ES2288621T3 - Forma galenica protegida contra un posible abuso. - Google Patents
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Abstract
Forma galénica sólida a prueba de abuso que comprende como mínimo un principio activo de potencial abuso y como mínimo un emético separado físicamente del anterior y en la que el o los principios activos se presentan en al menos una subunidad (a) y el emético se presenta en al menos una subunidad (b) y, cuando la forma galénica se administra correctamente, el emético prácticamente no se libera desde la subunidad (b) al cuerpo.
Description
Forma galénica protegida contra un posible
abuso.
La presente invención se refiere a una forma
galénica sólida protegida contra un posible abuso que comprende al
menos un principio activo de posible abuso y al menos un emético
separado físicamente del anterior y en donde el o los principios
activos se presentan en como mínimo una subunidad (a) y el emético
se presenta en como mínimo una subunidad (b) y, cuando la forma
galénica se administra de forma correcta, el emético prácticamente
no se libera de la subunidad (b) al cuerpo.
Muchos principios activos farmacéuticos son
susceptibles de un potencial abuso, además de presentar una
excelente eficacia en su campo de aplicación respectivo; es decir,
pueden ser empleados por una persona para provocar efectos que no
se corresponden con su uso previsto desde un punto de vista médico.
Por ejemplo, los opiáceos, que son muy eficaces para combatir
dolores fuertes a muy fuertes, con frecuencia son utilizados de
forma abusiva para provocar estados de embriaguez y euforia.
Habitualmente, las formas galénicas orales que
contienen tales principios activos de potencial abuso no producen
el resultado deseado por el abusador aunque tome cantidades muy
grandes, ya que los principios activos penetran en la sangre
lentamente. No obstante, para conseguir su objetivo, el abusador
desmenuza las formas galénicas correspondientes, por ejemplo las
machaca en un mortero, y se las administra, por ejemplo,
aspirándolas por la nariz. En otra forma de abuso, el principio
activo se extrae del polvo obtenido mediante el desmenuzamiento de
la forma galénica con ayuda de un líquido preferentemente acuoso y
la solución resultante se administra, en caso dado después de
filtrado con algodón o celulosa, vía parenteral, en particular vía
intravenosa. En estas formas de administración, el principio activo
afluye más rápidamente que en el caso de la administración oral,
provocando en el abusador el resultado deseado.
Por tanto, el objetivo de la presente invención
consistía en poner a disposición una forma galénica para principios
activos de potencial abuso que, administrada correctamente,
garantizase su efecto terapéutico, pero que tomada de forma abusiva
no desarrollase el efecto deseado por el abusador.
Este objetivo se logra mediante la forma
galénica sólida a prueba de abuso según la invención, la cual
comprende al menos un principio activo de potencial abuso y al menos
un emético separado físicamente del anterior y donde el o los
principios activos se presentan en como mínimo una subunidad (a) y
el emético se presenta en como mínimo una subunidad (b) y, cuando
la forma galénica se administra correctamente, el emético
prácticamente no se libera desde la subunidad (b) al cuerpo.
En el sentido de la presente invención, las
subunidades son formulaciones sólidas que, además de los adyuvantes
usuales ya conocidos por los técnicos en la materia, sólo contienen,
en cada caso, el (los) principio(s) activo(s) o el
(los) emético(s). El técnico en la materia ya conoce diversos
métodos para preparar las subunidades correspondientes, por ejemplo
del documento "Coated Pharmaceutical Dosage Forms -
Fundamentals, Manufacturing Techniques,
Biopharmaceutical Aspects, Test Methods and Raw Materials" de
Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart,
1ª edición, 1998, Medpharm Scientific Publishers.
La forma galénica según la invención puede
contener en sus subunidades (a) o (b) uno o varios principios
activos de potencial abuso y uno o varios eméticos, respectivamente.
Preferentemente, la forma galénica según la invención contiene en
las subunidades correspondientes sólo un principio activo y sólo un
emético, respectivamente.
Los principios activos farmacéuticos de
potencial abuso, así como las cantidades que se han de emplear de
los mismos y los procedimientos para su preparación, son en sí ya
conocidos por el técnico en la materia y, en la forma galénica
según la invención, pueden presentarse como tales, en forma de los
derivados correspondientes, en particular de ésteres o éteres, o en
cada caso en forma de los compuestos fisiológicamente compatibles
correspondientes, en particular en forma de sales o solvatos.
La forma galénica según la invención es
particularmente adecuada para impedir el uso abusivo de un
principio activo farmacéutico seleccionado de entre el grupo formado
por opiáceos, opioides, tranquilizantes, preferentemente
benzodiazepinas, estimulantes y otros narcóticos. La forma galénica
según la invención es especialmente adecuada para impedir el uso
abusivo de opiáceos, opioides, tranquilizantes y otros narcóticos
seleccionados de entre el grupo formado por
N-{1-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1-il)etil]-4-metoximetil-4-piperidil}propionanilida
(alfentanilo), ácido 5,5-dialilbarbitúrico
(alobarbital), alilprodina, alfaprodina,
8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]-benzodiazepina
(alprazolam),
2-dietilamino-propiofenona
(amfepramona),
(\pm)-\alpha-metilfenetil-amina
(anfetamina),
2-(\alpha-metilfenetilamino)-2-fenilacetonitrilo
(anfetaminilo), ácido
5-etil-5-isopentilbarbitúrico
(amobarbital), anileridina, apocodeína, ácido
5,5-dietilbarbitúrico (barbital), bencilmorfina,
becitramida,
7-bromo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona
(bromazepam),
2-bromo-4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tien[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina
(brotizolam),
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-7\alpha[(S)-1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil]-6-metoxi-6,14-endoetano-3-morfinanol
(buprenorfina), ácido
5-butil-5-etilbarbitúrico
(butobarbital), butorfanol, carbamato de
(7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-3-il)dimetilo
(camazepam),
(1S,2S)-2-amino-1-fenil-1-propanol
(catina/D-norpseudoefedrina),
7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-il-amina-4-óxido
(clordiazepóxido),
7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)diona
(clobazam),
5-(2-clorofenil)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(clonazepam), clonitaceno, ácido
7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxílico
(cloracepato),
5-(2-clorofenil)-7-etil-1-metil-1H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2(3H)ona
(clotiazepam),
10-cloro-11b-(2-clorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)ona
(cloxazolam),
(-)-metil-[3\beta-benzoiloxi-2\beta(1\alphaH,5\alphaH)-tropanocarboxilato] (cocaína), 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-7-morfinen-6\alpha-ol (codeína), ácido 5-(1-ciclohexenil)-5-etilbarbitúrico (ciclobarbital), ciclorfano, ciprenorfina, 7-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (delorazepam), desomorfina, dextromoramida, (+)-(1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil)propionato (dextropropoxifeno), dezocina, diampromida, diamorfona, 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (diazepam), 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6\alpha-morfinanol (dihidrocodeína), 4,5\alpha-epoxi-17-metil-3,6a-morfinanodiol (dihidromorfina), dimenoxadol, dimefetamol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol (dronabinol), eptazocina, 8-cloro-6-fenil-4H-[1,2,4]triazol[4,3a][1,4]benzodiazepina (estazolam), etoheptazina, etil metil tiambuteno, etil-[7-cloro-5-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxilato] (etiloflacepato), 4,5\alpha-epoxi-3-etoxi-17-metil-7-morfinen-6\alpha-ol (etilmorfina), etonitaceno, 4,5\alpha-epoxi-7\alpha-(1-hidroxi-1-metilbutil)-6-metoxi-17-metil-6,14-endo-etanomorfinan-3-ol (etorfina), N-etil-3-fenil-8,9,10-trinorboman-2-il-amina (fencanfamina), 7-[2-(\alpha-metilfenetilamino)etil]teofilina (fenetilina), 3-(\alpha-metilfenetilamino)propionitrilo (fenproporex), N-(1-fenetil-4-piperidil)propionanilida (fentanilo), 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (fludiazepam), 5-(2-fluorofenil)-1-metil-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (flunitrazepam), 7-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (flurazepam), 7-cloro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (halazepam), 10-bromo-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro[1,3]oxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)ona (haloxazolam), heroína, 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (hidrocodona), 4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-17-metil-6-morfinanona (hidromorfona), hidroxipetidina, isometadona, morfinato de hidroximetilo, 11-cloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oxazin[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)diona (ketazolam), 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-piperidil]-1-propanona (cetobemidona), acetato de (3S,6S)-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ilo (levacetilmetadol (LAAM)), (-)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (levometadona), (-)-17-metil-3-morfinanol (levorfanol), levofenacilmorfano, lofentanilo, 6-(2-clorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinilmetilen)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)ona (loprazolam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (lorazepam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (lormetazepam), 5-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (mazindol), 7-cloro-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina (medazepam), N-(3-cloropropil)-\alpha-metilfenetil-amina (mefenorex), meperidina, dicarbamato de 2-metil-2-propiltrimetileno (meprobamato), meptazinol, metazocina, metilmorfina, N,\alpha-dimetilfenetilamina (metanfetamina), (\pm)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (metadona), 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona (metacualona), 2-fenil-2-(2-piperidil)acetato de metilo (metilfenidato), ácido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico (metilfenobarbital), 3,3-dietil-5-metil-2,4-piperidindiona (metiprilona), metopón, 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina (midazolam), 2-(benzhidrilsulfinil)acetamida (modafinilo), 4,5a-epoxi-17-metil-7-morfinen-3,6\alpha-diol (morfina), mirofina, (\pm)-trans-3-(1,1-dimetilheptil)-7,8,10,10\alpha-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6\alphaH)ona (nabilona), nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, 1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (nimetazepam), 7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (nitrazepam), 7-cloro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (nordazepam), norlevorfanol, 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hexanona (normetadona), normorfina, norpipanona, el jugo coagulado de las plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum (opio), 7-cloro-3-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)ona (oxazepam), (cis-trans)-10-cloro-2,3,7,11b-tetrahidro-2-metil-11b-feniloxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)ona (oxazolam), 4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (oxicodona), oximorfona, plantas y partes de plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum (incluyendo la subespecie setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum, 2-imino-5-fenil-4-oxazolidinona (pemolina), 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol (pentazocina), ácido 5-etil-5-(1-metilbutil)barbitúrico (pentobarbital), 1-metil-4-fenil-4-piperidincarboxilato de etilo (petidina), fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodeína, 3-metil-2-fenilmorfolina (fenmetrazina), ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico (fenobarbital), \alpha,\alpha-dimetilfenetilamina (fentermina), 7-cloro-5-fenil-1-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (pinazepam), alcohol \alpha-(2-piperidil)benzhidrílico (pipradol), 1'-(3-cian-3,3-difenilpropil)[1,4'-bipiperidin]-4'-carboxamida (piritramida), 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (prazepam), profadol, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, N-(1-metil-2-piperidinetil)-N-(2-piridil)propionamida, 3-[4-metoxicarbonil-4-(N-fenilpropanoamida)piperidin]propanoato de metilo (remifentanilo), ácido 5-sec-butil-5-etilbarbitúrico (secbutabarbital), ácido 5-alil-5-(1-metilbutil)barbitúrico (secobarbital), N-{4-metoximetil-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil}propionanilida (sufentanilo), 7-cloro 2-hidroximetil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (temazepam), 7-cloro-5-(1-ciclohexenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (tetrazepam), 2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato de metilo (tilidina (cis y trans)), tramadol, 8-cloro-6-(2-clorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina (triazolam), ácido 5-(1-metilbutil)-5-vinilbarbitúrico (vinilbital), (1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol, en cada caso eventualmente en forma sus estereoisómeros correspondientes, así como en forma de sus derivados correspondientes, en particular de ésteres o éteres, y en cada caso sus compuestos fisiológicamente compatibles, en particular sus sales y solvatos.
(-)-metil-[3\beta-benzoiloxi-2\beta(1\alphaH,5\alphaH)-tropanocarboxilato] (cocaína), 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-7-morfinen-6\alpha-ol (codeína), ácido 5-(1-ciclohexenil)-5-etilbarbitúrico (ciclobarbital), ciclorfano, ciprenorfina, 7-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (delorazepam), desomorfina, dextromoramida, (+)-(1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil)propionato (dextropropoxifeno), dezocina, diampromida, diamorfona, 7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (diazepam), 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6\alpha-morfinanol (dihidrocodeína), 4,5\alpha-epoxi-17-metil-3,6a-morfinanodiol (dihidromorfina), dimenoxadol, dimefetamol, dimetiltiambuteno, dioxafetilbutirato, dipipanona, (6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol (dronabinol), eptazocina, 8-cloro-6-fenil-4H-[1,2,4]triazol[4,3a][1,4]benzodiazepina (estazolam), etoheptazina, etil metil tiambuteno, etil-[7-cloro-5-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxilato] (etiloflacepato), 4,5\alpha-epoxi-3-etoxi-17-metil-7-morfinen-6\alpha-ol (etilmorfina), etonitaceno, 4,5\alpha-epoxi-7\alpha-(1-hidroxi-1-metilbutil)-6-metoxi-17-metil-6,14-endo-etanomorfinan-3-ol (etorfina), N-etil-3-fenil-8,9,10-trinorboman-2-il-amina (fencanfamina), 7-[2-(\alpha-metilfenetilamino)etil]teofilina (fenetilina), 3-(\alpha-metilfenetilamino)propionitrilo (fenproporex), N-(1-fenetil-4-piperidil)propionanilida (fentanilo), 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (fludiazepam), 5-(2-fluorofenil)-1-metil-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (flunitrazepam), 7-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (flurazepam), 7-cloro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (halazepam), 10-bromo-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro[1,3]oxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)ona (haloxazolam), heroína, 4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (hidrocodona), 4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-17-metil-6-morfinanona (hidromorfona), hidroxipetidina, isometadona, morfinato de hidroximetilo, 11-cloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oxazin[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)diona (ketazolam), 1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-piperidil]-1-propanona (cetobemidona), acetato de (3S,6S)-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ilo (levacetilmetadol (LAAM)), (-)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (levometadona), (-)-17-metil-3-morfinanol (levorfanol), levofenacilmorfano, lofentanilo, 6-(2-clorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinilmetilen)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)ona (loprazolam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (lorazepam), 7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (lormetazepam), 5-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol (mazindol), 