ES2229502T3 - Uso de compuestos de vitamina d para evitar el rechazo de trasplantes. - Google Patents
Uso de compuestos de vitamina d para evitar el rechazo de trasplantes.Info
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento que permite reducir los riesgos de rechazo de transplante en un receptor., que comprende la administración de una dosis de un compuesto de vitamina D útil para impedir el rechazo del transplante. Preferentemente, la receptividad del receptor a las infecciones oportunistas no se ha reducido y el sujeto no ha padecido desmineralización ósea.
Description
Uso de compuestos de vitamina D para evitar el
rechazo de trasplantes.
Los metabolitos
1\alpha-hidroxilados de la vitamina D, de forma
más importante la 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} y la 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{2},
son conocidos como reguladores muy potentes de la homeostasis del
calcio en animales y seres humanos. Más recientemente, se ha probado
también su actividad en diferenciación celular. Como consecuencia,
se han preparado y ensayado muchos análogos estructurales de estos
metabolitos, como los compuestos con diferentes estructuras de
cadena lateral, diferentes patrones de hidroxilación o diferente
estereoquímica. Ejemplos importantes de este tipo de análogos son
1\alpha-hidroxivitamina D_{3} y la
1\alpha-hidroxivitamina D_{2}, varios derivados
de 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} fluorados
en la cadena lateral, y análogos homologados de la cadena lateral.
Varios de estos conocidos compuestos muestran muy potente actividad
in vivo o in vitro, y poseen perfiles de actividad
ventajosos y, por eso, se usan, o han sido propuestos para ser
usados en el tratamiento de diversas enfermedades como la
osteodistrofia renal, raquitismo resistente a la vitamina D,
osteoporosis, soriasis, esclerosis múltiple y ciertas enfermedades
malignas.
La primera indicación de que la vitamina D puede
modular la inmunidad fue el descubrimiento de que los monocitos del
torrente sanguíneo periférico y los linfocitos T activados tienen
receptores 1,25-dihidroxivitamina D_{3} (revisados
en Manolagas, S.C., et al., Mol. and Cell. Endocrin.
43:113-122, 1985). A pesar de muchas
investigaciones, la actividad inmunomoduladora de
1,25-dihidroxivitamina D_{3} queda ampliamente
indefinida y a menudo controvertida (revisada en Manolagas, S.C.,
et al., supra, 1985; Rigby, W.F.C., Today
9:54-57, 1988; y Lemire, J.M., et al., J.
Nutr. 125:1704S-1708S, 1995).
La acción de
1,25-dihidroxivitamina D_{3} en monocitos del
torrente sanguíneo periférico (PBMC, en inglés) se ha estudiado
ampliamente in vitro. Estos experimentos in vitro
mostraron que la hormona inhibía la proliferación estimulada por
mitógeno del PBMC (Lemire, J.M., et al., J. Clin.
Invest. 74:657-661, 1984; Rigby, W.F.C., et
al., J. Clin. Invest. 74:1451-1455, 1984)
al reducir la producción de IL-2 (Lemire, J.M.,
et al., J. Immunol. 134:3032, 1985; Iho, S., et
al., Immunol. Let. 11:331-336, 1985;
Manolagas, S.C., et al., J. Clin. Endocrinol. Met.
63:394, 1986) al nivel de transcripción de gen (Alroy, I., et
al., Mol. Cell. Biol. 15: 5789-5799,
1995). Por el contrario, Bhalla, et al. (Bhalla, A.K., et
al., J. Immunol. 133:1748-54, 1984)
informó que la hormona no inhibía la proliferación celular en bazo y
timo de ratón estimulado con mitógeno, aunque inhibía la
proliferación estimulada con antígeno de estas células. Lacey, et
al., (Lacey, D.L., et al., J. Immunol.
138:1680-1686, 1987) informó que la hormona
estimulaba realmente la proliferación inducida por mitógenos de
células T de ratón clonado. No hay estudios dirigidos directamente a
la acción de la hormona sobre la diferenciación de linfocito T y la
función in vivo.
Resultados dispares han sido informados para la
síntesis \gamma-IFN de linfocito T in
vitro. Rigby, et al. (Rigby, W.F.C., et al., J.
Clin. Invest. 79:1659-1664, 1987) y Reichel,
et al. (Reichel, H., et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
EE.UU. 84:3387-3389, 1987) mostraron que
1,25-dihidroxivitamina D_{3} disminuía en la
síntesis de \gamma-IFN en PBMC estimulado por
mitógeno. Sin embargo, Muller, et al. (Muller, K., et
al., Immunol. Let. 35:177-182, 1993)
informó que la hormona no tenía efecto sobre la síntesis de
\gamma-IFN en estirpes de células T humanas. La
hormona inhibía el desarrollo del linfocito T citotóxico pero no la
función citotóxica (Merino, F., et al., Cell. Immunol.
118:328-336, 1989).
Hay controversia acerca de la acción de la
1,25-dihidroxivitamina D_{3} sobre células
monocito/macrófago in vitro. La
1,25-dihidroxivitamina D_{3} realzaba una
diferenciación de la célula de leucemia mieloide para fenotipo
macrófago (Manolagas, S.C., et al., supra, 1985).
También se incrementaba la producción de monocito/macrófago de
M-CSF, TNF-\alpha y
prostaglandina E2, pero disminuía la síntesis de
IL-12 (Lemire, J.M., et al., FASEB J.
8:A745 (abs), 1994). La hormona disminuía la función costomulatoria
del macrófago para la proliferación de la célula T (Rigby, W.F.C. y
M.G. Waugh, Artritis Rheum. 35:110-119,
1992). Resultados dispares han sido informados para los efectos de
la 1,25-dihidroxivitamina D_{3} sobre la síntesis
in vitro de la IL-1. La hormona disminuía la
síntesis de la IL-1 en algunos informes (Iho, S.,
et al., supra, 1985; Tsoukas, C.S., et al.,
J. Clin. Endocrinol. Metab. 69:127-133, 1989)
e incrementó la síntesis en otros informes (Amento, E.P, J. Clin.
Invest. 73:731-739, 1987; Bhalla, A.K., et
al., Immunol. 72:61-64, 1991; Fagan,
D.L., et al., Mol. Endocrinol.
5:179-186, 1991). Del mismo modo, algunos
investigadores informaron que la 1,25.-dihidroxivitamina D_{3}
realzaba la expresión in vitro de la proteína clase II
(Morel, P.A., et al., J. Immunol.
