ES2246726A1 - Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable. - Google Patents
Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable.Info
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Abstract
Espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable. Se propone la obtención una espuma de fosfato de calcio autofraguable e inyectable para ser utilizada como biomaterial para regeneración ósea y/o como sustrato para la ingeniería de tejidos. La vía que se propone es el espumado de un cemento de fosfato de calcio mediante la adición de surfactantes y la agitación o batido mecánico del mismo. La adición del surfactante permite estabilizar burbujas de aire en la matriz del cemento, consiguiéndose una elevada macroporosidad, con interconexión entre los poros. La obtención de macroporosidad es de gran importancia para la regeneración ósea, porque facilita la angiogénesis, la colonización del material por el tejido óseo y su reabsorción. Teniendo en cuenta las aplicaciones del material, es especialmente relevante la selección de surfactantes biocompatibles. En este sentido se proponen surfactantes aprobados para sistemas de dosificación de fármacos por vía parenteral.
Description
Espuma de fosfato de calcio autofraguable e
inyectable.
Biomateriales para cirugía ósea y odontología,
Biomateriales para regeneración ósea, Biomateriales para relleno de
cavidades óseas, Biomateriales para estabilización de fracturas
óseas, Biomateriales para recubrimiento de prótesis o implantes,
Biomateriales para la fijación de prótesis o implantes,
Biomateriales para sistemas de liberación de fármacos (Drug Delivery
systems), Biomateriales para soportes de crecimiento celular en
Ingeniería de Tejidos (Tissue Engineering scaffolds).
Esta invención se enmarca dentro del ámbito de
los biomateriales para regeneración del tejido óseo, y más
concretamente de los cementos de fosfatos de calcio. Desde que en
el año 1985 Brown y Chow presentaron la primera patente sobre este
tipo de materiales (US4518430), se han desarrollado distintas
formulaciones de cementos basados en fosfatos de calcio. Este tipo
de materiales se basa en la mezcla de una o más sales cálcicas, con
una solución acuosa, de forma que se obtiene un cemento capaz de
fraguar con el tiempo en condiciones fisiológicas, y obteniéndose
como producto de la reacción de fraguado un fosfato cálcico de
composición muy similar a la fase mineral que forma el tejido óseo.
Durante el fraguado, la pasta plástica se transforma en un cuerpo
sólido.
El fraguado del cemento es resultado de un
proceso de disolución de los reactivos y precipitación de una nueva
fase, que tiene lugar a temperatura ambiente o corporal. En la
mayoría de los cementos desarrollados en los último años, el
producto de la reacción es una hidroxiapatita muy similar a la
biológica: nanocristalina, no estequiométrica, y que puede
incorporar distintos iones en función de la composición de los
reactivos y del medio.
El desarrollo de materiales de tipo cemento, en
especial para tratamientos de defectos óseos, lleva asociadas dos
ventajas importantes en comparación con la utilización de fosfatos
de calcio en forma de gránulos o bloques. En primer lugar, la
inyectabilidad, que permite implantar el cemento mediante técnicas
de mínima invasión. En segundo lugar, la perfecta adaptación al
defecto en el que se implanta, que asegura una perfecta aposición
material-tejido óseo incluso en geometrías
complicadas. Esto permite que el defecto se estabilice mejor y, por
lo tanto, el proceso de curación sea más rápido.
Las propiedades de fraguado y endurecimiento de
un cemento pueden ajustarse modificando distintas variables de
procesado, como la composición química de los reactivos, el tamaño
de partícula, la adición de semillas, etc. Esto hace de los
cementos de fosfato de calcio materiales muy versátiles, que se
pueden adaptar a distintos requisitos clínicos para distintas
aplicaciones.
Diversos estudios llevados a cabo con los
cementos de fosfato de calcio han puesto de manifiesto que se trata
de materiales extremadamente biocompatibles, osteoconductores y que
estimulan la regeneración ósea. No obstante, además de ser
osteoconductor, el cemento ideal debería ser capaz de reabsorberse a
la misma velocidad a la que el tejido óseo puede crecer, siendo
reemplazado progresivamente por tejido óseo neoformado. Sin
embargo, la mayor parte de los cementos desarrollados hasta la
actualidad, especialmente los apatíticos, aunque son más
reabsorbibles que las apatitas sinterizadas obtenidas a alta
temperatura, presentan una cinética de reabsorción excesivamente
lenta, y en muchos casos el cemento permanece íntegro en el tejido
óseo circundante durante años.
