ES2304068T3 - Vacuna frente a enfermedades de transmision sexual. - Google Patents
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Abstract
El uso de una glicoproteína D de VHS, o un fragmento inmunológico de la misma, y un adyuvante en la preparación de una vacuna para la administración a un individuo humano femenino VHS1-/2- para la prevención de la enfermedad de herpes genital.
Description
Vacuna frente a enfermedades de transmisión
sexual.
La presente invención se refiere a uno o más
antígenos para la prevención de enfermedades de transmisión sexual
y al uso de los mismos en la formulación de una vacuna, para la
administración a un individuo humano femenino, para la prevención
de infecciones asociadas con patógenos que provocan enfermedades de
transmisión sexual. La invención se refiere también a un
procedimiento de administración de la vacuna a mujeres para la
prevención de infecciones asociadas con patógenos que provocan
enfermedades de transmisión sexual.
Se conocen los patógenos que provocan
enfermedades de transmisión sexual (ETS) y existe una necesidad
urgente de vacunas efectivas para evitar estas afecciones.
Algunas enfermedades de transmisión sexual están
provocadas por uno o más patógenos. Por tanto, se requieren también
vacunas combinatorias capaces de evitar una o más ETS.
Straus et al. (Lancet 343:
1460-1463, 1994) describe un ensayo, controlado por
placebo, de vacunación con la glicoproteína D recombinante del
virus del herpes simple de tipo 2 para la terapia inmune del herpes
genital.
Thoelen et al., (Vaccine 16:
708-714, 1998) describen la seguridad y la
inmunogenicidad de una vacuna frente a la hepatitis B formulada con
un nuevo sistema adyuvante.
Straus et al. (Journal of Infectious
Diseases 176: 1129-1134, 1997) describen la terapia
inmune del herpes genital recurrente con las glicoproteína D y B
recombinantes del virus de herpes simple de tipo 2, y proporciona
los resultados de un ensayo de la vacuna, controlado por
placebo.
El documento WO 92/16231 describe una vacuna que
comprende la glicoproteína D del VHS o un fragmento inmunológico de
la misma, junto con monofosforil lípido A
3-O-desacilado
(3D-MPL) y un portador adecuado.
El documento US 5.776.468 describe composiciones
de vacuna que comprenden pequeñas partículas de
3D-MPL, que incluyen una vacuna que comprende una
glicoproteína D de VHS o un fragmento inmunológico de la misma.
La presente invención proporciona el uso de una
glicoproteína D de VHS, o un fragmento inmunológico de la misma, y
un adyuvante en la preparación de una vacuna para la administración
a un individuo humano femenino VHS1-/VHS2- para la prevención de la
enfermedad del herpes genital.
Preferentemente, el adyuvante es un adyuvante
que induce TH-1.
Los adyuvantes adecuados para su uso en la
invención incluyen aquellos que son muy conocidos en la técnica de
la formulación de vacunas. Por "adyuvante que induce
TH-1" se entiende un adyuvante que es un
estimulador preferencial de una respuesta de células TH1.
Una señal reconocida de que se ha estimulado una
respuesta TH1 es la producción aumentada de citocinas de tipo TH1,
por ejemplo, IFN-\gamma e IL-2. La
secreción de IFN-\gamma está asociada con
respuestas protectoras frente a patógenos intracelulares, que
incluyen parásitos, bacterias y virus. La activación de los
leucocitos por IFN-\gamma aumenta la lisis de
patógenos intracelulares y aumenta la expresión de receptores Fc.
Podría ocurrir también citotoxicidad directa, especialmente en
sinergia con linfotoxina (otro producto de las células TH1). El
IFN-\gamma es también un inductor y un producto de
las células NK, que son las principales efectoras innatas de
protección. Las respuestas de tipo TH1, bien mediante
IFN-\gamma o bien por otros mecanismos,
proporciona ayuda, preferentemente, para los isotipos de
inmunoglobulinas IgG2a de ratón.
Contrastando con esto, las respuestas de tipo
TH-2 están asociadas con mecanismos humorales y de
secreción de IL-4, IL-5,
IL-6, IL-10 y factor de necrosis
tumoral beta.
Los adyuvantes que son capaces de estimulación
preferente de la respuesta celular TH1 se describen en las
Solicitudes de Patente Internacional nº. WO 94/00153 y WO
95/17209.
El monofosforil lípido A
3-O-desacilado
(3D-MPL) es uno de estos adyuvantes. Se le conoce a
partir del documento GB 2220211 (Ribi). Químicamente es una mezcla
de monofosforil lípido A
3-O-desacilado
(3D-MPL) con cadenas aciladas en 4, 5 ó 6 y está
fabricado por Ribi Immnuochem Montana. Una forma de "partícula
pequeña" preferida del monofosforil lípido A
3-O-desacilado
(3D-MPL) se revela en el documento EP O 689 454B1
(SmithKline Beecham Biologicals SA).
En este 3D-MPL de "partícula
pequeña", las partículas de 3D-MPL son
suficientemente pequeñas para su esterilización por filtración a
través de una membrana de 0,22 micrómetros (como se describe en la
Patente Europea número 0 689 454).
\newpage
\global\parskip0.920000\baselineskip
Otro adyuvante preferido que se podría usar en
la presente invención comprende QS21, una fracción no tóxica
purificada por HPLC derivada de la corteza de Quillaja Saponaria
Molina. Opcionalmente, esta podría estar mezclada con
monofosforil lípido A 3-O-desacilado
(3D-MPL), opcionalmente junto con un portador.
