ES2259442T3 - Uso del acido gamma-linolenico o acido dihomogammalinolenico para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la corea de huntington. - Google Patents
Uso del acido gamma-linolenico o acido dihomogammalinolenico para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento de la corea de huntington.Info
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Abstract
METODO PARA TRATAR LA COREA DE HUNTINGTON MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE CANTIDADES EFECTIVAS DE GLA O DGLA Y UN METODO RETRASAR LA INSTAURACION DE LA COREA DE HUNTINGTON O PREVENIRLA MEDIANTE LA ADMINISTRACION DE CANTIDADES ADECUADAS DE GLA O DGLA A INDIVIDUOS NORMALES CLINICAMENTE PERO CON PREDISPOSICION GENETICA A LA ENFERMEDAD, Y UN METODO DE PREPARACION DE MEDICAMENTOS CON ESTA FINALIDAD UTILIZANDO LOS ACIDOS MENCIONADOS.
Description
Uso del ácido gamma-linolénico o
ácido dihomogammalinolénico para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de la Corea de Huntington.
La invención se refiere al tratamiento de la
Corea de Huntington (CH).
CH es una devastadora enfermedad neurológica,
que afecta a 5-10 de cada 100.000 personas del mundo
occidental. Es una enfermedad hereditaria, con un patrón de herencia
autosómico dominante. Esto significa que los hijos de padres de
cualquier sexo con CH tienen una posibilidad de 50% de heredar el
gen. El gen produce sus efectos de forma invariable (100% de
penetración), pero la edad de aparición varía considerablemente.
Puede desarrollarse en la temprana infancia o no manifestarse hasta
edades entre 30 y 50 años. Los individuos que heredan la enfermedad
por línea paterna presentan, a menudo, una edad de aparición
considerablemente más precoz que los que lo hacen por línea materna.
Esta variabilidad dependiente de la herencia materna o paterna, así
como de acontecimientos desconocidos en el estilo de vida, indica
que la expresión del gen de CH es susceptible de, al menos, una
cierta modula-
ción.
ción.
CH se distingue por un tipo particular de
trastorno del movimiento, que se caracteriza en especial por corea,
psicosis, demencia y, a menudo, muerte prematura. Los primeros
signos del trastorno son sutiles y difíciles de clasificar; en
particular, si se desconocen los antecedentes familiares, como suele
ocurrir, por ejemplo, en los casos de adopción. Puede haber
distracción, irritabilidad o depresión, acompañados de inquietud,
torpeza y caídas inexplicables. La corea, es decir, movimientos
incontrolados de extremidades, tronco o cabeza, se desarrolla y
aumenta de intensidad. Inicialmente, el habla es incompleta,
haciéndose, a continuación, incomprensible y, finalmente,
desaparece del todo, junto con la aparición de expresiones faciales
distorsionadas y grotescas. Las funciones cognitivas se deterioran
y, finalmente, aparece demencia, quedando los enfermos completamente
aislados.
La base genética de CH ha sido identificada y en
la actualidad se dispone de ensayos para identificar a los
portadores que, en algún momento del futuro, enfermarán. Así mismo,
es mucho lo que se conoce sobre la neuropatología. En la región
cerebral conocida como cuerpo estriado, se produce la degeneración
de neuronas específicas que emplean como transmisores acetilcolina o
ácido gamma-aminobutírico (GABA, en sus siglas en
inglés). Seguidamente, se produce una extensa pérdida de neuronas en
otras partes de la región cerebral conocida como ganglio basal, en
donde se encuentra el cuerpo estriado, y más adelante, a lo largo de
toda la corteza cerebral.
No se dispone de tratamientos específicos para
la enfermedad. Los medicamentos utilizados en la esquizofrenia y que
interfieren con la acción de los receptores de dopamina pueden
contribuir a sedar a pacientes psiquiátricos con CH y a reducir,
igualmente, los movimientos anormales. El documento WO 94/28913
describe un posible tratamiento, empleando un aceite microbiano que
comprende ácido docohexanoico (DHA) y/o ácido araquidónico (AA). La
mayor parte de los individuos con CH acaba en hospitales o unidades
sanitarias especializadas, en donde permanecen durante un período de
alrededor de siete años antes de que sobrevenga la muerte.
Los movimientos anormales, bastante diferentes,
que pueden desarrollarse en pacientes esquizofrénicos tratados con
neurotrópicos, y que se engloban bajo la expresión general de
discinesia tardía (TD), se pueden tratar con ácido
gamma-linoleico (GLA) o ácido
dihomogamma-linoleico (DGLA), véase, por ejemplo,
K.S. Vaddadi, "Essential Fatty Acids and
Alpha-Tocopherol Treatment in Tardive
Dyskinesia", Págs. 74-90 en Free Radicals in the
Brain; Ageing, Neurological and Mental Disorders, Springer
Verlag, Berlín, 1992. Aun cuando los trastornos de movimiento en la
TD son muy diferentes de los de la corea en CH, el inventor se ha
planteado la cuestión de si el GLA podía resultar beneficioso, e
inició el tratamiento de uno de sus pacientes con CH.
