ES2276117T3 - Sistemas automatizados de dispensacion de gas hiperpolarizado sensible a una presion dinamica, y procedimientos y productos de programa infomativo asociados. - Google Patents

Abstract

Sistema de producción de gas hiperpolarizado, que comprende: una fuente de gas hiperpolarizado (15) que comprende una célula de bombeo óptico configurada para hiperpolarizar un gas por medio de un intercambio de espín con un metal alcalino bombeado ópticamente, teniendo la célula de bombeo óptico un volumen conocido, en el que, en funcionamiento, la célula de bombeo óptico tiene una presión asociada por encima de aproximadamente 1 atm; una vía de flujo de gas cerrada (10p) que se extiende entre la fuente de gas hiperpolarizado (15) y un orificio de salida de dispensación, teniendo la vía de flujo de gas (10p) al menos una primera (V1), una segunda (V2), y una tercera (V3) válvulas separadas operables de manera individual situadas en comunicación de fluido con aquella y situadas a lo largo de la vía de flujo de gas (10p), estando la primera válvula (V1) situada corriente arriba de la segunda válvula (V2) y más cerca de la fuente de gas hiperpolarizado (15), en el que la vía de flujo de gas (10p) situada en posición intermedia respecto de la primera, segunda y tercera válvulas separadas, define un primer espacio de retención calibrado (20f) con un volumen asociado que puede cerrarse de manera selectiva respecto del resto de la vía de flujo de gas (10p), estando el orificio de dispensación situado en posición opuesta a la segunda válvula (V2) con relación al primer espacio calibrado (20f); en el que la cuarta (V4) y quinta (V5) válvulas están operativamente asociadas con la vía de flujo de gas (10p) y situadas a lo largo de la vía de flujo de gas opuestas a la tercera válvula (V3) respecto del espacio calibrado (20f), en el que la porción de la vía de flujo de gas situada en posición intermedia respecto de la primera (V1), la segunda (V2), la cuarta (V4) y la quinta (V5) válvulas, define un segundo espacio calibrado (20c); una fuente (30) de gas amortiguador noble, inerte, no polarizado, bajo presión, de calidad médica, situada opuesta a la quinta válvula (V5) con relación al segundo espacio calibrado (20c); un sensor de presión (PG1) asociado operativamente con la vía de flujo de gas (10p); y un módulo de control (12) asociado operativamente con las válvulas (V1, V2, V3, V4, V5) y estando configurados el sensor de presión (PG1) y el módulo de control (12) para dirigir automáticamente la secuencia operativa de la apertura y cierre de las válvulas para capturar una cantidad discreta de, o bien el gas hiperpolarizado o bien del gas amortiguador dentro de un espacio existente entre el primer (20f) y segundo (20c) espacios calibrados para liberar la cantidad discreta del gas hiperpolarizado o del gas amortiguador en su interior a través del orificio de dispensación.

Description

Sistemas automatizados de dispensación de gas hiperpolarizado sensible a una presión dinámica, y procedimientos y productos de programa informativo asociados.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al equipo utilizado para dispensar gases hiperpolarizados. La invención es particularmente apropiada para dispensar cantidades calibradas de gases hiperpolarizados con destino a aplicaciones espectroescópicas de Imágenes por Resonancia Magnética ("IRM") o RMN [NMR].

Antecedentes de la invención

Se ha descubierto que los gases nobles inertes polarizados pueden producir imágenes por IRM mejoradas de determinadas zonas del cuerpo que hasta ahora producían en esta modalidad imágenes que distaban de ser satisfactorias. Se ha descubierto que el helio - 3 ("^{3}He") y el xenón - 129 ("^{129}Xe") son particularmente apropiados para dicha finalidad. Desgraciadamente, como se expondrá con mayor detenimiento más adelante, el estado polarizado de los gases es más sensible a las condiciones de manipulación y medioambientales y puede, de manera indeseable, desintegrarse a partir de su estado polarizado de una manera relativamente rápida.

Los hiperpolarizadores se han utilizado para producir y acumular gases nobles polarizados. Los hiperpolarizadores potencian artificialmente la polarización de determinados núcleos de gas noble (como por ejemplo, el ^{129}Xe o el ^{3}He) por encima de los niveles naturales o de equilibrio, esto es, la polarización Boltzmann. Dicho incremento es deseable porque potencia e incrementa la intensidad de las señales por IRM, posibilitando que los médicos obtengan mejores imágenes o señales de la sustancia del cuerpo. Veánse las Patentes estadounidenses Nos. 5,545,396; 5,642,625; 5,809,801; 6,079,213 y 6,295,834.

Con el fin de producir el gas hiperpolarizado, el gas noble puede ser mezclado con vapores metálicos alcalinos bombeados de manera óptica, como por ejemplo el rubidio ("Rb"). Estos vapores metálicos bombeados de manera óptica chocan con los núcleos del gas noble e hiperpolarizan el gas noble en un fenómeno conocido como "intercambio de espín". El "bombeo óptico " del vapor metálico alcalino se produce mediante la irradiación del vapor metálico alcalino con la luz circularmente polarizada en la longitud de onda de la primera resonancia principal del metal alcalino (por ejemplo, 795 nm para el Rb). En términos generales, los átomos del estado fundamental resultan excitados, degradándose a continuación de nuevo hasta el estado fundamental. Bajo un campo magnético modesto (aproximadamente 10 Gauss o 10^{-3} Tesla), el ciclo de átomos entre los estados fundamental y excitado puede producir casi un 100% de polarización de los átomos en unos pocos microsegundos. Esta polarización se lleva genéricamente a cabo por las características del electrón de valencia iónica del metal alcalino. En presencia de los gases nobles del espín nuclear no nulo, los átomos de vapor del metal alcalino pueden chocar con los átomos de gas noble de una manera en la cual la polarización de los electrones de valencia es transferida a los núcleos de gas noble mediante un mutuo "intercambio de espín" del cambio de orientación del espín.

El metal alcalino es eliminado del gas hiperpolarizado antes de su introducción en un paciente para constituir un compuesto no tóxico y/o estéril. Pueden también emplearse otras técnicas de polarización que no utilicen el intercambio de espín del metal alcalino, como es conocido por los expertos en la materia.

Desgraciadamente, el estado hiperpolarizado del gas puede deteriorarse o degradarse de una manera relativamente rápida y, por consiguiente, debe manejarse, recogerse, transportarse, y almacenarse cuidadosamente. La constante degradación del "T_{1}" asociada con el tiempo de relajación longitudinal de los gases hiperpolarizados, se utiliza a menudo para describir la extensión de tiempo que invierte un gas en despolarizarse en una situación determinada. La manipulación del gas hiperpolarizado es crítica debido a la sensibilidad del estado hiperpolarizado con respecto a los factores medioambientales y de manipulación y a los efectos potenciales con respecto a la degradación indeseable del gas desde su estado hiperpolarizado antes de su empleo final proyectado, esto es, su suministro a un paciente para efectuar la resonancia. El tratamiento, el transporte, y el almacenamiento de los gases hiperpolarizados -así como el suministro del gas al paciente o usuario final- puede exponer los gases hiperpolarizados a diversos mecanismos de relación como por ejemplo gradientes magnéticos, relajación inducida por contacto, impurezas paramagnéticas, y similares. Por esta razón ha sido deseable dispensar y administrar el gas hiperpolarizado en un proceso rápido, como el logrado mediante el sistema descrito en el documento US 6085743, considerado como la técnica más próxima. En este sistema, el ^{129}Xe hiperpolarizado es recogido e inmediatamente suministrado a un animal.

En el momento de dispensar al paciente la dosis o bolo (o en otro punto en el ciclo de producción), la cantidad de gas efectivamente dispensada dentro del recipiente o bolsa de la dosis, la cantidad de gas amortiguador o de gas suplementario o de otro fluido deseado en el compuesto administrado al paciente del producto de gas hiperpolarizado, y el nivel de polarización mismo del gas hiperpolarizado pueden variar de dosis a dosis. Por consiguiente, puede ser problemático, especialmente al mezclar gas hiperpolarizado con un gas amotiguador, obtener concentraciones, cantidades, repetibles, fiables, o mezclas hiperpolarizadas ajustables del gas o de mezclas de gas hiperpolarizadas respecto de una pluralidad de dosis. Así mismo, puede ser deseable utilizar diferentes cantidades de gas o de mezclas de gas asi como recipientes para dosis de diferentes tamaños, paciente a paciente.

Por ejemplo, puede ser beneficioso contar con concentraciones conocidas diferentes de gases hiperpolarizados (25%, 50%, y similares) dentro de un volumen global relativamente constante de mezcla de gases inhalables, como por ejemplo un volumen de 1 o 1,5 litros (consistiendo el resto en gases amortiguadores apropiados). En otras aplicaciones, puede ser deseable decidir la composición adecuada in situ, en base al empleo buscado y/o al nivel de polarización del gas o fluido hiperpolarizado que está siendo dispensado.

De acuerdo con ello, persiste la necesidad de contar con sistemas de dispensación mejorados para conseguir unas concentraciones y/o dosis ajustables y/o más fiables de gas hiperpolarizado.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona unos sistemas, que permiten ajustar automáticamente, de forma dinámica, la cantidad y/o la mezcla del compuesto en una dispensación "in situ".

Los sistemas están configurados para capturar y liberar cantidades en serie discretas de dos gases diferentes, como por ejemplo un gas hiperpolarizado y un gas amortiguador, y puede posibilitar aplicaciones de dosis in situ (entradas de usuario o entradas medidas) para proporcionar unas cantidades alícuotas o asignaciones ajustadas de gas polarizado y/o gas amortiguador para generar una o una pluralidad de compuestos de producto personalizado para el paciente a partir de una fuente de gas polarizado dimensionada para administrar múltiples bolos.

Los sistemas de suministro de gas hiperpolarizado incluyen: a) una vía de flujo de gas que presenta una pluralidad de válvulas individualmente operables separadas situadas en comunicación de fluido con aquella situadas a lo largo de la vía de flujo de gas, en los que la vía de flujo de gas y las válvulas intermedias separadas definen al menos un espacio de retención calibrado con un volumen asociado que puede ser selectivamente aislado del resto de la vía de flujo de gas; b) un sensor de presión operativamente asociado con la vía de flujo de gas; y c) un módulo de control asociado de manera operativa con la pluralidad de válvulas separadas y con el sensor de presión, estando el módulo de control configurado para dirigir la secuencia operativa de la apertura y cierre de las válvulas, en los que, en funcionamiento, el módulo de control dirige una pluralidad de ciclos de captura y liberación, desarrollándose los ciclos de manera sucesiva para aislar temporalmente una porción predeterminada de la vía de flujo de gas para capturar y a continuación liberar cantidades separadas de gas dentro de aquélla.

El módulo de control cierra de manera secuencial la válvula corriente abajo, abre la válvula corriente arriba, y a continuación cierra la válvula corriente arriba para cerrar el espacio calibrado para capturar una cantidad discreta de gas dentro del espacio calibrado, y a continuación el módulo de control abre la válvula corriente abajo mientras que la válvula corriente arriba se cierra para liberar la cantidad discreta de gas capturada dentro del espacio calibrado de manera que la cantidad discreta de gas se desplace en una dirección determinada corriente abajo del espacio calibrado. Las válvulas pueden detenerse durante cortos periodos de tiempo entre la apertura y cierre (durante, por ejemplo, menos de aproximadamente 250 ms) durante el ciclo de dispensación.

La invención en sí se refiere al campo de los sistemas de producción de gas hiperpolarizado. Estos sistemas incluyen:

una fuente de gas hiperpolarizado (15) que comprende una célula de bombeo óptico configurada para hiperpolarizar gas por medio de un intercambio de espín con un metal alcalino de bombeo óptico, teniendo la célula de bombeo óptico un volumen conocido, en los que, en funcionamiento, la célula de bombeo óptico tiene una presión asociada de, aproximadamente, por encima de 1 atm;

una vía de flujo de fluido cerrada (10p) que se extiende entre la fuente de gas hiperpolarizado (15) y un orificio de salida de dispensación, teniendo la vía de flujo de gas (10p) una al menos primera (V1), segunda (V2), y tercera (V3) válvulas separadas operables de manera individual situadas en comunicación de fluido con aquella y situadas a lo largo de la vía de flujo de gas (10p), estando la primera válvula (V1) situada corriente arriba de la segunda válvula (V2) más cerca de la fuente de gas hiperpolarizado (15) en los que la vía de flujo de gas (10p) situada de manera intermedia respecto de la primera, la segunda, y la tercera válvulas separadas, define un primer espacio calibrado de retención (20f) con un volumen asociado que puede ser cerrado selectivamente respecto de la vía de flujo de gas (10p), estando el orificio de dispensación situado en posición opuesta a la segunda válvula (V2) con respecto al primer espacio calibrado (20f);

una cuarta (V4) y una quinta (V5) válvulas asociadas operativamente con la vía de flujo de gas (10p) y situadas a lo largo de la vía de flujo de gas opuesta a la tercera válvula (V3) respecto del primer espacio calibrado (20f), en los que la porción de la vía de flujo de gas situada en posición intermedia con respecto a la primera (V1), la segunda (V2) y la cuarta (V4) y la quinta (V5) válvulas define un segundo espacio calibrado (20c);

una fuente (30) de gas amortiguador, noble, inerte, no polarizado, bajo presión, de calidad médica situada opuesta respecto del segundo espacio calibrado (20c);

un sensor de presión (PG1) asociado operativamente con la vía de flujo de gas (10p); y

un módulo de control (12) asociado operativamente con las válvulas (V1, V2, V3, V4, V5) y con el sensor de presión (PG1), y estando el módulo de control (12) configurado para dirigir automáticamente la secuencia operativa de la apertura y cierre de las válvulas para capturar una cantidad discreta de, o bien el gas hiperpolarizado o bien del gas amortiguador en uno de entre el primero (20f) y el segundo (20c) espacios calibrados para liberar la cantidad discreta del gas hiperpolarizado o del gas amortiguador capturado en el interior a través del orificio de dispensación.

