ES2246726A1

ES2246726A1 - Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable.

Info

Publication number: ES2246726A1
Application number: ES200402045A
Authority: ES
Inventors: Maria Pau Ginebra Molins; Francisco Jav. Gil Mur; Josep Anton Planell Estany
Original assignee: Universitat Politecnica de Catalunya UPC
Current assignee: Universitat Politecnica de Catalunya UPC
Priority date: 2004-08-12
Filing date: 2004-08-12
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2024-08-12
Also published as: ES2246726B2; WO2006030054A1; PL1787626T3; EP1787626A1; EP1787626B1; EP1787626A4

Abstract

Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable. Se propone la obtención una espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable para ser utilizada como biomaterial para regeneración ósea y/o como sustrato para la ingeniería de tejidos. La vía que se propone es el espumado de un cemento de fosfato de calcio mediante la adición de surfactantes y la agitación o batido mecánico del mismo. La adición del surfactante permite estabilizar burbujas de aire en la matriz del cemento, consiguiéndose una elevada macroporosidad, con interconexión entre los poros. La obtención de macroporosidad es de gran importancia para la regeneración ósea, porque facilita la angiogénesis, la colonización del material por el tejido óseo y su reabsorción. Teniendo en cuenta las aplicaciones del material, es especialmente relevante la selección de surfactantes biocompatibles. En este sentido se proponen surfactantes aprobados para sistemas de dosificación de fármacos por vía parenteral.

Description

Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable.

Sector de la técnica

Biomateriales para cirugía ósea y odontología, Biomateriales para regeneración ósea, Biomateriales para relleno de cavidades óseas, Biomateriales para estabilización de fracturas óseas, Biomateriales para recubrimiento de prótesis o implantes, Biomateriales para la fijación de prótesis o implantes, Biomateriales para sistemas de liberación de fármacos (Drug Delivery systems), Biomateriales para soportes de crecimiento celular en Ingeniería de Tejidos (Tissue Engineering scaffolds).

Estado de la técnica

Esta invención se enmarca dentro del ámbito de los biomateriales para regeneración del tejido óseo, y más concretamente de los cementos de fosfatos de calcio. Desde que en el año 1985 Brown y Chow presentaron la primera patente sobre este tipo de materiales (US4518430), se han desarrollado distintas formulaciones de cementos basados en fosfatos de calcio. Este tipo de materiales se basa en la mezcla de una o más sales cálcicas, con una solución acuosa, de forma que se obtiene un cemento capaz de fraguar con el tiempo en condiciones fisiológicas, y obteniéndose como producto de la reacción de fraguado un fosfato cálcico de composición muy similar a la fase mineral que forma el tejido óseo. Durante el fraguado, la pasta plástica se transforma en un cuerpo sólido.

El fraguado del cemento es resultado de un proceso de disolución de los reactivos y precipitación de una nueva fase, que tiene lugar a temperatura ambiente o corporal. En la mayoría de los cementos desarrollados en los último años, el producto de la reacción es una hidroxiapatita muy similar a la biológica: nanocristalina, no estequiométrica, y que puede incorporar distintos iones en función de la composición de los reactivos y del medio.

El desarrollo de materiales de tipo cemento, en especial para tratamientos de defectos óseos, lleva asociadas dos ventajas importantes en comparación con la utilización de fosfatos de calcio en forma de gránulos o bloques. En primer lugar, la inyectabilidad, que permite implantar el cemento mediante técnicas de mínima invasión. En segundo lugar, la perfecta adaptación al defecto en el que se implanta, que asegura una perfecta aposición material-tejido óseo incluso en geometrías complicadas. Esto permite que el defecto se estabilice mejor y, por lo tanto, el proceso de curación sea más rápido.

Las propiedades de fraguado y endurecimiento de un cemento pueden ajustarse modificando distintas variables de procesado, como la composición química de los reactivos, el tamaño de partícula, la adición de semillas, etc. Esto hace de los cementos de fosfato de calcio materiales muy versátiles, que se pueden adaptar a distintos requisitos clínicos para distintas aplicaciones.

