ES2310695T3 - Procedimientos para identificar y preparar ligandos de acido nucleico para tejidos. - Google Patents

Abstract

Procedimiento para identificar ligandos de ácido nucleico y secuencias de ligandos de ácido nucleico para una diana que es una diana tisular seleccionada del grupo que consiste en un conjunto de tipos de células; un agregado heterogéneo de macromoléculas; y un agregado heterogéneo de células, comprendiendo dicho procedimiento: (a) preparar una mezcla de secuencias de ácidos nucleicos candidatos; (b) poner en contacto dicha mezcla de ácidos nucleicos candidatos con dicha diana, donde los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por la diana con respecto a la mezcla candidata se pueden separar del resto de la mezcla candidata; (c) separar los ácidos nucleicos de mayor afinidad del resto de la mezcla candidata; y (d) amplificar los ácidos nucleicos con mayor afinidad para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos con una afinidad y especificidad relativamente más elevada para la unión a dicho tejido, mediante el cual se pueden identificar los ligandos de ácido nucleico para dicha diana.

Description

Procedimientos para identificar y preparar ligandos de ácido nucleico para tejidos.

Campo de la invención

En la presente invención se describen procedimientos para identificar y preparar ligandos de ácido nucleico para tejidos. En la presente invención se describen los tejidos como un conjunto de macromoléculas en un medio heterogéneo. Según esta definición, los tejidos abarcan un conjunto de tipos de células, un agregado de células o un agregado de macromoléculas. El procedimiento utilizado en la presente invención para identificar tales ligandos de ácidos nucleicos se denomina SELEX, un acrónimo de Evolución Sistemática de Ligandos mediante Enriquecimiento Exponencial. En la presente invención se describen específicamente ligandos de ácido nucleico con afinidad elevada que se unen a varios tejidos.

Antecedentes de la invención

Se ha desarrollado un procedimiento para la evolución in vitro de moléculas de ácido nucleico con una unión altamente específica a moléculas diana. Este procedimiento. Evolución Sistemática de Ligandos mediante Enriquecimiento Exponencial denominado SELEX se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 07/536.428 (WO 91/19813), titulada "Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment", actualmente abandonada. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 07/714.131, presentada el 10 de junio de 1991, titulada "Nucleic Acid Ligands" (y concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.475.096). La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 07/931.473 presentada el 17 de agosto de 1992, titulada "Nucleic Acid Ligands", ahora Patente de Estados Unidos Nº 5.270.163 (ver también PCT/US91/04078 publicada como WO 91/19813). Cada una de estas solicitudes, referidas conjuntamente en la presente invención como las Solicitudes de Patente de SELEX, describe un procedimiento fundamentalmente nuevo para producir un ligando de ácido nucleico para cualquier molécula diana deseada.

El procedimiento SELEX implica la selección a partir de una mezcla de oligonucleótidos candidatos y las iteraciones por pasos de unión, separación y amplificación, utilizando el mismo esquema de selección general, para llevar a cabo prácticamente cualquier criterio deseado de afinidad y selectividad de unión. Empezando a partir de una mezcla de ácidos nucleicos, que preferiblemente comprenden un segmento de secuencia aleatorizada, el procedimiento SELEX incluye etapas de poner en contacto la mezcla con la diana bajo condiciones favorables para la unión, la separación de los ácidos nucleicos no unidos de aquellos ácidos nucleicos que se han unido específicamente a moléculas diana, disociar los complejos ácido nucleico-diana, amplificar los ácidos nucleicos disociados de los complejos ácido nucleico-diana para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en ligandos, repitiendo a continuación las etapas de unión, separación, disociación y amplificación durante tantos ciclos como se desee para producir ligandos de ácido nucleico altamente específicos y de alta afinidad con la molécula diana.

El procedimiento SELEX básico se ha modificado para lograr varios objetivos específicos. Por ejemplo, la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 07/960.093, presentada el 14 de octubre de 1992, titulada "Method for Selecting Nucleic Acids on the Basis of Structure" (también publicada como WO 94/09158), describe el uso de SELEX conjuntamente con electroforesis en gel para seleccionar moléculas de ácido nucleico con características estructurales específicas, tales como el ADN torcido. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/123.935, presentada el 17 de septiembre de 1993, titulada "Photoselection of Nucleic Acid Ligands" (también publicada como WO 95/08003) describe un procedimiento basado en SELEX para seleccionar ligandos de ácido nucleico que contienen grupos fotorreactivos capaces de unirse y/o fotoreticularse a y/o fotoinactivar una molécula diana. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/134.028, presentada el 7 de octubre de 1993 titulada "High-Affinity Nucleic Acid Ligands That Discriminate Between Theophylline and Caffeine" (concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.580.737) describe un procedimiento para identificar ligandos de ácido nucleico altamente específicos capaces de discriminar entre moléculas estrechamente relacionadas, denominada Contra-SELEX. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/143.564, presentada el 25 de octubre de 1993, titulada "Systematic Evolution of Ligands by EXponential Enrichment: Solution SELEX", describe un procedimiento basado en SELEX que logra una separación altamente eficaz entre oligonucleótidos que tienen una afinidad elevada y baja por una molécula diana. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 07/964.624, presentada el 21 de octubre de 1992, titulada "Methods of Producing Nucleic Acid Ligands" (y concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.496.938) describe procedimientos para obtener ligandos de ácido nucleico mejorados después de que se haya realizado el SELEX. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/400.440, presentada el 8 de marzo de 1995, titulada "Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment: Chemi-SELEX" (y concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.705.337), describe procedimientos para enlazar covalentemente un ligando con su diana.

El procedimiento SELEX abarca la identificación de ligandos de ácido nucleico de afinidad elevada que contienen nucleótidos modificados que otorgan características mejoradas en el ligando, tales como la estabilidad in vivo mejorada o características de liberación mejoradas. Ejemplos de dichas modificaciones incluyen substituciones químicas en las posiciones de la ribosa y/o fosfato y/o bases. Los ligandos de ácido nucleico identificados por SELEX que contienen nucleótidos modificados se describen en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/117.991, presentada el 8 de septiembre de 1993, titulada "High Affinity Nucleic Acid Ligands Containing Modified Nucleotides" (y concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.660.985), que describe oligonucleótidos que contienen derivados de nucleótidos modificados químicamente en las posiciones 5 y 2' de pirimidinas. La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/134.028 (concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.580.737), supra, describe ligandos de ácido nucleico altamente específicos que contienen uno o más nucleótidos modificados con 2'-amino (2'-NH_{2}), 2'-fluoro (2'-F), y/o 2'-O-metilo (2'-OMe). La Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/264.029, presentada el 22 de junio de 1994, titulada "Novel Method of Preparation of 2' Modified Pyrimidine by Intramolecular Nucleophilic Displacement" (también publicada como WO 95/35102), describe oligonucleótidos que contienen varias pirimidinas modificadas en 2'.

El procedimiento SELEX abarca la combinación de oligonucleótidos seleccionados con otros oligonucleótidos seleccionados y unidades funcionales no-oligonucleotídicas tal y como se describe en la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/284.063, presentada el 2 de agosto de 1994, titulada "Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment: Chimeric SELEX" (y concedida como Patente de Estados Unidos Nº 5.637.459) y la Solicitud de Patente de Estados Unidos Nº de Serie 08/234.997, presentada el 28 de abril de 1994, titulada "Systematic Evolution of Ligands by Exponential Enrichment: Blended SELEX" (y concedida como Patente Estadounidense Nº 5.683.867), respectivamente. Estas solicitudes permiten la combinación del amplio grupo de formas y otras propiedades, y la amplificación eficaz y las propiedades de replicación, de oligonucleótidos con las propiedades deseables de otras moléculas.

Sin duda, el proceso SELEX es muy potente. No obstante, hasta ahora el proceso se ha demostrado de manera satisfactoria fundamentalmente con dianas puras y simples, tales como proteínas o moléculas pequeñas. La presente invención proporciona la primera demostración de que las dianas complejas también son compatibles con el proceso SELEX.

Es deseable ser capaz de obtener ligandos de ácido nucleico para dianas tisulares complejas por diversas razones. En primer lugar, el SELEX de tejido puede ser útil para obtener ligandos de ácido nucleico cuando se desconoce una diana distinta, pero se sugiere un modo general de acción del ligando deseado. En segundo lugar, el SELEX de tejido puede ser útil cuando se desean ligandos de ácido nucleico en base a resultados funcionales. En tercer lugar, puede desearse obtener ligandos de ácido nucleico para una diana tisular compleja cuando no está claro qué diana individual sería eficaz. También es útil obtener ligandos de ácido nucleico para una diana tisular compleja si la diana purificada no está disponible o es inestable en su forma purificada (es decir, una proteína de membrana).

Breve resumen de la invención

La presente invención incluye procedimientos de identificación y producción de ligandos de ácido nucleico para formar complejos con dianas, tales como tejidos y los ligandos de ácido nucleico identificados y producidos de esta manera. Más particularmente, los procedimientos que se proporcionan permiten identificar o producir ligandos de ácido nucleico que son capaces de unirse específicamente a una diana seleccionada del grupo que consiste en muestras de tejido que comprenden una colección de tipos de células, un agregado heterogéneo de macromoléculas o un agregado heterogéneo de células.

También se incluye en la presente invención un procedimiento de identificación de ligandos de ácido nucleico para tejidos que comprende las etapas de (a) preparar una mezcla de ácidos nucleicos candidatos, (b) dividir entre los miembros de dicha mezcla de candidatos en base a la afinidad por el tejido, y (c) amplificar las moléculas seleccionadas para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos con una afinidad relativamente más elevada para la unión a tejido. También se incluyen ligandos de ácido nucleico identificados según dicho procedimiento.

Otra realización de la presente invención incluye procedimientos en los que se realiza una selección negativa con el fin de perfeccionar la discriminación entre las sutiles diferencias de tipos de tejido similares. En esta realización, los ligandos resultantes son específicos no sólo para un tipo de tejido concreto, sino que puede discriminar entre tejidos sutilmente diferentes del mismo tipo. Por ejemplo, este procedimiento puede discriminar entre los tipos de tejido normal y anormal, entre tipos de tejido inducido y no inducido, etc.

En otra realización de la presente invención, se proporciona un procedimiento para identificar epítopos previamente desconocidos o no caracterizados que son componentes de una macromolécula desconocida más grande en la diana tisular. Los ligandos que se desarrollan mediante la presente invención son capaces de unirse a epítopos previamente desconocidos y la macromolécula que comprende el epítopo desconocido se puede entonces identificar mediante procedimientos estándar. Por ejemplo, se pueden desarrollar ligandos para una proteína previamente desconocida en el contexto de una diana tisular compleja. El ligando de la presente invención se puede utilizar para purificar la proteína de la diana tisular mediante procedimientos de purificación e identificación de proteínas estándar. Estos procedimientos estándar incluyen purificación por afinidad, microsecuenciación y búsquedas en bases de datos de ADNc. En este aspecto, en la presente invención se proporcionan epítopos recientemente identificados que son componentes de una macromolécula desconocida más grande, tal como proteínas nuevas o previamente no caracterizadas. Estos nuevos epítopos y las macromoléculas de las cuales son componentes serán útiles como agentes de diagnóstico y terapéuticos, así como los ligandos que ayudó a identificarlos.

Más específicamente, la descripción incluye ligandos de ácido nucleico para células mononucleares de sangre periférica (PBMC), coágulos y células arteriales restenóticas, incluyendo aquellos ligandos mostrados en las Tablas 2, 5 y 8, respectivamente. También se incluyen ligandos de ácido nucleico para los tejidos descritos anteriormente que son sustancialmente homólogos a cualquiera de los ligandos determinados y que tienen sustancialmente la misma capacidad para unirse a los tejidos mencionados anteriormente. También se incluyen ligandos de ácido nucleico para los tejidos mencionados anteriormente que tienen sustancialmente la misma forma estructural que los ligandos presentados en la presente invención.

Breve descripción de los dibujos

La figura 1 muestra una representación esquemática utilizada en los procedimientos SELEX de arteria carótida.

Descripción detallada de la invención

La presente solicitud describe ligandos de ácido nucleico para formar complejos con dianas tisulares identificados en general según el procedimiento conocido como SELEX. Tal como se afirmó anteriormente, se describe en detalle la tecnología SELEX, y se incorpora en la presente invención por referencia, en las Solicitudes de Patentes de SELEX. Este procedimiento, al que se hace referencia como SELEX de Tejido, incorpora dianas complejas en contraste con las dianas más sencillas utilizadas previamente en el proceso SELEX. Ciertos términos utilizados para describir la presente invención se definen tal como se indica a continuación:

La metodología "SELEX" se refiere a la combinación de la selección de ligandos de ácido nucleico que interaccionan con una diana en una manera deseable, por ejemplo, la unión a una proteína, con amplificación de aquellos ácidos nucleicos seleccionados tal como se ha descrito anteriormente con detalle y en las solicitudes de Patentes de SELEX. El ciclo iterativo de las etapas de selección/amplificación permite la selección de uno o un pequeño número de ácidos nucleicos que interaccionan más fuertemente con la diana a partir de un grupo que contiene un número muy amplio de ácidos nucleicos. El ciclo del procedimiento de selección/amplificación se prosigue hasta que se consigue un objetivo seleccionado.

La metodología del "SELEX de tejido" aplica la metodología SELEX a dianas tisulares. El SELEX de tejido tiene diversas ventajas. En primer lugar, utilizando el SELEX de Tejido se pueden obtener ligandos para tipos de células específicas en ausencia de un entendimiento definido del epítopo implicado. El epítopo contra el que se desarrolla un ligando se normalmente un componente subestructural de una macromolécula más grande. Los ligandos hallados mediante este procedimiento también podrían ser útiles en la identificación de nuevas proteínas u otras nuevas macromoléculas en la diana tisular. Las nuevas proteínas u otras nuevas macromoléculas que comprenden un epítopo recientemente identificado se pueden purificar y caracterizar utilizando procedimientos estándar. En segundo lugar, se pueden obtener ligandos para epítopos o macromoléculas definidas en el contexto de su medio celular o de membrana fisiológico. En tercer lugar, es posible obtener ligandos para tejidos en un fenotipo funcionalmente alterado, por ejemplo, activado, de migración, etc. Los ligandos y las nuevas macromoléculas que contienen los epítopos de ligando identificados mediante este proceso pueden ser útiles como agentes de diagnóstico o terapéutico.

El SELEX de tejido es una metodología potente que permite identificar ligandos de ácido nucleico que pueden mediar en muchos comportamientos celulares diferentes, tales como apoptosis, anergia, diferenciación, proliferación, etc., sin conocimiento previo de la identidad de las dianas tisulares específicas que controlan estos cambios. La sensibilidad del proceso SELEX puede conducir a la generación de oligonucleótidos que potencialmente reconocen cada epítopo diferente en la diana tisular compleja. Utilizando el proceso de SELEX de tejido se esperan mayores cantidades de motivos de secuencia diferentes, en comparación con SELEX de diana simple, ya que se cree que motivos diferentes reconocerán diferentes epítopos en la diana tisular compleja. Algunos epítopos pueden encontrarse en la misma proteína, pero muchas se dirigirán a diversas proteínas u otras moléculas en el tejido. El SELEX de tejido se puede realizar in vivo o in vitro.

En una realización, un proceso de selección negativa (denominado contra SELEX) se utiliza para aumentar la posibilidad de que los ligandos derivados por SELEX de tejido tengan una especificidad y afinidad exacta. En esta realización, los ligandos se seleccionan para un tejido específico y, a continuación, se realiza una selección negativa frente a un tejido relacionado que no tiene ciertas características para las que se desea el ligando. La selección negativa se puede realizar frente a una línea celular o tipo de células similares, células diferentes, tejido normal, plasma o sangre, un anticuerpo no específico u otro ligando disponible. Un ejemplo de esta selección negativa seria utilizar primero una diana de célula tumoral (tal como un melanoma maligno) y, a continuación, se contraseleccionan los ácidos nucleicos resultantes frente a un tipo de célula similar que no es tumorogénica (tal como melanocitos humanos normales). Los ligandos que interaccionan tanto con tejido normal como con tejido neoplásico se extraerán mediante esta selección negativa y sólo se identificarán (o retendrán) aquellos ligandos de ácido nucleico que se unen específicamente a las células tumorales. El ligando de ácido nucleico resultante sería específico para tumores. Esta técnica proporcionará la capacidad para identificar ligandos de ácido nucleico que pueden discriminar entre dos dianas estrechamente relacionadas, es decir, una célula cancerígena y una célula no transformada del mismo tipo de tejido. La selección negativa también se puede realizar in vivo. Utilizando este procedimiento no sólo se pueden generar ligandos para dianas específicas en superficies tisulares complejas, sino también es capaz de reconocer las diferencias entre tejido normal y anormal de un tipo particular.

"Diana de SELEX" o "Diana" se refiere a cualquier compuesto sobre el que puede actuar un ácido nucleico de una manera deseable predeterminada. Una molécula diana SELEX puede ser una proteína, péptido, ácido nucleico, carbohidrato, lípido, polisacárido, glicoproteína, hormona, receptor, antígeno, anticuerpo, virus, patógeno, sustancia tóxica, sustrato, metabolito, análogo del estado de transición, cofactor, inhibidor, fármaco, colorante, nutriente, factor de crecimiento, célula, tejido, etc., sin limitación. Prácticamente, cualquier efector químico o biológico sería una diana SELEX adecuada. Como dianas SELEX pueden servir cualquier molécula de cualquier tamaño. Una diana también se puede modificar de ciertas maneras para aumentar la probabilidad de una interacción entre la diana y el ácido
nucleico.