El procedimiento de producción de QS21 se revela
(como QS21) en la Patente de EE.UU. nº. 5.057.540 y está disponible
de Aquilla Pharmaceuticals.
Las formulaciones de adyuvante que no inducen
reacción, que contienen QS21 se han descrito previamente (documento
WO 96/33739). Se ha mostrado que estas formulaciones, que comprenden
QS21 y colesterol, tienen éxito como adyuvantes estimuladores de
TH1 cuando se formulan junto con un antígeno. Así, las composiciones
de vacuna que forman parte de la presente invención podrían incluir
una combinación de QS21 y colesterol.
Los adyuvantes adicionales que son estimuladores
preferentes de la respuesta celular TH1 incluyen los
oligonucleótidos inmunomoduladores, por ejemplo, las secuencias CpG
no metiladas, como se revela en el documento WO 96/02555.
También se contemplan las combinaciones de
diferentes adyuvantes que estimulan TH1, tales como los mencionados
anteriormente en esta descripción, para proporcionar un adyuvante
que sea un estimulador preferente de una respuesta celular TH1.
Por ejemplo, QS21 se puede formular junto con
3D-MPL. La relación de QS21: 3D-MPL
será, generalmente, del orden de 1:10 a 10:1; preferentemente 1:5 a
5:1 y, a menudo, sustancialmente 1:1. El intervalo preferido para
la sinergia óptima es 2,5:1 a 1:1 de 3D-MPL:
QS21.
Preferentemente, también está presente un
portador en la composición de la vacuna según la invención. El
portador podría ser una emulsión de aceite en agua, o una sal de
aluminio. También se podrían usar como portadores otras sales
minerales tales como las sales de calcio, de hierro o de zinc. Otros
portadores incluyen polifosfaceno, liposomas e ISCOMS.
Las emulsiones de aceite en agua no tóxicas
contienen, preferentemente, un aceite no tóxico, por ejemplo
escualano o escualeno, un emulsionante, por ejemplo Tween 80, en un
portador acuoso. El portador acuoso podría ser, por ejemplo,
solución salina tamponada con fosfato. Una emulsión de aceite en
agua preferida comprende un aceite metabolizable, tal como
escualeno, alfa tocoferol y Tween 80. Adicionalmente, la emulsión de
aceite en agua podría contener span 85 y/o lecitina.
Normalmente, para la administración humana, QS21
y 3D-MPL estarán presentes en una vacuna en el
intervalo de 1 \mug-500 \mug, tal como de
10-100 \mug, preferentemente de 10
\mug-50 \mug por dosis. Normalmente, el aceite
en agua comprenderá del 2 al 10% de escualeno, del 2 al 10% de alfa
tocoferol y del 0,3 al 3% de Tween 80. Preferentemente, la relación
de escualeno: alfa tocoferol es igual o inferior a 1, ya que esto
proporciona una emulsión más estable. También puede estar presente
Span 85 a un nivel del 1%. En algunos casos, podría ser ventajoso
que las vacunas de la presente invención contuvieran adicionalmente
un estabilizador.
Una formulación adyuvante particularmente
potente que implica QS21, 3D-MPL y tocoferol, en una
emulsión de aceite en agua, se describe en el documento WO
95/17210.
En un aspecto preferido, se incluirán hidróxido
de aluminio (alúmina) o fosfato de aluminio, en la composición de
la vacuna, que se usa o se fabrica según la presente invención.
En un aspecto particularmente preferido, los
antígenos en la composición de la vacuna, usada o fabricada según
la presente invención, se combinan con 3D-MPL e
hidróxido de aluminio.
Las vacunas utilizadas en la presente invención
podrían, si se desea, comprender moléculas del adyuvante de
fórmula general (I):
HO(CH_{2}CH_{2}O)_{n}-A-R
en la que, n es de
1-50, A es un enlace o -C(O)-, R es un
alquilo C_{1-50} o fenilalquilo
C_{1-50}.
Una forma de realización de la presente
invención consiste en una formulación de vacuna que comprende un
éter de polioxietileno de fórmula general (I), en la que n es entre
1 y 50, preferentemente de 4-24, más preferentemente
9; el componente R es C_{1-50}, preferentemente
alquilo C_{4}-C_{20} y más preferentemente
alquilo C_{12}, y A es un enlace. La concentración de los éteres
de polioxietileno debería estar en el intervalo del
0,1-20%, preferentemente del
0,1-10% y, más preferentemente, en el intervalo del
0,1-1%. Los éteres de polioxietileno preferidos se
seleccionan entre el grupo siguiente:
polioxietilen-9-lauril éter,
polioxietilen-9-esteroil éter,
polioxietilen-8-esteroil éter,
polioxietilen-4-lauril éter,
polioxietilen-35-lauril éter y
polioxietilen-23-lauril éter. Los
éteres de polioxietileno tales como el polioxietilen lauril éter se
describen en el Índice Merck (12º ed: entrada 7717).
VSH-2 es el agente etiológico
primario del herpes genital. VSH-1 es el agente
causante del herpes labial. Estos dos virus se caracterizan por su
capacidad tanto para inducir enfermedades agudas como para
establecer una infección latente, principalmente, en las células de
los ganglios neuronales.
El documento WO 92/16231 proporciona una
información básica adicional acerca del herpes genital y describe
una vacuna que se puede usar para tratar a las personas susceptibles
a infecciones por VSH, que comprende la glicoproteína D de VSH, o
un fragmento inmunogénico de la misma, junto con monofosforil lípido
A 3-O-desacilado y un portador
adecuado.