Diversos estudios llevados a cabo con los cementos de fosfato de calcio han puesto de manifiesto que se trata de materiales extremadamente biocompatibles, osteoconductores y que estimulan la regeneración ósea. No obstante, además de ser osteoconductor, el cemento ideal debería ser capaz de reabsorberse a la misma velocidad a la que el tejido óseo puede crecer, siendo reemplazado progresivamente por tejido óseo neoformado. Sin embargo, la mayor parte de los cementos desarrollados hasta la actualidad, especialmente los apatíticos, aunque son más reabsorbibles que las apatitas sinterizadas obtenidas a alta temperatura, presentan una cinética de reabsorción excesivamente lenta, y en muchos casos el cemento permanece íntegro en el tejido óseo circundante durante años.

En los cementos apatíticos, que se reabsorben mayoritariamente por procesos de reabsorción activa, mediados por la actividad celular, la macroporosidad juega un papel especialmente importante. Estos procesos de reabsorción activa se basan en que los osteoclastos (células óseas) van degradando el material por capas a partir de la interfaz hueso-cemento, desde el exterior hacia el interior. Este proceso es muy lento si se trata de un material denso o microporoso. En efecto, diversos estudios establecen que para que este proceso de colonización por el tejido óseo sea posible, es necesario tener poros mayores de 70 \mum. Los cementos de fosfato de calcio convencionales, aunque son micro o nanoporosos después del fraguado, no tienen macroporosidad en este rango en el que se estimula el crecimiento óseo. Esto dificulta su reabsorción y transformación en tejido óseo en un periodo de tiempo adecuado. Por el contrario, si se consigue obtener un material macroporoso, con una macroporosidad interconectada, se permite la angiogénesis y el crecimiento del tejido dentro del material. Si los macrófagos y los osteoclastos pueden penetrar hacia el interior del material, la reabsorción será en volumen y por lo tanto más rápida. Por otra parte, el crecimiento de tejido puede ser estimulado mediante el llenado de los poros con factores osteoinductores o osteoconductores, como las proteínas morfogenéticas (BMPs). Estos factores son bien conocidos por los entendidos en este campo. Otros agentes terapéuticos, como antibióticos u otros medicamentos pueden también ser introducidos en el material, mezclándolos con la fase líquida o la fase polvo.

Se han desarrollado diversos métodos para conseguir porosidad en cementos de fosfato de calcio. Chow et al. (US Pat. 5,525,148) proponen generar la porosidad mediante la incorporación de una fase sólida insoluble en el cemento, que puede ser eliminada por disolución en los fluidos fisiológicos, por disolución en distintos disolventes o mediante sinterización una vez el cemento ha fraguado. Entre los agentes porogénicos se proponen el azúcar, el bicarbonato de sodio o sales de fosfato.

Constantz et al. (US Pat. 5,820,632) propone la generación de una estructura porosa mediante la adición de una fase
soluble que sea eliminada. Específicamente se sugiere la adición de cloruro sódico y hidróxido de sodio o de potasio, que son solubles en agua y pueden ser liberados al medio fisiológico, dando lugar a porosidad dentro del cemento.

Hirano et al. (JP 5,023,387) propone la incorporación de un polímero biodegradable, concretamente ácido poliláctico, que se reabsorbe una vez implantado y fraguado el cemento, en un periodo de tiempo relativamente corto.

Sin embargo, en los casos citados, para obtener una porosidad interconectada se necesita una cantidad elevada de agente porogénico (del orden del 50% en volumen). Esto afecta de forma importante a las propiedades del material.

Bohner (EP 1150722, US Pat 6,642,285) desarrolló implantes porosos basados en cementos de fosfato de calcio mezclados con un líquido hidrofóbico. La pasta del cemento se mezcla con el líquido hidrofóbico, obteniéndose una emulsión. Se propone utilizar como aditivo un agente surfactante, pero únicamente con el fin de disminuir la tensión superficial y facilitar la formación de la emulsión a partir de las dos fases (la pasta del cemento y el líquido hidrofóbico). Seleccionando adecuadamente el líquido hidrofóbico, y las proporciones adecuadas, el fraguado del cemento da lugar a la obtención de una estructura de hidroxiapatita macroporosa.

