ES2225086T3 - Nuevos derivados de guanidina como inhibidores de adhesion celular. - Google Patents
Nuevos derivados de guanidina como inhibidores de adhesion celular.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Fórmula)** en la que R1 es alquilo(C1-C20), cicloalquilo(C3-C16), cicloalquil(C3-C16)-alquilo(C1-C6)-, arilo(C6-C14), aril(C6-C14)-alquilo (C1-C6)-, heteroarilo(C5-C14) o heteroaril(C5-C14)-alquilo(C1-C6)-, donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros, que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo, el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos, no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos R3 idénticos o diferentes, y donde en el residuo alquilo y en el residuo cicloalquilo uno, dos o tres grupos CH2 se pueden sustituir por grupos idénticos o diferentes, seleccionados de la serie formada por O, S, y NR4. R2 es hidroxi, amino, alcoxi(C1-C6), alquil(C1-C6)-CO-O-alcoxi(C1-C4)-, cicloalquiloxi(C3-C16), cicloalquil(C3C16)-CO-O-alcoxi(C1-C4)- o aril(C6-C14)-CO-O-alcoxi(C1-C4)-, donde el residuo alcoxi, el residuo alquilo, el residuo arilo, y el residuo cicloalquilo, cada uno, está sin sustituir o está sustituido por uno, dos o tres residuos idénticos o diferentes del grupo formado por hidroxi, halógeno, oxo, CN, alquil(C1-C4)-CO-, alquil(C1-C4)-CO-NH-, H2N-CO-, alquil(C1-C4)-NH-CO-, COOH, -CO-O-alquilo(C1-C4), alquilo(C1-C4), alcoxi(C1-C4), alquil(C1-C4)-S(O)2-, -NR7R7-, y -N+R7R7''R7"-Q-, donde R7, R7'' yR7-, independientemente uno de otro, son hidrógeno, alquilo(C1-C6), arilo(C5-C14) o aril(C5-C14)-alquilo(C1-C6)- y Q- es un anión fisiológicamente tolerable, o R2 es un residuo aminoácido que está unido al grupo CO que lleva el grupo R2 mediante un grupo amino; R3 es alquilo(C1-C8), cicloalquilo(C3-C12), alcoxi(C1-C8), arilo(C6-C14), aril(C6-C14)-alquilo(C1-C4)-, halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, oxo, nitro, amino, alquil(C1-C4)-S(O)2-, -NH-alquilo(C1-C4), -N((alquilo(C1-C4))2, -NH-CO-alquilo(C1-C4), -CO-alquilo(C1-C4), -CO-NH2, -CO-NH-alquilo(C1-C4), -COOH o -CO-O-alquilo(C1-C4); R4 es hidrógeno o alquilo(C1-C8); Ar es un sistema de anillo aromático monocíclico de 6 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el anillo que está sin sustituir o sustituido con uno o más residuos R3 idénticos o diferentes; X es CH2, O, NR4 o S; n es cero, uno o dos; en todas sus formas estequiométricas y sus mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables.
Description
Nuevos derivados de guanidina como inhibidores de
adhesión celular.
La presente invención se refiere a derivados de
acilguanidina de la fórmula I
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, Ar, X y n tienen los significados indicados más adelante,
sus sales fisiológicamente tolerables y sus promedicamentos. Los
compuestos de la fórmula I son valiosos compuestos
farmacológicamente activos. Son antagonistas del receptor de la
vitronectina e inhibidores de la adherencia celular. Inhiben, por
ejemplo, la resorción ósea por osteoclastos y están indicados para
la terapia y la profilaxis de enfermedades que se originan al menos
parcialmente por una extensión no deseada de la resorción ósea, por
ejemplo la osteoporosis. La invención se refiere, además, a
procedimientos para la preparación de compuestos de la fórmula I, su
uso, en particular como ingredientes activos en preparaciones
farmacéuticas que los
comprenden.
Los huesos de los seres humanos están sometidos a
un proceso de renovación dinámica constante que comprende la
resorción ósea y la formación ósea. Estos procesos están controlados
por tipos de células especializadas en estos fines. La resorción
ósea se basa en la destrucción de la matriz ósea por parte de los
osteoclastos. La mayoría de los trastornos óseos están basados en un
equilibrio alterado entre la formación ósea y la resorción ósea. La
osteoporosis es una enfermedad caracterizada por una baja masa ósea
y una aumentada fragilidad ósea, que dan como resultado un riesgo
incrementado de fracturas. Es resultado de un déficit en la nueva
formación ósea frente a la resorción ósea durante el proceso de
remodelación en curso. El tratamiento de la osteoporosis
convencional incluye, por ejemplo, la administración de
bisfosfonatos, estrógenos, estrógeno/progesterona (terapia de
sustitución hormonal o HRT), agonistas/antagonistas de estrógenos
(moduladores selectivos del receptor de los estrógenos o SERM),
calcitonina, análogos de la vitamina D, hormona paratiroidea,
secretagogos de la hormona del crecimiento, o fluoruro de sodio
(Jardine y colaboradores, Annual Receptors in Medicinal Chemistry 31
(1996) 211).
Los osteoclastos activados son células
polinucleares que tienen un diámetro de hasta 400 \mum, que
eliminan la matriz ósea. Los osteoclastos activados llegan a unirse
a la superficie de la matriz ósea y segregan enzimas proteolíticos y
ácidos en la denominada "zona de obturación", la región entre
sus membranas celulares y la matriz ósea. El medioambiente ácido y
las proteasas originan la destrucción del hueso. Los compuestos de
la fórmula I inhiben la resorción ósea por los osteoclastos.
Los estudios han mostrado que la unión de
osteoclastos a los huesos está controlada por los receptores
integrina sobre la superficie celular de los osteoclastos. Las
integrinas son una superfamilia de receptores que incluyen, entre
otros, el receptor del fibrinógeno \alpha_{IIb}\beta_{3},
sobre las plaquetas de la sangre y el receptor de la vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3}. El receptor de la vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3} es una glicoproteína de la membrana que
se expresa sobre la superficie celular de un número de células tales
como las células endotélicas, las células del músculo liso
vascular, los osteoclastos y las células tumorales. El receptor de
la vitronectina \alpha_{v}\beta_{3} que se expresa sobre la
membrana de los osteoclastos, controla el proceso de unión a los
huesos y la resorción ósea y, por eso, contribuye a la osteoporosis.
El \alpha_{v}\beta_{3}, en este caso, se une a las proteínas
de la matriz ósea tal como la osteopontina, sialoproteína ósea y la
trombospontina que contiene el motivo tripeptídico
Arg-Gly-Asp (o RGD).
Horton y colaboradores describen el péptido RGD y
un anticuerpo del receptor anti-vitronectina (23C6)
que inhibe la destrucción dental por parte de los osteoclastos y la
migración de los osteoclastos (Horton y colaboradores, Exp. Cell.
Res. 195 (1991) 368). En J. Cell Biol. 111 (1990) 1713, Sato y
colaboradores, describen la equistatina, un péptido RGD procedente
del veneno de las serpientes, como un potente inhibidor de la
resorción ósea en un cultivo de tejidos y como un inhibidor de la
adherencia de los osteoclastos a los huesos. Fisher y colaboradores
(Endocrinology 132 (1993) 1411) y Yamamoto y colaboradores
(Endocrinology 139 (1998) 1411) fueron capaces de mostrar en la rata
que la equistatina inhibe también la resorción ósea in
vivo.
Se demostró además, que la vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3} en las células humanas de la
musculatura lisa vascular de la aorta estimula la migración de estas
células en la neointima que, finalmente, conduce a la
arterioesclerosis y la restenosis después de una angioplastia (Brown
y colaboradores, Cardiovascular Res. 28 (1994) 1815). Yue y
colaboradores (Pharmacology Reviews and Communications 10 (1998) 9)
muestran la inhibición de la formación de la neointima utilizando un
antagonista del \alpha_{v}\beta_{3}.
Brooks y colaboradores (Cell 79 (1994) 1157)
mostraron que los anticuerpos contra \alpha_{v}\beta_{3} o
contra el antagonista del \alpha_{v}\beta_{3} pueden causar
una contracción de tumores induciendo la apoptosis de las células de
los vasos sanguíneos durante la angiogénesis. El receptor de la
vitronectina \alpha_{v}\beta_{3}. está también implicado en
la progresión de una diversidad de otros tipos de cáncer, y se
sobreexpresa en células de melanoma malignas (Engleman y
colaboradores, Annual Report in Medicinal Chemistry 31 (96) 191). La
invasión del melanoma correlacionado con la sobreexpresión (Stracke
y colaboradores, Encyclopedia of Cancer, volumen III, pág. 1855,
Academic Press (1997); Hillis y colaboradores, Clinical Science 91
(1996) 639). Carron y colaboradores (Cancer Res. 58 (1998) 1930)
describen la inhibición del crecimiento tumoral y la inhibición de
la hipercalcemia de malignidad usando un antagonista del
\alpha_{v}\beta_{3}.
Friedlander y colaboradores (Science 270 (1995)
1500) describen anticuerpos
anti-\alpha_{v}\beta_{3} o antagonistas del
\alpha_{v}\beta_{3} que inhiben los procesos de la
angiogénesis inducida por el bFGF en el ojo de la rata, una
propiedad que se puede usar terapéuticamente en el tratamiento de
las retinopatías. Storgard y colaboradores (J. Clin. Invest. 103
(1999) 47) describe el uso de antagonistas del
\alpha_{v}\beta_{3} en el tratamiento de las enfermedades
artríticas.
La influencia del receptor de la vitronectina o
de las interacciones en las que está implicado ofrece así la
posibilidad de influir en diferentes estados de la enfermedad para
cuya terapia y profilaxis seguirá habiendo la necesidad de
ingredientes activos farmacéuticamente adecuados.
El documento
WO-A-94/12181 describe sistemas de
anillos aromáticos y no aromáticos sustituidos, y el documento
WO-A-94/08577 describe heterociclos
sustituidos como antagonistas del receptor del fibrinógeno e
inhibidores de la agregación plaquetaria. Los documentos
EP-A-528586 y
EP-A-528587 describen derivados de
la fenilalanina sustituida con aminoalquilo o sustituida con
heterociclos, y el documento
WO-A-95/32710 describe derivados de
arilo como inhibidores de la resorción ósea por osteoclastos. El
documento WO-A-96/00574 describe
benzodiazepinas y el documento
WO-A-96/00730 describe plantillas de
antagonistas del receptor del fibrinógeno, en particular
benzodiazepinas que están unidas a un anillo de cinco miembros que
lleva nitrógeno, como los antagonistas del receptor de la
vitronectina. El documento
EP-A-820991 describe derivados
cicoalquílicos, el documento
WO-A-99/32457 (Solicitud de Patente
Internacional PCT/EP98/08051) describe derivados de ésteres
carbámicos, y el documento
WO-A-99/37621 (Solicitud de Patente
Internacional PCT/EP99/00242) describe sulfonamidas que son
antagonistas del receptor de la vitronectina. El documento
WO-A-97/06791 describe compuestos
guanidino, derivados de la tirosina, como inhibidores de la
angiogénesis. El documento
WO-A-97/23451 describe compuestos
guanidino, derivados de la tirosina, como antagonistas del receptor
de la vitronectina. El compuesto
WO-A-98/00395 describe
acilguanidinas derivadas de la fenilalanina que actúan tanto como
inhibidores del receptor de la vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3} como del receptor del fibrinógeno GP
IIb/IIIa (glicoproteína IIb/IIIa). Sorprendentemente, se ha
descubierto que las acilguanidinas de la fórmula I son
particularmente selectivas y fuertes inhibidores del receptor de la
vitronectina y de la resorción ósea por parte de los
osteoclastos.
