ES2288973T3 - Nuevas formulaciones de accion radioterapeutica que contienen ra224 y procedimiento para su produccion. - Google Patents

Nuevas formulaciones de accion radioterapeutica que contienen ra224 y procedimiento para su produccion. Download PDF

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Abstract

Formulación de acción radioterapéutica, que contiene por lo menos una sal del isótopo Ra224 y que está caracterizada porque su contenido de otros radionúclidos, en especial su contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, tiene un valor numérico que no supera el que se indica seguidamente: radionúclido concentración máx. (mBq/g) Ra228 60 Th228 30 Pb210 30 Ra226 30 U238 20 Pa231 60 Ac227 10 U232 50, y que se fabrica por un procedimiento que consta de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente: (a) por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th228(OH)4, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante; (b) separación del sedimento de Th228(OH)4 precipitado en el paso (a); (c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra224, obtenida en el paso (b); (d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.

Description

Nuevas formulaciones de acción radioterapéutica que contienen Ra^{224} y procedimiento para su producción.
La presente invención se refiere a nuevas formulaciones de acción radioterapéutica que contiene Ra^{224} y a un procedimiento para su fabricación.
La espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew) es un cuadro clínico ya conocido desde hace mucho tiempo, acompañado de procesos degenerativos de osificación de la columna vertebral. Es también estado de la técnica, conocido desde hace décadas, el uso de formulaciones basadas en sales del radioisótopo Ra^{224} para la terapia de esta enfermedad. Por ejemplo, Orhan Delikan describe en la obra de la bibliografía técnica Health Physics, vol. 35 (julio), pp. 21-24, Pergamon Press Ltd., 1978, que para el éxito o fracaso de una terapia de este tipo tiene una importancia determinante la delimitación del contenido de los radioisótopos contaminantes, por ejemplo de los núclidos de Th^{228}, Ra^{226}, Ra^{228} o Ac^{227}, que tienen una vida prolongada y emiten partículas \alpha. Por su acusado isomorfismo de carácter químico-estructural con el isótopo Ra^{224}, estas impurezas se integran fácilmente en la sustancia ósea del paciente y se acumulan en ella, lo cual contrarresta los efectos de la radioterapia propiamente dicha o por lo menos conlleva notables efectos secundarios que perjudican a los pacientes. Dado que la obtención del isótopo terapéuticamente eficaz, el Ra^{224}, partiendo del isótopo Th^{228} se realiza mediante la emisión de una partícula \alpha (He^{4}), en lo que respecta a la fabricación deseada de un producto terapéutico de máxima eficacia y sin efectos laterales o secundarios molestos tienen una importancia decisiva tanto la purificación previa del material de partida utilizado, el Th^{228}, como la posterior separación, lo más completa posible, del isótopo obtenido en la producción, el Ra^{224}, sacándolo de la mezcla reaccionante.
Con arreglo al estado de la técnica, la purificación del material de partida, el Th^{228}, se realizan por separación mediante cromatografía de intercambio iónico de los isótopos molestos, recién nombrados. A continuación se lleva a cabo la precipitación del Th^{228} en forma de hidróxido difícilmente soluble y el lavado del sedimento. Después de la formación del nuevo isótopo hijo, el Ra^{224}, se efectúa en el curso de los siguientes 5-10 días la extracción del Th^{228}, que está presente en forma de hidróxido en solución acuosa, mediante tratamiento con una solución de cloruro cálcico, lo cual después de varias repeticiones conduce a una solución acuosa, más o menos pura, de RaCl_{2} (Ra^{224}).
Sin embargo, los dos pasos de reacción recién descritos son muy insatisfactorios, en opinión de los expertos en la materia. Por ejemplo, la cita bibliográfica de Delikan expone en el párrafo que está a caballo entre las páginas 22 y 23 que la extracción del Th^{228} es "muy crítica" porque se han de tener en cuenta al mismo tiempo diversas condiciones marginales y parámetros de proceso que son difíciles de cumplir, este cumplimiento dificulta o incluso imposibilita la ejecución eficaz de este paso de purificación, incluso cuando corre a cargo de expertos bien formados y bien equipados. En la página 23, columna izquierda, se reseña en el inicio del primer párrafo completo que las formulaciones, que contienen al Ra^{224}, fabricadas con tal procedimiento del estado de la técnica contienen de modo regular, a pesar de todos los pasos de purificación, un contenido residual medible de los radionúclidos de vida prolongada, ya mencionados, lo cual se debe atribuir a que las sales de estos núclidos no son totalmente insolubles y por ello continúan por lo menos en parte dentro de la formulación de Ra^{224} empleada con fines terapéuticos, a pesar de haber efectuado la extracción del Rh^{228}.
