ES2284672T3 - Identificacion de agentes virales en conductos y terapia antiviral para los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para identificar un paciente que tenga un riesgo elevado de desarrollar pre-cáncer de mama o cáncer de mama, comprendiendo dicho procedimiento: detectar un agente viral en una muestra de fluido del conducto obtenida de un conducto mamario del paciente y en el que dicho fluido no se mezcla con fluido del conducto obtenido de cualquier otro conducto mamario.
Description
Identificación de agentes virales en conductos
mamarios y terapia antiviral para los mismos.
Se cree que los virus actúan como agentes
etiológicos de algunos cánceres. Por ejemplo, el virus del papiloma
humano se ha relacionado desde hace tiempo epidemiológicamente con
el cáncer del cuello uterino. Véase McPhee y col.,
Pathophysiology of Disease, 3ª edición 2000 (capítulo 5,
página 80) Lange Medical Books/McGraw Hill, Nueva York, NY; y véase
Manos y col., JAMA 1989; 281: 1605-1610. Otros
estudios documentan que el virus del papiloma está relacionado con
un riesgo elevado de adquirir cáncer de mama. Estudios publicados de
Haagensen y col., Ann Sung, 1951; 133: 18-36
documentaron un aumento de 3,3 veces del riesgo; Pellettierre y
col., Am J Clin Path; 1971; 55: 740-748 encontraron
un aumento de 7,4 veces del riesgo. Buhl-Jorgensen y
col., en Surg. Gynecol Obstet 1968; 127: 1307-1312;
Kligore y col., Surg. Gynecol Obstet 1953;
96:649-660; y Moore y col., Surg. Gynecol Obstet
1961; 112: 153-158 documentaron de forma colectiva
una incidencia del 6% de carcinomas durante un periodo de 16 años
tras la identificación de papilomas. Se ha encontrado recientemente
que los serotipos de virus del papiloma relacionados más
frecuentemente con cáncer codifican proteínas que se pueden unir e
inactivar productos génicos supresores de tumor. En esta situación,
un gen causante no es introducido necesariamente por el virus, pero
el genoma del virus es capaz de dirigir la inactivación de los
productos génicos supresores del tumor y con ello favorecer el
crecimiento y proliferación así como también el potencial maligno.
Véase, McPhee y col., Pathophysiology of Disease 3ª edición
2000 (capítulo 5, página 80) Lange Medical Books/McGraw Hill, Nueva
York, NY. Además, el virus de Epstein-Barr se ha
visto implicado en linfoma y adenocarcinoma de mama.
Sería ventajoso identificar agentes virales en
fluido del conducto mamario de un paciente con el fin de predecir
un pre-cáncer de mama o riesgo de cáncer. Tal
identificación puede proporcionar también pautas en la selección de
tratamientos profilácticos y terapéuticos específicos subsiguientes.
La presente invención proporciona estas y otras ventajas.
Un objeto de la invención es identificar
pacientes que presentan infección viral en un conducto mamario. Otro
objeto de la invención es identificar pacientes con riesgo de
desarrollar pre-cáncer o cáncer de mama.
De acuerdo con estos y otros objetos, la
invención proporciona un procedimiento para identificar un paciente
que tenga un riesgo elevado de desarrollar
pre-cáncer de mama o cáncer de mama, comprendiendo
dicho procedimiento proporcionar una muestra de fluido del conducto
de un conducto de una mama de un paciente, sin mezclar dicho fluido
con fluido del conducto de cualquier otro conducto mamario; y
detección de un agente viral en la muestra de fluido del conducto.
El agente viral se selecciona del grupo constituido por un virus
completo, una parte de un virus, una proteína viral, un ácido
nucleico viral y un marcador viral, en la muestra.
Un objeto adicional de la invención es tratar un
paciente que tenga una infección viral que disponga al paciente en
riesgo de desarrollar pre-cáncer o cáncer de mama.
De acuerdo con lo anterior, la invención proporciona un
procedimiento de tratamiento de un paciente en riesgo de tener
pre-cáncer de mama o cáncer de mama que comprenda
detectar un agente viral en una muestra de fluido que recogida de un
conducto mamario; y administrar al paciente una composición que
comprenda un agente antiviral específico para el agente viral
detectado. El agente antiviral se puede administrar por vía
intra-ductal hasta un conducto en el que se detecta
el agente viral.
La figura 1 ilustra un instrumento para acceder
a un conducto mamario de acuerdo con la presente invención; y
La figura 2 ilustra instrucciones de acuerdo con
la presente invención.
Las siguientes realizaciones y ejemplos
preferidos se ofrecen a título ilustrativo y no a modo de
limitación.
