ES2288973T3 - Nuevas formulaciones de accion radioterapeutica que contienen ra224 y procedimiento para su produccion. - Google Patents
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Abstract
Formulación de acción radioterapéutica, que contiene por lo menos una sal del isótopo Ra224 y que está caracterizada porque su contenido de otros radionúclidos, en especial su contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, tiene un valor numérico que no supera el que se indica seguidamente: radionúclido concentración máx. (mBq/g) Ra228 60 Th228 30 Pb210 30 Ra226 30 U238 20 Pa231 60 Ac227 10 U232 50, y que se fabrica por un procedimiento que consta de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente: (a) por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th228(OH)4, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante; (b) separación del sedimento de Th228(OH)4 precipitado en el paso (a); (c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra224, obtenida en el paso (b); (d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.
Description
Nuevas formulaciones de acción radioterapéutica
que contienen Ra^{224} y procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a nuevas
formulaciones de acción radioterapéutica que contiene Ra^{224} y
a un procedimiento para su fabricación.
La espondilitis anquilosante (enfermedad de
Bechterew) es un cuadro clínico ya conocido desde hace mucho tiempo,
acompañado de procesos degenerativos de osificación de la columna
vertebral. Es también estado de la técnica, conocido desde hace
décadas, el uso de formulaciones basadas en sales del radioisótopo
Ra^{224} para la terapia de esta enfermedad. Por ejemplo, Orhan
Delikan describe en la obra de la bibliografía técnica Health
Physics, vol. 35 (julio), pp. 21-24, Pergamon Press
Ltd., 1978, que para el éxito o fracaso de una terapia de este tipo
tiene una importancia determinante la delimitación del contenido de
los radioisótopos contaminantes, por ejemplo de los núclidos de
Th^{228}, Ra^{226}, Ra^{228} o Ac^{227}, que tienen una vida
prolongada y emiten partículas \alpha. Por su acusado isomorfismo
de carácter químico-estructural con el isótopo
Ra^{224}, estas impurezas se integran fácilmente en la sustancia
ósea del paciente y se acumulan en ella, lo cual contrarresta los
efectos de la radioterapia propiamente dicha o por lo menos conlleva
notables efectos secundarios que perjudican a los pacientes. Dado
que la obtención del isótopo terapéuticamente eficaz, el Ra^{224},
partiendo del isótopo Th^{228} se realiza mediante la emisión de
una partícula \alpha (He^{4}), en lo que respecta a la
fabricación deseada de un producto terapéutico de máxima eficacia y
sin efectos laterales o secundarios molestos tienen una importancia
decisiva tanto la purificación previa del material de partida
utilizado, el Th^{228}, como la posterior separación, lo más
completa posible, del isótopo obtenido en la producción, el
Ra^{224}, sacándolo de la mezcla reaccionante.
Con arreglo al estado de la técnica, la
purificación del material de partida, el Th^{228}, se realizan por
separación mediante cromatografía de intercambio iónico de los
isótopos molestos, recién nombrados. A continuación se lleva a cabo
la precipitación del Th^{228} en forma de hidróxido difícilmente
soluble y el lavado del sedimento. Después de la formación del
nuevo isótopo hijo, el Ra^{224}, se efectúa en el curso de los
siguientes 5-10 días la extracción del Th^{228},
que está presente en forma de hidróxido en solución acuosa, mediante
tratamiento con una solución de cloruro cálcico, lo cual después de
varias repeticiones conduce a una solución acuosa, más o menos
pura, de RaCl_{2} (Ra^{224}).
Sin embargo, los dos pasos de reacción recién
descritos son muy insatisfactorios, en opinión de los expertos en
la materia. Por ejemplo, la cita bibliográfica de Delikan expone en
el párrafo que está a caballo entre las páginas 22 y 23 que la
extracción del Th^{228} es "muy crítica" porque se han de
tener en cuenta al mismo tiempo diversas condiciones marginales y
parámetros de proceso que son difíciles de cumplir, este
cumplimiento dificulta o incluso imposibilita la ejecución eficaz
de este paso de purificación, incluso cuando corre a cargo de
expertos bien formados y bien equipados. En la página 23, columna
izquierda, se reseña en el inicio del primer párrafo completo que
las formulaciones, que contienen al Ra^{224}, fabricadas con tal
procedimiento del estado de la técnica contienen de modo regular, a
pesar de todos los pasos de purificación, un contenido residual
medible de los radionúclidos de vida prolongada, ya mencionados, lo
cual se debe atribuir a que las sales de estos núclidos no son
totalmente insolubles y por ello continúan por lo menos en parte
dentro de la formulación de Ra^{224} empleada con fines
terapéuticos, a pesar de haber efectuado la extracción del
Rh^{228}.
