ES2240804T3 - Procedimiento para preparar ester terc-butilico del acido 4-(hidroxi) -(1,4') bipiperidinil-1'-carboxilico. - Google Patents
Procedimiento para preparar ester terc-butilico del acido 4-(hidroxi) -(1,4') bipiperidinil-1'-carboxilico.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula (I): en la que Boc es terc-butoxicarbonilo, que comprende hidrogenar una mezcla de 4-hidroxipiperidina y un compuesto de fórmula (II): en un disolvente adecuado, en presencia de un catalizador adecuado y a una presión adecuada.
Description
Procedimiento para preparar éster
terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para preparar éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bi-
piperidinil-1'-carboxílico.
piperidinil-1'-carboxílico.
En el documento WO 01/77101 (PCT/SE01/00751) se
describen derivados [1,4']bipiperidinil-1'-ílicos
como moduladores de la actividad del receptor CCR3 de quimioquinas.
El éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico
se puede usar en la preparación de algunos de tales compuestos.
En el documento
EP-A1-1070712 se describe la
preparación de derivados
1-(piperidin-4-il)piperazin-4-ílicos,
y el uso de tales derivados como compuestos contra la agregación de
plaquetas.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación del éster terc-butílico del
ácido 4-(hidro-
xi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico que tiene la fórmula (I):
xi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico que tiene la fórmula (I):
en la que Boc es
terc-butoxicarbonilo, que comprende hidrogenar una mezcla de
4-hidroxipiperidina y un compuesto de fórmula
(II):
en un disolvente adecuado, en
presencia de un catalizador adecuado y a una presión
adecuada.
El compuesto de fórmula (I) se puede denominar
como éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
mientras que el compuesto de fórmula (II) se puede nombrar como
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona.
La fuente de hidrógeno para la hidrogenación
puede proceder de una fuente externa (tal como un cilindro de
hidrógeno), o, como alternativa, el hidrógeno se puede producir
in situ (una hidrogenación de transferencia; por ejemplo,
mediante la degradación de ácido fórmico hasta hidrógeno y dióxido
de carbono).
Los disolventes adecuados son, por ejemplo, un
alcohol alifático (tal como un alcohol alifático de
C_{1-6}, por ejemplo etanol) o un éter (tal como
tetrahidrofurano), o una mezcla de tales disolventes (por ejemplo,
una mezcla de etanol y tetrahidrofurano). Las cadenas de carbono de
los alcoholes alifáticos son lineales o ramificadas. El disolvente
es preferiblemente un alcohol alifático de
C_{1-6}, especialmente etanol.
Los catalizadores adecuados son, por ejemplo, un
catalizador de paladio o de platino, especialmente paladio o platino
soportados sobre carbón. Los catalizadores adecuados comprenden
preferiblemente 2-15% (especialmente
4-12%) de un metal, e incluyen paladio al 5% sobre
carbón (tal como los tipos 437, 440, 331, 38H, 39, 398, 472, 58 y
87L de Johnson Matthey; o del tipo 5214 de Engelhard), paladio al
10% sobre carbón (tal como el tipo 87L de Johnson Matthey), platino
al 5% sobre carbón (tal como el tipo 117 de Johnson Matthey), o una
mezcla de paladio y platino sobre carbón, por ejemplo 2,5% de
paladio y 2,5% de platino sobre carbón (tal como el catalizador
5R/121 de Johnson Matthey). Se prefiere una carga catalítica entre
10% en peso y 40% en peso de catalizador (con respecto a la
4-hidroxipiperidina).
Una presión adecuada es, por ejemplo, una presión
entre 1 x 10^{5} y 5 x 10^{5} Pa (especialmente entre 2 x
10^{5} y 5 x 10^{5} Pa).
El procedimiento de la presente invención se
puede realizar en presencia de un ácido adecuado (tal como un ácido
de C_{1-6} (tal como ácido fórmico o ácido
acético), en el que las cadenas de carbono del ácido son lineales o
ramificadas). Un ácido preferido es ácido acético.
Se prefiere que el procedimiento se realice a
temperatura ambiente (tal como 10-30ºC).