La memoria descriptiva WO 92/16231 proporciona
detalles de la glicoproteína D, de los fragmentos inmunológicos de
la misma y de 3D-MPL y de los procedimientos para su
obtención. La memoria descriptiva describe algunos ensayos
prometedores de vacunas candidatas en modelos animales pero no se
proporcionan datos en seres humanos.
En un aspecto preferido, el uso según la
invención se refiere a la prevención de infecciones por
VSH-2.
La vacuna que se podría usar en la presente
invención comprende glicoproteína D o un fragmento inmunológico se
la misma que es, generalmente, de VSH-2.
La glicoproteína D se localiza en la membrana
viral y se encuentra también en el citoplasma de células infectadas
(Eisenberg R.J. et al., J. of Virol. 35:
428-435, 1980). Esta comprende 393 aminoácidos que
incluyen un péptido señal y tiene un peso molecular de
aproximadamente 60 Kd. De todas las glicoproteínas de la envuelta
de VHS, ésta es probablemente la mejor caracterizada (Cohen et
al., J. Virology 60: 157-166). Se conoce que
juega un papel central in vivo en la unión del virus a las
membranas celulares. Además, se ha mostrado que la glicoproteína D
es capaz de inducir la generación anticuerpos neutralizantes in
vivo (Eing et al., J. Med. Virology 127:
59-65). Sin embargo, el virus VSH-2
latente se puede reactivar aún e inducir una recurrencia de la
enfermedad, a pesar de la presencia de un alto título de anticuerpos
neutralizantes en el suero de pacientes.
Como se describe en el documento WO 92/16231,
una forma de realización preferida de la misma es una glicoproteína
D de VSH-2 truncada de 308 aminoácidos que
comprende los aminoácidos 1 a 306 de la glicoproteína que se
encuentra de forma natural, con la adición de una asparagina y una
glutamina en el extremo C-terminal de la proteína
truncada desprovista de su región de anclaje a la membrana. Esta
forma de proteína incluye al péptido señal, que se escinde para dar
lugar a la proteína madura de 283 aminoácidos. La producción de esta
proteína de células de ovario de hámster chino se ha descrito en el
documento EP-B-139 417.
La proteína truncada madura, usada
preferentemente en la formulación de la vacuna en el alcance de la
invención, se podría denominar gD2t (rgD2t) o simplemente (como en
adelante en esta descripción) gD2t.
El antígeno VSH podría estar conjugado
químicamente o de otra forma a un portador en partículas como el
descrito en el documento WO 92/16231.
En un aspecto preferido, la vacuna para su uso
en la invención comprende gD2t, 3D-MPL
(especialmente 3D-MPL en pequeñas partículas) e
hidróxido de aluminio (alúmina).
La combinación de vacunas administradas o
preparadas según la presente invención contendrá una cantidad
inmunoprotectora de antígenos que se podrían preparar y administrar
mediante técnicas convencionales.
La preparación de la vacuna se describe de forma
general en "New Trends and Developments in Vaccines", editada
por Voller et al., University Park Press, Baltimore,
Maryland, U.S.A., 1978. La encapsulación en liposomas está
descrita, por ejemplo, por Fullerton, Patente de EE.UU. nº.
4.235.877. La conjugación de proteínas a macromoléculas está
revelada, por ejemplo, por Likhite, Patente de EE.UU. nº. 4.372.945
y por Armor et al., Patente de EE.UU. nº. 4.474.757.
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna
se selecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora o terapéutica sin efectos laterales adversos
significativos, en vacunas típicas. Esta cantidad variará
dependiendo del inmunógeno específico que se emplee. Generalmente,
se espera que cada dosis comprenda de 1-1000 \mug
de proteína, preferentemente, de 2-100 \mug, más
preferentemente de 4-40 \mug. Una cantidad óptima
para una vacuna particular se puede determinar por estudios
estándar que implican la observación de los títulos de anticuerpo y
otras respuestas en los individuos. Después de la vacunación
inicial, los individuos podrían recibir una dosis de recuerdo en
aproximadamente 4 semanas.
La cantidad de antígeno en cada dosis de vacuna
es una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora y
terapéuticamente efectiva sin efectos laterales adversos
significativos, en vacunas femeninas típicas.
Generalmente, se espera que cada dosis comprenda
de 1-1000\beta\mug de antígeno, preferentemente
de 2-100 \mug y más preferentemente de
4-40 \mug. El adyuvante inductor de
TH-1, por ejemplo 3D-MPL, estará
presente, normalmente, en un intervalo de 10-200
\mug, preferentemente, de 25-75 \mug,
especialmente aproximadamente 50 \mug por dosis.
La cantidad de portador podría variar y se
podría seleccionar según el conocimiento de un experto en la
técnica. Si se usan hidróxido de aluminio (alúmina) o fosfato de
aluminio, la cantidad empleada estará, generalmente, en el
intervalo de 100-1000 \mug, por ejemplo
250-750 \mug, preferentemente, aproximadamente 500
\mug por dosis de vacuna.
Las cantidades típicas de cada componente en la
vacuna son: antígeno (20 \mug), hidróxido de aluminio (500
\mug) y un adyuvante, especialmente un adyuvante que induce
TH-1 tal como 3D-MPL (50
\mug).
\global\parskip1.000000\baselineskip
En un aspecto preferido, la vacuna para su uso
en la invención comprende gD2t, 3D-MPL
(especialmente 3D-MPL en partículas pequeñas) e
hidróxido de aluminio (alúmina).
En un régimen preferido, la vacuna se podría
suministra a intervalos de 0, 1 y 6 meses. También se pueden usar
otros regímenes de dosificación, que incluye las dosis de recuerdo.
