ejemplo, para diagnosticar o determinar una enfermedad o un estado
previo a la enfermedad. Los presentes compuestos se pueden usar,
también, para determinar la eficacia de las terapias. Mediante el
uso de imágenes múltiples a lo largo del tiempo, los médicos pueden
determinar la cantidad y la frecuencia de la terapia que un
individuo necesita. En esta forma de realización, un agente de
formación de imágenes según la presente revelación se administra
obteniéndose una formación de imágenes basal. Posteriormente, se
administra al individuo la terapia que se va a evaluar. Después de
un periodo de tiempo determinado previamente, se realiza una segunda
administración de un agente de formación de imágenes según la
presente revelación. Se obtiene una segunda formación de imágenes.
Mediante la comparación, cualitativa y cuantitativamente, de la
línea base y de la segunda formación de imágenes, se determina la
eficiencia de la terapia que se está evaluando, en base a la
disminución de la intensidad de la señal de la segunda formación de
imágenes. Se debe entender, por supuesto, que el tratamiento que se
está evaluando se puede administran antes de la primera dosis del
agente de formación de imágenes, si se desea.
En una forma de realización, mostrada en la
Figura 1, un kit según esta revelación incluye un primer recipiente
5 que contiene una disolución 31, que contiene la especie detectable
usada para formar el agente de formación de imágenes según los
procedimientos descritos anteriormente en esta memoria. El kit
incluye también un segundo recipiente 2 que contiene partículas de
un material de soporte sólido 30 al que está unido un compuesto
según esta revelación, que incluye tanto un resto de formación de
imágenes como un grupo saliente regioselectivo.
El recipiente 2 incluye una membrana permeable
20 en el nivel inferior del mismo para evitar el paso de material
en partículas 30 fuera del recipiente 2.
Para preparar el agente de formación de
imágenes, la disolución 31 se puede verter al recipiente 2 desde el
recipiente 5. A medida que la disolución 31 pasa a través del
material en partículas 30, tienen lugar una reacción de sustitución
para proporcionar una disolución inyectable 10 que contienen el
agente de formación de imágenes que incluye el resto dirigido y la
especie detectable. La disolución inyectable 10 pasa a través de la
membrana 20 hacia el interior del recipiente colector 25. Cualquier
subproducto del grupo saliente permanece unido al sólido en
partículas 30 y se retiene en el recipiente 2 mediante la membrana
20. Posteriormente, la disolución inyectable 10 se puede extraer
con una jeringa convencional (no mostrada) y administrarse al
paciente.
En formas de realización particularmente útiles,
el recipiente 2 tiene unas dimensiones y una configuración para
ajustarse a un sistema de química acelerada por microondas, tal como
el que está comercialmente disponible en CEM Corp. (Matthews, NC) o
en Personal Chemistry (Uppsala, Sweden). En esta forma de
realización, los reactivos se pueden someter a química inducida por
microondas como se describe en Lidstrom et al., "Microwave
assisted organic synthesis - a review", Tetrahedron 2001, 57,
9225.
En una forma de realización alternativa,
mostrada en la Figura 2, los componentes del kit se ensamblan para
formar una jeringa desechable, indicada de forma general como
referencia 100. Así, el kit incluye un tubo de plástico cilíndrico
o cilindro 102 cuyo extremo anterior 103 se estrecha en su salida,
que incluye un sistema de unión para ajustar una aguja hueca
desechable 104, que se va a utilizar para la inyección de, por
ejemplo, composiciones que contienen un agente de formación de
imágenes en el cuerpo del paciente. Antes de su uso, normalmente,
este sistema de unión a la aguja se tapa con un tapón de goma (no
mostrado).
Este tubo cilíndrico hueco 102 incluye una
abertura posterior 106 a través de la cual se inserta el segundo
componente del kit, específicamente el pistón hueco cilíndrico 105.
Como se ilustra en la Figura 2, antes de su uso parte de dicho
pistón 105 se proyecta desde el tubo 102.
Una cantidad determinada previamente de una
disolución que contiene la disolución detectable 131 (por ejemplo,
una disolución que contiene H^{18}F) se carga en el interior del
mencionado pistón 105. El tubo 102 contiene partículas sólidas 130,
según una forma de realización de esta revelación, en forma de un
soporte sólido al que está unido un compuesto que incluye un resto
dirigido y un grupo saliente regioselectivo (véase Figura 2). La
membrana permeable 120 colocada debajo del componente en partículas
130 define un espacio 125 que puede contener la disolución
inyectable 110, que incluye el agente de formación de imágenes que
es el producto de reacción de la disolución 131 y del componente en
partículas 130. La membrana 120 tiene aberturas suficientemente
pequeñas para evitar el paso del componente en partículas 130, pero
que permite el paso de la composición líquida inyectable 110, que
contiene el agente de formación de imágenes.