Edwards et al. (US Pat. 6,670,293) proponen un método para obtener un cemento poroso, en el cual la porosidad se produce mediante la mezcla de una fuente de calcio y una de fosfato, con una de carbonato, en la fase en polvo, y mezclando esta fase sólida con una fase líquida que es una solución acuosa con un componente ácido. El ácido y el carbonato reaccionan, dando lugar a la formación de dióxido de carbono y produciendo una porosidad interconectada. El método requiere solamente una pequeña proporción de ácido y de base en los componentes del cemento.

Breve explicación de la invención

Esta invención trata sobre espumas de cementos de fosfato de calcio que fraguan después de mezclar una fase en polvo consistente en uno o más compuestos como fuentes de calcio y/o fosfato con una fase acuosa. Concretamente, describe la composición adecuada y el procedimiento para obtener espumas basadas en cementos de fosfato de calcio. Dichas espumas pueden ser inyectadas y fraguar dentro del cuerpo humano, dando lugar a una estructura macroporosa de fosfato de calcio, mayoritariamente hidroxiapatita, con una elevada macroporosidad producida durante el proceso de espumado, superpuesta a la micro/nanoporosidad inherente a los cementos de fosfato de calcio.

El objeto de esta invención es proponer un nuevo método de obtención de cementos de fosfato de calcio macroporosos, que permitan el rápido crecimiento óseo y que tengan una tasa adecuada de reabsorción, lo que haga posible su progresiva sustitución por tejido óseo neoformado.

Los cementos de fosfato de calcio forman al fraguar una malla de cristales de fosfato de calcio, formados por precipitación a partir de la disolución de los reactivos. Esta estructura tiene una porosidad muy elevada, en el rango micro o nanométrico, que puede alcanzar valores de hasta un 60%. Sin embargo, esta micro o nanoporosidad no es suficiente para permitir el crecimiento del tejido óseo hacia el interior del material, ni la angiogénesis, siendo este un aspecto crucial si se desea conseguir una auténtica regeneración del hueso. Esta regeneración exige la progresiva colonización del material por tejido neoformado, y la simultánea reabsorción del material por acción de las células osteoclásticas.

La aplicación de estas espumas de fosfato de calcio puede ser tanto para ser inyectadas directamente en el cuerpo humano, como materiales de regeneración ósea, como para obtener espumas pre-fraguadas, que puedan ser implantadas en estado sólido o que puedan ser utilizadas como soporte o substrato para ingeniería de tejidos.

Descripción detallada de la invención

En esta invención se propone obtener una espuma de fosfato de calcio que sea inyectable y macroporosa, a partir del espumado de la fase líquida o de la pasta de un cemento. La vía que se propone es la adición de moléculas surfactantes en el cemento, como un camino para estabilizar burbujas de aire en la pasta del mismo, obteniéndose el espumado del cemento. Se ha verificado que la adición del surfactante es realmente eficaz como agente espumante en la matriz del cemento, llegándose a conseguir una elevada macroporosidad, con un alto grado de interconexión entre macroporos.

Mediante las formulaciones estudiadas se pueden obtener pastas en forma de espumas de fosfato de calcio, que mantienen la macroporosidad incluso después de ser inyectadas. Además, las moléculas surfactantes realizan su efecto espumante a concentraciones muy bajas, cercanas a la concentración micelar crítica (CMC), lo que hace necesaria una pequeña cantidad de aditivo para asegurar el espumado de la pasta del cemento.

La selección del surfactante que se utiliza como agente espumante es un punto muy importante. Existen un gran número de moléculas que se pueden utilizar como agentes surfactantes, con carácter aniónico, catiónico o no iónico. Sin embargo, dado que el material diseñado debe ser inyectado en el cuerpo humano, y concretamente en el seno del tejido óseo, es necesario seleccionar un surfactante que sea biocompatible.

