ES2284052T3 - Uso de hormona estimuladora del foliculo para reducir las aberraciones cromosomicas de los espermatozoides en los varones. - Google Patents
Uso de hormona estimuladora del foliculo para reducir las aberraciones cromosomicas de los espermatozoides en los varones. Download PDFInfo
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Abstract
El uso de una sustancia seleccionada entre la Hormona Estimuladora del Folículo (FSH) y una variante de la FSH para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la reducción de alteraciones cromosómicas de los gametos en un macho.
Description
Uso de hormona estimuladora del folículo para
reducir las aberraciones cromosómicas de los espermatozoides en los
varones.
Esta invención se refiere al uso de una
sustancia seleccionada entre la Hormona Estimuladora del Folículo
(FSH) y las variantes de la FSH para la preparación de una
composición farmacéutica para reducir las alteraciones cromosómicas
de los gametos en los varones. Más específicamente, la invención es
para el uso en hombres que padecen aneuploidía de los
espermatozoides, notablemente diploidía y disomía. La invención
comprende adicionalmente el uso de formulaciones farmacéuticas que
contienen Hormona Estimuladora del Folículo (FSH) y variantes de
FSH para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o la prevención de alteraciones cromosómicas de los
gametos en varones.
Se ha demostrado que un porcentaje considerable
de hombres infértiles tienen un cariotipo anómalo y, por lo tanto,
estos sujetos producen gametos con alteraciones cromosómicas.
Además, que tengan un cariotipo normal no excluye la posibilidad de
que estén presentes espermatozoides con alteraciones cromosómicas,
ya que se pueden producir errores en la segregación cromosómica
durante la división mitótica y/o meiótica en la espermatogénesis.
Basándose en los primeros datos disponibles en la bibliografía
(Vegetii et al., 2000 Human Reproduction, 15(2),
351-365), se ha sugerido que aproximadamente el
0,3-1,08% de los espermatozoides de los hombres
sanos tienen aberraciones cromosómicas numéricas y que este
porcentaje se vuelve superior al examinar los espermatozoides de
hombres con oligospermia (0,7-9,44%) y teratospermia
(1,3-3,9%). Estas alteraciones parecen estar
relacionadas con los cromosomas sexuales y los autosomas,
concretamente los cromosomas 1, 18, y 21. Estas anomalías en el
cariotipo del esperma dan como resultado generalmente una reducción
de la fertilidad y/o un aumento de la tasa de abortos, es decir,
los hombres fértiles que producen gametos con alteraciones
cromosómicas hacen que sus compañeras experimenten varios embarazos
frustrados (Egozcue et al., 2003, Placenta, 24,
S62-S65; Egozcue et al., 2000, Human reproduction,
6, 93-105).
La aberración cromosómica numérica caracterizada
por cromosomas extra o perdidos se denomina "aneuploidía".
Se conocen diferentes tipos de aneuploidías y se
denominan según la clase de aberración numérica cromosómica: por
ejemplo, la presencia de un cromosoma adicional en comparación con
el número normal en células diploides se conoce como trisomía (2n +
1); la ausencia de un cromosoma en un par homólogo en células
diploides se conoce como monosomía (2n - 1), mientras la pérdida de
un par de cromosomas completo en células diploides es conocida como
nulisomía (2n - 2), donde n es el número de los tipos de
cromosomas.
Por analogía, en el caso de las células
haploides, tales como los gametos, el término "aneuploide"
caracteriza a los gametos que tienen una aberración numérica
cromosómica, tal como, por ejemplo, a los que tienen un cromosoma
extra o un cromosoma perdido. Estos gametos "aneuploides"
formarán, cuando se fusionen con un gameto normal, un zigoto que
tiene un número anómalo de cromosomas (aneuploidía). La mayoría de
las veces, los zigotos aneuploides mueren durante el momento entre
la concepción y el nacimiento. No obstante, en algunos casos, el
zigoto se convierte en un vástago afectado por la
"aneuploidía" y las consecuencias sobre el portador de esta
aberración numérica cromosómica dependen de los cromosomas que
están implicados.
El desarrollo de la aneuploidía gamética de los
autosomas y los cromosomas sexuales es el resultado de errores,
tales como la separación fallida de las cromátidas hermanas que se
produce durante la mitosis de los espermatogonios y durante la
primera y la segunda divisiones meióticas o tales como la separación
fallida de los cromosomas homólogos en la meiosis. Cuando los
cromosomas no logran al separarse durante la primera fase meiótica,
todos los espermatozoides producidos tendrán un número aberrante de
cromosomas (solamente 2n:diploides o 0n). Si los cromosomas no
logran separarse durante la segunda fase meiótica, solamente 2
células haploides de las 4 que proceden del mismo espermatocito
resultarán afectadas por la aberración numérica cromosómica.
Por lo tanto la producción de aneuploidías de
los gametos constituye un serio factor de riesgo genético ya que
inducen aneuploidía de los vástagos que ocasionan muchas anomalías
en los fetos y en los lactantes viables.
Por ejemplo, la aneuploidía en el lactante puede
ocasionar la infertilidad tardía del lactante, abortos espontáneos
y mortalidad perinatal del lactante, malformaciones congénitas,
retraso mental, y comportamiento anómalo (Hook, 1985, en:
Aneuploidy: Etiology and mechanisms. (eds.) V.L. Dellarco, P.E.
Voytek, A. Hollander, págs. 7-33. New York: Plenum;
Hecht et al., 1987, en: Aneuploidy, Part A: Incidence and etiology,
(eds.) B.K. Vig. A.A. Sandberg, 9-49, New York: Alan
R. Liss), aumento de la sensibilidad a enfermedades infecciosas,
alta propensión a la leucemia o desarrollo temprano de enfermedad
de Alzheimer en el vástago.
Las aneuploidías en los autosomas tales como las
monosomías siempre son letales para el feto mientras que las
trisomías sólo son no letales cuando implican a los cromosomas 13,
18 y 21 pero son horriblememne discapacitantes para el vástago.
Los ejemplos de aneuploidías de los cromosomas
sexuales comunes se encuentran en pacientes con el Síndrome de
Klinefelter (47, XXY), que es la forma más común de aneuploidía en
hombres y en pacientes (47, XYY) que es otra forma de aneuploidía
descubierta por Sandberg y colaboradores.
