ES2279227T3 - Procedimiento de formacion de imagenes por resonancia magnetica. - Google Patents

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Abstract

Uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante 13C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0, 001-5 T y una temperatura de 20-40 ºC para fabricar un medio de contraste de RM para su uso en un procedimiento de terapia en el que se inserta un dispositivo invasivo en un órgano reproductor de un organismo de animal humano o no humano y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho órgano reproductor que contiene dicho dispositivo para visualizar dicho dispositivo y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho dispositivo.

Description

Procedimiento de formación de imágenes por resonancia magnética.
Campo de la invención
La invención se refiere a la formación de imágenes por resonancia magnética (RMN) de dispositivos invasivos, por ejemplo, durante procedimientos quirúrgicos y terapéuticos.
Descripción de la técnica relacionada
Los procedimientos de intervención en radiología son muy comunes y cada vez más populares. Normalmente se realizan bajo retroalimentación radioscópica mediante la inserción de instrumental y/o dispositivos invasivos como catéteres, hilos guía, agujas de biopsia, etc. a través de los vasos sanguíneos. Los procedimientos pueden durar varias horas e implicar dosis de radiación muy altas tanto para el paciente como para el personal que los realiza. Durante estos procedimientos, es deseable que el médico pueda situar o guiar los dispositivos invasivos insertados en el organismo del paciente cuando estos dispositivos ya no son visibles. Debido a que las partes blandas del organismo proporcionan muy poco contraste a los rayos X, con frecuencia es necesario utilizar dosis altas de agentes de contraste yodados para localizar los dispositivos que a su vez pueden provocar problemas, en particular en pacientes con una función renal reducida.
Los procedimientos de intervención guiados por RMN se han hecho más importantes en los últimos años. Tales procedimientos guiados por RMN pueden dividirse en dos categorías: procedimientos intraquirúrgicos, que integran la cirugía con RMN, y procedimientos de intervención para guiar, monitorizar y controlar la terapia. Los procedimientos intraquirúrgicos generalmente requieren un generador de imágenes de RM de imán abierto y son deseables porque la RMN puede utilizarse para definir la anatomía y monitorizar la función del tejido a medida que cambia durante la cirugía. Los procedimientos de intervención generalmente sólo requieren un acceso limitado al paciente y por tanto, pueden utilizarse generadores de imágenes de RM de imán cerrado. Normalmente, en tales procedimientos se emplea un agente de contraste o un medio de contraste de RMN que realza el contraste y por tanto proporciona imágenes de una calidad superior. En el contexto de la presente solicitud, los términos "agente de contraste" y "medio de contraste" se usan de manera intercambiable.
Generalmente, el éxito de un procedimiento intraquirúrgico o de intervención guiado por RMN depende de la capacidad de la técnica de RMN para proporcionar una visualización en tiempo real precisa del instrumental y los dispositivos insertados en el organismo del paciente. Generalmente, la mayoría de los dispositivos invasivos o bien se basan en metales o bien se fabrican de materiales poliméricos, lo que se debe a las demandas mecánicas. Por ejemplo, los hilos guía deben ser lo suficientemente rígidos como para permitir empujarlos más allá de torsiones y giros y rotarlos como un cuerpo rígido completamente hasta la punta cuando el operador empuja y gira el otro extremo, que con frecuencia está a un metro de la punta del hilo. Por lo tanto, los hilos guía se fabrican habitualmente de un núcleo de acero enrollado con un hilo de acero recubierto de Teflón. Sin embargo, cuando el dispositivo es metálico y/o conductor, actuará como una barrera a la irradiación de RF (radiofrecuencia) y evitará que ésta alcance el medio o agente de contraste dentro del dispositivo, provocando así defectos en la formación de imágenes en la zona que lo rodea. Por el otro lado, los dispositivos fabricados de materiales poliméricos no serán visibles en la imagen de RM. Se ha sugerido el uso de dispositivos no conductores marcados mediante la incorporación de bandas de material paramagnético tal como por ejemplo óxido de disprosio. Tales bandas marcadoras producen artefactos en la imagen. Adicionalmente se ha propuesto llenar el instrumental o los dispositivos con un agente de contraste paramagnético (por ejemplo, GdDTPA) o un agente de contraste del "lecho de sangre", por ejemplo, un agente de contraste ferromagnético, ferrimagnético o superparamagnético. Sin embargo, la intensidad de la señal de tales agentes de contraste de RM convencionales puede ser inapropiada para el seguimiento adecuado en "tiempo real" del instrumento. Además, debido a la toxicidad de tales agentes, en un organismo vivo sólo pueden administrarse o liberarse cantidades limitadas de agentes. Otro problema con esta tecnología o, de hecho, cualquier tecnología que se basa en la formación de imágenes mediante protones, es la señal de fondo masiva que surge del agua en los tejidos y que requiere o bien la adquisición de datos en 3D que lleva mucho tiempo o el posicionamiento de corte dinámico.