En este sentido, tienen especial interés, aunque no son los únicos que se proponen, los surfactantes no iónicos, algunos de los cuales poseen buenas propiedades espumantes. Algunos presentan muy buenas propiedades de biocompatibilidad y se utilizan en la actualidad en sistemas de dosificación de fármacos por vía parenteral. En este sentido, son de especial utilidad para esta aplicación surfactantes noniónicos, como los ésteres de sorbitan, como el Monooleato de sorbitan, o el Monopalmitato de sorbitan, los ésteres de polioxisorbitan, como el Polioxietileno sorbitan monooleato (Tween 80, Polisorbato 80) y el Polioxietileno sorbitan monolaurato (Tween 20), todos ellos aprobados para utilización en fármacos que se administran por vía parenteral.

Otros surfactantes que pueden tener aplicación, y que también se utilizan para dispensación de fármacos por vía parenteral son algunos surfactantes poliméricos, como los basados en polímeros de bloque óxido de etileno - óxido de propileno (Pluronic F68, Poloxamer 188). Otros compuestos que tienen interés para estas aplicaciones son algunos fosfolípidos, como las lecitinas, que añaden la biodegradabilidad a su buen comportamiento biológico, y algunos ésteres de sacarosa.

El tamaño de los poros puede controlarse a través de distintos parámetros, como la concentración de surfactante añadido, y el tamaño de partícula del polvo del cemento. Este es un aspecto clave para facilitar la angiogénesis y la colonización del material por hueso neoformado.

Como un modo de aumentar la interconectividad de los macroporos obtenidos en el proceso de espumado, se propone incorporar en la fase sólida del cemento partículas de compuestos que sean sustancialmente insolubles en el cemento pero que se disuelvan en condiciones fisiológicas después que la espuma de cemento ha fraguado. Estas partículas pueden ser los mencionados por Chow et al. (US Pat. No. 5,525,148), Constantz et al. (US Pat. No. 5,820,632) o Hirano et al. (JP5,023,387).

Para la preparación de las espumas, cualquier mezcla y composición de cementos de fosfato de calcio es posible. El producto final del cemento fraguado puede variar desde fosfato dicálcico dihidratado (Ca/P=1), hidroxiapatita deficiente en calcio (Ca/P entre 1,33 y 1,67), fosfato octacálcico (Ca/P = 1,33), hidroxiapatita estequiométrica (Ca/P = 1,67), o carbonatoapatita (Ca/P =1,7). Los principales reactivos para la fase en polvo del cemento incluyen una fuente de calcio y una fuente de fosfato, que pueden estar presentes como un único compuesto o como dos o más compuestos. Así, un único fosfato de calcio puede ser el reactivo principal de la fase sólida, como fuente de calcio y de fosfato. Alternativamente, dos o más compuestos pueden estar presentes en la fase sólida del cemento, y cada uno de ellos puede contener calcio, fosfato, o calcio y fosfato. Algunos fosfatos de calcio de interés pueden seleccionarse entre los siguientes: el fosfato tetracálcico, el fosfato dicálcico anhidro, el fosfato dicálcico dihidratado, el fosfato tricálcico alfa, el fosfato tricálcico beta, el fosfato monocálcico monohidratado, o el fosfato de calcio amorfo. Otros compuestos de interés como fuentes de calcio son los siguientes: carbonato cálcico, sulfato cálcico, óxido de calcio o hidróxido de calcio. Entre las fuentes de fosfato se pueden mencionar el ácido fosfórico y todos los fosfatos solubles. Los reactivos deben fraguar después de mezclarse con la fase líquida, que es una solución acuosa. Esto requiere una selección precisa de fosfatos de calcio que forman parte de la fase en polvo, sus proporciones y sus características, como se muestra en diversas patentes (por ejemplo, Brown y Chow U.S. Pat No. RE 33,161, U.S. Pat. No. RE 33,221, Chow and Takagi US Pat. No. 5,525,148, Constante U.S. Pat. No. 4,880,610, U.S. Pat. 5,820,632, US Pat. No. 6,375,935, entre otras).