La presente invención se refiere a compuestos de
la fórmula I
en la
que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{20}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{16}),
cicloalquil(C_{3}-C_{16})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes, y donde en el residuo alquilo y en
el residuo cicloalquilo uno, dos o tres grupos CH_{2} se pueden
sustituir por grupos idénticos o diferentes, seleccionados de la
serie formada por O, S, y NR^{4}.
R^{2} es hidroxi, amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
cicloalcoxi(C_{3}-C_{16}),
cicloalquil(C_{3}-C_{16})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-
o
aril(C_{6}-C_{14})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo alcoxi, el residuo alquilo, el residuo arilo, y el
residuo cicloalquilo, cada uno, está sin sustituir o está sustituido
por uno, dos o tres residuos idénticos o diferentes del grupo
formado por hidroxi, halógeno, oxo, CN,
alquil(C_{1}-C_{4})-CO-,
alquil(C_{1}-C_{4})-CO-NH-,
H_{2}N-CO-,
alquil(C_{1}-C_{4})-NH-CO-,
COOH,
-CO-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-,
-NR^{7}R^{7'}, y N^{+}R^{7}R^{7'}R^{7''}Q^{-}, donde
R^{7},R^{7'} yR^{7''}, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{5}-C_{14}) o
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-
y Q^{-} es un anión fisiológicamente tolerable, o R^{2} es un
residuo aminoácido que está unido al grupo CO que lleva el grupo
R^{2} mediante un grupo amino;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, oxo, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-,
-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-N((alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
-NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-CO-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-CO-NH_{2},
-CO-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-COOH o
-CO-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{8});
Ar es sistema de anillo aromático monocíclico de
6 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en el
anillo que está sin sustituir o sustituido con uno o más residuos
R^{3} idénticos o diferentes;
X es CH_{2}, O, NR^{4} o S;
N es cero, uno o dos;
en todas sus formas estereoisoméricas y sus
mezclas en todas las proporciones, y sus sales y promedicamentos
fisiológicamente tolerables.
Todos los residuos que se pueden dar varias veces
en los compuestos de la fórmula I, por ejemplo los residuos R^{3}
o R^{4} pueden, independientemente cada uno del otro, tener los
significados indicados en sus definiciones, y pueden, en cada caso,
ser idénticos o diferentes.
Los residuos alquilo pueden ser de cadena lineal
o ramificada y pueden ser saturados o monoinsaturados o
poliinsaturados, Esto también se aplica si llevan sustituyentes o se
dan como sustituyentes sobre otros residuos, por ejemplo en
residuos alcoxi, residuos alcoxicarbonilo, o residuos arilalquilo.
Los residuos alquil-sustituidos pueden estar
sustituidos en cualquier posición adecuada. Ejemplos de residuos
alquilo que contienen de 1 a 20 átomos de carbono son metilo,
etilo, propilo, butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo,
decilo, undecilo, dodecilo, tetradecilo, hexadecilo, octadecilo y
eicosilo, los n-isómeros de todos estos residuos
isopropilo, isobutilo, isopentilo, neopentilo, isohexilo, isodecilo,
3-metilpentilo,
2,3,4-trimetilhexilo, sec-butilo,
terc-butilo, o terc-pentilo. Un
grupo preferido de residuos alquilo está formado por los residuos
metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo y
terc-butilo.
Los residuos alquilo insaturados son, por
ejemplo, residuos alquenilo tales como vinilo,
1-propenilo, alilo, butenilo, o
3-metil-2-butenilo,
o residuos alquinilo tales como etinilo,
1-propinilo o propargilo. Los residuos alquilo
también pueden estar insaturados cuando están sustituidos.
Los residuos cicloalquilo pueden ser
monocíclicos, bicíclicos o tricíclicos, es decir, pueden ser
residuos monocicloalquilo, residuos bicicloalquilo, y residuos
tricicloalquilo, con tal de que tengan un número adecuado de átomos
de carbono y los carbonos originarios sean estables. Un residuo
cicloalquílico bicíclico o tricíclico tiene que tener al menos 4
átomos de carbono. Preferiblemente, un residuo cicloalquílico
bicíclico o tricíclico tiene al menos 5 átomos de carbono, más
preferentemente al menos 6 átomos de carbono, y hasta el número de
átomos de carbono especificado en la respectiva definición. Por eso,
el cicloalquilo(C_{3}-C_{16}) comprende
preferentemente, pero no se limita a, por ejemplo,
monocicloalquilo(C_{3}-C_{16}),
bicicloalquilo(C_{6}-C_{16}), y
tricicloalquilo(C_{6}-C_{16}), y el
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}) comprende
preferentemente pero no se limita a, por ejemplo,
monocicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
bicicloalquilo(C_{6}-C_{12}), y
tricicloalquilo(C_{6}-C_{12}).
Los residuos monocicloalquilo son, por ejemplo,
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo,
ciclooctilo, ciclononilo, ciclodecilo, cicloundecilo,
ciclododecilo, ciclotetradecilo o ciclohexadecilo que también
pueden estar sustituidos, por ejemplo, por
alquilo(C_{1}-C_{4}). Ejemplos de
residuos cicloalquilo sustituidos que pueden mencionarse son
4-metilciclohexilo y
2,3-dimetilciclopentilo.
Los residuos bicicloalquilo y los residuos
tricicloalquilo pueden, de la misma forma, estar sustituidos o no
sustituidos en cualquier posición adecuada deseada, por ejemplo por
uno o más grupos oxo y/o uno o más grupos
alquilo(C_{1}-C_{4}) idénticos o
diferentes, por ejemplo grupos metilo o grupos isopropilo,
preferentemente grupos metilo. El enlace libre a través del cual se
une el residuo bicíclico o tricíclico, se puede localizar en
cualquier posición deseada de la molécula, el residuo puede así
unirse a través de un átomo cabeza de puente o un átomo de un
puente. El enlace libre también puede estar localizado en cualquier
posición estequiométrica deseada, por ejemplo en una posición exo o
en una posición endo. Ejemplos de residuos bicicloalquilo y
residuos tricicloalquilo son, camfanilo, bornilo, adamantilo, tal
como 1-adamantilo y 2-adamantilo,
caranilo, epiisobornilo, epibornilo, norbornilo y norpinanilo.
El halógeno es, por ejemplo, flúor, cloro, bromo
o yodo.
El arilo(C_{5}-C_{14})
incluye residuos arilo(C_{6}-C_{14})
carbocíclicos y residuos
arilo(C_{5}-C_{14}) heterocíclicos (=
residuos heteroarilo(C_{5}-C_{14})) en
los que uno o más de los 5 a 14 átomos de carbono del anillo están
sustituidos por heteroátomos tales como nitrógeno, oxígeno o
azufre. Ejemplos de residuos
arilo(C_{6}-C_{14}) carbocíclicos son
fenilo, naftilo, bifenilo, antrilo o fluorenilo, donde se prefieren
residuos arilo(C_{6}-C_{12}), en
particular 1-naftilo, 2-naftilo, y
fenilo. Si no se establece otra cosa, los residuos arilo, en
particular residuos fenilo, pueden estar no sustituidos o
sustituidos por uno o más, preferiblemente uno, dos o tres,
sustituyentes idénticos o diferentes. En particular, los residuos
arilo sustituidos pueden estar sustituidos por residuos idénticos o
diferentes del grupo formado por
alquilo(C_{1}-C_{8}), en particular
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{8}), en particular
alcoxi(C_{1}-C_{4}), halógeno, tal como
flúor, cloro y bromo, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})amino,
dialquil(C_{1}-C_{4})amino,
trifluorometilo, hidroxi, metilenodioxi, ciano, hidroxicarbonilo,
aminocarbonilo,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
fenoxi, bencilo y benciloxi. Generalmente, se pueden dar hasta dos
grupos nitro como sustituyentes en los compuestos de la fórmula I
según la invención.
En los residuos fenilo monosustituidos, el
sustituyente puede estar localizado en la posición 2, la posición
3, o la posición 4, prefiriéndose la posición 3 y la 4. Si el
fenilo está disustituido, los sustituyentes pueden estar en la
posición 2,3; la posición 2,4; la posición 2,5; la posición 2,6; la
posición 3,4 o la posición 3,5. Preferentemente, en los residuos
fenilo disustituidos, los dos sustituyentes están dispuestos en la
posición 3,4, respecto al punto de unión. En los residuos fenilo
trisustituidos, los sustituyentes pueden estar en las posición
2,3,4; la posición 2,3,5; la posición 2,3,6; la posición 2,4,5; la
posición 2,4,6 o la posición 3,4,5. De forma similar, los residuos
naftilo y otros residuos arilo pueden estar sustituidos en cualquier
posición deseada, por ejemplo un residuo 1-naftilo
en la posición 2, 3, 4, 5, 6, 7 y 8, un residuo naftilo en la
posición 1, 3, 4, 5, 6, 7 y 8.
Además de sistemas carbocíclicos, los grupos
arilo(C_{5}-C_{14}) pueden ser también
monocíclicos o policíclicos, por ejemplo sistemas de anillos
aromáticos, bicíclicos o tricíclicos en los que los átomos de
carbono del anillo 1, 2, 3, 4 ó 5 están sustituidos por
heteroátomos, en particular por heteroátomos idénticos o diferentes
procedentes del grupo formado por nitrógeno, oxígeno y azufre.
Ejemplos de grupos arilo(C_{5}-C_{14})
heterocíclicos y de grupos
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) son piridilo,
como 2-piridilo, 3-piridilo y
4-piridilo; pirrolilo, como
2-pirrolilo y 3-pirrolilo; furilo,
como 2-furilo y 3-furilo; tienilo,
como 2-tienilo y 3-tienilo;
imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, tetrazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo,
indolilo, isoindolilo, indazolilo, ftalazinilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, cinnolinilo,
3-carbonilo, o derivados
benzo-condensados,
ciclopenta-condensados,
ciclohexa-condensados o
ciclohepta-condensados de estos residuos. Los
sistemas heterocíclicos pueden estar sustituidos en todas las
posiciones adecuadas por los mismos sustituyentes como los sistemas
arilo carbocíclicos anteriormente mencionados.