Se ha observado la presencia de anomalías
cromosómicas de los espermatozoides (tanto numéricas como
estructurales) en un porcentaje considerable de pacientes infértiles
(Bourrouillou et al., 1985, Hum Genet, 71,
366-367) y es ampliamente aceptado que la
utilización de las técnicas de fertilización asistida permite que
estos pacientes procreen, incrementando el riesgo de tener niños
con alteraciones cromosómicas.
Los gametos aneuploides también se desarrollan
en sujetos con oligoastenoteratozoospermia (OAT) con conjuntos de
cromosomas normales puesto que los patógenos testiculares nocivos
pueden desorganizar el delicado proceso de segregación cromosómica
durante la espermatogénesis. Los gametos aneuploides también se
pueden desarrollar en sujetos más mayores o en pacientes expuestos
a agentes potencialmente aneuploidogénicos. Por esta razón, la
evaluación de la frecuencia de aneuploidía en espermatozoides se
está volviendo una etapa fundamental en el transcurso del
diagnóstico de los pacientes infértiles, concretamente si pretenden
pasar por técnicas de fertilización asistida.
Los datos publicados indican que los pacientes
con OAT tienen un incremento del porcentaje de espermatozoides con
aneuploidía cromosómica hereditaria. Este aumento de la frecuencia
de aneuploidía reduce la capacidad fertilizante de los
espermatozoides durante las técnicas de fertilización asistida
(Storeng y col., 1998, Acta Obstet Gynecol Scand, 77(2),
191-197).
Considerando el hecho de que los métodos de
separación de espermatozoides utilizados durante la fertilización
in vitro y la transferencia del embrión (FIVET) no modifican
el porcentaje de esperma aneuploide, los pacientes con OAT tienen
un gran riesgo de producir niños con aneuploidía cromosómica
(Pfeffer et al., 1999, Fertil Steril, 72,
472-478).
El desarrollo de técnicas de fertilización tales
como la fertilización in vitro (IVF) ha incrementado la
importancia del control de las anomalías del cariotipo de los
espermatozoos ya que pueden ser la causa de trastornos de fertilidad
y/o conducir a la inducción de aberraciones cromosómicas en los
vástagos (Levron et al., 2001, Molecular and Cellular
Endocrinology, 183, S23-S28).
Los pacientes masculinos que se someten a IVF
son generalmente compañeros de mujeres infértiles debido al factor
tubal, la anovulación o la infertilidad idiopática u hombres que
tienen una baja cantidad de espermatozoides.
La investigación en este área se ha hecho más
relevante clínicamente en los últimos años con el desarrollo de la
inyección de esperma intracitoplásmica (ICSI). Se ha demostrado que
la ICSI es extremadamente útil para el tratamiento de la
infertilidad, no obstante la transmisión de defectos citogénicos al
vástago es una preocupación principal en esta técnica de
fertilización y es un asunto comentado (Ushijima et al., 2000,
Human Reproduction, 15(5), 1107-1111; Levron
et al., 2001, antes). El riesgo es alto, por ejemplo, para el
esperma de donantes con un alto grado de consanguinidad o
translocación (Baccetti et al., 2002, Contraception, 65,
283-287). Los pacientes masculinos que
experimentan ICSI son normalmente pacientes con oligo- y/o terato-
y/o asteno-zoospermia leve o grave. Por otra parte,
las muestras de esperma obtenidas mediante procedimientos
quirúrgicos (Aspiración de Esperma Testicular: TESA; Extracción de
Esperma Testicular: TESE; Aspiración de Esperma Epididimal
Microquirúrgica: MESA; Aspiración de Esperma Epididimal Percutánea:
PESA) también son tratadas por la ICSI.
Por esta razón, la aneuploidía espermática debe
ser evaluada en todos los pacientes que pretenden experimentar
técnicas de fertilización asistida.
Sería deseable desarrollar métodos para reducir
la tasa de aneuploidía tal como la diploidía en espermatozoides,
especialmente en hombres que pretenden someterse a Técnicas de
Reproducción Asistida (ART).
Se conoce la hormona estimulante del folículo
(FSH) por su papel en el inicio del desarrollo de las células de
Sertoli y en su estimulación para controlar los espermatogonios. Se
ha sugerido mediante estudios experimentales que la FSH está
presente en las células de Sertoli y en las células germinales
redondas que expresan ambas el receptor de FSH (Baccetti et al.,
1998, Human Reproduction, 12, 9,
1955-1968).
Además, las terapias con FSH exógena inducían
mejoras en la morfología y la ultraestructura del esperma en
hombres que tienen alteraciones en el acrosoma, la cromatina y los
axonemas visualizadas mediante microscopía electrónica (Baccetti
et al., 1997, The FASEB Journal, 12, 1045-1054)
y en hombres con oligoastenozoospermia idiopática
(Ben-Rafael, 2000, Fertility and Sterility,
73(1) 24-30; Strehler et al., 1997, Journal
of Andrology, 18(4), 439-447).
La FSH se utiliza para inducir la
espermatogénesis en hombres que padecen oligospermia. Un régimen en
el que se utilizan 150 UI de FSH 3 veces a la semana combinado con
2.500 UI de hCG (Gonadotropina Coriónica humana) dos veces por
semana ha resultado acertado para obtener una mejora en el recuento
de esperma en hombres que padecen hipogonadismo hipogonadotrófico
(Burgues et al., 1997, Hum. Reprod., 12,
980-6). Se ha utilizado una dosis elevada (150
UI) de FSH para tratar la oligospermia idiopática (Iacono et al.,
1996, J. Urol., 102, 81-4).
Estos estudios se han centrado en el incremento
de la tasa de fertilidad y en mejoras de la morfología y la
ultraestructura del esperma como se visualiza mediante Microscopía
Electrónica de Barrido (SEM)/Microscopía de Transmisión de
Electrones (TEM).
La aneuploidía no afecta a los carioplasmas
cuando se observan mediante SEM/TEM y no se corresponde con las
características de SEM/TEM, esto es, un semen con características
normales en SEM/TEM puede estar afectado por aneuploidía.