Existe, pues, en el estado de la técnica una demanda de una formulación radioterapéutica eficaz para la terapia de la espondilitis anquilosante (= enfermedad de Bechterew), que evite "a priori" los inconvenientes ya descritos de las formulaciones del estado de la técnica y que tenga un grado de pureza superior al de las formulaciones ya conocidas, en especial que tenga un contenido notablemente inferior de los núclidos de vida prolongada, ya mencionados, como son el Th^{228}, Ra^{226}, Ra^{228} o el Ac^{227}.
Ahora se ha encontrado, de modo sorprendente, que este cometido puede alcanzar con una formulación novedosa, terapéuticamente eficaz, que contiene al isótopo Ra^{224}.
La formulación de la invención contiene por lo menos una sal del isótopo Ra^{224} y está caracterizada porque el contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no supera al que se indica seguidamente:
radionúclido concentración máx. (mBq/g)
Ra^{228} 60
Th^{228} 30
Pb^{210} 30
Ra^{226} 30
U^{238} 20
Pa^{231} 60
Ac^{227} 10
U^{232} 50.
Según una forma preferida de ejecución, la formulación de la invención se caracteriza porque el contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no supera al que se indica seguidamente:
radionúclido concentración máx. (mBq/g)
Ra^{228} 26
Th^{228} 3,6
Pb^{210} 23
Ra^{226} 29
U^{238} 19
Pa^{231} 55
Ac^{227} 9,3
U^{232} 20.
Según una forma especialmente preferida de ejecución, la formulación de la invención se caracteriza porque el contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no supera al que se indica seguidamente:
radionúclido concentración máx. (mBq/g)
Ra^{228} 22
Th^{228} 3,3
Pb^{210} 17
Ra^{226} 26
U^{238} 15
Pa^{231} 55
Ac^{227} 8,4
U^{232} 5.
Según otra forma preferida de ejecución, la formulación de la invención se caracterizada porque la sal del radionúclido Ra^{224} es el cloruro de radio-224 (Ra^{224}Cl_{2}). La formulación de la invención contiene también con preferencia un isotónico, con preferencia una sal de calcio, en especial el cloruro cálcico.
La formulación de la invención se fabrica mediante un procedimiento que está caracterizado porque se efectúan los pasos de (a) a (d) que se describen a continuación.
(a) Por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4}, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante;
(b) separación del sedimento de Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.
Una forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque la centrifugación del paso (a) se realiza dos veces y el precipitado obtenido se suspende de nuevo a continuación empleando en cada caso para ello una solución acuosa de un isotónico, con preferencia especial de una sal de calcio, en particular de una solución de CaCl_{2} al 1,14 por ciento en peso.
Otra forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque la centrifugación del paso (a) se realiza con una velocidad de rotación equivalente a una aceleración centrífuga de 2000 g durante un período de 10 minutos.
Otra forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque la separación del paso (b) se realiza por succión y filtración.
Otra forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque la esterilización del paso (c) se realiza empleando un material de filtro estéril ya conocido, con preferencia especial empleando un material basado en un polímero fluorado de uso orgánico o un polisacárido modificado y/o derivatizado.
Otra forma especialmente preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque el material de filtro estéril es la celulosa, el acetato de celulosa o el politetrafluoretileno, con preferencia especial el acetato de celulosa.
Una forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque el material de filtro estéril tiene un tamaño de poro comprendido entre 0,01 \mum y 10 \mum, con preferencia especial entre 0,2 \mum y 5 \mum y en particular en torno a 0,2 \mum.
Otra forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque se realiza el paso de esterificación (d) empleando un autoclave estándar, con preferencia especial a una temperatura en torno a 121ºC durante un período de tiempo de unos 20 minutos.
Otra forma preferida de ejecución del procedimiento de la invención está caracterizada porque la sal terapéuticamente eficaz del radionúclido Ra^{224} es el cloruro de radio-224 (Ra^{224}Cl_{2}).
La presente invención se describe con mayor detalle en los párrafos de texto que siguen, mediante los correspondientes ejemplos representativos de ejecución.