El documento US-A-5.211.166 propone la visualización de una parte de un instrumento quirúrgico proporcionando el instrumento con un compuesto que comprende un núcleo activo en la RMN en, o cerca del instrumento. El núcleo activo en la RMN pude ser cualquier núcleo adecuado para la RMN, tal como los isótopos activos en la RMN de hidrógeno, fósforo, carbono, floro y nitrógeno. Adicionalmente, se suministra un relajante paramagnético y se amplifican las señales de los núcleos activos en la RMN mediante la polarización nuclear dinámica (DNP) para mejorar la visibilidad del instrumento. Sin embargo, es difícil utilizar el realce de polarización in vivo tal como se sugiere en este documento, a intensidades de campo normales del generador de imágenes (>0,2T), para lograr una polarización suficiente debido a la penetración limitada de los impulsos de RF a través de los tejidos y el material del instrumento, y lograr así una visualización suficiente del instrumento. Otro problema que se produce en campos más intensos es el calentamiento aumentado del tejido que rodea al dispositivo. Además, la cantidad de relajante paramagnético que puede liberarse en el tejido del organismo vivo también es una restricción de este procedimiento debido a la toxicidad potencial de tales materiales.
El documento WO-A-02/088766 propone un procedimiento para monitorizar la posición de un instrumento médico in vivo introduciendo un gas hiperpolarizado en una zona dentro de o adyacente al instrumento y formando imágenes del gas hiperpolarizado usando la RMN. El gas hiperpolarizado puede disolverse en plasma sintético, sin embargo sólo en una medida limitada. Se mencionan específicamente los gases ^{129}Xe y ^{3}He. Debido a su baja densidad de espín, la sensibilidad de los gases hiperpolarizados a la RM es considerablemente inferior a la de un núcleo en una molécula soluble en un disolvente adecuado, dado que otros factores tales como la razón giromagnética y la polarización son similares.
Además, este documento describe la posibilidad de formar imágenes del gas hiperpolarizado dentro del propio catéter. Por lo tanto, dicho documento describe el uso de una disolución hiperpolarizada de un agente de T1 alto que tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM en el que se inserta un catéter en un organismo de animal humano o no humano y se genera una imagen de RM de al menos parte de dicho organismo que contiene dicho catéter para visualizar dicho catéter y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho catéter.
Además, el documento WO-A-99/35508 describe el uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM en el que se inserta un dispositivo invasivo en un organismo de animal humano o no humano.
Sumario de la invención
Por lo tanto existía la necesidad de proporcionar usos mejorados de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo para facilitar la visualización pasiva de dispositivos invasivos en la formación de imágenes de RM, cirugía y terapia. Los procedimientos relacionados conocidos de la técnica anterior tienen inconvenientes porque exponen al organismo a examen a grandes cantidades de radiación, porque no pueden evitarse distorsiones y artefactos en la imagen de RM, porque los agentes de contraste empleados fallan a la hora de proporcionar el contraste deseado o porque pueden tener una toxicidad inaceptable a dosis pertinentes.
De manera sorprendente, ahora se ha encontrado que puede facilitarse la visualización pasiva de los dispositivos invasivos empleando una disolución hiperpolarizada de un agente de T1 alto, es decir un agente que tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo en el intervalo de 0,001-5 T y una temperatura en el intervalo de 20-40ºC durante el periodo de tiempo del procedimiento de visualización. La invención proporciona el uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM para su uso en un procedimiento según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 3, 5, 6 y 9 en el que se inserta un dispositivo invasivo en un organismo de animal humano o no humano, preferiblemente en el tejido y/o la vasculatura, y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho organismo que contiene dicho dispositivo para visualizar dicho dispositivo.
Aspectos adicionales de la invención se harán evidentes a partir de las reivindicaciones y la memoria descriptiva.
En el contexto de la presente solicitud, el organismo de animal no humano puede se el organismo de un mamífero, ave o reptil. "T1" significa el tiempo de relajación longitudinal medido normalmente en segundos, y "T" significa Tesla.
Descripción detallada de la invención
Los medios de contraste para su uso en la invención comprenden un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios, es decir un agente que tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC. Tales agentes se conocen bien, por ejemplo, a partir del documento WO-A-93/35508.