136:2181-2186, 1986) pero otros informaron que
disminuía la expresión de la proteína clase II (Amento, E.P.,
supra, 1987; Carrington, M.N., et al., J.
Immunol. 140:4013-4018, 1988; Rigby, W.F.C.,
et al., Blood 76:189-197, 1990). Estos
descubrimientos juntos no proporcionan una clara y consistente
visión de cómo 1,25-dihidroxivitamina D_{3} puede
modificar la función macrófaga. No hay estudios directamente
dirigidos a la acción de la hormona sobre la diferenciación
monocito/macrófago y función in vivo.
Existe también la controversia acerca de la
acción de la 1,25-dihidroxivitamina D_{3} sobre
los linfocitos B (revisados en Rigby, W.F.C., supra, 1988).
Lemire., et al. (Lemire, J.M., et al., supra,
1984) informó que la hormona inhibía la síntesis de IgG y IgM
estimuladas con mitógeno por células mononucleares del torrente
sanguíneo periférico humano. Se han mostrado efectos depresores y
realzadores de la 1,25-dihidroxivitamina D_{3}
sobre la proliferación de células estimuladas con mitógeno y sobre
la síntesis in vitro de anticuerpos. In vivo, se ha
informado la 1,25-dihidroxivitamina D_{3} para
realzar la síntesis de anticuerpos en algunos estudios (Abe, J.,
et al., Endocrinology 124:2645-2647,
1989; Ross, T.K., et al., Vitamins Hormones
49:281-326, 1994; Daynes, R.A., et al.,
Infec. Immun. 64:1100-1109, 1996) y para inhibirla
en otros estudios (Lemire, J.M., et al., supra,
1995).
Lemire, et al., Transplantation
54:762-763, 1992 han descrito la prolongación de 7 a
16 días de la supervivencia de aloinjertos cardíacos murinos
mediante el análogo
1,25-dihidroxi-delta-16-colecalciferol
de la vitamina D_{3}. La dosis efectiva de este análogo causó
hipercalcemia grave. Otros análogos mostraron alguna prolongación,
pero también causaron hipercalcemia.
Jonhson, et al., Transplant. Proc.
28:888.-891, 1996 describieron la prolongación de la supervivencia
de 3 a 14 días mediante la administración del análogo MC 1288 de la
vitamina D en aloinjertos cardíacos de rata Wistar/Kyoto. Estos
analistas llegaron a la conclusión de que los análogos trabajaban
mejor en combinación con ciclosporina. El análogo aumentaba la
supervivencia en 8-11 días pero también inducía la
hipercalcemia.
El tratamiento con
1,25-dihidroxivitamina D_{3} (1,25
(OH)_{2}D_{3}) había sido ensayado por otros por su
capacidad para prolongar la supervivencia de injerto cardíaco
trasplantado experimental. Lemire, et al., supra, 1992
usaron el modelo de injerto cardíaco de murina y mostraron que 1,25
(OH)_{2}D_{3} no prolongaba la supervivencia del injerto.
En una revisión, Bouillon (Bouillon, et al., Endocrine
Review 16 [2] 200-257, 1995) cita un experimento
en ratas donde los injertos cardíacos se prolongaron brevemente con
tratamientos con 1,25(OH)_{2}D_{3} (6 días de
control frente a 10 días tratados). La dosis de
1,25(OH)_{2}D_{3} necesaria para esta mínima
prolongación del injerto era de 500 ng/kg/día dada de forma
intraperitoneal. La conclusión global de estos experimentos era que
1,25(OH)_{2}D_{3} sola sin modificar no prolongaba
la supervivencia del injerto.
La presente invención es un método de moderar el
rechazo al trasplante en un receptor de trasplante mediante la
administración oral de una cantidad de un compuesto de la vitamina
D, preferiblemente 1,25(OH)_{2}D_{3} o sus
análogos, eficaz para inducir la aceptación de injertos extraños. El
método comprende seleccionar un paciente y administrar una cantidad
suficiente del análogo de la vitamina D al paciente tal que el
rechazo del órgano trasplantado sea moderado.
En una forma particularmente ventajosa de la
invención, no se incrementaba la susceptibilidad a infección
oportunista y se impide la desmineralización del hueso.
En una forma particularmente ventajosa del
método, el compuesto administrado es o
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
(1,25-(OH)_{2}D_{3}),
19-nor-1,25-dihidroxivitamina
D_{2}
(19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}),
24-homo-22-deshidro-22E-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}
(24-homo-22-deshidro-22E-1,25-(OH)_{2}D_{3}),
1,25-dihidroxi-24(E)-deshidro-24-homovitamina
D_{3}
(1,25-(OH)_{2}-24-homo
D_{3}), o
19-nor-1,25-dihidroxi-21-epi-vitamina
D_{3}
(19-nor-1,25-(OH)_{2}-21-epi-D_{3}).
En una forma más preferida de la invención, el compuesto es 1,25
(OH)_{2}D_{3}.
Una dosis preferida del compuesto de vitamina D
para la presente invención es el máximo que un paciente puede
tolerar y sin desarrollar una hipercalcemia grave.
Si el compuesto de vitamina D no es un compuesto
1\alpha-hidroxi, una dosis diaria particularmente
ventajosa de compuesto de vitamina D está entre 10,0 y 100 \mug
por día para un paciente de 72,6 kg. Si el compuesto de vitamina D
es un compuesto 1\alpha-hidroxi, la dosis
preferida está entre 0,25 y 50 \mug por día para un paciente de
72,6 kg. Si el paciente tiene ingestiones de calcio superiores a 800
mg/día, no se prefieren dosis de 1,25(OH)_{2}D_{3}
sobre 0,75 \mug por día para un paciente de 72,6 kg. Si el
paciente está con una dieta baja en calcio y/o toma la dosis entrada
la noche serían posibles y se preferirían dosis superiores de 1,25
(OH)_{2}D_{3}. En esta realización de la invención, la
cantidad de 1,25 (OH)_{2}D_{3} administrada podía ser tan
elevada como 1,5 \mug por día para un paciente de 72,6 kg. Una
dosis preferida sería de 0,5 a 1,0 \mug por día para un paciente
de 72,6 kg.
Una ventaja de la presente invención es que el
método modere el rechazo al trasplante.
Otra ventaja de la presente invención es que el
método incremente la supervivencia al trasplante.