Se trata de un descubrimiento de la presente
invención que el pre-cáncer y cáncer de mama de
etiología vírica presentan virus detectables, incluyendo por
ejemplo virus completos, agentes virales, marcadores virales y/o
productos génicos de un genoma viral. Además, el virus se puede
detectar en el fluido del conducto mamario de un paciente que tenga
pre-cáncer o cáncer de mama de etiología viral. La
utilidad de detectar un virus que puede contribuir al comienzo de
neoplesia incluye identificar un factor de riesgo para cáncer o
pre-cáncer de mama. La detección viral es también
útil para efectuar tratamientos profilácticos y/o terapéuticos con
el fin de evitar o tratar un pre-cáncer o cáncer de
mama de etiología vírica. La detección de virus se puede usar
también para monitorizar el éxito de una terapia
anti-viral, una terapia anti-cáncer
y/o una terapia
anti-pre-cáncer.
El virus se puede detectar sistémicamente en
sangre o suero de un paciente. Este virus se puede detectar también
localmente en la mama en fluido del conducto obtenido de un conducto
mamario. Se cree que los cánceres de mama se originan en uno o
varios de los 8 a 9 conductos mamarios de una mama humana. El fluido
del conducto mamario se puede extraer de pacientes mediante
aspiración del pezón o lavado del conducto. Esto último proporciona
una oportunidad para identificar un conducto de riesgo específico
elevado y/o para dirigir el tratamiento al conducto de riesgo
identificado.
El procedimiento se lleva a cabo proporcionando
una muestra de fluido del conducto de al menos un conducto de una
mama del paciente. Proporcionar una muestra de fluido del conducto
puede comprender obtener la muestra de la mama. Proporcionar la
muestra de fluido del conducto puede comprender también recibir una
muestra que se ha obtenido previamente. Por ejemplo, un laboratorio
puede recibir una muestra de fluido del conducto de un paciente o
un facultativo, y el laboratorio puede proceder a efectuar un
análisis de la muestra. Cuando el fluido se obtiene de la mama la
muestra de fluido se puede obtener, por ejemplo, mediante aspiración
por pezón de los conductos galactóforos o por lavado del conducto
de al menos un conducto galactóforo de la mama. Cuando el fluido se
recoge por lavado del conducto, el fluido se puede recoger de un
conducto único. Por ejemplo, el conducto y el tubo de recogida se
pueden marcar de modo que el análisis del fluido se pueda relacionar
con el conducto al que se accedió.
Las células epiteliales del conducto pueden
derivar de cualquier parte del conducto galactóforo de la mama
incluyendo, por ejemplo, el lumen del conducto y/o la unidad
terminal ductolobulillar (TDLU). Las células derivadas del lumen
del conducto pueden comprender cualquiera de las fases de neoplasia
o pre-neoplasia o células normales, incluyendo,
por ejemplo, carcinoma benigno, hiperplástico, atípico, in
situ e invasivo. Las células derivadas de la TDLU pueden tener
también fases similares a las encontradas en otras células
epiteliales del conducto lumenales distintas de la TDLU incluyendo,
por ejemplo, hiperplasia, atipia, carcinoma in situ, y
carcinoma invasivo. Tanto para las células epiteliales del conducto
como para las células epiteliales de la TDLU los términos de
categoría tales como normal, atipia leve, atipia marcada,
pre-maligno y maligno también pueden aplicarse en
función de la convención de la terminología adoptada por el
profesional sanitario o citólogo, etc.
La aspiración por pezón del fluido del conducto
mamario se consigue usando presión de vacío. Las técnicas de
aspiración del pezón se describen y reivindican también en la
solicitud de patente pendiente de tramitación y de propietario
común USSN 091438.219. El fluido de aspiración del pezón se puede
obtener como se describe, por ejemplo, en Goodson WH & King EB,
capítulo 4: Discharges and Secretions of the Nipple, The
Breast: Comprehensive Management of Benign and Malignant Diseases
(1998) segunda edición, volumen 2, ediciones Bland & Kirby, W.
B. Saunders Co., Philadelphia, PA páginas 51-74;
Wrensch y col., (1992) American Journal of Epidemiology,
135(2): 130-41; y Sauter y col. (1997)
British Journal of Cancer, 76(4):494-501;
también se puede conseguir la aspiración del pezón como se describe
en Petrakis (1993) Cancer Epidem. Biomarker Prev.
2:3-10, Petrakis (1986) Breast Cancer Res.
Treat 5:7-19, Wrensch y col. (1992)
Am. J. Epidem. 135:130-141, Wrensch y
col. (1990) Breast Cancer Res Treat 15:
39-21, y Wrensch y col. (1989) Cancer
Res. 49: 2166-2174. Las secreciones de fluido
del pezón se pueden recoger cuando aparezcan de forma espontánea
sobre la superficie del pezón. Con el fin de recoger el fluido no
mezclado con fluido del conducto de otros conductos, un profesional
sanitario atiende cuidadosamente las señales de fluido y extrae el
fluido de la superficie del pezón cerca del orificio antes de que
tenga posibilidad de mezclarse con fluido de cualquier otro
orificio.