Baccetti et al., 1997, antes, sugieren que los pacientes con
defectos genéticos no deben ser tratados con FSH.
Un objeto de la invención es proporcionar un
método para la reducción y/o prevención de las alteraciones
cromosómicas de los gametos en un varón, notablemente la
aneuploidía de los espermatozoides incluyendo la diploidía y la
disomía, preferiblemente en hombres que deseen someterse a técnicas
de fertilización asistida, por medio del cual se administra al
varón que lo necesita una cantidad farmacéuticamente eficaz de FSH o
variante de FSH.
En un primer aspecto, la invención proporciona
el uso de una sustancia seleccionada entre la Hormona Estimuladora
del Folículo (FSH) y las variantes de la FSH para la preparación de
una composición farmacéutica para el tratamiento y/o la reducción
de alteraciones cromosómicas de los gametos en un varón,
notablemente de la aneuploidía de los espermatozoides, incluyendo
la diploidía y la disomía.
La invención es útil en un método para reducir
las alteraciones cromosómicas numéricas de los gametos en un sujeto
varón, notablemente de la aneuploidía de los espermatozoides,
incluyendo la diploidía y la disomía, que comprende administrar una
dosis eficaz de una sustancia seleccionada entre FSH y una variante
de FSH al paciente.
La invención es útil en un método para prevenir
la aparición de aberraciones cromosómicas en el vástago de un
sujeto varón, que comprende administrar una dosis eficaz de una
sustancia seleccionada entre FSH y una variante de FSH al sujeto
varón antes de la concepción.
Los siguientes párrafos proporcionan las
definiciones de diversos términos, y se pretende aplicarlas
uniformemente en toda la memoria y en las reivindicaciones a menos
que una definición establecida expresamente de otro modo proporcione
una definición diferente.
La "oligozoospermia" se caracteriza por un
semen que contiene un bajo recuento de esperma. Normalmente se
diagnostica en hombres cuando la concentración de esperma es <20
x 10^{6}/ml.
La "astenozoospermia" se caracteriza por un
semen que tiene una motilidad del esperma deteriorada. Se
diagnostica normalmente en hombres cuando menos del 50% de los
espermatozoides tienen una progresión directa o menos del 25% de
los espermatozoides tienen una rápida progresión lineal.
La "teratozoospermia" por un semen que
tiene esperma con una morfología anómala. Se diagnostica normalmente
en hombres cuando menos del 30% de espermatozoides tienen una
morfología normal.
La "oligoastenoteratozoospermia" se
caracteriza por un semen que tiene las tres variables citadas
previamente para la calidad del esperma, que están todas alteradas.
Según los criterios de la OMS, se diagnostica cuando los pacientes
presentan los siguientes parámetros: densidad <20 x 10^{6}
espermatozoides/ml, motilidad de grado 3 < 25% y/o motilidad de
grado 2 más 3 < 50%, y morfología normal en menos del 30% de los
espermatozoides.
El término "cariotipo" hace referencia a la
constitución cromosómica de un individuo, incluyendo el número de
cromosomas y cualquier anomalía posible.
Las enfermedades ilustrativas en las que están
implicadas aberraciones cromosómicas incluyen el síndrome de Down,
el síndrome de Klinefelter (XXY), el síndrome de Turner (XO), el
síndrome de la triple X, el síndrome de Tetra X, el síndrome de
Penta X, el síndrome XYY, las monosomías o las polisomías de
cualquier cromosoma incluyendo los cromosomas 7, 10, 11, 13, 18,
21, X e Y, la aneuploidía de los cromosomas sexuales en hombres con
mosaicismo cromosómico (XY/XXY) y cromosomas X múltiples (p. ej.,
XXXXY; XXXYY).
El término "administrar" o
"administración" significa introducir una formulación de la
presente invención en el organismo de un paciente que lo necesita
para tratar una enfermedad o condición.
El término "aberración cromosómica" se
utiliza para las anomalías cromosómicas e incluye aberraciones
numéricas cromosómicas tales como poliploidía y aneuploidía que
incluyen la presencia de al menos un cromosoma extra o la ausencia
de un cromosoma. La aneuploidía en células haploides tales como los
gametos incluye la diploidía.
La "aneuploidía" y la "poliploidía"
son condiciones en las que una célula tiene un número de cromosomas
diferente del número haploide ("n") o del número diploide
("2n") normal.
Como es sabido, en plantas superiores y
animales, cada tipo específico de cromosoma está normalmente
presente en forma de dos copias de cromosomas homólogos (estado
diploide). Por ejemplo, en humanos, el número diploide es 46.
Después de la conclusión de las dos divisiones
celulares que forman las células sexuales, esto es los gametos (el
espermatozoide y el óvulo), cada espermatozoide y óvulo resultantes
normalmente encierran solamente una copia de cada cromosoma (estado
haploide). Por ejemplo, en humanos, el número haploide normal
(número de cromosomas en células haploides tales como los gametos)
es 23.
La unión del espermatozoide y el óvulo durante
la fertilización da como resultado un "zigoto" que contiene un
cromosoma homólogo de origen paterno y otro de origen materno,
restaurándose la constitución cromosómica diploide normal.
Una célula somática normal debe tener un
contenido cromosómico diploide de 23 pares, o 46 cromosomas en
total.
Por lo tanto, una célula somática aneuploide
tiene un número de cromosomas que es distinto de dos veces el
número haploide normal (2n). Por ejemplo, una célula somática
aneuploide puede ser una célula que tiene una trisomía, es decir,
una célula que tiene tres copias de un cromosoma, o una monosomía,
es decir, una célula que tiene una única copia de un cromosoma. La
aneuploidía puede ser resultado de la no disyunción cromosómica
durante la mitosis. Una célula poliploide es una célula que tiene un
número de cromosomas que es algún múltiplo del número haploide
normal mayor que el número diploide habitual, es decir, 2n. Por
ejemplo, una célula poliploide puede ser triploide (n=69) o
tetraploide (n=92).