En los cementos apatíticos, que se reabsorben
mayoritariamente por procesos de reabsorción activa, mediados por
la actividad celular, la macroporosidad juega un papel
especialmente importante. Estos procesos de reabsorción activa se
basan en que los osteoclastos (células óseas) van degradando el
material por capas a partir de la interfaz
hueso-cemento, desde el exterior hacia el interior.
Este proceso es muy lento si se trata de un material denso o
microporoso. En efecto, diversos estudios establecen que para que
este proceso de colonización por el tejido óseo sea posible, es
necesario tener poros mayores de 70 \mum. Los cementos de fosfato
de calcio convencionales, aunque son micro o nanoporosos después
del fraguado, no tienen macroporosidad en este rango en el que se
estimula el crecimiento óseo. Esto dificulta su reabsorción y
transformación en tejido óseo en un periodo de tiempo adecuado. Por
el contrario, si se consigue obtener un material macroporoso, con
una macroporosidad interconectada, se permite la angiogénesis y el
crecimiento del tejido dentro del material. Si los macrófagos y los
osteoclastos pueden penetrar hacia el interior del material, la
reabsorción será en volumen y por lo tanto más rápida. Por otra
parte, el crecimiento de tejido puede ser estimulado mediante el
llenado de los poros con factores osteoinductores o
osteoconductores, como las proteínas morfogenéticas (BMPs). Estos
factores son bien conocidos por los entendidos en este campo. Otros
agentes terapéuticos, como antibióticos u otros medicamentos pueden
también ser introducidos en el material, mezclándolos con la fase
líquida o la fase polvo.
Se han desarrollado diversos métodos para
conseguir porosidad en cementos de fosfato de calcio. Chow et
al. (US Pat. 5,525,148) proponen generar la porosidad mediante
la incorporación de una fase sólida insoluble en el cemento, que
puede ser eliminada por disolución en los fluidos fisiológicos, por
disolución en distintos disolventes o mediante sinterización una vez
el cemento ha fraguado. Entre los agentes porogénicos se proponen
el azúcar, el bicarbonato de sodio o sales de fosfato.
Constantz et al. (US Pat. 5,820,632)
propone la generación de una estructura porosa mediante la adición
de una fase
soluble que sea eliminada. Específicamente se sugiere la adición de cloruro sódico y hidróxido de sodio o de potasio, que son solubles en agua y pueden ser liberados al medio fisiológico, dando lugar a porosidad dentro del cemento.
soluble que sea eliminada. Específicamente se sugiere la adición de cloruro sódico y hidróxido de sodio o de potasio, que son solubles en agua y pueden ser liberados al medio fisiológico, dando lugar a porosidad dentro del cemento.
Hirano et al. (JP 5,023,387) propone la
incorporación de un polímero biodegradable, concretamente ácido
poliláctico, que se reabsorbe una vez implantado y fraguado el
cemento, en un periodo de tiempo relativamente corto.
Sin embargo, en los casos citados, para obtener
una porosidad interconectada se necesita una cantidad elevada de
agente porogénico (del orden del 50% en volumen). Esto afecta de
forma importante a las propiedades del material.
Bohner (EP 1150722, US Pat 6,642,285) desarrolló
implantes porosos basados en cementos de fosfato de calcio
mezclados con un líquido hidrofóbico. La pasta del cemento se mezcla
con el líquido hidrofóbico, obteniéndose una emulsión. Se propone
utilizar como aditivo un agente surfactante, pero únicamente con el
fin de disminuir la tensión superficial y facilitar la formación de
la emulsión a partir de las dos fases (la pasta del cemento y el
líquido hidrofóbico). Seleccionando adecuadamente el líquido
hidrofóbico, y las proporciones adecuadas, el fraguado del cemento
da lugar a la obtención de una estructura de hidroxiapatita
macroporosa.
