ES2295206T3 - Metodo para supervisar el efecto de inhibidores de catepsina s. - Google Patents

Metodo para supervisar el efecto de inhibidores de catepsina s. Download PDF

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Abstract

Un método de supervisión del efecto de la administración in vivo de un inhibidor de catepsina S a un sujeto, comprendiendo dicho método las etapas de: a) purificar glóbulos blancos a partir de una muestra de sangre del sujeto; b) producir lisatos de células enteras de los glóbulos blancos purificados; y c) analizar los lisatos para detectar la presencia de un fragmento p10li de cadena invariante (li).

Description

Método para supervisar el efecto de inhibidores de catepsina S.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para supervisar el efecto de la administración in vivo de inhibidores de catepsina S a través de la medición de la acumulación de un producto de degradación intermedio de cadena invariante (li), en particular el fragmento p 10 li, en sangre de sujetos dosificados.
Antecedentes de la invención
El reconocimiento de moléculas de clase IIMHC que presentan antígeno por células CD4*T es un componente crucial de la respuesta inmunológica. Las moléculas de Clase II, como otras proteínas transmembrana, son trasladadas al retículo endoplásmico después de la síntesis, donde se asocian con una tercera proteína, la cadena invariante (li): está molécula es una proteína de transmembrana de tipo II, que sirve como un acompañante específico de la clase II, que favorece la salida de complejos de clase II-li desde el retículo endoplásmico y previene que moléculas de clase II se liguen con péptidos y proteínas desplegadas en el retículo endoplásmico y en la trayectoria de secreción.
Un motivo objetivo en la cola citoplásmica de li dirige los complejos desde la trayectoria de secreción al sistema endosomal. Antes de que las moléculas de clase II MHC puedan presentar antígeno, debe eliminarse el li. Esto se realiza a través de una serie de proteasas que fragmentan el li en péptidos pequeños. Sin embargo, un fragmento li, llamado péptido de cadena invariante asociado con la clase II (CLIP), que ocupa la muesca de ligazón del péptido de la molécula de clase II, no se libera en la mayoría de los casos de forma espontánea. El fragmento CLIP sirve como un péptido sustituto que protege la bolsa de ligazón de clase II del colapso durante el transporte intracelular y después la degradación de Li en el sistema endosomal. La ligazón de péptidos antigénicos, generados a partir de proteínas endocitosadas, requiere un sitio de ligazón vacío, pero abierto y, por lo tanto, el CLIP debe liberarse mientras el sitio de ligazón abierto debe estabilizarse para permitir la ligazón de otros péptidos. El Antígeno de Leucocitos Humanos DM ("HLA-DM") ha sido bien documentado como mediador en estas dos funciones, favoreciendo de esta manera la ligazón de péptidos antigénicos. Después de la adquisición de los péptidos, las moléculas de clase II son transportadas a la superficie de las células a través de rutas que son en gran medida desconocidas.
El bloqueo de la presentación de antígeno es una vía prometedora para inhibir la respuesta inmune. Esto podría realizarse interrumpiendo la admisión, el procesamiento proteolítico o la ligazón a moléculas de clase II MHC. El bloqueo de la admisión puede ser problemático, puesto que muchos tipos de células diferentes requieren esta función. Se puede utilizar la inhibición del procesamiento proteolítico de antígeno particular, puesto que diferentes proteasas pueden estar implicadas en la disociación de diferentes antígenos, sin embargo estas proteasas no son específicas y pueden conducir entonces a otros efectos secundarios. Una manera de bloquear específicamente la ligazón al antígeno a la clase II MHC consiste en no inhibir la proteolisis de la cadena invariante. Si ésta no es eliminada, entonces las moléculas de clase II MHC no se pueden cargar con péptidos, puesto que el bloqueo de la degradación de li reduciría la presentación de antígeno a células CD4+T e interrumpiría la respuesta inmune normal.