"Diana tisular" o "tejido" se refiere a un cierto subgrupo de las dianas SELEX descritas anteriormente. Según esta definición, los tejidos son macromoléculas en un medio heterogéneo. Tal como se utiliza en la presente invención, tejido se refiere a una conjunto de tipos de células, un agregado de células o un agregado de macromoléculas. Esto difiere de las dianas SELEX más simples que son habitualmente moléculas solubles aisladas, tales como proteínas. En la realización preferida, los tejidos son macromoléculas insolubles que son varios órdenes de magnitud más grandes que las dianas SEELX más simples. Los tejidos son dianas complejas formadas por numerosos macromoléculas, teniendo cada macromolécula numerosos potenciales epítopos. Las diferentes macromoléculas que comprenden los numerosos epítopos pueden ser proteínas, lípidos, carbohidratos, etc, o combinaciones de los mismos. Los tejidos son generalmente un grupo físico de macromoléculas que pueden ser fluidas o rígidas, ambas en términos de estructura y composición. La matriz extracelular es un ejemplo de un tejido más rígido, tanto estructural como composicionalmente, mientras que una bicapa de la membrana es más fluida en estructura y composición. Los tejidos son generalmente no solubles y permanecen en fase sólida y, de este modo, la división se puede llevar a cabo de manera relativamente fácil. Entre los tejidos se incluyen, pero sin limitación, un agregado de células normalmente de un tipo particular junto con su sustancia intercelular que forman uno de los materiales estructurales utilizados habitualmente para indicar el tejido celular general de un órgano determinado, por ejemplo, tejido de riñón, tejido de cerebro. Las cuatro clases generales de tejidos son tejido epitelial, tejido conectivo, tejido nervioso y tejido muscular.

Entre los ejemplos de tejidos que se encuentran dentro de esta definición se incluyen, pero sin limitación, agregados heterogéneos de macromoléculas tales como coágulos de fibrina que son acelulares; agregados heterogéneos de células; estructuras de orden superior que contienen células que tienen una función específica, tales como órganos, tumores, nódulos linfáticos, arterias, etc. Los tejidos o células pueden estar en su medio natural, aislados o en cultivos de tejido. El tejido puede estar intacto o modificado. La modificación puede incluir numerosos cambios tales como la transformación, transfección, activación y aislamiento de subestructura, por ejemplo, membrana celular, núcleos celulares, orgánulos celulares, etc.

Las fuentes de tejido, células o estructuras subcelulares se pueden obtener de procariotas, así como eucariotas. Esto incluye humanos, animales, plantas, estructuras bacterianas, fúngicas y víricas.

"Ácido nucleico" significa ADN, ARN, de cadena única o de doble cadena y cualquier modificación química de los mismos. Entre las modificaciones se incluyen, pero sin limitación, aquellas que proporcionan otros grupos químicos que incorporan carga adicional, polarizabilidad, enlace de hidrógeno, interacción electrostática y fluxionalidad a las bases de ácido nucleico individuales o al ácido nucleico en general. Entre dichas modificaciones se incluyen, pero sin limitación, bases modificadas tales como modificaciones de azúcar en la posición de 2', modificaciones de pirimidina en la posición 5, modificaciones de purina en la posición 8, modificaciones en las aminas exocíclicas de citosina, sustitución de 5-bromouracilo; modificaciones en el esqueleto, metilaciones, combinaciones inusuales de emparejamiento de bases tales como las isobases isocitidina e isoguanidina y similares. Las modificaciones también pueden incluir modificaciones en 3' y 5' tales como el bloqueo ("capping"). Las modificaciones que tienen lugar después de cada ciclo de amplificación también son compatibles con la presente invención. Las modificaciones posteriores a la amplificación se pueden añadir de manera reversible o irreversible después de cada ciclo de amplificación. Prácticamente, la presente invención contempla cualquier modificación del ácido nucleico.

"Mezcla de prueba de ácidos nucleicos" o "mezcla candidata de ácidos nucleicos" es una mezcla de ácidos nucleicos de secuencia aleatoria diferente. El origen de una "mezcla de prueba de ácidos nucleicos" puede ser de ácidos nucleicos naturales o fragmentos de los mismos, ácidos nucleicos sintetizados químicamente, ácidos nucleicos sintetizados enzimáticamente o ácidos nucleicos fabricados mediante la combinación de las técnicas anteriores. En una realización preferida, dicho ácido nucleico tiene secuencias fijadas alrededor de una región aleatoria para facilitar el proceso de amplificación. La longitud de la sección aleatoria del ácido nucleico se encuentra generalmente entre 8 y 250 nucleótidos, preferiblemente entre 8 y 60 nucleótidos.

"Ligando de ácido nucleico" es un ácido nucleico que ha sido aislado a partir de la mezcla candidata de ácidos nucleicos que actúa sobre una diana de una manera deseable. Entre los ejemplos de acciones sobre una diana de manera deseable se incluyen, pero sin limitación, la unión de la diana, el cambio de forma catalítica de la diana, la reacción con la diana de manera que modifica/altera la diana o la actividad funcional de la diana, la unión de forma covalente a la diana como en un inhibidor suicida, facilitar la reacción entre la diana y otra molécula. En la mayoría de los casos, pero no en todos, esta manera deseable es la unión a la diana. En la realización más preferida, un ligando de ácido nucleico es un ligando de ácido nucleico no natural que tiene una afinidad de unión específica por una molécula diana tisular, siendo dicha molécula diana una estructura química tridimensional diferente de un polinucleótido que se une a dicho ligando de ácido nucleico a través de un mecanismo que depende predominantemente de un emparejamiento de bases Watson/Crick o la unión de triple hélice, donde dicho ligando de ácido nucleico no es un ácido nucleico que tiene la función fisiológica conocida de estar unido por la molécula diana. El ligando de ácido nucleico incluye secuencias de ácido nucleico que son sustancialmente homólogas a los ligandos de ácido nucleico aislados mediante los procedimientos de SELEX de Tejido. Por sustancialmente homólogas se entiende un grado de homología en la secuencia primaria superior al 70%, más preferiblemente superior al 80%. En el pasado, se ha observado que las homologías de secuencia de varios ligandos de ácido nucleico a una diana específica muestra que las secuencias con poca o ninguna homología primaria pueden tener sustancialmente la misma capacidad de unirse a la diana. Por estas razones, la presente invención también incluye ligandos de ácido nucleico que tienen sustancialmente la misma capacidad de unirse a una diana que los ligandos de ácido nucleico identificados por el proceso de SELEX de Tejido. Sustancialmente la misma capacidad de unirse a una diana significa que la afinidad se encuentra en varios órdenes de magnitud de la afinidad de los ligandos descritos en la presente invención. Se encuentra bien determinado por los expertos en la materia la determinación de si una secuencia determinada - sustancialmente homóloga a las específicamente descritas en la presente invención - tiene sustancialmente la misma capacidad de unirse a una diana tisular.

"División" significa cualquier proceso para separar ligandos de ácido nucleico de los restos de la mezcla candidata de ácidos nucleicos no reaccionados. La división se puede realizar mediante varios procedimientos conocidos en la técnica. La unión por filtración, la cromatografía por afinidad, división líquido-líquido, filtración, desplazamiento con gel, centrifugación con gradiente de densidad son todos ejemplos de procedimientos de división adecuados. Se pueden utilizar procedimientos de división en equilibrio tal como se describe en detalle a continuación. Dado que las dianas tisulares de la presente invención no son solubles, existen numerosos procedimientos de división simple que son aptos para la presente invención. Entre los procedimientos de división simple se incluyen cualquier procedimiento para separar un sólido de un líquido, tal como, centrifugación con y sin aceites, separaciones por membrana y simplemente lavando la diana tisular insoluble. Los ligandos también se pueden eluir de manera específica de la diana con un anticuerpo o ligando específico. La elección del procedimiento de división dependerá de las propiedades de la diana y el ácido nucleico y se puede realizar según los principios y propiedades conocidas por los expertos en la materia.

"Amplificar" significa cualquier proceso o combinación de etapas de un proceso que aumenta la cantidad o el número de copias de una molécula o clase de moléculas. En realizaciones preferidas, la amplificación tiene lugar después de la división de los elementos de la mezcla de prueba y es el ácido nucleico que se facilita asociado con un producto deseable el que se amplifica. Por ejemplo, la amplificación de moléculas de ARN se puede llevar a cabo mediante una secuencia de tres reacciones: producir copias de ADNc de ARNs seleccionados, utilizar la reacción en cadena de la polimerasa para aumentar el número de copias de cada ADNc y transcribir las copias de ADNc para obtener moléculas de ARN que tienen las mismas secuencias que los ARNs seleccionados. Según sea apropiado se puede utilizar cualquier reacción o combinación de reacciones conocidas en la técnica, incluyendo la replicación directa de ADN, amplificación directa de ARN y similares, tal como entenderán los expertos en la materia. El procedimiento de amplificación debería dar lugar a que las proporciones de la mezcla amplificada sean esencialmente representativas de las proporciones de diferentes secuencias en la mezcla antes de la amplificación. Se sabe que muchas modificaciones en los ácidos nucleicos son compatibles con la amplificación enzimática. Las modificaciones que no son compatibles con la amplificación se pueden realizar después de cada ciclo de amplificación, si es necesario.

"Aleatorizado/a" es un término utilizado para describir un segmento de un ácido nucleico que tiene, en principio, cualquier secuencia posible sobre una longitud determinada. Las secuencias aleatorizadas serán de varias longitudes, según se desee, que varían de aproximadamente ocho a más de cien nucleótidos. Las reacciones químicas o enzimáticas por las que se producen los segmentos de secuencia aleatorios no pueden producir secuencias matemáticamente aleatorias debido a desviaciones desconocidas o pueden existir preferencias de nucleótidos. El término "aleatorizado/s" se utiliza en lugar de "aleatorio/a" para reflejar la posibilidad de dichas desviaciones de la no idealidad. En las técnicas actualmente conocidas, por ejemplo síntesis química secuencial, no se tiene conocimiento de que tengan lugar grandes desviaciones. Para segmentos cortos de 20 nucleótidos o menos, cualquier desviación menor que pueda existir podría tener consecuencias negligibles. Cuanto más largas sean las secuencias de una síntesis única, mayor será el efecto de cualquier desviación.

Se puede introducir una desviación de forma deliberada en una secuencia aleatorizada, por ejemplo, mediante la alteración de las proporciones molares de trifosfatos de los nucleósidos (o desoxinucleósidos) precursores en la reacción de síntesis o la proporción de fosforamiditas en la síntesis química. Se puede desear una desviación deliberada, por ejemplo, que afecte a la estructura secundaria, para introducir una desviación hacia moléculas conocidas por tener una actividad facilitante, para introducir ciertas características estructurales o basadas en resultados preliminares.

En su forma más básica, el proceso SELEX se puede definir mediante las siguientes series de etapas:

1) Se prepara una mezcla candidata de ácidos nucleicos de secuencias diferentes. La mezcla candidata incluye generalmente regiones de secuencias fijas (es decir, cada uno de los elementos de la mezcla candidata contiene las mismas secuencias en la misma localización) y regiones de secuencias aleatorizadas. Las regiones de secuencias fijas se seleccionan: (a) para ayudar en las etapas de amplificación descritas a continuación, (b) para mimetizar una secuencia conocida por unirse a la diana, o (c) para aumentar la concentración de una disposición estructural determinada de los ácidos nucleicos en la mezcla candidata. Las secuencias aleatorizadas pueden estar totalmente aleatorizadas (es decir, siendo la probabilidad de encontrar una base en cualquier posición de uno de cuatro) o sólo parcialmente aleatorizadas (por ejemplo, la probabilidad de encontrar una base en cualquier localización se puede seleccionar a cualquier nivel entre 0 y 100 por cien).

2) La mezcla candidata se pone en contacto con la diana seleccionada en condiciones favorables para la unión entre la diana y los elementos de la mezcla candidata. En estas circunstancias, la interacción entre la diana y los ácidos nucleicos de la mezcla candidata se puede considerar que forman parejas ácido nucleico-diana entre la diana y aquellos ácidos nucleicos que tienen la afinidad más fuerte por la diana.

3) Los ácidos nucleicos con la afinidad más elevada a la diana se separan de los ácidos nucleicos con menor afinidad a la diana. Dado que sólo un número extremadamente pequeño de secuencias (y posiblemente sólo una molécula de ácido nucleico) correspondiente a los ácidos nucleicos con una afinidad más elevada existen en la mezcla candidata, es generalmente deseable establecer el criterio de separación, de manera que una cantidad significativa de los ácidos nucleicos en la mezcla candidata (aproximadamente 5-50%) sea retenida durante la separación.

4) Los ácidos nucleicos seleccionados durante la separación por tener la afinidad a la diana relativamente más elevada se amplifican a continuación para crear una nueva mezcla candidata que está enriquecida en ácidos nucleicos que tienen una afinidad por la diana relativamente más elevada.

5) Mediante la repetición de las etapas de separación y amplificación anteriores, la mezcla candidata recién formada contiene cada vez menos secuencias únicas y el grado promedio de afinidad del ácido nucleico a la diana generalmente aumentará. Tomado en su extremo, el proceso SELEX producirá una mezcla candidata que contiene uno o un pequeño número de ácidos nucleicos únicos que representan los ácidos nucleicos de la mezcla candidata original que tienen la afinidad más elevada a la molécula diana.

Las Solicitudes de Patente de SELEX describen y elaboran este proceso con gran detalle. Se incluyen diana que se pueden utilizar en el proceso: procedimientos para separar ácidos nucleicos en una mezcla candidata y procedimientos para amplificar ácidos nucleicos separados para generar una mezcla candidata enriquecida. Las Solicitudes de Patente de SELEX también describen ligandos obtenidos para un número de especies diana, incluyendo dianas de proteínas en las que la proteína es y no es una proteína de unión a ácido nucleico.

SELEX proporciona ligandos con afinidad elevada de una molécula diana. Esto representa un logro único que no tiene precedentes en el campo de la investigación de ácidos nucleicos. La presente invención aplica el procedimiento SELEX a dianas tisulares más complicadas.

La selección negativa (Contra-SELEX) se utiliza opcionalmente antes, durante o después del proceso SELEX de tejido. La selección negativa proporciona la capacidad de discriminar entre tipos de tejido estrechamente relacionados, pero diferentes. Por ejemplo, se puede introducir la selección negativa para identificar ligandos de ácido nucleico que tienen una especificidad elevada por una célula tumoral, pero no reconocen el tejido normal afín. De manera similar, se pueden identificar ligandos de ácido nucleico que reconocen específicamente tejido arterial aterosclerótico, pero no tejido arterial normal. Los ligandos de ácido nucleico que reconocen fibrina, pero no fibrinógeno, también se identificaron mediante este procedimiento. Los ligandos de ácido nucleico para un tipo de célula que expresan un cierto receptor se pueden contraseleccionar con una línea celular diseñada para no expresar el receptor (u otra de dichas macromoléculas).

Un experto en la materia entenderá fácilmente que se pueden utilizar varios mecanismos para realizar la selección negativa. Los siguientes ejemplos se proporcionan principalmente con objetivos ilustrativos y no pretenden en ningún caso limitar los procedimientos de selección negativa. La selección negativa o procedimientos Contra-SELEX se describieron por primera vez en la Solicitud de Patente de Estados Unidos No. de Serie 08/134.028, presentada el 7 de octubre de 1993 titulada "High-Affinity Nucleic Acid ligands that Discriminate BetweenTheophylline and Caffeine" (y concedida como Patente de Estados Unidos No. 5.880.737). Una implementación particular de la selección negativa se realiza utilizando una separación en equilibrio. En este procedimiento, se separan dos líneas celulares u otros tipos de tejido mediante una membrana semipermeable (tamaño de poro de 0,45-0,90 \mum) en una cámara de diálisis en equilibrio; una línea celular es la línea celular diana neoplásica, la otra, el tejido normal utilizado para la selección negativa. La elección del tipo de célula o tejido para la selección negativa se determinará mediante los resultados finales específicos deseados y consistirá algunas veces en una línea celular no maligna del mismo tipo de tejido que la diana neoplásica. Para otros experimentos, se podrían combinar diversos tipos de células normales para crear el epítopo negativo "sink". El grupo aleatorio de ácidos nucleicos se coloca en la cámara de diálisis (en la parte de las células normales; esto evita el ruido de fondo de las dianas con avidez elevada que son comunes a las células tanto tumorales como normales) y se dejan equilibrar entre las dos líneas celulares. Las secuencias de ácidos nucleicos que permanecen unidas a la línea celular o tejido diana en equilibrio se recuperan y amplifican selectivamente para el siguiente ciclo de SELEX.

Este ejemplo de metodología de selección negativa es bastante potente. En primer lugar, la selección negativa de diálisis en equilibrio permite llevar a cabo simultáneamente la selección positiva y negativa. En segundo lugar, la astringencia de la selección negativa puede variarse mediante la alteración de las cantidades relativas de células "positivas" y "negativas" situadas en cada cara de la membrana de diálisis. Estas dos características de la selección negativa de la diálisis de equilibrio permiten un control preciso sobre la evolución de los ligados de ácido nucleico específicos para el tipo de célula o tejido diana.

El mismo tipo de selección negativo para la separación en equilibrio se puede llevar a cabo con líneas celulares adherentes. En esta realización, las monocapas de células o tejidos diana y negativas se colocan en diferentes pocillos de una placa con múltiples pocillos. Después de la adherencia, se añade medio, junto con un grupo de oligonucleótidos, de manera que los pocillos están conectados por el volumen del medio celular. Después del equilibrio del grupo de oligonucleótidos, las secuencias unidas por el tipo de tejido o línea celular diana se aislarían y amplificarían para el siguiente ciclo de SELEX.

Las estrategias de selección negativa en equilibrio anteriores ofrecen una manera potente de generar ligandos de ácido nucleico para dianas tisulares y especialmente antígenos asociados a tumores (TAAs).