El fluido del conducto se puede extraer
colocando un instrumento de acceso al conducto en el conducto e
infundiendo dentro del conducto a través del instrumento y
extrayendo del conducto al que se accedió mediante el instrumento
una porción del fluido infundido mezclado con fluido del conducto.
Se puede repetir el procedimiento para más de un conducto en una
mama, y/o se puede repetir el procedimiento para una pluralidad de
conductos en una mama. Se puede usar bien acceso secuencial o bien
simultáneo del conducto en una mama. Mediante el procedimiento del
lavado del conducto, las células epiteliales del conducto que
revisten las paredes del lumen del conducto o residen en la TDLU
son arrastradas por lavado fuera del conducto. El lavado o fluido de
lavado es infundido al conducto, y es recogido el fluido de lavado
mezclado con fluido del conducto. El lavado se describe en las
solicitudes pendientes de tramitación y de propietario común que
incluyen 09/067.661, 09/301.058, PCT US99/09141, 60/122.076,
09/313.463, 60/143.369 y USSN 09/473.510. En algunos casos se puede
aplicar succión al instrumento que accede al lumen del conducto con
el fin de extraer una cantidad máxima de células y/o fluido. El
lavado o fluido de lavado se puede infundir al conducto, y recoger.
En general se pueden extraer fluido del conducto mediante un
instrumento médico, por ejemplo, un catéter, cánula, o prótesis
intrarticular, colocado en el conducto para infundir fluido de
lavado y para extraer una mezcla de material de lavado y del
conducto. El fluido del conducto mamario puede contener células
epiteliales del conducto, incluyendo células de una fase que se
considere es pre-cancerosa o cancerosa.
De forma adicional, el fluido del conducto se
puede analizar in situ, es decir, dentro de la mama y dentro
del conducto mamario, por ejemplo, cuando se pueda identificar un
marcador viral u otro indicio de presencia viral en el conducto
desde dentro de la mama. Los procedimientos de análisis in
situ pueden incluir uso de instrumentos, procedimientos y
materiales de biología molecular como se describen, por ejemplo, en
los documentos USPN 5.169.774, USPN 5.720.937, USPN 5.677.171, USPN
5.720.964, USPN 5.725.856, USPN 5.770.196 y USPN 5.772.997.
Los virus se pueden detectar en cualquier forma.
Por ejemplo, los virus se pueden detectar completos o una proteína
o polipéptido del virus (por ejemplo, una proteína de recubrimiento
viral u otro antígeno de proteína producido por el virus o
relacionado con el virus) o una molécula o secuencia de ácido
nucleico (por ejemplo, ADN o ARN que codifica una proteína o
polipéptido viral o que tiene otra función en el ciclo de vida del
virus). Además se puede detectar cualquier otro marcador viral
adecuado y fiable asociado con el virus buscado. El virus (o
proteína viral, polipéptido, ácido nucleico u otro marcador viral)
se puede detectar por medios convencionales tales como los
descritos en Sambrook y col., Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, segunda edición (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring
Harbor, NY, 1989), u otros protocolos convencionales. Los protocolos
y ensayos pueden incluir, por ejemplo, ensayos de unión de
antígeno-anticuerpo, otros ensayos de unión, ensayos
de captura, filtración, cromatografía, reacciones en cadena de la
polimerasa, southern blots, northern blots, western blots, ELISA,
inmunohistoquímica, y ensayos que son particularmente específicos
para detección de virus o detección de productos génicos de virus o
ácidos nucleicos presentes en un virus y similares. Tales ensayos
son convencionales en la técnica.
Las células epiteliales del conducto extraídas
por aspiración del pezón o lavado del conducto se pueden analizar
como se describe para infección viral y por tanto, se pueden
analizar además en cuanto a anormalidad morfológica mediante
análisis citológico. Una vez que el fluido del conducto es analizado
en cuanto a uno o más marcadores, el fluido se puede analizar
también citológicamente para determinar el estado citológico de las
células epiteliales del conducto y otras células. Los ensayos
citológicos que se pueden llevar a cabo en las células extraidas de
un conducto o de aspirado del pezón pueden incluir, por ejemplo, los
ensayos descritos en King y col., J. Nat'l Cancer
Inst (1983) 71:1115-21, Wrensch y col.