La fase sólida también puede contener aditivos que actúan como semilla, como el fosfato tricálcico precipitado, que facilita la nucleación de la fase que precipita en el cemento. La cantidad suele ser inferior al 10% en peso, y preferiblemente inferior al 5% en peso respecto a la fase sólida. La fase sólida puede contener adicionalmente gránulos de una sustancia biodegradable para aumentar la interconectividad entre los poros de la espuma. Las dimensiones de estos gránulos deben estar entre los 10 y 500 micrómetros, y pueden ser de naturaleza polimérica, o de naturaleza inorgánica, como sales cálcicas o vidrios solubles.

La fase líquida comprende una solución acuosa que puede incorporar iones fosfato, carbonato o silicato en disolución, a modo de acelerantes o retardadores de la reacción de fraguado, que se pueden obtener por disolución de diversos compuestos, entre los que cabe mencionar los siguientes: Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4}, KH_{2}PO_{4}, K_{2}HPO_{4}. También puede incorporar compuestos oligoméricos o poliméricos disueltos o en suspensión en la fase líquida del cemento, como alginato de sodio, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxietil almidón, almidón soluble, ciclodextrina, dextran sulfato, polivinil pirrolidona, quitosano o ácido hialurónico, para aumentar la inyectabilidad y la cohesión de la pasta del cemento, evitando la disgregación de la misma al sumergirla en el medio fisiológico, como se menciona en Driessens et al. U.S. Pat. No. 6,206,957.

Además, para obtener la espuma la fase líquida contiene un surfactante biocompatible, que actúa como agente espumante.

La espuma de fosfato de calcio puede incorporar además agentes biológicamente activos, tales como factores de crecimiento y/o substancias anticancerígenas y/o antibióticos y/o antioxidantes.

La espuma de fosfato de calcio se obtiene por agitación o batido mecánico, siguiendo uno de los siguientes protocolos:

a): Espumado de la fase líquida, seguida de su mezcla con la fase sólida en polvo.

b)

Espumado de la solución acuosa que contiene el agente surfactante, seguida de su mezcla con la pasta obtenida previamente de la mezcla de la fase sólida con la otra solución acuosa que constituye

\hbox{la fase
líquida.}

c): Espumado de la pasta resultante de la mezcla de la fase sólida y la fase líquida.

La espuma obtenida fragua después de la mezcla dando lugar a una estructura sólida.

Una vez espumada, la mezcla obtenida se puede inyectar utilizando una jeringa con un diámetro de entre 1 y 15 mm de diámetro, transcurrido un tiempo inferior a 60 minutos después de la mezcla, preferentemente inferior a 30 minutos, preferentemente inferior a 15, preferentemente inferior a 10, y preferentemente igual o inferior a 5 minutos.

Descripción de los dibujos

Figura 1. Se muestra, a modo de ejemplo ilustrativo, una micrografía obtenida por microscopía electrónica de barrido de una sección de una espuma de fosfato de calcio fraguada, obtenida a partir de la adición de un 5% en peso de un agente surfactante no iónico biocompatible en la fase líquida de un cemento de fosfato tricálcico alfa, utilizando una relación líquido polvo de 0,45 ml/g.

Modo de realización de la invención

A continuación se describe la invención con más detalle en algunos ejemplos, aunque hay que entender que la invención no se restringe a las composiciones específicas que se recogen en los ejemplos.