La vacuna se podría administrar intramuscularmente.
La fabricación de una vacuna según la invención
se podría realizar por técnicas convencionales, tales como las
descritas en el documento WO 92/16231. El procedimiento implica,
generalmente, la mezcla de uno o más antígenos derivados de, o
asociados con, una ETS con un adyuvante, especialmente un adyuvante
inductor de TH-1, y, opcionalmente, un portador
como los descritos anteriormente en este documento. La composición
de vacuna resultante se podría usar para la administración a
individuos femeninos según el procedimiento de la invención,
especialmente, a mujeres sexualmente activas que padecen o tiene
riesgo de contraer una ETS.
Generalmente, la mujer estará en un intervalo de
edad de 12-70 años, más habitualmente adolescentes y
mujeres de 60 o menos, por ejemplo de 14-60,
generalmente de 18-45, como en el estudio que se
describirá más adelante. En un aspecto, un grupo adecuado de
mujeres incluye aquellas que padecen o tienen riesgo de contraer una
infección por herpes genital. El uso de la invención podría
aplicarse, por ejemplo, en consortes sanos
sero-negativos de individuos con la enfermedad de
herpes genital.
La invención se ilustra, sin limitación,
mediante los siguientes ejemplos, que muestran los resultados cuando
se administra una vacuna contra el herpes a mujeres. Se podrían
obtener resultados similares con vacunas frente a otras ETS, tal
como VPH, y con vacunas de combinación o polivalentes frente a más
de una ETS, especialmente, vacunas de combinación que comprenden
VSH-2 gD o fragmentos inmunológicos de la misma, tal
como gD2t como se describió anteriormente en este documento.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Vacuna candidata frente al herpes simple de
SmithKline Beecham Biologicals (gD2t-20 \mug) con
hidróxido de aluminio (500 \mug) y 3D-MPL.
Un estudio, controlado por placebo, al azar,
doble ciego, para evaluar la eficacia de la vacuna candidata frente
al herpes simple de SmithKline Beecham Biologicals (gD2t) con
3D-MPL para prevenir la enfermedad del herpes
genital en consortes sanos de individuos con enfermedad de herpes
genital.
Voluntarios adultos sanos, hombres y mujeres, de
18 a 45 años con marcadores serológicos negativos de infección por
herpes simple (VHS-1 y -2) y cuyo consorte tiene la
enfermedad de herpes genital.
Comparar con placebo, durante un periodo de 17
meses que comienza un mes después de la segunda vacuna, la eficacia
protectora de la vacuna gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir la
enfermedad clínica del herpes genital.
Comparar con placebo, comenzando un mes después
de la segunda vacuna, la eficacia protectora de la vacuna
gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir la
infección de herpes genital.
Comparar con placebo, tras el curso completo de
vacunación, la eficacia protectora de la vacuna
gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir la
infección de herpes genital.
Comparar con placebo, tras el curso completo de
vacunación, la eficacia protectora de la vacuna
gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir la
infección de herpes genital durante un periodo de seguimiento
clínico ampliado.
Comparar con placebo, tras el curso completo de
vacunación, la eficacia protectora de la vacuna
gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir la
enfermedad de herpes genital.
Comparar con placebo, tras el curso completo de
vacunación, la eficacia protectora de la vacuna
gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir la
enfermedad clínica de herpes genital durante un periodo de
seguimiento clínico ampliado.
Evaluar, comenzando un mes después de la segunda
vacuna, el tiempo hasta la incidencia de la enfermedad en cada
grupo.
Evaluar, comenzando un mes después de la segunda
vacuna, el tiempo hasta la incidencia de la infección en cada
grupo.
Evaluar, en cada grupo, el número de los casos
típicos y atípicos de la enfermedad de herpes genital.
Evaluar la severidad de la infección primaria en
ambos grupos.
Evaluar la respuesta inmune humoral y celular a
la vacuna (excluyendo a los individuos de los centros de estudio
que comenzaron después del 1 de Julio de 1995).
Determinar si la respuesta serológica o
inmunológica se correlaciona con la eficacia protectora (excluyendo
a los individuos de los centros de estudio que comenzaron después
del 1 de Julio de 1995).
En caso de enfermedad o infección primaria,
evaluar el número de recurrencias posteriores en los dos grupos.
Evaluar la seguridad y la capacidad para inducir
reacción de la vacuna candidata frente al herpes simple de
SmithKline Beecham Biologicals (con 3D-MPL) en
individuos sero-negativos para VHS sanos.
Evaluar el número de casos de enfermedad de
herpes buco-labial (o no genital).
Comparar con placebo, comenzando un mes después
de la segunda vacuna, la eficacia protectora de
gD-hidróxido de
aluminio-3D-MPL para prevenir
señales sospechosas de herpes genital y los síntomas asociados tanto
con la sero-conversión, determinada por Western
Blot, a antígenos no presentes en la vacuna, como con la detección
de ADN de VHS en un frotis genital mediante PCR.
Evaluar la incidencia de enfermedad de herpes
genital y de infección por VHS en receptores de la vacuna durante
un periodo de seguimiento clínico ampliado.
Estudio controlado por placebo, al azar, doble
ciego.
Pauta de vacunación:
0-1-6 meses.
Periodo de seguimiento inicial: 17 meses para
cada individuo, comenzando 1 mes después de la segunda vacuna.
Periodo de seguimiento ampliado: 24 meses para
cada individuo (desde la visita en el mes 19 a la visita en el mes
43).