(1992) Am. J. Epidem. 135: 130-141,
Papanicolaou y col., (1968) Cancer,
11:977-409 y Goodson WH & King EB, capítulo
4: Discharges and Secretions of the Nipple, THE BREAST:
COMPREHENSIVE
MANAGEMENT OF BENIGN AND MALIGNANT DISEASES (1998) segunda edición, volumen 2, ediciones Blend & Kirby, W. B. Saunders Co, Philadelphia, PA páginas 51-74. Por ejemplo, como se describe en Goodson y King (página 60), la hiperplasia atípica presenta anormalidades celulares, gran grosor de la cromatina, y tendencia a más células sueltas así como también grupos de células. En lo que respecta a carcinoma in situ, Papanicolaou y col., describieron anormalidades celulares, por ejemplo, anormalidades nucleares diagnosticadas por citología de fluido de secreciones del pezón que contienen células del conducto. La citología de células anormales se puede llevar a cabo también como se describe en Sartorius y col. (1977) J. Natl Cancer Inst 59: 1073-1080, y King y col. (1983) JNCl71 (6) 1115-1121. La atipia y carcinoma in situ están ampliamente caracterizados patológicamente, como se describe en Page y col., (1998) Mod Pathol 11(2):120-8. El fluido del conducto se puede analizar por técnicas citológicas colocando algo del fluido en una placa con una cepa citológica patrón usando un microscopio óptico. Las células se pueden estudiar en cuanto a modelos de crecimiento atípicos en células individuales y conjuntos de células usando procedimientos publicados, incluyendo Mouriquand J., (1993) S Karger Pub, "Diagnosis of Non-Palpable Breast Lesions: Ultrasonographically Controlled Fine-Needle Aspiration: Diagnostic and Prognostic Implications of Cytology" (ISBN 3805557477); Kline TS e IK, Pub Iguaku-Shoin Medical "Breast: Guide to Clinical Aspiration Biopsy" (LSBN 0896401596; Masood, American Society of Clinical Pathology: Nov. 1998, "Cytopathology of the Breast" ISBN 0891893806; y Feldman PS, American Society of Clinical Pathology; Nov. 1984, "Fine Needle Aspiration Cytology and its Clinical Applications; Breast and Lung" ISBN 0891891846.
MANAGEMENT OF BENIGN AND MALIGNANT DISEASES (1998) segunda edición, volumen 2, ediciones Blend & Kirby, W. B. Saunders Co, Philadelphia, PA páginas 51-74. Por ejemplo, como se describe en Goodson y King (página 60), la hiperplasia atípica presenta anormalidades celulares, gran grosor de la cromatina, y tendencia a más células sueltas así como también grupos de células. En lo que respecta a carcinoma in situ, Papanicolaou y col., describieron anormalidades celulares, por ejemplo, anormalidades nucleares diagnosticadas por citología de fluido de secreciones del pezón que contienen células del conducto. La citología de células anormales se puede llevar a cabo también como se describe en Sartorius y col. (1977) J. Natl Cancer Inst 59: 1073-1080, y King y col. (1983) JNCl71 (6) 1115-1121. La atipia y carcinoma in situ están ampliamente caracterizados patológicamente, como se describe en Page y col., (1998) Mod Pathol 11(2):120-8. El fluido del conducto se puede analizar por técnicas citológicas colocando algo del fluido en una placa con una cepa citológica patrón usando un microscopio óptico. Las células se pueden estudiar en cuanto a modelos de crecimiento atípicos en células individuales y conjuntos de células usando procedimientos publicados, incluyendo Mouriquand J., (1993) S Karger Pub, "Diagnosis of Non-Palpable Breast Lesions: Ultrasonographically Controlled Fine-Needle Aspiration: Diagnostic and Prognostic Implications of Cytology" (ISBN 3805557477); Kline TS e IK, Pub Iguaku-Shoin Medical "Breast: Guide to Clinical Aspiration Biopsy" (LSBN 0896401596; Masood, American Society of Clinical Pathology: Nov. 1998, "Cytopathology of the Breast" ISBN 0891893806; y Feldman PS, American Society of Clinical Pathology; Nov. 1984, "Fine Needle Aspiration Cytology and its Clinical Applications; Breast and Lung" ISBN 0891891846.
Otras referencias que describen análisis
citológicos y que dan directrices respecto a un análisis de células
epiteliales del conducto derivadas de fluido del conducto incluyen
Silverman y col., (Can FNA biopay separate atypical hyperplasia,
carcinoma in situ, and invasive carcinoma of the breast?:
Cytomorphologic criteria and limitations in diagnosis, Diagnostic
Cytopathology) 9(6):713-28, 1993; Masood y
col. (Immunohistochemical differentiation of atypical hyperplasia
vs. carcinoma in situ of the breast) Cancer Detection
& Prevention 16(4):225-35, 1992;
Masood y col. (Cytologic differentiation between proliferative and
nonproliferative breast disease in mammographically guided
fine-needle aspirates) Diagnostic
Cytopathology, 7(6): 581-90, 1991;
Masood S., (Occult breast lesions and aspiration biopsy: a new
challenge) Diagnostic Cytopathology,
9(8).613-4, 1993; Masood S., (Prognostic
factors in breast cancer: use of cytologic preparations)
Diagnostic Cytopathology
13(5):388-95, 1995; Novak y Masood (Nuclear
grooves in fine-needle aspiration biopsies of
breast lesions: do they have any significance? Diagnostic
Cytopathology, 18(5):333-7, 1998; Sidawy
y col., (Interobserver variability in the classification of
proliferative breast lesions by fine-needle
aspiration: results of the Papnicolaou Society of Cytopathology
Study) Diagnostic Cytopathology, 18(2):
150-65, 1998; Masood y col., (Automation in
cytology: a survey conducted by the New Technology Task Force,
Papanicolaou Society of Cytopathology) Diagnostic
Cytopathology, 16(1):47-56, 1998; y
Frykberg y Masood Copeland EM 3d, Bland KI., (Ductal carcinoma
in situ of the breast) Surgery, Gynecology &
Obstetrics 177(4):425-40, 1993.