7-cloro-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina (medazepam), N-(3-cloropropil)-\alpha-metilfenetil-amina (mefenorex), meperidina, dicarbamato de 2-metil-2-propiltrimetileno (meprobamato), meptazinol, metazocina, metilmorfina, N,\alpha-dimetilfenetilamina (metanfetamina), (\pm)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona (metadona), 2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona (metacualona), 2-fenil-2-(2-piperidil)acetato de metilo (metilfenidato), ácido 5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico (metilfenobarbital), 3,3-dietil-5-metil-2,4-piperidindiona (metiprilona), metopón, 8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina (midazolam), 2-(benzhidrilsulfinil)acetamida (modafinilo), 4,5a-epoxi-17-metil-7-morfinen-3,6\alpha-diol (morfina), mirofina, (\pm)-trans-3-(1,1-dimetilheptil)-7,8,10,10\alpha-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6\alphaH)ona (nabilona), nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina, 1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (nimetazepam), 7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (nitrazepam), 7-cloro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (nordazepam), norlevorfanol, 6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hexanona (normetadona), normorfina, norpipanona, el jugo coagulado de las plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum (opio), 7-cloro-3-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)ona (oxazepam), (cis-trans)-10-cloro-2,3,7,11b-tetrahidro-2-metil-11b-feniloxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)ona (oxazolam), 4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona (oxicodona), oximorfona, plantas y partes de plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum (incluyendo la subespecie setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum, 2-imino-5-fenil-4-oxazolidinona (pemolina), 1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol (pentazocina), ácido 5-etil-5-(1-metilbutil)barbitúrico (pentobarbital), 1-metil-4-fenil-4-piperidincarboxilato de etilo (petidina), fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, folcodeína, 3-metil-2-fenilmorfolina (fenmetrazina), ácido 5-etil-5-fenilbarbitúrico (fenobarbital), \alpha,\alpha-dimetilfenetilamina (fentermina), 7-cloro-5-fenil-1-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (pinazepam), alcohol \alpha-(2-piperidil)benzhidrílico (pipradol), 1'-(3-cian-3,3-difenilpropil)[1,4'-bipiperidin]-4'-carboxamida (piritramida), 7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (prazepam), profadol, proheptacina, promedol, properidina, propoxifeno, N-(1-metil-2-piperidinetil)-N-(2-piridil)propionamida, 3-[4-metoxicarbonil-4-(N-fenilpropanoamida)piperidin]propanoato de metilo (remifentanilo), ácido 5-sec-butil-5-etilbarbitúrico (secbutabarbital), ácido 5-alil-5-(1-metilbutil)barbitúrico (secobarbital), N-{4-metoximetil-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil}propionanilida (sufentanilo), 7-cloro 2-hidroximetil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (temazepam), 7-cloro-5-(1-ciclohexenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona (tetrazepam), 2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato de metilo (tilidina (cis y trans)), tramadol, 8-cloro-6-(2-clorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina (triazolam), ácido 5-(1-metilbutil)-5-vinilbarbitúrico (vinilbital), (1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol, (1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol, en cada caso eventualmente en forma sus estereoisómeros correspondientes, así como en forma de sus derivados correspondientes, en particular de ésteres o éteres, y en cada caso sus compuestos fisiológicamente compatibles, en particular sus sales y solvatos.
Los compuestos
(1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol
y
(1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol,
sus compuestos fisiológicamente compatibles, en particular sus
clorhidratos, así los como procedimientos para su preparación son ya
conocidos, por ejemplo por los documentos
EP-A-693475 y
EP-A-780369.
La forma galénica según la invención también es
adecuada para impedir el uso abusivo de estimulantes,
preferentemente de los seleccionados de entre el grupo formado por
anfetamina, norpseudoefedrina, metilfenidato y, en cada caso,
eventualmente de entre sus compuestos fisiológicamente compatibles
correspondientes, en particular sus bases, sales y solvatos.
Los eméticos adecuados para impedir el uso
abusivo de los principios activos son ya de por sí conocidos por el
técnico en la materia y pueden presentarse en la forma galénica
según la invención como tales o en forma de sus derivados
correspondientes, en particular de ésteres o éteres, o en cada caso
en forma de sus compuestos fisiológicamente compatibles
correspondientes, en particular en forma de sales o solvatos.
Preferentemente, en la forma galénica según la
invención se emplea un emético basado en uno o varios componentes
de Radix Ipecacuanhae (ipecacuana), preferentemente basado en
el componente emetina, tal como se describe, por ejemplo, en
"Pharmazeutische Biologie - Drogen und
ihre Inhaltsstoffe" del Prof. Dr. Hildebert Wagner, 2ª edición
revisada, Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, New York, 1982.
La forma galénica según la invención contiene
como emético, preferentemente emetina, en una cantidad \geq 10
mg, en especial \geq 20 mg y en particular en una cantidad \geq
40 mg por forma galénica, es decir por unidad de dosis.
En las formas galénicas según la invención
también se utiliza como emético preferente apomorfina,
especialmente en aquellas que son particularmente adecuadas para
impedir el uso abusivo por vía parenteral o nasal.
Si la forma galénica según la invención contiene
apomorfina como emético, la cantidad respectiva por unidad de dosis
es preferentemente \geq 3 mg, en especial \geq 5 mg y de forma
totalmente preferente \geq 7 mg.
Un aspecto esencial de la presente invención
consiste en que, con una administración correcta, el emético
prácticamente no se libera de la subunidad o de las subunidades (b)
de la forma galénica según la invención en el cuerpo, se libera
sólo en cantidades tan pequeñas que no desarrolla ningún efecto
perjudicial para el paciente o, durante el paso por el cuerpo del
paciente, sólo se suministra en puntos de liberación en los que no
se produce una resorción suficiente del emético como para
desarrollar su efecto. Preferiblemente, el emético prácticamente no
se libera en el cuerpo.
El técnico en la materia entenderá que las
condiciones arriba mencionadas pueden variar en función del emético
empleado en cada caso y de la formulación de la subunidad (b) o de
la forma galénica. La formulación óptima para el emético en
cuestión se puede determinar mediante sencillos ensayos
preliminares.
Cuando la forma galénica según la invención se
manipula con el fin de una toma abusiva del principio activo, por
ejemplo machacándola en un mortero y extrayendo en caso dado el
polvo así obtenido con un agente de extracción adecuado, junto con
el principio activo también se obtiene el emético en una forma en la
que no se puede separar fácilmente del principio activo, de modo
que al administrarse la forma galénica manipulada, en particular en
caso de una administración vía oral y/o parenteral, el emético
desarrolla su efecto en el cuerpo y provoca una reacción defensiva
en el mismo, esto es fuertes náuseas o incluso vómitos, e impide así
el uso abusivo de la forma galénica.
La formulación de la forma galénica según la
invención puede llevarse a cabo de muchas formas según los métodos
usuales ya conocidos por el técnico en la materia, pudiendo las
subunidades (a) y (b) presentarse en la forma galénica según la
invención con cualquier disposición física relativa siempre que se
cumplan las condiciones arriba mencionadas para la liberación del
emético. El técnico en la materia ya conoce los métodos para
preparar las formas galénicas, por ejemplo del documento "Coated
Pharmaceutical Dosage Forms - Fundamentals,
Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects, Test Methods
and Raw Materials" de Kurt H. Bauer, K. Lehmann, Hermann P.
Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1ª edición, 1998, Medpharm Scientific
Publishers.