La catepsina S (CatS) es una proteasa de cisteína expresada en tejidos linfáticos. Se ha identificado que juega un papel importante en la proteolisis de cadena invariante que es un requisito previo para la carga de péptidos de clase II MHC (Riese y col. (1996) Immunity 4:357). Tiene 50-60% de identidad con las catepsinas L y K, pero difiere porque tiene un pH amplio óptimo que se extiende hasta el pH alcalino. Se ha mostrado que inhibidores en módulos animales modulan la presentación de antígeno y son efectivos en un modelo de asma (Riese y col., J. Clin. Invest. (1998), 101:2351). Los ratones deficientes en catepsina S tienen una capacidad disminuida para presentar proteínas exógenas por células que presentan antígeno profesional (Nakagawa y col., Immunity (1999) 10:207; Shi y col. Immunity (1999) 10:197).
Villadangos y col., J. Exp. Med. (1997) 196(4=: 549 describe el análisis de la actividad de la catepsina S sobre la degradación (de cadena invariante) de li asociado con la clase II sobre la base de la supervisión del efecto del inhibidor LVHS de catepsina S, en el que se impulsaron-cazaron esplenocitos de ratón en presencia de LVHS y sus moléculas de clase II MHC fueron inmuno precipitadas. Las figuras 1 y 2 muestran que el tratamiento con LVHS dio como resultado la acumulación de LIP10.
El mismo método realizado en células de bazo se describe en Riese y col., J. Clin. Invest. (1998) 101(11): 2351 que demuestra que el inhibidor de catepsina S LVHS interrumpe el procesamiento de li.
Es previsible que los compuestos que inhiben la actividad proteolítica de la catepsina S humana encuentren utilidad en el tratamiento de enfermedades autoinmunes crónicas, incluyendo, pero no limitada a lupus, artritis reumatoide y asma; y tienen utilidad potencial en la modulación de la respuesta inmune a transplante de tejido.
Métodos de modulación de la autoinmunidad con un agente que modula la actividad de la catepsina S, por ejemplo proteolisis de la cadena de li, así como métodos de tratamiento de un sujeto que tiene un trastorno autoinmune, métodos de evaluación de un tratamiento para su capacidad para modular una respuesta autoinmune se describen en el documento WO 99/58153.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a un método o a un ensayo de supervisión del efecto de la administración in vivo de un inhibidor de catepsina S, comprendiendo dicho método o ensayo:
(a)
tomar una muestra de sangre del sujeto tratado;
(b)
purificar los glóbulos blancos de dicha muestra;
(c)
producir lisatos de células enteras de los glóbulos blancos purificados; analizar los lisatos para determinar la presencia de un producto de degradación intermedio de cadena invariante (li) p10I;
por un método de ensayo adecuado.
Los métodos de ensayo adecuados comprenden, por ejemplo, los métodos de ensayo Western blot o ELISA.
Descripción detallada de la invención
Por lo tanto, la presente invención proporciona un método para supervisar el efecto de la administración in vivo de inhibidores de catepsina S, a través de la medición de la acumulación de un producto de degradación intermedio de cadena invariante (li), es decir, el fragmento p10li, en sangre de sujetos dosificados.
Dicho ensayo de la presente invención es particularmente útil en una serie de ensayos clínicos. No obstante, se puede aplicar también para supervisar el efecto de inhibidores de catepsina S in vivo en estudios de animales, que incluyen, pero no están limitados, a monos, perros, cerdos, conejos, conejillos de Indias y roedores.
El efecto de la administración in vivo de inhibidores de catepsina S, en una serie de ensayos clínicos, se puede supervisar a través de la medición de la acumulación de un producto de degradación intermedio de cadena invariante (li), es decir, el fragmento p10li, en sangre de sujetos dosificados.
Brevemente, después de la administración de inhibidores de catepsina durante un cierto periodo de tiempo, con preferencia 16-30 horas, se toma sangre y se purifican los glóbulos blancos, por ejemplo, o bien por lísis de glóbulos rojos o por centrifugación gradiente FICOLL. Se producen entonces lisatos de células enteras de WBC y se analizan a continuación o bien por un ensayo Western blot o por un ensayo ELISA. Para el ensayo Western, se resuelven primero lisatos de células sobre geles PAGE. Después de la transferencia a membrana de nitrocelulosa, se pueden detectar entonces li y sus productos de degradación intermedios, incluyendo el p10li, utilizando un mAb de ratón contra li, por ejemplo Pin1.1 o un anticuerpo policlonal de conejo contra el li entero o un fragmento de péptido. Para el ensayo ELISA, se puede utilizar una pareja de anticuerpos contra li, incluyendo Pin1.1 y un anticuerpo policlonal de conejo contra terminal-C de p10li.