Ejemplos de ejecución 1. Obtención del hidróxido de torio [Th^{228}] Obtención del Th^{228}
La obtención del Th^{228} se efectúa partiendo del Pa^{231} por reacción de Pa^{231}(n y)Pa^{232}. El Pa^{232} resultante de esta reacción se descompone en primer lugar produciendo el U^{232} y después el Th^{228}. Para la obtención se purifica el pentóxido de protactinio de sus hijos, se funde dentro de viales de cuarzo y se irradia dentro de un reactor. Después de un período de atenuación de algunas semanas se realiza una separación del U^{232} (t_{1/2} = 72 años) por cromatografía de intercambio iónico, que después se recoge en forma de cloruro, se seca y se almacena, para obtener el Th^{228}.
Se disuelve este material en HNO_{3} y se introduce en la parte alta de una columna de intercambio iónico. En estas condiciones se fija el torio en la columna en forma de [Th(NO_{3})_{6}]^{2-} y se lexivia el hijo del torio Th^{228} y el U^{232} con HNO_{3}. A continuación se lexivia el Th^{228} con una solución 0,5 M de HCl para sacarlo de la columna. Después de realizar la determinación de la concentración se trasvasa esta solución a recipientes de vidrio y se seca.
Obtención del hidróxido de torio [Th^{228}]
1. Se recoge en un recipiente primario el cloruro de torio [Th^{228}] mediante una solución de sustrato (nitrato de torio [Th^{228}] pentahidratado en ácido clorhídrico del 10%, Farmacopea Eur.*) en pasos parciales y se trasvasa a un tubo de centrífuga de 50 ml.
2. De esta solución se precipita con una solución de amoníaco (al 26%) el hidróxido de torio insoluble. Se completa hasta 30 ml con una solución de cloruro cálcico y se centrifuga a 2000 g durante 10 minutos. Por adición de nitrato de torio [Th^{232}] pentahidratado como sustrato del paso 1 se garantiza la formación de cantidades suficientes de precipitado, que pueden separarse cuantitativamente por centrifugación, y se minimizan los efectos de adsorción del Th^{228}.
3. Se filtra con succión, cuidadosamente, el líquido sobrenadante empleando un embudo filtrante de vidrio. Se trata el residuo con una solución de cloruro cálcico del 1,14% y después de agitar con un agitador magnético se centrifuga de nuevo. Se repite este paso de lavado otra vez, con el fin de eliminar por completo las trazas de hidróxido de torio no sedimentado que eventualmente pudieran quedar. Durante la última filtración con succión se elimina a ser posible la totalidad del líquido sobrenadante.
4. Se seca el sedimento en bruto así obtenido.
5. Se suspende de nuevo el sedimento en bruto en una solución de cloruro cálcico del 1,14% y se guarda en un tubo cerrado de centrífuga.
2. Obtención del cloruro de radio [Ra^{224}]
La obtención del cloruro de radio [Ra^{224}] se realiza en 4 pasos. Los pasos 1-3 se realizan en una caja impermeable a los gases que tiene una coraza de plomo y se manipula con mando a distancia. La entrada de aire se filtra en condiciones estériles a través de un filtro de materiales en suspensión de la clase S. Los objetos necesarios pueden introducirse en la caja a través de las esclusas.
\newpage
Paso 1
Extracción y centrifugación
El cloruro de radio [Ra^{224}] soluble se desorbe con una solución de cloruro cálcico del hidróxido de torio [Th^{228}] insoluble y se separa por centrifugación.
Se repite este paso varias veces. Después de cada centrifugación se filtran los líquidos sobrenadantes con succión y después se purifica la solución patrón de la partida. La suspensión de la obtención se suspende de nuevo y se almacena.
Paso 2
Envasado de la dosis en frascos inyectables
Para la determinación de la concentración del cloruro de radio [Ra^{224}] se realiza una medición de control de actividad de una parte alícuota de la solución patrón de la partida.
En los frascos inyectables de una partida típica se envasan, teniendo en cuenta la concentración de actividad hallada, la solución patrón de la carga y la correspondiente solución de cloruro cálcico (al 1,14%) mediante un diluidor de dos jeringuillas. Si se envasa en el mismo día para varios momentos de calibrado, entonces la cantidad de la solución patrón de la partida a añadir se cambiará con arreglo a la descomposición del radio-224 (T_{1/2 fís.} = 3,66 días) y se completará en consonancia la cantidad de solución de cloruro cálcico hasta 1,1 ml. Después se cierran los frascos y se sellan.
Paso 3
Esterilización
Se esteriliza el preparado en un autoclave de laboratorio a 121ºC durante 20 minutos.
Paso 4
Etiquetado de los recipientes externos y embalado
Después de la esterilización se sacan de la caja de producción los frascos, que ya están etiquetados antes del envasado, y se embalan.