Otra ventaja de la presente invención es que el
método modere la supervivencia del injerto al trasplante sin
incrementar el riesgo de infección oportunista.
Otra ventaja de la presente invención es que el
método incremente la supervivencia al trasplante sin incrementar el
riesgo de infección oportunista y sin desmineralización ósea del
paciente.
Otra ventaja de la presente invención es que el
método modere el rechazo al trasplante sin desmineralización ósea
del paciente.
Otras ventajas y características de la presente
invención llegarían a ser evidentes después del examen de la memoria
descriptiva, reivindicaciones y dibujos.
La Fig. 1 esquematiza la tasa de aciertos
quirúrgicos para isoinjertos, control de aloinjerto y aloinjertos en
receptores tratados con 1,25(OH)_{2}D_{3}.
La Fig. 2 esquematiza el acierto del trasplante
después de tratamiento con 1,25(OH)_{2}D_{3} y
ciclosporina de los receptores de injertos.
La Fig. 3 esquematiza la tasa de aciertos para
isoinjertos Lewis a Lewis, aloinjertos ACI a Lewis y aloinjertos ACI
a Lewis en receptores tratados con
1,25(OH)_{2}D_{3}.
La Fig. 4 esquematiza la mortalidad después de
infección C. albicans sistémica.
La Fig. 5 esquematiza la mortalidad después de
infección ocular HSV.
La presente invención proporciona el uso de un
compuesto de vitamina D, preferiblemente
1,25(OH)_{2}D_{3} o sus análogos en la preparación
de un medicamento para administración oral a pacientes trasplantados
humanos en una cantidad eficaz para disminuir los síntomas de
rechazo. Se selecciona un paciente con trasplante y al paciente se
le administra una cantidad suficiente del análogo de vitamina D tal
que los síntomas de rechazo se reduzcan o se moderen. Por
"moderado" los autores de la invención quieren indicar que la
supervivencia al trasplante se incrementa significativamente por el
compuesto administrado.
Los resultados de los autores de la invención
indican que los tratamientos con 1,25(OH)_{2}D_{3}
pueden incrementar la supervivencia al trasplante respecto a un
receptor no tratado. Sin embargo, agentes inmunodepresores no se dan
normalmente como una sola modalidad. En contraste, la mayor parte de
centros de trasplante usan terapia de mantenimiento triple o
cuádruple. Así, 1,25(OH)_{2}D_{3} (o análogo) se
daría típicamente como una parte de terapia de mantenimiento en la
que uno de los componentes disminuiría o se eliminaría
(probablemente prednisona). Para controlar la eficacia, el
tratamiento con 1,25(OH)_{2}D_{3} se compararía a
terapia estándar para el número de episodios agudos de rechazo al
sondeo para biopsia durante los primeros 6 meses y para toxicidad
disminuida o no incrementada. Preferiblemente, el paciente sería
controlado para un rechazo agudo reducido con infecciones
disminuidas o no oportunistas y pérdida ósea disminuida.
Por supervivencia "incrementada de forma
significativa" los autores de la invención quieren indicar que
las comparaciones indicarían que la tasa de supervivencia del órgano
sería al menos 10%, preferiblemente 20%, y lo más preferiblemente
superior al 30%.
Los autores de la invención han descubierto que
1,25(OH)_{2}D_{3} no actúa como un simple
inmunodepresor sino como un modulador selectivo de respuestas
inmunes que deja resistencia apropiada a la infección mientras
proporciona un medio para tolerancia de cualquiera de trasplantes
que difieren en histocompatibilidad.
Además, a diferencia de otros fármacos usados
para permitir supervivencia del trasplante, los autores de la
invención han descubierto que los análogos de
1,25(OH)_{2}D_{3} no causan desmineralización ósea
sino que, en vez de eso, mejoran los huesos del receptor del
trasplante.
En una forma particularmente ventajosa de la
invención, el compuesto administrado es o
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
(1,25-(OH)_{2}D_{3}),
19-nor-1,25-dihidroxivitamina
D_{2}
(19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{3}),
24-homo-22-deshidro-22E-1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3}
(24-homo-22-deshidro-22E-1,25-(OH)_{2}D_{3}),
1,25-dihidroxi-24(E)-deshidro-24-homovitamina
D_{3}
(1,25-(OH)_{2}-24-homo
D_{3}), o
19-nor-1,25-dihidroxi-21-epi-vitamina
D_{3}
(19-nor-1,25-(OH)_{2}-21-epi-D_{3}).
En otra forma de la presente invención, el
compuesto de la vitamina D tiene la fórmula
en la que X^{1} y X^{2} se
selecciona cada uno del grupo constituido por hidrógeno y acilo; en
donde Y^{1} e Y^{2} pueden ser H o uno puede ser O=arilo u
O=alquilo y puede tener una configuración \beta o \alpha;
Z^{1}=Z^{2}=H o Z^{1} y Z^{2} juntos son CH_{2}; y en
donde R es un grupo alquilo, hidroxialquilo o fluoroalquilo, o R
puede representar la siguiente cadena
lateral:
en la que (a) puede tener una
configuración S o R, R^{1} representa hidrógeno, hidroxi u
O-acilo, R^{2} y R^{3} se selecciona cada uno
del grupo constituido por alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo, o
cuando se toman juntos representan el grupo
(CH_{2})_{m}
en donde m es de 2 a 5, R^{4} se escoge de
hidrógeno, hidroxi, flúor, O-acilo, alquilo,
hidroxialquilo y fluoroalquilo, en donde si R^{5} es hidroxilo o
flúor, R^{4} debe ser hidrógeno o alquilo, R^{5} se escoge de
hidrógeno, hidroxi, flúor, alquilo, hidroxialquilo y fluoroalquilo,
o R^{4} y R^{5} tomados juntos representan oxígeno doblemente
enlazado, R^{6} y R^{7} tomados juntos forman un doble enlace
carbono-carbono, R^{8} puede ser H o CH_{3}, y
en donde n es de 1 a 5, y en donde el carbono en una cualquiera de
las posiciones 20, 22 o 23 en la cadena lateral puede ser
reemplazado por un átomo de O, S o N.
En una forma del compuesto especialmente
preferida, R^{2} y R^{3} se escogen de alquilo, hidroxialquilo
y fluoroalquilo.
Se puede evaluar un compuesto de vitamina D
candidato para su adecuabilidad para la presente invención.
