ES2252848T3 - Microparticulas a base de materiales polimericos hibridos que permiten la liberacion controlada de moleculas biologicamente activas, procedimiento de preparacion de las mismas y su utilizacion tanto in vivo como in vitro en la terapia, el tratamiento preventivo y el diagnostico. - Google Patents
Microparticulas a base de materiales polimericos hibridos que permiten la liberacion controlada de moleculas biologicamente activas, procedimiento de preparacion de las mismas y su utilizacion tanto in vivo como in vitro en la terapia, el tratamiento preventivo y el diagnostico.Info
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Abstract
Se describen micropartículas químicamente homogéneas que consisten en un componente proteico y un polímero natural, sintético o semisintético o una mezcla de ellos, así como un procedimiento para preparar dichas micropartículas y sus usos para terapia, profilaxis y diagnóstico.
Description
Micropartículas a base de materiales poliméricos
híbridos que permiten la liberación controlada de moléculas
biológicamente activas, procedimiento de preparación de las mismas y
su utilización tanto in vivo como in vitro en la
terapia, el tratamiento preventivo y el diagnóstico.
La presente invención se refiere a
micropartículas a base de materiales poliméricos híbridos para la
liberación controlada de moléculas biológicamente activas, al
procedimiento de preparación de dichas micropartículas y a su
utilización tanto in vitro como in vivo en la terapia,
el tratamiento preventivo y el diagnóstico.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a una preparación de micropartículas químicamente homogéneas
que consiste en un componente de tipo proteico y un polímero
natural, sintético o semisintético.
Las publicaciones anteriores sobre la técnica
hacen referencia a numerosos ejemplos de preparación (y de empleo)
de conjuntos macromoleculares y micropartículas que están compuestos
de materiales poliméricos de naturaleza proteica o no proteica,
sintético o semisintéticos, por ejemplo de Carth W. Hastings y Paul
Ducheyne, Macromolecular Biomaterials, CRC Press Inc.
(1984).
Las publicaciones anteriores sobre la técnica
hacen referencia a ejemplos de preparación de macroconjuntos y
micropartículas que contienen tanto proteínas (y polipéptidos) como
también polímeros naturales, sintéticos o semisintéticos.
Entre las proteínas, se ha puesto especial
énfasis en la albúmina, ya que interactúa con muchos compuestos, y
entre ellos los compuestos que contienen grupos funcionales
electronegativos o grupos ácido.
Además de su reacción con los ácidos de cadena
larga, Carr C. W., Proc. Soc. Expl. Biol. Med. 89: 546
(1959), Bears A. G., Am. J. Med. 22: 747 (1957), la albúmina
también interactúa con: polielectrolitos aniónicos tales como la
heparina, H. F. M. Cremers et al., J. Controlled Rel.
11, 167: 179 (1990), polielectrolitos que se obtienen de la
copolimerización del anhídrido maleico y éteres vinílicos o ésteres
vinílicos, H. Ohno et al., Makromol. Chem. 182: 1253
(1981); M. Brissova, Makromol. Rapid Comm. 15: 211 - 216
(1994), con polielectrolitos catiónicos tales como la quitosana, Y.
Murat Elcin, Art. Cells Blood. Subs. & Immob. Biotech. 24
(3) 257 - 271 (1996).
Las publicaciones anteriores también hacen
referencia a numerosos ejemplos de incorporación de proteínas y
polipéptidos en matrices poliméricas naturales y artificiales. Sin
embargo, la incorporación de la albúmina (humana, bovina) se ha
completado exclusivamente con finalidades analíticas T. Atkins,
J. Biomat. Sci. Polymer Edn. 7: 1065 - 1073 (1996), para
modular la liberación de moléculas de proteínas bioactivas U. S.
5.102.872, o como agente estabilizante para proteínas, M. A. Hanson,
Introduction to Formulation of Protein Pharmaceutical,
Plenum Press 1992, pág. 209, como compuesto adecuado para
estabilizar micropartículas en cuanto a la fagocitosis ejercida por
las células polimorfonucleares, T. Verrecchia, J. Control
Rel. 36: 49 - 51 (1995).
La solicitud de patente internacional WO 96/10992
da a conocer unas microsferas que comprenden productos proteicos y
al menos un \alpha-hidroxi ácido (p. 5, último
pár.).
Murat EIcin et al. (1996, Art. Cells,
Blood Subs., and Immob. Biotech., 24(3), 257 - 271) se
refieren en general a microsferas compuestas de polisacáridos,
quitosana y albúmina (véase resumen).
Atkins y Peacock (1996, J. Biomatec. Sci.