El pistón cilíndrico hueco 105 incluye un
orificio para fluido 118 y un tapón de acoplamiento con proyecciones
117. La estructura y el funcionamiento del tapón de acoplamiento
117 son conocidos y se describen en detalle en la Patente de EE.UU
nº 6.379.328.
El pistón hueco 105 se puede rellenar
previamente con la disolución que contiene la especie detectable. En
este extremo, el pistón 105 incluye en su parte posterior 112 un
orificio 126 por el que se inyecta la disolución por un medio
convencional. El orificio 126 se puede cerrar con un tapón de goma
127. Este tapón se ajusta estrechamente de forma que se mantenga
una esterilización total de la disolución 131, dentro de dicho
pistón 105. Con el propósito de seguridad, el tapón 127 podría
estar sellado por el fabricante.
Con el fin de mezclar la disolución 131 y el
componente en partículas 130 de forma que tenga lugar la reacción
que genera el agente de formación de imágenes, el pistón 105 se rota
como se describe en detalle en la Patente de EE.UU nº 6.379.328
hasta que el tapón de acoplamiento 117 forma una vía de paso de
fluido y existe una comunicación de fluido entre el pistón 105 y el
tubo 102. Una vez que se ha formado la vía de paso fluido, el
usuario empuja la mitad superior del pistón hacia arriba creando un
efecto de vacío dentro del volumen interior o cámara 109. Debido a
este efecto de vacío, la disolución 131 contenida dentro del pistón
105 entra en el interior el volumen interior o cámara 109
proporcionando una oportunidad para que ocurra la reacción de
sustitución requerida entre dicha disolución 131 y el componente en
partículas sólidas 130, alojado ya en dicho volumen interior
109.
Con el fin de llevar a cabo la operación de
inyección, el pistón 105 se debe rotar de nuevo con el fin de
cerrar la vía de paso de fluido, y se avanza de este modo
propulsando el fluido, en primer lugar, hacia el interior del
espacio 125 y, finalmente, fuera a través de la aguja hueca 104.
En la forma de realización como la ilustrada en
la Figura 2, una vez que ha finalizado la operación de inyección,
el pistón 105 se aloja completamente en el tubo 102. Así, la jeringa
en esta forma de realización no se puede usar de nuevo.
Como en la forma de realización descrita
previamente, el ensamblaje entero descrito anteriormente, se podría
diseñar de forma que se ajustara a una cavidad resonante de
microondas, permitiendo de esta forma que ocurra una síntesis
acelerada por microondas. Como se describe en Lidstrom et al.
("Microwave assisted organic synthesis - a review",
Tetrahedron 2001, 57, 9225) la aplicación de esta tecnología da como
resultado tiempos de reacción más cortos y algunas veces mejores
rendimientos.
Los agentes de formación de imágenes preparados
según la invención se podrían administrar a un paciente o
individuo. El procedimiento incluye la formación de un compuesto que
incluye un resto dirigido unido a un grupo saliente que contiene un
sitio para una sustitución regioselecitiva de una especie
detectable. El compuesto está en contacto con una disolución que
contiene la especie detectable para formar una mezcla de reacción,
la especie detectable se recupera y, posteriormente, se administra
la especie detectable a un individuo, antes de detectar la especie
detectable y de generar una formación de imágenes.
En los siguientes ejemplos, se utilizó un resto
bencilo o 3,4,5-trimetoxi bencilo como agente de
formación de imágenes. Así, cuando se usó ^{18}F como un isotopo
radiactivo de marcaje, la cinética del proceso de marcaje se basó
en la cantidad de fluoruro de bencilo (o fluoruro de
3,4,5-trimetoxibencilo) liberado a lo largo del
tiempo, tras el tratamiento con el complejo
KF-K2.2.2 (que utiliza KF frío, esto es ^{19}F).
De forma similar, cuando se usó ^{124}I como isótopo radiactivo,
la formación del correspondiente yoduro de bencilo (con K^{127}I
normal) se monitorizó frente al tiempo. Finalmente, cuando ``C fue
el isótopo radiactivo deseado, la formación de etilbenceno o
1-etil-3,4,5-trimetoxi
benceno se monitorizó tras la reacción con MeLi (^{12}CH_{3}Li,
disponible comercialmente en Aldrich). Con el fin de evaluar la
química, los isótopos que abundan de forma natural (no
radiactivos), a los que algunas veces se hace referencia como
compuestos "fríos", se usaron debido a que no producen
radiación.