Los agentes de T1 alto preferidos son compuestos biocompatibles de baja toxicidad. Pueden utilizarse en forma sólida, por ejemplo, como dispersiones en un disolvente adecuado, pero se utilizan preferiblemente disoluciones de agentes de T1 alto, preferiblemente en un disolvente biológicamente tolerable. Los agentes de T1 alto particularmente preferidos son moléculas solubles en agua con un peso molecular inferior a 200D (Dalton). Los medios de contraste para su uso en la invención comprenden agentes de T1 alto que se enriquecen mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios. En una realización preferida adicional, estos agentes de T1 alto enriquecidos también se marcan con deuterio. Los agentes de T1 alto enriquecidos mediante ^{13}C preferidos comprenden uno o más núcleos de ^{13}C que está/están rodeados por uno o más núcleos inactivos en la RM tales como O, S, C o un doble enlace. Los compuestos preferidos son compuestos que se producen de manera natural en el organismo tales como aminoácidos, péptidos, ácidos nucleicos, hidratos de carbono y productos intermedios o metabolitos que se producen en los ciclos metabólicos normales del organismo y productos farmacéuticos aprobados.
Los agentes de T1 alto para su uso en procedimientos de ablación incluyen ácidos carboxílicos y alcoholes tales como etanol enriquecido con ^{13}C. Alternativamente, los procedimientos de ablación pueden realizarse con ácido carboxílico y alcohol normal tales como etanol con una cantidad menor de compuesto polarizado, es decir, un compuesto marcado con ^{13}C, añadido como marcador. Para su uso en procedimientos de terapia, pueden utilizarse sustancias terapéuticas adecuadas enriquecidas con ^{13}C como agentes de T1 alto, por ejemplo, F-uracilo y fármacos que seleccionan receptores como diana.
Preferiblemente, los medios de contraste para su uso en los procedimientos según la invención comprenden disoluciones o sólidos hiperpolarizados de agentes de T1 alto, enriquecidos con los núcleos de ^{13}C mencionados y que tienen un tiempo de relajación de T1 de 10 segundos o más, preferiblemente de 30 segundos o más, de manera especialmente preferible de más de 60 segundos e incluso más preferiblemente de más de 100 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y a una temperatura de 20 a 40ºC.
Se conocen procedimientos para producir agentes de T1 alto hiperpolarizados, por ejemplo a partir del documento WO-A-99/35508 y el documento WO-A-99/24080. Los procedimientos preferidos comprenden el procedimiento de polarización nuclear dinámica (DNP) y el procedimiento de parahidrógeno (PHIP). Utilizando estos procedimientos es posible obtener agentes de T1 alto hiperpolarizados que tienen un T1 de 5 segundos o más.
"Dispositivos invasivos" significa cualquier dispositivo o instrumento invasivo utilizado en procedimientos de intervención tales como, pero no limitados a, catéteres incluyendo catéteres de balón, balones, fibras ópticas, hilos guía, agujas por ejemplo agujas de biopsia, electrodos, cables de electrodos, implantes y endoprótesis vasculares.
Si se desea proteger el medio de contraste de la irradiación de RF (radiofrecuencia) hasta que el dispositivo llenado con el medio de contraste alcance la zona de interés (ROI), se ha encontrado que puede emplearse material que contiene fibra de carbono tal como material compuesto de fibra de carbono. Por ejemplo, la utilización de un catéter que comprende material de fibra de carbono evitará la despolarización del medio de contraste mediante la irradiación de RF empleada durante la colocación del catéter. Por lo tanto, el medio de contraste permanecerá "invisible" dentro del dispositivo hasta que se libere en la ROI. Además, el material de fibra de carbono tiene una conductividad eléctrica baja en comparación con los metales y no producirá artefactos sustanciales en la formación de imágenes durante la formación de imágenes o un calentamiento del tejido. En la invención se usan preferiblemente dispositivos invasivos fabricados de materiales de fibra de carbono.
Un procedimiento de intervención o intraquirúrgico podría comenzar con la toma de una imagen de protones bidimensional o preferiblemente tridimensional de la parte del organismo de animal humano o no humano que se está examinando. El dispositivo invasivo, es decir, un catéter, se introduce entonces en la vasculatura, por ejemplo, la arteria femoral, o en un tejido. Cuando se desea visualizar el dispositivo durante el procedimiento, el dispositivo se llena preferiblemente de manera continua con un medio de contraste a través de un conducto externo. La señal proporcionada por el medio de contraste permitirá la visualización en tiempo real y la ubicación estereotáctica del dispositivo en la imagen de protones tridimensional. Durante el procedimiento puede actualizarse la imagen de protones de la zona de interés (ROI), por ejemplo para compensar los movimientos. También es posible inyectar dosis de medio de contraste en la vasculatura o en el tejido durante la introducción del dispositivo en el organismo. Por ejemplo, durante la introducción de un catéter en una arteria, es posible liberar dosis de medio de contraste desde el dispositivo. De esta manera, es posible, por ejemplo, examinar el flujo sanguíneo y el suministro de sangre a un órgano en tiempo real. Cuando el catéter ha alcanzado la zona de interés, puede liberarse el medio de contraste para facilitar el procedimiento de intervención o entre operaciones, por ejemplo, una angiografía transluminal percutánea (ACTP) con un catéter de balón en combinación con la colocación de una endoprótesis vascular en la parte afectada de la arteria.