En una forma de realización preferente de la
forma galénica según la invención, ambas subunidades (a) y (b) se
presentan en forma multiparticulada, siendo especialmente
preferentes las microtabletas, microcápsulas, micropellets,
granulados, esferoides, perlas o pellets y eligiéndose tanto para la
subunidad (a) como para la subunidad (b) la misma forma, es decir
la misma configuración, con el fin de que no sea posible separar
las subunidad (a) de la (b) por medios mecánicos. Las formas
multiparticuladas presentan un tamaño preferente de entre 0,1 y 3
mm y de forma especialmente preferente de entre 0,5 y 2 mm.
También, las subunidades (a) y (b) en forma
multiparticulada preferentemente pueden introducirse en una
cápsula, suspenderse en un líquido o en un gel o comprimirse para
formar una tableta, realizándose las formulaciones finales
respectivas de tal modo que las subunidades (a) y (b) se mantengan
también en la forma galénica resultante.
Las subunidades (a) o (b) multiparticuladas de
conformación idéntica tampoco deberían ser distinguibles entre sí
visualmente para que el abusador no las pueda separar por simple
selección. Esto se puede asegurar, por ejemplo, aplicando
revestimientos idénticos, los cuales, además de esta función de
similitud, también pueden desempeñar otras funciones, por ejemplo
el retardo de uno o más principios activos o un acabado resistente a
los jugos gástricos de las diferentes subunidades.
En otra forma de realización preferente de la
presente invención, las subunidades (a) y (b) se disponen en forma
de capas. Para ello, las subunidades (a) y (b) en forma de capa
preferentemente se disponen en la forma galénica según la invención
en posición vertical u horizontal entre sí, pudiendo existir en cada
caso también una o más subunidades (a) en forma de capa y una o más
subunidades (b) en forma de capa en la forma galénica, de modo que,
además de las ordenaciones de capas preferentes (a)-(b) o
(a)-(b)-(a), también entra en consideración cualquier otra
ordenación de capas.
También es preferente una forma galénica según
la invención en la que la subunidad (b) constituye un núcleo
completamente envuelto por la subunidad (a), pudiendo disponerse
entre estas dos capas una capa de separación (c), en caso dado
hinchable. Una estructura tal es también preferentemente adecuada
para las formas multiparticuladas arriba mencionadas, en cuyo caso
las dos subunidades (a) y (b) y también la capa de separación (c)
en caso dado presente están formuladas en una sola forma
multiparticulada.
En otra forma de realización preferente de la
forma galénica según la invención, la subunidad (a) constituye un
núcleo que está envuelto por la subunidad (b), presentando esta
última como mínimo un canal que conduce desde el núcleo hasta la
superficie de la forma galénica.
La forma galénica según la invención puede
presentar, en cada caso entre una capa de la subunidad (a) y una
capa de la subunidad (b), una o más capas de separación (c), en caso
dado hinchables, preferentemente una, con el fin de separar
físicamente la subunidad (a) de la subunidad (b).
Si la forma galénica según la invención presenta
las subunidades (a) y (b) en forma de capa y también, si es el
caso, aparece una capa de separación (c), en una disposición como
mínimo parcialmente vertical u horizontal, preferentemente se
presenta en forma de tableta, de un producto de coextrusión o de un
laminado.
En este contexto, en una forma de realización
especialmente preferida, toda la superficie libre de la subunidad
(b), y en caso dado como mínimo una parte de la superficie libre de
la o las subunidades (a), y en caso dado como mínimo una parte de
la superficie libre de la o las capas de separación (c) presentes,
pueden estar revestidas con como mínimo una capa barrera (d) que
impida la liberación del emético.
También es especialmente preferente una forma de
realización de la forma galénica según la invención que presente
una disposición vertical u horizontal de las capas de las
subunidades (a) y (b) y donde se haya dispuesta como mínimo una
capa de empuje (p) entre ellas, y en caso dado también una capa de
separación (c), y en la que todas las superficies libres de la
estructura en capas, que consiste en las subunidades (a) y (b), la
capa de empuje (p) y la capa de separación (c) dado el caso
presente, están provistas de un revestimiento semipermeable (e), el
cual es permeable para un medio de liberación, esto es normalmente
un líquido fisiológico, pero esencialmente impermeable para el
principio activo y para el emético, presentando dicho revestimiento
(e) como mínimo una abertura en la zona de la subunidad (a) para la
liberación del principio activo.
El técnico en la materia ya conoce una forma
galénica tal, por ejemplo bajo la denominación de "sistema
terapéutico osmótico oral" (OROS), al igual que los materiales y
procedimientos adecuados para su producción, entre otros, de los
documentos US 4,612,008, US 4,765,989 y US 4,783,337.
En otra forma de realización preferente, la
subunidad (a) de la forma galénica según la invención tiene forma
de una tableta cuyo borde, y en caso dado una de las dos superficies
base, están cubiertos con una capa barrera (d) que contiene el
emético.
El técnico en la materia entenderá que las
sustancias auxiliares de la o las subunidades (a) y (b), y también
en caso dado la o las capas de separación (c) y/o la o las capas de
barrera (d) presentes, utilizadas para la formulación de la forma
galénica según la invención varían en función de su disposición en
la forma galénica según la invención, del tipo de administración y
también dependiendo del principio activo correspondiente y del
emético. El técnico en la materia conoce ya de por sí los materiales
que presentan las propiedades necesarias en cada caso.
Cuando la liberación del emético de la subunidad
(b) de la forma galénica según la invención se impide con ayuda de
un revestimiento, preferentemente una capa barrera, la subunidad
puede estar compuesta por los materiales usuales conocidos por el
técnico en la materia.
Cuando no se dota de una capa barrera (d)
correspondiente para impedir la liberación del emético, los
materiales de las subunidades se han de elegir de modo que quede
prácticamente excluida la liberación del emético desde la subunidad
(b). Para ello se utilizan preferentemente los materiales indicados
más abajo, que también son adecuados para la formación de la capa
barrera.
Algunos materiales preferentes pueden
seleccionarse de entre el grupo formado por alquilcelulosas,
hidroxialquilcelulosas, glucanos, escleroglucanos, mananos,
xantanos, copolímeros de
poli[bis(p-carboxifenoxi)propano
y ácido sebácico, preferentemente en una proporción molar 20:80
(disponibles en el mercado bajo la denominación Polifeprosan 20®),
carboximetilcelulosas, éteres de celulosa, ésteres de celulosa,
nitrocelulosas, polímeros basados en ácido (met)acrílico y
también sus ésteres, poliamidas, policarbonatos, polialquilenos,
polialquilenglicoles, óxidos polialquilénicos, tereftalatos de
polialquileno, alcoholes polivinílicos, éteres polivinílicos,
ésteres polivinílicos, polivinilos halogenados, poliglicólidos,
polisiloxanos y también poliuretanos y sus copolímeros.
Algunos materiales especialmente adecuados son
los seleccionados de entre el grupo formado por metilcelulosa,
etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa,
hidroxibutilmetilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de
celulosa (de peso molecular bajo, medio o alto),
acetato-propionato de celulosa,
acetato-butirato de celulosa,
acetato-ftalato de celulosa, carboximetilcelulosa,
triacetato de celulosa, sulfato de sodio-celulosa,
metacrilato de polimetilo, metacrilato de polietilo, metacrilato de
polibutilo, metacrilato de poliisobutilo, metacrilato de
polihexilo, metacrilato de poliisodecilo, metacrilato de
polilaurilo, metacrilato de polifenilo, acrilato de polimetilo,
acrilato de poliisopropilo, acrilato de poliisobutilo, acrilato de
polioctadecilo, polietileno, polietileno de baja densidad,
polietileno de alta densidad, polipropileno, polietilenglicol,
óxido de polietileno, tereftalato de polietileno, alcohol
polivinílico, isobutil polivinil éter, acetato de polivinilo y
cloruro de polivinilo.