Se pueden distinguir por alguna o varias de las
siguientes descripciones que siguen las categorías citológicas de
células epiteliales del conducto: normal, anormal, hiperplasia,
atipia, carcinoma ductal, carcinoma ductal in situ (DCIS),
carcinoma ductal in situ - grado bajo
(DCIS-LG), carcinoma ductal in situ - grado
alto (DCIS-HG), carcinoma invasivo, cambios leves
atípicos, cambios remarcados atípicos, hiperplasia ductal atípica
(ADH), material celular insuficiente para diagnóstico, y material
celular suficiente para diagnóstico. Estas categorías clasifican
las células epiteliales extraídas del lumen del conducto mamario o
TDLU citológicamente, y estas clasificaciones pueden indicar bien
cáncer o sus precursores, o ausencia de indicios de cáncer. Otros
marcadores además de la morfología celular pueden ser capaces de
diferenciar entre cualquiera de las dos categorías citológicas
enumeradas.
Además se puede analizar fluido del conducto
recogido que comprende material molecular y celular, por ejemplo,
como se describe o sugiere en esta invención. Por tanto, una vez que
la muestra de fluido del conducto se extrae de la mama esta se
puede examinar también en cuanto a la presencia de un marcador tal
como, por ejemplo, una proteína, un polipéptido, un péptido, un
ácido nucleico, un polinucleótido, un ARNm, una molécula orgánica
pequeña, un lípido, una grasa, una glicoproteína, un glicopéptido,
un carbohidrato, un oligosacárido, y una anormalidad cromosómica,
una célula completa que presenta una molécula marcadora, una
partícula, una molécula secretada, una molécula intramolecular, y
un complejo de una pluralidad de moléculas como se describieron
anteriormente. Además, el marcador puede ser capaz de diferenciar
entre cualquiera de las dos categorías citológicas enumeradas en
esta invención. Las diferentes categorías de marcadores se ensayan
de forma diferente en función de la categoría y posiblemente
también de la localización del marcador en la célula (por ejemplo,
una proteína de superficie celular se podría detectar de forma
diferente que una proteína citoplasmática o nuclear). De forma
típica, se pueden usar ensayos que comprenden uno o varios de unión,
coloración, precipitación, selección por columna de afinidad, unión
in-situ, unión de fase en solución,
etiquetado por sonda de ácido nucleico, etiquetado por sonda de
proteína, etiquetado por sonda de polipéptido, etiquetado por sonda
de péptido, y/o una combinación o variación de estos
procedimientos. Se describen en general procedimientos
convencionales para llevar a cabo tales ensayos (por ejemplo,
ELISA, hibridación por sonda de ARN o ADN y otros ensayos de unión
o de detección) en Sambrook y col., Molecular Cloning: A Laboratory
Manual, segunda edición (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring
Harbor, NY 1989). De forma adicional el marcador puede ayudar en la
evaluación de la infección viral: bien en la determinación de qué
agente viral ha infectado las células, o bien determinando la
extensión de la infección, o el daño o causa, o cuasi-causal
de los virus en el estado neoplástico o
pre-neoplástico de las células epiteliales en el
conducto mamario y/o TDLU.
Un paciente puede caer en una de las distintas
categorías tras análisis del contenido viral en el fluido del
conducto y análisis citológico de las células epiteliales del
conducto, y/o además análisis de muchos marcadores que se
encuentran también en el fluido del conducto. El control del
paciente se puede realizar en cualquier intervalo apropiado. El
intervalo se puede seleccionar en base a información tal como la
cantidad de infección vírica, y/o nivel de o fase de anormalidad
citológica. Intervalos apropiados pueden incluir, por ejemplo,
semanalmente, quincenalmente, mensualmente, cada dos meses, cada
seis meses y anualmente etc. La siguiente tabla es ilustrativa.
Los agentes antivirales se dirigirán hacia los
virus infecciosos y pueden incluir en general cualquier agente
anti-viral capaz de reducir un valor viral o una
concentración de un marcador viral o la efectividad del virus o un
agente del virus. Por tanto, un agente antiviral puede ser, por
ejemplo, un agente antiviral anti-papiloma, un
agente antiviral anti-Epstein-Barr,
o similares. Para el virus del papiloma humano (VPH), agentes
anti-virales ejemplo incluyen, por ejemplo,
interferón (Incluyendo interferones alfa, beta y/o gamma), derivados
de imidazoquinolinamina (por ejemplo, imiquimod), citoquinas, y
cidofovir. Agentes antivirales frente a infección viral por
Epstein-Barr (VEB) pueden incluir agentes y
enfoques terapéuticos enumerados en Okano, Pediatr Hematol Oncol
1997; 14(2):109-119; también son
potencialmente útiles fármacos de virus anti-herpes
tales como análogos de nucleósido o sus profármacos, nucleósidos
fosforilados (nucleótidos), penciclovir, famciclovir, valaciclovir,
y lobucavir, y otros agentes como se describen en Alrabiah y Sacks,
Drugs 1996, 52(1):17-32.