Adicionalmente, existen otros procedimientos de selección negativa que se podrían clasificar como "procedimientos de cribado post-SELEX". Lo más sencillo de estos procedimientos es la prueba de los ligandos de ácido nucleico individuales (las secuencias generadas mediante SELEX de tejido y que se ha demostrado que son ligandos de afinidad elevada para la diana tisular) contra un tejido normal para reactividad cruzada. Sin embargo, esta estrategia es un proceso tedioso y que lleva mucho tiempo.

Un procedimiento "post-SELEX" más provechoso es realizar una selección negativa, por ejemplo, utilizando un tejido normal como diana de selección negativa en un grupo que ya se ha desarrollado a partir de un SELEX contra una diana tisular compleja deseable, por ejemplo una línea celular transformada. Este ejemplo sugeriría la realización de dos a tres selecciones negativas en un tejido normal utilizando un grupo altamente desarrollado en el último ciclo de un SELEX de una línea celular transformada. La unión de ciertas secuencias al tejido normal se utilizaría para restar estas sustancias del grupo desarrollado. Este procedimiento permite eliminar rápidamente de varios cientos a varios miles de secuencias de ácidos nucleicos que muestran una afinidad elevada por aquellas dianas comunes a líneas celulares normales y transformadas.

Otro procedimiento de cribado "post-SELEX" es una variación de un experimento de fotorreticulación. Como ejemplo, es posible incorporar sintéticamente un grupo nitrino altamente fotorreactivo (que es también yodable) en el extremo 5' de un cebador de PCR utilizado en los protocolos de SELEX de tejido. Los grupos del último ciclo de, por ejemplo, un SELEX de línea de células tumorales se amplificarían con este cebador fotoactivable (y marcado con ^{125}I) y este grupo de secuencias se irradiaría a continuación en presencia de la línea de células tumorales y en presencia de tejido normal. Las proteínas de membrana se aislarían y solubilizarían para el análisis en un gel SDS. Se esperaría observar muchos epítopos de proteína diferentes marcados por secuencias de oligonucleótidos específicas para las líneas celulares tanto tumorales como normales. Algunas dianas marcadas serán únicas para la línea de células tumorales. Dado que los oligonucleótidos se han unido fotoquímicamente a las dianas de proteína de manera que no destruyen la secuencia base del oligonucleótidos, es posible aislar una banda específica de tumor a partir de un gel de SDS, y utilizar PCR para recuperar un motivo de secuencia específica que reconoce un antígeno de tumor particular. De este modo, en una etapa, será posible eliminar de un grupo, secuencias de nucleótidos que reconocen posiblemente cientos de antígenos de la superficie celular, dejando una o algunas familias de secuencias que se unen específicamente a un único antígeno específico de tumor.

Tal como se ha descrito anteriormente, los procedimientos de SELEX de Tejido pueden incluir la identificación de macromoléculas que comprenden nuevos epítopos en la diana tisular. El ligando de ácido nucleico para el nuevo componente epítopo de la macromolécula se puede utilizar para purificar, identificar y caracterizar la macromolécula. La nueva macromolécula puede ser una proteína o péptido, un lípido, un carbohidrato, etc. desconocida previamente. Prácticamente cualquier molécula que es parte de la formación molecular de un tejido se puede identificar mediante le proceso de SELEX de Tejido.

Con el fin de explotar este aspecto de la invención, es importante desarrollar estrategias para la purificación e identificación de nuevas macromoléculas que comprenden los nuevos epítopos y determinar las funciones que estos nuevos componentes macromoleculares del tejido juegan en sistemas biológicos. Los procedimientos para purificar nuevas macromoléculas son conocidas, especialmente en la técnica de purificación de proteínas. Estos procedimientos de purificación estándar incluyen la reticulación, cromatografía de afinidad, microsecuenciación de péptidos, secuenciación de Edman, espectrometría de masas y búsquedas de bibliotecas de ADNc.

La siguiente descripción describe este proceso tal como se aplicaría a la identificación de un nuevo antígeno asociado a tumor (TAA). Para los objetivos de esta descripción, un TAA es una macromolécula que se expresa en una célula tumoral, pero no en una célula normal similar. Un TAA puede ser o no inmunogénica. Un TAA es simplemente un ejemplo del tipo de macromoléculas que se pueden identificar mediante un proceso de SELEX de Tejido y se utiliza simplemente con fines ilustrativos. Sin embargo, es fácilmente evidente que este proceso se puede extrapolar a cualquier macromolécula nueva identificada mediante el proceso de SELEX de Tejido.

Tal como se aplica a TAAs, la identificación de nuevos TAAs mediante el proceso de SELEX de Tejido se compone de dos partes principales: una, el desarrollo de estrategias para la purificación e identificación de nuevos TAAs, y dos, la elucidación del papel que estos antígenos de tumores juegan en el cáncer (es decir, determinar la significación biológica de cada TAA particular en el desarrollo y la progresión de un cáncer particular).

Las etapas de purificación e identificación de la mayoría de las TAAs deberían ser sencillas y entendibles por un experto en la técnica de purificación de proteínas. Como con los anticuerpos, SELEX proporciona un reactivo con un ligando de afinidad elevada específico para el antígeno del tumor, es decir, increíblemente útil para la purificación del antígeno de las células completas u otros tejidos. Como ejemplo no limitante, la mayoría de antígenos serán susceptibles a algún tipo de reticulación por fotoafinidad o en la sección anterior de estrategias de selección negativa. La reticulación específica del TAA utilizando un oligonucleótido fotoactivable con un conjugado de biotina en 3' permitirá una purificación de un paso del TAA diana utilizando partículas recubiertas de estreptavidina. Un procedimiento alternativo a esta estrategia de purificación es el uso de un ligando de ácido nucleico de afinidad elevada unido a una columna para purificar por afinidad el TAA diana de los preparados de membranas celulares diana solubilizados.

Existen muchas razones convincentes para creer que el procedimiento descrito en la presente invención para identificar macromoléculas que comprenden nuevos epítopos en tejidos ofrece diferentes ventajas sobre los procedimientos tradicionales de descubrimiento de nuevas macromoléculas. De nuevo, la siguiente descripción se dirigirá al descubrimiento de antígenos asociados a tumores, pero se entenderá que se puede extrapolar ampliamente al descubrimiento de todas las nuevas macromoléculas.

Tal como se aplica a antígenos asociados a tumores, se debe considerar totalmente que todo lo que se sabe sobre los antígenos de tumores deriva de la reacción del sistema inmune a antígenos particulares; la ciencia ha dependido de las restricciones particulares del sistema inmune y los repertorios del sistema para distinguir diferencias antigénicas entre tejido neoplásico y tejido normal. Es totalmente posible que existan otros antígenos de tumores que no se someten a respuesta inmune. Algunos investigadores han lanzado la hipótesis que de hecho pueden haber muchas diferencias antigénicas entre el cáncer y el tejido normal, que son, desafortunadamente, no inmunogénicos.

La metodología proporciona una manera mejorada para identificar TAAs que evita las restricciones planteadas por el sistema inmune:

a. SELEX puede de hecho proporcionar una búsqueda más a fondo de TAAs de lo que puede hacer el potencial repertorio completo de anticuerpos de un organismo - el tamaño de las bibliotecas de ácido nucleico utilizadas en SELEX es inigualable por cualquier sistema biológico;

b. SELEX proporciona ligandos de ácido nucleico para dianas, incluyendo aquellos que no son antigénicos al sistema inmune debido a la tolerancia. Muchos de los TAAs que han sido identificados son oncofetales - son antígenos expresados en algún punto durante el desarrollo o la diferenciación celular. Como los "auto" antígenos anteriores, no provocan una respuesta inmune manifiesta debido a la tolerización previa del sistema inmune. Una búsqueda de TAAs basada en SELEX evita la naturaleza circular de utilizar el sistema inmune como medio de identificación de antígenos de tumores;

c. se ha observado que los ligandos de ácido nucleico de SELEX son extremadamente sensibles a la conformación objetivo. Aunque la mayoría de anticuerpos reconocen epítopos conformacionales o discontinuos, los epítopos funcionales de anticuerpos están compuestos de solamente unos pocos aminoácidos. La superficie de unión potencial de un ligando de oligonucleótido es mucho mayor que la de una región variable de anticuerpo y puede proporcionar una mayor discriminación conformacional de dianas grandes.

Adicionalmente, la reactividad cruzada con los ligandos de SELEX es un problema sustancialmente menor que para los anticuerpos monoclonales. Un grupo considerable de restricciones también controla las respuestas tumorales mediadas por células T. Estas limitaciones del sistema inmune proporcionan funciones biológicas importantes; sin embargo, limitan la potencia del sistema inmune para la identificación de TAA.

d. SELEX es posiblemente más sensible a pequeñas cantidades de antígeno que el sistema inmune. Aunque el umbral del sistema inmune para la reactividad se ha estimado en 200 copias/célula para un péptido antigénico presentado a MHC, una respuesta de anticuerpos de célula B (necesaria para cualquier antígeno que no es un péptido, carbohidrato, lípido o antígenos conformacionales) a una diana covalente requiere concentraciones de antígeno de aproximadamente 100 mM. SELEX puede generar ligandos para TAA dianas con una baja representación en la superficie celular;

e. SELEX proporciona un procedimiento rápido y profundo de descubrimiento de TAA. EL cribado de anticuerpos monoclonales para secciones de tejido, y la purificación e identificación de péptidos de MHC son procesos meticulosos que establecen los límites prácticos en la profundidad e integridad de las búsquedas de TAAs. Los experimentos de SELEX de Tejido tienen una duración en el tiempo muy corta.

Los ligandos de ácido nucleico para dianas tisulares o los epítopos de tejido identificados mediante el procedimiento de la invención son útiles como reactivos de diagnóstico y como productos farmacéuticos. Los ligandos de ácido nucleico también son útiles para la identificación de nuevas macromoléculas. Los ligandos de ácido nucleico son útiles en cualquier aplicación que fuera adecuada para el uso de un anticuerpo.

Como reactivos de diagnóstico, los ligandos o epítopos de tejido se pueden utilizar en aplicaciones de diagnóstico in vitro y de la imagen in vivo. El procedimiento SELEX generalmente y las adaptaciones específicas del procedimiento SELEX descrito y reivindicado específicamente en la presente invención, son particularmente adecuadas para las aplicaciones de diagnóstico. SELEX identifica los ligandos de ácido nucleico que son capaces de unirse a dianas con una afinidad elevada y con una especificidad sorprendente. Estas características son, naturalmente, las propiedades deseadas que un experto en la materia buscaría para un ligando de diagnóstico. Los detalles con respecto al uso de los ligandos en aplicaciones de diagnóstico son conocidos por un experto en la materia. Los ligandos de ácido nucleico que se unen específicamente a tejidos patológicos, tales como tumores, pueden tener un papel en el seguimiento de estados patológicos, tales como el seguimiento de tumores humanos e incluso la liberación terapéutica de compuestos citotóxicos o sustancias potenciadoras inmunes.

Los ligandos de ácido nucleico de la presente invención se pueden adaptar de forma rutinaria con fines de diagnóstico según cualquiera de una serie de técnicas utilizadas por expertos en la materia. Los agentes de diagnóstico sólo necesitan ser capaces de permitir al usuario identificar la presencia de una diana determinada en un escenario o concentración particular. De manera simple, la capacidad para formar parejas de unión con la diana puede ser suficiente para desencadenar una señal positiva para fines de diagnóstico. Los expertos en la materia también serían capaces de adaptar cualquier ligando de ácido nucleico mediante procedimientos conocidos en la técnica para incorporar una etiqueta marcadora con el fin de rastrear la presencia de un ligando. Dicha etiqueta se podría utilizar en una serie de procedimientos de diagnóstico.

Específicamente, los ligandos de oligonucleótidos con una especificidad elevada por antígenos de tumores particulares podrían ser tan importantes como los anticuerpos monoclonales para la detección, formación de imágenes para seguimiento o vigilancia del cáncer. Los ligandos de ácido nucleico modificados muestran resistencia a nucleasa en plasma y el uso de estructuras de bloqueo en 5' y 3' proporcionará estabilidad en animales que compite con el de los anticuerpos monoclonales (y sin la inmunogenicidad de MAbs derivados de animales). Los radionucleidos, compuestos magnéticos, y similares, se pueden conjugar a oligonucleótidos específicos de tumores para el seguimiento por imagen del cáncer. Los ligandos de tumores de SELEX también se pueden utilizar para determinar si estos antígenos de tumores se desprenden de los tumores y son detectables en el plasma como PSA.

Los ligandos de ácido nucleico para dianas tisulares o macromoléculas recién identificadas que son componentes del tejido también son útiles como productos farmacéuticos. Entre los usos terapéuticos se incluyen el tratamiento o prevención de las enfermedades o estados médicos en pacientes humanos. Entre los usos terapéuticos también se incluyen aplicaciones veterinarias. Los ligandos pueden unirse a receptores y pueden ser útiles como antagonistas de receptores. En cambio, bajo ciertas circunstancias, los ligandos se pueden unir a receptores y provocar el bloqueo del receptor y actuar como agonistas del receptor.

Con el fin de producir ácidos nucleicos deseables para su uso como producto farmacéutico, se prefiere que el ligando de ácido nucleico (1) se una a la diana de manera que es capaz de conseguir el efecto deseado en la diana; (2) sea tan pequeño como sea posible para obtener el efecto deseado; (3) sea tan estable como sea posible; y (4) sea un ligando específico para la diana elegida. En la mayoría de situaciones, se prefiere que el ligando de ácido nucleico tenga la afinidad más elevada posible a la diana.

Las formulaciones estándar se pueden utilizar para los ligandos de ácido nucleico de la presente invención y son conocidas por un experto en la materia.

Los siguientes ejemplos proporcionan una descripción no limitante de la presente invención. El Ejemplo uno describe la obtención de ligandos de ADNss para las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) de diana tisular compleja. Los ligandos para PBMC tienen muchos usos incluyendo el seguimiento por imagen de los nódulos linfáticos para el cribado del cáncer y los usos de la citometría de flujo para monitorizar el SIDA.

El ejemplo dos describe la capacidad para obtener ligandos de ARN para coágulos de fibrina humana. Los residuos de pirimidina de estos ligandos de ARN han sido modificados con fluoruros en la posición 2' del azúcar. Los ligandos de fibrina son útiles como agentes de diagnóstico tal como se describe a continuación.

El fibrinógeno circulante se divide en fibrina insoluble mediante las acciones del producto común de la cascada de coagulación intrínseca y extrínseca, la trombina. La fibrina proporciona una red fibrosa para el coágulo que permite la deposición de plaquetas y la posterior invasión de fibroblastos. La fibrina está presente en grandes cantidades en todos los trombos, relativamente menos en coágulos arteriales ricos en plaquetas que en coágulos venosos ricos en fibrina. La fibrina también puede proporcionar la base para placas ateroscleróticas y lesiones restenóticas mediante la acumulación de trombina y otros mitógenos que pueden conducir a la activación endotelial y la proliferación de células del músculo liso.

La detección no invasiva y la localización de trombos aún sigue siendo el principal desafío en el diagnóstico clínico. La trombosis venosa profunda (DVT) y la embolia pulmonar (PE) conllevan una tasa elevada de mortalidad y morbilidad. La trombosis venosa profunda (DVT) es una complicación principal con hospitalización y se diagnostica mediante examen físico en menos de un tercio del tiempo. Los pacientes en riesgo incluyen a aquellos con una enfermedad médica principal, tumor maligno, que experimentan cirugía abdominal, torácico o cirugía ortopédica mayor. Los pacientes con un riesgo elevado llevan un riesgo del 40-80% de DVT con un riesgo del 1-2% de embolia pulmonía (PE) fatal (Weinmann, E.E. y Salzman, E.W. (1994) New Engl. J. Med. 331: 1630-1641). La PE representa 50.000 muertas/año. El 90% de PEs no son fatales pero conllevan una morbilidad significativa: disnea, infacto pulmonar, absceso o hipertensión. El 95% de PEs surgen como una complicación de DVT. El diagnóstico de estas enfermedades es difícil y no ha mejorado, tal como se indica por la tasa elevada de PE no diagnosticada en la autopsia, que no ha mejorado con el tiempo. Freiman et al. encontraron evidencias de PE subclínica en el 64% de autopsias consecutivas entre personas con varias causas de muerte (Freiman, D.G., Suyemoto, J. y Wessler, S., (1965) N. Engl. J. Med., 272, 1278-1280). Los trombos arteriales, principalmente posteriormente a ateromatosis, es incluso más difícil de diagnosticar de manera no invasiva.

La obtención de imágenes no invasivas de coágulos venosos ha dependido de la visualización ultrasónica del sistema venoso profundo de las extremidades inferiores. Estos estudios son limitados (generalmente sólo la región del muslo) y son extremadamente dependientes del operador. El diagnóstico de PE se realiza generalmente mediante rastreo de ventilación y perfusión utilizando radioisótopos siendo el punto de referencia la angiografía pulmonar invasiva. El fibrinógeno radiomarcado se ha utilizado históricamente (Lensing, A.W. y Hirsch. J. (1993)). Requiere la futura administración o la extensión del trombo después de hacerse clínicamente evidente. Se han descrito en una serie de documentos anticuerpos radiomarcados para fibrina o plaquetas. Éstos son sensibles pero lentos apareciendo imágenes adecuadas 12-48 horas después de la inyección del trazador ("tracer"). La necesidad de imágenes con retraso es debido a la depuración del anticuerpo no unido de la vasculatura para permitir una proporción señal con respecto a ruido adecuada. No se ha descrito la obtención de imágenes significativas de la enfermedad de la arteria coronaria. La conjetura es que el grosor del "blood pool" en el ventrículo izquierdo del corazón oscurece significativamente la señal de las pequeñas arterias coronarias epicardiales que se solapan entre sí. La obtención de imágenes arteriales se ha realizado en los vasos más grandes de las arterias aorta o femoral utilizando anticuerpos anti-fibrina o anti-plaquetas. Ambos anticuerpos presentan problemas: los Abs anti-fibrina se unen a epítopos que son raramente accesibles y que cambian constantemente a lo largo de la estabilización del coágulo y la fibrinolisis; los Abs anti-plaquetas se unen a epítopos que existen en la sangre circulante, aumentando de este modo su ruido de fondo. Una detección significativa de alta resolución de una enfermedad en pequeñas arterias requerirá una especificidad elevada, una depuración rápida del material no unido, y probablemente tecnologías de obtención de imágenes tomográficas tridimensionales. En muchos aspectos, los ligandos de ARN son agentes adecuados para estas estrategias de diagnóstico. Un test de diagnóstico no invasivo superior para la embolia pulmonar sería clínicamente particularmente
relevante.