Algunos copolímeros especialmente adecuados se
seleccionan de entre el grupo formado por copolímeros de
metacrilato de butilo y metacrilato de isobutilo, copolímeros de
metil vinil éter y ácido maleico de alto peso molecular,
copolímeros de metil vinil éter y maleato de monoetilo, copolímeros
de metil vinil éter y anhídrido maleico y copolímeros de alcohol
vinílico y acetato de vinilo.
Otros materiales biodegradables especialmente
adecuados para la formulación de la capa barrera son
policaprolactona rellena de almidón (WO 98/20073), poliésteramidas
alifáticas (DE 19 753 534 A1, DE 19 800 698 A1, EP 0 820 698 A1),
poliésteruretanos alifáticos y aromáticos (DE 19822979),
polihidroxialcanoatos, en particular polihidroxibutiratos,
polihidroxivaleriatos, caseína (DE 4 309 528), polilactidas y
copolilactidas (EP 0 980 894 A1). En caso dado, los materiales
arriba mencionados se pueden mezclar con otras sustancias
auxiliares usuales ya conocidas por el técnico en la materia,
seleccionadas preferentemente de entre el grupo formado por
monoestearato de glicerilo, derivados de triglicéridos
semisintéticos, glicéridos semisintéticos, aceite de ricino
hidrogenado, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo,
polivinilpirrolidona, gelatina, estearato de magnesio, ácido
esteárico, estearato de sodio, talco, benzoato de sodio, ácido
bórico y sílice coloidal, ácidos grasos, triglicéridos sustituidos,
glicéridos, polioxialquilenglicoles y sus derivados.
Si la forma galénica según la invención presenta
una capa de separación (c), ésta y la subunidad (b) no revestida
con una capa barrera pueden estar compuestas preferentemente de los
materiales arriba descritos para la capa barrera. El técnico en la
materia entenderá que la liberación del emético desde la subunidad
correspondiente también se puede controlar mediante el espesor de la
capa de separación.
La forma galénica según la invención para la
administración oral de uno o varios principios activos es
especialmente adecuada para impedir un uso abusivo de tales
principios activos por vía oral, nasal y/o parenteral.
Uno o más principios activos pueden presentarse
también como mínimo parcialmente en una forma retardada, pudiendo
lograrse el retardo con ayuda de los materiales y procedimientos
usuales ya conocidos por el técnico en la materia, por ejemplo
alojando el principio activo en una matriz retardante o aplicando
uno o más revestimientos retardantes. No obstante, el suministro de
principio activo ha de estar controlado de tal modo que, cuando la
forma galénica se administra correctamente, el principio o los
principios activos se liberan prácticamente por completo antes de
que el emético pueda desarrollar un efecto perjudicial.
Cuando la forma galénica según la invención está
prevista para la administración vía oral, preferentemente también
presenta un revestimiento resistente a los jugos gástricos que se
disuelve en función del pH del entorno de liberación. Con este
revestimiento se puede lograr que la forma galénica según la
invención atraviese el tracto gástrico sin disolverse y no comience
a liberar el principio activo hasta llegar al tracto intestinal.
Preferentemente, el revestimiento resistente a los jugos gástricos
se disuelve en caso de un pH entre 5 y 7,5. En este caso, la
subunidad (b) se ha de formular de modo que el emético prácticamente
no se libere en el cuerpo.
El técnico en la materia conoce ya los
materiales y procedimientos correspondientes para la liberación
retardada de principios activos y para la aplicación de
revestimientos resistentes a los jugos gástricos, por ejemplo por
"Coated Pharmaceutical Dosage Forms -
Fundamentals, Manufacturing Techniques, Biopharmaceutical Aspects,
Test Methods and Raw Materials" de Kurt H. Bauer, K. Lehmann,
Hermann P. Osterwald, Rothgang, Gerhart, 1ª edición, 1998, Medpharm
Scientific Publishers. La descripción correspondiente se incorpora
aquí como referencia y se considera como parte de la exposición.
En otra forma de realización preferente, la
cantidad de emético en la forma galénica según la invención se
elige de modo que, cuando ésta se administra correctamente vía oral,
no se provoca ningún efecto negativo. Sin embargo, si por descuido,
en particular cometido por niños, o en caso de un uso abusivo, se
sobrepasa la dosis prevista de la forma galénica, se provocan
náuseas o ganas de vomitar. El técnico en la materia puede
determinar con sencillos ensayos preliminares la cantidad adecuada
de emético bien tolerada por el paciente con una administración
correcta por vía oral.
Las formas galénicas según la invención tienen
la ventaja de que están protegidas contra el abuso por vía nasal
y/o parenteral y también, en caso dado, contra el abuso por vía
oral, sin que haya que temer un perjuicio para el paciente que ha
de recibir la terapia o una disminución de la eficacia del principio
activo correspondiente siempre que administren correctamente. Son
fáciles y comparativamente económicas de producir.
A continuación se explica la invención a base de
ejemplos. Estos son únicamente ilustrativos y no limitan la idea
general de la invención.
Las cantidades indicadas a continuación se
refieren siempre a una forma galénica. La carga de una operación de
producción se compone de 1.000 formas galénicas.
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Núcleo
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron la emetina y el aceite de ricino
hidrogenado finamente pulverizado y se comprimieron en una prensa
para comprimidos, obteniéndose tabletas redondas biconvexas de 6,5
mm de diámetro.
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Envoltura
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron todos los componentes de la
envoltura en una prensa para comprimidos con un molde para tabletas
biconvexas de 13 mm, se introdujeron aproximadamente 250 mg de la
mezcla en la matriz para comprimidos, se introdujo el núcleo de 6,5
mm centrado, se añadieron los restantes 250 mg de la mezcla de
envoltura y se comprimió la envoltura alrededor del núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Núcleo
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron la emetina y el aceite de ricino
hidrogenado finamente pulverizado y se comprimieron en una prensa
para comprimidos, obteniéndose tabletas redondas biconvexas de 6,5
mm de diámetro.
\newpage
Envoltura
El clorhidrato de oxicodona, la lactosa secada
por pulverización y el Eudragit RSPM se mezclaron entre sí
íntimamente en un mezclador adecuado durante aprox. 5 minutos.
Durante el proceso de mezcla, la mezcla se granuló con un volumen
de agua purificada tal que se formó una masa granulada húmeda. El
granulado así obtenido se secó en lecho fluidizado a 60ºC y se
tamizó a través de un tamiz de 2,5 mm. A continuación, el granulado
se secó de nuevo como se ha descrito anteriormente y se tamizó a
través de un tamiz de 1,5 mm. El alcohol estearílico se fundió a
60-70ºC y se añadió al granulado en un mezclador.
Una vez enfriada, la masa se tamizó a través de un tamiz de 1,5 mm.
Del granulado así obtenido se introdujeron en una prensa para
comprimidos, con un molde para tabletas biconvexas de 13 mm, aprox.