Agentes profilácticos y terapéuticos pueden
incluir, por ejemplo, agentes descritos en el documento USPN
5.763.415. Algunos cánceres o pre-cánceres de mama puede responder a la administración con alguna forma de modulador de actividad del estrógeno. Véase, Howell y col. (1998) Recent Results Cancer Res 152:227-244 ("The Primary use of Endocrine Therapies"). Para reducir el cáncer se administra al paciente un agente que bloquea la actividad del estrógeno, bien mediante modulación del estrógeno, su receptor, o bloqueando la síntesis de estrógeno. Un modulador de la actividad del estrógeno puede comprender una clase de agentes seleccionados del grupo constituido por un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), un antagonista de estrógeno, y un modulador de síntesis de estrógeno. El modulador de actividad de estrógeno puede ser tamoxifeno, raloxifeno, EM 800, droxolifeno, loxdroxifeno, RU 39411, RU 68668, ICI 164384, fasiodex, soja, una isoflavona de soja, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina o un inhibidor de aromatasa. La isoflavona de soja puede ser genisteína o daidzeína. El inhibidor de aromatasa puede ser toremifeno. Algunos posibles candidatos de moduladores de la actividad del estrógeno se describen en Khissiin y Leckercq (1998) Steroids 63(11): 564-74; O'Regan y col. (1998) J Nat'l Cancer Inst 90(20):1552-8; Favonl y Cupis (1998) Trends Pharmacol Sci 19(10): 406-15; Williams, GM (1998) J Nat'l Cancer Inst 90:1671; Huynh y col. (1996) Clin Cancer Res 2:2037-2042; England y Jordan (1997) Oncol Res 9:397-402; Ashby y col. (1997) Regul Toxicol Pharmacol 25:226-31, Long y col., (1996) J Steroid Biochem Mol Biol 67: 293-304. Además se pueden usar moduladores de la actividad del estrógeno obtenidos de plantas o alimentos, incluyendo soja e isoflavonas de soja, incluyendo genisteína y daidzeína, como se describe en Xu y col. (1998) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7: 1101-8, Charland y col. (1998) Int. J. Mol. Mod 2:225-228, Franke y col. (1998) Am J Clin Nutr 68:1466S-1473S, Kim y col. (1998) Am J Clin Nutr 66: 1418S-1425S, Shao y col. (1998) Cancer Res 58:4851-7, Shao y col., Journal of Cellular Biochemistry 69(1):44-54, 1998; Liggins y col. (1998) Anal. Biochem. 264:1-7, Kinoshita y col. (1998) Adv Exp Med Biol 439: 1178-29, y Dees y Kennedy (1985) Curr Opin Oncol 10(6):617-522. Se describen moduladores de la actividad del estrógeno que son inhibidores de aromatasa en Mor y col. (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67(5-6):403-411; Goss y col. (1999) Oncology 56(2):114-121; Coombes (1998) Recent Results Cancer Res 152:277-84; Costa y col. (1999) Cancer 85: 100-3; Long y col (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67(4):293-304; y Lamb y Adkine (1998) Drugs 56(6): 1125-40. Se describen agonistas de hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRHA) en el sitio web www.amsassn.org/special/womh/newsline/reuters/03315440.htm (fecha 4-5-99); y en otras publicaciones que incluyen Jonat (1998) Br J Cancer 78 supl. 4:5-8; Szamel y col (1998) Cancer Chemother Pharmacol 42(3):241-6; Ciardo y col (1998) Minerva Ginecol 50(1-2):25-29; Nagy y col (1996) Proc Natl Acad Sci USA 93(14):7269-73; Burger y col (1996) Eur J Obstet Gynacol Reprod Biol 67(1):27-33.