Edwards et al. (US Pat. 6,670,293)
proponen un método para obtener un cemento poroso, en el cual la
porosidad se produce mediante la mezcla de una fuente de calcio y
una de fosfato, con una de carbonato, en la fase en polvo, y
mezclando esta fase sólida con una fase líquida que es una solución
acuosa con un componente ácido. El ácido y el carbonato reaccionan,
dando lugar a la formación de dióxido de carbono y produciendo una
porosidad interconectada. El método requiere solamente una pequeña
proporción de ácido y de base en los componentes del cemento.
Esta invención trata sobre espumas de cementos de
fosfato de calcio que fraguan después de mezclar una fase en polvo
consistente en uno o más compuestos como fuentes de calcio y/o
fosfato con una fase acuosa. Concretamente, describe la composición
adecuada y el procedimiento para obtener espumas basadas en cementos
de fosfato de calcio. Dichas espumas pueden ser inyectadas y
fraguar dentro del cuerpo humano, dando lugar a una estructura
macroporosa de fosfato de calcio, mayoritariamente hidroxiapatita,
con una elevada macroporosidad producida durante el proceso de
espumado, superpuesta a la micro/nanoporosidad inherente a los
cementos de fosfato de calcio.
El objeto de esta invención es proponer un nuevo
método de obtención de cementos de fosfato de calcio macroporosos,
que permitan el rápido crecimiento óseo y que tengan una tasa
adecuada de reabsorción, lo que haga posible su progresiva
sustitución por tejido óseo neoformado.
Los cementos de fosfato de calcio forman al
fraguar una malla de cristales de fosfato de calcio, formados por
precipitación a partir de la disolución de los reactivos. Esta
estructura tiene una porosidad muy elevada, en el rango micro o
nanométrico, que puede alcanzar valores de hasta un 60%. Sin
embargo, esta micro o nanoporosidad no es suficiente para permitir
el crecimiento del tejido óseo hacia el interior del material, ni
la angiogénesis, siendo este un aspecto crucial si se desea
conseguir una auténtica regeneración del hueso. Esta regeneración
exige la progresiva colonización del material por tejido
neoformado, y la simultánea reabsorción del material por acción de
las células osteoclásticas.
La aplicación de estas espumas de fosfato de
calcio puede ser tanto para ser inyectadas directamente en el
cuerpo humano, como materiales de regeneración ósea, como para
obtener espumas pre-fraguadas, que puedan ser
implantadas en estado sólido o que puedan ser utilizadas como
soporte o substrato para ingeniería de tejidos.
En esta invención se propone obtener una espuma
de fosfato de calcio que sea inyectable y macroporosa, a partir del
espumado de la fase líquida o de la pasta de un cemento. La vía que
se propone es la adición de moléculas surfactantes en el cemento,
como un camino para estabilizar burbujas de aire en la pasta del
mismo, obteniéndose el espumado del cemento. Se ha verificado que la
adición del surfactante es realmente eficaz como agente espumante
en la matriz del cemento, llegándose a conseguir una elevada
macroporosidad, con un alto grado de interconexión entre
macroporos.
Mediante las formulaciones estudiadas se pueden
obtener pastas en forma de espumas de fosfato de calcio, que
mantienen la macroporosidad incluso después de ser inyectadas.
Además, las moléculas surfactantes realizan su efecto espumante a
concentraciones muy bajas, cercanas a la concentración micelar
crítica (CMC), lo que hace necesaria una pequeña cantidad de
aditivo para asegurar el espumado de la pasta del cemento.
La selección del surfactante que se utiliza como
agente espumante es un punto muy importante. Existen un gran número
de moléculas que se pueden utilizar como agentes surfactantes, con
carácter aniónico, catiónico o no iónico. Sin embargo, dado que el
material diseñado debe ser inyectado en el cuerpo humano, y
concretamente en el seno del tejido óseo, es necesario seleccionar
un surfactante que sea biocompatible.