En las series de estos grupos heteroarilo, se
prefieren sistemas de anillo aromático monocíclico o bicíclico que
contienen 1, 2 ó 3 heteroátomos del anillo, en particular se
prefieren 1 ó 2 heteroátomos del anillo, procedentes del grupo
formado por N, O y S, y que no están sustituidos o están sustituidos
por 1, 2 ó 3 sustituyentes procedentes del grupo formado por
alquilo(C_{1}-C_{6}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}), flúor, cloro, nitro,
amino, trifluorometilo, hidroxi,
alcoxicarbonilo(C_{1}-C_{4}), fenilo,
fenoxi, benciloxi y bencilo. Aquí, se prefieren en particular los
sistemas de anillos aromáticos, de 5 a 10 miembros, monocíclicos o
bicíclicos, que contengan 1 a 3 heteroátomos en el anillo, en
particular que contengan 1 ó 2 heteroátomos en el anillo,
procedentes del grupo formado por N, O y S, que no están sustituidos
o están sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes procedentes del grupo
formado por alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}), fenilo, fenoxi,
bencilo y benciloxi. Más particularmente preferidos son los grupos
heteroarilo monocíclicos de 5 o de 6 miembros y grupos heteroarilo
bicíclicos de 9 o de 10 miembros que contienen 1 ó 2, en particular
1, heteroátomos en el anillo, procedentes del grupo formado por N,
O y S que están sin sustituir o sustituidos como antes se
describió.
En el residuo aromático divalente, los enlaces
-Ar- a través de los cuales el grupo Ar está conectado con los
grupos vecinos, pueden estar en cualquier posición deseada. Si Ar
es un derivado del anillo del benceno, el residuo -Ar- puede ser
1,2-fenileno, 1,3-fenileno o
1,4-fenileno, prefiriéndose los dos últimos
residuos y prefiriéndose especialmente el
1,4-fenileno. Si -Ar- es un derivado del anillo de
la piridina los do enlaces a través de los cuales está conectado el
Ar, pueden estar en posición 1,2; posición 1,3 o posición 1,4, uno
respecto del otro y en cualquier posición deseada con respecto al
átomo del nitrógeno del anillo. Por eso, un residuo piridinodiilo
que represente -Ar- pueden ser, por ejemplo,
2,3-piridinodiilo,
2,4-piridinodiilo,
2,5-piridinodiilo,
2,6-piridinodiilo, 3,4-piridinodiilo
o 3,5-piridinodiilo. Preferiblemente los dos
enlaces a través de los cuales el residuo piridinodiilo que
representa -Ar- está conectado, están en la posición 1,3 o la
posición 1,4 uno respecto del otro. Un residuo piridinidiilo
especialmente preferido que representa Ar es el
2,5-piridinodiilo. Estas explicaciones se aplican,
por consiguiente, a los residuos divalentes que representan -Ar-,
que son derivados de anillos heterocíclicos que contienen 2, 3 ó 4
átomos de nitrógeno en el anillo, es decir, a residuos como el
piridazinodiilo, pirimidinodiilo, pirazinodiilo,
1,2,3-triazinodiilo,
1,2,4-triazinodiilo,
1,3,5-triazinodiilo, o
1,2,4,5-tetrazinodiilo.
El residuo de un aminoácido que representa
R^{2} se obtiene a partir del correspondiente aminoácido como es
habitual en la química de los péptidos separando formalmente un
átomo de hidrógeno del grupo amino. Este grupo amino se une luego
en modo péptido a través de una unión amida al grupo CO en el grupo
R^{2}-CO en la fórmula I. El aminoácido a partir
del cual se puede derivar R^{2}, puede ser un aminoácido natural
o no natural y puede estar presente en todas las formas
estereoquímicas, por ejemplo en la forma D, la forma L o en forma
de una mezcla de estereoisómeros, por ejemplo en forma de un
racemato. Los aminoácidos preferidos son
\alpha-aminoácidos y
\beta-aminoácidos, prefiriéndose en particular
los \alpha-aminoácidos. Los aminoácido adecuados
que se pueden mencionar incluyen, pero no se limitan a, Ala, -Ala,
Arg, Asn, Asp, Cit, Cys, (Cys)_{2}, Gln, Glu, Gly, His,
Ile, Leu, Lys, Met, Phe, Phg, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr, o Val
(véase, Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie [Methods of Organic Chemistry], Volumen 15/1 y 15/2, Georg
Thieme Verlag, Stuttgart (1974)). Los grupos funcionales en los
aminoácidos pueden estar presentes en forma protegida o puede estar
derivatizados. Por ejemplo, un grupo ácido carboxílico presente en
un aminoácido puede estar presente también en forma de un éster o
amida tal como, por ejemplo, éster metílico, éster etílico, éster
n-propílico, éster isopropílico, éster isobutílico,
éster terc-butílico, éster bencílico, amida no
sustituida, metilamida o etilamida. Los aminoácidos preferidos a
partir de los cuales se deriva un aminoácido que representa R^{2}
son ácidos naturales.
Ejemplos del 1,3-diazaheterociclo
monoinsaturado que se forman mediante la cadena de polimetileno
-CH_{2}-
(CH_{2})_{n}-CH_{2}- en la fórmula I, junto con los dos átomos de nitrógeno endocíclicos del guanidino y el átomo de carbono central del grupo guanidino al que están unidos estos dos átomos de nitrógeno, son el residuo 4,5-dihidroimidazol-2-ilo, el residuo 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo y el residuo 4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-ilo.
(CH_{2})_{n}-CH_{2}- en la fórmula I, junto con los dos átomos de nitrógeno endocíclicos del guanidino y el átomo de carbono central del grupo guanidino al que están unidos estos dos átomos de nitrógeno, son el residuo 4,5-dihidroimidazol-2-ilo, el residuo 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilo y el residuo 4,5,6,7-tetrahidro-1H-1,3-diazepin-2-ilo.
Los átomos de carbono ópticamente activos
presentes en los compuestos de la fórmula I pueden,
independientemente uno del otro, tener configuración R o
configuración S. Los compuestos de la fórmula I pueden estar
presentes en forma de enantiómeros puros o diastómeros puros o en
forma de mezclas de enantiómeros, por ejemplo en forma de
racematos, o de mezclas de diastereómeros. La presente invención se
refiere a enantiómeros puros y mezclas de enantiómeros así como a
diastereómeros puros y mezclas de diastereómeros. La invención
comprende mezclas de dos o más de dos estereoisómeros de la fórmula
I y todas la proporciones de los estereoisómeros en las mezclas.
Con respecto a compuestos de la fórmula I que pueden estar
presentes como isómeros E o isómeros Z, la invención se refiere
tanto a isómeros E puros como isómeros Z puros, así como las mezclas
E/Z en todas las proporciones. La invención comprende también todas
las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I, por
ejemplo, junto a la forma mostrada en la fórmula I, también la
forma en la que la unidad de acilguanidina está presente como un
grupo
-CO-N=C(NH-CH_{2}-)-NH-CH_{2}-,
y todas las otras formas que difieren en posiciones de los átomos de
hidrógeno móviles. Los diastereómeros, que incluyen los isómeros
E/Z, se pueden separar en los isómeros individuales, por ejemplo,
mediante cromatografía. Los racematos se pueden separar en los dos
enantiómeros por procedimientos habituales, por ejemplo por
cromatografía sobre fases quirales o por resolución, por ejemplo
mediante cristalización de sales diastereómeras obtenidas con
ácidos o bases ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I,
estereoquímicamente uniformes, se pueden obtener también empleando
materiales de partida estequiométricamente uniformes o usando
reacciones estereoselectivas.
Las sales de los compuestos de fórmula I,
fisiológicamente tolerables, son sales no tóxicas que son
fisiológicamente aceptables, en particular sales farmacéuticamente
utilizables. Tales sales de compuestos de fórmula I que contienen
grupos ácido, por ejemplo carboxi (COOH), son por ejemplo sales de
metales alcalinos o sales de metales alcalinotérreos tales como, por
ejemplo, sales de sodio, sales de potasio, sales de magnesio y sales
de calcio, y también sales con iones de amonio cuaternario
fisiológicamente tolerables y sales de adición de ácido con
amoníaco, y aminas orgánicas fisiológicamente tolerables tales como,
por ejemplo, trietilamina, etanolamina o
tris(2-hidroxietil)amina. Los grupos
básicos en los compuestos de fórmula I pueden formar sales de
adición de ácido, por ejemplo con ácidos inorgánicos tales como
ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico, o con ácidos
carboxílicos orgánicos y ácidos sulfónicos tales como ácido
acético, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido maleico, ácido
fumárico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico o ácido
p-toluenosulfónico. Los compuestos de la fórmula I
que contienen simultáneamente un grupo básico y un grupo ácido, por
ejemplo el grupo guanidino y un grupo carboxi, pueden estar
presentes como iones dipolares (betaínas) que están, de la misma
forma, incluidos por la presente invención.
El anión Q^{-} fisiológicamente tolerable
contenido en los compuestos de la fórmula I en el caso de que
R^{2} contenga un grupo amonio cargado positivamente es, en
particular, un anión monovalente o un equivalente de un anión
polivalente de un ácido orgánico o inorgánico fisiológicamente no
tóxico, en particular también farmacéuticamente utilizable, por
ejemplo el anión o un anión equivalente de los ácidos anteriormente
mencionados, adecuados para la formación de sales de adición de
ácido. Q^{-} puede así ser, por ejemplo, uno de los aniones (o un
anión equivalente) procedente del grupo que comprende cloruro,
sulfato, fosfato, acetato, citrato, benzoato, maleato, fumarato,
tartrato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato.
Se pueden obtener sales de compuestos de fórmula
I por procedimientos habituales conocidos por los expertos en la
materia, por ejemplo combinando un compuesto de la fórmula I con una
base o un ácido orgánico o inorgánico en un disolvente o en un
diluyente, o a partir de otras sales mediante cambio de anión o
cambio de catión. La presente invención incluye también todas las
sales de los compuestos de fórmula I que, debido a la baja
tolerabilidad fisiológica, no están directamente indicadas para su
uso en composiciones farmacéuticas, pero están indicadas, por
ejemplo, como productos intermedios para llevar a cabo otras
modificaciones químicas de los compuestos de la fórmula I o como
materiales de partida para la preparación de sales fisiológicamente
tolerables.
La presente invención incluye además todos los
solvatos y compuestos de adición de los compuestos de fórmula I, por
ejemplo hidratos o aductos con alcoholes, y también derivados de
los compuestos de la fórmula I, por ejemplo ésteres,
promedicamentos y otros derivados fisiológicamente tolerables, así
como metabolitos activos de los compuestos de la fórmula I. La
invención se refiere en particular a promedicamentos de los
compuestos de la fórmula I que se pueden convertir en compuestos de
la fórmula I bajo condiciones fisiológicas. Los promedicamentos
adecuados de los compuestos de la fórmula I, es decir los derivados
de los compuestos de la fórmula I, químicamente modificados, que
tienen propiedades que están mejoradas en cierta forma deseada, son
conocidos por los expertos en la materia. Se encuentra información
más detallada referente a los promedicamentos, por ejemplo, en
Fleisher y colaboradores, Advanced Drug Delivery Reviews 19 (1996)
115-130; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.),
Elsevier (1985); H. Bundgaard, Drugs of the Future 16 (1991) 443;
Saulnier y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett. 4 (1994) 1985;
Sadafi y colaboradores, Pharmaceutical Res. 10 (1993) 1350. Los
promedicamentos adecuados de los compuestos de la fórmula I son
especialmente promedicamentos de tipo éster y promedicamentos tipo
amida de grupos de ácidos carboxílicos, en particular del grupo
COOH que está presente cuando R^{2} es hidroxi, por ejemplo,
ésteres alquílicos, y también promedicamentos tipo acilo y
promedicamentos tipo carbamato de grupos acilables que contienen
nitrógeno tal como los grupos amino y en particular el grupo
guanidino. En los promedicamentos de tipo acilo o en los
promedicamentos de tipo carbamato, uno o más, por ejemplo uno o dos,
átomos de hidrógeno localizados sobre los átomos de nitrógeno en
tales grupos, están sustituidos por un grupo acilo o un grupo
carbamato. Grupos acilo y grupos carbamato adecuados para los
promedicamentos de tipo acilo o los promedicamentos de tipo
carbamato son, por ejemplo, los grupos R^{10}-CO
y R^{11}O-CO en los que R^{10} es hidrógeno,
alquilo(C_{1}-C_{18}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{16}),
cicloalquil(C_{3}-C_{16})-alquilo(C_{1}-C_{8}),
arilo(C_{5}-C_{14}), en los que de 1 a 5
átomos de carbono se pueden reemplazar por heteroátomos tales como
N, O o S, o
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{8}),
en los que de 1 a 5 átomos de carbono en el resto arilo pueden estar
reemplazados por heteroátomos tales como N, O, o S, y en los que
R^{11} tiene los significados indicados para R^{10} con la
excepción del hidrógeno.