Claims (15)

1. Formulación de acción radioterapéutica, que contiene por lo menos una sal del isótopo Ra^{224} y que está caracterizada porque su contenido de otros radionúclidos, en especial su contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, tiene un valor numérico que no supera el que se indica seguidamente:
radionúclido concentración máx. (mBq/g) Ra^{228} 60 Th^{228} 30 Pb^{210} 30 Ra^{226} 30 U^{238} 20 Pa^{231} 60 Ac^{227} 10 U^{232} 50,
y que se fabrica por un procedimiento que consta de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente:
(a) por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4}, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante;
(b) separación del sedimento de Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.
2. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no supera al que se indica seguidamente:
radionúclido concentración máx. (mBq/g) Ra^{228} 26 Th^{228} 3,6 Pb^{210} 23 Ra^{226} 29 U^{238} 19 Pa^{231} 55 Ac^{227} 9,3 U^{232} 20,
y que se fabrica por un procedimiento que consta de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente:
(a) por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4}, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante;
(b) separación del sedimento de Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.
3. Formulación según la reivindicación 1, caracterizada porque el contenido de otros radionúclidos, en especial el contenido de los radionúclidos que se mencionan a continuación, se sitúa en cada caso en un valor numérico que no supera al que se indica seguidamente:
\newpage
radionúclido concentración máx. (mBq/g) Ra^{228} 22 Th^{228} 3,3 Pb^{210} 17 Ra^{226} 26 U^{238} 15 Pa^{231} 55 Ac^{227} 8,4 U^{232} 5,
y que se fabrica por un procedimiento que consta de los pasos de (a) de (d) que se describen seguidamente:
(a) por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4}, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante;
(b) separación del sedimento de Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.
4. Formulación según una de las reivindicaciones de 1 a 3, caracterizada porque la sal del radionúclido Ra^{224} es el cloruro de radio-224 (Ra^{224}Cl_{2}).
5. Formulación según una de las reivindicaciones de 1 a 4, caracterizada porque la formulación contiene un isotónico, con preferencia una sal de calcio, en especial el cloruro cálcico.
6. Procedimiento para la fabricación de una formulación de acción radioterapéutica, que contiene por lo menos una sal del isótopo Ra^{224}, caracterizado porque se realizan los pasos de (a) a (d) que se describen seguidamente:
(a) Por lo menos una centrifugación de una suspensión acuosa del compuesto Th^{228}(OH)_{4}, eventualmente después de la suspensión repetida del sedimento en bruto resultante;
(b) separación del sedimento de Th^{228}(OH)_{4} precipitado en el paso (a);
(c) filtración estéril y posterior envasado de la dosis deseada de la solución sobrenadante de una sal de Ra^{224}, obtenida en el paso (b);
(d) esterilización del material envasado en el paso (c) por métodos de por sí conocidos.
7. Procedimiento según la reivindicación 6, caracterizado porque la centrifugación del paso (a) se realiza dos veces y se suspende de nuevo el precipitado resultante en cada caso con una solución acuosa de un isotónico, con preferencia de cloruro cálcico, en especial con una solución de CaCl_{2} al 1,14 por ciento en peso.
8. Procedimiento según una de las reivindicaciones 6 ó 7, caracterizado porque se realiza la centrifugación del paso (a) con una velocidad de rotación equivalente a una aceleración centrífuga de 2000 g durante un período de 10 minutos.
9. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 6 a 8, caracterizada porque se realiza la separación del paso (b) por succión y filtración.
10. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 6 a 9, caracterizado porque se realiza la filtración estéril del paso (c) empleando un material filtrante estéril conocido, con preferencia empleando un material basado en un polímero de uso orgánico fluorado o de un polisacárido eventualmente modificado y/o derivatizado.
11. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 6 a 10, caracterizado porque el material filtrante estéril es la celulosa, el acetato de celulosa o el politetrafluoretileno, con preferencia el acetato de celulosa.
12. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 6 a 11, caracterizado porque el material filtrante estéril tiene un tamaño de poro situado entre 0,01 \mum y 10 \mum, con preferencia entre 0,2 \mum y 5 \mum y en especial en torno a 0,2 \mum.
13. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 6 a 12, caracterizado porque se realiza el paso de esterilización (d) empleando un autoclave convencional, con preferencia a una temperatura de 121ºC durante un período de 20 minutos.
14. Procedimiento según una de las reivindicaciones de 6 a 13, caracterizado porque la sal terapéuticamente eficaz del radionúclido Ra^{224} es el cloruro de radio-224 (Ra^{224}Cl_{2}).
15. Uso de una formulación según una de las reivindicaciones de 1 a 5 para la fabricación de un medicamento destinado a la terapia de la espondilitis anquilosante (enfermedad de Bechterew).
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