En este sentido, tienen especial interés, aunque
no son los únicos que se proponen, los surfactantes no iónicos,
algunos de los cuales poseen buenas propiedades espumantes. Algunos
presentan muy buenas propiedades de biocompatibilidad y se utilizan
en la actualidad en sistemas de dosificación de fármacos por vía
parenteral. En este sentido, son de especial utilidad para esta
aplicación surfactantes noniónicos, como los ésteres de sorbitan,
como el Monooleato de sorbitan, o el Monopalmitato de sorbitan, los
ésteres de polioxisorbitan, como el Polioxietileno sorbitan
monooleato (Tween 80, Polisorbato 80) y el Polioxietileno sorbitan
monolaurato (Tween 20), todos ellos aprobados para utilización en
fármacos que se administran por vía parenteral.
Otros surfactantes que pueden tener aplicación, y
que también se utilizan para dispensación de fármacos por vía
parenteral son algunos surfactantes poliméricos, como los basados
en polímeros de bloque óxido de etileno - óxido de propileno
(Pluronic F68, Poloxamer 188). Otros compuestos que tienen interés
para estas aplicaciones son algunos fosfolípidos, como las
lecitinas, que añaden la biodegradabilidad a su buen comportamiento
biológico, y algunos ésteres de sacarosa.
El tamaño de los poros puede controlarse a través
de distintos parámetros, como la concentración de surfactante
añadido, y el tamaño de partícula del polvo del cemento. Este es un
aspecto clave para facilitar la angiogénesis y la colonización del
material por hueso neoformado.
Como un modo de aumentar la interconectividad de
los macroporos obtenidos en el proceso de espumado, se propone
incorporar en la fase sólida del cemento partículas de compuestos
que sean sustancialmente insolubles en el cemento pero que se
disuelvan en condiciones fisiológicas después que la espuma de
cemento ha fraguado. Estas partículas pueden ser los mencionados
por Chow et al. (US Pat. No. 5,525,148), Constantz et
al. (US Pat. No. 5,820,632) o Hirano et al.
(JP5,023,387).
Para la preparación de las espumas, cualquier
mezcla y composición de cementos de fosfato de calcio es posible.
El producto final del cemento fraguado puede variar desde fosfato
dicálcico dihidratado (Ca/P=1), hidroxiapatita deficiente en calcio
(Ca/P entre 1,33 y 1,67), fosfato octacálcico (Ca/P = 1,33),
hidroxiapatita estequiométrica (Ca/P = 1,67), o carbonatoapatita
(Ca/P =1,7). Los principales reactivos para la fase en polvo del
cemento incluyen una fuente de calcio y una fuente de fosfato, que
pueden estar presentes como un único compuesto o como dos o más
compuestos. Así, un único fosfato de calcio puede ser el reactivo
principal de la fase sólida, como fuente de calcio y de fosfato.
Alternativamente, dos o más compuestos pueden estar presentes en la
fase sólida del cemento, y cada uno de ellos puede contener calcio,
fosfato, o calcio y fosfato. Algunos fosfatos de calcio de interés
pueden seleccionarse entre los siguientes: el fosfato tetracálcico,
el fosfato dicálcico anhidro, el fosfato dicálcico dihidratado, el
fosfato tricálcico alfa, el fosfato tricálcico beta, el fosfato
monocálcico monohidratado, o el fosfato de calcio amorfo. Otros
compuestos de interés como fuentes de calcio son los siguientes:
carbonato cálcico, sulfato cálcico, óxido de calcio o hidróxido de
calcio. Entre las fuentes de fosfato se pueden mencionar el ácido
fosfórico y todos los fosfatos solubles. Los reactivos deben
fraguar después de mezclarse con la fase líquida, que es una
solución acuosa. Esto requiere una selección precisa de fosfatos de
calcio que forman parte de la fase en polvo, sus proporciones y sus
características, como se muestra en diversas patentes (por ejemplo,
Brown y Chow U.S. Pat No. RE 33,161, U.S. Pat. No. RE 33,221, Chow
and Takagi US Pat. No. 5,525,148, Constante U.S. Pat. No.
4,880,610, U.S. Pat. 5,820,632, US Pat. No. 6,375,935, entre
otras).
La fase sólida también puede contener aditivos
que actúan como semilla, como el fosfato tricálcico precipitado,
que facilita la nucleación de la fase que precipita en el cemento.