R^{1}, preferentemente, es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{6})-arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo, el residuo arilo
y el residuo heteroarilo, cada uno de ellos, no está sustituido o
está sustituido por uno, dos o tres residuos R^{3} idénticos o
diferentes, y donde en el residuo alquilo y el residuo cicloalquilo
uno, dos o tres grupos CH_{2} pueden estar reemplazados por
grupos idénticos o diferentes seleccionados de la serie formada por
O, S, y NR^{4}. En particular, preferiblemente, R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos de 5 a 10 miembros, monocíclicos o bicíclicos que
contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado por N,
O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo, el
residuo arilo y el residuo heteroarilo, cada uno de ellos, no está
sustituido o está sustituido por uno, dos o tres residuos R^{3}
idénticos o diferentes. Muy en particular, preferentemente, R^{1}
es alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo, el residuo arilo
y el residuo heteroarilo, cada uno de ellos, no está sustituido o
está sustituido por uno, dos o tres residuos R^{3} idénticos o
diferentes.
R^{2}, preferentemente, es hidroxi, amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}) o
alquil(C_{1}-C_{6})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
donde el residuo alcoxi y el residuo alquilo, cada uno de ellos, no
está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres residuos
idénticos o diferentes del grupo formado por hidroxi y halógeno. En
particular, R^{2} es preferiblemente hidroxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6}), donde el residuo
alcoxi no está sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres
residuos idénticos o diferentes del grupo formado por hidroxi y
halógeno. Muy en particular, R^{2} es preferiblemente hidroxi o
un alcoxi(C_{1}-C_{6}) no sustituido.
R^{3}, preferentemente, es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo. En particular, preferentemente, R^{3}
es alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo. Muy en particular, preferentemente,
R^{3} es alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4}, preferentemente, es hidrógeno.
El residuo -Ar- es, preferentemente, un derivado
del anillo del benceno o del anillo de la piridina, en particular,
preferentemente, de un anillo del benceno. Los dos enlaces a través
de los cuales Ar está conectado a los grupos vecinos están,
preferentemente, en la posición 1,4 uno con respecto al otro. En el
caso de que Ar esté sustituido, está sustituido preferentemente por
uno o dos residuos R^{3} idénticos o diferentes. Los residuos
R^{3} que están presentes como sustituyentes sobre el grupo Ar
son, preferentemente, halógeno, por ejemplo flúor;
alquilo(C_{1}-C_{4}), por ejemplo metilo;
o alcoxi(C_{1}-C_{4}), por ejemplo
metoxi. Preferentemente, Ar no está sustituido. Un residuo -Ar-
especialmente preferido es el residuo 1,4-fenileno
no sustituido, es decir un grupo preferido de compuestos del la
fórmula I son los compuestos de la fórmula Ia.
X, preferentemente, es CH_{2} u O, en
particular, preferentemente O.
n, preferentemente, es cero o uno, en particular,
preferentemente uno.
Los compuestos preferidos de la fórmula Ia son
aquellos compuestos en los que uno o más de los residuos tienen
denotaciones preferidas o tienen una o más denotaciones específicas
a parte de la denotaciones dadas en sus respectivas definiciones y
en las explicaciones generales sobre los residuos, siendo un objeto
de la presente invención todas las combinaciones de tales
significados preferidos y denotaciones específicas. Compuestos
particularmente preferidos de la fórmula I son aquellos compuestos
en los que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes, y donde en el residuo alquilo y en
el residuo cicloalquilo uno, dos o tres grupos CH_{2} se pueden
sustituir por grupos idénticos o diferentes, seleccionados de la
serie formada por O, S, y NR^{4}.
R^{2}, preferentemente es hidroxi, amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4}),
donde el residuo alcoxi y el residuo alquilo, cada uno de ellos, no
está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres residuos
idénticos del grupo formado por hidroxi y halógeno;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4} es hidrógeno;
el residuo divalente -Ar- es
1,4-fenileno;
X es CH_{2} u O;
n es uno;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas
en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables
y sus promedicamentos.
Compuestos de la fórmula I muy particularmente
preferidos son aquellos en los que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes;
R^{2} es hidroxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6}), donde el residuo
alcoxi no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres
residuos idénticos o diferentes del grupo formado por hidroxi y
halógeno;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4} es hidrógeno;
el residuo divalente -Ar- es
1,4-fenileno;
X es CH_{2} u O;
n es uno;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas
en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables
y sus promedicamentos.
Compuestos especialmente preferidos de la fórmula
I son aquellos compuestos en los que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes;
R^{2} es hidroxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4} es hidrógeno;
el residuo divalente -Ar- es
1,4-fenileno;
X es O;
n es uno;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas
en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente tolerables
y sus promedicamentos.
Son adicionalmente compuestos preferidos de la
fórmula I aquellos en los que el átomo de carbono al que los dos
grupos R^{2}-CO- y
R^{1}-SO_{2}-NR^{4}- están
unidos tienen configuración S, en todas sus formas estereoisómeras
(con respecto a otros centros estereoquímicos en la molécula) y sus
mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente
tolerables y sus promedicamentos.
La presente invención está relacionada también
con procedimientos para la preparación de los compuestos de la
fórmula I. Los compuestos pueden preparase generalmente, por
ejemplo, en el transcurso de una síntesis convergente, uniendo dos
o más fragmentos que se puede derivar retrosintéticamente de la
fórmula I. En la preparación de los compuestos de la fórmula I
puede generalmente resultar ventajoso o necesario en el transcurso
de la síntesis introducir grupos funcionales que pudieran conducir
a reacciones no deseadas o a reacciones secundarias en una etapa de
la síntesis en forma de precursores que se convierten más tarde en
los grupos funcionales deseados, o bloquear temporalmente los
grupos funcionales mediante un grupo protector estratégicamente
situado respecto al problema de síntesis respectivo. Tales
estrategias son bien conocidas por los expertos en la materia
(véase, por ejemplo, Greene y Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, Wiley (1991)). Como ejemplos de grupos precursores se
pueden mencionar los grupos nitro y los grupos ciano que pueden,
más tarde, convertirse por reducción, por ejemplo mediante
hidrogenación catalítica, en grupos amino y grupos aminometilo,
respectivamente.
Los compuestos de la fórmula I se pueden
preparar, por ejemplo, uniendo de una forma conocida, per se,
un ácido carboxílico o un derivado de ácido carboxílico de la
fórmula II,
en la que R^{1}, R^{2},
R^{4}, Ar y X se definen como se indicó para la fórmula I, o en
la que, como alternativa, los grupos funcionales están presentes en
forma de precursores que más tarde se convierten en los grupos
presentes en los compuestos de la fórmula I, o en los que los
grupos funcionales están presentes en forma protegida y en los que
Y es un grupo lábil que se puede sustituir nucleofílicamente, con
una guanidina de la fórmula
III,
en la que n se define como se
indica para la fórmula
I.
El grupo COY en la fórmula II es,
preferiblemente, el grupo ácido carboxílico COOH o un derivado de
ácido carboxílico activado. Y puede, por eso, ser, por ejemplo,
hidroxi; halógeno, en particular cloro o bromo; alcoxi, en
particular metoxi o etoxi; ariloxi, por ejemplo fenoxi o
pentafluorofenoxi, feniltio, metiltio, 2-piridiltio
o un residuo de un heterociclo nitrogenado unido a través de un
átomo de nitrógeno, en particular un residuo de un azol, tal como,
por ejemplo, 1-imidazolilo. Y puede ser además, por
ejemplo,
((alquilo(C_{1}-C_{4})-O-CO-O-
o tolilsulfoniloxi y el derivado de ácido activado puede ser, por
eso un anhídrido mixto.
Si Y es hidroxi, es decir, si la guanidina de la
fórmula III se hace reaccionar con un ácido carboxílico, entonces
se activa convenientemente primero el ácido carboxílico. La
activación se puede llevar a cabo, por ejemplo, con carbodiimidas
como la diciclohexilcarbodiimida (DCCI), o con tetrafluoroborato de
O-((ciano(etoxicarbonil)-metileno)amino-1,1,2,3-tetrametiluronio
(TOTU; König y colaboradores. Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990
(eds. Giral, Andreu), Escom, Leiden (1991), p. 143), o con
hexafluorofosfato de
7-azabenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
(HATU; L. A. Carpino, J. Am. Chem. Soc. 115 (1993) 4397), o con
otros reactivos activantes habituales en la química de los
péptidos. En la bibliografía como fuente, en J. March, Advanced
Organic Chemistry, Tercera Edición, John Wiley & Sons (1985), p.
350, se encuentra también una serie de procedimientos adecuados
para la preparación de derivados de ácidos carboxílicos activados.
La activación de los compuestos de la fórmula II en los que Y es
hidroxi y la reacción con la guanidina de la fórmula III se llevan
normalmente a cabo en un disolvente inerte, por ejemplo
tetrahidrofurano o dimetilformamida.
Junto a las guanidinas libres de la fórmula III,
también se pueden emplear sales de guanidinio en la reacción con los
compuestos de la fórmula II a partir de la cual, las guanidinas
libres de la fórmula III se preparan luego in situ o en una
etapa por separado por medio de una base. La reacción de un derivado
de ácido carboxílico activado de la fórmula II con la guanidina de
la fórmula III se lleva a cabo, preferentemente, de una forma
conocida per se en un disolvente orgánico polar, prótico o
aprótico, pero inerte. Por ejemplo, los disolventes como el
metanol, isopropanol, terc-butanol, dimetilformamida
o tetrahidrofurano, a temperaturas desde aproximadamente 0ºC hasta
la temperatura de ebullición de estos disolventes, son adecuados en
la reacción de los ésteres metílicos (Y = metoxi) o de los ésteres
etílicos (Y = etoxi) con guanidinas. Las reacciones de los
compuestos de la fórmula II con guanidinas se llevan a cabo de
forma ventajosa en disolventes apróticos inertes tales como la
dimetilformamida, tetrahidrofurano, dimetoxietano o dioxano, si
resulta apropiado con la adición de una base tal como, por ejemplo,
terc-butóxido de potasio o metóxido de sodio. Sin
embargo, también se puede usar agua como disolvente en la reacción
de los compuestos de la fórmula II con guanidinas, por ejemplo
cuando se usa una base tal como hidróxido de sodio. Si Y es, por
ejemplo, cloro, la reacción se lleva a cabo de forma ventajosa con
la adición de un eliminador de ácido, por ejemplo una base
adicional o un exceso de la guanidina de la fórmula III, para unir
el ácido halohidrácido resultante. Se trata la mezcla de reacción
y, si se desea, el producto de reacción se purifica luego mediante
procedimientos habituales conocidos por los expertos en la materia,
como extracción, separación de fases, destilación, cristalización,
cromatografía.