Un compuesto de fórmula (III):
se puede preparar haciendo
reaccionar un compuesto de fórmula
(I):
con
3,4-diclorofluorobenceno en presencia de una base
adecuada (tal como un terc-butóxido de metal alcalino
(especialmente potasio)), en un disolvente adecuado (tal como un
éter, por ejemplo tetrahidrofurano), a una temperatura elevada (tal
como en el intervalo de 50-100ºC, por ejemplo a
alrededor de 70ºC, o en el punto de ebullición del disolvente
usado).
De este modo, en un aspecto adicional, la
presente invención proporciona un procedimiento para preparar un
compuesto de fórmula (III) que comprende:
- 1.
- hacer reaccionar 4-hidroxipiperidina con un compuesto de fórmula (II) mediante el procedimiento descrito anteriormente, para obtener un compuesto de fórmula (I); y
- 2.
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con 3,4-diclorofluorobenceno usando el procedimiento descrito anteriormente.
La invención se ilustrará ahora mediante los
siguientes Ejemplos no limitantes. En los Ejemplos, se aplica lo
siguiente, excepto que se establezca de otro modo:
- (i)
- cuando se dan, los datos de RMN ^{1}H se citan y están en forma de valores delta para los protones de diagnóstico principales, dados en partes por millón (ppm) con relación a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno, determinados a 300 MHz o 400 MHz usando como disolvente DMSO-D6 (CD_{3}-SOCD_{3}) o CDCl_{3} perdeuterados;
- (ii)
- los espectros de masas (MS) se realizaron con una energía del electrón de 70 electrón-voltios en el modo de ionización química (CI), usando una sonda de exposición directa; cuando se dan los valores para m/z, generalmente se presentan sólo los iones que indican la masa progenitora y, excepto que se establezca de otro modo, el ion másico citado es el ion de masa positiva - (M+H)^{+}; y
- (iii)
- se usaron las siguientes abreviaturas
| Boc o BOC | terc-butoxicarbonilo |
| MTBE | terc-butil-metil-éter |
| THF | Tetrahidrofurano |
| HPLC | cromatografía de líquidos de altas prestaciones |
Este Ejemplo ilustra la preparación del éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico.
Se agitaron a temperatura ambiente
1-terc-butoxi-carbonil-4-piperidona
(55 g, 0,276 moles, 1,15 eq.) y 4-hidroxipiperidina
(24,3 g, 0,24 moles, 1 eq.) en etanol (160 ml) y ácido acético (16
ml), durante 25 minutos. A la disolución se añadieron 2,4 g de
catalizador de paladio al 5% sobre carbón de tipo 87L de Johnson
Matthey. La reacción se hidrogenó entonces a una presión de 3,5 x
10^{5} Pa a temperatura ambiente durante 72 horas. El catalizador
se separó por filtración, y la mezcla se repartió entre agua (320
ml) y acetato de iso-propilo (360 ml). La capa acuosa se
recogió y se lavó dos veces adicionalmente con acetato de
iso-propilo (2 x 360 ml). La capa acuosa se basificó entonces
(hidróxido sódico acuoso 10 M, 25 ml), y se lavó dos veces con MTBE
(2 x 194 ml). El disolvente (194 ml) se eliminó por destilación a
vacío (-0,7 x 10^{5} Pa, baño de aceite a 65ºC). Se añadió THF
(777 ml), y la disolución se concentró nuevamente por eliminación
del disolvente (777 ml, -0,7 x 10^{5} Pa, baño de aceite de 65ºC).
Se añadió THF (485 ml) a la disolución, y el disolvente (485 ml) se
eliminó por destilación a vacío (-0,7 x 10^{5} Pa, 70ºC). En este
punto, la mitad de la disolución se evaporó para dar el éster
terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
como un sólido blanquecino (25,31 g, rendimiento de 74%, 99,6% de
pureza mediante % del área de HPLC).
RMN ^{1}H (300 MHz, CDCl_{3}) \delta
1,34-1,48 (11H, m), 1,52-1,66 (3H,
m), 1,75-1,93 (4H, m), 2,26-2,45
(3H, m), 2,64-2,85 (4H, m),
3,64-3,72 (1H, m), 4,10-4,25 (2H,
d). MS: m/z (M+H)^{+} 285.
La otra mitad de la disolución (que contiene
aproximadamente 25,3 g de éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico)
se diluyó con THF (80 ml). Se añadió una suspensión de
terc-butóxido de potasio (2 eq., 26,9 g) en THF (88 ml), y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se
añadió 3,4-diclorofluorobenceno (1,2 eq., 17 ml
(volumen total)), seguido de THF (80 ml). La mezcla de reacción se
calentó hasta 50ºC y se mantuvo a esta temperatura durante 10
minutos. La mezcla de reacción se calentó entonces a reflujo
(temperatura 68ºC) durante 150 minutos, después de lo cual se
enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió agua (136 ml).