Fase A (receptores de placebo y vacuna, doble
ciego): finaliza cuando el último individuo reclutado completa el
periodo de seguimiento inicial (alrededor del tiempo en el que el
estudio deja de ser ciego, para el análisis).
Fase B (sólo receptores de vacuna, abierto):
comienza cuando el último individuo reclutado completa el periodo
de seguimiento inicial (visita del mes 19) y finaliza cuando el
último individuo reclutado completa la visita del mes 43.
Debido a que podría haber un periodo de varios
meses entre la fecha en que el último individuo reclutado completa
el periodo de seguimiento inicial y la fecha en la que el estudio
deja de ser ciego completamente para el análisis (debido al tiempo
requerido para codificar y hacer una limpieza de todos los datos del
estudio cotejados durante el periodo inicial de seguimiento y
durante la fase A del periodo de seguimiento ampliado), la parte
inicial de la fase B del periodo de seguimiento ampliado podría
incluir a receptores tanto de placebo como de vacuna.
- 2 grupos:
- 1. gD2t-hidróxido de aluminio-3D-MPL
- \quad
- Hidróxido de aluminio-3D-MPL como placebo.
Esquema del diseño del estudio
VHS-007 - Periodos de estudio: fase de vacunación
(V); seguimiento inicial* (f/u* inicial); fase A de seguimiento
ampliado; fase B de seguimiento ampliado.
*Nota: el "periodo de seguimiento
inicial" modificado incluye ahora los meses
2-19.
Se reclutarán 800 parejas en el estudio para
conseguir, al menos, 640 individuos evaluables.
Durante el periodo de 17 meses, comenzando un
mes después de la segunda vacuna (meses 2-19), el
criterio de evaluación de la eficacia primario será como sigue:
Una comparación entre los dos grupos del número
de individuos con, al menos, un síntoma compatible con la
enfermedad de herpes genital Y, bien un cultivo positivo
concurrente, O bien la aparición de anticuerpos frente a antígenos
no presentes en la vacuna, mediante Western Blot, en un periodo de
seis meses y una detección local positiva de ADN del virus de
herpes simple mediante un análisis por "reacción en cadena de la
polimerasa" (PCR).
Se realizará una comparación (entre los grupos
de vacuna y de placebo) del número de individuos que desarrollan
anticuerpos frente a antígenos no presentes en la vacuna (conversión
serológica) y de los individuos que desarrollan enfermedad (cultivo
probado).
Este criterio de evaluación se determinará
durante los siguientes periodos:
Periodo inicial de seguimiento (meses
2-19).
Meses 7-19
Fase A del seguimiento ampliado
Periodo inicial de seguimiento (meses
2-19) y fase A del seguimiento ampliado
combinados.
Meses 7-19 y fase A del
seguimiento ampliado combinados.
El análisis de los datos de la fase A de periodo
de seguimiento ampliado incluirá a todos los eventos que ocurran
después de la visita del mes 19 de cada individuo y del final de la
fase A (cuando el último individuo reclutado completó la visita del
mes 19).
Una comparación con placebo después de
completada la vacunación (meses 7-19) del número de
individuos con, al menos, un síntoma compatible de enfermedad de
herpes genital Y, bien un cultivo positivo concurrente, O bien la
aparición de anticuerpos frente a antígenos no presentes en la
vacuna, determinada mediante Western Blot y una detección local
positiva de ADN del virus de herpes simple mediante un análisis por
"reacción en cadena de la polimerasa" (PCR).
Durante la fase A del periodo de seguimiento
ampliado, se realizará una comparación entre los dos grupos del
número de individuos con, al menos, un síntoma compatible con la
enfermedad de herpes genital Y, bien un cultivo positivo
concurrente, O bien la aparición de anticuerpos frente a antígenos
no presentes en la vacuna mediante Western Blot y una detección
local positiva de ADN del virus de herpes simple mediante un
análisis por "reacción en cadena de la polimerasa" (PCR).
Además, este criterio de evaluación determinará,
también, el nuevo periodo de seguimiento inicial (meses
2-19) y la fase A del periodo de seguimiento
ampliado combinados y, también, los meses 7-19 y la
fase A del seguimiento ampliado combinados.
4) Evaluar, en cada grupo, durante un periodo de
17 meses, comenzando un mes después de la segunda vacunación, el
tiempo hasta la incidencia de la enfermedad de herpes genital.
5) Evaluar, en cada grupo, durante un periodo de
17 meses, comenzando un mes después de la segunda vacunación, el
tiempo hasta la incidencia de la infección por herpes genital.
6) Evaluar, en cada grupo, el número de casos de
enfermedad clínica de herpes genital típica y de enfermedad de
herpes genital atípica.
Las definiciones del caso se describen en la
sección de criterio de evaluación primario.
7) Evaluar, en cada grupo, las señales
subjetivas generales y locales del paciente y los síntomas de
enfermedad por VHS genital y su duración.
8) Evaluar la respuesta humoral (anticuerpos
anti-gD2 por ELISA y anticuerpos neutralizantes
anti-VHS) y la celular (proliferación de
linfocitos, secreción de interferon gamma) a la vacuna (excluyendo
los individuos de centros de estudio que comenzaron después del 1
de Julio de 1995).
9) Si se demuestra la eficacia clínica, los
marcadores serológicos e inmunológicos se evaluarán exhaustivamente
usando el suero y los linfocitos de sangre periférica almacenados
durante la pauta, para tratar de determinar la correlación entre la
eficacia protectora y los parámetros de laboratorio (excluyendo los
individuos de centros de estudio que comenzaron después del 1 de
Julio de 1995).