Polymer Edn. Vol. 7, N. 12, 1065 - 1073) dan a conocer
microsferas compuestas por un polímero biodegradable y proteínas.
Sin embargo el procedimiento de preparación comprende una
"técnica de emulsión única con evaporación del
disolvente" (véase resumen).
Sin embargo, en todos los casos mencionados
anteriormente las microsferas se obtienen mediante la interacción de
proteínas con polímeros de naturaleza hidrófoba. Ello provoca la
utilización de disolventes orgánicos para disolver el polímero
sintético, con la consiguiente desnaturalización de las proteínas,
el menos en parte. Además, las microsferas obtenidas de este modo
están compuestas de un conjunto heterogéneo de material proteico y
polímero sintético, en general de una masa proteica revestida con
una cubierta polimérica sintética hidrófoba.
Los Autores de la presente invención han
descubierto que mezclando de un modo adecuado disoluciones que
contienen al menos una proteína hidrosoluble y disoluciones acuosas
que contienen cantidades variables de disolventes orgánicos que
contienen al menos un polielectrolito aniónico, natural, sintético o
semisintético bajo unas condiciones mecánicas y ambientales
definidas, se obtienen micropartículas químicamente homogéneas, que
resultan provechosamente utilizables en la liberación controlada de
moléculas biológicamente activas, tanto in vitro como in
vivo en la terapia, el tratamiento preventivo y el diagnóstico,
así como en los campos cosmético y dietético.
Se conocen numerosos métodos de preparación de
micropartículas. J. Ogawa, J. Biomater. Sci. Polym. EDN 8:
391 - 409 (1997). Todos los métodos conocidos se basan esencialmente
en la separación de fases, la evaporación de disolventes, la
deshidratación por aspersión, la emulsificación, la polimerización
de interfase. Sin embargo, no se conocen todavía métodos que
proporcionen la utilización de técnicas análogas similares o iguales
a la que constituye el objetivo de la presente invención, y no
tienen como resultado partículas químicamente homogéneas.
Por consiguiente, el objetivo de la presente
invención es una micropartícula que sea químicamente homogénea y que
esté compuesta de un componente proteico y un polímero natural,
sintético o semisintético, o una mezcla de dichos polímeros.
Preferentemente, el componente proteico comprende
al menos una proteína de entre la albúmina, la
\alpha-1-globulina, la
\alpha-2-globulina, el colágeno,
el fibrinógeno, la gelatina, más preferentemente la albúmina es la
seroalbúmina humana, natural o recombinante.
Los polímeros comprenden semiésteres de
copolímeros alternados de anhídrido maleico con éteres de vinilo y
oligoetilenglicol cuyo grado de oligomerización es de 1 \leq n
\leq 100, más preferentemente 1 \leq n \leq 10.
Preferentemente la micropartícula es de forma
esferoidal, con un diámetro comprendido entre 50 nm y 2000 nm, más
preferentemente entre 100 nm y 300 nm.
Otro objetivo de la presente invención consiste
en un procedimiento para la preparación de micropartículas según la
presente invención, cuyo procedimiento comprende la etapa de mezcla
de una primera disolución que contiene el polímero natural a una
concentración comprendida entre 5 g y 200 g/l, con una mezcla de
disolventes orgánicos hidrófilos, próticos y apróticos, con una
segunda disolución que contiene el componente proteico a una
concentración comprendida entre 1 g y 40 g/l, en la que la
proporción de peso del polímero en relación con el componente
proteico se encuentra comprendida entre 100 y 1, a un pH comprendido
entre 2 y 9, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC,
sometiéndose a agitación y de este modo previniendo que tengan lugar
fenómenos de agregación y favoreciendo la coprecipitación del
polímero y del componente proteico.
Preferentemente el disolvente orgánico de la
primera disolución se compone de etanol, alternativamente de una
mezcla de agua y etanol con un contenido en etanol comprendido entre
el 0% y el 80%.
Preferentemente el componente proteico de la
primera disolución se encuentra en una concentración comprendida
entre 2 g y 6 g/l.
Preferentemente el polímero de la segunda
disolución se encuentra en una concentración comprendida entre 40 g
y 60 g/l.
Preferentemente la proporción de peso del
polímero en relación con el componente proteico se encuentra
comprendida entre 10 y 1, y más preferentemente entre 5 y 1.
Preferentemente el pH se encuentra comprendido
entre 4 y 7.
Preferentemente la temperatura se encuentra
comprendida entre 4ºC y 25ºC.