Preferiblemente, el compuesto candidato debe someterse primero a un
procedimiento inicial de apantallado modelo ratón, tal que se
describe más abajo para 1,25-(OH)_{2}D_{3} en los
siguientes Ejemplos. Un compuesto de éxito reduciría los síntomas de
rechazo al trasplante en ratones, preferiblemente en la extensión
mostrada en los Ejemplos para 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Sin
embargo, un compuesto de éxito se describe generalmente como el que
incrementa la supervivencia del trasplante en al menos un 10%,
preferiblemente 20%.
Preferiblemente, el compuesto debería mostrar
también una significativa reducción tanto de la infección
oportunista como de la desmineralización ósea comparado con los
receptores de trasplante tratados con ciclosporina A. Los ejemplos
siguientes describen modelos experimentales para la medida de la
infección oportunista y de la desmineralización ósea. Estos
compuestos estarían previstos después para tener éxito en pacientes
humanos.
Los siguientes Ejemplos demuestran que animales
tratados con compuestos de vitamina D no son más susceptibles a
infecciones oportunistas que animales de control.
Los Ejemplos de más adelante demuestran también
que animales tratados con análogos de vitamina D no muestran una
disminución del total y del porcentaje de las cenizas de hueso. De
hecho, preferiblemente, los tratamientos con análogo de la vitamina
D incrementan el total y el porcentaje de la ceniza de
hueso.
Una dosis preferida de compuesto de vitamina D
para la presente invención es el máximo que un paciente puede
tolerar y no desarrollar hipercalcemia grave.
Si el compuesto de vitamina D no es un compuesto
1\alpha-hidroxi, una dosis diaria particularmente
ventajosa de compuesto de vitamina D está entre 10,0 y 100 \mug
por día y para un paciente de 72,6 kg.
Si el compuesto de vitamina D es un compuesto
1\alpha-hidroxi, la dosis preferida está entre 0,5
y 50 \mug por día para un paciente de 72,6 kg. Si el paciente
tiene ingestiones normales de calcio, no se prefieren dosis de un
compuesto 1\alpha-hidroxi, como
1,25(OH)_{2}D_{3}, frente a 0,75 \mug por día
para un paciente de 72,6 kg. Si el paciente está en una dieta baja
en calcio y/o toma la dosis ya entrada la noche, dosis superiores de
1,25 (OH)_{2}D_{3} serían posibles y preferidas. En esta
realización de la invención, la cantidad de
1,25(OH)_{2}D_{3} administrada podía ser tanta
como 1,5 \mug al día para un paciente de 72,6 kg. Una dosis
preferida sería de 0,5 a 1,5 \mug por día para un paciente de 72,6
kg.
1,25-dihidroxivitamina D_{3}
(1,25-(OH)_{2}D_{3}) se administra normalmente a un nivel
de 0,5 \mug/día para un paciente de 72,6 kg, normalmente en
cápsulas de medio microgramo por la mañana y por la noche para el
tratamiento de la osteoporosis o de la osteodistrofia renal. En
países en los que el calcio del régimen alimentario es del orden de
800 mg/día o incluso de hasta 1.000 mg/día, no pueden usarse dosis
superiores de 1,25-(OH)_{2}D_{3} porque la dosis da como
resultado un incremento del calcio en la orina y un incremento del
calcio en el plasma con el peligro de hipercalcemia y deterioro
resultante del riñón, calcificación en corazón, pulmón, aorta y en
otros tejidos blandos.
Por tanto, la dosis máxima preferida de
1,25-(OH)_{2}D_{3} parecería ser de 0,5 \mug/día. Sin
embargo, pueden usarse dosis superiores en circunstancias en las que
el calcio del régimen alimentario es del orden de 600 mg/día. Otros
compuestos 1\alpha-hidroxi de la vitamina D menos
activos pueden darse a superiores dosis de forma segura. Por
ejemplo, en Japón, el tratamiento de la osteoporosis con
1,25-(OH)_{2}D_{3} es de 0,5 a 0,75 \mug/día. Lo mismo
es verdad de otros países con suministro bajo de calcio, como
Italia, donde tanto como 1 mg/día ha sido usado con éxito por el Dr.
Caniggia (Caniggia, A., et al., Metabolism
39:43-49, 1990).
Los autores de la invención creen que para
incrementar el éxito de los trasplantes, la mejor ayuda sería una
dosis superior de 1,25 (OH)_{2}D_{3}. La ingestión de
calcio puede reducirse hasta aproximadamente 400 a 500 mg/día
simplemente eliminando de la dieta los productos lácteos y los
suplementos de calcio. Además, la dosis de
1,25(OH)_{2}D_{3} puede darse por la noche antes
de acostarse, es decir, 10 p.m., y debido al tiempo de aparición de
este compuesto en la circulación, la absorción de calcio sería
mínima, teniendo en cuenta grandes dosis de
1,25-(OH)_{2}D_{3}.
Un régimen de tratamiento preferido sería el
siguiente:
Antes del procedimiento de trasplante, reducir la
ingestión de calcio por el paciente hasta aproximadamente 500 mg/día
eliminando todos los suplementos de calcio y reduciendo también el
consumo de productos lácteos, manteniendo una ingestión de calcio en
el régimen alimentario de 500 mg. El tratamiento con vitamina D
debería empezar al menos 5 días antes del procedimiento de
trasplante. Si, en estas circunstancias, la
1,25(OH)_{2}D_{3} se administra también a las 10
p.m., la dosis de 1,25(OH)_{2}D_{3} puede
incrementarse de forma segura en hasta 1 \mug o quizás 2
\mug/día.
El modo de tratamiento preferido para compuestos
1\alpha-hidroxi es la administración en
circunstancias de régimen alimentario regular de desde 0,5 a 0,75
\mug/día del compuesto. Un método preferido sería administrar de
0,75 a
1 \mug/día a 10 p.m. o antes de acostarse. El método más preferido sería tanto reducir la ingestión de calcio del régimen alimentario de 400 a 500 \mug/día y administrar entre 0,75 y 1,5 \mug/día a 10 p.m.
1 \mug/día a 10 p.m. o antes de acostarse. El método más preferido sería tanto reducir la ingestión de calcio del régimen alimentario de 400 a 500 \mug/día y administrar entre 0,75 y 1,5 \mug/día a 10 p.m.
Un modo preferido de tratamiento para compuestos
no 1\alpha-hidroxi sería también la administración
en circunstancias de régimen alimentario regular. En este caso, la
dosis de tratamiento podía incrementarse hasta 100 \mug/día para
un paciente de 72,6 kg.