10) En caso de infección o de enfermedad
primaria, evaluar el número de recurrencias posteriores de herpes
genital en cada grupo.
11) Se evaluarán la seguridad y la capacidad de
generar reacción local y general tras cada vacunación, registrando
las señales locales y generales después de cada dosis y las
experiencias adversas durante el curso del estudio. Se comprobarán
los parámetros hematológicos y bioquímicos en la línea base y tras
la última vacunación.
Durante el periodo de seguimiento ampliado, se
registrarán todas las experiencias adversas serias comunicadas por
los receptores de la vacuna.
12) Evaluar el número de casos clínicos de
enfermedad de herpes no genital, que incluye la enfermedad de herpes
buco-labial, en cada grupo.
13) Comparar con placebo, durante un periodo de
seguimiento de 17 meses, comenzando un mes después de la segunda
vacunación, el número de receptores de vacuna que desarrollan
señales de herpes genital y síntomas asociados con, bien la
conversión serológica frente a antígenos que no estaban presentes en
la vacuna mediante Western Blot (en un periodo de seis meses a
partir del inicio de las señales o los síntomas de herpes genital) y
con detección de ADN del VHS en un frotis genital por PCR.
14) Durante la fase B del periodo de seguimiento
ampliado, el número de receptores de la vacuna que desarrollan
anticuerpos frente a antígenos que no están presentes en la vacuna
(conversión serológica) y de individuos que desarrollan la
enfermedad (cultivo probado) se analizará en relación al intervalo
desde la administración de la última vacuna. Estos datos se usarán
para calcular la velocidad de ataque de la enfermedad e infección
del herpes genital.
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Ejemplo
2
El análisis del criterio de evaluación primario
se basa en la comparación de la velocidad de ataque entre los
grupos de vacuna y de placebo, como se describe en el RAP. El
análisis de los criterios de evaluación secundarios se basa, bien
en la comparación de la velocidad de ataque, o bien en la
comparación del tiempo hasta la incidencia de los criterios de
valoración de enfermedad o de infección, como se describirá más
adelante.
Los análisis estadísticos son bilaterales u se
realizan usando un programa informático SAS y un nivel \alpha de
0,05. Se debería apreciar que se describen muchos análisis
estadísticos, pero para los criterios de evaluación secundarios, la
tasa de error (\alpha) no esta bajo control. Debido a que no se
realizaron ajustes de \alpha para los criterios de evaluación
secundarios, los valores p se deben interpretar con precaución y
como descriptivos únicamente.
Los análisis de eficacia se realizaron sobre dos
poblaciones de interés: la población que se pretende tratar (ITT) y
la población según el protocolo (ATP). El grupo ATP se refiere
también, más adelante en este documento, como grupo conforme al
protocolo (PP).
El análisis de la población según el protocolo
es el análisis primario. La definición de las poblaciones ATP (o
PP) se define para el periodo de estudio bajo consideración:
1) Para el periodo entre los meses
2-19, la población ATP está constituida por los
individuos:
- -
- que reúnen todos los criterios de elegibilidad del protocolo.
- -
- que han recibido tres dosis de vacuna/placebo.
- -
- o que han recibido dos dosis de vacuna/placebo y para los que el evento considerado (enfermedad o infección) ha ocurrido antes de la visita del mes 6.
- -
- para los que el evento considerado (enfermedad o infección) no ha ocurrido antes del comienzo del periodo entre los meses 2-19.
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2) Para el periodo entre los meses
7-19, la población ATP está constituida por los
individuos:
- -
- que reúnen todos los criterios de elegibilidad del protocolo.
- -
- que han recibido tres dosis de vacuna/placebo.
- -
- para los que el evento considerado (enfermedad o infección) no ha ocurrido antes del comienzo del periodo entre los meses 7-19.
\vskip1.000000\baselineskip
El análisis de la población ITT se considera el
análisis secundario. Este análisis incluye a todos los individuos
que han recibido, al menos, una dosis de la vacuna bajo estudio y
que tienen, al menos, una determinación sobre la
vacuna.
vacuna.
El propósito de los dos análisis es asegurar que
las violaciones del protocolo, el abandono y retirada de individuos
no están relacionados con el tratamiento y no conducen a ningún
sesgo de selección en los resultados de eficacia.
La población que se va a incluir en los análisis
de inmunogenicidad y seguridad se describirá completamente en la
descripción final del estudio.
Los periodos de evaluación durante los cuales se
realizaron los análisis incluyen:
- -
- meses 2-19 (población ATP).
- -
- meses 7-19 (población ATP).
- -
- meses 0-19 (población ITT).
Los resultados seleccionados se muestran a
continuación, junto con un resumen de las conclusiones globales del
estudio.
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Durante el periodo de 17 meses, comenzando un
mes después de la segunda vacuna (meses 2-19), el
criterio de evaluación de eficacia primario será como sigue:
Una comparación entre los dos grupos del número
de individuos con, al menos, un síntoma compatible con la
enfermedad de herpes genital Y, bien un cultivo positivo
concurrente, O bien la aparición de anticuerpos frente a antígenos
no presentes en la vacuna, determinado mediante Western Blot, en un
periodo de seis meses y una detección local positiva de ADN del
virus de herpes simple mediante un análisis por "reacción en
cadena de la polimerasa" (PCR).
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Se realizará una comparación (entre los grupos
de vacuna y de placebo) del número de individuos que desarrollan
anticuerpos frente a antígenos no presentes en la vacuna (conversión
serológica) y de los individuos que desarrollan enfermedad (cultivo
probado) para un periodo inicial de seguimiento (meses
2-19).