El procedimiento descrito en el párrafo anterior es particularmente favorable para procedimientos terapéuticos llevados a cabo en sujetos o en partes o estructuras anatómicas del organismo de animal humano o no humano, que son particularmente sensibles a la radiación. Ejemplos de sujetos de este tipo son por ejemplo, mujeres embarazadas y niños pequeños, ejemplos de partes o estructuras anatómicas de este tipo son por ejemplo, órganos reproductores. En las mujeres, aproximadamente el 40% de todos los problemas de fertilidad son el resultado de trompas de Falopio obstruidas. Por lo tanto, el medio de contraste de RM según la invención puede utilizarse en procedimientos para examinar las trompas de Falopio y operarlas para abrir tales obstrucciones mediante intervención insertando un catéter a través de la vagina. Este uso forma un aspecto de la invención.
La invención también puede usarse en procedimientos de ablación para guiar la colocación de dispositivos usados clínicamente, por ejemplo, termoterapia intersticial inducida por láser (LITT), ecografía enfocada y ablación por RF. En estos usos, es extremadamente importante colocar el instrumento usado exactamente en la posición correcta y seguir el procedimiento de ablación, por ejemplo, la destrucción de tumores sólidos. Mediante el uso de un medio de contraste de RM según la presente invención, un catéter puede colocarse exactamente en la posición correcta, y pueden monitorizarse los vasos y el tejido circundante, así como el tumor o la estructura que va a extraerse durante el procedimiento de ablación.
Un aspecto adicional de la invención implica utilizar sustancias químicas en los procedimientos de ablación, o bien solas o bien junto con los usos descritos anteriormente. Cuando el dispositivo, por ejemplo un catéter, se coloca en la posición correcta o bien utilizando un catéter transparente a RF con un medio de contraste o bien utilizando un catéter de fibra de carbono, el catéter puede llenarse con una sustancia química eficaz en procedimientos de ablación que contiene, o está enriquecida con, núcleos hiperpolarizados. Las sustancias químicas de este tipo son por ejemplo, ácidos carboxílicos o alcoholes. Alternativamente, puede realizarse la ablación con un ácido carboxílico o alcohol normal, por ejemplo, etanol, con una cantidad menor de un compuesto polarizado, por ejemplo, un agente de T1 alto, como marcador. Entonces, puede monitorizarse el procedimiento de ablación mediante RMN. Por ejemplo, puede hiperpolarizarse etanol enriquecido con ^{13}C y usarse para este fin.
Un aspecto de la invención se refiere a los usos de la invención en terapia. Tal como se describió anteriormente, un dispositivo tal como un catéter puede colocarse exactamente en la zona que necesita tratamiento y puede infundirse en el sitio un compuesto que puede hiperpolarizarse, enriquecido con ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios. Entonces, puede seguirse el efecto del tratamiento con RMN. Ejemplos de compuestos comprenden F-uracilo, por ejemplo, fármacos enriquecidos con ^{13}C y que seleccionan receptores como diana (por ejemplo péptidos) o bactericidas, fungicidas etc., siempre que estén enriquecidos con ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios. Por lo tanto, el medio de contraste tendrá una función doble como medio de contraste y medio terapéuticamente activo. Alternativamente, el compuesto terapéuticamente activo puede ser un compuesto terapéutico normal que contiene una cantidad menor de compuesto polarizado que trabaja como un medio de contraste.
Los parámetros de formación de imágenes tales como secuencias de impulsos deberán elegirse cuidadosamente para lograr resultados óptimos de los usos descritos anteriormente. Muchos procedimientos para la formación de imágenes rápidas de protones están normalizados en escáneres de RMN modernos y para un experto en la técnica es obvio cómo reescribir el software para que sea adecuado para otros núcleos. Los procedimientos especialmente adecuados son el muestreo del espacio k de barrido radial y en espiral, opcionalmente con una actualización de ventana deslizante de la imagen. Una opción adicional es usar proyecciones estereoscópicas intercaladas para permitir la visualización estereoscópica en tiempo real mediante gafas estéreo rojo-verde o cualquiera de las muchas técnicas de visualización estéreo conocidas.