La cantidad suele ser inferior al 10% en peso, y preferiblemente
inferior al 5% en peso respecto a la fase sólida. La fase sólida
puede contener adicionalmente gránulos de una sustancia
biodegradable para aumentar la interconectividad entre los poros de
la espuma. Las dimensiones de estos gránulos deben estar entre los
10 y 500 micrómetros, y pueden ser de naturaleza polimérica, o de
naturaleza inorgánica, como sales cálcicas o vidrios solubles.
La fase líquida comprende una solución acuosa que
puede incorporar iones fosfato, carbonato o silicato en disolución,
a modo de acelerantes o retardadores de la reacción de fraguado,
que se pueden obtener por disolución de diversos compuestos, entre
los que cabe mencionar los siguientes: Na_{2}HPO_{4},
NaH_{2}PO_{4}, KH_{2}PO_{4}, K_{2}HPO_{4}. También
puede incorporar compuestos oligoméricos o poliméricos disueltos o
en suspensión en la fase líquida del cemento, como alginato de
sodio, hidroxipropil metil celulosa, hidroxietil celulosa,
hidroxipropil celulosa, metil celulosa, hidroxietil almidón,
almidón soluble, ciclodextrina, dextran sulfato, polivinil
pirrolidona, quitosano o ácido hialurónico, para aumentar la
inyectabilidad y la cohesión de la pasta del cemento, evitando la
disgregación de la misma al sumergirla en el medio fisiológico,
como se menciona en Driessens et al. U.S. Pat. No.
6,206,957.
Además, para obtener la espuma la fase líquida
contiene un surfactante biocompatible, que actúa como agente
espumante.
La espuma de fosfato de calcio puede incorporar
además agentes biológicamente activos, tales como factores de
crecimiento y/o substancias anticancerígenas y/o antibióticos y/o
antioxidantes.
La espuma de fosfato de calcio se obtiene por
agitación o batido mecánico, siguiendo uno de los siguientes
protocolos:
- a)
- Espumado de la fase líquida, seguida de su mezcla con la fase sólida en polvo.
- b)
- Espumado de la solución acuosa que
contiene el agente surfactante, seguida de su mezcla con la pasta
obtenida previamente de la mezcla de la fase sólida con la otra
solución acuosa que constituye
\hbox{la fase líquida.}
- c)
- Espumado de la pasta resultante de la mezcla de la fase sólida y la fase líquida.
La espuma obtenida fragua después de la mezcla
dando lugar a una estructura sólida.
Una vez espumada, la mezcla obtenida se puede
inyectar utilizando una jeringa con un diámetro de entre 1 y 15 mm
de diámetro, transcurrido un tiempo inferior a 60 minutos después
de la mezcla, preferentemente inferior a 30 minutos,
preferentemente inferior a 15, preferentemente inferior a 10, y
preferentemente igual o inferior a 5 minutos.
Figura 1. Se muestra, a modo de ejemplo
ilustrativo, una micrografía obtenida por microscopía electrónica
de barrido de una sección de una espuma de fosfato de calcio
fraguada, obtenida a partir de la adición de un 5% en peso de un
agente surfactante no iónico biocompatible en la fase líquida de un
cemento de fosfato tricálcico alfa, utilizando una relación líquido
polvo de 0,45 ml/g.
A continuación se describe la invención con más
detalle en algunos ejemplos, aunque hay que entender que la
invención no se restringe a las composiciones específicas que se
recogen en los ejemplos.