En ciertas formas de realización, la lectura de la presión se obtiene una vez, al principio del ciclo de dispensación.

Los sistemas de producción de gas hiperpolarizado pueden también estar asociados con sistemas para dispensar gas hiperpolarizado. Los sistemas incluyen: a) unos medios para evacuar y purgar de contaminantes una vía de flujo de gas; b) unos medios para ajustar dinámicamente in situ las cantidades alícuotas de un gas amortiguador y de un gas hiperpolarizado deseadas para introducir en un paciente una cantidad de bolo de un compuesto de producto farmacéutico; c) unos medios para capturar y liberar temporalmente, de forma rápida, seriada y automática, cantidades discretas de un gas amortiguador para dispensar una cantidad cumulativa deseada de gas amortiguador desde la vía de flujo de gas hacia el interior de un orificio de salida de dispensación de gas; d) unos medios para acumular las cantidades discretas liberadas y capturadas de gas amortiguador que salen del orificio de salida de dispensación; e) unos medios para capturar y liberar de manera temporal, rápida y seriadamente, cantidades discretas de gas hiperpolarizado para dispensar una cantidad cumulativa deseada de gas hiperpolarizado; y f) unos medios para acumular las cantidades discretas capturadas y liberadas de gas hiperpolarizado que salen del orificio de salida de dispensación.

Los sistemas para dispensar gas hipepolarizado pueden utilizarse en procedimientos de dispensación de compuestos de gas hiperpolarizado, incluyendo: a) proporcionar una fuente de gas hiperpolarizado a presión; b) dirigir el gas hiperpolarizado desde la fuente de gas hiperpolarizado para su desplazamiento corriente abajo desde la fuente de gas hiperpolarizado dentro de una vía de flujo de gas cerrada predeterminada hasta una porción intermedia de la vía de flujo de gas; c) capturar y liberar cantidades discretas del gas hiperpolarizado mediante el cierre sucesivo, temporal y selectivo, de porciones separadas de la porción intermedia de una vía de flujo de gas, para que la porción intermedia de la vía de flujo de gas esté aislada del resto de la vía de flujo de gas y, a continuación, abrir rápidamente la porción intermedia cerrada de la vía de flujo de gas, teniendo la porción intermedia un volumen conocido; y d) dirigir las cantidades discretas del gas hiperpolarizado capturado y liberado para su desplazamiento corriente abajo desde la porción intermedia de la vía de flujo de gas para su salida por un orificio de dispensación de gas asociado con aquella para producir un primer bolo de producto de gas hiperpolarizado. La etapa de dirección puede ser llevada a cabo utilizando la presión de los sistemas existentes.

Pueden utilizarse determinados productos de programa informático para operar un sistema de dispensación de gas hiperpolarizado que ofrezca una vía de flujo de gas con una pluralidad de válvulas separadas accionadas por control remoto que se abran y cierren para dirigir el flujo de gas en su interior y para cerrar al menos una porción intermedia de la vía de flujo de gas que presenten un volumen conocido. Dicho producto de programa informático incluye: a) un medio de almacenaje de lectura por computadora que tenga un código de programa de lectura por computadora incorporado en dicho medio, comprendiendo dicho código de programa de lectura por computadora: b) un código de programa de lectura por computadora que obtenga la presión de una fuente de gas hiperpolarizada a presión; c) un código de programa de lectura por computadora que obtenga el nivel de polarización del gas hiperpolarizado contenido en la fuente de gas hiperpolarizado; d) un código de programa de lectura por computadora que reciba datos de entrada acerca del compuesto deseado del producto hiperpolarizado, incluyendo uno entre los siguientes datos: el volumen del bolo elegido como objetivo; el porcentaje de concentración deseado del nivel de polarización del bolo, el tipo de gas (es) que va (n) a ser dispensado (s) para constituir el bolo; y el tamaño y/o tipo de recipiente del bolo; e) un código de programa de lectura por computadora que calcule la cantidad alícuota de gas hiperpolarizado requerida para producir el compuesto deseado del bolo; f) un código de programa de lectura por computadora que calcule el número de acciones de captura y liberación de las válvulas predeterminadas accionadas requerido para dispensar la cantidad calculada; y g) un código de programa de lectura por computadora que automáticamente transmita las señales de control hasta las válvulas predeterminadas accionadas por control remoto durante la operación del sistema de dispensación, para provocar que las válvulas seleccionadas se abran y/o cierren en los momentos oportunos para cerrar temporalmente, de manera selectiva, una porción intermedia predeterminada de la vía de flujo de gas que tenga un volumen conocido, del resto de la vía de flujo de gas para capturar una cantidad discreta de gas en su interior y para que, a continuación, se abran rápidamente para liberar una cantidad discreta capturada procedente de aquélla.

El código de programa de lectura por computadora dinámicamente considera, en un procedimiento predeterminado del protocolo de dispensación, ajustándola de acuerdo con lo requerido, la cantidad alícuota de gas hiperpolarizado necesaria para producir el compuesto de bolo deseado para cada bolo sucesivo dispensado y recalcula el número de acciones de captura y liberación de las válvulas accionadas predeterminadas requerido para dispensar la cantidad alícuota calculada de gas hiperpolarizado bolo a bolo.

También pueden tenerse en consideración productos de programa informáticos alternativos para operar un sistema de dispensación de gas hiperpolarizado que tenga una vía de flujo de gas con una pluralidad de válvulas separadas accionadas por control remoto que se abran y cierren para dirigir el flujo de gas existente en su interior y para cerrar al menos una porción intermedia de la vía de flujo de gas que tenga un volumen conocido, comprendiendo el producto de programa informático un medio de almacenaje de lectura por computadora que tenga un código de programa de lectura por computadora incorporado en dicho medio, comprendiendo el código de programa de lectura por computadora: a) un módulo de cálculo de los ciclos de captura y liberación que calcule el número de ciclos de accionamiento de las válvulas requerido para dar salida a una cantidad alícuota deseada de gas polarizado.

Ciertos sistemas y dispositivos pueden manejar o facilitar gas polarizado de manera automática o semiautomática, midiendo, calculando, y ajustando cantidades o parámetros de manera dinámica en el momento de dispensación para producir cantidades de calidad farmacéutica, adaptadas a un paciente (por ejemplo, sin que ello suponga limitación, de 0,05 a 2 litros) de gas polarizado de manera que se pueda reducir la tarea y/o variabilidad implicada con dichos sistemas para producir los compuestos deseados de apoyo a la clínica u hospital.

Estos y otros objetos y aspectos de la presente invención se explicarán con detalle en la presente memoria.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 es un diagrama esquemático de un sistema de dispensación, a presión, calibrado.

La Figura 2 es un diagrama de bloques de las operaciones empleadas para dispensar gas hiperpolarizado.

La Figura 3 es un diagrama de flujo de las operaciones que pueden emplearse para dispensar productos de gas hiperpolarizado.

La Figura 4 es un diagrama de flujo de las operaciones que pueden utilizarse para dispensar productos de gas hiperpolarizado.

La Figura 5 es una ilustración esquemática de un sistema de dispensación de gas hiperpolarizado.

La Figura 6A ilustra una primera zona de volumen calibrado dentro de la vía de flujo de la Figura 5 del sistema de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

La Figura 6B ilustra una segunda zona de volumen calibrado dentro de la vía de flujo de la Figura 5 del sistema de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

La Figura 7 ilustra una vía de flujo de un gas elegido como objetivo utilizado para llenar una célula de bombeo óptico antes de la polarización del sistema de la Figura 5 de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

La Figura 8A ilustra una vía de flujo de un gas amortiguador y/o de purga del sistema de la Figura 5, de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

La Figura 8B ilustra una vía de flujo de un gas hiperpolarizado que utiliza un primer espacio de volumen calibrado de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

La Figura 8C muestra el diagrama de la Figura 5 e ilustra una vía de flujo de un gas hiperpolarizado que utiliza un segundo espacio de volumen calibrado del sistema de la Figura 5 de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

La Figura 9 es una ilustración esquemática de un sistema de dispensación de gas hiperpolarizado.

La Figura 10 es una ilustración esquemática de un sistema de dispensación de gas hiperpolarizado.

La Figura 11 es un diagrama de flujo apropiado para desarrollar determinadas operaciones de acuerdo con formas de realización de la presente invención.

Descripción detallada de formas de realización de la invención

Ahora se describirá con mayor detenimiento la presente invención con referencia a las figuras que se acompañan, en las cuales se muestran formas de realización preferentes de la invención. Los mismos números se refieren a los mismos elementos. En los dibujos, determinadas capas, zonas, o componentes pueden estar exageradas por razones de claridad. En las figuras las líneas de puntos indican características opcionales a menos que se indique lo contrario.

En la descripción de la presente invención que sigue, determinados términos pueden emplearse para referirse a la relación posicional de determinadas estructuras con respecto a otras estructuras. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "hacia delante" y derivados del mismo se refiere a la dirección general en la que se desplaza un gas o una mezcla de gases cuando avanza a lo largo de la vía de flujo de dispensación; este término pretende ser sinónimo del término "corriente abajo", que a menudo se emplea en medios industriales para indicar que determinado material sobre el que se está actuando está más alejado dentro del proceso de fabricación que otro material. A la inversa, los términos "hacia atrás", "corriente arriba" y derivados de los mismos, se refieren a las direcciones opuestas, respectivamente, a las direcciones hacia delante y corriente abajo.

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Así mismo, según se describe en la presente memoria, los gases polarizados son recogidos y pueden ser congelados, descongelados, y a continuación empleados en aplicaciones de espectroscopia de IRM o RMN. Para facilitar la descripción, el término "gas polarizado congelado" significa que el gas polarizado ha sido congelado hasta el estado sólido. El término "gas polarizado líquido" significa que el gas polarizado ha sido o está siendo licuado hasta el estado líquido. Así, aunque cada término incluye la palabra "gas" esta palabra se utiliza para designar y rastrear de manera descriptiva el gas que es producido por medio de un hiperpolarizador para obtener un producto de "gas" polarizado. De acuerdo con ello, tal como se utiliza en la presente memoria, el término "gas" ha sido utilizado en determinados ejemplos para indicar un producto de gas noble hiperpolarizado y puede utilizarse con elementos modificadores, en estado sólido, congelado, y líquido, para describir el estado o fase de ese producto. El producto de gas polarizado puede incluir otros elementos constitutivos, como por ejemplo gases amortiguadores o portadores o portadores líquidos, de acuerdo con lo deseado.

Se han empleado diversas técnicas para acumular y capturar gases polarizados. Por ejemplo, la Patente estadounidense No. 5,642,625 de Cates et al., describe un hiperpolarizador de gran volumen de un gas noble polarizado de intercambio de espín y la Patente estadounidense 5,809,801 de Cates et al., describe un acumulador criogénico de ^{129}Xe. Tal como se utilizan en la presente memoria, los términos "hiperpolarizar", "polarizar" y similares, se utilizan de manera intercambiable y significan potenciar artificialmente la polarización de determinados núcleos de gas noble con respecto a los niveles naturales o de equilibrio. Dicho incremento es deseable porque posibilita unas señales de representación en imágenes que ofrecen unas imágenes más definidas de IRM o señales espectroscópicas MRN, de la sustancia del área del cuerpo elegida como objetivo o de otros objetivos de interés in vitro o ex vivo.

Como es sabido por los expertos en la materia, la hiperpolarización puede ser inducida mediante intercambio de espín con un vapor metálico alcalino bombeado de manera óptica, o alternativamente mediante un intercambio de metaestabilidad. Veáse Albert et al., Patente estadounidense No. 5,545,396. También pueden emplearse otras técnicas de polarización, como por ejemplo, sin que ello suponga limitación, la polarización térmica, la polarización nuclear dinámica (PND) [DNP], y/o la polarización inducida parahidrogénica.

El gas "diana" o gas que va a ser polarizado puede ser un gas noble, como por ejemplo ^{129}Xe o ^{3}He. También pueden emplearse otros gases elegidos como objetivo solos o en combinaciones. El gas escogido como objetivo puede ser polarizado, por ejemplo, mediante el intercambio de espín bombeado óptimamente con un vapor que comprenda un metal alcalino, como por ejemplo ^{85}Rb y/o ^{87}Rb. También pueden utilizarse otros metales alcalinos, solos o en combinaciones. Listas ejemplares de metales alcalinos se proporcionan en la Patente estadounidense No. 5,545,396 y en la Patente estadounidense No 6,318,092. En otras formas de realización, el gas escogido como objetivo puede comprender ^{13}C, ^{19}F, y/o ^{15}N, u otro isótopo de interés, como por ejemplo pequeñas moléculas orgánicas enriquecidas con ^{13}C. En formas de realización concretas, estos gases escogidos como objetivo que pueden ser polarizados emplean la polarización nuclear dinámica (PND) [DNP] y/o la polarización inducida parahidrogénica.