El isótopo radiactivo se sustituyó por el que
abunda de forma natural (por ejemplo, la química se desarrolla con
^{19}F, pero la formación de imágenes se realizó con ^{18}F.
Todos los productos "marcados fríos" se identificaron y
cuantificaron mediante GC-MS.
En cada uno de los siguientes ejemplos, el
progreso de la reacción se monitorizó por análisis por
GC-MS (Hewlett-Packard 5890 serie
II, columna MS DB-5, gradiente de temperatura)
siguiendo las instrucciones del fabricante y usando un programa
informático proporcionado por el fabricante. Las purificaciones se
realizaron mediante cromatografía ultrarrápida a presión media
(MPFC) usando un cromatógrafo ISCO CombiFlash Companion y un
gradiente de disolventes. La síntesis acelerada por microondas se
realizó usando una estación de síntesis por microondas CEM
Explorer.
2-Mercapto-1-metilimidazol
(228,5 mg, 2 mmoles), N,N-diisopropiletilamina (0,45
ml, 1,25 eq.) y cloruro de 3,4,5-trimetoxibencilo
(455 mg, 1,05 eq.) se añadieron a 2 ml de dimetilformamida seca y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El
disolvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se purificó
por MPFC (gradiente de hexano/diclorometano) para generar el
1-metil-2-(3,4,5-trimetoxibenciltio)-imidazol
deseado como una sólido blanco, céreo, con un rendimiento del 82%,
que se identificó como compuesto 1. La estructura de este compuesto
fue como sigue:
5-Metoxi-2-bencimidazoltiol
(181 mg, 1 mmol), N,N-diisopropiletilamina (0,22 ml,
1,25 eq.) y bromuro de bencilo (130 \mul, 1 eq) se mezclaron en 1
ml de diclorometano seco y se agitaron a temperatura ambiente
durante 3 horas. El producto crudo se purificó mediante MPFC
(hexanos-acetato de etilo 10-75%
v/v) para generar el
5-metoxi-2-benciltio-bencimidazol
deseado como cristales blancos con un rendimiento del 68%, que se
identificó como compuesto 2. La estructura de este compuesto fue
como sigue:
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 2 se
preparó
1-metil-2-benciltio-pirimidina
a partir de bromuro de bencilo y
2-mercapto-1-metilpirimidina
con un rendimiento del 85%, que se identificó como compuesto 3. La
estructura de este compuesto fue como sigue:
A un vial seco se le añadió el compuesto 2 (26,4
mg, 98 \mumoles), tetrahidrofurano seco (0,2 ml),
N,N-diisopropiletilamina (18 \mul, 1,5 eq),
seguido por la adición, gota a gota, de triflato de metilo destilado
recientemente (11,5 \mul, 1,08 eq.). La disolución incolora se
agitó a temperatura ambiente durante toda la noche y el producto
deseado se purificó por MPFC (hexanol-acetato de
etilo 10-60% v/v) para generar
1-metil-5-metoxi
2-benciltio bencimidazol y
1-metil-6-metoxi-2-metiltio
bencimidazol (62%, mezcla combinada de dos regioisómeros), que se
identificaron como compuestos 4a y 4b (el compuesto 2 fue meramente
un compuesto intermedio necesario en la síntesis de los compuestos
4a y 4b). Las estructuras de estos compuestos fueron como sigue:
El siguiente es un procedimiento general para la
formación in situ de sales de onio, seguido por un marcaje
simulado (adición del nucleófilo).