Los grupos protectores que, opcionalmente,
todavía pueden estar presentes en los productos obtenidos a partir
de los compuestos de las fórmulas II y III se separan luego pro
procedimientos estándar. Por ejemplo, un éster
terc-butílico, especialmente un grupo éster
terc-butílico que representa el grupo COR^{2} en
la fórmula II y que es una forma protegida de un grupo COOH que
representa el grupo COR^{2} en las fórmulas I y II, se pueden
convertir en el grupo ácido carboxílico mediante tratamiento con
ácido trifluoroacético. Se puede separar un grupo bencilo por
hidrogenación. Se puede separar un grupo fluorometilmetoxicarbonilo
mediante el tratamiento con una amina secundaria. Si se desea, se
pueden llevar a cabo luego reacciones adicionales por
procedimientos estándar, por ejemplo reacciones de acilación o
reacciones de esterificación. Además, se puede llevar luego a cabo
una conversión en una sal fisiológicamente tolerable o en un
promedicamento mediante procedimientos conocidos.
Los componentes de partida de las fórmulas II y
III que se unen para dar los compuestos de la fórmula I, se pueden
conseguir comercialmente o se pueden preparar análogamente a los
procedimientos descritos en la bibliografía. A modo de ejemplo, en
el Esquema 1 se ilustra la preparación de los componentes de
partida de la fórmula II que se derivan de la tirosina, no estando
restringida la presente invención a esta síntesis o a estos
componentes de partida. No origina ningún problema a los expertos
en la materia llevar a cabo las modificaciones de la síntesis
mostrada que sean necesarias para la preparación de otros compuestos
según la invención. En el Esquema 1 el grupo Z indica el grupo
benciloxicarbonilo, Et indica etilo y tBu indica
terc-butilo.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
1
Los materiales de partida pueden ser derivados de
la tirosina como el éster terc-butílico de la
tirosina de la fórmula IV en la que el grupo amino está protegido
por el grupo Z. Se pueden emplear otros ésteres en vez del éster
terc-butílico. La alquilación con derivados del
ácido butírico que llevan un grupo lábil en la posición 4 como, por
ejemplo, el 4-bromobutirato de etilo de la fórmula
V conduce a los compuestos de la fórmula VI. Esta reacción de
alquilación se puede llevar a cabo bajo condiciones estándar para la
alquilación de grupos hidroxi-fenólicos, normalmente
añadiendo una base. Un procedimiento conveniente es, por ejemplo,
poner a reflujo los compuestos de las fórmulas IV y V en presencia
de carbonato de cesio en un disolvente inerte como la acetona
(véase, el documento
WO-A-99/32457).
En el compuesto de la fórmula VI, el grupo éster
etílico se puede escindir por procedimientos estándar para dar el
ácido carboxílico, por ejemplo, por tratamiento con hidróxido de
sodio, y el grupo Z se puede separar por hidrogenación catalítica
bajo condiciones estándar en presencia de un catalizador como el
paladio o el carbón. La hidrogenación se puede llevar a cabo en un
disolvente como, por ejemplo, un alcohol. En caso de que se use
metanol como disolvente, dependiendo de las condiciones de reacción
y/o el procedimiento de tratamiento, puede tener lugar una
esterificación que conduzca al éster metílico. Por eso, después de
la etapa de hidrogenación se puede obtener un compuesto de la
fórmula VII en el que Y^{1} es o bien metoxi o hidroxi o se puede
obtener una mezcla de compuestos de la fórmula VII en los que
Y^{1} es metoxi o hidroxi y que, convenientemente, se puede
convertir en el ácido o el éster mediante procedimientos estándar
para la saponificación o la esterificación, respectivamente, o que
se pueden separar.
Para la introducción del grupo sulfonilo
R^{1}-SO_{2}, el compuesto de la fórmula VII
puede luego reaccionar con un cloruro de sulfonilo de la fórmula
VIII en la que R^{1} tiene los significados indicados
anteriormente para la fórmula I, o con otro derivado del ácido
sulfónico adecuado. La formación de la sulfonamida se lleva a cabo,
normalmente, en presencia de una base, por ejemplo una amina
terciaria como la trietilamina o la diisopropiletilamina, en un
disolvente inerte, por ejemplo dimetilformamida o un hidrocarburo
clorado como el cloruro de metileno. Los cloruros del ácido
sulfónico de la fórmula VIII se pueden conseguir comercialmente o se
pueden preparar según, o análogamente a, los procedimientos
descritos en la bibliografía.
Los compuestos resultantes de la fórmula IIa en
los que Y^{1} es, por ejemplo, hidroxi o metoxi son ejemplos de
compuestos de la fórmula II en los que Y es hidroxi o metoxi. Estos
compuestos y los compuestos análogos que se obtienen a partir de
una síntesis como la descrita y que contiene un grupo que es un
derivado de ácido carboxílico activado, pueden reaccionar
directamente con los compuestos de la fórmula III. Los compuestos
de la fórmula IIa obtenidos en la anterior síntesis en la que el
grupo COY^{1} es un grupo éster, por ejemplo el grupo COOCH_{3},
también se pueden convertir primero mediante escisión del grupo
éster, bajo condiciones estándar, en los correspondientes ácidos
carboxílicos que luego reaccionan con las guanidinas de la fórmula
III después de su activación in situ, por ejemplo con HATU,
TOTU y DCCI como se explicó anteriormente, o después de la
conversión en un derivado de ácido carboxílico activado. Si se
pretende preparar como derivado de ácido carboxílico activado, por
ejemplo, el cloruro del ácido carboxílico (fórmula II, Y = Cl), esta
conversión se puede llevar a cabo usando, por ejemplo, cloruro de
tionilo. Si se pretende preparar, por ejemplo, el éster metílico
(fórmula II, Y = metoxi) a partir del ácido carboxílico esta
conversión se puede llevar a cabo mediante tratamiento con cloruro
de hidrógeno gaseoso en metanol. Otros derivados de ácidos
activados se pueden preparar de forma conocida per se a
partir de los cloruros de ácidos carboxílicos o directamente a
partir de ácidos carboxílicos (fórmula II, Y = OH) sobre los que se
basan. Ejemplos de tales derivados son las imidazolidas (fórmula
II, Y = 1-imidazolilo) que se obtienen tratando los
ácidos con carbonildiimidazol (véase, Staab, Angew, Chem. Int. Ed.
Engl. 1 (1962) 351-367), o los anhídridos mixtos que
se obtienen, por ejemplo, por reacción con ésteres del ácido
clorofórmico tales como el cloroformiato de etilo o con el cloruro
de tosilo en presencia de aminas tales como trietilamina en un
disolvente inerte. En la bibliografía como fuente, en J. March,
Advanced Organic Chemistry, Tercera edición, John Wiley & Sons
(1985), P. 350, se encuentra una serie de procedimientos adecuados
para la preparación de derivados de ácidos carboxílicos
avanzados.
Se puede introducir un grupo alquilo que
representa el grupo R^{4} en el grupo
NR^{4}-SO_{2}R^{1}, por ejemplo,
monoalquilando un compuesto de la fórmula VII sobre el átomo de
nitrógeno bajo condiciones estándar. Semejante alquilación se puede
conseguir de forma favorable condensando el grupo amino con un
aldehído y reduciendo la imina resultante, por ejemplo con un
hidruro complejo como el borohidruro de sodio, es decir, por el
procedimiento de aminación reductora. El compuesto resultante que
contiene un grupo R^{4}NH se puede reducir luego con un cloruro
de sulfonilo de la fórmula VIII como se explicó para los compuestos
de la fórmula VII. Otro procedimiento para introducir un grupo
alquilo que representa el grupo R^{4} en el grupo
NR^{4}-SO_{2}R^{1} es la alquilación de la
sulfonamida de la fórmula IIa sobre el átomo de nitrógeno con un
halogenuro de alquilo.
Los compuestos de la fórmula II en los que X es S
o NR^{4} se pueden preparar análogamente al procedimiento descrito
anteriormente para los compuestos en los que X es O. En este caso,
se emplea como el compuesto de partida un derivado de la
4-mercaptofenilalanina o un derivado de la
4-aminofenilalanina, respectivamente. Los
compuestos de la fórmula II en los que X es CH_{2} se pueden
preparar partiendo de derivados de la
4-yodofenilalanina que reaccionan con derivados de
ácidos alqueno-carboxílicos o derivados de ácidos
alquino-carboxílicos en una reacción de Heck, en
presencia de catalizador de paladio bajo condiciones normales. Por
ejemplo, un derivado de la 4-yodofenilalanina de la
fórmula
I-C_{6}H_{4}-CH_{2}-CH(NH_{2})-COOH
en la que el grupo amino y el grupo ácido carboxílico están
protegidos, se hace reaccionar con
pent-4-enoato de etilo de la fórmula
CH_{2}=CH-CH_{2}-CH_{2}-COOC_{2}H_{5}.
En el producto de acoplamiento obtenido en la reacción de Heck, el
doble enlace o el triple enlace carbono-carbono,
respectivamente, se convierte luego en un enlace sencillo por
hidrogenación catalítica, y el compuesto intermedio resultante
corresponde a un compuesto de las fórmulas VI o VII, y luego se
emplea en la siguientes etapas de reacción descritas
anteriormente.
Los compuestos de la fórmula I son compuestos
activos farmacológicamente valiosos que son adecuados, por ejemplo,
para la terapia y la profilaxis de los trastornos óseos,
enfermedades tumorales o trastornos cardiovasculares. Los
compuestos de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y
sus promedicamentos se pueden administrar a animales,
preferentemente a mamíferos, y en particular a seres humanos como
productos farmacéuticos para la terapia o profilaxis. Se pueden
administrar en si mismos, o en mezclas con otros, o en forma de
preparaciones farmacéuticas que permiten la administración enteral o
parenteral y que, como constituyente activo, contiene una dosis
eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención, por lo tanto, se refiere a
los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
tolerables y/o sus promedicamentos para uso como composiciones
farmacéuticas, al uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus
sales fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos para la
producción de composiciones farmacéuticas para la terapia y la
profilaxis de las enfermedades mencionadas anteriormente o a
continuación, por ejemplo para la terapia y la profilaxis de los
trastornos óseos, y también al uso de los compuestos de la fórmula I
y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos
para la terapia y la profilaxis de estas enfermedades y a los
procedimientos para tal terapia y profilaxis. La presente invención
se refiere además a preparaciones farmacéuticas (o composiciones
farmacéuticas) que contienen una cantidad eficaz de al menos un
compuesto de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables
y/o sus promedicamentos y un vehículo habitual, farmacéuticamente
aceptable, es decir, uno o más sustancias soporte y/o aditivos
farmacéuticamente aceptables.