La paciente fue una mujer de raza blanca, de 82
años de edad. Su CH fue de instauración tardía, según lo confirmaron
el análisis genético y los antecedentes familiares. Sufría graves
cambios de humor, intensos movimientos coreiformes, y trastornos del
habla, con demencia precoz. Había perdido gran cantidad de peso
debido al movimiento constante y a las dificultades para comer. Era
incapaz de sacar la lengua de la boca durante un período sostenido
de tiempo cuando se le ordenaba hacerlo, lo que es una de las
características de CH. Estaba recibiendo tratamiento con el
neuroléptico haloperidol, que bloquea los receptores de dopamina,
pero sin beneficio clínico aparente. Se probaron otros muchos
medicamentos, sin un efecto evidente.
Dado que nada parecía ayudar, como último
recurso y sin expectativas reales de beneficio, el presente inventor
empezó a tratar a la paciente en su entorno asistencial con 160 mg
de GLA/día. Después de ocho semanas, se había producido un grado de
mejoría completamente inesperado, el cual resultó obvio para el
inventor, para la familia de la paciente, y para el personal estable
de enfermería. Sus movimientos coreiformes anormales de manos,
cabeza y cuello, tronco y piernas se redujeron en gran medida y sus
piernas permanecían quietas. Si se le pedía, podía sacar la lengua
de la boca durante períodos prolongados de tiempo. Se volvió mucho
más comunicativa, empezó a interesarse por lo que la rodeaba, y
aumentó varios kg de peso gracias a la reducción de los movimientos
y a una mejor nutrición. Esta mejoría se ha mantenido durante un
período de dos años, en tanto que con anterioridad, y tal como era
de esperar por la historia natural de la enfermedad, había sufrido
un rápido deterioro.
Por lo tanto, el presente inventor administró
una dosis mayor de GLA, de 480 mg/día, a otros tres pacientes
adicionales con Corea de Huntington, dos varones de 41 y 58 años de
edad, y una mujer de 50. En todos ellos, el diagnóstico se había
confirmado de manera concluyente por ensayos genéticos. El inventor
monitorizó sus variaciones clínicas generales durante nueve meses,
evaluando también su rendimiento motor por medio de la Escala de
Movimientos Involuntarios Anormales (AIMS), de utilidad reconocida.
Los pacientes tuvieron puntuaciones de 19, 25 y 18 en esta escala al
iniciar el tratamiento, que se redujeron a 16, 15 y 10 al cabo de
nueve meses. Estas mejorías fueron completamente inesperadas, dado
que, por lo general, se produce un deterioro inexorable en la
enfermedad de Huntington. Todos los pacientes comunicaron mejorías
subjetivas en su vida diaria y de la memoria.
Uno de los pacientes resultó especialmente
interesante. Un varón de 58 años de edad, que con anterioridad había
mostrado un alto nivel de inteligencia, gestionando su propia
empresa, había experimentado un deterioro constante durante un
período de aproximadamente 15 años. Durante alrededor de 7 años,
había sido incapaz de atarse los cordones de los zapatos, o de
llevar una taza con líquido sin derramarlo. Durante el tratamiento,
mejoró de manera destacada, y al final de los nueve meses fue capaz
de atarse los cordones de los zapatos y de llevar tazas de café sin
temor a derramar su contenido.
Estas historias de casos demuestran que el
tratamiento puede producir una mejoría sustancial en pacientes con
una enfermedad que, hasta la fecha, se ha considerado
intratable.
El presente inventor propone, por consiguiente,
que GLA o DGLA se pueden utilizar para preparar medicamentos para el
tratamiento de CH. La presente invención ofrece el uso de GLA o
DGLA, en ausencia de AA, DHA, SA o de uno o múltiples de los
restantes ácidos grasos esenciales n-6 o
n-3, en la preparación de un medicamento para el
tratamiento de CH. Adicionalmente, el inventor declara sus
expectativas razonables, que aún se deben confirmar clínicamente, de
que si el tratamiento se inicia de forma precoz sobre la base de
ensayos genéticos, antes de la aparición de los síntomas clínicos,
es posible retrasar considerablemente o evitar en su totalidad
dichos síntomas. De esta forma, otro aspecto de la invención es la
preparación de medicamentos para la prevención o retraso de la
aparición de síntomas en sujetos clínicamente normales, pero
portadores del gen de CH.
Además de GLA o DGLA se pueden utilizar,
opcionalmente, algunos otros miembros de la familia de los ácidos
grasos esenciales. Pueden ser especialmente valiosos los precursores
de DHA, ácido estearidónico y ácido eicosapentanoico (EPA).