Por "rechazo al trasplante" los autores de
la invención quieren decir síntomas de enfermedad caracterizados por
pérdida de la función del órgano. Así, un rechazo de riñón estaría
indicado por una elevación del nivel de creatinina en sangre y por
medio de una biopsia. El rechazo del corazón está indicado por una
biopsia endomiocardíaca, mientras el rechazo del páncreas se
determina por biopsia y elevación de la glucosa en sangre. El
rechazo del hígado está indicado por medidas de transaminasas de
origen en el hígado, niveles de bilirrubina en sangre y por biopsia.
El rechazo del intestino se determina por biopsia, mientras el
rechazo del pulmón se determina mediante medida de la oxigenación de
la sangre.
La presente invención es apropiada para los
trasplantes de todos los órganos, preferiblemente corazón, hígado,
riñón, páncreas, pulmón e intestinos. Los injertos de piel, debido a
sus tejidos inmunológicos únicos, no son trasplantes de órganos
según se definen por la presente invención.
Los autores de la invención compararon el
tratamiento de 1,25-(OH)_{2}D_{3} y ciclosporina A en su
capacidad para impedir el rechazo en un trasplante cardíaco. Porque
la ciclosporina A es un importante fármaco
anti-rechazo en uso, se escoge como patrón
comparativo para la evaluación de nuevos fármacos para trasplantes
(Jubak, B.M., y C. D. Colt, "Handbook of Kidney
Transplantation", Infection Complications of Kidney
Transplantation and their Management, Danovitch, G.M. redactor,
pág,s. 187-213).
Además, los autores de la invención determinaron
si las dosis idénticas de 1,25-(OH)_{2}D_{3} y
ciclosporina A disminuían la capacidad del huésped para resistir la
infección con virus Candida albicans y Herpes simplex (HSV).
La C. albicans y el HSV se usaron como patógenos para medir
la resistencia del huésped debido a pacientes con trasplantes en
fármacos ampliamente inmunodepresores (como la ciclosporina A) a
menudo desarrollan infecciones fúngicas y víricas. Las infecciones
con C. albicans son una de las más comunes infecciones en
individuos inmunodepresivos (Jubak, B.M., y C.D. Colt,
supra). De forma similar, miembros de la familia de virus
Herpesviridiae tienen en cuenta una gran parte de morbidez y
mortalidad de los individuos inmunodepresivos (Jubak, B.M., y C.D.
Colt, supra). Miembros de esta familia de virus incluyen HSV,
citomegalovirus (CMV) y virus en forma de barra de Ebstein (EB).
Todos los virus herpes humanos se reactivan frecuentemente después
de terapia inmunodepresora de trasplante de órganos (White, D.O., y
F.J. Fenner, Medical Virology Third Edition, Capítulo
16:401).
Animales. Pares de crías de ratón
B10.A(4R) se obtuvieron de Jackson Laboratories (Bar Harbor,
ME) y se criaron en la Biochemistry Animal Facility. Se usaron
ratones asexuados B10.A(4R) recién nacidos de
12-24 horas se usaron como dadores para injertos
cardíacos. Como receptores se usaron ratones machos C57BL/10
(aloinjerto) (Sprague Dawley, Indianápolis, IN) y ratones machos
B10.A(4R) (isoinjerto). La cepa dadora es incompatible con el
receptor en un lugar de clase I y en dos lugares de clases II
(B10.A(4R)-H-2
K^{k}A_{\beta}^{k}A_{\alpha}^{k},
C57BL10-H-2
K^{b}A_{\beta}^{b}A_{\alpha}^{b}).
Tratamientos. Dietas experimentales (Yang,
S., et al., Arch. Biochem. Biophys.
303:98-106, 1993) que no contenía vitamina D fueron
hechos y reemplazados cada 2-3 días para la duración
del experimento descrito (Yang, S., et al. supra,
1993). Grupos de 9-10 receptores se alimentaron sólo
con la dieta experimental, la dieta experimental mas una inyección
intraperitoneal de ciclosporina A (25 mg/kg/día) o la dieta
experimental que proporcionaba 50 ng por ratón por día de
1,25-(OH)_{2}D_{3}. Las dietas empezaron una semana antes
del trasplante o infección. La dosis de ciclosporina A se basó en
informes de otros (Babany, G., et al., J. Pharmac. Exp.
Therap. 244:259, 1987). Una dosis de 2,5 mg/kg/día era demasiado
baja para prolongar la supervivencia del injerto en nuestros
experimentos. Una dosis de 25 mg/kg/día probó eficacia. Las dietas
experimentales contenían cantidades normales de calcio (0,47%).
Trasplantes. Se usó el método de Babany,
et al. (Babany, G., et al., supra, 1987). Los
ratones receptores se anestesiaron con etomidato (28 mg/kg
intraperitoneal). El corazón del donante se escindió y dividió en
dos sin separar del atrio. Los oídos de los receptores se limpiaron
cuidadosamente con alcohol del 70% y se hizo una ranura de 2 mm para
proporcionar una bolsa donde se insertó el corazón del donante
seguido de eliminación cuidadosa de exceso de fluido y de todo el
aire. Para insertar la mitad de corazón en la bolsa del oído se usó
un angiocatéter plástico de calibre 16.
Evaluación de la viabilidad del
trasplante. Los injertos de corazón se observaron diariamente
usando cristales microquirúrgicos con aumento (3x) mediante una
técnica ciega a los tratamientos. Los ratones no fueron anestesiados
para estas observaciones. Se tomó un cuidado especial cuando se
anotó el comienzo y el cese de la actividad contráctil para evitar
anotar incorrectamente un injerto. Después de cuatro días
consecutivos en los que no se observaron contracciones los animales
se sacrificaron, se pesaron y se desangraron para analizar el calcio
en el suero.
Análisis de los datos. La proporción de
éxito de cada grupo de ratones se expresó como la relación del
número total de receptores con la contracción de los injertos de
corazón frente al número total en el grupo.
Grupos de 5-6 ratones macho
C57BL10 fueron inyectados de forma intravenosa con 5 x 10^{6}
C. albicans B311 (tipo A, Dr. Edward Balish, Universidad de
Wisconsin, Madison). La candidiasis sistémica tiene lugar en
pacientes inmunodepresores después de diseminación de C.
albicans desde el tubo digestivo (Krause, W., et al.,
Lancet 1:598, 1981). La muerte debida a candidiasis sistémica
es el resultado de una aplastante infección de riñón que lleva a
fallos en el riñón (Cantorna, M.T., y E. Balish, J. Infect.