A un vial seco se le añadió el precursor
imidazol, pirimidina o bencimidazol (0,1 mmoles) y diclorometano
seco (0,2 ml). El vial se tapó y, posteriormente, se añadió triflato
de metilo, gota a gota, (12 \mul, 1,05 eq) y el vial se agitó a
temperatura ambiente durante toda la noche. La sal de onio fue,
generalmente, soluble bajo estas condiciones. Posteriormente, se
añadió una disolución del nucleofilo, 2 equivalentes, seguida por
10 \mul de una disolución 1M de
3,4-dimetoxitolueno (0,01 mmoles) en THF seco, como
un estándar interno. El vial se colocó en un tubo de microondas y
se irradió bajo refrigeración continua durante 5-15
minutos, a una temperatura seleccionada previamente de 60ºC. Cuando
se completó el procedimiento, las muestras se retiraron y se
analizaron por GC-MS. Las siguientes disoluciones se
usaron como nucleófilos: complejo KX-K222 (X=F, Br,
I) en acetonitrilo seco (0,1 M) para la simulación de los marcajes
^{18}F, ^{76}Br y ^{124}I. MeLi (3,0 M en THF) para el
marcaje ^{11}C. La sal de onio se preparó sustituyendo
tetrahidrofurano por diclorometano en este último caso. Se formó un
precipitado microcristalino blanco, pero la reacción continuó bien
tras la adición de metillitio. Las estructuras de las sales de onio
preparadas a partir de los compuestos 1, 3, 4a y 4b (en cada caso,
el contraión fue triflato, CF_{3}SO_{3}^{-}) fueron como
sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación, en la Tabla 1 se muestra un
resumen de las condiciones de reacción que condujeron a la formación
de las distintas sales de onio representadas anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
En la Tabla anterior, "Tiempo" se refiere
al tiempo total de irradiación en el microondas, durante el que
también comenzó la refrigeración de aire. Esto es, una vez que la
muestra se introdujo en la cavidad del microondas, se conectaron
simultáneamente la potencia del microondas y la refrigeración de
aire y se dejaron en funcionamiento durante todo el tiempo de
reacción acelerada en el microondas. El equipo permitió establecer
un límite de temperatura para el experimento, que se mantuvo de
forma automática mediante el ajuste de la potencia liberada por el
microondas. Un sensor infrarrojo leyó la temperatura del fondo del
vial, los datos se registraron y se proporcionó una
retroalimentación para la regulación de la temperatura. Aunque hubo
desviaciones de la temperatura en la pequeña escala de reacción
usada, éstas se limitaron generalmente a aproximadamente 10ºC, al
establecer un límite de potencia máximo.
Como se puede observar por la Tabla 1, con la
excepción de la sal de onio compuesto 6 (preparado a partir del
compuesto 3), la reacción con fluoruro no continuó de forma
apreciable para el resto de las sales de onio bajo condiciones que
serían compatibles con el isótopo radiactivo ^{18}F, de vida media
corta (esto es, no superior a un periodo de vida media, 110
minutos).
Claims (5)
1. Un compuesto que comprende un resto dirigido
unido a un grupo saliente, en el que el grupo saliente se
selecciona entre:
(i) grupos de fórmula:
en la que X es S, O y R puede ser
igual o diferente cada vez que se presenta y se selecciona entre
grupos alquilo C_{1} a
C_{20};
(ii) grupos de fórmula:
en la que Y es N o
CH;
(iii) grupos de fórmula:
en la que cuando X es S, entonces Y
es O o S, y en la que cuando X es O, entonces Y es
S;
(iv) grupos de fórmula:
en la que X se selecciona entre
alquileno C_{4} a C_{10}, -CN,
-N^{+}(CH_{3})_{3}, o
-(Q)_{n}OCH_{3}, en la que Q es alcoxi C_{2} a C_{6}
y n = 1 a
6;
(v) grupos de fórmula:
en la que X se selecciona entre
alquileno C_{4} a C_{10}, -CN,
-N^{+}(CH_{3})_{3}, o
-(Q)_{n}OCH_{3}, en la que Q es alcoxi C_{2} a C_{6}
y n = 1 a 6;
y
(vi) grupos de fórmula:
-OSO_{y}CF_{2}.CH_{2}X
en la que X se selecciona entre
alquileno C_{4} a C_{10}, -CN,
-N^{+}(CH_{3})_{3}, o
-(Q)_{n}OCH_{3}, en la que Q es alcoxi C_{2} a C_{6}
y n = 1 a
6.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el
que el resto dirigido se selecciona entre proteínas, glicoproteínas,
lectinas, péptidos, polipétidos, sacáridos, vitaminas, esteroides,
análogos de esteroides, hormonas, cofactores, nucleósidos,
nucleótidos y polinucleótidos.
3. Un procedimiento de producción de un agente
de formación de imágenes que comprende las etapas de:
- proporcionar un compuesto según la reivindicación 1;
- poner en contacto el compuesto con una disolución que contiene las especies detectables para formar una mezcla de reacción; y recuperación del agente de formación de imágenes.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3,
en el que la etapa de poner en contacto el compuesto con una
disolución que contiene las especies detectables comprende poner en
contacto el compuesto con una disolución que contiene ^{18}F.
5. Un kit que comprende:
- un primer recipiente (5) que contiene en su interior una disolución (31) que contiene una especie detectable; y
- un segundo recipiente (2) que contiene en su interior un compuesto que incluye un resto dirigido unido a un soporte (30) mediante un grupo saliente según la reivindicación 1 que contiene un sitio para una sustitución regioselectiva de la especie detectable.
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