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\vskip1.000000\baselineskip
Se realizará una comparación (entre los grupos
de vacuna y de placebo) del número de individuos que desarrollan
anticuerpos frente a antígenos no presentes en la vacuna (conversión
serológica) y de los individuos que desarrollan enfermedad (cultivo
probado) durante los meses 7-19.
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Una comparación con placebo después de
completada la vacunación (meses 7-19) del número de
individuos con, al menos, un síntoma compatible de enfermedad de
herpes genital Y, bien un cultivo positivo concurrente, O bien la
aparición de anticuerpos frente a antígenos no presentes en la
vacuna, determinada mediante Western Blot, y una detección local
positiva de ADN del virus de herpes simple mediante un análisis por
"reacción en cadena de la polimerasa" (PCR).
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Evaluar en cada grupo, durante el periodo de 17
meses que comienza un mes después de la secunda vacunación, el
tiempo hasta la incidencia de la enfermedad de herpes genital.
El tiempo hasta la incidencia de la enfermedad
de herpes genital para la población ITT se muestra en las figuras
1a (hombres y mujeres), 1b (hombres sólo) y 1c (mujeres sólo). Los
análisis de eficacia del tiempo hasta la incidencia de la
enfermedad de herpes genital para la población ITT se muestra en las
tablas 8a (hombres y mujeres), 8b (hombres sólo) y 8c (mujeres
sólo). El tiempo hasta la incidencia no se analizó para las
poblaciones conforme al protocolo (meses 2-19)
debido a que se observó una diferencia temprana en la supervivencia
sin enfermedad entre los receptores de vacuna y de placebo antes
del mes 2.
Nota: el análisis del tiempo hasta la incidencia
excluye los casos de enfermedad de herpes genital después del mes
19.
En conjunto, de los 847 individuos reclutados
(425 recibieron la vacuna y 422 recibieron placebo), 697 individuos
(344 de vacuna y 353 de placebo) completaron el estudio hasta el mes
19. Ciento cincuenta (150) individuos abandonaron el estudio;
ninguno de los abandonos fue el resultado de un evento adverso
serio.
Trescientos setenta (370) individuos en el grupo
de vacuna y 369 en el grupo de placebo se pudieron evaluar entre
los meses 2 y 19 en la población ATP. Los grupos de tratamiento
fueron equilibrados en cuanto a las características demográficas y
a la selección de los individuos que cumplían el protocolo, para que
el análisis de la población ATP no resultara en la introducción de
un sesgo por grupos de tratamiento.
Se determinaron los factores de riesgo que
podrían tener impacto en la adquisición de la enfermedad o en la
infección de herpes genital y se incluyeron la duración de la
relación antes del comienzo del estudio, la media de tiempo hasta
la separación del miembro de la pareja fuente de la infección, la
frecuencia de relaciones sexuales (en la línea base y durante el
periodo de seguimiento para determinar la eficacia), y la frecuencia
del uso de condón (en la línea base y durante el periodo de
seguimiento para determinar la eficacia).
Estos resultados indican que los grupos de
vacuna y de placebo se equilibraron en la línea base para todos los
factores de riesgo y el equilibrio se mantuvo durante el estudio. La
similitud del perfil de la población ITT con el de la población
ATP, en términos de factores de riesgo, confirma también que la
eliminación de los individuos que no cumplían el protocolo no sesgó
los grupos de tratamiento.
Los sub-análisis por género
indican que en cada grupo de género, los factores de riesgo que
podrían tener impacto en la adquisición de la enfermedad o la
infección de herpes genital están equilibrados por grupo de
tratamiento.
El análisis de los criterios de selección de la
eficacia primarios no demuestra la eficacia de la vacuna frente a
herpes genital en una población combinada de individuos femeninos y
masculinos sero-negativos, sanos, consortes de
individuos con la enfermedad de herpes genital.
Los resultados del análisis de la eficacia de
los criterios de selección primarios se resumen como sigue:
- 1)
- La eficacia relativa de la vacuna en la población global (ATP, meses 2-19) es del 25,4% (95% CI: -55,5; 64,2; p = 0; 449). La eficacia relativa de la vacuna para la población ITT es del 37,9% (95% CI: -16,6; 67,0; p = 0,143).
- 2)
- Una interacción del género por grupo, estadísticamente significativa, sobre el análisis de eficacia de la población ITT (p=0,03).
- 3)
- Un análisis separado por género muestra una eficacia de la vacuna del 54,2% en la población ATP femenina, en los meses 2-19 (95% CI: -47,7; 85,8; p = 0,238) y una eficacia de la vacuna estadísticamente significativa del 72,7% (95% CI: 19,1; 90,8; p = 0,014) en la población ITT femenina. El la población masculina, no existe evidencia de la eficacia de la vacuna. La eficacia de la vacuna en la población ATP masculina, en los meses 2-19 es del 3,6% (95% CI: -171; 60,5) y del -11,1% (95% CI; -157,6; 52,1) en la población ITT masculina.
Se investigaron varias líneas base, variantes
adicionales, para determinar su influencia en los resultados de
eficacia: género, edad, frecuencia de uso de condón en la línea
base, frecuencia de relaciones sexuales y duración de la relación
antes del comienzo del estudio. Se asoció una tendencia hacia la
eficacia de la vacuna con el género femenino, edad superior a 30
años, con uso infrecuente de condón, con relaciones sexuales
inferiores a la mediana de la frecuencia y duración de la relación
más corta. Estas observaciones se aplicaron tanto a las poblaciones
ATP como a las ITT.