Dis. 164:936, 1991).
Infecciones víricas con Herpes simplex
(HSV-1). Ratones hembras Balb/c fueron
anestesiados por inhalación de halotano 3%-5%; la córnea se arañó
tres veces verticalmente y 3 veces horizontalmente con una aguja de
calibre 27 y una gota de 3,5 \mul de suspensión de virus DRG4A1 de
cepa de HSV-1 (Dr. Curtis Brandy, Universidad de
Wisconsin, Madison) que contiene 1 x 10^{6} unidades/ratón que
forman placa se colocó en el ojo (Kintner, R. L., y C.R. Brandt,
Curr. Eye Res. 14:145, 1994). La gota se dejó durante 30
segundos y el ojo se cerró; el exceso de cualquier medio se quitó
con un chupador de algodón. El virus causa una infección local, que
si no se mantiene controlada por el sistema inmune, se esparcirá y
causará encefalitis vírica y la muerte.
La Fig. 1 describe la tasa de éxito de los
isoinjertos y de los aloinjertos. Todos los injertos experimentaban
contracción en los 8 días después de la cirugía. Ninguno de los
isoinjertos fueron rechazados mientras todos los aloinjertos control
fueron rechazados a los 15 días después del trasplante. Si nos
referimos a la Fig. 1, el tratamiento con
1,25-(OH)_{2}D_{3} prolongaba la supervivencia al injerto de forma significativa. Ratones tratados con 1,25-(OH)_{2}D_{3} no rechazaban ninguno de los injertos hasta el día 18 después del trasplante. El cuarenta por ciento de los ratones tratados con 1,25-(OH)_{2}D_{3} tenía injertos que sobrevivían al día 34, y el 20% sobrevivió al día 50 o más después del trasplante. Los valores de calcio en suero estaban en el intervalo normal para ambos grupos (control - 8,5\pm0,6% en mg;
1,25-(OH)_{2}D_{3} tratado - 9,3\pm0,6% en mg).
1,25-(OH)_{2}D_{3} prolongaba la supervivencia al injerto de forma significativa. Ratones tratados con 1,25-(OH)_{2}D_{3} no rechazaban ninguno de los injertos hasta el día 18 después del trasplante. El cuarenta por ciento de los ratones tratados con 1,25-(OH)_{2}D_{3} tenía injertos que sobrevivían al día 34, y el 20% sobrevivió al día 50 o más después del trasplante. Los valores de calcio en suero estaban en el intervalo normal para ambos grupos (control - 8,5\pm0,6% en mg;
1,25-(OH)_{2}D_{3} tratado - 9,3\pm0,6% en mg).
La Fig. 2 describe la prolongación de trasplantes
después de tratamientos con 1,25-(OH)_{2}D_{3} o
ciclosporina. Los receptores control no tratados (\bullet)
mantenían sus injertos durante una media de 9,8 días, controles
salinos; durante 11,6 días (los datos no se muestran), 2,5 mg/kg de
ciclosporina (los datos no se muestran) durante 11,3 días, y 50 ng
de 1,25-(OH)_{2}D_{3} (\circ) durante 52,2 días. La
gran dosis de ciclosporina 25 mg/kg (\blacksquare) 34,0 días y
dosis de 200 ng de
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{2}
(\nabla) 58,6 días. De forma importante el 12% de los ratones
tratados con 1,25-(OH)_{2}D_{3} y el 22% de los ratones
tratados con
19-nor-1,25-(OH)_{2}D_{2}
mantenían sus injertos hasta más de 100 días después del trasplante,
mientras todos los ratones tratados con ciclosporina rechazaban
hacia el día 50. Los autores de la invención llegaron a la
conclusión de que 1,25-(OH)_{2}D_{3} y análogos son
mejores que la ciclosporina para prevenir el rechazo al trasplante y
mantener el trasplante.
La Fig. 4 representa la mortalidad después de
infecciones sistémicas con C. albicans. Ratones machos
C57BL10 fueron infectados sistemáticamente con C. albicans.
Estos son los ratones idénticos usados como receptores de trasplante
en los experimentos anteriores. El tratamiento con ciclosporina
incrementó la susceptibilidad de estos ratones a la infección con
C. albicans comparada con los controles y animales tratados
con 1,25-(OH)_{2}D_{3}. El cuarenta por ciento de los
animales tratados con ciclosporina murieron después de 9 días de la
infección mientras que no murió ninguno de los controles o de los
ratones tratados con 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Tres semanas de
infección dejó vivos sólo el 20% de animales tratados con
ciclosporina, 80% de los controles y 100% de los ratones tratados
con 1,25-(OH)_{2}D_{3}. Los autores de la invención
llegaron a la conclusión de que los tratamientos con
1,25-(OH)_{2}D_{3} no tenían efecto sobre la
susceptibilidad de los ratones a la infección con C.
albicans.
La Fig. 5 representa en un diagrama la mortalidad
después de diseminación de infección ocular con HSV. Los autores de
la invención usaron ratones hembras Balb/c exactamente como lo
describen sus colaboradores (Kintner, R. L. y C.R. Brandt,
supra, 1994). El tratamiento con ciclosporina A incrementó la
susceptibilidad de estos ratones a la infección por HSV comparado
con los controles y los animales tratados con
1,25-(OH)_{2}D_{3}. Un ciento por ciento de ratones
tratados con ciclosporina murieron a los 10 días de la infección. A
la inversa, esta infección vírica se diseminó y fue letal para sólo
el 30% de los controles y el 36% de los ratones tratados con
1,25-(OH)_{2}D_{3}. Los autores de la invención llegaron
a la conclusión de que los tratamientos con
1,25-(OH)_{2}D_{3} no tenían efecto sobre la
susceptibilidad de los ratones a la infección por HSV.
Para ensayar además la capacidad de
1,25-(OH)_{2}D_{3} para prolongar la supervivencia al
trasplante, los autores de la invención ensayaron la capacidad de
1,25-(OH)_{2}D_{3} para prolongar la supervivencia de un
corazón ACI adulto trasplantado a una rata de Lewis adulta. El
modelo representa un modelo directamente vascularizado y es
considerado más astringente. La combinación
ACI-LEWIS se considera un paciente que responde bien
al tratamiento y la más difícil para trasplantar. Estas dos cepas de
ratas no están genéticamente relacionadas y, por tanto, los
trasplantes deberían ser rechazados rápidamente. La supervivencia al
trasplante en este modelo requiere fármacos "inmunodepresores"
fuertes.