5.763.415. Algunos cánceres o pre-cánceres de mama puede responder a la administración con alguna forma de modulador de actividad del estrógeno. Véase, Howell y col. (1998) Recent Results Cancer Res 152:227-244 ("The Primary use of Endocrine Therapies"). Para reducir el cáncer se administra al paciente un agente que bloquea la actividad del estrógeno, bien mediante modulación del estrógeno, su receptor, o bloqueando la síntesis de estrógeno. Un modulador de la actividad del estrógeno puede comprender una clase de agentes seleccionados del grupo constituido por un modulador selectivo del receptor de estrógeno (SERM), un antagonista de estrógeno, y un modulador de síntesis de estrógeno. El modulador de actividad de estrógeno puede ser tamoxifeno, raloxifeno, EM 800, droxolifeno, loxdroxifeno, RU 39411, RU 68668, ICI 164384, fasiodex, soja, una isoflavona de soja, un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina o un inhibidor de aromatasa. La isoflavona de soja puede ser genisteína o daidzeína. El inhibidor de aromatasa puede ser toremifeno. Algunos posibles candidatos de moduladores de la actividad del estrógeno se describen en Khissiin y Leckercq (1998) Steroids 63(11): 564-74; O'Regan y col. (1998) J Nat'l Cancer Inst 90(20):1552-8; Favonl y Cupis (1998) Trends Pharmacol Sci 19(10): 406-15; Williams, GM (1998) J Nat'l Cancer Inst 90:1671; Huynh y col. (1996) Clin Cancer Res 2:2037-2042; England y Jordan (1997) Oncol Res 9:397-402; Ashby y col. (1997) Regul Toxicol Pharmacol 25:226-31, Long y col., (1996) J Steroid Biochem Mol Biol 67: 293-304. Además se pueden usar moduladores de la actividad del estrógeno obtenidos de plantas o alimentos, incluyendo soja e isoflavonas de soja, incluyendo genisteína y daidzeína, como se describe en Xu y col. (1998) Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 7: 1101-8, Charland y col. (1998) Int. J. Mol. Mod 2:225-228, Franke y col. (1998) Am J Clin Nutr 68:1466S-1473S, Kim y col. (1998) Am J Clin Nutr 66: 1418S-1425S, Shao y col. (1998) Cancer Res 58:4851-7, Shao y col., Journal of Cellular Biochemistry 69(1):44-54, 1998; Liggins y col. (1998) Anal. Biochem. 264:1-7, Kinoshita y col. (1998) Adv Exp Med Biol 439: 1178-29, y Dees y Kennedy (1985) Curr Opin Oncol 10(6):617-522. Se describen moduladores de la actividad del estrógeno que son inhibidores de aromatasa en Mor y col. (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67(5-6):403-411; Goss y col. (1999) Oncology 56(2):114-121; Coombes (1998) Recent Results Cancer Res 152:277-84; Costa y col. (1999) Cancer 85: 100-3; Long y col (1998) J Steroid Biochem Mol Biol 67(4):293-304; y Lamb y Adkine (1998) Drugs 56(6): 1125-40. Se describen agonistas de hormonas liberadoras de gonadotropina (GnRHA) en el sitio web www.amsassn.org/special/womh/newsline/reuters/03315440.htm (fecha 4-5-99); y en otras publicaciones que incluyen Jonat (1998) Br J Cancer 78 supl. 4:5-8; Szamel y col (1998) Cancer Chemother Pharmacol 42(3):241-6; Ciardo y col (1998) Minerva Ginecol 50(1-2):25-29; Nagy y col (1996) Proc Natl Acad Sci USA 93(14):7269-73; Burger y col (1996) Eur J Obstet Gynacol Reprod Biol 67(1):27-33.
La administración de agentes
anti-virales y/o terapéuticos o profilácticos puede
ser sistémica o local (por ejemplo, por vía intraductal). La
administración por vía intraductal (local) se lleva a cabo
accediendo al conducto o conductos afectados con un instrumento de
acceso al conducto 10 (descrito más adelante), un catéter, cánula o
prótesis endovascular o instrumento similar, e infundiendo agente
activo en el conducto. El agente puede estar formulado en una
composición determinada, por ejemplo, un líquido o gel, u otra
composición apropiada para infusión en un conducto mamario. La
administración intraductal local se describe también en los
documentos USSN 09/313.453 presentado el 17 de Mayo de 1999, USSN
09/502.206 presentando el 10 de Febrero de 2000 y USSN 09/506.477
presentado el 29 de Febrero de 2000.
La dosificación y elección de agente antiviral
puede verse afectada por parámetros tales como valor viral del
virus inicialmente detectado u otra cuantificación de la infección
viral o carga viral, y cuyo tipo de virus es el agente infeccioso.
Se puede monitorizar el valor viral u otro indicio de carga viral de
forma profiláctica para reducir riesgo de cáncer en pacientes sin
anormalidad celular identificada, o con sólo hiperplasia o atipia
leve. Igualmente la dosificación del agente profiláctico o
terapéutico se puede seleccionar en base a que se detecte
pre-cáncer o cáncer y al grado de anormalidad de las
células y/o número de conductos afectados y/o edad del paciente,
etc.