El gas polarizado puede ser combinado con un gas amortiguador o gases de relleno, como por ejemplo gases nobles inertes no polarizados que sean favorables a la polarización, como por ejemplo, sin que ello suponga limitación, uno o más entre nitrógeno, helio, argón, de calidad médica, y similares. Ejemplos de compuestos gaseosos de relleno o amortiguadores se describen en la Patente estadounidense No. 6,295,834.

La presente invención se describe en determinadas porciones de la memoria descriptiva con referencia a ilustraciones de diagramas de flujo y/o diagramas de bloques de procedimientos, de acuerdo con determinadas formas de realización de la invención. Debe entenderse que cada bloque de las ilustraciones de diagramas de flujo y/o de diagramas de bloques, y combinaciones de bloques de las ilustraciones de esquemas y/o de diagramas de bloques, pueden ser implementados mediante instrucciones de programas informáticos. Estas instrucciones de programas informáticos pueden ser suministradas a un controlador o procesador de una computadora para usos generales, de una computadora para usos especiales, de un procesador integrado, o de otro aparato procesador de datos programable para producir una máquina, de forma que las instrucciones, las cuales se ejecutan por medio del procesador del controlador o computadora, o de otro aparato de procesamiento de datos programable, crean unos medios para implementar las funciones especificadas en el diagrama y/o en el bloque o bloques de los diagramas de bloques.

Estas instrucciones de programa informático pueden también ser almacenadas en una memoria de lectura por computadora que puede dirigir un controlador o computadora u otro aparato de procesamiento de datos programable para que funcione de una manera determinada, de forma que las instrucciones almacenadas en la memoria de lectura por computadora produzcan un artículo de fabricación que incluya unos medios de instrucción que implementen la función específica dentro del diagrama de flujo y/o del bloque o bloques del diagrama de bloques.

Las instrucciones del programa informático pueden también ser cargadas en un controlador o computadora u otro aparato de procesamiento de datos programable para determinar una serie de etapas operativas que van a llevarse a cabo en el controlador o computadora u otro aparato programable para producir un proceso implementado por computadora, de forma que las instrucciones que se ejecutan en la computadora u otro aparato programable proporcionen las etapas de implementación de las funciones especificadas en el diagrama de flujo y/o en el bloque o bloques en el diagrama de flujos.

Las instrucciones de programa informático pueden adoptar la forma de un producto de programa informático situado en un medio de almacenaje utilizable por computadora que tenga unos medios de código de programa utilizables por computadora incorporados en el medio. Cualquier medio de lectura por computadora apropiado puede ser utilizado incluyendo discos duros, CD-ROMs, dispositivos de almacenaje óptico, dispositivos de almacenaje magnético.

El medio de lectura por computadora o utilizable por computadora puede ser, sin que ello suponga limitación, un sistema, aparato, dispositivo, o medio de propagación, electrónico, magnético, óptico, electromagnético, de infrarrojos. Más ejemplos concretos (en una lista no exhaustiva) del medio de lectura por computadora incluirían los siguientes: una conexión eléctrica que tuviera uno o más cables, un disquete de computadora portátil, una memoria de acceso aleatorio (RAM), una memoria de solo lectura (ROM), una memoria de sola lectura programable y borrable (EPROM o memoria "Flash"), una fibra óptica, y una memoria de solo lectura de disco compacto (CD-ROM) portátil. Nótese que el medio de lectura por computadora o utilizable por computadora podría incluso ser papel u otro medio apropiado sobre el cual se imprimiera el programa, cuando el programa pueda ser electrónicamente capturado, por medio de, por ejemplo, escaneo óptico del papel u otro medio, y a continuación compilado, interpretado o procesado de cualquier otra forma de manera apropiada en caso necesario, y a continuación almacenado en una memoria de
computadora.

El código de programa informático puede escribirse en un lenguaje de programación orientado por objeto como el LABVIEW, Java7, Smalltalk o C++. Sin embargo, el código de programa informático puede también escribirse en lenguajes de programación de procedimientos convencionales, como por ejemplo en lenguaje de programación "C" o incluso en lenguaje ensamblador. El código de programa puede ejecutarse enteramente sobre el controlador o computadora del usuario, parcialmente sobre el controlador o computadora del usuario, como un paquete de programa autosuficiente, parcialmente sobre el controlador o la computadora del usuario y parcialmente sobre una computadora a distancia o enteramente sobre una computadora a distancia. En este ultimo escenario, la computadora a distancia puede estar conectada a la computadora del usuario mediante una red de área local (LAN) o mediante una red de área amplia (WAN), o la conexión puede llevarse a cabo con una computadora externa (por ejemplo, a través de Internet utilizando un Proveedor de Servicio Internet).

Determinados diagramas de flujo y diagramas de bloques ilustran determinados procedimientos para operar los sistemas de dispensación o de componentes del mismo para obtener las cantidades alícuotas discretas secuenciales deseadas de las asignaciones de bolos ajustables de compuestos de productos de gas polarizado. En este sentido, cada bloque dentro de los diagramas de flujo o de los diagramas de bloques representan un módulo, segmento, o porción del código, el cual comprende una o más instrucciones ejecutables para implementar la(s) función(es) lógica(s)
específica(s). Debe también destacarse que, en algunas formas de realización alternativas, las funciones consignadas en los bloques pueden tener lugar fuera del orden consignado en las figuras. Por ejemplo, dos bloques mostrados en sucesión pueden, de hecho, ser ejecutados sustancialmente de manera concurrente, o los bloques pueden algunas veces ser ejecutados en orden inverso, dependiendo de la funcionalidad implicada.

Las figuras están destinadas a sistemas de dispensación pero pueden igualmente estar diseñadas para obtener una comprensión acabada de la presente invención.

Volviendo ahora a la Figura 1, en ella se ilustra un sistema de dispensación de gas 10. El sistema de dispensación de gas 10 puede estar configurado para dirigir el flujo de un o una pluralidad de gases o mezclas de gases de fuentes diferentes dentro del mismo sistema y/o hasta el recipiente de recepción 25. Como se muestra, el sistema de dispensación de gas 10 incluye una vía de flujo de gas cerrada 10p que se extiende entre una fuente de gas hiperpolarizado 15 y un recipiente o receptáculo de dispensación 25. El sistema de dispensación de gas 10 incluye también un controlador 12 asociado de manera operativa con al menos dos válvulas separadas V_{1}, V_{2} que definen al menos un espacio de retención calibrado 20 con un volumen predeterminado asociado V_{T} (ilustrado mediante las marcas en cruceta en una porción intermedia de la vía de flujo de gas 10p entre las válvulas opuestas V_{1}, V_{2}) que pueden ser cerradas herméticamente de manera selectiva respecto del resto de la vía de flujo de gas 10p. El sistema 10 puede también configurarse para dispensar un gas amortiguador de relleno. Como se muestra, la vía de flujo de gas 10p puede estar adaptada para posibilitar que una fuente de gas amortiguador de relleno 30 sea fijada a la misma. El sistema de dispensación 10 puede también incluir al menos un sensor de presión, como por ejemplo, un manómetro o transductor de presión, mostrado con la referencia PG1, situado en al menos un emplazamiento deseado a lo largo de la vía de flujo de gas 10p. Como se muestra el sensor de presión PG1 está situado en el espacio calibrado 20. También pueden utilizarse otros emplazamientos capaces de proporcionar una información de la presión suficientemente fiable acerca de la presión existente en la porción apropiada de la vía de flujo de gas 10p. El sensor de presión PG1 puede estar situado corriente arriba del espacio calibrado 20, como se ilustra en la Figura 5. El emplazamiento del sensor de presión PG1 en una posición que reduzca la cantidad de tiempo de contacto con el gas hiperpolarizado durante la dispensación puede reducir la pérdida de la polarización asociada con esa pérdida de contacto.

En funcionamiento, el módulo de control 12 está asociado de manera operativa con las válvulas V_{1}, V_{2,} y con el sensor de presión PG1. El módulo de control 12 está configurado para dirigir la secuencia operativa de la apertura y cierre de las válvulas V_{1}, V_{2}. Así, en funcionamiento, el módulo de control 12 dirige una pluralidad de ciclos de captura y liberación, siendo cada ciclo desarrollado de forma que el módulo de control 12 cierre secuencialmente la válvula corriente abajo V_{2}, abra la válvula corriente arriba V_{1}, luego cierre la válvula corriente arriba V_{1} para cerrar el espacio calibrado 20 para capturar una cantidad discreta de gas dentro del espacio calibrado 20. El módulo de control 20 a continuación abre la válvula corriente abajo V_{2} mientras que la válvula corriente arriba V_{1} se cierra para liberar la cantidad discreta de gas capturado dentro del espacio calibrado 20, de forma que la cantidad discreta de gas se desplace en una dirección predeterminada corriente abajo respecto del espacio calibrado 20. La pluralidad de ciclos de captura y liberación puede llevarse a cabo para al menos una cantidad alícuota de gas, y típicamente dos cantidades alícuotas de gas diferentes, en menos de, aproximadamente, 5 minutos, para dispensar una pluralidad de cantidades discretas de gas suficiente para descargar la cantidad cumulativa deseada de gas dentro del recipiente de dispensación 20. Para dispensar mezclas de gas polarizadas, la repetición sucesiva de la secuencia de operaciones puede llevarse a cabo rápidamente para reducir el tiempo en el que el gas es retenido dentro del espacio calibrado e impedir la degradación de la polarización.

En el momento de iniciarse el proceso para la obtención de una cantidad concreta de producto de gas polarizado, el sistema 10 recibe como señal de entrada la presión conocida de la vía de flujo de gas próxima al extremo calibrado 20 y el volumen predeterminado V_{T} del espacio calibrado 20 es ya conocido. En cuanto tal, el sistema 10 puede calcular el número N de ciclos de captura y liberación requerido para emitir las cantidades de gas discretas dispensadas en serie de acuerdo con una ley universal de los gases (PV = nRT). El número de ciclos de captura y liberación N puede determinarse como próximo en el tiempo a, o en el arranque de, la dispensación efectiva de gas o de la mezcla de gases, o puede determinarse durante el procedimiento de dispensación. El número de ciclos N de captura y liberación puede ser determinado una sola vez al principio de la secuencia de dispensación para cada bolo o cantidad alícuota de gas hiperpolarizado (y de nuevo para cualquier cantidad alícuota adicional de otro gas o mezcla de gases) dispensado dentro del recipiente 25.

La relación matemática expresada mediante la ecuación (1) expresada más abajo puede utilizarse para calcular el número N de ciclos de captura y liberación apropiados para dispensar la cantidad alícuota deseada de gas hiperpolarizado. Ecuaciones similares pueden emplearse para determinar el número N de ciclos de captura y liberación para dispensar el gas amortiguador o de relleno. En esta última situación, la fuente de gas amortiguador/de relleno puede suministrarse a una presión sustancialmente constante como se expondrá más adelante con mayor detalle.

En cualquier caso, el número N de ciclos de captura y liberación puede variar dependiendo de que sean uno o más los volúmenes finales deseados, de si se desea que el gas de relleno o amortiguador forme un producto de gas mezclado apropiado para una administración in vivo u otro uso deseado, del tamaño y/o forma del recipiente receptor de la mezcla o de la concentración porcentual de polarización deseada, del nivel de polarización del gas en el momento de la dispensación, y de la aplicación de uso final deseado del producto de gas. Así, el sistema puede dinámicamente ajustarse, in situ, al número N utilizado para proporcionar el compuesto deseado. La lectura de la presión y/o el nivel de polarización puede reducirse después del primer ciclo de dispensación y el sistema 10 puede estar configurado para ajustarse automáticamente a estas reducciones. Por ejemplo, el sistema 10 puede, o bien estimar matemáticamente la reducción de la presión o bien tomar mediciones de la misma.

El número N de ciclos utilizados para dispensar las cantidades discretas calibradas puede determinarse utilizando la ley universal de los gases y presiones y volúmenes conocidas o medidas. Pueden utilizarse las siguientes ecuaciones o expresiones matemáticas similares cuando resulten apropiadas para determinar el número de ciclos N para un volumen dispensado deseado. En estas ecuaciones, "K" es una constante, "N" es el número de ciclos de captura y liberación, "P_{N}" es la presión existente del ciclo de liberación de captura "N", "V_{C}" es el volumen del recipiente de la fuente de polarización (la cual puede ser una célula de bombeo óptico como se expondrá más adelante con mayor detalle), V_{T} es el volumen del espacio calibrado, P_{0} es la presión original (a temperatura ambiente para el modelo mostrado), P_{atm} es la presión atmosférica (la presión del recipiente de dispensación), y V_{disp} es el volumen dispensado. La constante "K" variará de acuerdo con el volumen del espacio calibrado. Así, si se utilizan dos espacios calibrados diferentes, pueden utilizarse dos constantes diferentes "K" para determinar el número de partes alícuotas calibradas asociadas con cada espacio calibrado utilizado.

Ecuación 1)K = V_{c}/(V_{c} + V_{T})

Para determinar el número de ciclos requerido para dispensar una cantidad dispensada cumulativa deseada o la cantidad alícuota de gas hiperpolarizado, los valores individuales integrados dispensados pueden resumirse como sigue: P_{0} representa una presión inicial, la "G" siguiente a la lectura de la presión indica que es una presión "manométrica". V_{disp} (N) es la cantidad de gas capturada para un respectivo ciclo de captura y liberación (la cantidad existente dentro del espacio calibrado puede variar a medida que la presión corriente arriba declina con respecto a los ciclos de dispensación) y V_{disp} es la cantidad dispensada cumulativa para unos N ciclos de captura y liberación. La relación de presiones existentes en la vía de flujo de gas 10p incluyendo P_{0} (la presión de la fuente de gas presurizado inmediatamente anterior al primer ciclo de captura y liberación), P_{N} (la presión en el respectivo ciclo de captura y liberación) y P_{atm} (presión atmosférica, la presión del recipiente de recepción) puede expresarse mediante las siguientes
ecuaciones.