En una célula haploide, tal como un gameto, el
estado natural es haploide, representando n cromosomas. La
aneuploidía significa que la célula tiene un número de cromosomas
que es distinto de n. Por ejemplo, un cromosoma puede estar perdido
(n-1), o puede ser añadido (n + 1) tal como en la
disomía, o el número de cromosomas puede ser duplicado tal como en
la diploidía (2n).
La "disomía" en las células se caracteriza
por la presencia de un cromosoma extra. En las células haploides,
tales como los gametos, la disomía se caracteriza por cromosomas n +
1.
La "diploidía" en las células se
caracteriza por la duplicación del número de cromosomas. En las
células haploides, tales como los gametos, la diploidía se
caracteriza por 2n cromosomas.
El término "paciente" representa un
mamífero macho que es tratado por una enfermedad o condición. Los
pacientes tienen el siguiente origen, humano, ovino, porcino,
equino, bovino, conejos y similares, pero no están limitados a
ellos.
El término "Tecnología de Reproducción
Asistida" incluye IVF (Fertilización In Vitro), ICSI
(inyección de esperma intra-citoplásmica).
Por "cantidad eficaz", se quiere significar
una cantidad de FSH suficiente para reducir las alteraciones
cromosómicas en un sujeto macho, especialmente para reducir la tasa
de aneuploidía, incluyendo diploidía y disomía en un paciente
macho. La cantidad de FSH puede ser determinada rutinariamente por
los expertos en la técnica. La cantidad del compuesto realmente
administrada será determinada típicamente por un médico, a la luz de
las circunstancias relevantes, incluyendo la condición a tratar, la
ruta de administración seleccionada, el compuesto real
administrado, la edad, el peso, y la respuesta del paciente
individual, los niveles de FSH endógenos del paciente, y similares.
La "cantidad eficaz" se puede obtener alternativamente mediante
la duración del tratamiento. Típicamente, la duración del
tratamiento incluye tratamientos de al menos un mes, tres meses,
seis meses o un año.
Se pretende que la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarque cualquier portador o sal
que no interfiera sustancialmente en la eficacia de la actividad
biológica del ingrediente activo y que no sea tóxico para el
anfitrión al que se administra.
El término "recombinante" hace referencia a
preparaciones de FSH o variantes de FSH que se producen por medio
del uso de la tecnología del ADN recombinante.
La tasa de aneuploidía, diploidía o disomía se
puede determinar por medio de la evaluación de las anomalías
cromosómicas numéricas en los espermatozoides eyaculados por ejemplo
mediante hibridación in situ con fluorescencia (FISH),
especialmente FISH multicolor (Egozcue et al., 2003, antes).
La FISH implica la hibridación de sondas de ADN específicas
marcadas con fluorocromos a secuencias de ADN complementarias de los
cromosomas diana, seguido de detección de las sondas unidas bajo un
microscopio de fluorescencia como describen Shi et al., 2001,
Reproduction, 121, 655-666. Para realizar el
análisis de FISH sobre muestras de semen de donantes con cantidades
extremadamente bajas de esperma, se ha desarrollado una técnica de
descondensación/desnaturalización simultánea con microondas para
incrementar el número de esperma analizable para su uso en la
hibridación in situ con fluorescencia (FISH) (Rademaker et
al., 2001, Cytogenet Cell Genet. 95(3-4),
143-5). Un ejemplo de un protocolo FISH para
determinar la tasa de aneuploidía o diploidía se detalla en el
Ejemplo nº 1.
\newpage
Los niveles de testosterona en suero basal se
pueden medir mediante inmunoensayos ELISA/quimioluminiscentes
disponibles en el mercado.
Se pretende que la expresión "variante de
FSH" abarque aquellas moléculas que difieren en la secuencia de
aminoácidos, el patrón de glicosilación o el enlace
inter-subunidades de la FSH humana pero que muestran
actividad de FSH. Los ejemplos incluyen CTP-FSH,
una FSH recombinante modificada de efecto prolongado, que consiste
en la subunidad \alpha de tipo salvaje y una subunidad \beta
híbrida en la cual el péptido carboxi terminal de hCG se ha
fusionado al C-terminal de la subunidad \beta de
FSH, como se describe en (La Polt et al., 1992, Endocrinology,
131, 2514-2520 o Kelin et al., 2003, Human Reprod.
2003, 18, 50-56). También está incluido
CTP-FSH de cadena sencilla, una molécula de cadena
sencilla, que consiste en las siguientes secuencias (de
N-terminal a C-terminal):
donde \betaFSH significa la
subunidad \beta de FSH, \betahCG CTP (113-145)
significa el péptido carboxi terminal de hCG y \alphaFSH
significa la subunidad \alpha de FSH, como describen Klein et
al., 2003. Otros ejemplos de variantes de FSH incluyen
moléculas de FSH que tienen sitios de glicosilación adicionales
incorporados a la subunidad \alpha y/o \beta, como se describe
en la publicación WO 01/58493, concretamente como se describe en
las reivindicaciones 10 y 11 y moléculas de FSH con enlaces
S-S entre subunidades, como se describe en la
publicación WO
98/58957.
Las variantes de FSH referidas en la presente
memoria también incluyen las deleciones carboxi terminales de la
subunidad beta que son más cortas que la proteína madura
completa.
Las FSH utilizadas en la invención pueden ser
"recombinantes" o de una fuente natural.
Las variantes de FSH utilizadas en la invención
pueden ser "recombinantes" u obtenidas mediante síntesis
química.
Un ejemplo de tecnología de ADN recombinante
para producir FSH se describe en la publicación WO 85/01958.
Un ejemplo de un método de expresión de FSH en
el que se utiliza la tecnología recombinante es por transfección de
células eucarióticas con las secuencias de ADN que codifican una
subunidad alfa y beta de FSH, proporcionadas en un vector o en dos
vectores teniendo cada subunidad un promotor separado, como se
describe en las patentes Europeas núms. EP0211894 y EP0487512.
Otro ejemplo del uso de la tecnología
recombinante para producir FSH es mediante el uso de la
recombinación homóloga para insertar un segmento regulador
heterólogo en conexión operativa con secuencias endógenas que
codifican una o ambas subunidades de FSH, como se describe en la
patente Europea núm. EP0505500.