Se puede usar un kit o sistema para identificar
un paciente que tenga un riesgo elevado de desarrollar
pre-cáncer de mama o cáncer de mama. El kit o
sistema comprende un instrumento de acceso al conducto 10, y
reactivos e instrucciones para detectar un agente viral en fluido
del conducto recogido usando el instrumento, por ejemplo, los
reactivos proporcionan la detección del virus, o extracción del
fluido del conducto que contiene el virus, y las instrucciones
proporcionan directrices para llevar a cabo los procedimientos
descritos en esta invención. Un kit o sistema para el tratamiento
de un paciente en riesgo de adquirir un pre-cáncer
de mama o cáncer de mama en el que un agente viral es un componente
y está presente en el conducto afectado comprende el instrumento de
acceso al conducto 10 para liberación por vía intraductal de una
composición (por ejemplo, un catéter, cánula, prótesis endovascular
o similares) y una composición que comprende un agente antiviral
(tal como los descritos en esta invención), e instrucciones para
uso de los instrumentos y agente antiviral. Las instrucciones
pueden incluir, por ejemplo, directrices para la elección del agente
antiviral, dosificación, procedimiento de administración (por
ejemplo, como se describe en esta invención), monitorización del
progreso del tratamiento, y/u otras pautas para completar un
protocolo de tratamiento
efectivo.
efectivo.
La figura 1 ilustra un ejemplo del instrumento
de acceso al conducto 10 usado para acceder a un conducto mamario.
El instrumento 10 puede administrar o infundir fluido en el
conducto. De forma adicional, el instrumento 10 puede recoger
fluido del conducto mamario desde dentro del conducto. El
instrumento 10 comprende un lumen 12 simple alargado para colocar
dentro del conducto mamario e infundir y recoger fluido desde dentro
del conducto mamario. El instrumento 10 también incluye una
infusión y parte central 14 de recogida del fluido que está en
comunicación fluida con el lumen 12. La parte central 14 incluye un
puerto de infusión 24 a través del cual el fluido del depósito 26
es introducido en la parte central 14, en el lumen 12 y dado el caso
el conducto mamario. Lal parte central 14 también comprende un
puerto de recogida 22 que está conectado con un receptáculo de
recogida 28. El depósito 26 y el receptáculo 28 pueden comprender
cada uno una jeringuilla u otro recipiente de transporte del fluido
bien conocido. Se puede usar una sonda 30 (dialtor) para introducir
el lumen 12 en el conducto mamario o localizar una abertura del
conducto.
Se ilustran en la figura 2 las instrucciones
escritas 40 para detectar un agente viral en fluido del conducto
recogido usando el instrumento 10 o un instrumento similar.
Si bien la anterior invención se ha descrito con
más detalle a modo de ilustración y ejemplo para fines de claridad
de comprensión, será fácilmente evidente para los expertos en la
materia a la luz de las indicaciones de esta invención que se
pueden realizar en la misma ciertos cambios y modificaciones.
Claims (11)
1. Un procedimiento para identificar un paciente
que tenga un riesgo elevado de desarrollar
pre-cáncer de mama o cáncer de mama, comprendiendo
dicho procedimiento:
- detectar un agente viral en una muestra de fluido del conducto obtenida de un conducto mamario del paciente y en el que dicho fluido no se mezcla con fluido del conducto obtenido de cualquier otro conducto mamario.
2. Un procedimiento como en la reivindicación 1,
en el que el agente viral se selecciona del grupo constituido por
un virus completo, una porción de un virus, una proteína viral, un
ácido nucleico viral, y un marcador viral, en la muestra.
3. Un procedimiento como en la reivindicación 1,
en el que el fluido del conducto se obtiene por aspiración del
pezón.
4. Un procedimiento como en la reivindicación 1,
en el que el fluido del conducto se obtiene colocando un
instrumento de acceso ductal en el conducto e infundiendo fluido en
el conducto a través del instrumento y extrayendo del conducto al
que se accedió mediante el instrumento una porción del fluido
infundido mezclado con fluido del conducto.
5. Un procedimiento como en la reivindicación 3,
en el que el procedimiento se repite para más de una muestra de
fluido del conducto obtenida de una mama.
6. Un procedimiento como en la reivindicación 3,
en el que el procedimiento se repite para muestras de fluido del
conducto obtenidas de una pluralidad de conductos en una mama.
7. Un procedimiento como en la reivindicación 1,
que comprende además analizar el fluido del conducto en cuanto a
citología anormal.
8. Un procedimiento como en la reivindicación 1,
en el que se detecta un agente viral, que comprende además
monitorizar una variable seleccionada del grupo constituido por un
valor viral, concentración de un agente viral, y presencia de un
marcador viral en muestras de fluido del conducto periódicas
repetidas.
9. Un procedimiento como en la reivindicación 8,
en el que se monitoriza un agente viral y el agente viral se
selecciona del grupo constituido por un virus completo, una porción
de un virus, una proteína viral, un ácido nucleico viral, y un
marcador viral en muestras de fluido del conducto periódicas
repetidas.
10. Un procedimiento como en la reivindicación
8, en el que la periodicidad se selecciona del grupo constituido
por diariamente, semanalmente, quincenalmente, mensualmente, cada
dos meses, cada seis meses, anualmente y cada dos años.
11. Un procedimiento como en la reivindicación
1, en el que el agente viral se selecciona del grupo constituido
por virus del papiloma, virus de Epstein-Barr y
virus del herpes.
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