Ejemplo 1

Para la preparación de la espuma, se preparó una disolución conteniendo un 10% en peso de surfactante no iónico Pluronic F68 (Copolímero polioxietilieno-polioxipropileno), bien en agua bidestilada, bien en una solución acuosa al 2,5% en peso de Na_{2}HPO_{4}. Se tomaron 2 ml de la solución y se preparó una espuma mediante agitación mecánica. Una vez preparada la espuma, se mezcló con la fase en polvo del cemento, en una relación líquido polvo de 0,38 ml/g. La fase en polvo consistía en 5,155 g de fosfato tricálcico alfa (\alpha-TCP) con un tamaño mediano de 6,2 \mum y 0,105 g de fosfato tricálcico precipitado (Merck, ref Nº. 2143) que se habían mezclado previamente. Se preparó además otra espuma utilizando un 5% en peso de surfactante en la fase líquida. Se repitieron todas las series utilizando un \alpha-TCP con menor tamaño de partícula, con un tamaño mediano de 3,6 \mum. Como referencia, se prepararon cementos sin agente surfactante. Se midió el tiempo inicial de fraguado con el método de las agujas de Gillmore. Se prepararon para todas las series cilindros de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura, inyectando la espuma en moldes de Teflón, y se sumergieron en solución de Ringer (solución acuosa al 0,9% NaCl) a 37ºC durante 64 h, para simular las condiciones fisiológicas. Se determinó la composición de fases mediante difracción de rayos X. Se midió la densidad aparente de las muestras por inmersión en mercurio, y por comparación con un cemento sin espumar se calculó la macroporosidad y la microporosidad de la espuma. La microestructura se examinó en superficies de fractura de las espumas fraguadas mediante microscopía electrónica de barrido.

Se observó que para todas las series preparadas se obtuvo una pasta con una consistencia macroporosa al mezclar la espuma con el polvo del cemento. Una vez sumergida en la solución de Ringer, las pastas de cemento espumadas mantuvieron su cohesión, dando como resultado espumas sólidas de hidroxiapatita con distintos grados de porosidad. Los tiempos de fraguado, la porosidad total y macroporosidad se presentan en la Tabla 1.

TABLA 1 Tiempo inicial de fraguado, porosidad total y macroporosidad de las distintas espumas preparadas. Entre paréntesis se da la desviación estándar. N.M. no medido

1

2

\vskip1.000000\baselineskip

Se observó que la concentración de surfactante, en los rangos estudiados, no tuvo efecto sobre la macroporosidad obtenida. La adición de Na_{2}HPO_{4} redujo los tiempos de fraguado de las espumas, aunque también produjo una disminución de la macroporosidad obtenida. En general se obtuvieron espumas más porosas cuando se utilizó el polvo de \alpha-TCP grueso.

Ejemplo 2

Para la preparación de la espuma, se partió de una solución acuosa conteniendo un 2,5% en peso de Na_{2}HPO_{4}, y un 20% en peso de surfactante no iónico Tween 80 (Polioxietileno sorbitan monooleato). Se tomaron 2 ml de la solución y se preparó una espuma mediante agitación mecánica. Una vez preparada la espuma, se mezcló con la fase en polvo del cemento, en una relación líquido polvo de 0,32 ml/g. La fase en polvo consistía en 6,127 g de fosfato tricálcico alfa (\alpha-TCP) y 0,125 g de fosfato tricálcico precipitado (Merck catalogue Nº. 2143) que se habían mezclado previamente. Se prepararon además otras espumas utilizando distintas concentraciones de surfactante en la fase líquida (10 y 5% en peso) así como una serie control sin surfactante, y distintas relaciones líquido polvo (0,38 y 0,45 ml/g). Como referencia, se preparó un cemento sin agente surfactante en la fase líquida. Se prepararon para todas las series cilindros de 6 mm de diámetro y 12 mm de altura, inyectando la espuma en moldes de Teflón, y se sumergieron en solución de Ringer (solución acuosa al 0,9% NaCl) a 37ºC durante 64 h. Se determinó la composición de fases mediante difracción de rayos X. Se midió la densidad aparente de las muestras por inmersión en mercurio, y por comparación con un cemento sin espumar se calculó la macroporosidad y la microporosidad de la espuma. Se determinó la resistencia a la compresión en una máquina universal de ensayos mecánicos, aplicando una velocidad de desplazamiento del cabezal de 1 mm/minuto. La microestructura se examinó en superficies de fractura de las espumas fraguadas mediante microscopía electrónica de
barrido.

Se observó que para todas las series preparadas se obtuvo una pasta con una consistencia macroporosa al mezclar la espuma con el polvo del cemento. Una vez sumergida en la solución de Ringer, las pastas de cemento espumadas mantuvieron su cohesión y fraguaron, dando como resultado espumas sólidas de hidroxiapatita con distintos grados de porosidad, entre 51 y 69%, tal como se muestra en la Tabla 2.