265 mg de la mezcla en la matriz para comprimidos, se introdujo el
núcleo de 6,5 mm centrado, se añadieron los restantes 265 mg de la
mezcla de envoltura y se comprimió la envoltura alrededor del
núcleo.
Núcleo
Se mezclaron todos los componentes y se
comprimieron en una prensa para comprimidos, obteniéndose tabletas
redondas biconvexas de 6,5 mm de diámetro.
Revestimiento sobre el
núcleo
Se disolvieron los componentes del revestimiento
en una mezcla acetona-agua (95:5 partes en peso) y
se pulverizaron sobre los núcleos.
Envoltura
Se mezclaron todos los componentes de la
envoltura en una prensa para comprimidos con un molde para tabletas
biconvexas de 13 mm, se introdujeron aproximadamente 250 mg de la
mezcla en la matriz para comprimidos, se introdujo centrado el
núcleo revestido con acetato de celulosa, se añadieron los restantes
250 mg de la mezcla de envoltura y se comprimió la envoltura
alrededor del núcleo.
\vskip1.000000\baselineskip
Pellets de
emético
\vskip1.000000\baselineskip
En un mezclador adecuado se mezclaron
íntimamente entre sí todos los componentes durante aproximadamente
5 minutos. Durante el proceso de mezcla, la mezcla se granuló con un
volumen de agua purificada tal que se formó una masa granulada
húmeda. El granulado así obtenido se extrudió en una extrusora Nica
a través de una matriz con aberturas de extrusión de 1 mm, se
redondeó durante 5 minutos en un esferonizador, se secó en lecho
fluidizado a 60ºC y se clasificó mediante un tamiz de 1,5 mm y otro
de 0,5 mm.
\vskip1.000000\baselineskip
Revestimiento sobre pellets de
emético
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el acetato de celulosa y el
Macrogol en una mezcla acetona-agua (95:5 partes en
peso), se dispersó el dióxido de titanio en la mezcla y se
pulverizaron los núcleos con la suspensión en una instalación de
lecho fluidizado hasta que la masa de los pellets revestidos alcanzó
un 110% del peso de los pellets no revestidos empleados.
\vskip1.000000\baselineskip
Pellets de
analgésico
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvieron el sulfato de morfina y la
povidona en agua purificada y se dispersó el talco en la solución.
La suspensión de pulverizó a 60ºC sobre los nonpareils y se secó.
Los pellets se clasificaron mediante un tamiz de 1,5 mm y otro de
0,5 mm.
Cantidades indicadas por cada 150 mg de pellets
de analgésico, peso de etilcelulosa indicado como materia seca de la
dispersión al 30% del producto comercial.
Se mezcló la dispersión de etilcelulosa en una
proporción 1:0,5 con agua purificada y se incorporó el
monoestearato de glicerina mediante al menos dos horas de agitación.
Se dispersaron el talco y el dióxido de titanio en 0,5 partes de
agua (base de cálculo a partir de la mezcla 1:0,5 de la dispersión
de etilcelulosa) y se mezclaron con la dispersión de etilcelulosa.
Se pulverizaron los pellets de analgésico con la dispersión en una
instalación de lecho fluidizado hasta que la masa de los pellets
revestidos alcanzó un 110% del peso de los pellets no revestidos
empleados.
Para cada cápsula se mezclaron 110 mg de pellets
de emético revestidos y 165 mg de pellets de analgésico revestidos y
se introdujeron en cápsulas de gelatina dura de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Núcleo
Se mezclaron el clorhidrato de emetina
pentahidrato y el aceite de ricino hidrogenado finamente pulverizado
y se comprimieron en una prensa para comprimidos, obteniéndose
tabletas redondas biconvexas de 6,5 mm de diámetro.
Revestimiento sobre el
núcleo
Se disolvieron los componentes del revestimiento
en una mezcla acetona-agua (95:5 partes en peso)
como solución al 3,8% y se pulverizaron sobre los núcleos.
Envoltura
Se mezclaron todos los componentes de la
envoltura en una prensa para comprimidos con un molde para tabletas
biconvexas de 13 mm, se introdujeron aproximadamente 250 mg de la
mezcla en la matriz para comprimidos, se introdujo centrado el
núcleo de 6,5 mm revestido con acetato de celulosa, se añadieron los
restantes 250 mg de la mezcla de la envoltura y se comprimió la
envoltura alrededor del núcleo.
Capa de principio
activo
El sulfato de morfina y el Macrogol se mezclaron
en seco en un mezclador planetario y a continuación se empastaron
añadiendo lentamente una solución de la povidona en 115 mg de
etanol, con lo que se obtuvo una masa húmeda que luego se pasó por
un tamiz de 0,8 mm. Después de 24 horas de secado a temperatura
ambiente en una vitrina con tiro, las partículas, junto con el
estearato de magnesio, se pasaron a través de un tamiz de 1,0 mm y
se mezclaron en un mezclador de contenedor.
Capa de
empuje
El cloruro de sodio, el Macrogol y la mitad de
la metilhidroxipropilcelulosa se mezclaron en seco durante 3
minutos en un granulador de lecho fluidizado y a continuación se
granularon y secaron, pulverizándolos con una solución de la otra
mitad de la metilhidroxipropilcelulosa en 75 mg, bajo alimentación
de aire caliente. A continuación se pasó el granulado junto con el
estearato de magnesio a través de un tamiz de 2,5 mm en un
Comil.
Capa de
emético
La emetina y el aceite de ricino hidrogenado se
comprimieron previamente en una prensa para comprimidos con un
troquel de prensado previo de 10 mm, para formar cuerpos prensados
de aproximadamente 250 mg. A continuación, estos cuerpos prensados
se desmenuzaron mediante una machacadora y un tamiz de 1,0 mm.
Para cada tableta, se introdujeron
consecutivamente en la matriz de una prensa para comprimidos
adecuada 100 mg del granulado de la capa de emético, 260 mg de la
capa de empuje y 435 mg de la capa de principio activo y se
comprimieron para formar una tableta de 3 capas.
Revestimiento sobre el
núcleo
Se disolvieron los componentes del revestimiento
en una mezcla acetona-agua (95:5 partes en peso)
como solución al 3,8% y se pulverizaron sobre los núcleos. A través
del revestimiento se realizaron dos orificios de 0,75 mm para
comunicar la capa de principio activo con el entorno exterior del
sistema.
La preparación se realizó de forma análoga al
Ejemplo 6, con la diferencia de que la capa de emético presentaba la
siguiente composición:
El clorhidrato de emetina pentahidrato y el
aceite de ricino hidrogenado se comprimen previamente en una prensa
para comprimidos con un troquel de prensado previo de 10 mm, para
formar cuerpos prensados de aproximadamente 250 mg. A continuación,
estos cuerpos prensados se desmenuzaron con una machacadora y un
tamiz de 1,0 mm. Todos los demás pasos de preparación son como los
explicados en el Ejemplo 6.
Claims (19)
1. Forma galénica sólida a prueba de abuso que
comprende como mínimo un principio activo de potencial abuso y como
mínimo un emético separado físicamente del anterior y en la que el o
los principios activos se presentan en al menos una subunidad (a) y
el emético se presenta en al menos una subunidad (b) y, cuando la
forma galénica se administra correctamente, el emético prácticamente
no se libera desde la subunidad (b) al cuerpo.
