ES2284818T3 - Deteccion del umbral de glucosa en la orina. - Google Patents

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Iouri Evtodienko
Vladimir Evtodienko
Ronald A. Ii Lewis
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Abstract

Un dispositivo de química seca, para la detección y cuantificación de glucosa, en la orina, comprendiendo, el citado dispositivo una mezcla de indicadores cromogénicos, que comprende glucosa oxidasa, peroxidasa, un primer indicador, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia, a una concentración baja a media de glucosa, un segundo indicador, capas de un desarrollo de color, para indicar la presencia de una concentración más alta de glucosa, en donde, el primer indicador evita el desarrollo de color del segundo indicador, a menos que se encuentre presente la concentración más alta de glucosa, en la orina, un secuestrante no cromogénico, el cual interfiere con el desarrollo de color del primer indicador, cuando los niveles de glucosa, son inferiores a una concentración umbral de glucosa, y un soporte, impregando con la mezcla de indicadores cromogénicos.

Description

Detección del umbral de glucosa en la orina.
Sector de la invención
La presente invención, se refiere a un dispositivo de test de ensayo químico, seco, para la detección de glucosa, en muestras de líquidos. De una forma más particular, la invención, está dirigida a un dispositivo de test de ensayos, para la detección del umbral y cuantificación de glucosa en la orina, a procedimientos para realizar y utilizar el mismo.
Antecedentes y transfondo de la invención
La detección de los niveles de glucosa, es importante, en el tratamiento de la diabetes. Los dispositivos de tests de ensayo, para someter test de ensayo la sangre y la orina de los seres humanos diabéticos, incluyendo muchos dispositivos test de ensayo, secos, o tiras de ensayo, se encuentran descritos en numerosos documentos y patentes. Los tests de ensayo de glucosa, se han venido obteniendo, en un formato consistente en tiras de test de ensayo, secas, durante un transcurso de tiempo de más de tres décadas. Los análisis de sangre y de orina, en los que se utilizan tiras de test de ensayo, juegan un rol interpretativo importante, en el diagnóstico y el tratamiento de la diabetes humana.
La historia de los dispositivos de test de ensayo, de química seca, disponibles, para la detección de glucosa, se resume en las patentes estadounidenses U.S. nº 3.964.871 y U.S. nº 5.563.042. La determinación rápida y sencilla de la glucosa, en los fluidos corporales, utilizando dispositivos de test de ensayo de química seca, bajo las condiciones del sector, es importante, para la detección temprana, diagnosis y control de ambos tipos de diabetes, la humana y la animal. Los requerimientos clave para os test de ensayo calorimétrico de química seca, son el detectar la glucosa en una amplia gama de concentraciones, para lograr distinciones de color fácilmente discernibles, en una variedad de niveles de glucosa. Para la detección de niveles de glucosa relativamente bajos con las tiras de test de ensayo, se han propuesto varios reactivos. La patente estadounidense U.S. nº 3.886.045, describe un indicador no tóxico, el cual comprende 4-aminoantipireno y compuestos fenólicos, los cuales pueden formar quinonas coloreadas, en presencia de glucosa. En la patente estadounidense U.S. nº 4.427.770, se describe una formulación similar, utilizando 4-aminoantipireno, en un formato de test de ensayo de dos tampones, para detectar unos amplios márgenes de niveles de glucosa. La patente estadounidense U.S. nº 5,824.491, reporta el hecho de que, el 4-aminoantipireno, produce una respuesta gradual de concentración/reflectancia, correspondiente a un valor de 0-400 mg/dl, con una respuesta lineal de concentración/reflectancia, dentro de unos márgenes de glucosa, correspondientes a un valor 150-400 mg/dl.
En la patente estadounidense U.S. nº 5.183.742, se describió, también, un dispositivo sensible y estable de test de ensayo de glucosa. El dispositivo de test de ensayo, comprende un soporte que tiene una región con reactivo de detección, impreso o recubierto, sobre una superficie. No obstante, con solamente un indicador peroxídicamente activo, éste demostró que era difícil de obtener cambios de color que fuesen bien discernibles, en unos amplios márgenes correspondientes a 20-500 mg/dl.
La patente estadounidense U.S. 3.964.871, enseña un sistema que utiliza glucosa oxidasa y peroxidasa, en donde, cada uno de una pluralidad de reactivos de indicación, se encuentra localizado en una zona separada. En este método de aproximación digital, el número de zonas que exhiben un cambio de color, indica la concentración de glucosa en una muestra.
Se han utilizado otros tipos de indicador, para la detección y la cuantificación de niveles de glucosa relativamente altos, y unos márgenes relativamente amplios de niveles de glucosa. En las patentes estadounidenses U.S. nº 4.303.753 y U.S. nº 4.340.669, se describe un indicador, en combinación con un polímero (yoduro + poli-(vinilpirrolidona)), para una gama correspondiente a unos amplios márgenes (500-1000 y 1000-10.000 mg/dl) de detección de glucosa. Las sales de yoduro, se han venido utilizando, conjuntamente con un colorante azul, el cual se destiñe, en presencia de un peróxido de hidrógeno. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense U.S. nº 3.814.668. Los dos componentes, actúan en concierto, para proporcionar un continuo de indicadores de color.