El ejemplo tres describe la capacidad de obtener ligandos de ARN a arterias carótidas estenóticas de rata. Los ligandos de arterias carótidas estenóticas son útiles como agentes de diagnóstico y farmacéutico tal como se describe a continuación.

La aterosclerosis es una de las causas principales de mortalidad en el mundo. Se ha realizado un gran esfuerzo en la identificación y reconocimiento de agentes tanto terapéuticos como de diagnóstico para este tejido patológico. Experimentalmente, la aterosclerosis sufre de la ausencia de modelos de animales ideales. Los vasos sanguíneos de los roedores son significativamente diferentes de los primates especialmente con respecto a la neoíntima. Los modelos de primates son caros. El cerdo o "minicerdo" proporcionan un modelo para la restenosis, pero no proporciona un buen modelo de aterosclerosis primaria. Recientemente, hay disponibles modelos de ratones transgénicos, pero aún están poco definidos.

Aunque los mecanismos y componentes de la aterosclerosis no están completamente definidos, la mayoría de investigadores estarían e acuerdo en que las células del músculo liso juegan un papel importante. El consenso es que estas SMCs proliferan en la íntima y son de alguna manera "activadas" El modelo de arteria carótida lesionada por globo en rata es uno de los modelos mejor entendidos de respuesta al daño arterial. Aunque existen límite para este modelo, existe una evidencia clara de que en respuesta al daño endotelial, tiene lugar una respuesta proliferativa que implica principalmente las SMCs. A partir de este tejido se han identificado muchas proteínas únicas, así como señales responsables de la activación, migración y proliferación de SMC, así como, la deposición en la matriz extracelular. Como tal, éste sigue siendo un modelo viable de restenosis y menos directamente aterosclerosis primaria.

El modelo de carótida lesionada por globo (RBIC) en ratas proporciona un modelo único para el ensayo de la hipótesis de que los ligandos de ácido nucleico se pueden desarrollar mediante la metodología SELEX que es capaz de reconocer tejido patológico para la exclusión del tejido normal estrechamente relacionado. La RBIC se entiende relativamente bien con respecto a su composición y estructura, se produce fácilmente y de manera reproducible en un animal de laboratorio fácilmente disponible y tiene su relevancia en condiciones patológicas humanas.

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Ejemplo Uno Ligandos de ADNss para Células Mononucleares de Sangre Periférica (PBMC)

Este ejemplo demuestra la capacidad para obtener ligandos de ADNss para células mononucleares de sangre periférica (PBMC) humanas diana de tejido complejo. Las PBMC se aíslan a partir de la sangre completa tal y como se describe más adelante y contienen una mezcla compleja de tipos de células que incluyen linfocitos B, linfocitos T y monocitos. Los ligandos para PBMC tienen varios usos incluyendo la obtención de imágenes de nódulos linfáticos para el cribado del cáncer y usos de citometría de flujo para la monitorización del SIDA.

A. Materiales y procedimientos Aislamiento de PBMCs

Se recogió sangre humana recién extraída en vacutainers heparinizados y hasta 35 ml de la sangre completa se pusieron sobre 10 ml de Ficoll (Sigma Histopaque-1077®) en un tubo cónico de polietileno de 50 ml. Las muestras se centrifugaron a 400 x g durante 30 minutos a temperatura ambiente para separar la sangre en tres capas: glóbulos rojos (RBCs) por debajo de ficoll, células mononucleares de sangre periférica (PBMCs, incluyendo linfocitos B, linfocitos T, y monocitos) inmediatamente encima del ficoll, y plasma acelular sobre las PBMCs. Después de la centrifugación, se aspiró el plasma con una pipeta pasteur a menos de 0,5 cm de la interfase de PBMC opaca. La interfase de PBMC, también referida como la "capa leuco-plaquetaria", se transfirió a un tubo cónico de 15 ml con una pipeta pasteur, se añadieron 10 ml de solución salina tamponada de fosfato (PBS, NaCl 137 mM, KCl 2,7 mM, Na_{2}HPO_{4} 10,1 mM, KH_{2}PO_{4} 1,8 mM), y se lavaron las células mediante aspiración suave. A continuación, se centrifugaron las células a 250 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente y se aspiró y descartó el sobrenadante. Se resuspendió el residuo celular en 5 ml de PBS, mezclados mediante aspiración suave, se centrifugaron a 250 x g durante 10 minutos a temperatura ambiente, y se aspiró y descartó el sobrenadante. Se repitió una tercera vez esta etapa de lavado, y se resuspendieron las células en un volumen final de 0,3 ml de PBS, se transfirieron a un tubo eppendorf de 1,7 ml, y se guardaron en hielo. Se midieron el rendimiento y la viabilidad de PBMC mediante la dilución de las células 1:50 en PBS, añadiendo un mismo volumen de azul tripán al 0,4%, y contando las células viables con un hemocitómetro. Los rendimientos habituales fueron de 10^{6} células/ml de la sangre completa con >95% de viabilidad.

Generación de biblioteca de ADNss degenerado

Mediante la Reacción en Cadena de la Polimerasa (PCR) se amplificó durante tres ciclos una biblioteca de oligonucleótidos de ADN sintético que contiene 40 nucleótidos aleatorios flanqueados por sitios de hibridación a cebador invariables (oligonucleótido 1, 5'-AGGGAGGAC GATGCGG-[N]_{40}-CAGACGACTCGCCCGA-3') (SEC ID No: 1) utilizando como cebadores los oligonucleótidos 2 (5'-AGGGAGGACGATGCGG-3') (SEC ID No: 2) y 3 (5'-(Biotin)_{3}-
TCGGGCGAGTCGTCTG-3') (SEC ID No: 3). El oligonucleótido 3 presentaba tres fosforamiditas de biotina conjugadas a su extremo 5' terminal. El producto de doble cadena de 72 nucleótidos se desnaturalizó mediante la adición de un mismo volumen de formamida y el calentamiento hasta 95ºC durante 3 minutos, y se sometió a electroforesis en un gel de poliacrilamida al 8% que contenía urea 8 M. La cadena de ADN carente del marcador de biotina migra más rápido que la cadena biotinilada, y se aisló mediante escisión a partir del gel, se eluyó mediante aplastamiento en 0,4 ml de EDTA 2 mM y agitación suave durante 15 minutos, y centrifugación durante 5 minutos utilizando una unidad de filtración con microcentrifugadora (CoStar Spin-X) para separar el ADNss de la emulsión del gel. El ADNss recuperado se precipitó con NaCl 0,5 M y 2 volúmenes de etanol, se agrupó mediante centrifugación, se lavó una vez con 0,4 ml de etanol al 70%, se secó, y se resuspendió en agua desionizada y destilada (ddH2O).

Selección de afinidad y amplificación de PBMC

Se determinó la afinidad de la biblioteca de ADNss degenerado por las PBMCs utilizando un ensayo de unión por filtración en nitrocelulosa con un exceso celular tal y como se describe en (Carey, et al. (1983) Biochemistry 22:2601-2609). Dado que se desconoce el número posible de dianas de unión a ADN en la superficies de una PBMC, se describen los valores de afinidad como la concentración de células (en unidades de células/\mul) que muestran la mitad de la saturación en este ensayo. Se realizaron selecciones para la afinidad por PBMC bajo condiciones de exceso de ADN previstas para saturar los sitios diana disponibles, con heparina (Calbiochem, P.M. promedio 5000) añadida en exceso de ADN para actuar como un competidor no amplificable y para incrementar la astringencia. Se equilibraron las PBMCs, el ADN y la heparina durante 15 minutos a 37ºC y se dividieron los complejos PBMC:ADN a partir de ADN libre mediante filtración. Se midió la retención de ADN independiente de PBMC (base) mediante la filtración de una reacción similar carente de PBMCs. Se premojaron los filtros con 1 ml de tampón de lavado (Tris Acetato 50 mM, pH 7,4) y tras la aplicación de la muestra, se lavó con 5 ml de tampón de lavado para extraer el ADN no unido. Para las selecciones 9-21, se añadió urea 0,5 M al tampón de lavado para reducir adicionalmente la retención de base. Para minimizar la probabilidad de enriquecer el ADN con una afinidad por el filtro, se alternó entre tres tipos de tipos de filtro diferentes: nitrocelulosa (Millipore, Type HA. 0,45 \mum), nylon cubierto de ácido acrílico (Gelman Sciences, Versapor-450, 0,45 \mum) y microfibra de vidrio (Whatman, GF/C).

Para la primera selección, se equilibraron 1,4 \muM de ADN (70 pmoles o aproximadamente 4x10^{3} moléculas) con 100 \muM de heparina y PBMCs a unas concentraciones finales de 40.000, 20.000, 10.000, 5.000 y 2.500 células en 50 \mul de PBS. La fracción de ADN total complejado a PBMCs y retenido por los filtros se calculó midiendo la radiación de Cerenkov en un contador de centelleo. La representación de la fracción de ADN unido en función del ADN total proporciona una relación lineal con una pendiente igual al número de moléculas de ADN unidas por célula (una estimación del número de dianas de unión a ADN por célula). Para cada selección posterior, se ensayaron 5-9 PBMC y se representaron de esta manera y se registró el valor de ADN/célula. En un esfuerzo adicional por reducir el enriquecimiento por enlazadores al filtro en cada selección, se escogió el filtro con la concentración celular que retenía entre un 1% y un 10% del ADN total, y si es posible, por lo menos 10 veces más ADN que la retención independiente de PBMC (base), para una amplificación y enriquecimiento posterior. El ADN seleccionado se recogió del filtro tal como se describe en (Tuerk y Gold (1990) Science 249: 505-510), se amplificó por PCR, y se purificó por tamaño mediante electroforesis en un gel de poliacrilamida al 8%, urea 8M tal como se ha descrito anteriormente. A medida que progresaba el enriquecimiento a través de selecciones sucesivas, aumentó la astringencia al disminuir la concentración de ADN, aumentando la concentración de heparina y para las selecciones # 12-21, realizando las selecciones en plasma humano recién extraído en lugar de PBS. La realización de selecciones en plasma añade un elemento de especificidad, ya que las moléculas de ADN de unión a PBMC con una afinidad más elevada por un componente del plasma se eliminarán de la biblioteca. Las concentraciones de ADN, PBMC, heparina, así como otros datos de selección relevantes se resumen en la Tabla 1.

Clonación y secuenciación de aislados

Después de la selección #21, se amplificaron 2 pmol de la biblioteca seleccionada mediante PCR utilizando el oligonucleótido 4 (5'CCGAAGCTTAATACGACTCACTATAGGGAGGACGATGCGG-3', que contiene un sitio de división por endonucleasa de restricción HindIII, subrayado) (SEC ID No. 4) y oligonucleótido 5 (5'-GCCGGATCCTCGG
GCGAGTCGTTG-3', que contiene un sitio Bam HI, subrayado) (SEC ID No. 5) como cebadores. El producto de doble cadena se purificó por tamaño en un gel de poliacrilamida al 8% y se recuperó tal como se ha descrito anteriormente. Se digirieron quince pmol del producto de PCR con HindIII y BamHI, junto con 1 pmol de pUC19 (todos de New England Biolabs) durante 3 horas a 37ºC. Después de la digestión, la muestra se extrajo una vez con un volumen de fenol y cloroformo y se recuperó mediante precipitación tal como se ha descrito anteriormente. La biblioteca seleccionada se unión a pUC19 con ADN ligasa (New England Biolabs) durante 3 horas a 37ºC y el producto de unión se introdujo en células DH1\alpha de E. coli mediante transformación por electroporación. Los vectores de las transformaciones satisfactorias se aislaron utilizando un protocolo de minipreparación con plásmidos estándar y se secuenció mediante la extensión con didesoxi del oligonucleótido 6 marcado en el extremo (5'- TTCACAC AGGAAACAG-3') (SEC ID NO. 6) con la ADN polimerasa Sequenasa T7 (United States Biochemical). Para una descripción detallada de estas técnicas, se hace referencia a Schneider et al. (1993) FASEB 7: 201-207. Se prepararon cantidades más grandes de ligandos indivduales (> 20 pmol) mediante la amplificación de los insertos de vectores por PCR utilizando los oligonucleótidos 2 y 3 como cebadores y la desnaturalización y purificación por tamaño del producto tal como se ha descrito anteriormente.

Ensayo de competición que mide la rotura de los complejos PBMC-ADN

En una reacción de 20 \mul que contenía 100 \muM de heparina en PBS, se equilibró 10 nM de ADN marcado en el extremo con una concentración saturante de PBMCs (10.000 células/\mul) durante 10 minutos a 37ºC. A continuación, se añadieron 5 \mul de ADN competidor no marcado hasta una concentración final que varía de 1,25 nM a 3,2 \muM y se dejó equilibrar durante 10 minutos a 37ºC. Las reacciones se filtraron y se registró el porcentaje de ADN marcado total retenido en el filtro.

B. Resultados Afinidad por PBMCs se enriqueció 40 veces y es dependiente de heparina

Después de 21 ciclos de enriquecimiento mediante selección y amplificación, la afinidad de la biblioteca de ADN por PBMCs se enriqueció en un factor de 40. En una titulación con un exceso de células en PBS y 100 \muM de heparina, la biblioteca degenerada (ADN-0) mostró la mitad de la saturación a 43.500 células/\mul, mientras que la biblioteca totalmente enriquecida (ADN-21) mostró la mitad de la saturación a 1.000 células/\mul. La diferenciación en la afinidad entre ADN-0 y ADN-21 es dependiente de heparina y más sensible en el intervalo de 10-100 \muM. Por debajo de 10 \muM, la unión de la biblioteca aleatoria se aproxima a la de la biblioteca seleccionada, mientras que por encima de 100 \muM, la unión de la biblioteca seleccionada empieza a disminuir y aproximarse a la de la biblioteca aleatoria. La relación entre la concentración de heparina y la unión de ADN demuestra la capacidad de heparina para competir de manera eficaz por sitios de unión no específicos en PBMCs.

Biblioteca enriquecida que consiste en familias con elementos conservados

A partir de la biblioteca enriquecida, se aislaron y secuenciaron 34 miembros tal como se muestra en la Tabla 2 (SEC ID Nos. 7-39). De estas 34 secuencias, 33 eran únicas y 29 contenían la secuencia TAGGG (o una variación de eliminación de una base) en dos localizaciones en el cassette aleatorio de 40 nucleótidos. Cuando se alinearon mediante los pentámeros TAGGG, aparecieron elementos conservados adicionales y se utilizaron para clasificar los aislados en familias tal como se muestra en la Tabla 2. Las secuencias de los 34 aislados de la biblioteca enriquecida se alinean por sus elementos TAGGG conservados (negrita) y se clasificaron en familias que comparten otros elementos conservados. En el alineamiento sólo se muestra la secuencia del cassette de 40 nucleótidos desarrollado. Las secuencias de las regiones flanqueantes invariantes se muestran en el recuadro y son las mismas que las de la SEC ID No. 1. El desplazamiento de 2 o más residuos G está subrayado. Los 10 aislados elegidos para la caracterización posterior se indican con un puntito. Los algoritmos informáticos no eran capaces de identificar ninguna estructura secundaria estable para los ligandos seleccionados, posiblemente debido a una carencia global de residuos de pirimidina (particularmente residuos de C) en el cassete aleatorio. Sin embargo, la conservación de un complejo con una estructura de orden superior no se puede descartar, ya que se seleccionaron un gran número de elementos GG (subrayados en la Tabla 2 y en concordancia con la formación de motivos de cuarteto de G) en la región aleatoria y existen en dirección 5' en la región flanqueante invariante.

Aislados de la biblioteca enriquecida se unen a PBMCs con afinidad elevada

Para comparar la afinidad de las familias seleccionadas para PBMCs, se eligió un miembro de cada una para un ensayo de unión (indicado con un puntito en la Tabla 2). Las afinidades de los ligandos unidos en PBS y 100 \muM de heparina variaban de 400 a 3000 células/\muL a excepción de ligando L9, el cual carecía de los elementos TAG conservados y mostraban la mitad de la saturación a 15.400 células/\muL tal como se muestra en la Tabla 3.

La biblioteca enriquecida se une a PBMCs, pero no a RBCs

Un ligando de ADN es más útil si muestra no sólo una unión con PBMCs con afinidad elevada, sino también muestra una unión específica a PBMCs. Utilizando el ensayo de unión con exceso de células descrito anteriormente, se compararon las afinidades de ADN-0 y ADN-21 para PBMCs humanas, PBMCs de rata y células de glóbulos rojos humanos (RBCs). En PBS y 2,5 mM de heparina, las PBMCs de rata mimetizan las PBMCs humanas en su interacción con cada biblioteca de ADN. En PBS y 100 \muM de heparina, DNA-21 se une mejor que DNA-0 a RBCs humanas, pero incluso a concentraciones tan elevadas como 10^{5}/\muL (condiciones de saturación para la unión de PBMC a ADN-21), las RBCs sólo muestran un 5% de unión a ADN-21 y menos de un 1% de unión a ADN-0.