La invención se ilustrará a continuación mediante ejemplos y/o realizaciones no limitantes.
Descripción de las figuras
La figura 1 muestra una primera variante de un dispositivo invasivo que no forma parte de la presente invención.
La figura 2 muestra un tubo de fibra de carbono tal como se describe y utiliza en el ejemplo 2 que no forma parte de la invención.
La figura 3 muestra una segunda variante de un dispositivo invasivo que no forma parte de la presente invención.
Las figuras 4a-4d muestran esquemáticamente secciones transversales a través de variantes adicionales de dispositivos invasivos que no forman parte de la presente invención.
La figura 5 muestra el estómago de una rata en la que se ha insertado un hilo guía tal como se describe en el ejemplo 1.
La figura 6 muestra un angiograma de rayos X de un catéter colocado en la arteria coronaria izquierda de un cerdo.
La figura 7 muestra una serie de imágenes de RM de ^{13}C obtenidas durante la retirada simultánea de un catéter de la arteria coronaria izquierda de un cerdo y la inyección de un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado tal como se describe en el ejemplo 4.
La figura 8 muestra una serie de imágenes de RM de ^{13}C obtenidas durante la inyección de un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado a través de un catéter insertado en la arteria coronaria izquierda de un cerdo tal como se describe en el ejemplo 5.
La figura 9a muestra una imagen de RM de ^{13}C obtenida utilizando una monitorización del impulso en sincronía con el ciclo cardiaco ("gating") retrospectiva durante una inyección de un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado a través de un catéter insertado en la arteria coronaria izquierda de un cerdo tal como se describe en el ejemplo 6.
La figura 9b muestra la imagen de protones no hiperpolarizados que corresponde a la figura 9a.
La figura 1 muestra una primera variante de un dispositivo (1) invasivo de RMN de intervención para su uso con un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado que no forma parte de la presente invención. El dispositivo (1) invasivo comprende un cuerpo (3) alargado hueco de un diámetro de D mm. El cuerpo (3) tiene una luz (5) central y una pared (7) de un espesor de d mm. El dispositivo (1) invasivo está destinado a insertarse en el organismo de un animal humano o no humano y por tanto, puede fabricarse rígido o flexible en función de su uso, por ejemplo, rígido si va a utilizarse como aguja y flexible si va a utilizarse como catéter. El cuerpo (3) se fabrica de fibra de carbono que contiene material tal como material compuesto de fibra de carbono, que se ha encontrado que es opaco a la irradiación de RF (tal como se describirá adicionalmente a continuación). Esto es sorprendente porque normalmente se considera que los materiales compuestos de fibra de carbono son aislantes, ya que sus conductividades eléctricas son casi 600 veces inferiores a las de cobre.
En esta variante, el dispositivo (1) invasivo es adecuado para transportar un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado desde un primer extremo abierto, que está destinado a estar fuera del organismo de animal humano o no humano y que preferiblemente puede conectarse a un suministro de medio de contraste, hasta un segundo extremo abierto, que está destinado a estar dentro de o a insertarse en el organismo de animal humano o no humano y desde el que puede liberarse el medio de contraste a la ROI, por ejemplo a un vaso sanguíneo o una cavidad corporal. Como el dispositivo (1) invasivo es opaco a la irradiación de RF, el medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado no se despolarizará por la irradiación de RF mientras esté protegido mediante el cuerpo (3).
Cuando se desee visualizar los dispositivos durante todo el procedimiento, los dispositivos deberán fabricarse de un material transparente a la irradiación de RF (radiofrecuencia) para proporcionar señales suficientes del medio de contraste dentro del dispositivo. Se sabe que el material de polímero reforzado con fibra de vidrio tiene propiedades físicas adecuadas para dispositivos tales como hilos guía, fibras ópticas, electrodos y cables de electrodos. Otros polímeros de construcción tales como PEEK y PSU también tienen características adecuadas. Las agujas y los dispositivos similares pueden fabricarse de material cerámico tal como circona densa, opcionalmente recubierta de una capa de polímero para convertirla en menos frágil, o de material plástico reforzado con fibra de vidrio. Los dispositivos que carecen de una cavidad para contener un medio de contraste deben equiparse con una cavidad, preferiblemente una cavidad que se extiende a lo largo de la longitud del dispositivo y que preferiblemente facilita la circulación del medio de contraste. Los catéteres pueden, por ejemplo, fabricarse con paredes dobles para permitir y proporcionar la circulación del medio de contraste. Con disposiciones de este tipo también será posible volver a llenar el dispositivo con el medio de contraste a través de un conducto externo durante el procedimiento.