Un sistema de umbral de control de color, es el que se describe en la patente estadounidense U.S. nº 5.036.000. El sistema, se diseñó para las mediciones de NAD(P)H. Los analitos, reaccionan, para formar NAD(P)H, el cual, a su vez, se oxida mediante un cromógeno. Se añaden compuestos de competencia no-cromógenos, tales como los compuestos de Fe(III), con objeto de evitar un cambio de color visible, hasta que se haya excedido una cantidad predeterminada de NAD(P)H. Cuando se excede una cantidad predeterminada de NAD(P)H, se produce un cambio de color, individual, fácil de discernir.
Los reactivos y dispositivos de tests de ensayo, anteriormente mencionados, arriba, se designaron, de una forma general, para tests de ensayo de orina humana. No obstante, la diabetes, afecta también a los animales. Así, por ejemplo, la diabetes felina, es bastante común, afectando a un porcentaje de la población de gatos, correspondiente a un porcentaje comprendido dentro de unos márgenes que van desde aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 1,0%. En esta afección, los niveles de glucosa, en la sangre, deben controlarse. De la misma forma que los humanos afectados de diabetes, los gatos hiperglucémicos, se tratan con inyecciones de insulina. Mientras que, la insulina, trata la hiperglicemia, el tratamiento apropiado de la diabetes, requiere también un control periódico de los niveles de glucosa. Puesto que, los elevados niveles de glucosa en la sangre, conducen, de una forma usual, a elevados niveles de glucosa en la orina, el control periódico de los niveles de glucosa en la orina, proporcionaría un cribado necesario, para el tratamiento apropiado del animal.
Mientras que, ambos tipos de literatura, la correspondiente a las patentes y la correspondiente a documentos que no constituyen patentes, se encuentra repleta, en cuanto a lo referente a los sistemas de test de ensayo de glucosa, se han desarrollado pocos tests de ensayo de glucosa de química seca, de una forma específica, para someter a test de ensayo, los fluidos corporales de animales. La patente europea EP nº 0 060 133, describe un procedimiento y un dispositivo para la medición de glucosa, no enzimática, en los fluidos corporales de animales. Recientemente, se ha introducido, en el mercado, un producto de tiras de test de ensayo (Petstix®/, Bayer Agricultural Division (Etobicoke, Notario, Canadá), para el test de ensayo de orina animal (incluyendo test de ensayo de glucosa). El Petstix 7, utiliza los mismos bloques de color que los del N-Multisix® SG (Bayer Diagnosis Division (Elkart, Indiana)), el cual se califica con la patente estadounidense U.S. Nº 3.814.668.
Existen varias limitaciones y requerimientos específicos para tiras de tests de ensayo. Así, por ejemplo, existen diferencias composicionales notables entre la orina para gato y la orina humana. Una de tales diferencias reside en el hecho de que, la orina de los gatos, tiene un peso específico significativamente mayor que el de los seres humanos. Debido a esta diferencia, pueden obtenerse lecturas falsas en el caso en el que, las tiras de tests de ensayo designadas para los humanos, se utilicen para la detección de glucosa, en gatos. Otra limitación, involucra los problemas consistentes en la recogida de la muestra de orina, del animal. De una forma usual, con los fluidos corporales de animales, es también preferible el disponer de un dispositivo de test de ensayo, en donde, los resultados, no dependan de la cantidad de muestra aplicada y del tiempo de exposición a las condiciones ambientales, previamente a la activación, y en donde, los resultados, sean estables, durante un prolongado transcurso de tiempo subsiguientemente a la activación.
Resumen de la invención
La presente invención, está dirigida a un procedimiento, composición reactiva, y a un dispositivo de test de ensayo, de química seca, para la detección del umbral de glucosa, particularmente, en gatos. El dispositivo, es en forma de un substrato impregnado con indicador, el cual, de una forma preferible, se corta en pedazos apropiados para ser distribuidos en un lecho o cama de gatos. La combinación de indicador/substrato, se selecciona de tal forma que, después de haberse mojado con la orina animal, el resultado del indicador, permanece discernible, durante un transcurso de tiempo suficiente como para permitir el que éste se pueda observar, por parte del propietario del animal de compañía o por parte de un guardián de éste. Así, de este modo, la composición de indicador preferida, debe no únicamente ser apta para resistir las condiciones ambientales de una caja a modo de lecho o cama, sino que, además, ésta debe también tener una buena estabilidad, incluso después de la activación con orina. El reactivo del indicador, debe seleccionarse, de una forma preferible, para indicar el hecho de si, el dispositivo de reactivo se ha puesto en contacto con la orina animal, independientemente de si se encuentran presentes niveles anormales de glucosa.