Asimismo se contemplan métodos tales como los
descritos en la publicación WO99/57263, donde una de las subunidades
se inserta heterólogamente en una célula, y la otra subunidad se
expresa mediante la activación de las secuencias genómicas por
inserción de un segmento regulador heterólogo mediante recombinación
homóloga. La invención puede ser utilizada con cualquiera de estos
métodos de expresión de FSH.
La FSH humana recombinante que es adecuada para
su uso en la invención, es por ejemplo, GONAL-f®
(FSH, Folitropina alfa) de SERONO.
La FSH utilizada según la presente invención
puede ser purificada a partir de fuentes biológicas, tales como
fuentes urinarias, por ej. FSH urinaria o urofolitropina (uFSH). Las
metodologías aceptables incluyen las descritas por Hakola, 1997,
Molecular and Cellular Endocrinology, 127:59-69;
Keene et al., 1989, J. Biol. Chem.,
264-4769-4775;
Cerpa-Poljak et al., 1993, Endocrinology,
132:351-356; Dias et al., 1994, J. Biol. Chem.,
269:25289-25294; Flack et al., 1994, J. Biol. Chem.,
269:14015-14020 y Valove et al.,1994, Endocrinology,
135:2657-2661; Patente de los Estados Unidos
3.119.740 y Patente de los Estados Unidos núm. 5.767.067.
La FSH o la variante de FSH puede ser formulada
para inyectable, ya sea intra-muscular o
subcutánea, preferiblemente subcutánea.
La formulación de FSH puede ser liofilizada, en
cuyo caso se disuelve en agua para inyectables inmediatamente antes
de la inyección. La formulación de FSH también puede ser una
formulación líquida, en cuyo caso se puede inyectar directamente,
sin disolución previa.
La formulación de FSH puede estar en formatos
líquidos de dosificación individual o múltiple, en viales, o
ampollas. Los formatos de una sola dosis deben permanecer estables y
potentes en el almacenamiento antes de su uso. Los formatos de
múltiples dosis no solamente deben permanecer estables y potentes en
el almacenamiento antes de su uso, sino que también deben
permanecer estables, potentes y relativamente libres de bacterias a
lo largo del período de administración del régimen múltiple, después
de que el sello de la ampolla haya sido comprometido. Por esta
razón, los formatos de múltiples dosis a menudo contienen un agente
bacteriostático, tal como, por ejemplo, alcohol bencílico,
meta-cresol, timol o fenol, preferiblemente alcohol
bencílico o meta-cresol. Las formulaciones de una
sola dosis también pueden comprender un agente bacteriostático.
La FSH o las variantes de FSH se pueden formular
con excipientes y estabilizantes conocidos, por ejemplo, sacarosa y
manitol. La formulación también puede comprender un antioxidante,
tal como metionina. Puede comprender adicionalmente un
tensioactivo, tal como TWEEN (preferiblemente TWEEN 20) o Pluronic
(preferiblemente Pluronic F68).
La FSH se formula corrientemente para inyección
intramuscular (IM) o subcutánea (SC). Se suministra en forma
liofilizada (sólida) en viales o ampollas de 75 UI/vial y 150
UI/vial con un período de durabilidad antes de la venta de un año y
medio a dos años cuando se almacena a 2-25ºC. La
solución para inyectables se forma reconstituyendo el producto
liofilizado con agua para inyectables (WFI). Dependiendo de la
respuesta del paciente, se pueden utilizar hasta tres ciclos de
tratamiento con dosis crecientes de FSH. Con las formulaciones
liofilizadas, se requiere que el paciente reconstituya un nuevo
vial de sustancia liofilizada con diluyente y los administre
inmediatamente después de la reconstitución en una pauta diaria: por
ejemplo: [Package insert N1700101A, publicado en Febrero de 1996,
para Fertinex® (urofolitropina purificada para inyectables) para la
inyección subcutánea, por Serono Laboratories, Inc., Randolph, MA];
Metrodin HP®; la pluma Gonal F® (Serono Laboratories, Inc.), esto
es multi-dosis de FSH pre-cargada y
lista para su uso.
Los ejemplos de las formulaciones para FSH se
enumeran más abajo:
En EP0618808 (Applied Research Systems ARS
Holding N.V.) se describe una composición farmacéutica que comprende
una mezcla íntima sólida de gonadotropina y una cantidad
estabilizante de sacarosa sola o combinada con glicina.
En PCT/EP2004/050432 (Applied Research Systems
ARS Holding N.V.) se describe una composición farmacéutica de FSH y
Pluronic.
En EP0448146 (AKZO N.V.) se describe una
gonadotropina estabilizada que contiene producto liofilizado que
comprende una parte en peso de gonadotropina; y de 200 a 10.000
partes en peso de un estabilizador de sal de ácido dicarboxílico
asociado con la gonadotropina.
En EP0853945 (Akzo Nobel N.V.) se describe una
formulación que contiene gonadotropina líquida caracterizada porque
la formulación comprende una gonadotropina, cantidades
estabilizantes de un ácido policarboxílico o una sal del mismo y un
compuesto tioéter.
Se pueden aumentar los niveles de FSH en un
macho que padece alteraciones cromosómicas de los gametos, elevando
los niveles de FSH endógena por medio de la administración de
agonistas de FSH, por ejemplo los agonistas de FSH descritos en las
publicaciones WO 0209706 y WO 0008015.
En una realización, la invención proporciona el
uso de una sustancia seleccionada entre la Hormona Estimulante del
Folículo (FSH) y las variantes de la FSH para la preparación de una
composición farmacéutica para el tratamiento y/o la reducción de
alteraciones cromosómicas de los gametos en un macho, notablemente
aberraciones numéricas en espermatozoides tales como la aneuploidía
de los gametos, incluyendo la diploidía y la disomía.
La invención es útil en un método para tratar
y/o prevenir una enfermedad o trastorno asociado con alteraciones
cromosómicas de los gametos en machos, notablemente aberraciones
numéricas en espermatozoides tales como aneuploidía de los gametos,
incluyendo diploidía y disomía, que comprende administrar a un
sujeto macho que lo necesita una cantidad eficaz de una sustancia
seleccionada entre FSH y variantes de FSH, donde el sujeto puede ser
un ser humano o un animal.