La figura 3 muestra una segunda variante de un dispositivo (31) invasivo de RMN de intervención para su uso con un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto que no forma parte de la presente invención. El dispositivo (31) invasivo comprende un cuerpo (33) alargado hueco de un diámetro de D mm y una pared (37) de un espesor de d mm. El cuerpo (33) comprende una primera luz (35') y una segunda luz (35'') que se extienden desde un primer extremo (39) abierto del cuerpo (33) hasta un segundo extremo (41) cerrado del cuerpo (33). La primera luz 35' y la segunda luz 35’’ se forman a cada lado de una pared (43) divisora interna central que se extiende desde un lado de la superficie interna del cuerpo (33) hasta el lado opuesto, preferiblemente de manera diametral, de la superficie interna del cuerpo (33).
La pared (43) divisora interna no se extiende completamente hasta el segundo extremo (41) cerrado, por tanto la primera (35') y segunda (35'') luz están en comunicación cerca del segundo extremo (41) del dispositivo (31) a través de una abertura (45) en la pared (43) divisora. Esto permite que un fluido, introducido por ejemplo en la primera luz (35’) por el primer extremo (39) abierto circule a lo largo de la longitud de la primera luz (35), pase entonces a través de la abertura (45) en la pared (43) divisora cerca de, o en el segundo extremo (41) cerrado y vuelva a través de la segunda luz (35'') al primer extremo (39) abierto. Para su uso en un procedimiento de intervención, el dispositivo (31) se fabrica preferiblemente de un material transparente a la irradiación de RF y se hace circular un medio de contraste, preferiblemente un medio de contraste que comprende un agente de T1 alto hiperpolarizado en el dispositivo (31) invasivo, introduciéndolo a través de la primera luz (35') y extrayéndolo a través de la segunda luz (35''). De esta forma puede introducirse medio de contraste nuevo en el dispositivo (31) a medida que se extrae el medio de contraste antiguo del mismo.
En una variante adicional que no forma parte de la presente invención, un dispositivo invasivo que comprende un cuerpo alargado hueco está dotado de una tercera luz, que se extiende hasta el extremo del dispositivo, que está destinado a introducirse en un paciente. Esta luz puede utilizarse para alojar un hilo guía, que se utiliza para colocar el dispositivo.
En otra variante que no forma parte de la presente invención, un dispositivo invasivo que comprende un cuerpo alargado hueco y una primera y segunda luz (por ejemplo, como el dispositivo mostrado en la figura 3) está dotado de una tercera luz, que se extiende hasta el extremo del dispositivo que está destinado a introducirse en el organismo humano o no humano. Esta tercera luz puede estar abierta en el extremo destinado a introducirse en el organismo humano o no humano y puede utilizarse para alojar un instrumento. Por ejemplo, la tercera luz puede estar dotada de un balón inflable que puede inflarse una vez que el dispositivo se ha desplazado hasta a una posición adecuada dentro del organismo. Alternativamente, la luz puede alojar una aguja de biopsia, una endoprótesis vascular o similares. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo puede observarse en la sección transversal de la figura 4a.
En otra variante que no forma parte de la presente invención, un dispositivo invasivo está dotado de más de tres luces, de las cuales dos pueden estar interconectadas para permitir la circulación de un fluido, por ejemplo un medio de contraste y las otras puede utilizarse para introducir instrumentos y/o fluidos en un organismo humano o no humano. Un ejemplo de un dispositivo de este tipo puede observarse en la sección transversal de la figura 4c.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran características de la invención en la medida en que entran dentro del alcance de las reivindicaciones.
Ejemplo 1
Se hizo circular una disolución acuosa de succinato de dimetilo (1-^{13}C) hiperpolarizado en un circuito cerrado formado por moldeo en un hilo guía de plástico reforzado con fibra de vidrio. El T1 de este compuesto bajo estas circunstancias es de 70 s. Se insertó el hilo guía en el estómago de una rata y se formaron imágenes del mismo a la frecuencia de ^{13}C a 4 imágenes por segundo. Las imágenes se codificaron por colores y se superpusieron con una imagen de protones de la rata. El hilo guía es claramente visible en la rata tal como puede observarse en la imagen en la figura 5.