La composición de reactivo utilizada en la presente invención, se basa en un sistema standard enzimático de glucosa, que incluye oxidasa y peroxidasa, y una combinación de indicadores peroxídicamente activos (cromógenos). La combinación de cromógenos de la presente invención, proporciona una buena diferenciación de color, correspondiente una variedad de concentraciones de glucosa en la orina. Adicionalmente, además, la detección de glucosa en orina de gatos, se basa, de una forma preferible, en un umbral de sensibilidad o un umbral de concentración establecidos. A concentraciones de glucosa inferiores a las del umbral, no habrá un cambio discernible de color, en el dispositivo de test de ensayo. Con objeto de lograr el deseado umbral de sensibilidad, adicionalmente a la combinación de cromógenos, la composición de reactivos, incluye un secuestrante de peróxido/cromógenos oxidados. La composición de reactivo, experimenta un cambio de color, únicamente cuando se expone a la orina que tiene una concentración de glucosa, que se encuentra al nivel del umbral, o por encima de éste y, cuando esto ocurre, unos cambios de color visualmente discernibles, indican unas mayores concentraciones de glucosa.
En una forma preferida de presentación, el dispositivo de test de ensayo, se prepara utilizando un substrato de papel de celulosa, impregnado con una solución de composición de reactivo el papel, se seca, a continuación, y se corta, en pedazos pequeños pero visiblemente detectables, para proporcionar un dispositivo que puede ser distribuido en una cama o lecho de gatos. El dispositivo inactivado, permanece sensible a la glucosa, durante un transcurso de tiempo de varios días, incluso a altos niveles de humedad. Después de haber contactado con la orina de gato, se desarrolla un color indicativo de la concentración de glucosa y, éste, persiste durante un transcurso de tiempo suficiente como para permitir el que, el guardián o cuidador del perro, observe el desarrollo del color. La estabilidad de color, se logra mediante la incorporación de estabilizadores y cromógenos seleccionados, en la composición del reactivo.
Así, de este modo, un aspecto de la presente invención, incluye un dispositivo de química seca, para la detección y cuantificación de glucosa en la orina, que comprende una mezcla de indicadores cromogénicos, la cual está compuesta de glucosa oxidasa, peroxidasa, una primera combinación de indicador cromogénico, capaz de desarrollar color, para indicar la presencia de una concentración más baja de glucosa, y una segunda combinación de reactivo de indicador cromogénico, capaz del desarrollo de color, para indicar la presencia de una concentración más alta de glucosa, en donde, el primer indicador cromogénico, evita el desarrollo de color del segundo indicador cromogénico, a menos que se encuentre presente una más alta concentración de glucosa, un secuestrante que evita el desarrollo de color de la primera composición de reactivo indicador, a menos que se encuentre presente una concentración umbral de glucosa, y una matriz impregnada con la mezcla de indicador cromogénico.
Adicionalmente, además, un aspecto de la presente invención, es un procedimiento para determinar la concentración de glucosa en la orina, en un animal, que comprende las etapas de seleccionar el dispositivo de test de ensayo, tal y como se reivindica en la reivindicación 1, colocar el dispositivo de test de ensayo, para fomentar el contacto accidental del mismo con orina de animal, leer un color indicador desarrollado, después de que el dispositivo se haya mojado con la orina, y comparar el color desarrollado, con una carta o tabla standard de colores, y determinar la concentración de glucosa en la orina, en el animal.
Otro aspecto de la presente invención, es un equipo transportable, a modo de "kit", para determinar la concentración de glucosa presente en una muestra de orina animal, comprendiendo, el equipo transportable a modo de "kit", el dispositivo de test de ensayo de la reivindicación 1, y una carta o tabla de colores, que indica las concentraciones de glucosa en la orina, correspondientes a una pluralidad de colores discernibles.
Los rasgos distintivos o características adicionales de la presente invención, resultarán evidentes, a aquéllas personas expertas en el arte especializado de la técnica, a raíz de la consideración de la descripción detallada de las formas preferidas de presentación, que ejemplifican la mejor forma de llevar a cabo la invención, tal y como se percibe en la actualidad.
Descripción detallada de la invención
La presente invención, está dirigida a un procedimiento, una composición de reactivo y un dispositivo de test de ensayo, de química seca, para la detección de glucosa. Mientras que, la invención, es apropiada para la detección de glucosa en la orina, ésta es particularmente apropiada para la detección de glucosa en la orina, en gatos. De una forma preferible, el dispositivo, se utiliza para la detección de concentraciones de glucosa, por encima de un nivel de umbral específico. En una forma preferida de presentación, el dispositivo de test de ensayo, se encuentra formado por un material parecido al confeti, para su uso, como un aditivo para una caja a modo de cama o lecho. Los problemas presentados por la colección de muestras de orina, procedente de los gatos, y el peso específico relativamente alto de la orina de gato, presentan unas demandas de realización únicas, para el presente dispositivo de test de ensayo, relativo a similares tiras de test de ensayo, utilizadas para el test de ensayo de la diabetes humana.