Ecuación 2)P_{N,G} = P_{O,G}K^{N}

Ecuación 3)V_{disp(N)} = \frac{(P_{O,G} - P_{N,G})V_{C}}{P_{atm}} = [P_{O,G} - P_{O,G}(K)^{N}]\frac{V_{C}}{P_{atm}}

\newpage

Ecuación 4)V_{disp{(N)}} = \frac{P_{O,G}}{P_{atm}}(1-(K)^{N})V_{C}

La Ecuación (4) puede resolverse para N para determinar el número de ciclos de dispensación para obtener un volumen dispensado deseado V_{disp}

Ecuación 5)\frac{V_{disp}}{V_{C}} \times \frac{P_{atm}}{P_{O,G}} = 1 - K^{N}

Ecuación 6)K^{N} = 1 - \frac{V_{disp}}{V_{C}} \times \frac{P_{atm}}{P_{O,G}}

Ecuación 7)N = \frac{In\left(1 - \frac{V_{disp}}{V_{C}} \frac{P_{atm}}{P_{O,G}}\right)}{InK}

Cuando se utiliza una presión constante, el número de ciclos puede calcularse más directamente en base a la ley universal de los gases anteriormente indicada, suponiéndose que la presión existente dentro del espacio calibrado es sustancialmente constante y equivalente a la presión existente en el cilindro presurizado y/o al menos dentro de un espacio regulado, esto es, en un regulador. Así, la presión existente en la conducción corriente arriba (y suponiendo que la temperatura es sustancialmente constante) puede considerarse como sustancialmente constante respecto de cada ciclo de apertura y liberación, haciendo el cómputo relativamente no complejo.

En cualquier caso, en funcionamiento, el volumen de gas de concentración y/o polarización de la dosis deseado para una cantidad alícuota dispensada concreta de un gas deseado que utilice el sistema de flujo de gas 10 (como por ejemplo el gas 10 hiperpolarizado, el gas elegido como objetivo, y/o el gas amortiguador de relleno) puede ser determinado dinámicamente y emitido de salida in situ utilizando un módulo de control 12 con un código de programa informático y un medio de comunicación que posibilite la recepción y transmisión de señales que van a ser reemitidas a las válvulas dentro de la vía de flujo de gas 10p. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "dinámicamente" significa que la presión es medida automáticamente al menos una vez en un momento próximo al procedimiento de dispensación real y/o que el número deseado de cantidades calibradas que puede dispensarse se determina automáticamente in situ en un momento próximo al momento de dispensación de una o de cada una de las cantidades alícuotas de gas.

El módulo de control 12 puede incluir un controlador o procesador de señales que puede estar configurado para recibir y procesar una medición de la presión asociada con el espacio calibrado u otra porción relevante (corriente arriba) de la vía de flujo de gas 10p y/o dirigir de manera automática o semiautomática la secuencia de funcionamiento de las válvulas durante la dispensación.

La presión dentro del sistema de dispensación 10 puede situarse dentro de cualquier extensión apropiada que proporcione una presión suficiente para posibilitar que el gas deseado fluya corriente abajo hasta el recipiente de dispensación 25 desde el (los) recipiente (s) de la fuente 15 (y 30, cuando se utilice y también 40, en la Figura 5) y que posibiliten la extensión operativa de las válvulas accionadas por control remoto o automáticamente. El sistema 10 puede operar dentro de la extensión de 0,10 a 1,24 MPa, con un funcionamiento típico por encima de aproximadamente 0,11 MPa. Al dirigir el flujo del gas amortiguador/de relleno o elegido como objetivo, la presión en las porciones relevantes de la vía de flujo de gas 10 puede situarse aproximadamente entre 0,55 y 0,90 MPa, y en formas de realización concretas entre aproximadamente 0,55 y 0,57 MPa (para el gas amortiguador/de relleno) y entre aproximadamente 0,76 y 0,90 MPa (para el gas elegido como objetivo). La fuente de gas hiperpolarizado 15 puede estar configurada para operar con al menos una presión de dispensación inicial de aproximadamente entre 0,20 y 1,0 MPa.

Las válvulas V_{1}, V_{2} pueden ser controladas eléctrica, neumática, y/o hidráulicamente. Las válvulas V_{1,} V_{2} son controladas digitalmente para obtener una rápida respuesta. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "rápido" significa que un ciclo de captura y liberación puede llevarse a cabo en menos de aproximadamente 5 segundos, y típicamente en menos de aproximadamente 1s, o de manera que los ciclos de captura y liberación puedan llevarse a cabo de forma que un bolo o cantidad alícuota de gas hiperpolarizado (como por ejemplo entre 0,25 y 1,5 litros) pueda ser dispensado en una pluralidad de cantidades discretas calibradas en menos de aproximadamente 60 segundos, y típicamente en menos de aproximadamente entre 20 y 30 segundos. Válvulas apropiadas están disponibles en FABCO-Air, Inc. de Gainesville, Inc.

La Figura 2 ilustra unas operaciones ejemplares del sistema de dispensación 10. Una primera cantidad de gas hiperpolarizado es liberada procedente de una fuente de gas hiperpolarizado a presión, a una primera presión hacia el interior de una zona de vía de flujo de gas calibrado en comunicación de fluido con la fuente. La zona de flujo de gas calibrado tiene una segunda presión inferior y un volumen conocido (bloque 100). La zona de vía de flujo de gas calibrado puede abrirse y cerrarse sucesivamente para capturar y liberar en serie cantidades cuantificadas discretas de gas hiperpolarizado (bloque 120). Una pluralidad de volúmenes capturados y liberados discretos puede ser dispensada de manera controlable y en serie dentro de un receptáculo de gas situado en comunicación fluido con la vía de flujo de gas calibrado y situado corriente abajo de la misma, para que el gas dispensado de manera controlable y en serie se acumule en el receptáculo de gas (bloque 130). Este gas acumulado puede utilizarse para definir un bolo o una cantidad alícuota de gas hiperpolarizado.

La fuente de gas hiperpolarizado puede tener una presión inicial de entre, aproximadamente, 2 y 10 atm; de 0,20 a 1,0 MPa (bloque 110). El recipiente mismo puede ser configurado con una presión y un volumen iniciales conocidos. La presión inicial gradualmente decrece durante la dispensación (recipiente a recipiente o incluso entre porciones calibradas discretas sucesivas). Los volúmenes de gas contenido capturado temporalmente dentro de la zona de la vía de flujo de gas calibrado pueden cuantificarse in situ para calcular el volumen cumulativo liberado hacia y capturado por el receptáculo de gas (bloque 121). La vía de flujo de gas calibrado puede automática y selectivamente abrirse y cerrarse entre la fuente de gas y el receptáculo de gas en base a los parámetros monitorizados asociados con el gas y/o las condiciones operativas de la vía de flujo de gas (bloque 122). Una entrada de usuario puede ser aceptada para definir uno o más entre los siguientes datos: a) el volumen o el tipo del recipiente receptor; b) el compuesto deseado del bolo; c) el porcentaje o concentración de polarización deseado escogido como objetivo del compuesto; y d) los elementos constitutivos deseados del gas o el volumen cumulativo combinado total de un compuesto mezclado (bloque 123). El nivel de polarización del gas polarizado que va a dispensarse puede ser introducido por el usuario o automáticamente reemitido desde un sistema de polarimetría próximo en el tiempo a la iniciación del protocolo de la dispensación.

La zona de la vía de flujo de gas calibrado incluye una zona de volumen bruto o grueso y una zona de volumen fino (véanse, las Figuras 6A, 6B), cada una capaz de ser activada para capturar y liberar de manera seriada el número deseado de cantidades discretas de gas (bloque 124). Esto es, al menos tres válvulas diferentes separadas, V_{1,} V_{2}, V_{3} (situadas corriente debajo de V_{2}), pueden ser utilizadas para definir de manera selectiva el espacio calibrado empleado para capturar y liberar cantidades discretas de gas. La válvula intermedia V_{2} puede permanecer abierta durante el ciclo de captura y liberación que utilice el volumen calibrado cerrado con respecto al resto de la vía de flujo de gas mediante las válvulas V_{1} y V_{3}.

De modo similar a las operaciones llevadas a cabo para dispensar el gas hiperpolarizado, las operaciones pueden efectuarse para dispensar un gas de relleno/amortiguador (no polarizado). Esto es, una primera cantidad de un gas de relleno puede ser liberada desde una fuente de gas presurizado hasta la zona de vía de flujo de gas calibrado (bloque 200). La zona de vía de flujo de gas calibrado puede sucesivamente abrirse y cerrarse respecto del resto de la vía de flujo de gas para capturar y liberar de manera seriada cantidades sucesivas de volúmenes calibrados discretos de gas de relleno (bloque 220). Las cantidades sucesivas de gas capturado y liberado pueden ser dispensadas de manera controlable y seriada dentro del receptáculo de gas y acumuladas dentro de él (bloque 230). La cantidad alícuota de gas de relleno puede ser dirigida hacia el interior del receptáculo de gas antes de dispensar dentro de éste el gas hiperpolarizado, para reducir el tiempo de espera del gas hiperpolarizado dentro del recipiente y/o la exposición a las condiciones de procesamiento durante la dispensación del gas de relleno e impedir la despolarización asociada con este periodo. La cantidad alícuota de gas de relleno/amortiguador puede combinarse con la cantidad alícuota de gas hiperpolarizado para generar las mezclas deseadas y producir el bolo de gas hiperpolarizado (bloque 140). La cantidad alícuota y/o el número de ciclos de captura y liberación puede determinarse automáticamente in situ (utilizando un código de programa y unos parámetros medidos o monitorizados y/o una entrada de usuario), en base a uno o más niveles de polarización del gas polarizado, el porcentaje deseado de polarización, el total acumulativo deseado, y datos similares.

La Figura 3 ilustra que puede determinarse la presión inicial del sistema de dispensación que tiene una pluralidad de válvulas controladas automáticamente y que pueden seleccionarse de manera individual (bloque 165). El porcentaje del nivel de polarización deseado y/o la mezcla de concentración y/o el tipo de gases que va a dispensarse para obtener el producto hiperpolarizado deseado puede ser determinado o identificado (bloque 170). El nivel de polarización del gas polarizado que va a dispensarse puede medirse in situ en un momento próximo al inicio del procedimiento de dispensación (bloque 171). El sistema puede ser configurado para aceptar una entrada de usuario (pantalla táctil, teclado, reconocimiento de voz, y similares) para seleccionar uno entre los siguientes datos: a) el volumen del bolo total deseado; b) la composición del producto de gas hiperpolarizado administrable; c) el volumen y/o tipo de receptáculo; y d) el nivel de polarización del gas (bloque 172). Estos elementos pueden programarse para ser identificados mediante selección clínica del empleo final, esto es, el tipo de recipiente, como por ejemplo los I, II, III (los cuales pueden ser programados de antemano mediante el empleo de parámetros relevantes conocidos, como por ejemplo tamaño, forma, volumen de llenado que se desea, etc.), la representación en imagen de la inhalación por los pulmones (con un bolo cumulativo con un valor por omisión de aproximadamente de 0,5 a 1,5L), y el % de polarización (que puede tener un valor por omisión fijado con una resistencia deseada mínima para el bolo de la aplicación concreta). Las operaciones pueden ser programadas y configuradas para calcular de manera dinámica las cantidades del gas de relleno y/o hiperpolarizado en base a una entrada de usuario o medida, en base a los valores por omisión, u otros datos establecidos. Estas cantidades alícuotas pueden ajustarse de manera dinámica y pueden variar, de recipiente a recipiente.

Puede calcularse o determinarse el número de acciones de captura y liberación de las válvulas (N) requerido para obtener la cantidad calibrada de gas hiperpolarizado (y/o de gas amortiguador o de relleno) para la composición deseada. El número "N" puede fijarse en el número determinado al inicio del protocolo de dispensación. Cuando tanto el gas amortiguador/de relleno como el gas hiperpolarizado se dispensen (de manera seriada), el número N puede determinarse de forma separada para cada tipo de gas. Así mismo, cuando pueda seleccionarse más de un volumen de espacio calibrado (V_{T}), las operaciones pueden llevarse a cabo para seleccionar el número N para cada combinación de volúmenes diferentes que produzca la cantidad más próxima a la deseada. La cantidad prospectiva calculada de volumen liberado de gas que va a ser dispensado puede ser obtenida de salida (bloque 185). Esto es, es posible que la cantidad deseada del compuesto y la cantidad efectiva dispensada pueda variar cuando las cantidades discretas no puedan cumulativamente proporcionar la cantidad exacta deseada sino que puede sobrepasar o quedarse corto respecto del número de orden deseado. Las instrucciones operativas son transmitidas a las válvulas para que actúen con el fin de capturar un volumen discreto de gas (hiperpolarizado) dentro de un espacio calibrado (bloque 177). Las instrucciones operativas son entonces transmitidas a las válvulas para liberar el volumen de captura discreto de gas (hiperpolarizado) (bloque 180). El número de ciclos de accionamiento N se incrementa entonces en uno. Si el número de ciclos es igual a cero, la operación puede terminarse o reiniciarse para dispensar otra cantidad alícuota de gas. Si el número N es mayor de uno, entonces las operaciones descritas en los bloques 177 y 180 se repiten. Como se indicó anteriormente, si el gas dispensado es no polarizado, estas operaciones pueden llevarse a cabo para ese gas antes de dispensar el gas hiperpolarizado.