Las composiciones farmacéuticas se pueden
administrar oralmente, por ejemplo en forma de píldoras, pastillas,
pastillas laqueadas, pastillas recubiertas, gránulos, cápsulas de
gelatina blanda o dura, soluciones, jarabes, emulsiones,
suspensiones o mezclas en forma de aerosol. No obstante, la
administración se puede llevar a cabo por vía rectal, por ejemplo
en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo por vía
intravenosa, intramuscular, o subcutánea, en forma de soluciones
para inyección o de soluciones para infusión, microcápsulas,
implantes o bastoncillos, de forma percutánea o tópicamente, por
ejemplo en forma de ungüentos, soluciones o tinciones, o de otras
formas, por ejemplo en forma de aerosoles o nebulizadores
nasales.
La preparaciones farmacéuticas según la invención
se preparan de forma conocida per se y familiar para los
expertos en la materia, usándose las sustancias soporte, y/o
aditivos orgánicos y/o inorgánicos, inertes y aceptables, junto con
los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
tolerables y/o sus promedicamentos. Para la producción de píldoras,
pastillas, pastillas recubiertas y cápsulas de gelatina dura, es
posible usar, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz, o sus
derivados, talco, ácido esteárico o sus sales, etc. Las sustancias
soporte para las cápsulas de gelatina blanda y los supositorios son,
por ejemplo, grasas, ceras, polioles semisólidos y líquidos,
aceites naturales o endurecidos, etc. Las sustancias soporte
adecuadas para la producción de soluciones, por ejemplo soluciones
para inyección, o de emulsiones o jarabes son, por ejemplo, agua,
alcoholes, glicerol, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa,
aceites vegetales, etc. Los vehículos adecuados para microcápsulas,
implantes o bastoncillos son, por ejemplo, copolímeros del ácido
glicólico y el ácido láctico. Las preparaciones farmacéuticas
contienen aproximadamente 0,5 a 90% de los compuestos de la fórmula
I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
promedicamentos. La cantidad del ingrediente activo de la fórmula I
y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos
en las preparaciones farmacéuticas, es de aproximadamente 0,2 a
aproximadamente 500 mg, preferentemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 200 mg.
Además de los ingredientes activos de la fórmula
I y de las sustancias soporte, las preparaciones farmacéuticas
pueden contener aditivos (o auxiliares), tal como, por ejemplo,
cargas, agentes disgregantes, aglomerantes, lubricantes, agentes
humectantes, estabilizantes, emulsionantes, conservantes,
edulcorantes, colorantes, sustancias que dan sabor, aromatizantes,
espesantes, diluyentes, sustancias tamponadoras, disolventes,
solubilizantes, agentes para conseguir un efecto almacén, sales para
alterar la presión osmótica, agentes de recubrimiento, y
antioxidantes. Pueden contener también dos o más compuestos de la
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
promedicamentos. Adicionalmente, además de al menos un compuesto de
la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
promedicamentos, pueden contener también uno o más de otros
ingredientes profilácticamente o terapéuticamente activos.
Los compuestos de la fórmula son antagonistas del
receptor de la vitronectina e inhibidores de la adherencia celular.
Tienen, por ejemplo, la capacidad de inhibir la unión de los
osteoclastos a la superficie ósea y, por ello, inhiben la resorción
ósea por los osteoclastos. La acción de los compuestos de la
fórmula I se puede demostrar, por ejemplo, en un ensayo en el que
se determina la inhibición de la unión del receptor de la
vitronectina aislado o de células que contienen el receptor de la
vitronectina a un ligando del receptor de la vitronectina. Los
detalles de semejante ensayo se dan más adelante. Como antagonistas
del receptor de la vitronectina, los compuestos de la fórmula I y
sus sales fisiológicamente tolerables y sus promedicamentos son
generalmente adecuados para la terapia y la profilaxis de
enfermedades que están basadas en la interacción entre los
receptores de la vitronectina y sus ligandos en procedimientos de
interacción célula-célula o en procedimientos de
interacción célula-matriz, o que pueden estar
influidos por una inhibición de las interacciones de este tipo, o
para la prevención de, alivio o cura en la que se desea una
inhibición o interacción de este tipo. Como se explicó al
principio, tales interacciones juegan una parte, por ejemplo, en la
resorción ósea, en la angiogénesis o en la proliferación de células
de la musculatura vascular lisa. Por consiguiente, los compuestos
de la fórmula I y sus sales fisiológicamente tolerables y sus
promedicamentos son adecuados, por ejemplo, para la prevención,
alivio o cura de las enfermedades ocasionadas al menos parcialmente
por una extensión indeseada de la resorción ósea, la angiogénesis o
la proliferación de células de la musculatura vascular lisa.
Las enfermedades óseas para cuyo tratamiento y
prevención se pueden emplear los compuestos de la fórmula I según la
invención, son especialmente la osteoporosis, hipercalcemia,
osteopenia, por ejemplo originada por metástasis, trastornos
dentales, hiperparatiroidismo, erosiones periarticulares en artritis
reumatoide y en la enfermedad de Paget. Además, los compuestos de
la fórmula I se pueden usar para el alivio, la evitación o la
terapia de trastornos óseos que se originan por una terapia de
glucocorticoides, esteroides o corticoesteroides o por una carencia
de hormona(s)
\hbox{sexual(es).} Todos
estros trastornos se caracterizan por un pérdida ósea que se basa
en el desequilibrio entre la formación ósea y la destrucción ósea y
que puede estar influido favorablemente por la inhibición de la
resorción ósea por osteoclastos. Los compuestos de la fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos se
pueden usar también de forma favorable como inhibidores de la
resorción ósea, por ejemplo en la terapia o profilaxis de la
osteoporosis, junto con tratamientos convencionales de la
osteoporosis, por ejemplo junto con agentes como los bisfosfonatos,
estrógenos, estrógenos/progesterona, agonistas/antagonistas de los
estrógenos, calcitonina, análogos de la vitamina D, hormona
paratiroidea, secretagogos de la hormona del crecimiento, o
fluoruro de sodio. La administración de los compuestos de la
fórmula I y/o sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus
promedicamentos y otros ingredientes activos eficaces en el
tratamiento o la profilaxis de la osteoporosis como los
anteriormente listados, puede tener lugar de forma simultánea o
secuencialmente, en cualquier orden, y de forma conjunta o por
separado. Para usarlos en un tratamiento de combinación semejante o
como profilaxis, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos y uno o más
ingredientes activos distintos, como los anteriormente listados, se
pueden presentar juntos en una única preparación farmacéutica, por
ejemplo pastillas, cápsulas o gránulos, o se pueden presentar en
dos o más preparaciones farmacéuticas separadas que pueden estar
contenidas en un único envase o en dos o más envases separados. El
uso de los compuestos de la fórmula I y/o sus sales fisiológicamente
tolerables y/o sus promedicamentos en una terapia o profilaxis de
combinación semejante, y su uso en la producción de composiciones
farmacéuticas para una terapia o profilaxis de combinación
semejante son también objetos de la presente invención. La invención
se refiere además a preparaciones farmacéuticas que comprenden
cantidades eficaces de al menos un compuesto de la fórmula I y/o
sus sales fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos, junto
con al menos otro ingrediente activo eficaz en el tratamiento o
profilaxis de la osteoporosis o en la inhibición de la resorción
ósea como los anteriormente listados, junto con un vehículo habitual
farmacéuticamente aceptable. Las explicaciones anteriores o las
preparaciones farmacéuticas se aplican, en correspondencia, a tales
preparaciones de combinaciones de composiciones farmacéuticas.
Aparte del uso como inhibidores de la resorción
ósea por osteoclastos, los compuestos de la fórmula I y sus sales
fisiológicamente tolerables y sus promedicamentos se pueden usar,
por ejemplo, como inhibidores del crecimiento tumoral y la
metástasis de tumores, como antiinflamatorios, para la terapia o la
profilaxis de trastornos cardiovasculares tales como
arteriosclerosis o restenosis, para la terapia o la profilaxis de
nefropatías o retinopatías tales como, por ejemplo, la retinopatía
diabética, o para la terapia o la profilaxis de la artritis
reumatoide. Como inhibidores del crecimiento tumoral o de la
metástasis de tumores, los compuestos de la fórmula I y/o sus sales
fisiológicamente tolerables y/o sus promedicamentos también se
pueden usar favorablemente junto con terapias convencionales del
cáncer. Ejemplos de terapias convencionales del cáncer están dados
en Bertino (Editor), Encyclopedia of Cancer, Academic Press (1997).
Todas las anteriores exposiciones que se refieren al uso de los
compuestos de la fórmula junto con la terapia convencional de la
osteoporosis como, por ejemplo, los posibles modos de
administración y preparaciones de combinaciones de composiciones
farmacéuticas, que en correspondencia se aplican al uso de los
compuestos de la fórmula I junto con la terapia convencional del
cáncer.
Al usar los compuestos de la fórmula I, la dosis
puede variar dentro de amplios límites y, como es habitual, también
va a ser adecuado a las condiciones individuales en cada caso
individual. Depende, por ejemplo, de los compuestos empleados, de la
naturaleza y la gravedad de la enfermedad que se va a tratar, o de
si se trata de un estado crónico o agudo, o si se lleva a cabo la
profilaxis. En el caso de administración oral, la dosis diaria es
en general de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg,
preferentemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg,
en particular de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 mg/kg, por
ejemplo de aproximadamente 0,3 a aproximadamente 0,5 mg/kg para
conseguir resultados eficaces en un adulto que pesa aproximadamente
75 kg (en cada caso en mg por Kg de peso corporal). También en el
caso de administración intravenosa la dosis diaria es en general de
aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg, preferentemente de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg (en cada caso en mg
por Kg de peso corporal). La dosis diaria se puede dividir, en
particular en el caso de la administración de cantidades
relativamente grandes, en varias, por ejemplo 2, 3 ó 4,
administraciones parciales. Como es normal, dependiendo del
comportamiento individual, puede ser necesario desviar hacia arriba
o hacia debajo la dosis diaria indicada.
Aparte del uso como ingredientes
farmacéuticamente activos, los compuestos de la fórmula I se pueden
usar también como vehículos o soportes para otros ingredientes
activos con el fin de transportar el ingrediente activo
específicamente al sitio de la acción (= blanco del medicamento;
véase por ejemplo, Targeted Drug Delivery, R. C. Juliano, Handbook
of Experimental Pharmacology, Vol. 100, Ed. Born, G. V. R. y
colaboradores, Springer Verlag). Los ingredientes activos que se
van a transportar son, en particular, aquellos que se pueden usar
para el tratamiento de la enfermedad anteriormente mencionada.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales se
pueden emplear además con fines de diagnóstico, por ejemplo en
diagnosis in vitro, y como auxiliares en investigaciones
bioquímicas en las que se desea el bloqueo del receptor de la
vitronectina o la influencia de las interacciones
célula-célula o célula-matriz. Se
pueden usar además como productos intermedios de síntesis para la
preparación de otros compuestos, en particular de otros
ingredientes farmacéuticamente activos, que se pueden obtener a
partir de compuestos de la fórmula I, por ejemplo, por introducción
de sustituyentes o modificaciones de grupos funcionales.