Las capas se separaron, y la capa orgánica se recogió. Se eliminó el
disolvente (221 ml) de la capa orgánica, mediante destilación (-0,7
x 10^{5} Pa, 32ºC del destilado), y el resto se enfrió hasta la
temperatura ambiente. Se añadió heptano (374 ml), y las capas se
separaron. La capa orgánica se recogió. El disolvente (374 ml) se
eliminó por destilación (-0,8 x 10^{5} Pa, 40ºC del destilado). Se
añadió heptano (187 ml), después el disolvente (136 ml) se eliminó
por destilación a vacío (-0,8 x 10^{5} Pa, 44ºC del destilado). La
mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente y se
agitó a esta temperatura durante 18 horas, y después a
0-5ºC durante 3 horas. Se separó un sólido. El
sólido se filtró y se lavó con heptano frío (50 ml). El sólido se
secó a vacío a 40ºC durante 18 horas, produciendo el compuesto del
título como un sólido blanco (28,6 g, 55,5% de rendimiento (a lo
largo de 2 etapas), 94,6% de pureza mediante HPLC).
RMN ^{1}H (300 MHz CDCl_{3}) \delta
1,33-1,49 (11H, m), 1,76-1,84 (4H,
m), 1,95-2,0 (2H, m), 2,40-2,47
(3H, m), 2,69-2,83 (4H, m),
4,13-4,28 (3H, m), 6,73-6,77 (1H,
d), 6,99-7,00 (1H, S), 7,29-7,32
(1H,d). MS: m/z (M+H)^{+} 430.
Este Ejemplo la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico.
Se disolvieron
4-hidroxipiperidina (0,254 g, 2,51 mmoles) y
N-Boc-piperidona (0,5 g, 2,51
mmoles, 1 eq.) en etanol (5 ml), y se agitó a temperatura ambiente
durante 5 minutos. A esta disolución agitada se añadió paladio al
10% sobre carbón (0,5 g) y ácido fórmico (0,5 ml, 5 eq.) y la
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 102 horas. La
reacción se detuvo y se filtró a través de CELITE^{TM}. El
catalizador se lavó con etanol (50 ml), y los filtrados se
evaporaron para dar el compuesto del título como un aceite amarillo
(0,69 g, 97% de rendimiento; 76% de pureza mediante área de
HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pd al 5% sobre C (tipo 437).
Se agitaron a temperatura ambiente
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(4,02 g, 0,0217 moles, 1,3 eq.) y
4-hidroxipiperidina (1,57 g, 0,0155 moles, 1 eq.)
en etanol (18 ml) y en ácido acético (2 ml), durante 10 minutos. A
la disolución se añadieron 0,62 g de catalizador de paladio al 5%
sobre carbón de tipo 437 de Johnson Matthey. La reacción se
hidrogenó entonces a una presión entre 4 x 10^{5} Pa y 4,5 x
10^{5} Pa a temperatura ambiente durante 26 horas. El catalizador
se separó por filtración a través de CELITE^{TM}, se lavó con
etanol (40 ml) y se evaporó a vacío hasta un aceite. Al
aceite se añadió ácido acético (1 ml), y el aceite se repartió entre
agua (20 ml) y diclorometano (30 ml). La capa acuosa se recogió y se
basificó (hidróxido sódico acuoso 5 M, 5 ml), y la capa acuosa se
lavó dos veces con diclorometano (2 x 20 ml). Los orgánicos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de
magnesio). La disolución se filtró y se evaporó a vacío para
dar éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
como un aceite amarillo (2,03 g, 46% de rendimiento; 92,1% de pureza
mediante % del área de HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pd al 5% sobre C (tipo 38H).