Complejos ADN:PBMC se rompen por un competidor de ADN

Una característica de las células muertas es la incapacidad de bombear ADN internalizado. Para demostrar que la unión de ADN observada en los ensayos de unión es una medida de la formación de complejos en la superficie de células viables, en lugar de la internalización por células muertas, se preunió una concentración saturante de PBMCs con ADN-21 radiomarcado y seguido de un control de ADN-21 no marcado en exceso a varias concentraciones. Cuando se representan los datos como el porcentaje de ADN marcado unido en función de la concentración de competidores, se observa una relación sigmoidal que muestra una mitad de saturación a aproximadamente 20 mM de competidores y acercándose a cero a medida que aumenta la concentración de competidor. Cuando se representan estos datos como una representación de scatchard, se observan dos tipos de interacciones: una interacción de afinidad elevada con un valor de K_{d} de 8 nM y una estequiometría de 3 x 10^{5} ADN/célula y una interacción de baja afinidad con un valor de K_{d} de 460 nM y una estequiometría de 3 x 10^{6} ADN/célula. La internalización de ADN por PBMCs muertas no está en concordancia con estos resultados, ya que todo el ADN-21 preunido se completa a concentraciones de ADN-21 no marcado por encima de 1000 nM.

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Ejemplo dos Ligandos de 2'F-ARN para coágulos de fibrina humana

Este ejemplo describe la capacidad para obtener ligandos de ARN para coágulos de fibrina humana. Los residuos de pirimidina de estos ligandos de ARN han sido modificados con fluoruros en la posición de 2' del azúcar. Los ligandos de fibrina son útiles como agentes de diagnóstico tal como se ha descrito previamente.

A. Procedimientos Formación de coágulos

Se recogió sangre humana en tubos Vacutainer con EDTA (Becton-Dickenson), se centrífugo a 4ºC en una centrífuga clínica. Se extrajo el plasma y se guardó a -70ºC. Se generaron coágulos en los tubos de vidrio mediante la adición de CaCl_{2} hasta una concentración final de 20 mM, se incubaron durante 12-16 horas a 37ºC.

Para el protocolo de SELEX, se generaron coágulos en presencia de un gancho de vidrio. Los coágulos se lavaron 2 horas a 20ºC mediante intercambio continuo de 125 ml de HEPES 0,01 M, NaCl 0,125 M, MgCl_{2} 2 mM, pH 7,5 (Tampón de fibrina).

Para los ensayos in vitro, se generaron coágulos mediante la recalcificación de 50 ml de plasma en placas de microtitulación de 96 pocillos. Después de 1-16 horas en una cámara humidificada a 37ºC, los coágulos se lavaron mediante 4 x 200 \mul de tampón cambiando cada 15 minutos.

Para el ensayo de la embolia pulmonar in vivo, se generaron coágulos a partir de plasma recalcificada tal como se ha indicado anteriormente. Los coágulos de 2 ml de plasma se bordearon y centrifugaron durante 10 minutos en una centrífuga clínica. Se lavaron con 2 ml de tampón con centrifugación. A continuación, los coágulos se homogeneizaron durante 1 minuto a baja velocidad con un Tissue-Tearor (Biospec Products). El homogenato se lavó 3 x 2 ml de tampón seguido del paso a través de agujas de 18, 20, 21, 22 y 23 Ga, respectivamente. El homogenato se resuspendió en 0,5 volúmenes de tampón en relación con el volumen de plasma inicial.

Generación de un "pool" de ARN

Se utilizó ARN de 2'F-pirimidina, 2'OH-purina para este SELEX. La plantilla de ADN inicial, 40N8, se sintetizó en un sintetizador automatizado de ADN de fase sólida mediante técnicas estándar y tenía la secuencia gggagauaa
gaauaaacgcucaa-40N-uucgacaggaggcucacaacaggc (SEC ID No. 40). Todos los ciclos de PCR posteriores utilizaron los cebadores 5'-taatacgactcactatagggagauaagaauaaacgcucaa (SEC ID No. 41) y 5'-gcctgttgtgagcctcctgtcgaa (SEC ID No. 42) como los cebadores 5' y 3', respectivamente. La PCR, la transcripción inversa y la generación de ARN con ARN polimerasa T7 se realizaron tal como se ha descrito anteriormente. La Transcripción de 2'F ARN se realizó en presencia de 1 mM de ATP y GTP (en presencia o ausencia de \alpha-^{32}P-ATP) y la transcripción de 3 mM de 2'F UTP y 2'F CTP continuó durante 5-14 horas a 37ºC seguido de purificación electroforética en gel en presencia de formamida y 7M de urea.

Protocolo SELEX

El protocolo general utilizado para este SELEX se resume en la Tabla 4. Los coágulos de 0,5 ml de plasma se sumergieron en una solución 1-4 mM de un "pool" de 2'F ARN en tampón de fibrina durante 1 hora a 20ºC. Los coágulos se lavaron mediante la inmersión con 4 x 1 ml de tampón durante 30 minutos cada uno. A continuación, el coágulo se maceró con una cuchilla afilada y se agitó de manera vigorosa durante 1 hora en 0,6 ml de fenol y 0,45 ml de urea 7 M. Se añadieron 0,4 ml de CHCl_{3} para desarrollar la separación de fases, seguido de centrifugación a 14.000 RPM. La fase acuosa se extrajo con volúmenes iguales 1:1 fenol:CHCl_{3}, a continuación CHCl_{3}, y se precipitó con 1,5 ml de 1:1 isopropanol:etanol en presencia de NaOAc y ARNt como portador. Generalmente, se recuperaron 0,5-10 pmoles de ARN de un ciclo de SELEX.

Se añadieron astringencia y especificidad al SELEX después de que el "pool" presentara signos de una mayor unión en el tampón. Inicialmente, después de siete ciclos de SELEX, la reacción de unión del SELEX se realizó en plasma anticoagulado con heparina. Los posteriores lavados se realizaron en tampón. En ciclos posteriores, los lavados también se realizaron en plasma heparinizada. No se intentó alterar el tamaño del coágulo o la concentración de ARN. Un primer SELEX realizado de esta manera produjo una cantidad significativa de reticulación de fibrinógeno. Se realizó un segundo SELEX que divergió del primero en el ciclo seis en el que se añadió un "contra SELEX" de fibrinógeno. Se premezclaron 1-4 nmoles de un pool de ARN transcrito 1 mM con fibrinógeno humano hasta una concentración final de 25 \muM. Después de 15 minutos de incubación a 37ºC, la solución se filtró dos veces a través de tres filtros de nitrocelulosa de 45 micras y 1 cm de diámetro. Esto dio lugar a la eliminación del 80-90% de la proteína. El ARN filtrado se recuantificó y se añadió a la reacción SELEX de coágulo.

Alineamiento de secuencias

Algoritmo CLUSTER. CLUSTER es un programa que realiza el alineamiento de múltiples secuencias con reoptimización de colocación de espacios en las secuencias de consenso crecientes. El algoritmo consiste en dos partes: alineamiento de secuencias y reagrupamiento ("clustering"). El alineamiento de secuencias utiliza el algoritmo de programación dinámico de Altschul y Erickson (Altschul y Erickson (1986) Bulletin of Mathematical Biology 48: 603-616) con un vector de peso seleccionado en una base estadística a priori, concretamente, un emparejamiento = 1,0, desaparejamiento = -1/3, abertura de espacio = -1,0 y extensión de espacio = -1/3. El coste total del alineamiento es la suma de cada alineamiento por parejas en la secuencia de consenso, utilizando los costes de espacios casi naturales de Altschul (Altschul (1989) J. Theoretical Biology 138: 297-309). La normalización de los costes de alineamiento permite la comparación entre alineamientos que contienen diferentes números de secuencias. La normalización utilizada en CLUSTER compara un alineamiento con el mejor posible en el que se empareja cada posición. Una puntuación normalizada es el coste del alineamiento dividido por el coste del mejor alineamiento posible. El algoritmo K-Media agrupa las secuencias en familias. Aquí, el algoritmo está modificado ligeramente con respecto a la versión original (Tou y Gonzales (1974) Pattern recognition principles (Addison-Wesley Publishing Company) para acomodar el coste del alineamiento como medida de la distancia. Existe convergencia cuando sólo hay una familia, o el coste para combinar cualquiera de los dos grupos está más allá de un umbral. La optimización (Etapa 3) elimina los subgrupos de secuencias y los realinea tal como se describe por (Subbiah y Harrison (1989) J. mol. Biol. 209: 539-548).

Unión de fibrinógeno

La unión de fibrinógeno se determinó mediante ensayos de unión estándar con filtros de nitrocelulosa tal como se describe en las Solicitudes de Patente de SELEX.

Ensayo in vitro de coagulación

A un coágulo de 50 \muL en pocillos de microtitulación se añadió 5000 o 25000 CPM (0,5 ó 2,5 pmoles) en 100 \muL. Los coágulos se incubaron durante 1 hora seguido de lavados de 4 x 200 \muL de tampón cada 15 minutos. Los pocillos de microtitulación se contaron directamente en presencia de centelleante.

Ensayo in vivo de embolia pulmonar

Un homogenato de coágulo preparado tal como se ha indicado anteriormente a partir de 200 \muL de plasma con 100 pmoles (\sim 1 x 10^{6} CPM) durante 15 minutos a 22ºC justo antes de inyectar la suspensión a través de una aguja de 23 ga en la vena de la cola de una rata macho Sprague-Dawley de 200-250 g. En puntos de tiempo predeterminados, el animal se sacrificó mediante exsanguinación seguido de la extracción de los pulmones. El pulmón izquierdo, que consistía en sólo un lóbulo, se presionó sobre papel Whatmanm y, a continuación, se secó en un secador en gel a 80ºC durante 2 horas y se sometió a autorradiografía. El pulmón derecho con múltiples lóbulos se homogenizó en 1 ml de tampón y se cuantificó con centelleante.

Autorradiografía histológica

Para visualizar el ARN unido en el coágulo, se utilizó una autorradiografía histológica. El ARN estaba marcado en el extremo 5' con \gamma-^{33}P-ATP. La unión se realizó tal como se ha descrito para las reacciones SELEX o para el ensayo in vivo de embolia pulmonar. Los tejidos se fijaron por lo menos 24 horas en formalina tamponada neutra al 10%, se procesaron con parafina, y se dividieron en porciones de 5 \mum sobre poli-L-lisina. Después de secarse en un horno a 60ºC, se desparafinizaron y rehidrataron antes de su exposición. Los pulmones se perfundieron con solución salina normal a través del atrio derecho y se inflaron con formalina al 10% antes de la extracción, fijación e incrustación. Las porciones se sumergieron en emulsión nuclear fundida (Amersham LM-1), se dejaron secar y se expusieron a 4ºC. Las porciones se revelaron con revelador Dektol (Kodak), se fijaron (Kodak Fixer) y se tiñeron en Giemsa (Sigma).

B. Resultados

Se realizaron dos SELEX separados sobre coágulos de fibrina tal como se resume en la tabla 4. Los dos SELEX diferían en el grado y el procedimiento de contra-SELEX. En el primer SELEX (denominado FC), se realizaron un total de once ciclos. La reacción de unión se realizó en tampón durante los primeros siete ciclos. La unión se realizó en plasma humano heparinizado para los ciclos ocho y nueve. Los ciclos finales se realizaron en sangre completa humana heparinizada. En todos los ciclos, el coágulo se lavó con tampón de fibrina. El segundo SELEX (denominado FCN) difería del primero en el ciclo seis cuando había una primera indicación de enriquecimiento. Se añadió un contra-SELEX de fibrinógeno 25 \muM a cada ciclo empezando por el ciclo seis. Además, las reacciones de unión se realizaron en plasma humano heparinizado y los coágulos se lavaron con plasma en lugar de tampón fisiológico en los ciclos 7-14. Los "pools" del ciclo final se unieron el 2,5% y el 6,4%, respectivamente, en presencia de plasma heparinizada. Se secuenciaron los "pools" de los ciclos doce y catorce para el primer y segundo SELEX, respectivamente. En ambos casos, la secuenciación de ARN indicó una falta de aleatoriedad considerable. Los "pools" se amplificaron con nuevos cebadores que contenían sitios EcoR1 y Hindi en los extremos 5' y 3', respectivamente, y se clonaron en pUC 18.

Visualización de la unión a coágulos

El "pool" del ciclo once del SELEX inicial estaba marcado en el extremo 5' con ^{33}P. El "pool" se mezcló con el coágulo de manera idéntica al SELEX en tampón de fibrina. Después del lavado, el coágulo se fijó en formalina, se incrustó, se seccionó y se recubrió con emulsión de autorradiografía. El revelado de las secciones mostró que el ARN (visualizado como granos negros) estaba recubriendo el exterior del coágulo con cierta difusión en los intersticios del coágulo. En otro experimento, el modelo PE de rata se realizó con ligando quinasado con ^{33}P. El "pool" se preunió al coágulo homogeneizado y se inyectó en la vena de la cola de una rata. A los quince minutos, se perfundió el lecho pulmonar de la rata con solución salina a través del atrio derecho. Los pulmones se inflaron y se fijaron mediante inyección de formalina al 10% en la tráquea antes de la extracción y colocación en formalina. Los tejidos se procesaron tal como se ha indicado anteriormente. Los tejidos mostraron granos negros solamente en asociación próxima con coágulos intravasculares. No hubo evidencia de "pools" de ARN en sentido descendente de los vasos sanguíneos ocultos. Además, cuando se desarrolló el estudio con un "pool" a ciclo 0 no desarrollado no se visualizaron granos negros en el pulmón.

Análisis de la secuencia y cribado ("screening") por actividad

Se secuenciaron setenta y dos clones de cada uno (SEC ID Nos. 43-130). Se observaron sólo ochenta y ocho clones únicos y 15 clones diferían en sólo un nucleótido. Las secuencias se combinaron para el análisis y se agruparon en motivos de secuencias mediante la aplicación de CLUSTER y la inspección visual tal como se muestra en la Tabla 5. Sólo la secuencia del cassette de 40 nucleótidos desarrollado se muestra en el alineamiento. Las secuencias de las regiones flanqueantes invariantes se incluyen en cada clon y son las mismas que las de la SEC ID No. 40. Cuando se combinaron los clones únicos de ambos SELEX para en análisis por CLUSTER, se formaron 17 motivos separados. Se agruparon 27/88 clones (31%) en dos motivos principales. Los motivos I y II tenían 15 y 12 miembros, respectivamente. Un tercer motivo (Motivo III) contenía 9 miembros principalmente del primer SELEX y tenía propiedades similares al Motivo I. Cuatro de los motivos tenían sólo dos miembros cada uno.

78/88 (89%) de los clones se cribaron por la unión en el ensayo in vitro cualitativo en placas de microtitulación. Estos clones se agruparon en afinidad elevada, media o baja con 37, 10 y 31 miembros en cada grupo, respectivamente. 46/78 clones cribados se cribaron adicionalmente por la actividad de unión a fibrinógeno. El cribado era un ensayo de unión estándar de nitrocelulosa que utiliza una curva de cuatro puntos de una concentración de fibrinógeno de 0,1-10 \muM. Dieciséis de los clones se cribaron de nuevo por la unión al coágulo en el ensayo in vivo de embolia pulmonar en rata. Los resultados para cada uno de estos ensayos se muestran en la Tabla 5.

De los 27 clones en los dos principales motivos de secuencias, 24 se evaluaron por el cribado inicial de unión en el ensayo de placas de microtitulación. De éstos, 15/24 (63%) se caracterizaron como enlazadores de coágulo de afinidad elevada o de afinidad moderada. El cribado de unión a fibrinógeno también se dividió en grupos de afinidad elevada, moderada y baja con 14, 6 y 26 en cada grupo, respectivamente. En el cribado de unión a fibrinógeno, se incluyeron los enlazadores de afinidad elevada si la Kd<1 mM, mientras que los enlazadores de afinidad baja incluían aquellos clones con una Kd > 1 mM. En el Motivo I, 10/11 (91%) tenían una afinidad elevada o moderada para la unión con fibrinógeno, mientras que en el Motivo II, 0/9 (0%) se encontraban en los grupos de unión a fibrinógeno con afinidad elevada o moderada. Se estudiaron once miembros de los motivos I, II en el ensayo in vivo PE. Los clones del Motivo I tuvieron un aumento promedio del 40% en la unión a coágulo sobre el Motivo II cuando la reacción de unión se realizó en tampón. Sin embargo, cuando la reacción se realizó en plasma heparinizado, el Motivo I tuvo un descenso en la unión de un 90% mientras que el Motivo II tuvo un descenso de sólo un 10%. Hubo una clara diferenciación entre el Motivo I y el Motivo II en el grado de unión a fibrinógeno. El Motivo I se unió a los coágulos con un grado ligeramente superior al Motivo II, pero tuvo un grado significativo de reticulación. Las curvas de unión a fibrinógeno más definitivas indicaron que los clones del Motivo I tuvieron una Kd de 200-600 nM. La Kd (fibrinógeno) del Motivo II es demasiado elevado para ser cuantificado de manera precisa, Se observó de un 1 a 3% de unión en la concentración más elevada de fibrinógeno de 10 \muM. Se puede extrapolar una Kd superior a 100 \muM.