La Figura 4 ilustra otra serie de operaciones que puede llevarse a cabo para dispensar gas. En esta forma de realización, una pluralidad de mediciones de presión pueden llevarse a cabo in situ durante el protocolo de dispensación de cada cantidad alícuota de gas para determinar si deben liberarse cantidades adicionales de gas. Lo mismo que antes, puede establecerse una presión del sistema de dispensación (bloque 265). Puede determinarse porcentaje del nivel de polarización y/o la mezcla o el tipo de concentración de los gases deseada para el compuesto del producto final (bloque 270). De modo similar a las operaciones descritas con respecto a las Figuras 2 y/o 3, el nivel de polarización puede medirse (bloque 271) y una entrada de usuario puede introducir los datos relevantes (bloque 272). Si se desea, puede opcionalmente estimarse el número de las cantidades calibradas de gas hiperpolarizado para producir el compuesto de mezcla deseado en base al nivel de polarización del gas que está siendo dispensado y el porcentaje de concentración/polarización de la mezcla deseadas (bloque 275). Unas instrucciones operativas son transmitidas a las válvulas para determinar que capturen un volumen discreto de gas hiperpolarizado dentro del espacio calibrado (bloque 277). La presión asociada con el espacio calibrado puede determinarse (bloque 278) y puede calcularse el volumen de gas existente en el espacio calibrado (bloque 280). Pueden transmitirse instrucciones operativas para hacer que las válvulas liberen el volumen calibrado discreto desde el espacio calibrado (bloque 282). El gas liberado puede ser capturado dentro del receptáculo o recipiente de recepción (bloque 284). La cantidad acumulada puede ser calculada (bloque 285) y puede determinarse si se necesita gas adicional para constituir el compuesto de mezcla deseado (admitiendo que la siguiente cantidad liberada se situará dentro de ciertos límites que pueden situar la cantidad elegida como objetivo deseada bastante por encima de lo requerido o haciendo que se sitúe por debajo de lo requerido). Así, pueden introducirse límites aceptables de dosis en las operaciones para definir los compuestos apropiados de las dosis. Siendo este el caso, las operaciones descritas en los (bloques 277 a 287) pueden repetirse. Si no, las operaciones pueden terminarse.

La Figura 5 ilustra un ejemplo de un sistema de dispensación 10. Como se muestra el sistema 10 incluye una pluralidad de válvulas separadas situadas a lo largo de la vía de flujo de gas 10p. Las válvulas V_{1} a V_{7} pueden ser activadas automáticamente y de manera individual mediante el módulo de control 12 para dirigir selectivamente el flujo de una pluralidad de gases y mezclas de gases diferentes dentro del sistema 10. Pueden emplearse también fuentes de gas adicionales o en menor número. Como se muestra, el sistema 10 puede incluir tres fuentes de gas a presión diferentes: una fuente de gas escogida como objetivo 40, una fuente de gas de relleno (purga) 30; y la fuente de gas hiperpolarizado 15. El sistema 10 puede ser alojado en un carro 65 u otra estructura. Las paredes del carro 65 se ilustran en línea de puntos; aquellos componentes situados fuera de la línea de puntos pueden estar montados en el carro 65 y en comunicación con determinados componentes del interior de la línea de puntos. El módulo de control 12 puede también ser alojado dentro del carro 65 o montarse para proporcionar pantallas o equipos periféricos de entrada de usuario accesibles de manera externa. El carro 65 puede ser portátil o configurado para fijarse en un emplazamiento determinado (que puede ser una zona de la clínica). La fuente de gas elegido como objetivo 40 y las fuentes de gas de relleno/purga 30 pueden estar montadas tal como se muestra para posibilitar un acceso exterior más fácil y la sustitución sobre la marcha de las fuentes del recipiente. Como se muestra en la figura, un manómetro (PG1) puede estar situado por debajo de la válvula V_{3} fuera de una zona calibrada 20 que se define mediante la zona existente entre V_{1}, V_{2} y V_{3}.

La fuente de gas hiperpolarizado 15 puede ser una célula de bombeo óptico que se utilice para polarizar el gas in situ mientras que la célula de bombeo óptico 15 está situada sobre el carro 65. Más adelante se ofrecerá una descripción adicional de la célula de bombeo óptico.

Como se muestra también en la Figura 5, el sistema 10 puede incluir una bomba de vacío 50, un manómetro de vacío 51, y uno o más orificios 31 de control del flujo. El receptáculo de gas 25 puede ser un recipiente rígido conformado y/o revestido con un material o con unos materiales que sean propicios a la polarización (esto es, que no degraden indebidamente la polarización del gas polarizado), como por ejemplo un recipiente de silicato de aluminio (por ejemplo un material PIREX), un recipiente revestido con sol-gel, o un recipiente colapsible configurado de manera resiliente (como por ejemplo una bolsa elastomérica). Para una descripción adicional de recipientes y materiales resilientes apropiados, véase la Patente estadounidense No. 6,423,387.

Las Figuras 6A y 6B ilustran que el sistema 10 puede incluir una pluralidad (se muestran dos) de zonas diferentes 20 calibradas y seleccionables de manera independiente; una zona 20f más pequeña o fina del volumen calibrado se muestra con las líneas en cruceta de la Figura 6A; y una zona 20c mayor o gruesa del volumen calibrado se muestra mediante las líneas sombreadas en la Figura 6B. Como se muestra, el volumen calibrado V_{T} definido por la zona gruesa 20c incluye el volumen calibrado definido por la zona fina 20f. Esto es, como se muestra en la Figura 6A, con las válvulas cerradas, la zona o espacio limitado por las válvulas separadas V_{1}, V_{2} y V_{3} proporciona el volumen calibrado fino 20f que puede estar aislado del resto de la vía de flujo. Por contra, como se muestra en la Figura 6B, la zona limitada por las válvulas separadas V_{1}, V_{2}, V_{4,} V_{6} y V_{5} definen el espacio calibrado grueso 20c. Cuando la fuente de gas hiperpolarizado se conecta, está ya polarizada y el sistema no requiere una fuente de gas elegido como objetivo, como se muestra en la Figura 10, el volumen grueso 20c puede definirse por la zona limitada por las vávulas V_{1}, V_{2,} V_{3} y V_{5}.

El volumen V_{T} asociado con el espacio calibrado fino 20f puede estar dimensionado con un volumen de aproximadamente entre 1 y 20 cm^{3}, típicamente, de manera aproximada entre 3 y 5 cc, mientras que el espacio calibrado mayor o grueso 20c puede tener un volumen V_{T} de aproximadamente entre 50 y 150 cm^{3}, típicamente, de manera aproximada de 100 cm^{3}. Estas cantidades pueden ajustarse de acuerdo con lo deseado configurando el volumen interno de la porción relevante del flujo de la vía de flujo 10p y/o la colocación de las pertinentes válvulas aislantes para proporcionar los volúmenes deseados.

El sistema 10 puede incluir uno o más purificados o filtros (identificados como "purificador" y "filtro", como se muestra en la Figura 5) que pueden estar situados en línea con la instalación de fontanería, para retirar impurezas del sistema, como por ejemplo vapor de agua, metal alcalino (después de la polarización), y oxígeno (impedir su entrada en él). La colocación del filtro de rubidio 16 se muestra situado fuera de las paredes del carro adyacente al recipiente 25. Este emplazamiento facilita una fácil sustitución sobre la marcha. Se espera que el filtro 16 pueda ser sustituido en los intervalos convenientes, como por ejemplo, aproximadamente cada 50 a 52 dispensaciones.

El sistema 10 puede también incluir varios sensores incluyendo un medidor del flujo, así como una pluralidad de válvulas así como unos solenoides eléctricos, y/o accionadores hidráulicos o neumáticos que puedan ser controlados mediante el módulo de control 12 para definir la vía de flujo 10p y el accionamiento de los componentes del sistema 10. Como comprenderán los expertos en la materia, pueden utilizarse otros mecanismos y dispositivos (análogos y electrónicos) de control del flujo.

En funcionamiento, como se muestra en la Figura 7, el gas elegido como objetivo 40 puede ser dirigido para que fluya hacia el interior de la célula de bombeo óptico 15c. Al hacerlo, la válvula 40v asociada con el mismo recipiente 40c del gas elegido como objetivo se abre y, dentro del sistema 10, las válvulas V_{2}, V_{4}, V_{5} se cierran y las válvulas V_{6}, V_{3} y V_{1} se abren. De modo similar la válvula 15v asociada con la célula de bombeo óptico 15 se abre (típicamente la válvula 15v se abre tras su fijación a la vía de flujo de gas 10p y permanece abierta hasta que es retirada del sistema). La porción de la vía de flujo de gas 10p puede también ser purgada y evacuada (utilizando la fuente de gas de purga 30 y la bomba de vacío 50) para retirar el oxigeno antes de la liberación del gas elegido como objetivo, en caso necesario. Tal como se utiliza en la presente memoria, el término "gas elegido como objetivo" significa el gas que va a ser polarizado y puede incluir mezclas de gases precompuestos que incluyan una cantidad porcentual apropiada del mismo gas elegido como objetivo, como es conocido por los expertos en la materia.

Cuando el gas elegido como objetivo fluye corriente abajo de la fuente 40 del gas elegido como objetivo, se eleva la presión dentro de la vía de flujo de gas. Cuando la presión de la válvula adyacente V_{3} se incrementa hasta un umbral de presión predefinido, tal como es leído por el manómetro de presión PG1, la válvula V_{3} se cierra. Esta operación presuriza la célula de bombeo óptico 15c hasta una presión deseada. El procedimiento de presurización/llenado puede desarrollarse a temperatura ambiente. Sin embargo, el gas elegido como objetivo puede ser precalentado o calentado a lo largo de la vía de flujo de gas 10p, si se desea. El umbral de presión es de aproximadamente 7,55 MPa. En este punto, las válvulas V_{3} y/o V_{6} así como la válvula V_{1} pueden ser cerradas automáticamente. El módulo de control 12 puede dirigir el cierre. El proceso de polarización puede entonces iniciarse. Cuando el intercambio de espín con rubidio es el proceso de polarización, la célula de bombeo óptico 15c puede ser calentada y la presión en la célula incrementarse hasta aproximadamente de 4 a 10 atm. El proceso puede durar aproximadamente 8 horas, dependiendo del gas elegido como objetivo y del protocolo utilizado. Después del proceso de polarización, la célula 15c puede ser activamente enfriada o dejar que vuelva a la temperatura ambiente. Cuando la célula 15c vuelve a la temperatura ambiente, o, en un momento predeterminado del proceso, en base a otros parámetros predeterminados o de entrada, el sistema de dispensación 10 puede ser purgado y evacuado para prepararlo para dispensar el gas hiperpolarizado. Sin embargo, debe destacarse que la dispensación puede llevarse a cabo antes de que el gas polarizado vuelva a la temperatura ambiente, teniendo en cuenta la influencia de la temperatura sobre los volúmenes calibrados. En cualquier caso, el dejar que la célula vuelva aproximadamente por debajo de los 40ºC puede permitir que el Rb se asiente o se autofiltre respecto del gas polarizado.

Cuando se acerca el momento de la dispensación activa, el sistema 10 puede ser dirigido para purgar y evacuar de manera automática el trayecto de dispensación para retirar oxígeno u otros contaminantes. Típicamente, el proceso de purga y evacuación es llevado a cabo menos de una hora, aproximadamente, antes del inicio del protocolo de dispensación activa. Típicamente, en menos de aproximadamente 30 minutos y más típicamente en menos de aproximadamente 10 minutos antes del inicio del protocolo activo que inicia la dispensación del gas. La purga y evacuación pueden llevarse a cabo en aproximadamente 2 minutos o menos antes del inicio del protocolo de dispensación
activa.

En funcionamiento, con referencia a la Figura 5, las válvulas V_{1}, V_{4,} y V_{6} están cerradas y las válvulas V_{7}, V_{5}, y V_{2} están abiertas (así como la válvula próxima al recipiente 25v). El gas de purga procedente de la fuente de gas amortiguador/de purga 30 puede ser dirigido al flujo corriente abajo y hacia el interior del recipiente 25. Si el recipiente 25 utilizado es del tipo colapsible/hinchable la purga puede ser controlada inflando parcialmente el recipiente 25 para impedir una sobrepresurización del mismo. El control puede implementarse utilizando un manómetro con un límite superior próximo al recipiente 25 y/o mediante el cálculo del número de volúmenes de espacio calibrados (V_{T}, ya sea del espacio 20f y/o del 20c) requerido para rellenar el recipiente hasta un porcentaje por defecto, como por ejemplo un 60% de su capacidad.

Un usuario puede introducir como dato el tamaño del recipiente 25 antes de la dispensación y/o purga/evacuación, así como otros datos de composición deseados. El sistema 10 puede considerar las entradas y a continuación generar la cantidad de ciclos de captura y liberación (y/o el número de ciclos finos y/o gruesos 20f, 20c, respectivamente), que se empleará para dispensar el compuesto deseado.