Existe, pues, en el estado de la técnica una
demanda de una formulación radioterapéutica eficaz para la terapia
de la espondilitis anquilosante (= enfermedad de Bechterew), que
evite "a priori" los inconvenientes ya descritos de las
formulaciones del estado de la técnica y que tenga un grado de
pureza superior al de las formulaciones ya conocidas, en especial
que tenga un contenido notablemente inferior de los núclidos de vida
prolongada, ya mencionados, como son el Th^{228}, Ra^{226},
Ra^{228} o el Ac^{227}.
Ahora se ha encontrado, de modo sorprendente,
que este cometido puede alcanzar con una formulación novedosa,
terapéuticamente eficaz, que contiene al isótopo Ra^{224}.
La formulación de la invención contiene por lo
menos una sal del isótopo Ra^{224} y está caracterizada porque el
contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los
radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada
caso en un valor numérico que no supera al que se indica
seguidamente:
| radionúclido | concentración máx. (mBq/g) | |
| Ra^{228} | 60 | |
| Th^{228} | 30 | |
| Pb^{210} | 30 | |
| Ra^{226} | 30 | |
| U^{238} | 20 | |
| Pa^{231} | 60 | |
| Ac^{227} | 10 | |
| U^{232} | 50. |
Según una forma preferida de ejecución, la
formulación de la invención se caracteriza porque el contenido de
otros radionúclidos, en especial el contenido de los radionúclidos
que se mencionan a continuación, se sitúa en cada caso en un valor
numérico que no supera al que se indica seguidamente:
| radionúclido | concentración máx. (mBq/g) | |
| Ra^{228} | 26 | |
| Th^{228} | 3,6 | |
| Pb^{210} | 23 | |
| Ra^{226} | 29 | |
| U^{238} | 19 | |
| Pa^{231} | 55 | |
| Ac^{227} | 9,3 | |
| U^{232} | 20. |
Según una forma especialmente preferida de
ejecución, la formulación de la invención se caracteriza porque el
contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los
radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada
caso en un valor numérico que no supera al que se indica
seguidamente:
| radionúclido | concentración máx. (mBq/g) | |
| Ra^{228} | 22 | |
| Th^{228} | 3,3 | |
| Pb^{210} | 17 | |
| Ra^{226} | 26 | |
| U^{238} | 15 | |
| Pa^{231} | 55 | |
| Ac^{227} | 8,4 | |
| U^{232} | 5. |
Según otra forma preferida de ejecución, la
formulación de la invención se caracterizada porque la sal del
radionúclido Ra^{224} es el cloruro de radio-224
(Ra^{224}Cl_{2}). La formulación de la invención contiene
también con preferencia un isotónico, con preferencia una sal de
calcio, en especial el cloruro cálcico.
La formulación de la invención se fabrica
mediante un procedimiento que está caracterizado porque se efectúan
los pasos de (a) a (d) que se describen a continuación.
(a) Por lo menos una centrifugación de una
suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4},
eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en
bruto resultante;
(b) separación del sedimento de
Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de
la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de
Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el
paso (c) por métodos de por sí conocidos.
Una forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque la
centrifugación del paso (a) se realiza dos veces y el precipitado
obtenido se suspende de nuevo a continuación empleando en cada caso
para ello una solución acuosa de un isotónico, con preferencia
especial de una sal de calcio, en particular de una solución de
CaCl_{2} al 1,14 por ciento en peso.
Otra forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque la
centrifugación del paso (a) se realiza con una velocidad de
rotación equivalente a una aceleración centrífuga de 2000 g durante
un período de 10 minutos.
Otra forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque la
separación del paso (b) se realiza por succión y filtración.
Otra forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque la
esterilización del paso (c) se realiza empleando un material de
filtro estéril ya conocido, con preferencia especial empleando un
material basado en un polímero fluorado de uso orgánico o un
polisacárido modificado y/o derivatizado.
Otra forma especialmente preferida de ejecución
del procedimiento de la invención está caracterizada porque el
material de filtro estéril es la celulosa, el acetato de celulosa o
el politetrafluoretileno, con preferencia especial el acetato de
celulosa.
Una forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque el material
de filtro estéril tiene un tamaño de poro comprendido entre 0,01
\mum y 10 \mum, con preferencia especial entre 0,2 \mum y 5
\mum y en particular en torno a 0,2 \mum.