Después de 3 dosis de la vacuna (entre los meses
de estudio 7-19), se observó una eficacia de la
vacuna del 81,1% (95% CI: -58,9; 97,8) para la prevención de la
enfermedad de herpes genital en mujeres (p = 0,111). No se observó
una tendencia hacia la eficacia en hombres durante el periodo de
observación entre los meses 7-19 (eficacia de la
vacuna del -2,9%, 95% Cl: -624,7; 85,4; p = 0,99). Esta tendencia
hacia la eficacia de la vacuna en la población ATP femenina en los
meses 7-19 es consistente con la observación de la
eficacia de la vacuna en mujeres en el análisis del criterio de
evaluación primario en ITT.
Se realizó una comparación entre los grupos de
vacuna y de placebo de la eficacia de la vacuna para prevenir la
infección por VHS. En conjunto, no se observó eficacia de la vacuna
frente a la infección por VHS. Sin embargo, de forma consistente
con el análisis de los criterios de evaluación de la enfermedad, los
resultados sugerían una tendencia hacia la eficacia de la vacuna
frente a la infección por VHS en la población ITT femenina
(eficacia de la vacuna del 46,0%, 95% CI: -2,1; 71,4; p = 0,072) y
en la población ATP entre los meses 7-19 (eficacia
de la vacuna del 52,8%; 95% CI: -33,4; 83,3; p = 0,184).
El tiempo hasta la incidencia de la enfermedad
de herpes genital se calculó desde el comienzo del estudio hasta la
incidencia de la enfermedad. El principal análisis se ha realizado
mediante el ensayo de rango logarítmico; se representaron curvas de
Kaplan-Meier para cada grupo. En mujeres (población
ATP, meses 2-19), la separación de las curvas, que
indican la incidencia de los casos de enfermedad, es evidente desde
aproximadamente nueve meses, continuando la incidencia de casos de
enfermedad en el grupo de placebo. La eficacia de la vacuna se
estima al 53,6% (95% CI: -54,2; 86,0) en mujeres. En la población de
ITT femenina, en la que la separación de las curvas de vacuna y de
placebo es evidente desde el mes 0, se estimó una eficacia de la
vacuna, estadísticamente significativa, al 73,2% (95% CI: 18,7;
91,2; p=0,013). No se observó eficacia de la vacuna para la
población masculina. De nuevo, los resultados del análisis de
"tiempo hasta la incidencia" son consistentes con el análisis
del criterio de evaluación primario.
Se usaron parámetros que incluyen la duración de
las lesiones, la duración de los síntomas por episodio, el número
de síntomas por episodio y la intensidad de los síntomas por
episodio, para determinar la gravedad de la enfermedad en los dos
grupos de tratamiento. En la población ATP combinada entre los meses
2-19, la duración de los síntomas por episodio es
significativamente más larga en el pequeño número de casos que
ocurren en el grupo de vacuna (p = 0,031). Los datos de gravedad
específicos de género, revelan también que en mujeres, hay un
número, estadísticamente significativo, más alto de lesiones por
enfermedad de herpes genital por episodio (p = 0,010) en el grupo
de vacuna. Estas observaciones sugieren que, aunque la vacuna podría
evitar una enfermedad de suave a moderada en el grupo de vacuna, la
enfermedad con manifestaciones más severas no se evitaba por
vacunación.
El análisis demuestra que, aunque podría haber
una tendencia hacia la eficacia de la vacuna frente al herpes
genital, el análisis del criterio de evaluación primario no
demuestra eficacia de la vacuna en una población combinada de
hombres y mujeres sero-negativos, sanos, consortes
de individuos con enfermedad de herpes genital. Sin embargo, un
sub-análisis en separado por grupo de género, basado
en la interacción de género observada, sorprendentemente,
muestra una tendencia hacia la eficacia de la vacuna en mujeres,
que es estadísticamente significativa en la población ITT. No hay
evidencia de la eficacia de la vacuna en la población masculina.
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5195-5197.
Claims (13)
1. El uso de una glicoproteína D de VHS, o un
fragmento inmunológico de la misma, y un adyuvante en la preparación
de una vacuna para la administración a un individuo humano femenino
VHS1-/2- para la prevención de la enfermedad de herpes genital.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
el adyuvante es un adyuvante que induce TH-1.
3. El uso según la reivindicación 1 ó 2, en el
que la glicoproteína D de VHS es una glicoproteína truncada.
4. El uso según la reivindicación 3, en el la
glicoproteína truncada es VHS gD2 y está desprovista de una región
de anclaje C-terminal (gD2t).
5. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la vacuna incluye adicionalmente un antígeno
derivado de VPS.
6. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el antígeno, o combinación de antígenos, está
formulado con un portador adecuado.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
el portador es hidróxido de aluminio (alúmina), fosfato de aluminio
o una emulsión de aceite en agua.
8. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que el adyuvante es el adyuvante inductor de
TH-1, 3D-MPL.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
las partículas de 3D-MPL son suficientemente
pequeñas para su esterilización por filtración a través de una
membrana de 0,22 micrómetros.
10. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la formulación comprende gD2t
(1-1000 \mug), 3D-MPL
(10-200 \mug) y una sal de aluminio
(100-1000 \mug).
11. El uso según la reivindicación 10, en el que
la formulación de la vacuna comprende gD2t (20 \mug),
3D-MPL (50 \mug) e hidróxido de aluminio (500
\mug).
12. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la formulación de la vacuna se administra a,
o se fabrica para la administración a, individuos femeninos a
intervalos de 0, 1 y 6 meses.
13. El uso según cualquier reivindicación
precedente, en el que la formulación de la vacuna se administra
intramuscularmente.
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