TABLA 2 Porosidad total, macroporosidad y resistencia a la compresión de las distintas espumas preparadas. Entre paréntesis se da la desviación estándar. N.M.: no medido

3

La macroporosidad varió entre el 10 y el 30%, estando el tamaño de los macroporos comprendido entre 70 y 700 micrómetros. Se observó un aumento tanto de la macroporosidad como del tamaño de los macroporos al aumentar la relación líquido polvo y al disminuir la concentración de surfactante en la fase líquida. Las muestras más porosas mostraron también una alta interconectividad entre los poros. En todos los casos, las muestras presentaron además de la macroporosidad producida durante el espumado, una gran micro/nanoporosidad, intrínseca a los cementos de fosfato de calcio.

Ejemplo 3

Se prepararon espumas utilizando el surfactante Tween 80, según el protocolo indicado en el ejemplo 2, con una concentración de 5 y 20% en peso y una relación líquido/polvo de 0,40 y 0,45 ml/g. Se midió la inyectabilidad utilizando una máquina de ensayos mecánicos. Se colocó la pasta espumada del cemento en una jeringa de 5 ml, con un orificio de salida de 2 mm de diámetro. Se calculó la inyectabilidad después de 5 minutos de mezclar el polvo con la espuma, como el porcentaje de masa de pasta extruída, cuando se comprime el émbolo de la jeringa a una velocidad de 15 mm/min hasta una fuerza máxima de 100N. Los resultados obtenidos se resumen en la Tabla 3.

TABLA 3 Inyectabilidad de distintas espumas en estado pastoso

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Claims

1. Espuma de fosfato de calcio autofraguable, caracterizada porque está constituida por un cemento de fosfato de calcio y uno o varios agentes surfactantes.

2. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 1 caracterizada porque está constituida por la mezcla de dos fases:

a): una fase líquida consistente en una o dos soluciones acuosas, una de las cuales contiene uno o varios agentes surfactantes, responsables de la obtención de la espuma.

b): una fase sólida en forma de polvo, que contiene uno o más compuestos como fuentes de calcio y/o fosfato, capaces de reaccionar con el agua de la fase líquida para formar un cemento, y que se mezcla con la fase líquida previamente espumada o sin espumar.

3. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida contiene un surfactante biocompatible.

4. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida contiene un surfactante no iónico.

5. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida contiene uno o varios surfactantes seleccionados de entre los siguientes: Monooleato de sorbitan, Monopalmitato de sorbitan, Polioxietileno sorbitan monooleato, Polioxietileno sorbitan monolaurato, copolímeros polióxido de etileno-polióxido de propileno, fosfatidilcolina (lecitina), fosfatidiletanolamida, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, lisofosfatidilcolina, lisofosfatidiletanolamina, esfingomielina, monolaurato de sacarosa, monooleato de sacarosa y otros ésteres de sacarosa.

6. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 5 caracterizada porque la fase líquida contiene como surfactante el Polioxietileno sorbitan monooleato, con una concentración en la fase líquida inferior al 20%, preferiblemente inferior al 10% y preferiblemente igual o inferior al 5% en peso.

7. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 6 caracterizada porque la relación entre la fase líquida y la fase sólida es superior a 0,25 ml/g, preferiblemente superior a 0,32 ml/g y preferiblemente superior a 0,35 ml/g.

8. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida contiene, además del/los agente/s surfactante/s, un acelerante de la reacción de fraguado, seleccionado de entre los siguientes: Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4}, KH_{2}PO_{4}, K_{2}HPO_{4}.

9. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 8 caracterizada porque dicho acelerante de la reacción de fraguado es el Na_{2}HPO_{4}, en una concentración entre el 0,1 y el 10% en peso, y preferiblemente entre el 1 y el 5% en peso de la fase líquida.

10. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida contiene, además del/los agente/s surfactante/s, uno o varios agentes promotores de la cohesión del cemento, seleccionados de entre los siguientes: alginato de sodio, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxietil almidón, almidón soluble, ciclodextrina, dextran sulfato, polivinil pirrolidona, quitosano o ácido hialurónico.

11. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 10 caracterizada porque dicho agente promotor de la cohesión es el alginato de sodio, en una concentración entre el 0,05 y el 10% en peso, y preferiblemente entre el 0,1 y el 5% en peso.

12. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase sólida está formada por una, dos, o más sales de calcio, que pueden seleccionarse de entre las siguientes: el fosfato tetracálcico, el fosfato dicálcico anhidro, el fosfato dicálcico dihidratado, el fosfato tricálcico alfa, el fosfato tricálcico beta, el fosfato monocálcico monohidratado, la hidroxiapatita, la hidroxiapatita deficiente en calcio, la fluoroapatita, el fosfato de calcio amorfo, el fosfato de calcio, sodio y potasio, el fosfato de calcio y sodio, el fosfato de calcio y potasio, el pirofosfato de calcio. Otros compuestos de interés como fuentes de calcio son los siguientes: carbonato cálcico, sulfato cálcico hemihidratado, óxido de calcio o hidróxido de calcio. Entre las fuentes de fosfato se pueden mencionar el ácido fosfórico y todos los fosfatos solubles.

13. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 12 caracterizada porque la fase sólida está formada por fosfato tricálcico alfa, con uní tamaño medio de partícula inferior a 100 micrómetros, preferiblemente inferior a 50 micrómetros, preferiblemente inferior a 30 micrómetros, preferiblemente inferior a 15 micrómetros.

14. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase sólida contiene como aditivo fosfato tricálcico precipitado, que actúa como semilla, en una cantidad inferior al 10% en peso, y preferiblemente inferior al 5% en peso respecto a la fase sólida.

15. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase sólida contiene adicionalmente gránulos de una sustancia biodegradable para aumentar la interconectividad entre los poros de la espuma. Las dimensiones de estos gránulos deben estar entre los 10 y 500 micrómetros.

16. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 15 caracterizada porque los gránulos son de naturaleza polimérica.

17. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 15 caracterizada porque los gránulos son de sales cálcicas.

18. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 15 caracterizada porque los gránulos son de vidrios solubles.

19. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida incorpora agentes para mejorar la inyectabilidad

20. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque incorpora agentes biológicamente activos, tales como factores de crecimiento y/o substancias anticancerígenas y/o antibióticos y/o antioxidantes.

21. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 2 caracterizada porque la porosidad total está entre el 25 y el 90% en volumen y la macroporosidad está entre el 2 y el 80% en volumen.

22. Espuma de fosfato de calcio según reivindicación 21 caracterizada porque los macroporos tienen un diámetro entre 20 y 800 \mum, preferiblemente entre 100 y 700 \mum constituyendo una macroporosidad superpuesta a la porosidad intrínseca del cemento fraguado, que está en el nivel micro y/o nanoscópico.

23. Espuma de fosfato de calcio según reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque se obtiene por agitación o batido mecánico, siguiendo uno de los siguientes protocolos:

a): Espumado de la fase líquida, seguida de su mezcla con la fase sólida en polvo

b): Espumado de la solución acuosa que contiene el agente surfactante, seguida de su mezcla con la pasta obtenida previamente de la mezcla de la fase sólida con la otra solución acuosa que constituye la fase líquida

24. Espuma de fosfato de calcio según reivindicaciones 1 a 23 caracterizada porque una vez espumada, la mezcla obtenida se puede inyectar utilizando una jeringa con un diámetro de entre 1 y 15 mm de diámetro, transcurrido un tiempo inferior a 60 minutos después de la mezcla, preferentemente inferior a 30 minutos, preferentemente inferior a 15, preferentemente inferior a 10, y preferentemente igual o inferior a 5 minutos.

25. Uso de la espuma de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un cemento útil para la regeneración ósea, tanto en estado pastoso como prefraguado.

26. Uso de la espuma de las reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un soporte o sustrato para ingeniería de tejidos.