Cuantificación de la unión

Se buscaron los dos mejores enlazadores en el modelo PE que tenían la afinidad más baja para fibrinógeno. Ambos clones se encontraban en el Motivo II. El clon 69 (SEC ID No. 55) se analizó por la unión in vitro a coágulo homogeneizado. Mediante la adición de una cantidad fija de clon 69 radiomarcado (2 nM) a una cantidad fija de coágulo (200 \mulitros de equivalente de plasma) con cantidades crecientes de ligando no radiomarcado, se pudo cuantificar la unión. Hubo 200 nM de sitios de afinidad elevada por 200 \mulitros de equivalente de plasma. El ligando se unió a estos sitios con una Kd de 10-20 nM. Estos sitios eran saturables. Además, si el ligando se preunía al homogenato del coágulo, podía competir con el coágulo mediante la adición de 3 \muM de clon no marcado FC69 con una vida media de 37 minutos. El ligando marcador no se difundió en el homogenato del coágulo en ningún grado significativo durante 4 horas en presencia de tampón solo o 3 mM de un clon 2'F que no tenía una afinidad medible para coágulos. En consecuencia, parece que la unión de un ligando específico a coágulos es específica y estable.

Truncamiento de clones

Se realizaron experimentos de los límites en los que el ligando se radiomarcó en los extremos 5' ó 3'. El ligando se sometió a una división parcial mediante hidrólisis alcalina moderada y se unió a fibrina. Los ARNs de unión se purificaron y secuenciaron. Los resultados se muestran en la Tabla 6. Habitualmente, se observó una escalera hasta que se perdió la región crítica para la unión, en cuyo punto existe un desnivel en el gel de secuenciación. La duplicación de la reacción con ambos extremos marcados permitió la determinación de los límites 5' y 3'. Los estudios de los límites se realizaron en un clon del Motivo I y dos clones del Motivo II. Todos los clones se pudieron plegar en una estructura secundaria putativa que era concordante con los límites. El Motivo I se pudo plegar en una estructura de "dumbell". El Motivo II utilizó una cantidad significativa de la región fijada a 3'. Se podía plegar en una estructura tipo "stem-loop/bulge". En base a los límites y las potenciales estructuras, se sintetizaron cuatro oligonucleótidos 2'F sintéticos anidados del clon FC69 (SEC ID No. 55) mediante un sintetizador de fase sólida automatizado que variaba de 25 a 41 nucleótidos de longitud (SEC ID Nos. 131-134). Se ensayó su unión a un coágulo homogeneizado por competición con material de longitud completa tanto in vitro como in vivo en el modelo PE de rata. En el ensayo in vitro, se observó la unión de manera cualitativa con los cuatro clones, siendo 69.4 (SEC ID No. 134) (la más larga) el mejor. De nuevo, en el modelo PE de rata, los cuatro truncados se unieron al coágulo. Los dos truncados con cuatro nucleótidos adicionales después del límite en el extremo 3' mostraron un aumento de 3 veces en la unión sobre aquellos cuya secuencia acababa exactamente en el extremo 3'. La unión a los coágulos en el pulmón normalizado para el material de longitud completa fue del 32, 118, 36 y 108% para cada uno de los cuatro truncados, respectivamente. Además, la unión del mejor truncado en este ensayo, 69.2 (SEC ID No. 133) (29 nucleótidos), se inhibió parcialmente mediante la adición de 1 \muM de clon FC69 de longitud completa no marcado.

Ejemplo tres Ligandos de ARN para arterias carótidas estenóticas

Este ejemplo describe la capacidad para obtener ligandos de ARN para arterias carótidas estenóticas de rata. Los ligandos de arterias carótidas estenóticas son útiles como agentes de diagnóstico y farmacéuticos tal como se ha descrito previamente.

A. Procedimientos Generación de un "pool" de ARN

Se utilizó ARN de 2'F-pirimidina, 2'OH-purina para este SELEX. La plantilla de ADN inicial, 40N8, se sintetizó en un sintetizador automatizado de ADN de fase sólida mediante técnicas estándar y tenía la secuencia gggagauaa
gaauaaacgcucaa-40N-uucgacaggaggcucacaacaggc (SEC ID No. 40). Todos los ciclos de PCR posteriores utilizaron los cebadores 5'-taatacgactcactatagggagauaagaauaaacgcucaa (SEC ID No. 41) y 5'-gcctgttgtgagcctcctgtcgaa (SEC ID No. 42) como los cebadores 5' y 3', respectivamente. La PCR, la transcripción inversa y la generación de ARN con ARN polimerasa T7 se realizaron tal como se ha descrito anteriormente. La transcripción de 2'F ARN se realizó en presencia de 1 mM de ATP y GTP (en presencia o ausencia de \alpha-^{32}P-ATP) y la transcripción de 3 mM de 2'F UTP y 2'F CTP continuó durante 5-14 horas a 37ºC seguido de purificación electroforética en gel en presencia de formamida y 7M de urea.

Protocolo SELEX

Se sometieron 250 g de Sprague-Dawley macho a lesión por globo unilateral o bilateral de las carótidas. Las ratas se anestesiaron con isofluorano. Las carótidas se expusieron mediante una incisión central de 1 cm. Se identificaron la carótida común, interna y externa. S insertó un catéter Fogarty Francés #2 en la carótida externa justo por encima de la bifurcación y se avanzo hasta el arco aórtico. Se infló el globo y se estiró hacia la bifurcación. Esto se repitió seis veces. Se extrajo el catéter y se unió la carótida externa. Se cerró la piel mediante cola de cianoacrilato. Las lesiones se dejaron desarrollarse durante 10-14 días.

En el momento del SELEX, se sacrificaron los animales bajo anestesia por exsanguinación. Se diseccionaron ambas arterias carótidas desde la bifurcación hasta el arco aórtico. A las arterias se les extrajo suavemente cualquier tejido conectivo asociado. Se realizaron doce ciclos de SELEX ex vivo tal como se indica en la Tabla 7. Los primeros tres ciclos se realizaron mediante la simple inmersión de dos arterias en 0,5 ml de solución 2 \muM de ARN. La reacción de unión se giró a 20ºC. A continuación, se lavaron los segmentos de carótida con cuatro lavados de 1 ml de tampón durante 15 minutos cada uno antes de recoger el ARN unido. Posteriormente, se unieron entre sí en serie dos arterias carótidas con un trozo pequeño de tubo de polietileno. Los extremos distales también se canularon con el tubo para la unión a una bomba de una jeringa y la recogida de eluente. Estos procedimientos se realizaron con la mínima rotura de los segmentos arteriales. Para el SELEX, se pasaron 0,75-2,3 nmoles en un ml de tampón fisiológico a través de los segmentos arteriales a 4 ml/hora. A continuación, se lavaron los segmentos con 1 ml adicional de tampón a 4 ml/hora. Los segmentos se sacaron de la línea, se contaron mediante radiación de Cherenkov y se procesaron para la extracción de ARN. Los ciclos 4-7 se realizaron de esta manera con ambos segmentos arteriales que habían sido lesionados por el globo. Se procesó todo el tejido para la extracción de ARN. En los ciclos 8-12, una arteria no dañada se unió de manera ascendente a partir de una arteria lesionada tal como se muestra en la figura 1. La perfusión se realizó tal como se ha indicado anteriormente. Se contaron ambos segmentos arteriales, pero sólo se procesó el segmento lesionado para la extracción de ARN. Los ciclos 8-12 se realizaron para "contra-SELEX" contra el endotelio arterial normal desarrollado de unión a ARN. En un control posterior, se observó mediante inmunohistoquímica del Factor VII que la arteria no dañada tenía una monocapa intacta de endotelio intimal.

Extracción en tejido de 2'F-ARN

Los segmentos de carótidas se deshicieron con un bisturí y se homogeneizaron con 1 ml de Reactivo TRIZOL (Gibco). El homogenato se depuró mediante centrifugación, se separaron las fases con CHCl_{3} y la fase acuosa se precipitó con IpOH, todo según el protocolo de los fabricantes. El ARN purificado se resuspendió en H_{2}O y se digirió durante 15 minutos a 37ºC con 0,1 U/\muL de ADNasa I (Pharmacia) y 100 \mug/ml de ARNasa A (Sigma) en tampón de transcripción inversa. El ARN de 2'F-pirimidina, 2'OH-purina es estable a la digestión con ARNasa A. El digesto se extrajo con fenol, fenol/CHCl_{3} y precipitó con EtOH sin acetato de sodio. A continuación, el ARN se sometió a RT/PCR bajo condiciones estándar para generar una plantilla para ARN polimerasa T7. Después de doce ciclos, se clonó y se secuenció el "pool". Las secuencias identificadas como C# en la tabla 8 se obtuvieron mediante este protocolo.

SELEX in vivo

En un SELEX posterior, se inyectaron directamente 3-5 nmoles del grupo del Ciclo doce en la vena de la cola de una rata con una lesión unilateral de 14 días. Después de 15 minutos, el animal se sacrificó y se procesaron las carótidas. El ARN se amplificó al igual que antes. Se realizaron cuatro ciclos de SELEX in vivo tal como se indica en la Tabla 7. Este "pool" se clonó y se secuenció y las secuencias de ambas etapas de clonación se combinaron para el análisis de secuencia. Las secuencias identificadas como Civ# en la tabla 8 se obtuvieron mediante este protocolo.

Análisis de unión

La unión de ADN como un "pool" o clones individuales se realizó comparando los recuentos de ^{32}P unidos a segmentos arteriales de carótida normales frente a los lesionados. La unión se visualizó mediante autorradiografía histológica en un sistema de perfusión ex vivo o mediante el recubrimiento con ARN de las porciones de arteria carótida recién congeladas.

Autorradiografía histológica

Para visualizar el ARN unido la carótida, se utilizó una autorradiografía histológica. El ARN estaba marcado en el extremo 5' con \gamma-^{33}P-ATP. La unión se realizó tal como se ha descrito para las reacciones SELEX. Los tejidos se fijaron por lo menos 24 horas en formalina tamponada neutra al 10%, se procesaron con parafina, y se dividieron en porciones de 5 \mum sobre poli-L-lisina. Después de secarse en un horno a 60ºC, se desparafinizaron y rehidrataron antes de su exposición. Las porciones se sumergieron en emulsión nuclear fundida (Amersham LM-1), se dejaron secar y se expusieron a 4ºC. Las porciones se revelaron con revelador Dektol (Kodak), se fijaron (Kodak Fixer) y se tiñeron en Giemsa (Sigma).

Se prepararon secciones de carótida recién congeladas mediante la incrustación de segmentos de arteria carótida normal o lesionada en OCT y la congelación a -20ºC. Se cortaron secciones de 5 \mum en un criostato, se colocaron en un portaobjetos (habitualmente, una sección normal y una dañada se yuxtapusieron en un único portaobjetos) y se almacenaron congelados a -5ºC. Las porciones se calentaron hasta temperatura ambiente, las secciones emparejadas se rodearon con un lápiz gris y se preunieron con 30 ml de PBS, Tween-20 al 0,5%, 1 mM de heparina de peso molecular bajo (Calbiochem). Después de 15 minutos se extrajo la solución y se añadieron durante 30 minutos 30 \mul de la misma solución que contenía 10.000 CPM (\sim 1 pmol) de ARN marcado con ^{33}P. Las porciones se lavaron dos veces con PBS/Tween-20, dos veces con PBS. Las porciones se fijaron en formalina tamponada neutra al 10%, a continuación se enjuagaron en agua destilada antes de la exposición.

Alineamiento de secuencias

Algoritmo CLUSTER. CLUSTER es un programa que realiza el alineamiento de múltiples secuencias con reoptimización de colocación de espacios en las secuencias de consenso crecientes. El algoritmo consiste en dos partes: alineamiento de secuencias y reagrupamiento ("clustering"). El alineamiento de secuencias utiliza el algoritmo de programación dinámico de Altschul y Erickson (Altschul y Erickson (1986) Bulletin of Mathematical Biology 48: 603-616) con un vector de peso seleccionado en una base stadística a priori, concretamente, un emparejamiento = 1,0, desaparejamiento = -1/3, abertura de espacio = -1,0 y extensión de espacio = -1/3. El coste total del alineamiento es la suma de cada alineamiento por parejas en la secuencia de consenso, utilizando los costes de espacios casi naturales de Altschul (Altschul (1989) J. Theoretical Biology 138: 297-309). La normalización de los costes de alineamiento permite la comparación entre alineamientos que contienen diferentes números de secuencias. La normalización utilizada en CLUSTER compara un alineamiento con el mejor posible en el que se empareja cada posición. Una puntuación normalizada es el coste del alineamiento dividido por el coste del mejor alineamiento posible. El algoritmo K-Media agrupa las secuencias en familias. Aquí, el algoritmo está modificado ligeramente con respecto a la versión original (Tou y Gonzales (1974) Pattern recognition principles (Addison-Wesley Publishing Company) para acomodar el coste del alineamiento como medida de la distancia. Existe convergencia cuando sólo hay una familia, o el coste para combinar cualquiera de los dos grupos está más allá de un umbral. La optimización (Etapa 3) elimina los subgrupos de secuencias y los realinea tal como se describe por (Subbiah y Harrison (1989) J. mol. Biol. 209: 539-548).

B. Resultados SELEX

Se realizaron doce ciclos de RBIC SELEX ex vivo seguido de cuatro ciclos de SELEX in vivo tal como se indica en la Tabla 7. Los "pools" se clonaron y secuenciaron después del SELEX ex vivo y el SELEX ex vivo/in vivo; las secuencias se proporcionan en la Tabla 8. Sólo la secuencia del cassette de 40 nucleótidos desarrollado se muestra en el alineamiento de la Tabla 8. Las secuencias de las regiones flanqueantes invariantes se incluyen en cada clon y son las mismas que las de SEC ID No. 40. Los últimos cinco ciclos del SELEX ex vivo se realizaron con una arteria carótida normal como selección negativa (Contra-SELEX). La evaluación de estos ciclos indicó que durante los últimos cinco ciclos la carótida lesionada se unió entre un 0,07 y 0,5% sin tendencia a aumentar la unión en los ciclos posteriores. La discriminación entre normal y lesionada fue de 3,2-4,5 de nuevo sin tendencia a aumentar la discriminación. En el ciclo doce, el "pool" de ARN se secuenció y se observó que era significativamente no aleatorio.

A continuación, se tomó el "pool" más adelante en el SELEX in vivo. Se recuperó muy poco ARN a partir de las arterias carótidas lesionadas (0,2-0,6 pmoles). Comparando CPM entre arteria normal y dañada produjo unos valores de discriminación de 2,51-3,54. En el primer ciclo de SELEX in vivo, se inyectaron cantidades iguales de ARN de ciclo XII y ARN de ciclo 0 en dos animales diferentes ambos con lesiones unilaterales por globo. No hubo discriminación para el ARN del Ciclo 0 (es decir, el mismo número de recuentos unidos a la arteria normal que a la lesionada), mientras que en el "pool" del ciclo 12, 2,61 veces más de ARn se unió a la carótida lesionada en comparación la no lesionada. En el ciclo 15, el "pool" desarrollado se inyectó en el animal o se perfundió a través de un aparato ex vivo de manera exacta a como se había realizado para los ciclos 8-12. La discriminación del ARN del ciclo 15 fue 4,61, que era superior que lo que se había observado durante el SELEX ex vivo.

Se secuenciaron setenta y dos clones del SELEX ex vivo, de los cuales 50 eran únicos tal como se muestra en la Tabla 8. El hallazgo sorprendente fue que de los setenta y dos clones, dos estaban presentes en múltiples copias. Un clon (clon c33 (SEC ID No. 146)) tenía nueve copias idénticas o con una base de diferencia, mientras que el otro (clon C37 (SEC ID No. 186)) tenía diez copias. De este modo, diecinueve de veintidós copias en la secuenciación inicial surgieron a partir de dos secuencias. Las secuencias provenientes de esas dos persistieron después del SELEX in vivo con clones relacionados con C33 generando la mayor familia individual en el análisis combinado (Motivo I).

Análisis de la unión de clones

De los noventa y cuatro clones únicos de los dos procedimientos SELEX, se cribaron veintiocho por su unión a secciones de arteria carótida de rata recién congelada. Éstos se clasificaron cualitativamente por su intensidad de tinción (+, ++, +++) y especificidad (s, ns) tal como se muestra en la Tabla 8. Se observaron clones con una variedad de patrones desde una unión no visible hasta una unión fuerte de todos los componentes tisulares. La especificidad se graduó en base a la intensidad relativa de unión a tejido neoíntimo sobre el medio o adventicia. Rápidamente se encontró en 33 (SEC ID No. 146) que tenía una mayor intensidad y especificidad sobre el "pool" de ARN no desarrollado del ciclo 0 o el ciclo 12. El cribado posterior reveló otros tres clones con mejores características de unión: C59 (SEC ID No. 150), Civ45 (SEC ID No. 202) y Civ37 (SEC ID No. 210). Civ41 (SEC ID No. 158) era interesante porque era del mismo Motivo que C33 y C59, pero tenía una tinción muy intensa y poca especificidad: tinción de neoíntima, así como del medio normal y dañado. Civ45 en tres experimentos de unión independientes presentó la tinción más intensa en una distribución específicamente neointimal. Este clon también mostró un ligero incremento en la unión a medio dañado sobre medio normal. Si las células de músculo liso migran desde el medio a la neoíntima en la arteria lesionada, entonces puede no ser sorprendente que sea lo que sea a lo que están unidas exista en el medio dañado. De los cuatro clones indicados con una especificidad elevada, dos de ellos son del Motivo I y están estrechamente relacionados. Tres de los cuatro contienen la secuencia GUUUG (subrayado en la tabla 8). Las estructuras secundarias putativas se muestran en la Tabla 9. Se desconoce en este momento si estas estructuras se correlacionan con la estructura real. En ausencia de experimentos de los límites, proporcionan una base para estudios de truncamiento.

El clon C33 y C59 se marcaron con ^{33}P y se perfundieron de manera ex vivo. Aunque no se cuantificó, mostraron una unión espectacular a la pared lumenal de la arteria dañada, pero no a los vasos sanguíneos normales.