Animales: Se usaron ratas ACI y Lewis
machos cosanguíneas como donantes y receptores. Todos los animales
fueron comprados a Harlan Sprague-Dawley, Inc.
(Indianápolis, IN). Los animales se mantuvieron según las
directrices NIH y todos los protocolos fueron aprobados por la
Universidad de Wisconsin Research Animals Resources Committee.
Procedimiento operativo: Donantes y
receptores fueron anestesiados con una única inyección de hidrato de
cloral (0,5 ml/100 g de una solución al 7,5%, ip). Después de
heparinizar, el corazón donante se perfundió con solución UW
heparinizada fría y se quitó. Los corazones donantes fueron
trasplantados según el método de Ono y Lindsey como se ha descrito
anteriormente (Fugina, Y., et al., Transplant 57:41,
1994).
Tratamiento:
1,25(OH)_{2}D_{3} disuelto en etanol se añadió a
la dieta experimental que no contenía vitamina D como se ha descrito
previamente. Los receptores se colocaron en la dieta experimental
con 1,25(OH)_{2}D_{3} (500 ng/rata/día) una semana
antes del trasplante y se mantuvo en la dieta hasta el tiempo de
rechazo. Además, las ratas fueron inyectadas ip con
1,25(OH)_{2}D_{3} (500 ng/rata) durante los
primeros 4 días posoperatorios. Los receptores se mantuvieron en la
dieta hasta el momento de rechazo.
Resultados: La Fig. 3 muestra que la tasa
de éxito para las cirugías de trasplante eran 100% como se muestra
para los isoinjertos Lewis a Lewis (\blacklozenge). Las ratas de
Lewis con tratamiento control mantenían sus injertos durante una
media de 6,6 días (\medcirc). El tratamiento con
1,25-(OH)_{2}D_{3} prolongaba la supervivencia del
injerto a una media de 22,6 días (\bullet). Los autores de la
invención concluyeron que 1,25-(OH)_{2}D_{3} prolongó la
supervivencia en el injerto en adulto en receptores genéticamente no
relacionados.
Los autores de la invención han recogido fémures
de todos los ratones trasplantados para determinar si nuestros
tratamientos dan como resultado pérdida ósea. Un serio efecto
colateral de muchas terapias inmunodepresoras dadas en pacientes con
trasplantes es la pérdida ósea, huesos frágiles y osteopenia
(Brener, V.A., et al., Transplantation 59:1393, 1995;
Julian, B.A., et al., New Engl. J. Med. 325:544,
1991).
Animales. Pares de crías de ratón
B10.A(4R) se obtuvieron de Jackson Laboratories (Bar Harbor,
ME) y criado en la Biochemistry Animal Facility. Los ratones
B10.A(4R) asexuados recién nacidos en las primeras
12-24 horas se usaron como donantes de injertos
cardíacos. Los ratones machos C57BL/10 (aloinjerto) (Sprague Dawley,
Indianápolis, IN) y ratones machos B10.A(4R) (isoinjerto) se
usaron como receptores. La cepa donante es incompatible con el
receptor en un lugar (loci) clase I y en un lugar (loci) clase II
(B10.A(4R)-H-2
K^{k}A^{k}, C57BL10-H-2
K^{b}A^{b}).
Tratamientos. Dietas experimentales (Yang,
S. et al., supra, 1993) que no contenían vitamina D se
hicieron y reemplazaron cada 2-3 días durante la
duración del experimento. Grupos de 9-10 receptores
se alimentaron sólo con la dieta experimental, la dieta experimental
mas una inyección intraperitoneal de ciclosporina A (25 mg/kg/dia) o
la dieta experimental que proporcionaba 50 ng por ratón por día de
1,25(OH)_{2}D_{3}. Las dietas comenzaron una
semana antes del trasplante o de la infección. La dosis de
ciclosporina A escogida se basó en los informes de otros (Babany,
G., et al., supra, 1987). Una dosis de 2,5 mg/kg/día
era demasiado baja para prolongar la supervivencia al injerto en los
experimentos de los autores de la invención. Las dietas
experimentales contenían cantidades normales de calcio (0,6%).
Trasplantes. Se usó el método de Babany,
et al., supra, 1993). Los ratones receptores se
anestesiaron con etomidato (28 mg/kg intraperitoneal). El corazón
donante se escindió y ranuró cuidadosamente en dos sin quitar del
atrio. El oído del receptor se limpió con alcohol y se hizo una
ranura de 2 mm para proporcionar una bolsa en la que se insertó el
corazón donante seguido de una cuidada eliminación de exceso de
fluido y de todo el aire. Se usó un angiocatéter de plástico de
calibre 16 para insertar la mitad del corazón es la bolsa del
oído.
Evaluación de la viabilidad del
trasplante. Los injertos de corazón se observaron diariamente (a
ciegas) usando cristales microquirúrgicos con aumentos (3X). Los
ratones no fueron anestesiados en estas observaciones. Se tuvo
especial cuidado cuando se anotó el comienzo y el cese de la
actividad contráctil para evitar la anotación de forma incorrecta de
un injerto. Después de cuatro días consecutivos en los que no se
observaron contracciones los animales fueron sacrificados, pesados y
desangrados para análisis del calcio en el suero.
Análisis de los datos. La tasa de éxito
para cada grupo de ratones se expresó como la relación del número
total de receptores con la contracción de los injertos de corazón
frente al número total en el grupo.
Medidas de cenizas de hueso. Se quitaron
fémures de ratones trasplantados después de que todos los ratones
habían rechazado los corazones de los donantes y habían sido
sacrificados mediante asfixia con CO_{2}. Los ratones habían sido
tratados con ciclosporina o 1,25(OH)_{2}D_{3}
durante 4-8 semanas. Los fémures se quitaron, se
liberaron de tejido adherido, se marcaron para identificación y se
sumergieron en etanol 100% durante 24 horas. Los niveles de fluido
se ajustaron periódicamente para mantener las muestras completamente
sumergidas. Los fémures fueron después quitados y sumergidos en
cloroformo durante unas 24 horas adicionales. Los fémures fueron
luego colocados en crisoles tarados y secados a 100ºC durante 12
horas o más. Los crisoles y fémures fueron enfriados después en un
desecador, se pesaron y después se redujeron a cenizas a 600ºC
durante 24 horas en un horno de mufla. Después la estufa y las
muestras se enfriaron, se colocaron de nuevo en un horno a 100ºC
durante 12 horas y luego se desecaron. Los fémures reducidos a
cenizas fueron después pesados.