Los ácidos grasos se pueden proporcionar en
dosis de 10 mg hasta 50 g al día, preferentemente 50 mg a 5 g/día y,
de forma muy preferible, de 100 mg a 2 g/día. En el tratamiento se
puede utilizar cualquier forma química que dé lugar a un incremento
de concentración de GLA, DGLA o algunos de los restantes ácidos
grasos en los fluidos corporales. Formas particularmente útiles son
ácidos grasos libres, sales, glicéridos, ésteres (incluidos ésteres
de colesterol), diésteres, y fosfolípidos. Se puede emplear
cualquier vía de administración oral, entérica, parenteral o tópica,
con la condición de que dé lugar a niveles adecuados del ácido graso
pertinente en los fluidos corporales. Por supuesto, estos niveles
se determinan, esencialmente, por la eficacia, pero si se emplea la
vía parenteral pueden surgir problemas de hemólisis si la
concentración en el plasma sanguíneo es elevada. Sin embargo, tal
como se analiza, por ejemplo, en la Solicitud de Patente Europea 93
306 569.0 (0 585 057), los niveles elevados se pueden monitorizar a
0,4 hasta 0,5 milimolar en las primeras 24-48 horas
de tratamiento, y hasta 0,7 milimolar posteriormente. De este modo,
se pueden administrar indefinidamente ácidos grasos por vía
intravenosa a estos niveles si son necesarios. No obstante, se
pueden administrar ácidos grasos por vía oral u otra vía
conveniente.
La invención se puede resumir de la forma
siguiente:
- 1.
- Uso de cantidades eficaces de GLA o DGLA, en ausencia de otros ácidos grasos esenciales, para la preparación de un medicamento para tratar la Corea de Huntington.
- 2.
- Uso de GLA o DGLA, en ausencia de otros ácidos grasos esenciales, para la preparación de un medicamento dirigido a retrasar la aparición de la Corea de Huntington, o prevenirla del todo, en individuos clínicamente sanos que son portadores genéticos de la enfermedad.
- 3.
- Como los puntos 1 y 2, pero con la adición de EPA o ácido estearidónico.
\newpage
Los siguientes son ejemplos de composiciones que
se pueden preparar por métodos convencionales en sí mismos, como
medicamentos a los efectos de la invención.
- 1.
- Una cápsula de gelatina blanda o dura, que contiene 50-500 mg de GLA en forma de aceite de prímula, o cualquier otra forma apropiada, en la que la dosis recomendada es de 2 a 10 cápsulas al día.
- 2.
- Comprimido o pastilla que contiene 100-200 mg de GLA en cualquier forma apropiada, en el que la dosis diaria recomendada es de 4 a 8 al día.
- 3.
- Crema, ungüento, pasta, espuma, pesario, supositorio, o emulsión, o cualquier otra formulación apropiada para la administración tópica, que contiene 0,1 a 10% en peso de GLA.
- 4.
- Emulsión o solución para administración parenteral o entérica, que contiene 1% a 30% en peso de GLA.
- 5.
- Suplemento alimentario en gránulos, crema, gel, pastillas, copos, polvo, o cualquier otra forma conocida para los expertos en la técnica, que contiene 0,1% a 10% en peso de GLA.
- 6-10.
- Como 1-5, pero con el principio activo DGLA. El siguiente es un ejemplo particular de un líquido de infusión intravenosa, que se debe utilizar de la forma descrita en el documento EPA 0.585.057, anteriormente mencionado, a los presentes efectos.
- 11.
- Gamma-linolenato o dihomogamma-linolenato de litio, con o sin adición de eicosapentanoato o estearidonato, preparado a 5-500 mg/ml, preferentemente 50-200 mg/ml, en una solución apropiada tal como etanol al 20% en agua o solución salina al 0,9%, en ampollas estériles. A continuación, estas ampollas se agregan a líquidos intravenosos habituales y apropiados tales como solución salina al 0,9%, u otro líquido intravenoso adecuado, para alcanzar una concentración final de 1-100 mg/ml, preferentemente 5-20 mg/ml en el líquido a administrar. Seguidamente, este líquido intravenoso final se administra lentamente por vía intravenosa a un paciente que requiere mantener niveles altos de ácidos grasos en plasma, al objeto de suministrar 1-5.000 mg/kg/día, preferentemente 50-250 mg/kg/día de la sal de litio al paciente. A intervalos de, por ejemplo, 2 h, 4 h, 6 h, 12 h y 24 h después de iniciar la infusión, o cada 6, 8, 12, 24, 48 ó 72 horas después, se toman muestras de sangre de una vena que no recibe la infusión, preferentemente de otra extremidad, y se mide la concentración de litio en plasma, para garantizar que se encuentra dentro de los límites deseados de 0,4 ó 0,5 milimolar, ó 0,7 milimolar o una concentración mayor, si se desea, y se observa que no provoca hemólisis en el paciente particular.
Claims (3)
1. Uso de ácido gamma-linolénico
(GLA) o ácido dihomogamma-linolénico (DGLA), en
ausencia de AA, DHA, EPA, ácido estearidónico, o de uno o múltiples
ácidos grasos esenciales n-6 o n-3,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la
Corea de Huntington.
2. Uso de GLA o DGLA, en ausencia de AA, DHA,
EPA, ácido estearidónico, o de uno o múltiples ácidos grasos
esenciales n-6 o n-3, para la
preparación de un medicamento dirigido a retrasar la aparición de la
Corea de Huntington en individuos clínicamente normales, que son
portadores genéticos de la enfermedad.
3. Uso según cualquier reivindicación anterior,
en el que, además de GLA o DGLA, se utiliza EPA y/o ácido
estearidónico.
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