Para la preparación de la espuma, se preparó una
disolución conteniendo un 10% en peso de surfactante no iónico
Pluronic F68 (Copolímero
polioxietilieno-polioxipropileno), bien en agua
bidestilada, bien en una solución acuosa al 2,5% en peso de
Na_{2}HPO_{4}. Se tomaron 2 ml de la solución y se preparó una
espuma mediante agitación mecánica. Una vez preparada la espuma, se
mezcló con la fase en polvo del cemento, en una relación líquido
polvo de 0,38 ml/g. La fase en polvo consistía en 5,155 g de fosfato
tricálcico alfa (\alpha-TCP) con un tamaño
mediano de 6,2 \mum y 0,105 g de fosfato tricálcico precipitado
(Merck, ref Nº. 2143) que se habían mezclado previamente. Se
preparó además otra espuma utilizando un 5% en peso de surfactante
en la fase líquida. Se repitieron todas las series utilizando un
\alpha-TCP con menor tamaño de partícula, con un
tamaño mediano de 3,6 \mum. Como referencia, se prepararon
cementos sin agente surfactante. Se midió el tiempo inicial de
fraguado con el método de las agujas de Gillmore. Se prepararon
para todas las series cilindros de 6 mm de diámetro y 12 mm de
altura, inyectando la espuma en moldes de Teflón, y se sumergieron
en solución de Ringer (solución acuosa al 0,9% NaCl) a 37ºC durante
64 h, para simular las condiciones fisiológicas. Se determinó la
composición de fases mediante difracción de rayos X. Se midió la
densidad aparente de las muestras por inmersión en mercurio, y por
comparación con un cemento sin espumar se calculó la macroporosidad
y la microporosidad de la espuma. La microestructura se examinó en
superficies de fractura de las espumas fraguadas mediante
microscopía electrónica de barrido.
Se observó que para todas las series preparadas
se obtuvo una pasta con una consistencia macroporosa al mezclar la
espuma con el polvo del cemento. Una vez sumergida en la solución
de Ringer, las pastas de cemento espumadas mantuvieron su cohesión,
dando como resultado espumas sólidas de hidroxiapatita con
distintos grados de porosidad. Los tiempos de fraguado, la porosidad
total y macroporosidad se presentan en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se observó que la concentración de surfactante,
en los rangos estudiados, no tuvo efecto sobre la macroporosidad
obtenida. La adición de Na_{2}HPO_{4} redujo los tiempos de
fraguado de las espumas, aunque también produjo una disminución de
la macroporosidad obtenida. En general se obtuvieron espumas más
porosas cuando se utilizó el polvo de \alpha-TCP
grueso.
Para la preparación de la espuma, se partió de
una solución acuosa conteniendo un 2,5% en peso de
Na_{2}HPO_{4}, y un 20% en peso de surfactante no iónico Tween
80 (Polioxietileno sorbitan monooleato). Se tomaron 2 ml de la
solución y se preparó una espuma mediante agitación mecánica. Una
vez preparada la espuma, se mezcló con la fase en polvo del
cemento, en una relación líquido polvo de 0,32 ml/g. La fase en
polvo consistía en 6,127 g de fosfato tricálcico alfa
(\alpha-TCP) y 0,125 g de fosfato tricálcico
precipitado (Merck catalogue Nº. 2143) que se habían mezclado
previamente. Se prepararon además otras espumas utilizando
distintas concentraciones de surfactante en la fase líquida (10 y 5%
en peso) así como una serie control sin surfactante, y distintas
relaciones líquido polvo (0,38 y 0,45 ml/g). Como referencia, se
preparó un cemento sin agente surfactante en la fase líquida. Se
prepararon para todas las series cilindros de 6 mm de diámetro y 12
mm de altura, inyectando la espuma en moldes de Teflón, y se
sumergieron en solución de Ringer (solución acuosa al 0,9% NaCl) a
37ºC durante 64 h. Se determinó la composición de fases mediante
difracción de rayos X. Se midió la densidad aparente de las
muestras por inmersión en mercurio, y por comparación con un
cemento sin espumar se calculó la macroporosidad y la
microporosidad de la espuma. Se determinó la resistencia a la
compresión en una máquina universal de ensayos mecánicos, aplicando
una velocidad de desplazamiento del cabezal de 1 mm/minuto. La
microestructura se examinó en superficies de fractura de las
espumas fraguadas mediante microscopía electrónica de
barrido.
barrido.
Se observó que para todas las series preparadas
se obtuvo una pasta con una consistencia macroporosa al mezclar la
espuma con el polvo del cemento. Una vez sumergida en la solución
de Ringer, las pastas de cemento espumadas mantuvieron su cohesión
y fraguaron, dando como resultado espumas sólidas de hidroxiapatita
con distintos grados de porosidad, entre 51 y 69%, tal como se
muestra en la Tabla 2.