Se agitaron a temperatura ambiente
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidon
(3,94 g, 0,0198 moles, 1 eq.) y 4-hidroxipiperidina
(2 g, 0,0198 moles, 1 eq.) en etanol (20 ml) y en ácido acético (4
ml), durante 3 horas. A la disolución se añadieron 0,6 g de
catalizador de paladio al 5% sobre carbón de tipo 38H de Johnson
Matthey. La reacción se hidrogenó entonces a una presión de 4 x
10^{5} Pa a temperatura ambiente durante 68 horas. El catalizador
se separó por filtración a través de CELITE^{TM}, se lavó con
etanol (60 ml), y se evaporó a vacío hasta un aceite. Al
aceite se añadió ácido cítrico al 10% (7 ml), agua (10 ml) y
diclorometano (40 ml). La capa acuosa se recogió y se basificó
(hidróxido sódico acuoso 5 M, 12 ml), y la capa acuosa se lavó dos
veces con diclorometano (2 x 30 ml). Los orgánicos combinados se
lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de magnesio). La
disolución se filtró y se evaporó a vacío para dar éster
terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
como un aceite amarillo (4,35 g, 77% de rendimiento; 90% de pureza
mediante % del área de HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pd al 5% sobre C (tipo 440).
Se agitaron
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(4 g, 0,0201 moles, 1,3 eq.) y 4-hidroxipiperidina
(1,56 g, 0,0154 moles, 1 eq.) a temperatura ambiente en etanol (20
ml) y en ácido acético (2 ml), durante 3 horas. A la disolución se
añadieron 0,56 g de catalizador de paladio al 5% sobre carbón de
tipo 440 de Johnson Matthey. La reacción se hidrogenó entonces a una
presión de 3 x 10^{5} Pa a temperatura ambiente durante 16 horas.
El catalizador se separó por filtración a través de CELITE^{TM},
se lavó con etanol (40 ml), y se evaporó a vacío hasta un
aceite. El aceite se disolvió en agua (25 ml), y la capa acuosa se
lavó dos veces con diclorometano (2 x 20 ml). La capa acuosa se
basificó (hidróxido sódico acuoso 5 M, 12 ml), y la capa acuosa se
lavó dos veces con diclorometano (2 x 30 ml). Los orgánicos
combinados se secaron (sulfato de magnesio). La disolución se filtró
y se evaporó a vacío para dar éster terc-butílico del
ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
como un aceite amarillo (3,13 g, 71,5% de rendimiento; 95,4% de
pureza mediante % del área de HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pd al 5% sobre C de Engelhard (tipo
5214).
Se agitaron
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(6,87 g, 0,0345 moles, 1,15 eq.) y
4-hidroxipiperidina (3,03 g, 0,03 moles, 1 eq.) a
temperatura ambiente en etanol (25 ml) y en ácido acético (2 ml),
durante 2 horas. A la disolución se añadieron 0,3 g de catalizador
de paladio al 5% sobre carbón de tipo 5214 de Engelhard. La reacción
se hidrogenó entonces a una presión de 3,5 x 10^{5} Pa a
temperatura ambiente durante 24 horas. Se añadió más catalizador
(0,3 g), y la reacción se hidrogenó a una presión de 3,5 x 10^{5}
Pa durante otras 19 horas. El catalizador se separó por filtración a
través de CELITE^{TM}, se lavó con etanol (10 ml), y se evaporó
a vacío hasta un aceite. Al aceite se añadió ácido cítrico
al 20% (10 ml), y acetato de isopropilo (20 ml). La capa acuosa se
recogió y se basificó (hidróxido sódico acuoso 10 M, 3 ml), y la
capa acuosa se lavó dos veces con MTBE (2 x 25 ml). Los orgánicos
combinados se lavaron con salmuera y se secaron (sulfato de
magnesio). La disolución se filtró y se evaporó a vacío para
dar éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
como un aceite amarillo (6,8 g, 79,8% de rendimiento; 96,3% de
pureza mediante % del área de HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pt al 5% sobre C (tipo 117).
Se agitaron a temperatura ambiente
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(3 g, 0,0151 moles, 1 eq.) y 4-hidroxipiperidina
(1,56 g, 0,0154 moles, 1 eq.) en etanol (10 ml) y en ácido acético
(1 ml), durante 30 minutos. A la disolución se añadieron 0,4 g de
catalizador de platino al 5% sobre carbón de tipo 117 de Johnson
Matthey. La reacción se hidrogenó entonces a una presión de 3 x
10^{5} Pa a temperatura ambiente durante 6 horas. La reacción se
filtró a través de CELITE^{TM}, y se lavó con etanol (40 ml). No
se aisló el éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
(13,7% de pureza mediante % del área de HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pd al 5% sobre C (tipo 87L).