El dispositivo de test de ensayo, comprende una composición y una matriz de soporte, para la composición del indicador. En una forma preferida de presentación, la matriz de soporte, comprende un pedazo de papel de filtro, impregnado con la composición de indicador, en donde, el filtro de papel, es de una porosidad y de una afinidad de capilaridad suficientes, como para permitir que una muestra de orina procedente del animal, migre al interior de la matriz e interactúe con el indicador. La matriz, puede ser un material tejido o no tejido, y puede incluir, pero no de una forma limitativa en cuanto a éste, materiales de fibra natural celulósica, del tipo normalmente utilizado para realizar papeles de filtro. De una forma alternativa, pueden utilizarse materiales polímeros orgánicos. Pueden también utilizarse otros materiales de matriz de fibras naturales o sintéticas, tanto tejidos como no tejidos.
Es preferible el hecho de que, la composición del indicador reactivo del dispositivo de test de ensayo, desarrolle una respuesta de umbral de color, en donde no se produzca un cambio de color discernible, a menos que, la cantidad de glucosa, en la muestra de orina, exceda de una predeterminada concentración. Esto, capacitaría a un propietario o cuidador de un animal, el observar la presencia de un cambio de color, indicando un posible problema de hiperglicemia. Únicamente si se excediera la concentración umbral, el cuidador alertado, necesitaría investigar adicionalmente, para determinar la severidad de la condición hiperglicémica.
Es también preferible, para la diferenciación de color, el ser lo suficientemente fuerte, como para permitir una detección de color e interpretación fidedignas, directamente, en la superficie de la caja a modo de lecho o cama.
Adicionalmente, además, el dispositivo de test de ensayo, debe permanecer sensible a la glucosa, durante un transcurso de tiempo de por lo menos algunos días, incluso a un alto nivel de humedad, después de haberse aplicado sobre la superficie del lecho o cama de gatos. Adicionalmente, además, el dispositivo activado con la orina, debe ser estable durante un transcurso de tiempo de por lo menos algunas horas, después de la exposición a la orina de gato. Otros rasgos distintivos o características del presente dispositivo de test de ensayo, incluyen el hecho de que, el color procedente del reactivo indicador activado, no debe lixiviar sobre la caja de el lecho o cama de gatos, en condiciones normales de uso, y que el color de test de ensayo observado, no dependa de la cantidad de orina de gato aplicada.
En una forma de presentación, la matriz impregnada con la composición de indicador, puede cortarse en pequeños pedazos, que tienen una forma semejante al "confeti", para ser esparcida sobre una caja a modo de lecho o cama, o mezclarse en ésta. Los pequeños pedazos, puede ser de varias formas geométricas y, de una forma típica de 0,1 a 1 pulgadas (0,25 a 2,5 cm), en su dimensión más larga, de una forma más típica, de 0,1 a 0,5 pulgadas (0,25 1,3 cm), en su dimensión más larga, y de una forma más típica, cuadrados o rombos, de 0,2 pulgadas (0,5 cm) de lado. No obstante, debe entenderse el hecho de que, la presente invención, no se limita a su uso en gatos y que son posibles otras formas y tamaños, para el uso humano o para su uso con otros animales. Así, por ejemplo, pueden ser apropiadas hojas de test de ensayo (de 1,0 a 30 pulgadas [2,5 a 50 cm] en su dimensión más larga), para su uso en papeles adaptados, para perros. La hojas más largas, pueden también emplazarse bajo el material de la cama o lecho, en una caja de cama o lecho para gatos, o bajo un material similar, para su uso con otros animales. El dispositivo de test de ensayo, puede sellarse, por ejemplo, en un envase de folio, para prolongar el tiempo de vida de conservación, para la distribución, la venta y el uso.
Los reactivos de la presente invención, se basan en formulaciones que tienen glucosa oxidasa, peroxidasa, e indicadores redox cromogénicos, como componentes clave. La glucosa, se oxida a ácido glucónico, mediante oxígeno atmosférico, en una reacción específica de glucosa catalizada con glucosa, que produce peróxido de hidrógeno, como un producto secundario, proporcional a la cantidad de glucosa.
100
En varias reacciones catalizadas mediante peroxidasa, el peróxido de hidrógeno, reacciona con la forma incolora de la composición reactiva de indicador, para producir agua y una forma coloreada del indicador. La forma oxidada del indicador, puede ser, en sí misma, una entidad coloreada o, de una forma más típica, reaccionar con otro componente, para proporcionar un producto coloreado, indicativo de alguna gama o márgenes de concentración de glucosa, en la muestra sometida a test de ensayo. En la mezcla de indicadores de la presente invención, se utilizan dos reactivos diferentes; uno de ellos, para detectar los niveles bajos/medios de glucosa (Ind 1) vía la Reacción 1, y otro de ellos, para proporcionar una señal de color diferente, en altos niveles de glucosa (Ind 2), vía la Reacción 2.