Se disolvieron 250 mg de la sal de ácido acético
del éster metílico del ácido
4-[4-((2S)-2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-fenoxi]-butírico
en diclorometano y se agitó mediante sacudidas tres veces con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. La fase orgánica
se secó con sulfato de sodio, se filtró y el disolvente se separó a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) y se trató con
142 mg de cloruro de 2-naftalenosulfonilo y 0,325
ml de trietilamina. Se agitó la mezcla de reacción durante 48
horas, luego se diluyó con diclorometano y se lavó tres veces con
agua. La fase orgánica se secó con sulfato de sodio, se filtró y el
disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
n-heptano/acetato de etilo (2/1). Producción: 155
mg. R_{f} (n-heptano/acetato de etilo (1/1)):
0,56. MS(ES^{+}): m/e = 528,2 (M+H)^{+};
472,1.
Se disolvieron 145 mg del éster metílico del
ácido
4-{4-[(2S)-terc-butoxicarbonil-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-etil]-fenoxi}-butírico
en 2 ml de DMF (dimetilformamida) y se añadieron 134 mg de
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina.
Se agitó la mezcla de reacción durante una noche, y se separó el
disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano, seguido de
diclorometano/metanol (10/1). Producción 127 mg. R_{f}
(diclorometano/metanol/agua/ácido acético (85/15/1,5/1,5)): 0,63.
MS(ES^{+}): m/e = 595,2 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 127 mg de éster
terc-butílico del ácido
(2S)-2-(naftaleno-2-sulfonilamino)-3-{4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-propoxi]-fenil}-propiónico
en 0,5 ml de diclorometano y se añadieron 0,5 ml de ácido
trifluoroacético. Después de 3 horas, se separó el disolvente a
vacío, y se añadió tolueno al residuo y luego se separó a vacío. El
residuo se disolvió en acetonitrilo/agua (1/1) y se liofilizó.
Producción: 84 mg. R_{f} (diclorometano/metanol/agua/ácido
acético (85/15/1,5/1,5)): 0,56. MS(ES^{+}): m/e = 539,2
(M+H)^{+}.
Se disolvieron 123,3 mg de ácido
4-{4-[(2S)-2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)]-fenoxi}-butírico
en 2 moles de DMF y se enfrió a 0ºC. Se añadieron 173 mg de cloruro
de 1-naftalenosulfonilo y 0,26 ml de
diisopropiletilamina, y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC durante
2 horas. La reacción se calmó mediante la adición de agua, y la
mezcla se extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtró y se separó
el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/agua/ácido
acético (9/1/0,1/0,1). Producción: 61 mg. MS(ES^{+}): m/e
= 514,2 (M+H)^{+}; 458,1.
Se disolvieron 61 mg del ácido
4-{4-[(2S)-2-terc-butoxicarbonil-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-etil]-fenoxi}-butí-
rico en tetrahidrofurano y se añadieron 14 mg de 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, 0,103 ml de diisopropiletilamina y 49,7 mg de hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-il-N,N-N',N'-tetrametiluronio (HATU). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche, y se separó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtró y se separó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (C-18) en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua 10-90%. Producción 31 mg. MS(FAB^{+}): m/e = 595,3 (M+H)^{+}.
rico en tetrahidrofurano y se añadieron 14 mg de 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina, 0,103 ml de diisopropiletilamina y 49,7 mg de hexafluorofosfato de 7-azabenzotriazol-1-il-N,N-N',N'-tetrametiluronio (HATU). Se agitó la mezcla de reacción durante una noche, y se separó el disolvente a vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se filtró y se separó el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (C-18) en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua 10-90%. Producción 31 mg. MS(FAB^{+}): m/e = 595,3 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 31 mg del éster
terc-butílico del ácido
(2S)-2-(naftaleno-1-sulfonilamino)-3-{4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-propoxi]-fenil}-propiónico
en ácido trifluoroacético/agua (95/5) y se agitó durante 2 horas.
El disolvente se separó a vacío, y el residuo se disolvió en ácido
acético/agua y se liofilizó. Producción 19,7 mg.
MS(ES^{+}): m/e = 539,3 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 200 mg de ácido
4-[4-(2S)-2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-fenoxi]-butírico
en 2 ml de DMF y se enfrió a 0ºC. Se añadieron 220 mg de cloruro de
4-clorobencenosulfonilo y 270 mg de
diisopropiletilamina, y la mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a -25ºC durante 16
horas y luego se calentó suavemente a temperatura ambiente. La
reacción se calmó mediante la adición de agua, y la mezcla se
extrajo tres veces con diclorometano. Se secaron las fases
orgánicas combinadas con sulfato de sodio, se filtró y se separó el
disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre
gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/agua/ácido acético
(9/1/0,1/0,1). Producción: 84 mg. MS(ES^{+}): m/e = 498,1
(M+H)^{+}; 442,1.
Se disolvieron 74 mg del ácido
4-{4-[(2S)-2-terc-butoxicarbonil-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-etil]-fenoxi}-butírico
en tetrahidrofurano y se añadieron 23 mg de
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina,
96 mg de diisopropiletilamina y 62 mg de HATU. Se agitó la mezcla
de reacción durante una noche, y el disolvente se separó a vacío.
El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución
acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada
de cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio,
se filtró y se separó el disolvente a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo en agua 10-90%. Producción: 35,7 mg.
MS(FAB^{+}): m/e = 579,2 (M)^{+}.
Se disolvieron 35,7 mg del éster
terc-butílico del ácido
(2S)-2-(4-clorobencenosulfonilamino)-3-{4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-propoxi]-fenil}-propiónico
en ácido trifluoroacético/agua (95/5) y se agitó durante 2 horas.
El disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió en ácido
acético/agua y se liofilizó. Producción: 20,2 mg.
MS(ES^{+}): m/e = 523,1 (M)^{+}.
Se disolvieron 224,5 mg de ácido
4-[4-((2S)-2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-fenoxi]-butírico
en 2 ml de DMF y se enfrió a 0ºC. Se añadieron 207 mg de cloruro de
bencenosulfonilo y 303 mg de diisopropiletilamina y se agitó la
mezcla de reacción a 0ºC durante 2 horas. La mezcla de reacción se
enfrió a -25ºC durante 16 horas y luego se calentó suavemente a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calmó mediante la
adición de agua, y la mezcla se extrajo tres veces con
diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron con sulfato
de sodio, se filtró y el disolvente se separó a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
diclorometano/metanol/agua/ácido acético (9/1/0,1/0,1). Producción:
98 mg. MS(ES^{+}): m/e = 464,1 (M+H)^{+};
408,1.
Se disolvieron 88 mg de ácido
4-[4-((2S)-2-bencenosulfonilamino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-fenoxi]-butírico
en tetrahidrofurano y se añadieron 22,6 mg de
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina,
123 mg de diisopropiletilamina y 79,4 mg de HATU. La mezcla de
reacción se agitó durante una noche, y el disolvente se separó a
vacío. El residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con
solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa
saturada de cloruro de sodio. La fase orgánica se secó con sulfato
de sodio, se filtró y se separó el disolvente a vacío. El residuo
se purificó por cromatografía sobre gel de sílice
(C-18) en fase inversa, eluyendo con un gradiente de
acetonitrilo en agua 10- 90%. Producción 40,1 mg.
MS(FAB^{+}): m/e = 545,3 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 40,1 mg del éster
terc-butílico del ácido
(2S)-2-bencenosulfonilamino-3-{4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-propoxi]-fenil}-propiónico
en ácido trifluoroacético/agua (95/5) y se agitó durante 2 horas.
El disolvente se separó a vacío, y el residuo se disolvió el ácido
acético/agua y se liofilizó. Producción 24 mg. MS(FAB^{+}):
m/e = 489,2 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 210,5 mg del ácido
4-[4-((2S)-2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-fenoxi]-butírico
en 2 ml de DMF y se enfrió a 0ºC. Se añadieron 269 mg de cloruro de
4-trifluorometilbencenosulfonilo y 284 mg de
diisopropiletilamina, y se agitó la mezcla de reacción a 0ºC
durante 2 horas. Se enfrió la mezcla de reacción a -25ºC durante 16
horas y se calentó luego suavemente a temperatura ambiente. La
reacción se calmó mediante la adición de agua, y la mezcla se
extrajo tres veces con diclorometano. Las fases orgánicas
combinadas se secaron con sulfato de sodio, se filtró y se separó
el disolvente a vacío. El residuo se purificó por cromatografía
sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol/agua/ácido
acético (9/1/0,1/0,1). Producción: 66 mg. MS(ES^{+}): m/e
= 532,2 (M+H)^{+}; 476,1.
Se disolvieron 56 mg del ácido
4-{4-[(2S)-2-terc-butoxicarbonil-2-(4-trifluorometilbencenosulfonilamino)-etil]-fenoxi}-butírico
en tetrahidrofurano y se añadieron 12,5 mg de
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina,
68 mg de diisopropiletilamina y 44 mg de HATU. Se agitó la mezcla de
reacción durante una noche, y se separó el disolvente al vacío. El
residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución acuosa
saturada de bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de
cloruro de sodio. Se secó la fase orgánica con sulfato de sodio, se
filtró y se separó el disolvente a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice (C-18) en
fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo en agua
10-90%. Producción 37,3 mg. MS(FAB^{+}):
m/e = 613,3 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 37,3 mg del éster
terc-butílico del ácido
(2S)-3-{4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-propoxi]-fenil}-2-(4-trifluorometilbencenosulfonilamino)-propiónico
en ácido trifluoroacético/agua (95/5) y se agitó durante 2 horas.
El disolvente se separó a vacío, y el residuo se disolvió el ácido
acético/agua y se liofilizó. Producción 27,6 mg.
MS(ES^{+}): m/e = 557,1 (M+H)^{+}.
Se disolvieron 411 mg del éster etílico del ácido
4-[4-((2S)-2-amino-2-terc-butoxicarbonil-etil)-fenoxi]-butírico
en 10 ml de DMF anhidra y se enfrió a 0ºC. Se añadieron 191 mg de
cloruro de 4-toluenosulfonilo y 0,34 ml de
diisopropiletilamina y la mezcla de reacción se agitó durante la
noche a temperatura ambiente. Se filtró la mezcla de reacción y los
disolventes se separaron a vacío. El residuo se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
n-heptano/acetato de etilo (1/1). Producción: 295
mg. MS(ES^{+}): m/e = 506,2 (M+H)^{+}; 450,2.
Se disolvieron 295 mg del éster etílico del ácido
4-{4-[(2S)-2-terc-butoxicarbonil-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-etil]-fenoxi}-butírico
en 15 ml de DMF anhidra y se añadieron a la solución 287 mg de
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina.