Otro objetivo de la presente invención lo
constituye la utilización de las micropartículas de la presente
invención para objetivos terapéuticos, profilácticos, dietéticos,
analíticos, cosméticos y preparatorios de sistemas que presentan una
liberación controlada de las moléculas activas.
La presente invención se dará ahora a conocer
mediante ejemplos de la misma, que no son restrictivos del objetivo
ni del campo.
Una disolución de 60 mg de metil hemiéster del
copolímero alternado de anhídrido maleico y éter de metoxietilo y
vinilo (PAM14) en 2,0 ml de agua se hizo gotear mediante una jeringa
provista de una aguja 22 G en una disolución de 24 mg de
seroalbúmina humana (HSA) en 2 ml de agua bidestilada sometiéndose a
agitación magnética. Cuando se hubo completado la adición, se
mantuvo la agitación magnética durante 60 minutos. El análisis
dimensional mediante dispersión de luz dinámica demostró que las
microsferas se caracterizaban por un diámetro medio de 140 nm y por
un índice de polidispersión de 0,1 - 0,3.
Una disolución de 100 mg de metil hemiéster del
copolímero alternado de anhídrido maleico y éter de metoxietilo y
vinilo (PAM11) en 3,0 ml de una mezcla de etanol y agua en una
proporción de 1:3 se hizo gotear mediante una jeringa equipada con
una aguja 22 G en una disolución de 50 mg de una mezcla de
mioglobina y seroalbúmina humana (MYO / HSA) en una proporción 1:4
en 8 ml de agua bidestilada sometiéndose a agitación magnética.
Cuando se hubo completado la adición, se mantuvo la agitación
magnética durante un período adicional de 60 minutos. El análisis
dimensional mediante dispersión de luz dinámica demostró que las
microsferas se caracterizaban por un diámetro medio de 450 nm y por
un índice de polidispersión de 0,1 - 0,3.
Una disolución de 210 mg de butil hemiéster del
copolímero alternado de anhídrido maleico y éter de metoxietilo y
vinilo (PAM14) en 4,0 ml de una mezcla de etanol y agua en una
proporción de 1:4 se hizo gotear mediante una jeringa equipada con
una aguja 22 G en una disolución de 40 mg de seroalbúmina humana
(HSA) y 600 mg de isotiocianato de fluoresceína y seroalbúmina
humana (HSA - FITC) en 10 ml de agua bidestilada conteniendo un 10%
en peso de manitol (MAN). Cuando se hubo completado la adición, se
mantuvo en agitación magnética durante 90 minutos. El análisis
dimensional mediante dispersión de luz dinámica demostró que las
microsferas se caracterizaban por un diámetro medio de 160 nm y por
un índice de polidispersión de 0,1 - 0,3.
Una disolución de 200 mg de butil hemiéster del
copolímero alternado de anhídrido maleico y éter de metoxietilo y
vinilo (PAM14) en 4,0 ml de una mezcla de etanol y agua en una
proporción de 3:2 se hizo gotear mediante una jeringa equipada con
una aguja 22 G en una disolución de 40 mg de seroalbúmina humana
(HSA) en 10,0 ml de agua bidestilada conteniendo un 5% en peso de
glicidildiisopropilidenarabitol-\beta-ciclodextrina
(GDA - bCD). Cuando se hubo completado la adición, se mantuvo la
agitación magnética durante 60 minutos. El análisis dimensional
mediante dispersión de luz dinámica demostró que las microsferas se
caracterizaban por un diámetro medio de 190 nm y por un índice de
polidispersión de 0,1 - 0,2.
Una disolución de 100 mg de butil hemiéster del
copolímero alternado de anhídrido maleico y éter de metoxietilo y
vinilo (PAM14) en 2,0 ml de una mezcla de etanol y agua en una
proporción de 3:2 se hizo gotear mediante una jeringa equipada
con una aguja 22 G en una disolución de 31 mg de seroalbúmina humana
(HSA) y 11 mg de asialofetuina en 5,0 ml de agua bidestilada. Se
mantuvo la dispersión de microsferas en agitación magnética durante
60 minutos. El análisis dimensional mediante dispersión de luz
dinámica demostró que las microsferas se caracterizaban por un
diámetro medio de 1450 nm y por un índice de polidispersión de
0,6.
Una disolución de 100 mg de ácido poliacrílico
(AA) en 4 ml de agua se añadió mediante una jeringa equipada con una
aguja 22 G en una disolución de 60 mg de seroalbúmina humana (HSA)
en 10 ml de agua bidestilada conteniendo un 5% en peso de
glicidildiisopropilidenxilitol-\beta-ciclodextrina
(GDX - bCD), sometiéndose a agitación magnética. Cuando se hubo
completado la adición, se mantuvo la agitación magnética durante un
período adicional de 60 minutos. El análisis dimensional mediante
dispersión de luz dinámica demostró que las microsferas se
caracterizaban por un diámetro medio de 350 nm y por un índice de
polidispersión de 0,3 - 0,5.