Reacción 1
101
Las composiciones apropiadas para el Ind 1, incluyen 4-aminoantipireno (APP), o una sal de éste, y compuestos fenólicos, tales como el 2-hidroxi-3,5-diclorobenceno-sulfonato (HBS), 3-metilcatecol, ácido 4-hidroxibenceno-sulfónico, y 2,6-dimetilfenol. Se conocen, en el arte especializado de la técnica, otros compuestos fenólicos y de anilina, capaces de formar un compuesto coloreado con AAP, y éstos, se encuentran dentro del ámbito y alcance de la presente invención. Véanse, por ejemplo, las patentes estadounidenses U.S. nº 3.886.045 y 4.427.770. El AAP, puede sustituirse por otros compuestos cromogénicos aromáticos. Así, por ejemplo, puede utilizarse hidrocloruro de metilbenzotiazolinona-hidrazona (MBTH). La combinación de 1,3-fenilendiamina y MBTH, produce un intenso color rojo pálido, cuando se activa con peróxido de hidrógeno.
En una forma de presentación de la presente invención, el Ind 2, comprende una sal de yoduro. Mientas se prefiere el yoduro de potasio, pueden también utilizarse otras sales de yoduro, incluyendo, pero no de una forma limitativa en cuanto a éstas, el yoduro de potasio y el yoduro amónico. El yodo que se libera en la Reacción 2, forma un complejo coloreado, con almidón o con otras substancias, tal y como se conoce en el arte especializado de la técnica. Véase, por ejemplo, la patente estadounidense U.S. nº 3.886.045. Las substancias capaces de formar un complejo coloreado con yodo, incluyen al almidón, los componentes de almidón, tales como la amilosa o la amilopectina, el polietilenglicol, la polivinil-pirrolidona, y el alcohol de polivinilo. No obstante, dependiendo del uso, debe tenerse cuidado en cuanto a lo referente a la selección de una substancia apropiada, ya que algunas substancias, aunque sean apropiadas, pueden ser tóxicas. Debido al hecho de que, el almidón, es relativamente barato, no es tóxico, y proporciona un buen color, se prefiere el almidón. Así, de este modo, la Reacción 2, utilizando yoduro/almidón, es como sigue:
Reacción 2
102
En ausencia de cualquier otro indicador, el complejo de yodo/almidón, produce un color azul característico, en la gama de 50-300 mg/dl, incrementándose, el color azul, al aumentar la concentración de glucosa.
Se ha observado el hecho de que, la Reacción 2, se produce y avanza de una forma más lenta que la Reacción 1. En una forma preferida de presentación, la cantidad estequiométrica total de Ind 1, en la composición de reactivo, es igual, o excede ligeramente, a un nivel bajo/medio de glucosa. En presencia de niveles bajos/medios de glucosa, el Ind 1, consume rápidamente el peróxido disponible, y no acontece la Reacción 2. Cuando se utiliza AAP/fenol, el único cambio de color observado, a más bajas concentraciones, se debe al AAP/fenol. Un efecto secuestrante similar, es el que se observa con MBTH/1,3-fenilendiamina. A altos niveles de glucosa (de una forma preferible, por encima de 300 mg/dl), se consume la totalidad de Ind 1 y, el Ind 2, interacciona con H_{2}O_{2}/peroxidasa. Como resultado de ello, se desarrolla un color específico para el Ind 2 (por ejemplo marrón oscuro-negro, o azul oscuro, cuando Ind 2, es almidón/yoduro. Así, de este modo, el Ind 2, se utiliza, de una forma preferible, para detectar altos niveles de glucosa.
En una forma preferida de presentación, adicionalmente a la composición de doble indicador descrita anteriormente, arriba, se utiliza un secuestrante, para proporcionar un nivel de detección del umbral para el dispositivo, en donde, no se observa cambio de color, a niveles de glucosa en la orina, por debajo de la concentración umbral. En esta forma preferida de presentación, se utiliza un secuestrante, con objeto evitar un cambio de color, a niveles de glucosa muy bajos, tal y como se muestra en la reacción 3:
Reacción 3
103
En presencia de niveles de glucosa muy bajos (de una forma preferible, de menos de 50 mg/dl), puede producirse la forma coloreada (oxidada) del Ind 1. No obstante, puede seleccionarse un secuestrante, de tal forma que, bajo unas condiciones de reducida concentración de glucosa, el secuestrante, reaccione con el Ind 1 oxidado, y lo transforme, de vuelta, a la forma reducida incolora. Así, de este modo, en estas condiciones, no se desarrolla color y puede únicamente verse la coloración de fondo. De una forma alternativa, puede utilizarse un secuestrante, que competa al Ind 1, para peróxido, evitando el hecho de que acontezca la Reacción 1, en reducidos niveles de glucosa. En ambos casos, las cantidades predeterminadas de secuestrante, en la formulación, corresponden a un nivel de glucosa muy bajo. En presencia de niveles de glucosa mayores que la capacidad del secuestrante (de una forma preferible, 50 mg/dl, ó más), la concentración del Ind 1 oxidado, excede a la concentración del secuestrante, el Ind 1 permanece en su forma oxidada, y se detecta la glucosa. En dependencia de la aplicación, los secuestrantes apropiados, incluyen al cloruro estannoso, tiosulfatos, y mercaptanos. Debido al hecho de no ser tóxico, un secuentrante preferido,
es la cisteína.