La macroporosidad varió entre el 10 y el 30%,
estando el tamaño de los macroporos comprendido entre 70 y 700
micrómetros. Se observó un aumento tanto de la macroporosidad como
del tamaño de los macroporos al aumentar la relación líquido polvo
y al disminuir la concentración de surfactante en la fase líquida.
Las muestras más porosas mostraron también una alta
interconectividad entre los poros. En todos los casos, las muestras
presentaron además de la macroporosidad producida durante el
espumado, una gran micro/nanoporosidad, intrínseca a los cementos
de fosfato de calcio.
Se prepararon espumas utilizando el surfactante
Tween 80, según el protocolo indicado en el ejemplo 2, con una
concentración de 5 y 20% en peso y una relación líquido/polvo de
0,40 y 0,45 ml/g. Se midió la inyectabilidad utilizando una máquina
de ensayos mecánicos. Se colocó la pasta espumada del cemento en
una jeringa de 5 ml, con un orificio de salida de 2 mm de diámetro.
Se calculó la inyectabilidad después de 5 minutos de mezclar el
polvo con la espuma, como el porcentaje de masa de pasta extruída,
cuando se comprime el émbolo de la jeringa a una velocidad de 15
mm/min hasta una fuerza máxima de 100N. Los resultados obtenidos se
resumen en la Tabla 3.
Claims (26)
1. Espuma de fosfato de calcio autofraguable,
caracterizada porque está constituida por un cemento de
fosfato de calcio y uno o varios agentes surfactantes.
2. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 1 caracterizada porque está constituida por
la mezcla de dos fases:
- a)
- una fase líquida consistente en una o dos soluciones acuosas, una de las cuales contiene uno o varios agentes surfactantes, responsables de la obtención de la espuma.
- b)
- una fase sólida en forma de polvo, que contiene uno o más compuestos como fuentes de calcio y/o fosfato, capaces de reaccionar con el agua de la fase líquida para formar un cemento, y que se mezcla con la fase líquida previamente espumada o sin espumar.
3. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida
contiene un surfactante biocompatible.
4. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida
contiene un surfactante no iónico.
5. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida
contiene uno o varios surfactantes seleccionados de entre los
siguientes: Monooleato de sorbitan, Monopalmitato de sorbitan,
Polioxietileno sorbitan monooleato, Polioxietileno sorbitan
monolaurato, copolímeros polióxido de
etileno-polióxido de propileno, fosfatidilcolina
(lecitina), fosfatidiletanolamida, fosfatidilserina,
fosfatidilinositol, lisofosfatidilcolina,
lisofosfatidiletanolamina, esfingomielina, monolaurato de sacarosa,
monooleato de sacarosa y otros ésteres de sacarosa.
6. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 5 caracterizada porque la fase líquida
contiene como surfactante el Polioxietileno sorbitan monooleato,
con una concentración en la fase líquida inferior al 20%,
preferiblemente inferior al 10% y preferiblemente igual o inferior
al 5% en peso.
7. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 6 caracterizada porque la relación entre la
fase líquida y la fase sólida es superior a 0,25 ml/g,
preferiblemente superior a 0,32 ml/g y preferiblemente superior a
0,35 ml/g.
8. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida
contiene, además del/los agente/s surfactante/s, un acelerante de
la reacción de fraguado, seleccionado de entre los siguientes:
Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4}, KH_{2}PO_{4},
K_{2}HPO_{4}.
9. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 8 caracterizada porque dicho acelerante de la
reacción de fraguado es el Na_{2}HPO_{4}, en una concentración
entre el 0,1 y el 10% en peso, y preferiblemente entre el 1 y el 5%
en peso de la fase líquida.
10. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida
contiene, además del/los agente/s surfactante/s, uno o varios
agentes promotores de la cohesión del cemento, seleccionados de
entre los siguientes: alginato de sodio, hidroxipropil metil
celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa, metil
celulosa, hidroxietil almidón, almidón soluble, ciclodextrina,
dextran sulfato, polivinil pirrolidona, quitosano o ácido
hialurónico.
11. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 10 caracterizada porque dicho agente promotor
de la cohesión es el alginato de sodio, en una concentración entre
el 0,05 y el 10% en peso, y preferiblemente entre el 0,1 y el 5% en
peso.
12. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase sólida está
formada por una, dos, o más sales de calcio, que pueden
seleccionarse de entre las siguientes: el fosfato tetracálcico, el
fosfato dicálcico anhidro, el fosfato dicálcico dihidratado, el
fosfato tricálcico alfa, el fosfato tricálcico beta, el fosfato
monocálcico monohidratado, la hidroxiapatita, la hidroxiapatita
deficiente en calcio, la fluoroapatita, el fosfato de calcio
amorfo, el fosfato de calcio, sodio y potasio, el fosfato de calcio
y sodio, el fosfato de calcio y potasio, el pirofosfato de calcio.
Otros compuestos de interés como fuentes de calcio son los
siguientes: carbonato cálcico, sulfato cálcico hemihidratado, óxido
de calcio o hidróxido de calcio. Entre las fuentes de fosfato se
pueden mencionar el ácido fosfórico y todos los fosfatos
solubles.
13. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 12 caracterizada porque la fase sólida está
formada por fosfato tricálcico alfa, con uní tamaño medio de
partícula inferior a 100 micrómetros, preferiblemente inferior a 50
micrómetros, preferiblemente inferior a 30 micrómetros,
preferiblemente inferior a 15 micrómetros.
14. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase sólida
contiene como aditivo fosfato tricálcico precipitado, que actúa
como semilla, en una cantidad inferior al 10% en peso, y
preferiblemente inferior al 5% en peso respecto a la fase
sólida.
15. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase sólida
contiene adicionalmente gránulos de una sustancia biodegradable
para aumentar la interconectividad entre los poros de la espuma. Las
dimensiones de estos gránulos deben estar entre los 10 y 500
micrómetros.
16. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 15 caracterizada porque los gránulos son de
naturaleza polimérica.
17. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 15 caracterizada porque los gránulos son de
sales cálcicas.
18. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 15 caracterizada porque los gránulos son de
vidrios solubles.
19. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la fase líquida
incorpora agentes para mejorar la inyectabilidad
20. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque incorpora agentes
biológicamente activos, tales como factores de crecimiento y/o
substancias anticancerígenas y/o antibióticos y/o antioxidantes.
21. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 2 caracterizada porque la porosidad total
está entre el 25 y el 90% en volumen y la macroporosidad está entre
el 2 y el 80% en volumen.
22. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicación 21 caracterizada porque los macroporos tienen
un diámetro entre 20 y 800 \mum, preferiblemente entre 100 y 700
\mum constituyendo una macroporosidad superpuesta a la porosidad
intrínseca del cemento fraguado, que está en el nivel micro y/o
nanoscópico.
23. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicaciones 1 y 2, caracterizada porque se obtiene por
agitación o batido mecánico, siguiendo uno de los siguientes
protocolos:
- a)
- Espumado de la fase líquida, seguida de su mezcla con la fase sólida en polvo
- b)
- Espumado de la solución acuosa que contiene el agente surfactante, seguida de su mezcla con la pasta obtenida previamente de la mezcla de la fase sólida con la otra solución acuosa que constituye la fase líquida
- c)
- Espumado de la pasta resultante de la mezcla de la fase sólida y la fase líquida.
La espuma obtenida fragua después de la mezcla
dando lugar a una estructura sólida.
24. Espuma de fosfato de calcio según
reivindicaciones 1 a 23 caracterizada porque una vez
espumada, la mezcla obtenida se puede inyectar utilizando una
jeringa con un diámetro de entre 1 y 15 mm de diámetro, transcurrido
un tiempo inferior a 60 minutos después de la mezcla,
preferentemente inferior a 30 minutos, preferentemente inferior a
15, preferentemente inferior a 10, y preferentemente igual o
inferior a 5 minutos.
25. Uso de la espuma de las reivindicaciones 1 a
24 en la fabricación de un cemento útil para la regeneración ósea,
tanto en estado pastoso como prefraguado.
26. Uso de la espuma de las reivindicaciones 1 a
24 en la fabricación de un soporte o sustrato para ingeniería de
tejidos.
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