Dicho ensayo se puede aplicar también para supervisar el efecto de los inhibidores de catepsina S in vivo en estudios de animales, que incluyen, pero no están limitados a mono, perro, cerdo, conejo, conejillo de Indias y roedores.
La ventaja de la invención es que el método es sencillo y se considera más fiable en la determinación de la eficacia in vivo de compuestos inhibidores de catepsina.
El método se puede utilizar para ensayar la eficacia de compuestos inhibidores de catepsina, no sólo en un ensayo experimental o serie clínica. También se puede utilizar para supervisar pacientes que han sido tratados con inhibidores de catepsina para verificar la eficacia de su tratamiento y para ajustar la dosis, donde sea necesario. Esto permitirá al médico que lo prescribe o supervisa dosificar de una manera más precisa y efectiva el régimen de fármaco de inhibidor de catepsina S deseado.
Ejemplo 1 Supervisión de la inhibición de catepsina S en sangre humana
El efecto de la administración in vivo de inhibidores de catepsina S, en una serie de ensayos clínicos, se puede supervisar a través de la medición de la acumulación de producto de degradación intermedio de cadena invariante (li), es decir, el fragmento p10li, en sangre de sujetos dosificados. Brevemente, después de la administración de inhibidores de catepsina durante un cierto periodo de tiempo, con preferencia 16-30 horas, se toma sangre y se purifican los glóbulos blancos, por ejemplo, o bien por lísis de glóbulos rojos o por centrifugación gradiente FICOLL. Se producen entonces lisatos de células enteras de WBC y se analizan a continuación o bien por un ensayo Western blot o por un ensayo ELISA. Para el ensayo Western, se resuelven primero lisatos de células sobre geles SDS-PAGE. Después de la transferencia a membrana de nitrocelulosa, se pueden detectar entonces li y sus productos de degradación intermedios, incluyendo el p10li, utilizando un mAb de ratón contra li, por ejemplo Pin1.1 o anticuerpos policlonales de conejo específicos para el terminal-C del fragmento p10li. Para el ensayo ELISA, se puede utilizar una pareja de anticuerpos contra li, incluyendo Pin1.1 y un anticuerpo policlonal de conejo contra terminal-C de p10li. El mismo ensayo se puede aplicar también para supervisar el efecto de inhibidores de catepsina S in vivo en estudios de animales, por ejemplo en monos, perros, cerdos, conejos, conejillos de Indias y roedores. En el presente ejemplo, se incubaron células mononucleares de sangre periférica purificada de sangre humana con el inhibidor de catepsina S, LHVS (morfolinurea-leucina-homofenilalanina-vinilsulfonafenil, referido también como 4-morfolinacarboxamida, N-[(1S)-3-metil1-[[[(1S,2E)-1-(2-feniletil)-3-(fenil sulfonil)-2-propenil]amino]carbonil]butil]-(9CI)). Este compuesto ha sido descrito en la patente US Nº 5.976.858 y en Palmer y col. (1995) J. Med. Chem. 38:3193 y Riese y col. (1996) Immunity 4:357. Después de la incubación durante 24 horas, las muestras se ejecutaron utilizando protocolos SDS-PAGE estándar, se transfirieron a membranas de nitrocelulosa y se probaron con un anticuerpo que reconoce la cadena invariante incluyendo el fragmento p10li. En la presencia de LHVS se puede ver fácilmente el fragmento p10li (figura 1). Esto representa un bloqueo en la degradación de li debido a la inhibición de catepsina S.

Claims (3)

1. Un método de supervisión del efecto de la administración in vivo de un inhibidor de catepsina S a un sujeto, comprendiendo dicho método las etapas de:
a)
purificar glóbulos blancos a partir de una muestra de sangre del sujeto;
b)
producir lisatos de células enteras de los glóbulos blancos purificados; y
c)
analizar los lisatos para detectar la presencia de un fragmento p10li de cadena invariante (li).
2. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el análisis en la etapa c) es por Western blotting o ELISA.
3. Un método de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sujeto es un humano.
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