Así, por ejemplo, la fuente de gas 30 presurizada de relleno/purga puede activar una presión conocida sustancialmente constante, cuando el manómetro PG1 lee la cantidad de umbral, como por ejemplo aproximadamente entre 5, 58 y 5,85 MPa. Para una V_{T} gruesa de aproximadamente 99 cc y una V_{T} fina de 3 cc, pueden llevarse a cabo cinco ciclos de captura y liberación del espacio grueso sucesivos y un ciclo de captura y liberación del espacio fino 20f para dar salida a un volumen dispensado cumulativo de 498 cc. Como esta cantidad está por debajo de la cantidad deseada, el sistema 10 puede también configurarse para dar salida a dos volúmenes de espacio calibrado finos para proporcionar un volumen dispensado cumulativo de 501 cc. El sistema 10 puede configurarse para decidir in situ si dispensar por encima o por debajo de la cantidad demandada en base a tolerancias predeterminadas aceptables, o puede permitir que un usuario seleccione la cantidad de salida.

A continuación, las válvulas V_{5} y V_{7} pueden cerrarse y la válvula V_{4} abrirse para permitir que la vía de flujo de gas abierta sea evacuada para retirar el gas de purga y el oxígeno dentro de estos espacios situados en aquélla. Un vacuómetro (mostrado como referencia VG) puede utilizarse para llevar a cabo esta operación hasta que la presión sea de alrededor de 30 a 50 militorr. El procedimiento de purga y evacuación puede repetirse automáticamente varias veces, como por ejemplo 2, 3, o más. La purga y evacuación pueden llevarse a cabo en unos pocos minutos o en aproximadamente 1 hora, típicamente en menos de aproximadamente de 20 a 30 minutos. El proceso de purga y evacuación puede ser automáticamente controlado y/o iniciado de forma que se sitúe próximo en el tiempo a la conclusión del proceso de polarización. La fuente de gas 30 de relleno/purga se muestra como una fuente común, pero puede también utilizarse fuentes separadas. Un gas de relleno/purga es el nitrógeno de calidad médica 5, pero también pueden utilizarse otros gases o mezclas de gases de purga y/o relleno apropiados que sean biocompatibles y propicios a la polarización.

Así, en este momento, está preparada la vía de flujo de gas 10p utilizada para su dispensación al recipiente 25. Si el sistema 10 y/o el usuario ha identificado que el compuesto deseado utiliza un(os) gas(es) amortiguador(es) y una mezcla de gas hiperpolarizado, la cantidad alícuota de gas amortiguador/de relleno es típicamente dispensada antes del gas hiperpolarizado. Los parámetros relevantes son identificados y la cantidad alícuota de cada gas o de cada mezcla de gases que va a ser dispensada puede automáticamente identificarse de acuerdo con lo anteriormente expuesto utilizando las relaciones de volumen, presión y el código de programa que ajuste y determine las cantidades en el momento de la dispensación en base a parámetros dinámicos. Suponiendo un polo cumulativo final de 1,0 L (fijado en condiciones por defecto o por entrada de usuario o mediante sistemas similares) y un nivel de polarización de inicio del 30% sobre la polarización de la célula de placa, puede ser deseable proporcionar una concentración de polarización de aproximadamente un 20 y un 50%. Así, el compuesto de mezcla dispensado final se calcula como 500 cc de gas amortiguador/relleno (como por ejemplo nitrógeno) y 500 cc de gas polarizado.

Así, con referencia ahora a la Figura 8A, el gas de relleno/purga puede ser liberado, para ser dispensado, a través de la vía de flujo de gas 10p a una presión sustancialmente constante. Las flechas del flujo indican la dirección general del flujo. El gas amortiguador/de relleno es liberado en aproximadamente 60 a 90 psi y se efectúan cinco ciclos de captura y liberación de volumen grueso 20c de espacio calibrado seguidos por un ciclo de captura y liberación de pequeño volumen 20f de espacio calibrado. Así, como se muestra en la Figura 8A, las válvulas V_{1}, V_{4} y V_{6} permanecen cerradas durante el procedimiento de dispensación de gas amortiguador. La válvula V_{2} está cerrada y las válvulas V_{7}, V_{5}, y V_{3} están abiertas y, cuando el manómetro PG1 se estabiliza a la presión deseada, pueden cerrarse las válvulas V_{3} o V_{5} dependiendo de si el espacio calibrado mayor 20c será utilizado para el ciclo de captura y liberación o lo será el espacio calibrado 20f más pequeño. Así, una cantidad discreta de gas amortiguador es retenido, temporalmente capturado en el espacio calibrado automáticamente seleccionado, o bien el 20c o bien el 20f. A continuación, la válvula V_{2} se cierra, con las válvulas V_{1}, V_{3} o V_{5} cerradas para liberar la cantidad discreta brevemente capturada de gas hasta el recipiente corriente abajo 25. Los ciclos de captura y liberación pueden repetirse rápida, sucesiva y automáticamente a base del número calculado requerido para proporcionar la cantidad alícuota deseada de gas/mezcla de gases al recipiente 25.

Como se muestra en las Figuras 8B y 8C, para iniciar la dispensación de gas hiperpolarizado, las válvulas V_{1}, V_{5} y V_{7} sean cerradas. La válvula V_{2} se cierra a continuación y las válvulas V_{3} y/o V_{5} se cierran, dependiendo de si se selecciona el volumen calibrado fino 20f (Figura 8B) o el volumen calibrado grueso 20c (Figura 8C). La válvula V_{1} se abre (con las válvulas V_{2} y V_{3} y/o V_{5} cerradas) y a continuación se cierra para transitoria o temporalmente posibilitar que el gas fluya corriente abajo y sea capturado como cantidad discreta de gas hiperpolarizado dentro del espacio calibrado 20. La válvula V_{2} es abierta para liberar la cantidad de gas discreta brevemente capturada, la cual a continuación fluye corriente abajo hasta el recipiente de dispensación 25, como se muestra mediante las flechas del flujo. Las operaciones son sucesivamente repetidas de manera rápida para proporcionar la cantidad alícuota deseada de gas hiperpolarizado en el recipiente 25. Como se muestra en al Figura 8B, la secuencia de flujo se ilustra mediante los números 1A, 1B, y 1C. La secuencia 1A representa que el gas es liberado y entra en el espacio calibrado 20 (mostrado como espacio fino 20f). La secuencia 1B ilustra que la cantidad discreta de gas es capturado cuando la vía de flujo intermedio (mostrado como espacio "T") designado como espacio calibrado 20, es aislado automáticamente de manera selectiva, brevemente, del resto de la vía de flujo 10B. La secuencia 1C ilustra que el gas capturado es a continuación liberado y se desplaza corriente abajo hasta el recipiente 25. El recipiente 25 es a continuación llenado con el compuesto del bolo, el cual puede ser un producto de calidad farmacéutica apropiado para su administración in vivo. Para muchas fuentes multibolo de gas hiperpolarizado, el proceso puede repetirse, con un nuevo P_{0} determinado y un nuevo nivel de polarización establecido para la cantidad restante de gas hiperpolarizado. El sistema 10 puede entonces reiniciar automáticamente el protocolo de dispensación para ajustar dinámicamente y/o calcular las cantidades alícuotas requeridas para proporcionar los parámetros del siguiente compuesto deseado (los cuales pueden ser modificados automáticamente respecto de las cantidades o compuestos anteriormente dispensados) para el bolo subsecuente y para determinar el número de ciclos de captura y liberación para cada uno de los gases/mezclas que van a ser calibrados hasta el siguiente recipiente 25.

La presión diferencial en la vía de flujo de gas 10p durante las operaciones de dispensación dirige el gas para que fluya corriente abajo hasta el recipiente 25, el cual es típicamente mantenido a presión atmosférica. El recipiente 25 puede ser mantenido a otras presiones suficientes para inducir un flujo de dispensación corriente abajo apropiado.

La célula de bombeo óptico 15c tiene un volumen y una presión conocidos asociados y es rellenado con una pluralidad de bolos o partes alícuotas de gas hiperpolarizado. El sistema 10 puede también configurarse para dispensar una única cantidad alícuota de la fuente de gas hiperpolarizado (la fuente de gas hiperpolarizado puede ser dimensionada como recipiente para un bolo único). El volumen V_{T} definido por el primero y el segundo espacios calibrados 20f, 20c, respectivamente, es conocido. Al inicio del protocolo de dispensación, puede obtenerse una lectura de la presión, como por ejemplo utilizando el sensor de presión PG1, para determinar la presión de inicio P_{0} existente dentro de la célula o en la fuente de gas hiperpolarizado 15. La presión alcanzada en el momento del llenado de la célula óptica con el gas elegido como objetivo se supone que es la presión inicial P_{0}. Esto impide o reduce el tiempo de contacto del gas hiperpolarizado con el manómetro durante la dispensación activa, lo cual puede mejorar el nivel de polarización existente en el recipiente 25.

Así, para el sistema mostrado en la Figura 8B, las válvulas V_{2}, V_{5}, y V_{6} permanecen cerradas y las válvulas V_{3} y V_{1} se abren (o el manómetro puede recolocarse en el espacio calibrado 20 para posibilitar que la válvula V_{3} permanezca cerrada). Así mismo, el manómetro PG1 puede estar situado en comunicación de fluido con la vía de flujo de gas 10p pero fuera tanto de los espacios fino como gruesos calibrados 20f, 20c. En cualquier caso, después de la estabilización, típicamente antes de la polarización, se puede obtener la lectura de la presión. Típicamente, para una presión de llenado de 110 psi (7,49 MPa), la presión inicial en la dispensación del gas hiperpolarizado la lectura del gas polarizado a presión se situará entre 7,42 y 7,55 MPa. Otras presiones pueden utilizarse de acuerdo con lo anteriormente expuesto. En el funcionamiento normal del procedimiento de dispensación activa que emite las cantidades alícuotas de gas hiperpolarizado hasta el interior del recipiente, las válvulas V_{1} y V_{2} no se abren al mismo tiempo.

La Figura 9 ilustra que el sistema 10 puede estar configurado para generar un campo de retención magnética B_{H} que proporciona una zona de homogeneidad magnética alrededor de la célula de bombeo óptico 15c y del recipiente 25 así como de las porciones de la vía de flujo de gas 10p, particularmente la porción que distribuye o dispensa el gas hiperpolarizado. Como se muestra, un campo de retención magnético axialmente disperso B_{H} puede generarse para que cubra la zona de dispensación de gas de la vía de flujo de gas 10p, incluyendo el espacio calibrado 20 definido por la porción de la vía de flujo 10p intermedia entre las válvulas V_{1} a V_{3}. Como se muestra, el campo de retención B_{H} puede suministrarse mediante dos bobinas Helmholtz separadas 75_{1}, 75_{2}. También pueden utilizarse diseños de solenoide como los descritos en la Patente estadounidense No. 6,269,648. El gas polarizado puede dispensarse des de la célula óptica dirigiendo el gas para que fluya o se dispense a lo largo del eje del solenoide. El campo magnético homogéneo puede ser configurado para proporcionar aproximadamente unos dB/B de menos de aproximadamente 0,001 cm^{-1} para aquellas porciones del sistema 10 en las que el gas polarizado permanecerá durante cualquier extensión de tiempo sustancial, como por ejemplo por encima de aproximadamente 30 minutos a una hora o más, como en el cuerpo principal de la misma célula de bombeo óptico 15c. En otras porciones del sistema, como por ejemplo cuando el gas polarizado esté fluyendo, pero no se asiente durante cualquier periodo de tiempo sustancial, una homogeneidad de menos de aproximadamente 0,01 cm^{-1} puede ser suficiente para el bombeo y/o la dispensación. Así mismo, pueden emplearse dos o más campos de contención separados para generar la homogeneidad deseada y la intensidad de campo sobre las porciones apropiadas del sistema de dispensación de flujo de gas 10.

Para la forma de realización mostrada en la Figura 9, para un sistema de dispensación 10 con una unidad hiperpolarizadora integrada o de a bordo y un campo magnético B_{H} generado por unas bobinas Helmholtz de "a bordo" de 45,24 a 48,26 cm de diámetro, las bobinas pueden estar situadas y configuradas para generar una zona de homogeneidad que se define mediante un cilindro virtual que tiene una longitud de menos de aproximadamente 5,08 cm y un radio de menos de aproximadamente 5,08 cm centrado entre las bobinas (con la célula óptica 15c situada en la zona homogénea creada al efecto). El área central relativamente pequeña descrita es la zona en la que puede obtenerse la lectura de polarización. La zona de homogeneidad puede expandirse para extenderse hacia fuera desde el centro protegiendo eficazmente el gas polarizado respecto de una pérdida de polarización considerable. La homogeneidad del campo puede extenderse más allá del eje geométrico de las bobinas, y la colocación de las válvulas en la extensión axial puede posibilitar que las válvulas desplieguen axialmente la dispensación en la zona protegida, impidiendo de esta forma pérdidas de polarización asociadas con la referida separación.

Cuando se empleen solenoides electromagnéticos, dichos solenoides pueden estar configurados como un solenoide compensado terminal para aplanar y extender el campo homogéneo de acuerdo con lo descrito en la Patente estadounidense No. 6,269,648. El solenoide puede proporcionar unas zonas o volúmenes incrementados de homogeneidad o la proporcionada habitualmente mediante las bobinas Helmholtz. En determinadas formas de realización, el solenoide puede estar configurado y dimensionado con un diámetro de 0,25 a 0,31 m. El solenoide cilíndrico puede estar también configurado para tener una longitud aproximada de 0,50 a 1,50 m o incluso mayor, y típicamente puede tener aproximadamente 1,0 m de largo.