Otra forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque se realiza
el paso de esterificación (d) empleando un autoclave estándar, con
preferencia especial a una temperatura en torno a 121ºC durante un
período de tiempo de unos 20 minutos.
Otra forma preferida de ejecución del
procedimiento de la invención está caracterizada porque la sal
terapéuticamente eficaz del radionúclido Ra^{224} es el cloruro de
radio-224 (Ra^{224}Cl_{2}).
La presente invención se describe con mayor
detalle en los párrafos de texto que siguen, mediante los
correspondientes ejemplos representativos de ejecución.
La obtención del Th^{228} se efectúa partiendo
del Pa^{231} por reacción de Pa^{231}(n
y)Pa^{232}. El Pa^{232} resultante de esta reacción se
descompone en primer lugar produciendo el U^{232} y después el
Th^{228}. Para la obtención se purifica el pentóxido de
protactinio de sus hijos, se funde dentro de viales de cuarzo y se
irradia dentro de un reactor. Después de un período de atenuación de
algunas semanas se realiza una separación del U^{232} (t_{1/2}
= 72 años) por cromatografía de intercambio iónico, que después se
recoge en forma de cloruro, se seca y se almacena, para obtener el
Th^{228}.
Se disuelve este material en HNO_{3} y se
introduce en la parte alta de una columna de intercambio iónico. En
estas condiciones se fija el torio en la columna en forma de
[Th(NO_{3})_{6}]^{2-} y se lexivia el
hijo del torio Th^{228} y el U^{232} con HNO_{3}. A
continuación se lexivia el Th^{228} con una solución 0,5 M de HCl
para sacarlo de la columna. Después de realizar la determinación de
la concentración se trasvasa esta solución a recipientes de vidrio
y se seca.
1. Se recoge en un recipiente primario el
cloruro de torio [Th^{228}] mediante una solución de sustrato
(nitrato de torio [Th^{228}] pentahidratado en ácido clorhídrico
del 10%, Farmacopea Eur.*) en pasos parciales y se trasvasa a un
tubo de centrífuga de 50 ml.
2. De esta solución se precipita con una
solución de amoníaco (al 26%) el hidróxido de torio insoluble. Se
completa hasta 30 ml con una solución de cloruro cálcico y se
centrifuga a 2000 g durante 10 minutos. Por adición de nitrato de
torio [Th^{232}] pentahidratado como sustrato del paso 1 se
garantiza la formación de cantidades suficientes de precipitado,
que pueden separarse cuantitativamente por centrifugación, y se
minimizan los efectos de adsorción del Th^{228}.
3. Se filtra con succión, cuidadosamente, el
líquido sobrenadante empleando un embudo filtrante de vidrio. Se
trata el residuo con una solución de cloruro cálcico del 1,14% y
después de agitar con un agitador magnético se centrifuga de nuevo.
Se repite este paso de lavado otra vez, con el fin de eliminar por
completo las trazas de hidróxido de torio no sedimentado que
eventualmente pudieran quedar. Durante la última filtración con
succión se elimina a ser posible la totalidad del líquido
sobrenadante.
4. Se seca el sedimento en bruto así
obtenido.
5. Se suspende de nuevo el sedimento en bruto en
una solución de cloruro cálcico del 1,14% y se guarda en un tubo
cerrado de centrífuga.
La obtención del cloruro de radio [Ra^{224}]
se realiza en 4 pasos. Los pasos 1-3 se realizan en
una caja impermeable a los gases que tiene una coraza de plomo y se
manipula con mando a distancia. La entrada de aire se filtra en
condiciones estériles a través de un filtro de materiales en
suspensión de la clase S. Los objetos necesarios pueden
introducirse en la caja a través de las esclusas.
\newpage
Paso
1
El cloruro de radio [Ra^{224}] soluble se
desorbe con una solución de cloruro cálcico del hidróxido de torio
[Th^{228}] insoluble y se separa por centrifugación.
Se repite este paso varias veces. Después de
cada centrifugación se filtran los líquidos sobrenadantes con
succión y después se purifica la solución patrón de la partida. La
suspensión de la obtención se suspende de nuevo y se almacena.
Paso
2
Para la determinación de la concentración del
cloruro de radio [Ra^{224}] se realiza una medición de control de
actividad de una parte alícuota de la solución patrón de la
partida.
En los frascos inyectables de una partida típica
se envasan, teniendo en cuenta la concentración de actividad
hallada, la solución patrón de la carga y la correspondiente
solución de cloruro cálcico (al 1,14%) mediante un diluidor de dos
jeringuillas. Si se envasa en el mismo día para varios momentos de
calibrado, entonces la cantidad de la solución patrón de la partida
a añadir se cambiará con arreglo a la descomposición del
radio-224 (T_{1/2 fís.} = 3,66 días) y se
completará en consonancia la cantidad de solución de cloruro cálcico
hasta 1,1 ml. Después se cierran los frascos y se sellan.