La invención es útil en un método para reducir
las alteraciones cromosómicas de los gametos en un macho,
notablemente las aberraciones numéricas en espermatozoides tales
como la aneuploidía de los gametos, incluyendo la diploidía y la
disomía, que comprende administrar una dosis eficaz de una sustancia
seleccionada entre FSH y las variantes de FSH al paciente.
La invención es útil en un método para prevenir
la aparición de aberraciones cromosómicas en los vástagos de un
sujeto macho, que comprende administrar una dosis eficaz de una
sustancia seleccionada entre la FSH y las variantes de FSH al
macho, antes de la concepción.
La invención es útil en un método de
fertilización in vitro, incluyendo ICSI, que comprende la
etapa de tratar al donante de los espermatozoides, antes de la
recogida de los espermatozoides, con una cantidad de FSH o variante
de FSH suficiente para prevenir o reducir las aberraciones
cromosómicas en los espermatozoides.
La invención es útil en un método de
fertilización in vitro, incluyendo ICSI, que comprende la
etapa de detectar la aneuploidía y/o la diploidía en los
espermatozoos de un paciente mediante la técnica de hibridación
in situ con fluorescencia (FISH), tratar al donante de
espermatozoides aneuploides y/o diploides antes de la recogida de
los espermatozoides, con una cantidad de FSH o variante de FSH
suficiente para evitar o reducir las aberraciones cromosómicas en
los espermatozoides.
En una realización preferida de la invención el
macho es un ser humano.
En otra realización preferida de la invención,
la sustancia es FSH.
En otra realización preferida de la invención,
la sustancia es rFSH.
En otra realización preferida de la invención,
el macho presenta una aberración cromosómica numérica en los
espermatozoides.
En otra realización preferida de la invención,
la aberración cromosómica numérica en espermatozoides es la
diploidía.
En otra realización preferida de la invención,
la aberración cromosómica numérica en espermatozoides es la disomía
de los cromosomas sexuales.
En otra realización preferida de la invención,
el macho presenta una aneuploidía en los espermatozoides de al menos
o aproximadamente el 1%.
En otra realización preferida de la invención,
el macho presenta una diploidía en los espermatozoides de al menos o
aproximadamente el 0,5%.
Otro grupo preferido de pacientes está
representado por machos que presentan una diploidía de al menos o
aproximadamente el 0,8%.
Otro grupo preferido de pacientes está
representado por machos que presentan una aneuploidía y un nivel en
suero basal de testosterona total de al menos o aproximadamente
5.000 pg/ml.
En otra realización preferida de la invención,
la administración de la sustancia se realiza en días alternos.
En otra realización preferida de la invención,
la sustancia se administra a, o aproximadamente a, 75 a 300
UI/dosis, preferiblemente a 150 UI/dosis.
En otra realización preferida de la invención,
el paciente macho se someterá a Tecnología de Reproducción Asistida
tal como IVF (fertilización in vitro) e ICSI (inyección de
esperma intracitoplásmica).
En otra realización preferida de la invención,
el tratamiento del paciente macho con una sustancia seleccionada
entre FSH y variantes de FSH, se realiza durante al menos un tiempo
seleccionado entre una semana, un mes, tres meses, seis meses y un
año, preferiblemente al menos tres meses antes de someterse a la
Tecnología de Reproducción Asistida.
En una realización más preferida, la invención
proporciona el uso de rFSH para la preparación de una composición
farmacéutica para el tratamiento y/o la reducción de la aneuploidía
de los espermatozoides en un paciente.
La invención es útil en un método para reducir
la aneuploidía de los espermatozoides en un paciente, que comprende
administrar una dosis eficaz de una sustancia seleccionada entre
rFSH al paciente.
A continuación se describirá la invención por
medio de los siguientes Ejemplos, que no se deben considerar, en
modo alguno, limitantes de la presente invención. Los Ejemplos harán
referencia a las Figuras especificadas en la presente memoria más
abajo.
La Figura 1 representa la variación de los
porcentajes de aneuploidía total en diferentes fases del
tratamiento, esto es, 150 UI/día en días alternos (-45: 45 días
antes del tratamiento; 0: el día del tratamiento antes del
tratamiento; 90: 90 días después del inicio del tratamiento).
La Figura 2 representa la variación de los
porcentajes de diploidía respectivamente en diferentes fases del
tratamiento, esto es, 150 UI/día en días alternos (-45: 45 días
antes del tratamiento; 0: el día del tratamiento antes del
tratamiento; 90: 90 días después del inicio del tratamiento).
La Figura 3 representa la variación del
porcentaje de disomía total en diferentes fases del tratamiento,
esto es, 150 UI/día en días alternos (-45: 45 días antes del
tratamiento; 0: el día del tratamiento antes del tratamiento; 90:
90 días después del inicio del tratamiento).
Kg (kilogramos), mg (miligramos),
min (minuto), ml (mililitro), mM (milimolar),
m^{2} (metro cuadrado), ng (nanogramo), pg
(picogramo).
ART (Técnica de Reproducción Asistida),
BMI (índice de masa corporal), CEP (Sondas de
Enumeración Cro-
mosómica), DAPI (4,6-diamino-2-fenilindol), DHEA (Deshidro-epiandrosterona), DTT (ditiotreitol, Biorad),
EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), FIVET (Fertilización In Vitro y Transferencia de Embriones), FISH (Hibridación in situ con Fluorescencia), FSH (Hormona Estimuladora del Folículo), hCG (Gonadotropina Coriónica humana), ICSI (Inyección de Esperma Intracitoplásmica), IM (intra-muscular), IVF (Fertilización In Vitro), UI (Unidad Internacional), LIS (sal de litio de ácido 3,5-di-yodosalicílico), MESA (Aspiración de Esperma Epididimal Microquirúrgica), OAT (oligoastenoteratozoospermia), PESA (Aspiración de Esperma Epididimal Percutánea), rFSH (FSH Recombinante), RIA (Radioinmunoensayo), RT (temperatura ambiente), SEM (Microscopía Electrónica de Barrido), SC (subcutáneo), SCC (cloruro de sodio/citrato de sodio), TEM (Microscopía Electrónica de Transmisión), TESA (Aspiración de Esperma Testicular), TESE (Extracción de Esperma Testicular), TSH (Hormona Estimuladora del Tiroides), uFSH (FSH urinaria), USP (Farmacopea de los Estados Unidos), WFI (Agua para Inyec-
tables).