La orina procedente de los gatos diabéticos que padecen una terapia con insulina, tienen algo de glucosa residual en la orina. Así, por lo tanto, se prefiere el hecho de que, el dispositivo de test de ensayo, indique un nivel de 50 mg/dl, con objeto de detectar o evitar la sobredosis. El nivel del umbral, puede variar, para diferentes aplicaciones en animales o en humanos.
La combinación de indicadores y secuestrantes descrita anteriormente, arriba, proporciona una detección del umbral de glucosa, así como varios indicadores de color, en la gama baja-alta de concentración de glucosa en la orina, asociada a la diabetes, en gatos. Debe enfatizarse el hecho de que, el cambio de color umbral, puede cambiarse, según necesidades, para aplicaciones individuales, de una forma particular, en una gama correspondiente a unos márgenes de glucosa correspondientes a unos márgenes de 50-100 mg/dl. Pueden elegirse apropiadas cantidades para el Ind 1 y el secuestrante, para producir un color umbral, y un cambio de color Ind 1/Ind 2, a los niveles de glucosa deseados.
Se prefiere el hecho de que, el dispositivo de test de ensayo, tenga una buena estabilidad y sea apto para resistir las condiciones de la temperatura ambiente de una caja a modo de cama o lecho, y una exposición prolongada de estas condiciones, hasta su activación, mediante la humectación o mojado con la orina animal. Se prefiere, también, el hecho de que, el color resultante producido mediante la activación de la orina animal, permanezca incambiable, durante un significante transcurso de tiempo. A este respecto, el secuestrante (por ejemplo, cisteína), incluido en la formulación de reactivo, juega un doble rol interpretativo. El secuestrante, no únicamente facilita la distinción de color entre niveles de glucosa muy bajo y niveles de glucosa bajo, sino que, además, éste, proporciona una función antioxidante para proteger al indicador, de la oxidación espontánea, durante la preparación, el almacenaje y la aplicación
del reactivo.
En una forma preferida de presentación de la invención, la composición reactiva, se formula para contener un polisacárido, tal como Dextrano, DEAE-Dextrano, o alginato, para mejorar la estabilidad enzimática y para mantener un apropiado rendimiento de test de ensayo, del dispositivo de test de ensayo, durante una prolongada exposición a las condiciones ambientes, en la cama o lecho de gatos. Adicionalmente, además, puede utilizarse un polímero de formación de película, tal como el poli(alcohol vinílico), en la composición del reactivo, para ayudar a evitar que el indicador lixivie, cuando éste se active con orina gatuna.
Los ejemplos que se facilitan a continuación, se exponen, para ilustrar los principios y las prácticas de la presente invención, a una persona experta en el arte especializado de la técnica. Éstos no están previstos para ser restrictivos, sino para meramente ilustrar la invención.
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Ejemplo 1 TABLA 1 Formulación de reactivos nº 1
Sub-mezcla para el primer baño
1 
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Sub-mezcla 2 para el segundo baño
2
Se procedió a impregnar papel de celulosa, con la Sub-mezcla 1, y se secó. El papel resultante, se impregno con la Sub-mezcla 2, y se secó otra vez. El papel de test de ensayo impregnado con el juego entero de los componentes, se cortó en pedazos en forma de "confeti", para obtener el dispositivo final de test de ensayo.
Los pedazos correspondientes al dispositivo de test de ensayo, se distribuyeron sobre la superficie de la cama o lecho de gatos y, a las piezas, se les aplicaron muestras de 60 microlitros de orina de gato, que tenían diferentes concentraciones de glucosa. El color desarrollado, se analizó visualmente e instrumentalmente, mediante espectrofotometría de reflectancia.
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TABLA 2 Evaluaciones visuales e instrumentales del color
3
Se procedió a usar orina con un peso específico de 1.030, y se observó durante un transcurso de tiempo de una hora, después de la activación. Las diferencias de color, se proporcionan en Unidades CIELAB, y se basan en mediciones instrumentales de la reflectancia. Las unidades de diferencia de color, representan la distinción relativa del color, por parte de un observador normal, a la concentración indicada, comparada con el color amarillo (no activado).
Ejemplo 2 TABLA 3 Formulación de reactivos nº 2
4
Se procedió a sumergir papel de filtro en esta solución, y se secó. Se procedió, a continuación, a cortar el papel en piezas o pedazos. Para la formulación de reactivos 2, la carta de colores, es como sigue:
5
El dispositivo de test de ensayo resultante, se sometió a test de ensayo, con orina de gato, que contenía unos niveles de concentración de glucosa de 50, 150, 300 y 600 mg/dl. Previamente a la aplicación sobre el dispositivo de test de ensayo, los pesos específicos de cada una de las muestras de orina de gato, se ajustaron con agua, a unos valores de 1.020 ó 1.050. Con las muestras de orina de peso específico más bajo, los colores, se desarrollaron en un transcurso de tiempo de algunos minutos, con el color correspondiente al nivel de glucosa en la muestra. La tasa de desarrollo de color, con las muestras de orina de peso específico más alto, era más lenta que la de las muestras de peso específico más bajo. No obstante, después de un transcurso de tiempo de diez minutos, los colores de las series de peso específico más alto, parecían similares a las series de peso específico más bajo. Así, de este modo, con el peso específico más alto, la tasa de color desarrollado, se enlenteció, pero el color resultante, era lo suficientemente distinto, como para indentificar los varios niveles de glucosa.