Paso
3
Se esteriliza el preparado en un autoclave de
laboratorio a 121ºC durante 20 minutos.
Paso
4
Después de la esterilización se sacan de la caja
de producción los frascos, que ya están etiquetados antes del
envasado, y se embalan.
Claims (15)
1. Formulación de acción radioterapéutica, que
contiene por lo menos una sal del isótopo Ra^{224} y que está
caracterizada porque su contenido de otros radionúclidos, en
especial su contenido de los radionúclidos que se mencionan a
continuación, tiene un valor numérico que no supera el que se indica
seguidamente:
y que se fabrica por un procedimiento que consta
de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente:
(a) por lo menos una centrifugación de una
suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4},
eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en
bruto resultante;
(b) separación del sedimento de
Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de
la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de
Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el
paso (c) por métodos de por sí conocidos.
2. Formulación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el contenido de otros radionúclidos, en
especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a
continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no
supera al que se indica seguidamente:
y que se fabrica por un procedimiento que consta
de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente:
(a) por lo menos una centrifugación de una
suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4},
eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en
bruto resultante;
(b) separación del sedimento de
Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de
la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de
Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el
paso (c) por métodos de por sí conocidos.
3. Formulación según la reivindicación 1,
caracterizada porque el contenido de otros radionúclidos, en
especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a
continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no
supera al que se indica seguidamente:
\newpage
y que se fabrica por un procedimiento que consta
de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente:
(a) por lo menos una centrifugación de una
suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4},
eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en
bruto resultante;
(b) separación del sedimento de
Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de
la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de
Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el
paso (c) por métodos de por sí conocidos.
4. Formulación según una de las reivindicaciones
de 1 a 3, caracterizada porque la sal del radionúclido
Ra^{224} es el cloruro de radio-224
(Ra^{224}Cl_{2}).
5. Formulación según una de las reivindicaciones
de 1 a 4, caracterizada porque la formulación contiene un
isotónico, con preferencia una sal de calcio, en especial el cloruro
cálcico.
6. Procedimiento para la fabricación de una
formulación de acción radioterapéutica, que contiene por lo menos
una sal del isótopo Ra^{224}, caracterizado porque se
realizan los pasos de (a) a (d) que se describen seguidamente:
(a) Por lo menos una centrifugación de una
suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4},
eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en
bruto resultante;
(b) separación del sedimento de
Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de
la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de
Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el
paso (c) por métodos de por sí conocidos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
caracterizado porque la centrifugación del paso (a) se
realiza dos veces y se suspende de nuevo el precipitado resultante
en cada caso con una solución acuosa de un isotónico, con
preferencia de cloruro cálcico, en especial con una solución de
CaCl_{2} al 1,14 por ciento en peso.
8. Procedimiento según una de las
reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque se realiza la
centrifugación del paso (a) con una velocidad de rotación
equivalente a una aceleración centrífuga de 2000 g durante un
período de 10 minutos.
9. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 6 a 8, caracterizada porque se realiza la
separación del paso (b) por succión y filtración.
10. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 6 a 9, caracterizado porque se realiza la
filtración estéril del paso (c) empleando un material filtrante
estéril conocido, con preferencia empleando un material basado en
un polímero de uso orgánico fluorado o de un polisacárido
eventualmente modificado y/o derivatizado.
11. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 6 a 10, caracterizado porque el material
filtrante estéril es la celulosa, el acetato de celulosa o el
politetrafluoretileno, con preferencia el acetato de celulosa.
12. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 6 a 11, caracterizado porque el material
filtrante estéril tiene un tamaño de poro situado entre 0,01 \mum
y 10 \mum, con preferencia entre 0,2 \mum y 5 \mum y en
especial en torno a 0,2 \mum.
13. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 6 a 12, caracterizado porque se realiza
el paso de esterilización (d) empleando un autoclave convencional,
con preferencia a una temperatura de 121ºC durante un período de 20
minutos.
14. Procedimiento según una de las
reivindicaciones de 6 a 13, caracterizado porque la sal
terapéuticamente eficaz del radionúclido Ra^{224} es el cloruro de
radio-224 (Ra^{224}Cl_{2}).
15. Uso de una formulación según una de las
reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un medicamento
destinado a la terapia de la espondilitis anquilosante (enfermedad
de Bechterew).
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