mosómica), DAPI (4,6-diamino-2-fenilindol), DHEA (Deshidro-epiandrosterona), DTT (ditiotreitol, Biorad),
EDTA (ácido etilendiaminotetraacético), FIVET (Fertilización In Vitro y Transferencia de Embriones), FISH (Hibridación in situ con Fluorescencia), FSH (Hormona Estimuladora del Folículo), hCG (Gonadotropina Coriónica humana), ICSI (Inyección de Esperma Intracitoplásmica), IM (intra-muscular), IVF (Fertilización In Vitro), UI (Unidad Internacional), LIS (sal de litio de ácido 3,5-di-yodosalicílico), MESA (Aspiración de Esperma Epididimal Microquirúrgica), OAT (oligoastenoteratozoospermia), PESA (Aspiración de Esperma Epididimal Percutánea), rFSH (FSH Recombinante), RIA (Radioinmunoensayo), RT (temperatura ambiente), SEM (Microscopía Electrónica de Barrido), SC (subcutáneo), SCC (cloruro de sodio/citrato de sodio), TEM (Microscopía Electrónica de Transmisión), TESA (Aspiración de Esperma Testicular), TESE (Extracción de Esperma Testicular), TSH (Hormona Estimuladora del Tiroides), uFSH (FSH urinaria), USP (Farmacopea de los Estados Unidos), WFI (Agua para Inyec-
tables).
La invención se ilustrará por medio de los
siguientes ejemplos que no se deben considerar limitantes del
alcance de la invención.
Se determina la infertilidad de los pacientes
después de una consulta andrológica que comprende registro de
espermiograma, medición hormonal (Androstenodiona (A), testosterona
total (Ttot), DHEA, Prolactina (PRL), TSH, tiroxina libre (FT4) y
microdeleción del cromosoma Y.
Los valores normales son los siguientes:
A: 1.200-5.000 ng/ml);
T tot: 1.500-11.400 pg/ml; PRL:
2-15 ng/ml; FT4: 50-120
ng/ml; FSH: 0,7-10 mUI/ml.
Se obtienen muestras de sangre entre las
9-11 a.m. Las medidas se realizan por medio de kits
de RIA o ELISA comerciales.
Las muestras recientes de esperma se lavaron con
NaCl 150 mM y Tris-HCl 10 mM (pH 8), se aplicaron en
frotis sobre portas de vidrio y se secaron al aire. Después se
fijaron en metanol-ácido acético 3:1 durante 10 minutos. Los portas
se deshidrataron en etanol frío al 70%, 80% y 100% y se secaron al
aire. Las muestras se hincharon tratándolas con DTT (ditiotreitol,
Biorad) 0,01 M en Tris-HCl 0,1 M (pH 8) y después
LIS (sal de litio de ácido 3,5-diyodosalicílico,
Sigma) en el mismo tampón, verificando que la cabeza del
espermatozoo se había hinchado. Los portas, enjuagados en 2X SSC
(pH 7) y secados al aire, se deshidrataron y se desnaturalizaron en
formamida al 70% (Aldrich) 2X SSC a 73ºC durante 4 minutos. Después
se deshidrataron rápidamente en una serie de etanol graduada a 0ºC y
se secaron al aire.
Durante esta última etapa, se utilizaron CEP
(Chromosome Enumeration Probes, Vysis, IL, USA) - sondas de ADN
satélite para los cromosomas X, Y y 18 unidas directamente con
diferentes fluorocromos. La mezcla de sondas se desnaturalizó
durante 5 minutos a 73ºC en un baño de agua. La hibridación se llevó
a cabo a 37ºC en una cámara húmeda durante 12 horas. Después los
portas se lavaron con 0,4X SSC-0,3% de NP40 durante
2 minutos a 73ºC, rápidamente en 2X SSC - 0,1% de NP40 a RT y
finalmente se montaron con DAPI 125 ng/ml en solución protectora de
las señales fluorescentes (solución "antidesvanecimiento")
(Vysis, IL, USA). Se analizaron un total de
3.500-5.000 espermatozoides mediante FISH coloreado
triple.
La eficacia de hibridación global era de
>99%. Los núcleos de los espermatozoides se puntuaron según el
criterio de Martin et al., 1995, Mol. Reprod. Dev.
42(1):89-93. Los núcleos de los
espermatozoides se puntúan solamente si están intactos, no
solapados y tienen un límite claramente definido.
\newpage
En el caso de la aneuploidía, se confirmó la
presencia de cola en los espermatozoides. Un espermatozoide se
consideraba disómico si las dos manchas fluorescentes eran del mismo
color, de tamaño, forma e intensidad equiparables y se situaban
dentro del borde de la cabeza del espermatozoide al menos un dominio
aparte.
La diploidía se reconocía por la presencia de
dos manchas fluorescentes dobles, que seguían los criterios
anteriores. La observación y puntuación se realizó en un Microscopio
Optico Leitz Aristoplan equipado con aparato de fluorescencia, con
un filtro de triple paso de banda para Fluorocromos Aqua, Orange,
Green (Vysis, IL, USA) y un filtro monocromo para DAPI.
Se seleccionaron los pacientes que tenían las
siguientes características:
La diploidía representaba el 50,24% de la
aneuploidía total observada antes del tratamiento.
- -
- Prueba positiva para la presencia de diploidía \geq 0,8% mediante medición FISH de los espermatozoides eyaculados como se ha descrito antes.
- -
- Niveles en suero de FSH < 10 UI/ml.
Se excluyeron del estudio los pacientes que
presentaban al menos una de estas características:
- -
- Indice de masa corporal [(BMI = peso (kg)/altura (m^{2}) x 100]<30;
- -
- Presencia de infección en las vías espermáticas (esto es, clamidia, ureaplasma, micoplasma) en la línea base;
- -
- Trastornos autoinmunitarios conocidos;
- -
- Trastornos y/o patologías de tiroides;
- -
- Hepatopatías crónicas;
- -
- Presencia de condiciones patológicas concomitantes que estén contraindicadas en el tratamiento con FSH.