Se utilizó C59 para teñir la sección recién congelada de RBIC de diferentes edades. Se recogieron las carótidas al cabo de 1, 2, 4, 6, 8, 16 semanas después de la lesión por globo. La señal neointimal fue la más grande a las 2-6 semanas. Estaba mínimamente presente al cabo de una semana y desapareció después de seis. El patrón de tinción de neoíntima en los clones altamente específicos es difusamente granular. Los granos plateados no están obviamente asociados con los cuerpos de células musculares lisas. Una hipótesis es que los ARNs se unan a componentes de la matriz extracelular (ECM). Se sabe que las SCMs requieren un andamio de ECM para migrar. Se ha observado que eliminan proteoglicanos únicos en el transcurso de la proliferación neointimal. La presencia y desaparición de estos proteoglicanos únicos corresponde temporalmente a la unión de ARNs a la neoíntima. En consecuencia, una posibilidad viable es que los ARNs se unan específicamente a estos proteoglicanos.

Los siguientes párrafos numerados contienen afirmaciones de las amplias combinaciones de las características técnicas inventivas descritas en la presente invención:

1.- Procedimiento para identificar ligandos de ácido nucleico y secuencias de ligandos de ácido nucleico para una diana que es una diana tisular seleccionada del grupo que consiste en un conjunto de tipos de células; un agregado heterogéneo de macromoléculas; y un agregado heterogéneo de células, comprendiendo dicho procedi-
miento:

(a)

preparar una mezcla de secuencias de ácidos nucleicos candidatos;

(b)

poner en contacto dicha mezcla de ácidos nucleicos candidatos con dicha diana, donde los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por la diana con respecto a la mezcla candidata se pueden separar del resto de la mezcla candidata;

(c)

separar los ácidos nucleicos de mayor afinidad del resto de la mezcla candidata; y

(d)

amplificar los ácidos nucleicos con mayor afinidad para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos con una afinidad y especificidad relativamente más elevada para la unión a dicho tejido,

mediante el cual se pueden identificar los ligandos de ácido nucleico para dicha diana.

2.- Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de secuenciación de ácidos nucleicos de la mezcla de (d), mediante el cual se identifica un ligando de ácido nucleico para dicha diana.

3.- Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además la etapa de modificar químicamente el ligando de ácido nucleico identificado.

4.- Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la modificación química se selecciona entre:

-

modificaciones en la posición 2' del azúcar;

-

modificaciones en la posición 5 de la pirimidina;

-

modificaciones en la posición 8 de la purina;

-

modificación en las aminas exocíclicas de citosina;

-

sustitución de 5-bromouracilo;

-

modificaciones en el esqueleto;

-

mutilaciones;

-

bloqueo en 3';

-

bloqueo en 5'.

5.- Procedimiento según las reivindicaciones 2, 3 ó 4, que comprende además la etapa de preparar un ligando de ácido nucleico en base a un ligando de ácido nucleico identificado de esta manera.

6.- Procedimiento para producir un ligando de ácido nucleico para una diana que es una diana tisular seleccionada del grupo que consiste en un conjunto de tipos de células; un agregado heterogéneo de macromoléculas; y un agregado heterogéneo de células, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de preparar un ligando de ácido nucleico basado en una secuencia de ácido nucleico identificada mediante un proceso que comprende las etapas de:

(a)

preparar una mezcla de secuencias de ácidos nucleicos candidatos;

(b)

poner en contacto dicha mezcla de ácidos nucleicos candidatos con dicha diana, donde los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por la diana con respecto a la mezcla candidata se pueden separar del resto de la mezcla candidata;

(c)

separar los ácidos nucleicos de mayor afinidad del resto de la mezcla candidata;

(d)

amplificar los ácidos nucleicos con mayor afinidad para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos con una afinidad y especificidad relativamente más elevada para la unión a dicho tejido,

(e)

secuencias los ácidos nucleicos de la mezcla de (d)

mediante el cual se puede identificar un ligando de ácido nucleico para dicha diana.

7.- Procedimiento según la reivindicación 6, en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de modificar químicamente el ligando de ácido nucleico identificado.

8.- Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la modificación química se selecciona entre:

-

modificaciones en la posición 2' del azúcar;

-

modificaciones en la posición 5 de la pirimidina;

-

modificaciones en la posición 8 de la purina;

-

modificación en las aminas exocíclicas de citosina;

-

sustitución de 5-bromouracilo;

-

modificaciones en el esqueleto;

-

mutilaciones;

-

bloqueo en 3';

-

bloqueo en 5'.

9.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diana es una estructura de orden superior que contiene células que tienen una función específica.

10.- Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la estructura de orden superior es un órgano.

11.- Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la estructura de orden superior es un tumor, nódulo linfático o arteria.

12.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diana se selecciona entre tejido epitelial, tejido conectivo, tejido nervioso, tejido muscular.

13.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diana es tejido renal o tejido cerebral.

14.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agregado heterogéneo de macromoléculas es una subestructura de una célula.

15.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además:

(e)

tomar la mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos de (d) y repetir las etapas (b), (c) y (d) utilizando dicha mezcla.

16.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha mezcla candidata está comprendida de ácidos nucleicos de cadena única.

17.- Procedimiento según la reivindicación 16, en el que los ácidos nucleicos de cadena única son ácidos ribonucleicos.

18.- Procedimiento según la reivindicación 16, en el que los ácidos nucleicos de cadena única son ácidos desoxirribonucleicos.

19.- Procedimiento según las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en el que los ácidos nucleicos de cadena única están modificados químicamente.

20.- Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la modificación química se selecciona entre:

-

modificaciones en la posición 2' del azúcar;

-

modificaciones en la posición 5 de la pirimidina;

-

modificaciones en la posición 8 de la purina;

-

modificación en las aminas exocíclicas de citosina;

-

sustitución de 5-bromouracilo;

-

modificaciones en el esqueleto;

-

mutilaciones;

-

bloqueo en 3';

-

bloqueo en 5'.

21.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además la etapa de:

(i)

poner en contacto la mezcla de ácidos nucleicos con mayor afinidad de la etapa (c) o (d) con un segundo tejido, relacionado, pero diferente, con la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad para el segundo tejido con respecto a dicha mezcla se pueden separar del resto de dicha mezcla; y

(ii)

separar los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por el segundo tejido del resto de dicha mezcla.

22.- Procedimiento según la reivindicación 21, que comprende además la etapa de:

(iii)

amplificar los ácidos nucleicos del resto de dicha mezcla de la etapa (ii) para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos que se unen específicamente a la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, a través de lo cual se pueden identificar ligandos de ácido nucleico que se unen específicamente a la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, pero que no reconocen dicho segundo tejido.

23.- Procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, en el que dicho segundo tejido está relacionado con la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, pero que no tiene ciertas características por las que se desea un ligando.

24.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, es una célula tumoral y el segundo tejido es un tipo de célula similar que no es tumorigénica.

25.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, es una célula de melanoma maligno y el segundo tejido es un melanocito humano normal.

26.- Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, es tejido arterial arterosclerótico y el segundo tejido es tejido arterial normal.

TABLA 1

1

TABLA 2 Secuencias de PBMC

2

3

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TABLA 3

4

5

6

7

8

9

10

11

12

13

TABLA 7 SELEX de arteria carótida de rata

14

15

16

17

18

TABLA 9 Truncados de carótida y estructuras putativas

19

\newpage

Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patentes citados en la descripción

\bullet US 07536428 B [0002] [0116] [0117] [0118]

\bullet WO 9119813 A [0002] [0002]

\bullet US 07714131 B [0002] [0116] [0117] [0118]

\bullet US 5475096 A [0002]

\bullet US 07931473 B [0002]

\bullet US 5270163 A [0002]

\bullet US 9104078 W [0002]

\bullet US 07960093 B [0004]

\bullet WO 9409158 A [0004]

\bullet US 08123935 B [0004]

\bullet WO 9508003 A [0004]

\bullet US 08134028 B [0004] [0005] [0035]

\bullet US 5580737 A [0004] [0005] [0035]

\bullet US 08143564 B [0004]

\bullet US 07964624 B [0004] [0116] [0117] [0118]

\bullet US 5496938 A [0004]

\bullet US 08400440 B [0004]

\bullet US 5705337 A [0004]

\bullet US 08117991 B [0005]

\bullet US 5660985 A [0005]

\bullet US 08264029 B [0005]

\bullet WO 9535102 A [0005]

\bullet US 08284063 B [0006]

\bullet US 5637459 A [0006]

\bullet US 08234997 B [0006]

\bullet US 5683867 A [0006]

\bullet US 9606059 W [0116]

\bullet US 08433124 B [0116] [0117] [0118]

\bullet US 08433126 B [0116] [0117] [0118]

\bullet US 9606059 B [0117]

\vskip1.000000\baselineskip

Documentos que no son patentes citados en la descripción

\bulletWEINMANN, E.E.; SALZMAN, E.W. New Engl. J. Med., 1994, vol. 331, 1630-1641 [0060]

\bulletFREIMAN, D.G.; SUYEMOTO, J.; WESSLER, S. N. Engl. J. Med., 1965, vol. 272, 1278-1280 [0060]

\bulletCAREY et al. Biochemistry, 1983, vol. 22, 2601-2609 [0069]

\bulletTUERK; GOLD. Science, 1990, vol. 249, 505-510 [0070]

\bulletSCHNEIDER et al. FASEB, 1993, vol. 7, 201-207 [0071]

\bulletALTSCHUL; ERICKSON. Bulletin of Mathematical Biology, 1986, vol. 48, 603-616 [0086] [0107]

\bulletALTSCHUL. J. Theoretical Biology, 1989, vol. 138, 297-309 [0086] [0107]

\bulletSUBBIAH; HARRISON. J. Mol. Biol., 1989, vol. 209, 539-548 [0086] [0107]

\bulletTOU; GONZALES. Pattern recognition principles. Addison-Wesley Publishing Company, 1974 [0107]

(1) INFORMACIÓN GENERAL

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(i)

SOLICITANTE: STEPHEN, ANDREW

\hskip3,9cm SCHNEIDER, DAN

\hskip3,9cm GOLD, LARRY

\vskip0.800000\baselineskip

(ii)

TÍTULO DE LA INVENCIÓN: LIGANDOS DE ÁCIDO NUCLEICO PARA DIANA TISULAR

\vskip0.800000\baselineskip

(iii)

NÚMERO DE SECUENCIAS: 241

\vskip0.800000\baselineskip

(iv)

DIRECCIÓN DE LA CORRESPONDENCIA:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

DIRECCIÓN: Swanson & Bratschun, L.L.C.

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

CALLE: 8400 E. Prentice Avenue, Suite 200

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

CIUDAD: Englewood

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(D)

ESTADO: Colorado

\vskip0.500000\baselineskip

(E)

PAÍS: Estados Unidos

\vskip0.500000\baselineskip

(F)

CP: 80111

\vskip0.800000\baselineskip

(v)

FORMA LEGIBLE POR ORDENADOR:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

TIPO DE MEDIO: Disquete, disquete 3 ½, 1,44 MG

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

ORDENADOR: PC IBM Compatible

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(C)

SISTEMA OPERATIVO: MS-DOS

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

SOFTWARE: WordPerfect 6.0

\vskip0.800000\baselineskip

(vi)

DATOS DE LA PRESENTE SOLICITUD:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: PCT/US96/_______

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN:

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

CLASIFICACIÓN:

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(vii)

DATOS DE LA SOLUCITUD ANTERIOR:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: US 08/433,124

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN: 03-MAYO-1995

\vskip0.800000\baselineskip

(vii)

DATOS DE LA SOLUCITUD ANTERIOR:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: US 08/433,126

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN: 03-MAYO-1995

\vskip0.800000\baselineskip

(vii)

DATOS DE LA SOLUCITUD ANTERIOR:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: US 07/714,131

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN: 10-JUNIO-1991

\vskip0.800000\baselineskip

(vii)

DATOS DE LA SOLUCITUD ANTERIOR:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: US 07/536,428

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN: 11-JUNIO-1990

\vskip0.800000\baselineskip

(vii)

DATOS DE LA SOLUCITUD ANTERIOR:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NÚMERO DE SOLICITUD: US 07/964,624

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

FECHA DE PRESENTACIÓN: 21-OCTUBRE-1992

\vskip0.800000\baselineskip

(viii)

INFORMACIÓN DEL ABOGADO/REPRESENTANTE:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

NOMBRE: Barry J. Swanson

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

NÚMERO DE REGISTRO: 33.215

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

NÚMERO DE REFERENCIA/EXPEDIENTE: NEX31.2

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

INFORMACIÓN DE COMUNICACIONES:

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

TELÉFONO: (303)793-3333

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TELEFAX: (303)793-3433

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 1:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 1:

\vskip1.000000\baselineskip

20

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 2:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 16 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 2:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

AGGGAGGACG ATGCGG

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 3:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 17 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 3:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

NTCGGGCGAG TCGTCTG

\hfill

17

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 4:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 40 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 4:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CCGAAGCTTA ATACGACTCA CTATAGGGAG GACGATGCGG

\hfill

40

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 5:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 25 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 5:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GCCGGATCCT CGGGCGAGTC GTCTG

\hfill

25

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 6:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 16 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 6:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

TTCACACAGG AAACAG

\hfill

16

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 7:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 7:

\vskip1.000000\baselineskip

21

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No.8:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 8:

\vskip1.000000\baselineskip

22

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 9:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 9:

\vskip1.000000\baselineskip

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 10:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 10:

24

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 11:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 74 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 11:

25

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 12:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 12:

\vskip1.000000\baselineskip

26

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 13:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 72:

\vskip1.000000\baselineskip

27

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 14:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 14:

\vskip1.000000\baselineskip

28

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 15:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 15:

\vskip1.000000\baselineskip

29

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 16:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 16:

\vskip1.000000\baselineskip

30

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 17:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 17:

\vskip1.000000\baselineskip

31

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 18:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 18:

\vskip1.000000\baselineskip

32

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 19:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 19:

\vskip1.000000\baselineskip

33

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 20:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 20:

\vskip1.000000\baselineskip

34

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 21:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 21:

\vskip1.000000\baselineskip

35

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 22:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 22:

\vskip1.000000\baselineskip

36

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 23:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 23:

\vskip1.000000\baselineskip

37

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 24:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 24:

\vskip1.000000\baselineskip

38

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 25:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 25:

\vskip1.000000\baselineskip

39

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 26:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 70 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 26:

\vskip1.000000\baselineskip

40

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 27:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 27:

\vskip1.000000\baselineskip

41

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 28:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 28:

\vskip1.000000\baselineskip

42

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 29:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 29:

\vskip1.000000\baselineskip

43

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 30:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 30:

\vskip1.000000\baselineskip

44

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 31:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 31:

\vskip1.000000\baselineskip

45

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 32:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 32:

\vskip1.000000\baselineskip

46

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 33:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 33:

\vskip1.000000\baselineskip

47

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 34:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 34:

\vskip1.000000\baselineskip

48

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 35:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 35:

\vskip1.000000\baselineskip

49

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 36:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 71 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 36:

\vskip1.000000\baselineskip

50

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 37:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 37:

\vskip1.000000\baselineskip

51

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 38:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 38:

\vskip1.000000\baselineskip

52

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 39:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 72 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 39:

\vskip1.000000\baselineskip

53

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 40:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 40:

\vskip1.000000\baselineskip

54

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 41:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 40 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 41:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

TAATACGACT CACTATAGGG AGAUAAGAAU AAACGCUCAA

\hfill

40

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 42:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 24 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 42:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GCCTGTTGTG AGCCTCCTGT CGAA

\hfill

24

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 43:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 43:

\vskip1.000000\baselineskip

55

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 44:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 44:

\vskip1.000000\baselineskip

56

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 45:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 45:

\vskip1.000000\baselineskip

57

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 46:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 46:

\vskip1.000000\baselineskip

58

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 47:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 85 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 47:

\vskip1.000000\baselineskip

59

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 48:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 48:

\vskip1.000000\baselineskip

60

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 49:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 49:

\vskip1.000000\baselineskip

61

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 50:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 50:

\vskip1.000000\baselineskip

62

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 51:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 51:

\vskip1.000000\baselineskip

63

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 52:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 52:

\vskip1.000000\baselineskip

64

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 53:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 53:

\vskip1.000000\baselineskip

65

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 54:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 54:

\vskip1.000000\baselineskip

66

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 55:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 55:

\vskip1.000000\baselineskip

67

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 56:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 56:

\vskip1.000000\baselineskip

68

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 57:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 57:

\vskip1.000000\baselineskip

69

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 58:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 58:

\vskip1.000000\baselineskip

70

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 59:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 59:

\vskip1.000000\baselineskip

71

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 60:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 60:

\vskip1.000000\baselineskip

72

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 61:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 83 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 61:

\vskip1.000000\baselineskip

73

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 62:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 62:

\vskip1.000000\baselineskip

74

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 63:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 63:

\vskip1.000000\baselineskip

75

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 64:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 64:

\vskip1.000000\baselineskip

76

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 65:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 65:

\vskip1.000000\baselineskip

77

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 66:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 66:

\vskip1.000000\baselineskip

78

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 67:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 85 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 67:

\vskip1.000000\baselineskip

79

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 68:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 88 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 68:

\vskip1.000000\baselineskip

80

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 69:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 69:

81

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 70:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 70:

\vskip1.000000\baselineskip

82

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 71:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 71:

\vskip1.000000\baselineskip

83

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 72:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 72:

84

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 73:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 73:

85

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 74:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 74:

\vskip1.000000\baselineskip

86

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 75:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 75:

\vskip1.000000\baselineskip

87

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 76:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 76:

\vskip1.000000\baselineskip

88

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 77:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 77:

\vskip1.000000\baselineskip

89

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 78:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 78:

\vskip1.000000\baselineskip

90

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 79:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 79:

\vskip1.000000\baselineskip

91

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 80:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 80:

\vskip1.000000\baselineskip

92

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 81:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 81:

\vskip1.000000\baselineskip

93

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 82:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 82:

\vskip1.000000\baselineskip

94

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 83:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 88 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 83:

\vskip1.000000\baselineskip

95

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 84:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 84:

\vskip1.000000\baselineskip

96

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 85:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 85:

\vskip1.000000\baselineskip

97

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 86:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 86:

\vskip1.000000\baselineskip

98

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 87:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 87:

\vskip1.000000\baselineskip

99

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 88:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 88:

\vskip1.000000\baselineskip

100

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 89:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 89:

\vskip1.000000\baselineskip

101

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 90:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 90:

102

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 91:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 91:

103

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 92:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 92:

\vskip1.000000\baselineskip

104

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 93:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 93:

\vskip1.000000\baselineskip

105

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 94:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 94:

\vskip1.000000\baselineskip

106

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 95:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 95:

\vskip1.000000\baselineskip

107

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 96:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 96:

\vskip1.000000\baselineskip

108

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 97:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 97:

\vskip1.000000\baselineskip

109

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 98:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 98:

\vskip1.000000\baselineskip

110

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 99:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 99:

\vskip1.000000\baselineskip

111

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 100:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 85 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 100:

112

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 101:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 101:

\vskip1.000000\baselineskip

113

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 102:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 102:

\vskip1.000000\baselineskip

114

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 103:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 103:

\vskip1.000000\baselineskip

115

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 104:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 104:

\vskip1.000000\baselineskip

116

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 105:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 105:

\vskip1.000000\baselineskip

117

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 106:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 106:

\vskip1.000000\baselineskip

118

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 107:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 107:

\vskip1.000000\baselineskip

119

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 108:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 108:

120

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 109:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 109:

121

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 110:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 110:

\vskip1.000000\baselineskip

122

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 111:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 111:

123

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 112:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 112:

\vskip1.000000\baselineskip

124

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 113:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 113:

\vskip1.000000\baselineskip

125

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 114:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 114:

\vskip1.000000\baselineskip

126

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 115:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 115:

127

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 116:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 116:

\vskip1.000000\baselineskip

128

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 117:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 117:

\vskip1.000000\baselineskip

129

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 118:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 118:

130

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 119:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 119:

\vskip1.000000\baselineskip

131

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 120:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 88 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 120:

\vskip1.000000\baselineskip

132

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 121:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 121:

133

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 122:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 85 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 122:

\vskip1.000000\baselineskip

134

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 123:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 123:

\vskip1.000000\baselineskip

135

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 124:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 124:

136

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 125:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 125:

\vskip1.000000\baselineskip

137

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 126:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 126:

\vskip1.000000\baselineskip

138

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 127:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 127:

\vskip1.000000\baselineskip

139

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 128:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 128:

\vskip1.000000\baselineskip

140

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 129:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 129:

\vskip1.000000\baselineskip

141

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 130:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 130:

\vskip1.000000\baselineskip

142

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 131:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 25 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 131:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CGAAGUUAAC UCGGACGGUU CUUCG

\hfill

25

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 132:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 29 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 132:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CGAAGUUAAC UCGGACGGUU CUUCGACAG

\hfill

29

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 133:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 29 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 133:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

UGGACGAAGU UAACUCGGAC GGUUCUUCG

\hfill

29

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 134:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 41 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 134:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CCCUUGGACG AAGUUAACUC GGACGGUUCU UCGACAGGAG G

\hfill

41

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 135:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 135:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

UCGAUCACUA GGAUGGUUUU CGA

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 136:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 30 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 136:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

UCGAUCACUA GGAUGGUUUU CGACAGGAGG

\hfill

30

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 137:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 31 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 137:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CCCCUGCAUC GAUCACUAGG AUGGUUUUCG A

\hfill

31

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 138:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 38 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 138:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CCCCUGCAUC GAUCACUAGG AUGGUUUUCG ACAGGAGG

\hfill

38

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 139:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 23 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 139:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GGGAGAUAAG AAUAAACGCU CAA

\hfill

23

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 140:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 24 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 140:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

UUCGACAGGA GGCUCACAAC AGGC

\hfill

24

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 141:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 141:

\vskip1.000000\baselineskip

143

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 142:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 142:

\vskip1.000000\baselineskip

144

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 143:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 143:

\vskip1.000000\baselineskip

145

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 144:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 144:

\vskip1.000000\baselineskip

146

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 145:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 145:

\vskip1.000000\baselineskip

147

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 146:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 146:

\vskip1.000000\baselineskip

148

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 147:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 147:

\vskip1.000000\baselineskip

149

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 148:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 148:

\vskip1.000000\baselineskip

150

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 149:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 149:

\vskip1.000000\baselineskip

151

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 150:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 150:

\vskip1.000000\baselineskip

152

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 151:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 151:

\vskip1.000000\baselineskip

153

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 152:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 152:

\vskip1.000000\baselineskip

154

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 153:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 153:

\vskip1.000000\baselineskip

155

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 154:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 154:

\vskip1.000000\baselineskip

156

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 155:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 155:

\vskip1.000000\baselineskip

157

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 156:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 156:

\vskip1.000000\baselineskip

158

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 157:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 157:

\vskip1.000000\baselineskip

159

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 158:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 158:

\vskip1.000000\baselineskip

160

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 159:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 159:

\vskip1.000000\baselineskip

161

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 160:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 160:

\vskip1.000000\baselineskip

162

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 161:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 161:

\vskip1.000000\baselineskip

163

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 162:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 162:

\vskip1.000000\baselineskip

164

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 163:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 163:

\vskip1.000000\baselineskip

165

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 164:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 164:

\vskip1.000000\baselineskip

166

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 165:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 165:

\vskip1.000000\baselineskip

167

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 166:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 166:

\vskip1.000000\baselineskip

168

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 167:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 167:

\vskip1.000000\baselineskip

169

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 168:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 168:

\vskip1.000000\baselineskip

170

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 169:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 169:

\vskip1.000000\baselineskip

171

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 170:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 170:

\vskip1.000000\baselineskip

172

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 171:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 171:

\vskip1.000000\baselineskip

173

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 172:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 172:

\vskip1.000000\baselineskip

174

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 173:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 173:

\vskip1.000000\baselineskip

175

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 174:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 174:

\vskip1.000000\baselineskip

176

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 175:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 175:

\vskip1.000000\baselineskip

177

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 176:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 176:

\vskip1.000000\baselineskip

178

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 177:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 177:

\vskip1.000000\baselineskip

179

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 178:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 178:

\vskip1.000000\baselineskip

180

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 179:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 179:

\vskip1.000000\baselineskip

181

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 180:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 180:

\vskip1.000000\baselineskip

182

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 181:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 181:

\vskip1.000000\baselineskip

183

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 182:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 182:

184

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 183:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 183:

\vskip1.000000\baselineskip

185

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 184:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 184:

\vskip1.000000\baselineskip

186

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 185:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 185:

187

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 186:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

caract

\hfill

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 186:

\vskip1.000000\baselineskip

188

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 187:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 88 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 187:

189

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 188:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 188:

190

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 189:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 189:

\vskip1.000000\baselineskip

191

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 190:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 190:

\vskip1.000000\baselineskip

192

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 191:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 84 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 191:

\vskip1.000000\baselineskip

193

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 192:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 192:

\vskip1.000000\baselineskip

194

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 193:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 193:

195

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 194:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 194:

\vskip1.000000\baselineskip

196

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 195:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 195:

\vskip1.000000\baselineskip

197

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 196:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 196:

\vskip1.000000\baselineskip

198

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 197:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 197:

\vskip1.000000\baselineskip

199

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 198:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 198:

\vskip1.000000\baselineskip

200

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 199:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 199:

\vskip1.000000\baselineskip

201

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 200:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 200:

\vskip1.000000\baselineskip

202

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 201:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 201:

\vskip1.000000\baselineskip

203

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 202:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 202:

\vskip1.000000\baselineskip

204

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 203:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 203:

\vskip1.000000\baselineskip

205

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 204:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 204:

\vskip1.000000\baselineskip

206

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 205:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 205:

\vskip1.000000\baselineskip

207

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 206:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 206:

\vskip1.000000\baselineskip

208

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 207:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 207:

\vskip1.000000\baselineskip

209

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 208:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 208:

\vskip1.000000\baselineskip

210

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 209:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 209:

\vskip1.000000\baselineskip

211

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 210:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 210:

\vskip1.000000\baselineskip

212

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 211:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 211:

\vskip1.000000\baselineskip

213

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 212:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 212:

\vskip1.000000\baselineskip

214

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 213:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 213:

\vskip1.000000\baselineskip

215

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 214:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 85 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 214:

\vskip1.000000\baselineskip

216

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 215:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 215:

\vskip1.000000\baselineskip

217

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 216:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 216:

\vskip1.000000\baselineskip

218

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 217:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 217:

\vskip1.000000\baselineskip

219

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 218:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 218:

\vskip1.000000\baselineskip

220

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 219:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 219:

221

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 220:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 220:

\vskip1.000000\baselineskip

222

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 221:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 221:

\vskip1.000000\baselineskip

223

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 222:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 222:

\vskip1.000000\baselineskip

224

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 223:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 223:

\vskip1.000000\baselineskip

225

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 224:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 224:

\vskip1.000000\baselineskip

226

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 225:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 225:

\vskip1.000000\baselineskip

227

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 226:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 226:

\vskip1.000000\baselineskip

228

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 227:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 227:

\vskip1.000000\baselineskip

229

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 228:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 228:

230

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 229:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 229:

\vskip1.000000\baselineskip

231

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 230:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 230:

\vskip1.000000\baselineskip

232

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 231:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 231:

\vskip1.000000\baselineskip

233

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 232:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 232:

\vskip1.000000\baselineskip

234

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 233:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 233:

\vskip1.000000\baselineskip

235

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 234:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 86 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 234:

\vskip1.000000\baselineskip

236

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 235:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 235:

\vskip1.000000\baselineskip

237

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 236:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 236:

\vskip1.000000\baselineskip

238

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 237:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 87 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 237:

\vskip1.000000\baselineskip

239

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 238:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 42 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 238:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GACCUUCGUU UGACGCUCAU UCGACAGGAG GCUCACAACA GG

\hfill

42

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 239:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 42 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 239:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GACCUUCGUU UGACGCUUAU UCGACAGGAG GCUCACAACA GG

\hfill

42

\vskip1.000000\baselineskip

(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 240:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 46 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 240:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

CGUUCGGUCG GUUUGUCCGA UUAUUCGACA GGAGGCUCAC AACAGG

\hfill

46

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(2) INFORMACIÓN PARA LA SEC ID No. 241:

\vskip0.800000\baselineskip

(i)

CARACTERÍSTICAS DE LA SECUENCIA

\vskip0.500000\baselineskip

(A)

LONGITUD: 21 pares de bases

\vskip0.500000\baselineskip

(B)

TIPO: ácido nucleico

\vskip0.500000\baselineskip

(C)

HEBRA: única

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

TOPOLOGÍA: lineal

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las C son 2'-F citosina

\vskip0.800000\baselineskip

(ix)

CARACTERÍSTICA:

\vskip0.500000\baselineskip

(D)

OTRA INFORMACIÓN: Todas las U son 2'-F uracilo

\vskip0.800000\baselineskip

(xi)

DESCRIPCIÓN DE LA SECUENCIA: SEC ID No. 241:

\vskip1.000000\baselineskip

\vskip0.400000\baselineskip

\hskip-.1em\dddseqskip

GUCGUUUGUU CGACAGGAGG C

\hfill

21

Claims (26)

1. Procedimiento para identificar ligandos de ácido nucleico y secuencias de ligandos de ácido nucleico para una diana que es una diana tisular seleccionada del grupo que consiste en un conjunto de tipos de células; un agregado heterogéneo de macromoléculas; y un agregado heterogéneo de células, comprendiendo dicho procedimiento:

(a) preparar una mezcla de secuencias de ácidos nucleicos candidatos;

(b) poner en contacto dicha mezcla de ácidos nucleicos candidatos con dicha diana, donde los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por la diana con respecto a la mezcla candidata se pueden separar del resto de la mezcla candidata;

(c) separar los ácidos nucleicos de mayor afinidad del resto de la mezcla candidata; y

(d) amplificar los ácidos nucleicos con mayor afinidad para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos con una afinidad y especificidad relativamente más elevada para la unión a dicho tejido,

mediante el cual se pueden identificar los ligandos de ácido nucleico para dicha diana.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, que comprende además la etapa de secuenciación de ácidos nucleicos de la mezcla de (d), mediante el cual se identifica un ligando de ácido nucleico para dicha diana.

3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además la etapa de modificar químicamente el ligando de ácido nucleico identificado.

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en el que la modificación química se selecciona entre:

- modificaciones en la posición 2' del azúcar;

- modificaciones en la posición 5 de la pirimidina;

- modificaciones en la posición 8 de la purina;

- modificación en las aminas exocíclicas de citosina;

- sustitución de 5-bromouracilo;

- modificaciones en el esqueleto;

- mutilaciones;

- bloqueo en 3';

- bloqueo en 5'.

5. Procedimiento según las reivindicaciones 2, 3 ó 4, que comprende además la etapa de preparar un ligando de ácido nucleico en base a un ligando de ácido nucleico identificado de esta manera.

6. Procedimiento para producir un ligando de ácido nucleico para una diana que es una diana tisular seleccionada del grupo que consiste en un conjunto de tipos de células; un agregado heterogéneo de macromoléculas; y un agregado heterogéneo de células, comprendiendo dicho procedimiento la etapa de preparar un ligando de ácido nucleico basado en una secuencia de ácido nucleico identificada mediante un proceso que comprende las etapas de:

(a) preparar una mezcla de secuencias de ácidos nucleicos candidatos;

(b) poner en contacto dicha mezcla de ácidos nucleicos candidatos con dicha diana, donde los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por la diana con respecto a la mezcla candidata se pueden separar del resto de la mezcla candidata;

(c) separar los ácidos nucleicos de mayor afinidad del resto de la mezcla candidata;

(d) amplificar los ácidos nucleicos con mayor afinidad para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos con una afinidad y especificidad relativamente más elevada para la unión a dicho tejido,

(e) secuencias los ácidos nucleicos de la mezcla de (d)

mediante el cual se puede identificar un ligando de ácido nucleico para dicha diana.

7. Procedimiento según la reivindicación 6, en el que dicho procedimiento comprende además la etapa de modificar químicamente el ligando de ácido nucleico identificado.

8. Procedimiento según la reivindicación 7, en el que la modificación química se selecciona entre:

- modificaciones en la posición 2' del azúcar;

- modificaciones en la posición 5 de la pirimidina;

- modificaciones en la posición 8 de la purina;

- modificación en las aminas exocíclicas de citosina;

- sustitución de 5-bromouracilo;

- modificaciones en el esqueleto;

- mutilaciones;

- bloqueo en 3';

- bloqueo en 5'.

9. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diana es una estructura de orden superior que contiene células que tienen una función específica.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en el que la estructura de orden superior es un órgano.

11. Procedimiento según la reivindicación 10, en el que la estructura de orden superior es un tumor, nódulo linfático o arteria.

12. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diana se selecciona entre tejido epitelial, tejido conectivo, tejido nervioso, tejido muscular.

13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que la diana es tejido renal o tejido cerebral.

14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agregado heterogéneo de macromoléculas es una subestructura de una célula.

15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además:

(e) tomar la mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos de (d) y repetir las etapas (b), (c) y (d) utilizando dicha mezcla.

16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, en el que dicha mezcla candidata está comprendida de ácidos nucleicos de cadena única.

17. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que los ácidos nucleicos de cadena única son ácidos ribonucleicos.

18. Procedimiento según la reivindicación 16, en el que los ácidos nucleicos de cadena única son ácidos desoxirribonucleicos.

19. Procedimiento según las reivindicaciones 16, 17 ó 18, en el que los ácidos nucleicos de cadena única están modificados químicamente.

20. Procedimiento según la reivindicación 19, en el que la modificación química se selecciona entre:

- modificaciones en la posición 2' del azúcar;

- modificaciones en la posición 5 de la pirimidina;

- modificaciones en la posición 8 de la purina;

- modificación en las aminas exocíclicas de citosina;

- sustitución de 5-bromouracilo;

- modificaciones en el esqueleto;

- mutilaciones;

- bloqueo en 3';

- bloqueo en 5'.

21. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, que comprende además la etapa de:

(i) poner en contacto la mezcla de ácidos nucleicos con mayor afinidad de la etapa (c) o (d) con un segundo tejido, relacionado, pero diferente, con la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad para el segundo tejido con respecto a dicha mezcla se pueden separar del resto de dicha mezcla; y

(ii) separar los ácidos nucleicos que tienen una mayor afinidad por el segundo tejido del resto de dicha mezcla.

22. Procedimiento según la reivindicación 21, que comprende además la etapa de:

(iii) amplificar los ácidos nucleicos del resto de dicha mezcla de la etapa (ii) para producir una mezcla de ácidos nucleicos enriquecida en secuencias de ácidos nucleicos que se unen específicamente a la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, a través de lo cual se pueden identificar ligandos de ácido nucleico que se unen específicamente a la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, pero que no reconocen dicho segundo tejido.

23. Procedimiento según la reivindicación 21 ó 22, en el que dicho segundo tejido está relacionado con la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, pero que no tiene ciertas características por las que se desea un ligando.

24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, es una célula tumoral y el segundo tejido es un tipo de célula similar que no es tumorigénica.

25. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, es una célula de melanoma maligno y el segundo tejido es un melanocito humano normal.

26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 21 a 23, en el que la diana según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, es tejido arterial arterosclerótico y el segundo tejido es tejido arterial normal.