En funcionamiento, al obtener las mediciones de poliametría del gas polarizado, la temperatura de horno puede ser medida u obtenida (en base a una operación controlada conocida) porque a altas temperaturas la densidad del gas se reducirá de acuerdo con la relación expresada por la ley del gas perfecto (PV = NBt). Por ejemplo, si el horno 150v es fijado para operar a 150ºC, la densidad de xenón es de aproximadamente 295K/423K o 0,70 de la densidad de la temperatura ambiente. La señal asociada con el gas hiperpolarizado al ser medido a la temperatura ambiente con respecto a temperaturas elevadas en gran medida puede reducirse de la manera correspondiente.

Volviendo ahora a la Figura 11, en ella se ilustra otra serie de operaciones que puede utilizarse para dispensar gas hiperpolarizado. El sistema puede encenderse (bloque 300) e iniciarse mediante el establecimiento de los puertos y el módem para comunicaciones en posición de inicialización (bloque 305). El sistema de módem o comunicación puede fijarse para que funcione a una velocidad de línea en baudios deseada (mostrada como referencia 9600) y con los deseados puerto, paridad y número de bits de datos que van a ser utilizados. Todas las válvulas automáticamente controladas pueden estar cerradas (bloque 310). El sistema puede monitorizarse para determinados parámetros operativos y, cuando el sistema indica que está preparado (bloque 311), puede seleccionarse una activación o arranque (bloque 313) por un usuario o automáticamente. Una vez que se ha indicado el inicio, el sistema puede monitorizar cuándo la conexión con la fuente de gas elegido como objetivo se ha completado (bloque 315); si no se encuentra ninguna fuente de gas como objetivo, se detecta una situación de desalineación o bajo presión, y una señal de alarma o de aviso puede emitirse de forma que un usuario pueda conectar (bloque 317) (o apretar o corregir la conexión) la fuente de gas escogida como objetivo o reemplazarla con una fuente de gas escogida como objetivo. Cuando la conexión se ha completado, el sistema es notificado (bloque 318). Las válvulas pertinentes se abren de manera selectiva y otras se cierran y el proceso de purga y evacuación puede comenzar. Como se muestra, el sistema puede ser purgado desde la fuente de gas elegida como objetivo hasta el valor V_{1} con un gas de purga como por ejemplo el nitrógeno durante aproximadamente 5 segundos (bloque 320) y a continuación esta porción del sistema puede ser evacuada hasta menos de aproximadamente 50 m Torr (6,66 Pa) (bloque 321). El proceso de bombeo de evacuación puede llevarse a cabo en menos de aproximadamente 2 minutos (bloque 322); si no se consigue que la presión se reduzca hasta el nivel deseado dentro de este plazo, puede generarse un mensaje de error (bloque 323); las operaciones de los bloques 320 a 322 pueden repetirse dos o más veces (bloque 325). La válvula para el recipiente de la fuente elegida como objetivo puede abrirse (bloque 326). Para válvulas manuales, el sistema puede enviar instrucciones al usuario para abrir manualmente la válvula del recipiente de la fuente elegida como objetivo (bloque 328) y para indicar cuándo la tarea se ha completado (válvula abierta) (bloque 330). Una vez abierta, la célula de bombeo óptico puede presurizarse hasta aproximadamente 1,24 MPa, con gas procedente de la fuente de gas elegido como objetivo (bloque 322). El protocolo de evacuación y purga puede desarrollarse por el sistema desde la fuente de gas amortiguador/de relleno hasta el recipiente. Ya sea mediante la activación del sistema o justo antes de la dispensación activa, el sistema puede solicitar una entrada de un usuario relacionada con la polarización porcentual requerida en el volumen final del primer compuesto del producto (bolo) deseado, y posibilitar al usuario para que inicie la dispensación activa (así como los bolos subsecuentes) (bloque 334). El sistema puede requerir los parámetros de entrada si no han sido recibidos por el usuario (bloque 336). El nivel de polarización existente en la célula puede ser reflotado (bloque 338) así como el número de acciones de dispensación que va a emplearse para obtener el volumen efectivo deseado tanto de nitrógeno (gas amortiguador/de relleno) como de gas hiperpolarizado (bloque 340). El sistema puede automáticamente y de manera seriada ejecutar el procedimiento de dispensación de nitrógeno o de gas de relleno y el procedimiento de dispensación de gas polarizado (bloque 342). El volumen cumulativo, la fecha de la preparación y concentración de la polarización porcentual pueden representarse en pantalla (bloque 343).

La Figura 12 es un diagrama de bloques de determinados sistemas de procesamiento de datos que ilustra sistemas, procedimientos y productos de programas informáticos. El procesador 410 comunica con la memoria 414 por medio de un bus 448 de direcciones/datos. El procesador 410 puede ser cualquier microprocesador comercialmente disponible o a medida. La memoria 314 es una memoria representativa de la jerarquía global de los dispositivos de memoria que contienen el programa y los datos utilizados para implementar la funcionalidad del sistema de procesamiento de datos 405. La memoria 414 puede incluir, sin que ello suponga limitación, los siguientes tipos de dispositivos: caché, ROM, PROM, EPROM, EEPROM, memoria flash, SRAM y DRAM.

Como se muestra en la Figura 12, la memoria 414 puede incluir varias categorías de programas y datos utilizados en el sistema de procesamiento de datos 405: el sistema operativo 452; los programas de aplicación 454; los manejadores de dispositivos de entrada/salida (I/O) 458; el módulo 450 de cálculo de los sucesivos ciclos de captura y liberación; y los datos 456. Los datos 456 pueden incluir los datos 451 de nivel de presión y/o polarización que pueden obtenerse del sistema de dispensación o hiperpolarización 420. Como apreciarán los expertos en la materia, el sistema operativo 452 puede ser cualquier sistema operativo apropiado para su uso en un sistema de procesamiento de datos, como por ejemplo el OS/2, IAX, OS/390 o el sistema 390 producido por International Business Machines Corporation, Armonk, NY, Windows CE, Windows NT, Windows95, Windows98 o Windows2000 fabricado por Microsoft Corporation, Redmon, WA, Unix o Linux o FreeBSD, Palm OS fabricado por Palm, Inc., Mac OS fabricado por Apple Computer, LabView, o un propietario de sistemas operativos. Los manejadores de dispositivos 458 de I/O típicamente incluyen rutinas de programas a los que se accede mediante el sistema operativo 452 por parte de los programas de aplicación 454 para comunicar con dispositivos tales como el(los) puerto(s) de datos de I/O, un almacenaje de datos 456 y determinados componentes de memoria 414 y/o el sistema de dispensación 420. Los programas de aplicación 454 son ilustrativos de los programas que implementan las diversas características del sistema de procesamiento de datos 405. Finalmente, los datos 456 representan los datos estáticos y dinámicos utilizados por los programas de aplicación 454 por el sistema operativo 452, por los manejadores de dispositivos 458 de I/O, y por otros programas informáticos que pueden existir dentro de la memoria 414.

También pueden utilizarse otras configuraciones. Por ejemplo, el módulo 450 puede estar también incorporado en el sistema operativo 452, en los manejadores de dispositivos 458 de I/O o en otra división lógica del tipo indicado del sistema de procesamiento de datos 405. Así, la presente invención no debe considerarse como limitada a la configuración de la Figura 12, que pretende abarcar cualquier configuración capaz de desarrollar las operaciones descritas en la presente memoria.

El módulo de cálculo 450 de captura y liberación incluye un código de programa informático para determinar automáticamente el número de ciclos de captura y liberación finos y/o gruesos que van a ser utilizados y para dirigir sucesivamente, y de acuerdo con ello, la operación selectiva de las válvulas en la vía de flujo de gas.

El puerto de datos de I/O puede ser utilizado para transferir información entre el sistema de procesamiento de datos 405 y el sistema de dispensación 420 u otro sistema informático o una red (por ejemplo, Internet) o hasta otros dispositivos controlados por el procesador. Estos componentes pueden ser componentes adicionales como los empleados en muchos sistemas de procesamiento de datos convencionales pueden ser configurados de acuerdo con la presente invención para operar según lo descrito en la presente memoria.

Los diagramas de flujo y los diagramas de bloques de algunas de las figuras incluidas en la presente memoria ilustran la arquitectura, la funcionalidad y el funcionamiento de posibles implementaciones de medios de dispensación calibrados. En este sentido, cada bloque de los diagramas de flujo o de los diagramas de bloques representa un módulo, segmento o porción de código, el cual comprende una o más instrucciones ejecutables que implementa(n) la(s)
función(es) específica(s). Debe destacarse que, las funciones consignadas en los bloques pueden desarrollarse en un orden distinto al consignado en las figuras. Por ejemplo, dos bloques mostrados en números sucesivos pueden de hecho ser ejecutados de forma sustancialmente concurrente o los bloques pueden a veces ser ejecutados en orden inverso, dependiendo de la funcionalidad implicada.

El sistema 10 puede aceptar una entrada de usuario relacionada con el número de procedimientos, el tipo de procedimiento programado y los días y las horas de las citas programadas durante un periodo de tiempo seleccionado. La entrada de usuario puede indicar si el procedimiento planeado es para una evaluación de RMN o de IRM (o ambas). Por ejemplo, el procedimiento programado puede estar relacionado con la cantidad y tipo de gas o compuesto de gas polarizado que se requiere para soportar el procedimiento. Este puede incluir compuestos y cantidades inyectadas o inhaladas, o de ambos tipos, y la cantidad puede depender de si el procedimiento se da con fines de ventilación (típicamente estático), representación en imágenes dinámica o de análisis de señales, representación gráfica de la difusión/perfusión de oxígeno, dinámica con representación gráfica o perfusión de oxígeno. El procedimiento también puede indicar la zona elegida como objetivo que va a ser evaluada, como por ejemplo, sin que ello suponga limitación, el sistema pulmonar, el sistema cardiopulmonar, los hemisferios cerebrales o el cerebro, u otro órgano distinto, sistema, o zona de interés. Puede utilizarse información relacionada con el procedimiento programado para generar una cantidad y tipo estimados de gas polarizado asociado estimado para soportar la evaluación planeada que puede utilizarse para determinar el pertinente protocolo de dispensación operado de manera automática.

La polarización puede llevarse a cabo en un formato "justo en el momento", o de forma que se requiera un almacenaje limitado (típicamente dentro de aproximadamente de 24 a 72 horas de la dispensación). En determinadas aplicaciones pueden utilizarse tiempos de almacenaje más largos. Sin embargo, tanto el ^{129}Xe como el ^{3}He tienen una vida útil de polarización clínicamente limitada. La vida de polarización depende de una serie de factores, incluyendo un mecanismo de relación inducido superficialmente. Por ejemplo, las colisiones del ^{129}Xe y del ^{3}He gaseosos con las paredes del recipiente ("relación superficial") se han considerado históricamente que dominan la mayoría de los procesos de relajación. Otro mecanismo de relajación es la relajación debida al EMI y a los campos magnéticos oscilatorios. Desgraciadamente, el EMI puede ser generado por fuentes relativamente comunes; lo cierto es que el transporte lejos del emplazamiento de la producción de gas hiperpolarizado puede exponer el gas hiperpolarizado a estas indeseables fuentes de relación, lo cual, y a su vez, puede reducir drásticamente la vida de polarización del gas transportado (esto es, el T_{1}). Por ejemplo el EMI es típicamente generado mediante el motor de un vehículo, líneas de alto voltaje, estaciones eléctricas y otras modalidades de conducción de corriente. Otro mecanismo de relajación adicional es la relajación gradiente magnética que consiste en la relación atribuida a la exposición de los gases nobles hiperpolarizados a los campos magnéticos estáticos no homogéneos. En términos generales, cuando los átomos de gas polarizado se difunden o desplazan a través de un campo magnético no homogéneo, experimentan un campo dependiente del tiempo, lo que puede introducir una actividad de despolarización en los átomos hiperpolarizados. Véase la Patente estadounidense No. 6,269,648 para una descripción adicional de los mecanismos de relación y para una descripción de los recipientes o cámaras protegidos de transporte y almacenaje.

Como se indicó anteriormente, el recipiente 25 puede ser una bolsa colapsible dimensionada para que la cantidad preempaquetada de gas no polarizado no llene completamente la capacidad y, en vez de ello, llene únicamente de manera parcial la capacidad volumétrica del mismo. Por ejemplo, el llenado hasta aproximadamente de un 30 a un 60% de la capacidad puede proporcionar un factor de expansión adecuado. Esto puede posibilitar la expansión del gas durante el transporte en altitudes elevadas u otras situaciones medioambientales o de transporte.

En términos generales, cuando se emplea la polarización de intercambio de espín a bordo, una fuente de bombeo óptico, como por ejemplo una fuente de luz, como un láser (esto es, una formación de láser de diodos) puede ser dirigida hacia el interior de la célula de bombeo óptico 15c (Figuras 7 a 9) mediante diversos medios de enfoque y distribución luminosos, como por ejemplo lentes, espejos, y similares (no mostrados). El láser es polarizado circularmente para bombear óptimamente el metal alcalino retenido en la célula. Como se muestra en la Figura 9, la célula 15c puede estar situada dentro de un horno 15ov de temperatura controlada (ilustrado mediante una línea de puntos). La temperatura durante la polarización puede situarse entre 170 y 200ºC.