Se administró a los pacientes una dosis igual a
150 UI (2 viales s.c.) en días alternos durante 3 meses.
d) Determinación de las tasas de
aneuploidía/diploidía mediante análisis FISH después del
tratamiento. Las tasas de aneuploidía y diploidía en cromosomas
sexuales se miden mediante análisis FISH después del tratamiento
siguiendo el protocolo detallado antes (b).
Se encontró una reducción en la diploidía en un
-54% en un tamaño de muestra de 8 pacientes consecutivos (intervalo
de confianza del 95%: -20% a -87%; n=3; p=0,02).
Se encontró una reducción en la frecuencia de
aneuploidía de los cromosomas sexuales en un tamaño de la muestra
de 8 pacientes consecutivos.
Se seleccionaron un total de 23 pacientes
varones infértiles de 18 a 55 años de edad. Su infertilidad se
determina según el protocolo detallado en el Ejemplo 1.
Se administró a 19 pacientes una dosis igual a
150 UI (2 viales s.c.) en días alternos durante 3 meses y 4
pacientes no se trataron.
Los porcentajes de aneuploidía total, diploidía
y disomía total se miden mediante la prueba FISH (ver Ejemplo 1) 45
días antes del tratamiento (-45), el día del tratamiento antes del
tratamiento (0).
La aneuploidía total se calcula como la suma de
la diploidía y la disomía total. Se calculan los porcentajes de
disomías específicas (disomía de los cromosomas sexuales y disomía
del cromosoma 18). La disomía del cromosoma sexual se analiza
adicionalmente en porcentajes detallados de disomía para los
cromosomas XX, YY y XY.
Después de 3 meses de tratamiento (90), los
pacientes experimentan los mismos reconocimientos que se realizaron
al principio del estudio y se repiten las pruebas FISH para medir
cada parámetro de aneuploidía, diploidía y disomía.
La significación estadística de las diferencias
entre las medias se calcula utilizando el protocolo detallado en el
Ejemplo 1.
Los efectos del tratamiento de 3 meses con
GONAL-f® sobre la aneuploidía total y la diploidía
se refieren respectivamente en las Figuras 1 y 2.
Se observan una reducción del 38,4% en la
aneuploidía total y una reducción del 40,7% en la diploidía.
El efecto del tratamiento de 3 meses con
GONAL-f® sobre la disomía total es referido en la
Figura 3. El principal efecto de reducción sobre la disomía total
observado después del tratamiento se debe a la reducción de la
disomía sexual total (-29,3%). Se ha encontrado que la principal
contribución a la reducción de la disomía sexual total se debe a la
reducción del porcentaje de la disomía XX (-35,5%) y la disomía YY
(-50%).
Estos resultados muestran que un tratamiento con
FSH recombinante en hombres puede reducir significativamente la
aneuploidía total, especialmente la diploidía y la disomía de los
cromosomas sexuales.
Se han analizado los datos estadísticos para 3
pacientes más que fueron seleccionados en el Ejemplo 2 pero que no
fueron incluidos en los cálculos del Ejemplo 2.
Los efectos mostrados en el Ejemplo 2 sobre la
aneuploidía total, la diploidía y la disomía sexual se confirman
para la muestra de pacientes ampliada (22 pacientes); se observan
una reducción del 32% en la aneuploidía total, una reducción del
33% en la diploidía y una reducción del 26% en la disomía sexual
total.
Se ha encontrado que la principal contribución a
la reducción en la disomía sexual total se debe a una reducción en
el porcentaje de disomía XX (-32%) y disomía XY (-21%).
El protocolo utilizado era el mismo que el
utilizado en el Ejemplo 2, excepto que la dosis administrada de FSH
era de 300 UI en días alternos y el número de pacientes inscritos
era de 6.
El análisis de las variables después de 90 días
de tratamiento se realizó como se describe en el Ejemplo y también
mostró un descenso en las aberraciones cromosómicas (aneuploidía,
diploidía, disomía de los cromosomas sexuales totales, disomía de
los cromosomas XY, YY, XX).
Para la significación estadística, los
resultados de los 6 pacientes con la dosis más alta (300 UI) se
acumularon a los del estudio en los 22 pacientes que recibían la
dosis más baja (dosis de 150 UI del Ejemplo 3).
Este análisis acumulado dio como resultado las
siguientes conclusiones: el tratamiento con FSH condujo a una
reducción del 30% en la aneuploidía total, una reducción el 32% en
la diploidía, una reducción del 28% en la disomía sexual total, se
observaban una reducción del 23% en la disomía de los cromosomas XY
y una reducción del 30% en la disomía de los cromosomas XX.
Por lo tanto, el incremento del número de
pacientes, si bien incrementaba la significación estadística
confirmaba el efecto beneficioso del tratamiento con FSH en la
aneuploidía masculina.
Claims (11)
1. El uso de una sustancia seleccionada entre la
Hormona Estimuladora del Folículo (FSH) y una variante de la FSH
para la preparación de una composición farmacéutica para el
tratamiento y/o la reducción de alteraciones cromosómicas de los
gametos en un macho.
2. El uso según la reivindicación 1, donde las
alteraciones cromosómicas de los gametos son alteraciones
numéricas.
3. El uso según las reivindicaciones 1 o 2,
donde las alteraciones cromosómicas numéricas de los gametos son la
diploidía de los espermatozoides.
4. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde las alteraciones cromosómicas
numéricas de los gametos son la disomía de los cromosomas
sexuales.
5. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde el macho es un ser humano.
6. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la sustancia es FSH.
7. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la sustancia es rFSH.
8. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la sustancia se administra en
días alternos.
9. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la sustancia se administra en una
cantidad de o aproximadamente de 75 a 300 UI/dosis.
10. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la sustancia se administra en una
cantidad de o aproximadamente de 150 UI/dosis.
11. El uso según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, donde la sustancia es rFSH y el macho
humano padece una aneuploidía de los gametos.
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