2. Forma galénica según la reivindicación 1,
caracterizada porque el principio activo o los principios
activos son principios activos farmacéuticos seleccionados de entre
el grupo formado por opiáceos, opioides, tranquilizantes,
preferentemente benzodiazepinas, estimulantes y otros
narcóticos.
3. Forma galénica según la reivindicación 2,
caracterizada porque el principio activo o los principios
activos se seleccionan de entre el grupo formado por
N-{1-[2-(4-etil-5-oxo-2-tetrazolin-1-il)etil]-4-metoximetil-4-piperidil}propionanilida
(alfentanilo), ácido 5,5-dialilbarbitúrico
(alobarbital), alilprodina, alfaprodina,
8-cloro-1-metil-6-fenil-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]-benzodiazepina
(alprazolam),
2-dietilamino-propiofenona
(amfepramona),
(\pm)-\alpha-metilfenetil-amina
(anfetamina),
2-(\alpha-metilfenetilamino)-2-fenilacetonitrilo
(anfetaminilo), ácido
5-etil-5-isopentilbarbitúrico
(amobarbital), anileridina, apocodeína, ácido
5,5-dietilbarbitúrico (barbital), bencilmorfina,
becitramida,
7-bromo-5-(2-piridil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-ona
(bromazepam),
2-bromo-4-(2-clorofenil)-9-metil-6H-tien[3,2-f][1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]diazepina
(brotizolam),
17-ciclopropilmetil-4,5\alpha-epoxi-7\alpha[(S)-1-hidroxi-1,2,2-trimetilpropil]-6-metoxi-6,14-endoetano-3-morfinanol
(buprenorfina), ácido
5-butil-5-etilbarbitúrico
(butobarbital), butorfanol, carbamato de
(7-cloro-1,3-dihidro-1-metil-2-oxo-5-fenil-2H-1,4-benzodiazepin-3-il)dimetilo
(camazepam),
(1S,2S)-2-amino-1-fenil-1-propanol
(catina/D-norpseudoefedrina),
7-cloro-N-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2-il-amina-4-óxido
(clordiazepóxido),
7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,5-benzodiazepin-2,4(3H,5H)diona
(clobazam),
5-(2-clorofenil)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(clonazepam), clonitaceno, ácido
7-cloro-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxílico
(cloracepato),
5-(2-clorofenil)-7-etil-1-metil-1H-tieno[2,3-e][1,4]diazepin-2(3H)ona
(clotiazepam),
10-cloro-11b-(2-clorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)ona
(cloxazolam),
(-)-metil-[3\beta-benzoiloxi-2\beta(1\alphaH,5\alphaH)-tropanocarboxilato]
(cocaína),
4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-7-morfinen-6\alpha-ol
(codeína), ácido
5-(1-ciclohexenil)-5-etilbarbitúrico
(ciclobarbital), ciclorfano, ciprenorfina,
7-cloro-5-(2-clorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(delorazepam), desomorfina, dextromoramida,
(+)-(1-bencil-3-dimetilamino-2-metil-1-fenilpropil)propionato
(dextropropoxifeno), dezocina, diampromida, diamorfona,
7-cloro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(diazepam),
4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6\alpha-morfinanol
(dihidrocodeína),
4,5\alpha-epoxi-17-metil-3,6a-morfinanodiol
(dihidromorfina), dimenoxadol, dimefetamol, dimetiltiambuteno,
dioxafetilbutirato, dipipanona,
(6aR,10aR)-6,6,9-trimetil-3-pentil-6a,7,8,10a-tetrahidro-6H-benzo[c]cromen-1-ol
(dronabinol), eptazocina,
8-cloro-6-fenil-4H-[1,2,4]triazol[4,3a][1,4]benzodiazepina
(estazolam), etoheptazina, etil metil tiambuteno,
etil-[7-cloro-5-(2-fluorofenil)-2,3-dihidro-2-oxo-1H-1,4-benzodiazepin-3-carboxilato]
(etiloflacepato),
4,5\alpha-epoxi-3-etoxi-17-metil-7-morfinen-6\alpha-ol
(etilmorfina), etonitaceno,
4,5\alpha-epoxi-7\alpha-(1-hidroxi-1-metilbutil)-6-metoxi-17-metil-6,14-endo-etanomorfinan-3-ol
(etorfina),
N-etil-3-fenil-8,9,10-trinorboman-2-il-amina
(fencanfamina),
7-[2-(\alpha-metilfenetilamino)etil]teofilina
(fenetilina),
3-(\alpha-metilfenetilamino)propionitrilo
(fenproporex),
N-(1-fenetil-4-piperidil)propionanilida
(fentanilo),
7-cloro-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(fludiazepam),
5-(2-fluorofenil)-1-metil-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(flunitrazepam),
7-cloro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(flurazepam),
7-cloro-5-fenil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(halazepam),
10-bromo-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidro[1,3]oxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6(5H)ona
(haloxazolam), heroína,
4,5\alpha-epoxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona
(hidrocodona),
4,5\alpha-epoxi-3-hidroxi-17-metil-6-morfinanona
(hidromorfona), hidroxipetidina, isometadona, morfinato de
hidroximetilo,
11-cloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b-fenil-4H-[1,3]oxazin[3,2-d][1,4]benzodiazepin-4,7(6H)diona
(ketazolam),
1-[4-(3-hidroxifenil)-1-metil-4-piperidil]-1-propanona
(cetobemidona), acetato de
(3S,6S)-6-dimetilamino-4,4-difenilheptan-3-ilo
(levacetilmetadol (LAAM)),
(-)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona
(levometadona),
(-)-17-metil-3-morfinanol
(levorfanol), levofenacilmorfano, lofentanilo,
6-(2-clorofenil)-2-(4-metil-1-piperazinilmetilen)-8-nitro-2H-imidazo[1,2-a][1,4]benzodiazepin-1(4H)ona
(loprazolam),
7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(lorazepam),
7-cloro-5-(2-clorofenil)-3-hidroxi-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(lormetazepam),
5-(4-clorofenil)-2,5-dihidro-3H-imidazo[2,1-a]isoindol-5-ol
(mazindol),
7-cloro-2,3-dihidro-1-metil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepina
(medazepam),
N-(3-cloropropil)-\alpha-metilfenetil-amina
(mefenorex), meperidina, dicarbamato de
2-metil-2-propiltrimetileno
(meprobamato), meptazinol, metazocina, metilmorfina,
N,\alpha-dimetilfenetilamina (metanfetamina),
(\pm)-6-dimetilamino-4,4-difenil-3-heptanona
(metadona),
2-metil-3-o-tolil-4(3H)-quinazolinona
(metacualona),
2-fenil-2-(2-piperidil)acetato
de metilo (metilfenidato), ácido
5-etil-1-metil-5-fenilbarbitúrico
(metilfenobarbital),
3,3-dietil-5-metil-2,4-piperidindiona
(metiprilona), metopón,
8-cloro-6-(2-fluorofenil)-1-metil-4H-imidazo[1,5-a][1,4]benzodiazepina
(midazolam), 2-(benzhidrilsulfinil)acetamida (modafinilo),
4,5a-epoxi-17-metil-7-morfinen-3,6\alpha-diol
(morfina), mirofina,
(\pm)-trans-3-(1,1-dimetilheptil)-7,8,10,10\alpha-tetrahidro-1-hidroxi-6,6-dimetil-6H-dibenzo[b,d]piran-9(6\alphaH)ona
(nabilona), nalbufina, nalorfina, narceína, nicomorfina,
1-metil-7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(nimetazepam),
7-nitro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(nitrazepam),
7-cloro-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(nordazepam), norlevorfanol,
6-dimetilamino-4,4-difenil-3-hexanona
(normetadona), normorfina, norpipanona, el jugo coagulado de las
plantas pertenecientes a la especie Papaver somniferum
(opio),