La Tabla 1 registra los descubrimientos de los
autores. Una baja dosis de ciclosporina (2,5 mg) causó una ligera
disminución de las cenizas de hueso totales. La elevada dosis (25
mg) de ciclosporina requerida para la prolongación de la
supervivencia al injerto redujo significativamente el valor total de
cenizas de hueso. Por otra parte, los tratamientos con
1,25(OH)_{2}D_{3} no sólo no disminuían las
cenizas de hueso sino que incrementaban realmente tanto el total
como el porcentaje de las cenizas de hueso. Los autores de la
invención llegaron a la conclusión de que los tratamientos con
ciclosporina que atrasaban el rechazo al trasplante (25 mg/kg)
inducían la pérdida ósea, mientras que los tratamientos con 1,25
(OH)_{2}D_{3} que incrementaban la supervivencia al
trasplante (50 ng/día) realmente incrementan el total y el
porcentaje de cenizas de hueso.
Claims (22)
1. Uso de un compuesto de vitamina D en la
fabricación de un medicamento para su administración oral para
moderar el rechazo al trasplante en un receptor de trasplante sin
comprometer la susceptibilidad del receptor a infecciones
oportunistas.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que la
cantidad de compuesto de vitamina D administrado está entre 10 y 100
\mug al día para un paciente de 72,6 kg.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
compuesto de vitamina D es un compuesto de fórmula:
en la que X^{1} y X^{2} son
cada uno, independientemente, hidrógeno o
acilo;
en la que Y^{1} y Y^{2} pueden ser H, o uno
puede ser 0=arilo u 0=alquilo y puede tener una configuración
\beta o \alpha;
Z^{1}=Z^{2}=H o Z^{1} y Z^{2} juntos son
CH_{2}; y
en la que R es un grupo alquilo, hidroxialquilo o
fluoroalquilo, o R puede representar la siguiente cadena
lateral:
en la que (a) puede tener una
configuración S o R, R^{1} representa hidrógeno, hidroxi u
O-acilo, R^{2} y R^{3} son, cada uno
independientemente, alquilo, hidroxialquilo o fluoroalquilo o,
cuando se toman juntos, representan el grupo -(CH)_{2}-, en
el que m es de 2 a 5, R^{4} es hidrógeno, hidroxi, flúor,
O-acilo, alquilo, hidroxialquilo o fluoroalquilo, en
el que si R^{5} es hidroxilo o flúor, R^{4} debe ser hidrógeno o
alquilo, R^{5} es hidrógeno, hidroxi, flúor, alquilo,
hidroxialquilo o fluoroalquilo, o R^{4} y R^{5} tomados juntos
representan un oxígeno doblemente enlazado, R^{6} y R^{7}
tomados juntos forman un doble enlace
carbono-carbono, R^{8} es H o CH_{3}, y en donde
n es de 1 a 5, y en donde el carbono en una cualquiera de las
posiciones 20, 22 ó 23 en la cadena lateral puede ser reemplazado
por un átomo de O, S y
N.
4. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en donde la infección es C. albicans
o HSV.
5. Uso de un compuesto de vitamina D en la
fabricación de un medicamento para administración oral para moderar
el rechazo al trasplante en un receptor de trasplante en el que el
receptor no experimente desmineralización ósea.
6. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, en el que los compuestos de vitamina D son
compuestos 1\alpha-hidroxi.
7. Uso según la reivindicación 6, en donde el
compuesto es 1,25(OH)_{2}D_{3}.
8. Uso según la reivindicación 3 o la
reivindicación 5, en donde la cantidad de compuesto de vitamina D
administrada está entre 0,5 y 50 \mug al día para un paciente de
72,6 kg.
9. Uso de un compuesto según la reivindicación 3,
en la fabricación de un medicamento para administración oral para
moderar el rechazo al trasplante en un receptor de trasplante en el
que la masa ósea total del receptor no disminuya después del
trasplante.
10. Uso según la reivindicación 5 o la
reivindicación 9, en donde la masa ósea del receptor se
incrementa.
11. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 3, 4, 9 ó 10, en el que el compuesto es
1,25-dihidroxivitamina D_{3} ,
19-nor-1,25-dihidroxivitamina
D_{3},
19-nor-21-epi-1,25-dihidroxivitamina
D_{3},
1,25-dihidroxi-24-homo-22-deshidro-22E-vitamina
D_{3} o
19-nor-1,25-dihidroxi-24-homo-22-deshidro-22E-vitamina
D_{3}.
12. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 9 a 11, en el que la cantidad de compuesto
administrada está entre 0,5 y 10 \mug al día para un paciente de
72,6 kg.
13. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 12, en el que la cantidad de compuesto
administrada está entre 0,5 y 1,5 \mug al día para un paciente de
72,6 kg.
14. Uso según la reivindicación 13, en el que la
cantidad de compuesto administrada está entre 0,5 y 0,75 \mug al
día para un paciente de 72,6 kg.
15. Uso según la reivindicación 3 ó 9, en el que
el paciente está haciendo una dieta baja en calcio.
16. Uso según las reivindicaciones 3 ó 9, en el
que la administración es por la noche.
17. Uso según la reivindicación 3 o la
reivindicación 9, en el que la dosis se da oralmente y en el que el
paciente está haciendo una dieta baja en calcio y en el que la dosis
de compuesto de vitamina D es 0,5-3,0
\mug/día.
18. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que la supervivencia al
trasplante se incrementa en al menos el 10% respecto a un receptor
sin el tratamiento.
19. Uso según la reivindicación 18, en el que la
supervivencia al trasplante se incrementa en al menos el 20%
respecto a un receptor sin tratamiento.
20. Uso según la reivindicación 19, en el que la
supervivencia al trasplante se incrementa en al menos el 30%
respecto a un receptor sin tratamiento.
21. Uso según una cualquiera de las
reivindicaciones precedentes, en el que el receptor de trasplante ha
recibido un órgano que es corazón, hígado, riñón, páncreas, pulmón o
intestinos.
22. Uso según la reivindicación 21, en el que el
receptor del trasplante ha recibido un corazón.
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