Ejemplo 2
La figura 2 muestra los resultados de un experimento llevado a cabo utilizando un dispositivo (1) invasivo con un cuerpo (3) fabricado de fibra de carbono con un diámetro D de 10 mm y un espesor d de pared (7) de 1 mm. La conductividad eléctrica de la fibra de carbono era de \sim1\cdot10^{5} S/m (cobre con fibra de carbono: 5,9\cdot10^{7} S/m). Se colocó el dispositivo (1) en una jeringa que contenía agua y se formaron imágenes dentro de un imán de 2,4 T. Se adquirieron imágenes de eco de gradiente con un tiempo de eco de 1,8 ms tal como se muestra en la figura 2a y de 5 ms tal como se muestra en la figura 2b. Se obtuvieron resultados similares con ambos tiempos de eco. Pueden observarse artefactos (13) de menor susceptibilidad cerca del segundo extremo abierto del dispositivo invasivo. No se obtiene ninguna señal de la luz (3) del dispositivo (excepto cerca del segundo extremo abierto en el que ha entrado la radiación de radiofrecuencia en la luz (3) desde dicho segundo extremo abierto) lo que muestra que la pared del dispositivo invasivo es opaca a la radiación de radiofrecuencia.
Ejemplo 3
En las figuras 4a-4d se muestran ejemplos de posibles variantes de secciones transversales del dispositivo invasivo.
La figura 4a muestra un dispositivo invasivo formado por dos tubos (401, 403) concéntricos, estando el tubo (403) interno sujeto en su sitio en el centro del tubo (401) externo mediante un sistema abierto de mallas (405). Se forma una primera luz (407) en el interior de dicho tubo interno y se forma una segunda luz (409) mediante el espacio anular entre los dos tubos (401, 403).
La figura 4b muestra un dispositivo invasivo formado por dos tubos (411, 413) concéntricos, estando el tubo (413) interno sujeto en su sitio en el centro del tubo (411) externo mediante dos mallas (415', 415'') continuas. Se forma una primera luz (417) en el interior de dicho tubo (413) interno y se forman una segunda luz (419') y una tercera luz (419'') mediante el espacio semianular entre los dos tubos (411, 413) y las mallas (415', 415'').
La figura 4c muestra un dispositivo invasivo que comprende un cuerpo (421) alargado con cuatro luces (423) formadas en el mismo.
La figura 4d muestra un dispositivo invasivo que comprende un cuerpo (431) alargado con una luz (433) central y dos luces (435', 435'') en forma de media luna fijadas a la pared externa de dicho cuerpo (431).
Preferiblemente, la dimensión D del cuerpo de estos dispositivos es inferior a 20 mm, más preferiblemente inferior a 10 mm y superior a 1 mm, y la dimensión d (espesor de pared) del cuerpo de dichos dispositivos es preferiblemente inferior a D/5 y lo más preferiblemente inferior a D/10. Sin embargo, dichos dispositivos invasivos no forman parte de la invención.
Ejemplo 4 Preparación
Se colocó un catéter (Cobra, M, Fr.5, Terumo Europe N.V. 3001 Leuven; Bélgica) en la arteria coronaria izquierda de un cerdo. Se confirmó la ubicación correcta del catéter mediante la formación de imágenes por rayos X utilizando un brazo de rayos X móvil, se utilizó un agente de contraste de rayos X estándar. La figura 6 muestra el angiograma de rayos X obtenido. Se preparó una disolución acuosa de propionato de hidroxietilo (1-^{13}C) hiperpolarizado y se utilizó como medio de contraste, la polarización fue de aproximadamente el 28%, y la concentración de propionato de hidroxietilo (1-^{13}C) fue de aproximadamente 0,5 M. Para la formación de imágenes de RM, se utilizó un escáner de 1,5 Tesla (Magnetom Sonata, Siemens Medical Solutions, Erlagen, Alemania) equipado con una extensión de núcleos múltiples junto con una bobina de transmisión/recepción de ^{13}C (RapidBiomdical, Würzburg, Alemania). Para seleccionar los ángulos de proyección para el FOV (campo de visión) en cuestión, se emplearon barridos de protones estándar. Se obtuvieron imágenes de ^{13}C utilizando una secuencia de impulsos de estado estacionario completamente equilibrado.
Realización del procedimiento de intervención
Se adquirieron imágenes de ^{13}C (mostradas en la figura 7) mientras se retiraba el catéter de la arteria coronaria y al mismo tiempo, se inyectó el medio de contraste a través del catéter. Se utilizaron los siguientes parámetros de formación de imágenes: TR/TE/FA = 5,6 ms/2,8 ms/70º y FOV/Matriz= 128 x 256 mm^{2}/64 x 128. No se utilizó monitorización del impulso en sincronía con el ciclo cardiaco ("gating") y se generó cada imagen en 350 ms. La figura 6 muestra claramente la capacidad del procedimiento de la invención para visualizar un catéter durante un procedimiento de intervención.
Ejemplo 5
La preparación se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 4.