7-cloro-3-hidroxi-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2-(3H)ona
(oxazepam),
(cis-trans)-10-cloro-2,3,7,11b-tetrahidro-2-metil-11b-feniloxazol[3,2-d][1,4]benzodiazepin-6-(5H)ona
(oxazolam),
4,5\alpha-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-6-morfinanona
(oxicodona), oximorfona, plantas y partes de plantas pertenecientes
a la especie Papaver somniferum (incluyendo la subespecie
setigerum) (Papaver somniferum), papaveretum,
2-imino-5-fenil-4-oxazolidinona
(pemolina),
1,2,3,4,5,6-hexahidro-6,11-dimetil-3-(3-metil-2-butenil)-2,6-metano-3-benzazocin-8-ol
(pentazocina), ácido
5-etil-5-(1-metilbutil)barbitúrico
(pentobarbital),
1-metil-4-fenil-4-piperidincarboxilato
de etilo (petidina), fenadoxona, fenomorfano, fenazocina,
fenoperidina, piminodina, folcodeína,
3-metil-2-fenilmorfolina
(fenmetrazina), ácido
5-etil-5-fenilbarbitúrico
(fenobarbital),
\alpha,\alpha-dimetilfenetilamina (fentermina),
7-cloro-5-fenil-1-(2-propinil)-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(pinazepam), alcohol
\alpha-(2-piperidil)benzhidrílico
(pipradol),
1'-(3-cian-3,3-difenilpropil)[1,4'-bipiperidin]-4'-carboxamida
(piritramida),
7-cloro-1-(ciclopropilmetil)-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(prazepam), profadol, proheptacina, promedol, properidina,
propoxifeno,
N-(1-metil-2-piperidinetil)-N-(2-piridil)propionamida,
3-[4-metoxicarbonil-4-(N-fenilpropanoamida)piperidin]propanoato
de metilo (remifentanilo), ácido
5-sec-butil-5-etilbarbitúrico
(secbutabarbital), ácido
5-alil-5-(1-metilbutil)barbitúrico
(secobarbital),
N-{4-metoximetil-1-[2-(2-tienil)etil]-4-piperidil}propionanilida
(sufentanilo), 7-cloro
2-hidroximetil-5-fenil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(temazepam),
7-cloro-5-(1-ciclohexenil)-1-metil-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)ona
(tetrazepam),
2-dimetilamino-1-fenil-3-ciclohexen-1-carboxilato
de metilo (tilidina (cis y trans)), tramadol,
8-cloro-6-(2-clorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]triazol[4,3-a][1,4]benzodiazepina
(triazolam), ácido
5-(1-metilbutil)-5-vinilbarbitúrico
(vinilbital),
(1R*,2R*)-3-(3-dimetilamino-1-etil-2-metilpropil)fenol,
(1R,2R,4S)-2-(dimetilamino)metil-4-(p-fluorobenciloxi)-1-(m-metoxifenil)ciclohexanol,
en cada caso eventualmente en forma sus estereoisómeros
correspondientes, así como en forma de sus derivados
correspondientes, en particular de ésteres o éteres, y en cada caso
sus compuestos fisiológicamente compatibles, en particular sus sales
y solvatos.
4. Forma galénica según la reivindicación 2 ó 3,
caracterizada porque el estimulante se selecciona de entre el
grupo formado por anfetamina, norpseudoefedrina, metilfenidato y, en
cada caso, eventualmente de entre sus compuestos fisiológicamente
compatibles correspondientes, en particular de sus bases, sales y
solvatos.
5. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque el emético se
basa en uno o varios componentes de Radix Ipecacuanhae
(ipecacuana), preferentemente en el componente emetina, y/o es
apomorfina.
6. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las dos
subunidades (a) y (b) se presentan en forma multiparticulada,
preferentemente en forma de microtabletas, microcápsulas,
micropellets, granulados, esferoides, perlas o pellets, en caso dado
comprimidas para formar tabletas, introducidas en cápsulas o
suspendidas en un líquido o en un gel, eligiéndose tanto para la
subunidad (a) como para la subunidad (b) la misma forma, esto es la
misma configuración.
7. Forma galénica según la reivindicación 6,
caracterizada porque las respectivas formas multiparticuladas
con una configuración en gran parte idéntica de las subunidades (a)
y (b) tampoco pueden distinguirse entre sí
visualmente.
visualmente.
8. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque las subunidades
(a) y (b) están dispuestas, en cada caso, en forma de capa la una
con respecto a la otra.
9. Forma galénica según la reivindicación 8,
caracterizada porque las subunidades (a) y (b) con forma de
capa están dispuestas vertical u horizontalmente la una con respecto
a la otra.
10. Forma galénica según la reivindicación 8,
caracterizada porque la subunidad (b) constituye un núcleo
que está completamente envuelto por la subunidad (a).
11. Forma galénica según la reivindicación 8,
caracterizada porque la subunidad (a) constituye un núcleo
que está envuelto por la subunidad (b), presentando esta envoltura
como mínimo un canal que conduce desde el núcleo hasta la superficie
de la forma galénica.
12. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 8 a 11, caracterizada porque entre las capas
de las subunidades (a) y (b) se dispones al menos una capa de
separación (c), en caso dado hinchable.
13. Forma galénica según las reivindicaciones 8,
9 ó 12, caracterizada porque se presenta en forma de
tableta.
14. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 8, 9, 12 ó 13, caracterizada porque toda la
superficie libre de la subunidad (b) y en caso dado como mínimo una
parte de la superficie libre de la subunidad (a) y en caso dado como
mínimo una parte de la superficie libre de la capa de separación (c)
en caso dado presente están revestidas con como mínimo una capa
barrera (d) que impide la liberación del emético.
15. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 8, 9, 12 ó 13, caracterizada porque entre
las subunidades (a) y (b) se dispone una capa de empuje (p) y todas
las superficies libres de la estructura de capas, que consiste en
las subunidades (a) y (b), la capa de empuje (p) y en caso dado la
capa de separación (c), están provistas de un revestimiento
semipermeable (e) que es permeable para el medio de liberación pero
esencialmente impermeable para el principio activo y para el
emético, presentando dicho revestimiento (e) como mínimo una
abertura en la zona de la subunidad (a) para la liberación del
principio activo.
16. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizada porque la subunidad (a)
tiene forma de una tableta cuyo borde y en caso dado una de las dos
superficies de base están cubiertos con como mínimo una capa barrera
(d) que contiene el emético.
17. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 1 a 16, caracterizada porque contiene como
mínimo un principio activo que se halla al menos parcialmente en una
forma de liberación retardada.
18. Forma galénica según una de las
reivindicaciones 1 a 17 para la administración por vía oral.
19. Forma galénica según la reivindicación 18,
caracterizada porque presenta como mínimo un revestimiento
resistente a los jugos gástricos.
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