Una disolución de 200 mg de ácido algínico (AAL)
en 4 ml de agua se añadió mediante una jeringa equipada con una
aguja 22 G en una disolución de 60 mg de seroalbúmina humana (HSA)
en 12 ml de agua bidestilada conteniendo un 7% en peso de glucosa,
sometiéndose a agitación magnética. Se mantuvo la agitación
magnética durante 60 minutos. El análisis dimensional mediante
dispersión de luz dinámica demostró que las microsferas se
caracterizaban por un diámetro medio de 210 nm y por un índice de
polidispersión de 0,2 - 0,4.
Claims (17)
1. Procedimiento para la preparación de
micropartículas químicamente homogéneas que consisten en un primer
componente de origen proteico y un segundo componente que consiste
en polímeros polianiónicos naturales, sintéticos o semisintéticos o
una mezcla de los mismos, comprendiendo dicho procedimiento la etapa
de mezcla de una primera disolución que contiene dicho polímero a
una concentración comprendida entre 5 g y 200 g por litro con una
mezcla de disolventes orgánicos hidrófilos, próticos y apróticos,
con una segunda disolución que contiene el componente proteico a una
concentración comprendida entre 1 g y 40 g por litro, en la que la
proporción de peso del polímero en relación con el componente
proteico se encuentra comprendida entre 100 y 1, a un pH comprendido
entre 2 y 9, y a una temperatura comprendida entre 0ºC y 60ºC,
sometiéndose a agitación y de este modo previniendo que tengan lugar
fenómenos de agregación y favoreciendo la coprecipitación del
polímero y del componente proteico.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
siendo etanol el disolvente orgánico de la primera disolución.
3. Procedimiento según la reivindicación 2,
estando compuesto el disolvente orgánico de la primera disolución de
una mezcla de agua y etanol con un contenido en etanol comprendido
entre el 0% y el 80%.
4. Procedimiento según la reivindicación 3,
encontrándose el componente proteico de la primera disolución a una
concentración comprendida entre 2 g y 6 g por litro.
5. Procedimiento según la reivindicación 4,
encontrándose el polímero de la segunda disolución a una
concentración comprendida entre 40 g y 60 g por litro.
6. Procedimiento según la reivindicación 1,
encontrándose comprendida la proporción de peso del polímero en
relación con el componente proteico entre 10 y 1.
7. Procedimiento según la reivindicación 6,
encontrándose comprendida la proporción de peso del polímero en
relación con el componente proteico entre 5 y 1.
8. Procedimiento según la reivindicación 1,
encontrándose comprendido el pH entre 4 y 7.
9. Procedimiento según la reivindicación 1,
encontrándose comprendida la temperatura entre 4ºC y 25ºC.
10. Micropartícula químicamente homogénea que
consiste en un primer componente de origen proteico y un segundo
componente que consiste en un semiéster de copolímeros alternados de
anhídrido maleico con éteres de vinilo y oligoetilenglicol cuyo
grado de oligomerización es de 1 \leq n \leq 100.
11. Micropartícula químicamente homogénea según
la reivindicación 10, siendo el grado de oligomerización de dicho
segundo componente de 1 \leq n \leq 10.
12. Micropartícula químicamente homogénea según
la reivindicación 10, comprendiendo el componente proteico al menos
una proteína seleccionada de entre la albúmina, la
\alpha-1-globulina, la
\alpha-2-globulina, el colágeno,
el fibrinógeno, la gelatina.
13. Micropartícula químicamente homogénea según
la reivindicación 12, siendo dicha proteína la seroalbúmina humana,
natural o recombinante.
14. Micropartícula químicamente homogénea según
cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, presentando una forma
esferoidal y presentando un diámetro comprendido entre 50 nm y 2000
nm.
15. Micropartícula químicamente homogénea según
la reivindicación 14, presentando un diámetro comprendido entre 100
nm y 300 nm.
16. Utilización de las micropartículas según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes 10 a 15, para la
preparación de un preparado terapéutico, de diagnóstico,
profiláctico, dietético, analítico o cosmético.
17. Utilización de las micropartículas según
cualquiera de las reivindicaciones precedentes 10 a 15, para la
preparación sistemas de liberación controlada de moléculas
activas.
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