Descrita en términos generales, la célula de bombeo óptico está configurada para polarizar un gas noble por medio del intercambio del espín. La mezcla de gas elegida como objetivo premezclada y no polarizada es introducida en la célula de bombeo óptico 15c del polarizador. El proceso de polarización puede ser relativamente prolongado dependiendo del tipo de gas y de la cantidad de gas polarizado que se desee. Por ejemplo, un tiempo de polarización típico de ^{3}He de unas cantidades en tanda única o en multidosis puede extenderse durante aproximadamente 1 a 8 horas, mientras que el ^{129}Xe puede estar configurado para producir una dosis para un único paciente de aproximadamente 1 litro en aproximadamente de 1 a 3 horas y típicamente por debajo de aproximadamente de 60 a 90 minutos.

Para la polarización en base a un flujo "continuo" de ^{129}Xe, el tiempo de permanencia típico del gas dentro de la célula 15c es de aproximadamente de 10 a 30 segundos; esto es, se tarda del orden de 10 a 30 segundos el que la mezcla de gas sea hiperpolarizada mientras se está moviendo a través de la célula 15c. La célula polarizadota 15c puede ser una célula de bombeo óptico de silicato de aluminio, de alta pureza, esférica, sometida a alta presión (o una célula revestida de silicato de aluminio) y similares. Durante la operación, el horno 15ov define una cámara calentada con aberturas configurada para permitir la entrada de la luz emitida por láser dentro de la célula de bombeo óptico 15c. Un metal alcalino polarizado, como por ejemplo Rb es introducido en la célula polarizadora 15c. Típicamente el metal alcalino es introducido en la célula antes del inicio del proceso de la polarización. El vapor de Rb es óptimamente bombeado por medio de la fuente de luz óptica.

La célula óptica puede también emplear Helio como gas aditivo para ensanchar la presión de la anchura de banda de la absorción de vapor del Rb. La selección de un gas amortiguador puede ser importante porque el gas amortiguador -al mismo tiempo que ensancha la anchura de banda de la absorción- puede también incidir de manera indeseable sobre el intercambio de espín del gas noble del metal alcalino introduciendo potencialmente una pérdida de momento angular del metal alcalino en el gas amortiguador y no en el gas noble como se desea.

Como podrán apreciar los expertos en la materia, el Rb es reactivo con el H_{2}O. Por consiguiente, cualquier cantidad de agua o de vapor de agua introducida en la célula óptica 15c puede provocar que el Rb pierda absorción por láser y reduzca la cantidad o eficacia de intercambio de espín dentro de la célula óptica 15c. Así, como precaución adicional, puede situarse un filtro o purificador extra antes del orificio de entrada de la célula óptica 15c con un área superficial extra para eliminar incluso las cantidades adicionales de esta impureza indeseable con el fin de incrementar en mayor medida la eficacia del hiperpolarizador 10.

Pueden utilizarse unos medios de refrigeración para refrigerar la célula a la temperatura ambiente para precipitar el metal alcalino de la corriente de gas polarizado. Alternativamente, puede apagarse el horno 15ov y utilizar la refrigeración natural para condensar el Rb cambiándolo de la fase de vapor para recogerlo en el fondo de la célula de bombeo óptico 15c. Así mismo, puede utilizarse un filtro microporo. Como podrán apreciar los expertos en la materia, el metal alcalino puede precipitarse de la corriente de gas a una temperatura de aproximadamente 40ºC. Pueden utilizarse otros medios de filtrado, como por ejemplo, sin que ello suponga limitación, un condensador del reflujo del metal alcalino (no mostrado). El condensador de reflujo emplea un tubo de descarga de reflujo vertical que puede mantenerse a temperatura ambiente. La velocidad del flujo del gas a lo largo del tubo de reflujo y el tamaño del tubo de descarga del reflujo son tales que el vapor de metal alcalino se condensa y se deposita en forma de gotas de nuevo dentro de la célula de bombeo mediante la fuerza gravitatoria. En cualquier caso, es deseable eliminar el metal alcalino antes de suministrar gas polarizado a un paciente para conseguir una sustancia no tóxica, estéril, o farmacéuticamente aceptable (esto es, una que sea apropiada para una administración in vivo).

Típicamente, el ^{129}Xe polarizado es a continuación acumulado en un dedo de retenida frío donde es congelado y a continuación descongelado para obtener el ^{129}Xe polarizado que puede ser dispensado dentro del recipiente 25. Una descripción adicional de polarizadores y dedos de retenida fríos se incluye en las Patentes estadounidenses Nos. 5,642,625, 5,809,801 y 6,709,213.

Claims (21)

1. Sistema de producción de gas hiperpolarizado, que comprende:

una fuente de gas hiperpolarizado (15) que comprende una célula de bombeo óptico configurada para hiperpolarizar un gas por medio de un intercambio de espín con un metal alcalino bombeado ópticamente, teniendo la célula de bombeo óptico un volumen conocido, en el que, en funcionamiento, la célula de bombeo óptico tiene una presión asociada por encima de aproximadamente 1 atm;

una vía de flujo de gas cerrada (10p) que se extiende entre la fuente de gas hiperpolarizado (15) y un orificio de salida de dispensación, teniendo la vía de flujo de gas (10p) al menos una primera (V_{1}), una segunda (V_{2}), y una tercera (V_{3}) válvulas separadas operables de manera individual situadas en comunicación de fluido con aquella y situadas a lo largo de la vía de flujo de gas (10p), estando la primera válvula (V_{1}) situada corriente arriba de la segunda válvula (V_{2}) y más cerca de la fuente de gas hiperpolarizado (15), en el que la vía de flujo de gas (10p) situada en posición intermedia respecto de la primera, segunda y tercera válvulas separadas, define un primer espacio de retención calibrado (20f) con un volumen asociado que puede cerrarse de manera selectiva respecto del resto de la vía de flujo de gas (10p), estando el orificio de dispensación situado en posición opuesta a la segunda válvula (V_{2}) con relación al primer espacio calibrado (20f); en el que la cuarta (V_{4}) y quinta (V_{5}) válvulas están operativamente asociadas con la vía de flujo de gas (10p) y situadas a lo largo de la vía de flujo de gas opuestas a la tercera válvula (V_{3}) respecto del espacio calibrado (20f), en el que la porción de la vía de flujo de gas situada en posición intermedia respecto de la primera (V_{1}), la segunda (V_{2}), la cuarta (V_{4}) y la quinta (V_{5}) válvulas, define un segundo espacio calibrado (20c);

una fuente (30) de gas amortiguador noble, inerte, no polarizado, bajo presión, de calidad médica, situada opuesta a la quinta válvula (V_{5}) con relación al segundo espacio calibrado (20c);

un sensor de presión (PG1) asociado operativamente con la vía de flujo de gas (10p); y

un módulo de control (12) asociado operativamente con las válvulas (V_{1}, V_{2}, V_{3}, V_{4}, V_{5}) y estando configurados el sensor de presión (PG1) y el módulo de control (12) para dirigir automáticamente la secuencia operativa de la apertura y cierre de las válvulas para capturar una cantidad discreta de, o bien el gas hiperpolarizado o bien del gas amortiguador dentro de un espacio existente entre el primer (20f) y segundo (20c) espacios calibrados para liberar la cantidad discreta del gas hiperpolarizado o del gas amortiguador en su interior a través del orificio de dispensación.

2. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en funcionamiento, el módulo de control está configurado para ajustar automáticamente el funcionamiento de las válvulas para hacer que el gas se desplace de manera selectiva dentro de un espacio deseado entre los primero y segundo espacios calibrados durante el ciclo de captura.

3. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el módulo de control (12) dirige la secuencia operativa de la apertura y cierre de la segunda (V_{2}), la tercera (V_{3}) y la cuarta (V_{4}) válvulas para dispensar una cantidad alícuota del gas amortiguador por el orificio de dispensación antes de una cantidad alícuota de gas hiperpolarizado a partir de un espacio entre el primero (20f) y el segundo (20c) espacios calibrados.

4. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sensor de presión (PG1) está situado fuera de la primera zona calibrada (20f) de la vía de flujo de gas (10p).

5. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, en funcionamiento, durante una pluralidad de ciclos de captura y liberación de gas hiperpolarizado, la presión dentro de la célula de bombeo óptico decrece.

6. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la presión corriente abajo de la primera y segunda zonas calibradas dentro de la vía de flujo de gas permanece sustancialmente constante durante los ciclos de captura y liberación de gas amortiguador.

7. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el módulo de control (12) comprende un código de programa informático que recibe los datos de la presión procedentes del primer sensor (PG1) en un momento cercano al del inicio de los primeros ciclos de captura y liberación de gas hiperpolarizado y amortiguador requeridos para proporcionar una cantidad de compuesto dispensado cumulativo deseado de mezcla de gas.

8. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el módulo de control (12) comprende un código de programa informático que recibe los datos de presión a partir de los datos de presión procedentes del sensor de presión y determina el número de ciclos de captura y liberación de gas hiperpolarizado requeridos a partir de cada uno de los primero (20f) y segundo (20c) espacios calibrados para proporcionar una cantidad dispensada alícuota o cumulativa deseada de gas hiperpolarizado.

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9. Sistema de acuerdo con la reivindicación 8, en el que, para cada bolo o cantidad alícuota de gas amortiguador o hiperpolarizado que va a ser dispensada, el código de programa informático dirige el módulo de control para dirigir de manera seriada, automática y rápida, el número determinado de ciclos de captura y liberación en base a una única entrada de medida de presión en un momento próximo y anterior al inicio del primer ciclo de captura y liberación tanto para el gas hiperpolarizado como para el gas amortiguador, y para dispensar el gas amortiguador antes del gas hiperpolarizado.

10. Sistema de acuerdo con la reivindicación 9, en el que el código de programa informático dirige el módulo de control para ajustar automáticamente y de manera dinámica in situ la cantidad de gas hiperpolarizado que va a ser dispensada entre bolos sucesivos adaptados al paciente de gas hiperpolarizado dispensado.

11. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el módulo de control comprende un código de programa informático que recibe los datos de la presión a partir del sensor de presión temporalmente próximo en el tiempo al inicio del primer ciclo de captura y liberación de gas hiperpolarizado para cada bolo diferente dispensado y determina para cada bolo el número de ciclos de captura y liberación de gas hiperpolarizado requeridos a partir del primer espacio calibrado para proporcionar una cantidad dispensada cumulativa deseada de gas hiperpolarizado.

12. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el módulo de control comprende un código de programa informático que recibe los datos de presión a partir del sensor de presión en un tiempo próximo al inicio del primer ciclo de captura y liberación de gas amortiguador para dispensar el gas amortiguador y a continuación nuevamente en un tiempo próximo al primer ciclo de captura y liberación de gas hiperpolarizado para dispensar el gas hiperpolarizado y determina individualmente el número de ciclos de captura y liberación requerido para cada uno del gas amortiguador y del gas hiperpolarizado con el fin de proporcionar una mezcla de compuesto cumulativo deseado de gases dispensados.

13. Sistema de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el módulo de control (12) comprende así mismo un código de programa informático para determinar automáticamente, in situ, la cantidad de gas hiperpolarizado y de gas amortiguador que va a dispensarse para cada bolo en base a una entrada referida al menos a uno de los siguientes datos: a) el nivel de polarización del gas hiperpolarizado que va a dispensarse; b) el tipo de gas hiperpolarizado que está siendo dispensado; c) el tamaño deseado del bolo; y d) el porcentaje de polarización deseado de la mezcla final dispensada formulada de gas hiperpolarizado.

14. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el sistema está adaptado para ser dispensado en unos receptáculos de gas (25) que tienen diferentes tamaños, y en el que el módulo de control comprende un producto de programa informático que posibilita una entrada de usuario para identificar el tamaño del receptáculo de gas.

15. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo así mismo:

una bomba de vacío (50) en comunicación de fluido con la vía de flujo de gas (10p) en un emplazamiento opuesto a la quinta válvula (V_{5}) respecto del segundo espacio calibrado (20c);

en el que el módulo de control comprende un código de programa informático para controlar automáticamente las válvulas (V_{1,} V_{2,} V_{3}, V_{4}, V_{5}) y dirigir la bomba de vacío (50) y el gas amortiguador para purgar y evacuar la vía de flujo de gas (10p) antes del primer ciclo de captura y liberación.

16. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, en el que, al inicio de la dispensación, la célula de bombeo óptico contiene una cantidad multipolo de gas hiperpolarizado, a una presión por encima de 1 atm.

17. Sistema de acuerdo con la reivindicación 16, en el que, el gas hiperpolarizado comprende al menos uno entre ^{3}He, ^{129}Xe, ^{13}C, ^{15}N, y ^{19}F en estado hiperpolarizado.

18. Sistema de acuerdo con la reivindicación 16, en el que el gas amortiguador comprende uno entre el helio, el xenón o el argón.

19. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo así mismo una sexta válvula (V_{6}) y una fuente (40) de gas noble no polarizado a presión situada opuesta a la sexta válvula (V_{6}) a partir del segundo espacio calibrado, y en el que el módulo de control (12) dirige la secuencia operativa de la apertura y cierre de las válvulas para dirigir una cantidad de gas noble no polarizado hasta la célula de bombeo óptico de la fuente de gas hiperpolarizado (15).

20. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo adicionalmente un campo de retención magnética que proporciona una zona de homogeneidad magnética alrededor de la zona de bombeo óptico y de porciones de la vía de flujo de gas (10p).

21. Sistema de acuerdo con la reivindicación 1, comprendiendo así mismo al menos un elemento de filtro situado en línea con la vía de flujo de gas, estando configurado el al menos un elemento de filtro para impedir al menos la dispensación de un elemento entre vapor de agua, metal alcalino, y oxígeno a través del orificio de dispensación.