Se agitaron a temperatura ambiente
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(3,43 g,0,0171 moles, 1,15 eq.) y
4-hidroxipiperidina (1,15 g, 0,0149 moles, 1 eq.) en
THF (20 ml), en etanol (3 ml) y en ácido acético (0,4 ml), durante 4
horas. A la disolución se añadieron 0,4 g de catalizador de paladio
al 5% sobre carbón de tipo 87L de Johnson Matthey. La reacción se
hidrogenó entonces a una presión de 2,5 x 10^{5} Pa a temperatura
ambiente durante 19 horas. El catalizador se separó por filtración a
través de CELITE^{TM}, y se lavó con etanol (20 ml). No se aisló
el éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico
(50% de pureza mediante % del área de HPLC).
Este Ejemplo ilustra la preparación de éster
terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando un catalizador de Pd al 5% sobre C (tipo 87L).
Se agitaron a temperatura ambiente
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(2,29 g, 0,0114 moles, 1,15 eq.) y
4-hidroxipiperidina (1 g, 0,0099 moles, 1 eq.) en
THF (10 ml) y en ácido acético (0,6 ml), durante 20 horas. A la
disolución se añadieron 0,17 g de catalizador de paladio al 5% sobre
carbón de tipo 87L de Johnson Matthey. La reacción se hidrogenó
entonces a una presión de 3 x 10^{5} Pa a temperatura ambiente
durante 24 horas. El catalizador se separó por filtración a través
de CELITE^{TM}, se lavó con THF (20 ml). No se aisló el éster
terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']bipiperidinil-1'-carboxílico
como un aceite amarillo (18,8% de pureza mediante % del área de
HPLC).
Los ejemplos en la tabla 1 ilustran la
preparación de éster terc-butílico del ácido
4-(3,4-diclorofenoxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico,
usando diversos catalizadores de Pd al 5% y al 10% sobre C.
Se agitaron
1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona
(0,5 g, 0,0025 moles, 1 eq.) y 4-hidroxipiperidina
(0,254 g, 0,0025 moles, 1 eq.) a temperatura ambiente en etanol (5
ml) y en ácido acético (0-0,5 ml - véase Tabla 1),
durante 2 horas. A la disolución se añadieron 0,1 g de un
catalizador 5 ó 10% de paladio sobre carbón de tipo Johnson
Matthey. La mezcla de reacción se hidrogenó entonces a una presión
de 3-4 x 10^{5} Pa a temperatura ambiente durante
23 horas, y después se analizó mediante HPLC.
Los resultados se muestran en la Tabla 1. No se
aisló el éster terc-butílico del ácido
4-(hidroxi)-[1,4']-bipiperidinil-1'-carboxílico
(producto en la Tabla 1).
Claims (10)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que Boc es
terc-butoxicarbonilo, que comprende hidrogenar una mezcla de
4-hidroxipiperidina y un compuesto de fórmula
(II):
\vskip1.000000\baselineskip
en un disolvente adecuado, en
presencia de un catalizador adecuado y a una presión
adecuada.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el disolvente es un alcohol alifático, un éter, o una mezcla
de dos de tales disolventes.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 ó
2, en el que el catalizador es un catalizador de paladio o de
platino.
4. Un procedimiento según la reivindicación 3, en
el que el catalizador es paladio al 5% sobre carbón, o paladio al
10% sobre carbón.
5. Un procedimiento según la reivindicación 1, 3
ó 4, en el que se usa en el procedimiento una carga de catalizador
de entre 10% en peso y 40% en peso de catalizador, con respecto a
4-hidroxipiperidina.
6. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que también está presente un ácido adecuado para el
procedimiento.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, en
el que el ácido es ácido acético.
8. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la presión está entre 1 x 10^{5} Pa y 5 x 10^{5} Pa.
9. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que el procedimiento se realiza a 10-30ºC.
10. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (III):
que comprende las etapas
de:
- a.
- hidrogenar una mezcla de 4-hidroxipiperidina y un compuesto de fórmula (II):
- en un disolvente adecuado, en presencia de un catalizador adecuado y a una presión adecuada, para formar un compuesto de fórmula (I):
- y,
- b.
- hacer reaccionar el compuesto de fórmula (I) con 3,4-diclorofluorobenceno en presencia de una base adecuada en un disolvente adecuado, a una temperatura elevada.
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