Ejemplo 3 Solubilidad del reactivo, después de la activación con orina de gato
Procediendo a utilizar la Formulación de reactivos 1, en concordancia con el ejemplo 1, se realizaron tests de ensayo de lectura, en varios tiempos, después de la activación con orina de gato (peso específico, 1.030). El color resultante, se leyó visualmente y, la concentración de glucosa, se determinó procediendo a realizar una comparación de los colores, con una carta de colores predeterminada. Tal y como se muestra en la tabla 4, las lecturas de test de ensayo, son estables durante un transcurso de tiempo de por lo menos 8 horas, después de la activación con orina de gato.
TABLA 4
6
Efecto del peso específico de la orina de gato
Procediendo a utilizar la Formulación de reactivos 1, en concordancia con el ejemplo 1, se realizaron tests de ensayo de lectura, durante un transcurso de tiempo de cuatro horas, después de la activación con orinas de gato, que tenían pesos específicos variables. El color resultante, se leyó visualmente y, la concentración de glucosa, se determinó procediendo a una comparación de color, con una carta de colores predeterminada. Tal y como se muestra en la tabla 5, el peso específico, tiene únicamente un mínimo efecto en los resultados.
TABLA 5
7
Efecto de la cantidad de orina aplicada
Procediendo a utilizar la Formulación de reactivos 1, en concordancia con el ejemplo 1, se realizaron tests de ensayo de lectura, durante un transcurso de tiempo de una hora, después de la activación con cantidades variables de orina de gato, (peso específico, 1.030). El color resultante, se leyó visualmente y, la concentración de glucosa, se determinó procediendo a una comparación de color, con una carta de colores predeterminada. Tal y como se muestra en la tabla 6, la cantidad de orina aplicada, en una gama correspondiente a unos márgenes de 60-150 microlitros, no afecta de una forma significativa, a las lecturas de test de ensayo. Se notó, también, el hecho de que, volúmenes de orina más grandes, no parecen provocar, de una forma significativa, la lixiviación de los indicadores procedentes de las piezas o pedazos.
TABLA 6
8

Claims (29)

1. Un dispositivo de química seca, para la detección y cuantificación de glucosa, en la orina, comprendiendo, el citado dispositivo
una mezcla de indicadores cromogénicos, que comprende
glucosa oxidasa,
peroxidasa,
un primer indicador, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia, a una concentración baja a media de glucosa,
un segundo indicador, capas de un desarrollo de color, para indicar la presencia de una concentración más alta de glucosa, en donde, el primer indicador evita el desarrollo de color del segundo indicador, a menos que se encuentre presente la concentración más alta de glucosa, en la orina,
un secuestrante no cromogénico, el cual interfiere con el desarrollo de color del primer indicador, cuando los niveles de glucosa, son inferiores a una concentración umbral de glucosa, y
un soporte, impregando con la mezcla de indicadores cromogénicos.
2. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, el secuestrante no cromogénico, comprende cisteína.
3. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, el secuestrante no cromogénico, se selecciona de entre el grupo consistente en tiosulfatos y mercaptanos.
4. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, la concentración umbral de glucosa, es de aproximadamente 50 mg/dl.
5. El dispositivo de la reivindicación 4, en donde, la concentración de un valor bajo a medio de glucosa, es de una gama que se encuentra comprendida dentro de unos márgenes de 50-300 mg/dl.
6. El dispositivo de la reivindicación 5, en donde, la concentración más alta de glucosa, es de 300 mg/dl y, el segundo indicador, es capaz de un desarrollo de color para indicar las concentraciones de glucosa en una gama correspondiente a 300-600 mg/dl.
7. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, el primer indicador, comprende 4-aminoantipireno y un compuesto fenólico.
8. El dispositivo de la reivindicación 7, en donde, el compuesto fenólico, se selecciona de entre el grupo consistente en 2-hidroxi-3,5-diclorobencenosulfonato, 3-metilcatecol, ácido 4-hidroxibencenosulfónico, y 2,6-dimetilfenol.
9. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, el segundo indicador, comprende una sal de yoduro.
10. El dispositivo de la reivindicación 9, en donde, la sal de yoduro, es yoduro potásico y, segundo indicador, comprende adicionalmente almidón.
11. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, la mezcla de indicadores cromogénicos, comprende adicionalmente un estabilizador, el cual evita la pérdida de capacidad para el desarrollo de color, durante un transcurso de tiempo de por lo menos 24 horas, a un alto valor de humedad.
12. El dispositivo de la reivindicación 11, en donde, el estabilizador, es un polisacárido.
13. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, el desarrollo de color, permanece estable, durante un transcurso de tiempo de por lo menos ocho horas, subsiguientemente a la activación.
14. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, la matriz, es papel de celulosa.
15. El dispositivo de la reivindicación 14, en donde, el papel de celulosa, se conforma para convertirlo en pequeñas piezas o pedazos, de una forma parecida al "confeti".
16. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde,
la mezcla de indicadores cromogénicos, comprende adicionalmente un poli(alcohol vinílico y dextrano, y en donde, un color resultante obtenido a partir del desarrollo de color, es independiente del peso específico de la orina.
17. El dispositivo de la reivindicación 1, en donde, el primer indicador, es una combinación de reactivos indicadores cromogénicos, el segundo indicador, es una combinación de reactivos cromogénicos y, el soporte, es una matriz.
18. El dispositivo de la reivindicación 17, en donde, la citada matriz, se conforma en piezas o pedazos de forma semejante a "confeti", apropiadas para la aplicación en una caja para lecho o cama.
19. Un procedimiento para determinar la concentración de glucosa en la orina, en un animal, que comprende las etapas de,
seleccionar un dispositivo de test de ensayo, que comprende una matriz impregnada con una mezcla de indicadores cromogénicos, que comprende glucosa oxidasa, peroxidasa, un primer reactivo indicador, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia, a una concentración baja de glucosa, un segundo reactivo indicador, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia de una concentración más alta de glucosa, en donde, el primer reactivo indicador, evita el desarrollo de color del segundo reactivo indicador, a menos que se encuentre presente la concentración más alta de glucosa, y un secuestrante que evita el desarrollo de color de la primera composición de reactivo indicador, a menos que se encuentre presente una concentración del umbral de glucosa,
colocar el dispositivo de test de ensayo, para fomentar el contacto accidental del mismo con orina de animal,
leer un color indicador desarrollado, después de que el dispositivo se haya mojado con la orina, y
comparar el color desarrollado, con una carta o tabla standard de colores, y determinar la concentración de glucosa en la orina, en el animal.
20. El procedimiento de la reivindicación 19, en donde, el animal, es un gato, el dispositivo de test de ensayo, se encuentra provisto de pedazos o piezas y, la etapa de localización, incluye el distribuir las piezas semejantes al "confeti", sobre la superficie de la cama o lecho de gatos.
21. El procedimiento de la reivindicación 20, en donde, el dispositivo de test de ensayo, permanece sobre la cama o lecho de gatos, durante un transcurso de tiempo de varias horas, previamente a la activación.
22. El procedimiento de la reivindicación 20, en donde, la etapa de comparación, acontece varios días después de la activación.
23. El procedimiento de la reivindicación 19, en donde, el dispositivo de test de ensayo, se encuentra provisto en una hoja grande y, la etapa de colocación, incluye el emplazar la hoja, sobre el suelo.
24. El procedimiento de la reivindicación 19, en donde, el dispositivo de test de ensayo, se encuentra provisto en una hoja grande y, la etapa de colocación, incluye el emplazar la hoja, bajo el material del lecho o cama.
25. Una composición de reactivo, para su uso en la detección y cuantificación de glucosa en la orina, el cual comprende:
glucosa oxidasa,
peroxidasa,
una primera combinación de reactivo indicador cromogénico, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia, de una concentración una baja concentración de glucosa,
una segunda combinación de reactivo indicador cromogénico, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia de una concentración más alta de glucosa, en donde, el primer indicador evita el desarrollo de color del segundo indicador cromogénico, a menos que se encuentre presente la concentración más alta de glucosa,
un secuestrante, el cual evita el desarrollo de color de la primera composición de reactivo indicador, a menos que se encuentre presente una concentración umbral de glucosa.
26. Un equipo de test de ensayo, a modo de "kit" , para determinar la concentración de glucosa presente en una muestra de orina de animal, el cual comprende
glucosa oxidasa,
peroxidasa,
un primer indicador, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia, de una concentración más baja de glucosa,
\newpage
un segundo indicador, capaz de un desarrollo de color, para indicar la presencia de una concentración más alta de glucosa, en donde, el primer indicador evita el desarrollo de color del segundo indicador, a menos que se encuentre presente la concentración más alta de glucosa, en la muestra de orina,
un secuestrante, el cual evita el desarrollo de color de la primera composición de indicador, a menos que se encuentre presente una concentración umbral de glucosa, y
una carta de colores, que indica concentraciones de glucosa en la orina, correspondientes a una pluralidad de colores discernibles.
27. El equipo de test de ensayo, a modo de "kit" , de la reivindicación 26, en donde, la carta de colores, proporciona colores correspondientes a unas concentraciones de glucosa en la orina, de 0, 50, 150, 300 y 600 mg/dl.
28. El equipo de test de ensayo, a modo de "kit" , de la reivindicación 27, en donde, el substrato, se conforma en piezas o pedazos semejantes a "confeti" .
29. El equipo de test de ensayo, a modo de "kit" , de la reivindicación 26, en donde, el substrato, se suministra en un envase de folio sellado.
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