Realización del procedimiento de intervención
Se adquirieron imágenes de ^{13}C (de las cuales se muestran 5 imágenes extraídas en la figura 8) durante la inyección del medio de contraste a través del catéter. Se aplicó monitorización del impulso en sincronía con el ciclo cardiaco ("gating cardiaco") y se generó una imagen por ciclo cardiaco. Se utilizaron los siguientes parámetros de formación de imágenes: TR/TE/FA = 5,1 ms/2,6 ms /70º y FOV/Matriz= 112 x 256 mm^{2}/56 x 128. Cada imagen se generó en 350 ms. La imagen e en la figura 8 muestra el miocardio, y sugiere que los datos de perfusión también pueden extraerse de los datos de formación de imágenes además de la angiografía.
Ejemplo 6
La preparación se llevó a cabo tal como se describió en el ejemplo 4.
Realización del procedimiento de intervención
Se adquirieron imágenes de ^{13}C (de las cuales se muestran una en la figura 9a) durante la inyección del medio de contraste a través del catéter. Se aplicó monitorización del impulso en sincronía con el ciclo cardiaco retrospectiva ("retrospective gating"). Este procedimiento reorganiza los datos de las imágenes según la señal cardiaca monitorizada adquirida de manera simultánea. El ciclo cardiaco (sístole-diástole) se dividió en 22 fases y se reconstruyeron 16. Se representaron datos de formación de imágenes de más de un latido cardiaco en cada una de las imágenes de la serie. Para una resolución espacial de 2,0 x 2,0 mm^{2}, se necesitaron aproximadamente 10 latidos cardiacos para completar cada serie. Se utilizaron los siguientes parámetros de formación de imágenes: TR/TE/FA = 5,1 ms/2,6 ms/70º y FOV/Matriz= 128 x 256 mm^{2}/64 x 128. El tiempo de barrido total fue de 8 s. Se adquirió una serie de imágenes de comparación utilizando una formación de imágenes de protones no hiperpolarizados estándar. La figura 9a muestra una imagen de ^{13}C fuera de la serie de 16 fases en el ciclo cardiaco. La perfusión del músculo cardiaco es evidente. La parte de protón no hiperpolarizado correspondiente se muestra en la figura 9b.

Claims (9)

1. Uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM para su uso en un procedimiento de terapia en el que se inserta un dispositivo invasivo en un órgano reproductor de un organismo de animal humano o no humano y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho órgano reproductor que contiene dicho dispositivo para visualizar dicho dispositivo y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho dispositivo.
2. Uso según la reivindicación 1 en el que dicho órgano reproductor son las trompas de Falopio.
3. Uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM que contiene un compuesto terapéuticamente activo para su uso en un procedimiento de terapia en el que se inserta un dispositivo invasivo en un organismo de animal humano o no humano y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho organismo que contiene dicho dispositivo para visualizar dicho dispositivo y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho dispositivo.
4. Uso según la reivindicación 3 en el que se sigue el efecto de la terapia con RMN.
5. Uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC y es una sustancia química eficaz en procedimientos de ablación para fabricar un medio de contraste de RM para su uso en un procedimiento de ablación en el que se inserta un catéter en un organismo de animal humano o no humano y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho organismo que contiene dicho catéter para visualizar dicho catéter y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho catéter.
6. Uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM para su uso en un procedimiento de ablación en el que se inserta un catéter en un organismo de animal humano o no humano y en el que adicionalmente se introduce una sustancia química eficaz en dicho procedimiento de ablación a través del catéter y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho organismo que contiene dicho catéter para visualizar dicho catéter y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho catéter.
7. Uso según la reivindicación 5 en el que al agente de T1 alto es un ácido carboxílico.
8. Uso según la reivindicación 6 en el que la sustancia química eficaz en dicho procedimiento de ablación es un ácido carboxílico o un alcohol.
9. Uso de un agente de T1 alto sólido hiperpolarizado o una disolución del mismo en el que se enriquece el agente de T1 alto mediante ^{13}C en uno o más carbonos carbonilo o cuaternarios y tiene un valor de T1 de al menos 5 segundos a una intensidad de campo de 0,001-5 T y una temperatura de 20-40ºC para fabricar un medio de contraste de RM para su uso en una angiografía transluminal percutánea en combinación con la colocación de una endoprótesis vascular en el que se inserta un catéter de balón en un organismo de animal humano o no humano y se genera una imagen de RM de al menos una parte de dicho organismo que contiene dicho catéter de balón para visualizar dicho catéter de balón y en el que el uso de dicho medio de contraste de RM facilita la visualización de dicho catéter de balón.
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