La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura
ambiente, y el disolvente se separó a vacío. El residuo se disolvió
en diclorometano y se lavó con solución acuosa saturada de
bicarbonato de sodio y solución acuosa saturada de cloruro de
sodio. La fase orgánica se secó con sulfato de magnesio anhidro, se
filtró y el disolvente se separó a vacío. El residuo se purificó
por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de
acetato de etilo/isopropanol/agua (8/3/1 a 4/3/1). Producción: 241
mg. MS(ES^{+}): m/e = 559,2 (M+H)^{+}; 503,2.
Se disolvieron 240 mg del éster
terc-butílico del ácido
(2S)-3-{4-[3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-propoxi]-fenil}-2-(tolueno-4-sulfonilamino)-propiónico
en 5 ml de cloruro de metileno y 1,6 ml de ácido
trifluoroacético/agua (95/5). La mezcla se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Los disolventes se separaron a vacío. El
residuo se trituró con éter dietílico, se filtró y se secó a vacío.
Producción: 196 mg. MS(ES^{+}): m/e = 503,1
(M+H)^{+}.
Los siguientes ejemplos 7 a 10 se prepararon
análogamente al procedimiento descrito en el Ejemplo 7.
MS(ES^{+}): m/e = 567,1 y
569,1
(M+H)^{+}.
MS(ES^{+}): m/e = 495,2
(M+H)^{+}.
MS(ES^{+}): m/e = 469,3
(M+H)^{+}.
MS(ES^{+}): m/e = 525,3
(M+H)^{+}.
La inhibición de la resorción ósea mediante los
compuestos según la invención se puede determinar, por ejemplo, con
la ayuda de un ensayo de resorción de osteoclastos ("ENSAYO
PIT"), por ejemplo análogamente al documento
WO-A-95/32710.
La inhibición de la unión de kistrina al receptor
de la vitronectina de los seres humanos (VnR) descrito más adelante
es un procedimiento de ensayo mediante el cual, por ejemplo, se
puede determinar la acción antagonista de los compuestos según la
invención sobre el receptor de la vitronectina
\alpha_{v}\beta_{3} (Ensayo ELISA de
\alpha_{v}\beta_{3}; el procedimiento de ensayo se abrevia
como "K/VnR" en la lista de los resultados del ensayo.
La kistrina se purificó según los métodos de
Dennis y colaboradores, como se describe en Proc. Natl. Acad. Sci.
USA 87 (1989) 2471-2475 y PROTEINS: Structure,
Function and Genetics 15 (1993) 312-321.
El receptor de la vitronectina de los seres
humanos se obtuvo a partir de la placenta humana según el método de
Pítela y colaboradores, Methods Enzymol, 144 (1987) 475. El receptor
de la vitronectina \alpha_{v}\beta_{3} de los seres humanos
se puede obtener también a partir de algunas líneas celulares (por
ejemplo a partir de las células 293, una línea celular de riñones de
embriones humanos) que son co-transfectados con
secuencias de ADN para ambas subunidades \alpha_{v} y
\beta_{3} del receptor de la vitronectina. Las subunidades se
extrajeron con octil-glicosido y luego se
purificaron por cromatografía a través de concanavalina A,
heparina-Sefarosa y S-300.
Se prepararon anticuerpos monoclonales murínicos
que son específicos para las subunidades \beta_{3} del receptor
de la vitronectina, según el método de Newman y colaboradores,
Blood (1985) 227-232, o por procedimientos
similares. El Fab 2 de conejo Fc anti-ratón
conjugado a la peroxidasa del rábano (Fc HPR
anti-ratón) se obtuvo de Pel Freeze (No. de catálogo
715 305-1).
La capacidad de las sustancias para inhibir la
unión de la kistrina al receptor de la vitronectina se puede
determinar usando un ensayo ELISA. Con este fin, se recubrieron
placas de microvaloración Nunc de 96 pocillos con una solución de
kistrina (0,002 mg/ml) según el método de Dennis y colaboradores,
como se describe en PROTEINS: Structure, Function and Genetics 15
(1993) 312-321. Las placas se lavaron luego dos
veces con PBS/Tween-20 al 0,05% y se bloquearon por
incubación (60 minutos) con albúmina de suero bovino (BSA, 0,5%,
calidad RIA o mejor) en una solución tampón
(Tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM), MgCl_{2} (1 mM),
CaCl_{2} (1 mM), MnCl_{2} (1 mM), pH 7). Se prepararon
soluciones de inhibidores conocidos y de las sustancias de prueba
en concentraciones desde 2 \times 10^{-12} hasta 2 \times
10^{-6} mol/l en la solución tampón del ensayo (BSA (0,5%; calidad
RIA o mejor); tris-HCl (50 mM), NaCl (100 mM),
MgCl_{2} (1 mM), CaCl_{2} (1 mM), MnCl_{2} (1 mM), pH 7). Se
vaciaron las placas bloqueadas y, en cada caso, se añadieron a cada
pocillo 0,025 ml de esta solución que contenía una concentración
definida (2 \times 10^{-12} a 2 \times 10^{-6} mol/l) bien
de un inhibidor conocido o de una sustancia de ensayo. Se pipetearon
en cada pocillo de la placa 0,025 ml de una solución del receptor
de la vitronectina en la solución tampón del ensayo (0,03 mg/ml), y
la placa se incubó a temperatura ambiente durante
60-180 minutos en un agitador por sacudidas.
Mientras tanto, se preparó una solución (6 ml/placa) de un
anticuerpo monoclonal murínico específica para la subunidad
\beta_{3} del receptor de la vitronectina en una solución tampón
de ensayo (0,0015 mg/ml). A esta solución se añadió un segundo
anticuerpo de conejo (0,001 ml de la solución madre/6 ml de la
solución de anticuerpos anti-\beta_{3}
monoclonales murínicos) que era un de anticuerpo Fc HRP
anti-ratón conjugado, y esta mezcla de anticuerpos
anti-\beta_{3} murínicos y anticuerpos Fc HRP
de conejo anti-ratón conjugado se incubó durante el
tiempo de la incubación del receptor-inhibidor. Las
placas de ensayo se lavaron cuatro veces con solución PBS que
contenía Tween-20 al 0,05% y, en cada caso, se
pipetearon 0,05 ml/pocillo de la mezcla de anticuerpos en cada
pocillo de la placa y se incubaron durante 60-180
minutos. La placa se lavó cuatro veces con
PBS/Tween-20 al 0,05%, y luego se desarrolló con
0,05 ml/pocillo de una solución PBS que contenía 0,67 mg/ml de
o-fenilendiamina y 0,012% de H_{2}O_{2}. Como
alternativa a esto, se puede emplear
o-fenilendiamina en una solución tampón (pH 5) que
contiene Na_{3}PO_{4} y ácido cítrico. El desarrollo del color
se paró usando H_{2}SO_{4} 1 N (0,05 ml/pocillo). La absorción
para cada pocillo se midió a 492-405 nm y los datos
se evaluaron por procedimientos estándar.
El ensayo para la inhibición del GP IIb/IIIa
("Ensayo de unión ELISA del Fibrinógeno-Receptor
GP II_{b}III_{a}" se llevó a cabo como se describe en la
Patente US 5.403.836 (el procedimiento de ensayo se abrevia como
"GP IIb/IIIa" en el listado de los resultados de ensayo).
Se obtuvieron los siguientes resultados de ensayo
(concentraciones inhibidoras CI_{50})
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{20}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{16}),
cicloalquil(C_{3}-C_{16})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes, y donde en el residuo alquilo y en
el residuo cicloalquilo uno, dos o tres grupos CH_{2} se pueden
sustituir por grupos idénticos o diferentes, seleccionados de la
serie formada por O, S, y NR^{4}.
R^{2} es hidroxi, amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
cicloalquiloxi(C_{3}-C_{16}),
cicloalquil(C_{3}-C_{16})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-
o
aril(C_{6}-C_{14})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo alcoxi, el residuo alquilo, el residuo arilo, y el
residuo cicloalquilo, cada uno, está sin sustituir o está
sustituido por uno, dos o tres residuos idénticos o diferentes del
grupo formado por hidroxi, halógeno, oxo, CN,
alquil(C_{1}-C_{4})-CO-,
alquil(C_{1}-C_{4})-CO-NH-,
H_{2}N-CO-,
alquil(C_{1}-C_{4})-NH-CO-,
COOH,
-CO-O-alquilo(C_{1}-C_{4}),
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
alquil(C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-,
-NR^{7}R^{7'}, y -N^{+}R^{7}R^{7'}R^{7''}Q^{-}, donde
R^{7},R^{7'} yR^{7''}, independientemente uno de otro, son
hidrógeno, alquilo(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{5}-C_{14}) o
aril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-
y Q^{-} es un anión fisiológicamente tolerable, o R^{2} es un
residuo aminoácido que está unido al grupo CO que lleva el grupo
R^{2} mediante un grupo amino;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{8}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{8}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno, trifluorometilo, ciano, hidroxi, oxo, nitro, amino,
alquil(C_{1}-C_{4})-S(O)_{2}-,
-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}),
-N((alquilo(C_{1}-C_{4}))_{2},
-NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}), -COOH o -CO-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
-NH-CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), -CO-alquilo(C_{1}-C_{4}), -CO-NH_{2}, -CO-NH-alquilo(C_{1}-C_{4}), -COOH o -CO-O-alquilo(C_{1}-C_{4});
R^{4} es hidrógeno o
alquilo(C_{1}-C_{8});
Ar es un sistema de anillo aromático monocíclico
de 6 miembros, que contiene 0, 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno en
el anillo que está sin sustituir o sustituido con uno o más
residuos R^{3} idénticos o diferentes;
X es CH_{2}, O, NR^{4} o S;
n es cero, uno o dos;
en todas sus formas estequiométricas y sus
mezclas en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
2. Un compuesto de la fórmula I según la
reivindicación 1, en el que R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{6})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes, y donde en el residuo alquilo y en
el residuo cicloalquilo uno, dos o tres grupos CH_{2} se pueden
sustituir por grupos idénticos o diferentes, seleccionados de la
serie formada por O, S, y NR^{4}.
R^{2} es hidroxi, amino,
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
alquil(C_{1}-C_{6})-CO-O-alcoxi(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo alcoxi y el residuo alquilo, cada uno de ellos, no
está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres residuos
idénticos o diferentes del grupo formado por hidroxi y
halógeno;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{6}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{6}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4} es hidrógeno;
el residuo divalente -Ar- es
1,4-fenileno;
X es CH_{2} u O;
n es uno;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas
en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
3. Un compuesto de la fórmula I, según las
reivindicaciones 1 y/o 2, en el que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes;
R^{2} es hidroxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6}), donde el residuo
alcoxi no está sustituido o está sustituido por uno, dos o tres
residuos idénticos o diferentes del grupo formado por hidroxi y
halógeno;
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4} es hidrógeno;
el residuo divalente -Ar- es
1,4-fenileno;
X es CH_{2} u O;
n es uno;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas
en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
4. Un compuesto de la fórmula I, según una o más
de las reivindicaciones 1 a 3, en la que
R^{1} es
alquilo(C_{1}-C_{10}),
cicloalquilo(C_{3}-C_{12}),
cicloalquil(C_{3}-C_{12})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
heteroarilo(C_{5}-C_{14}) o
heteroaril(C_{5}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
donde el residuo heteroarilo se elige de sistemas de anillos
aromáticos, monocíclicos o bicíclicos, de 5 miembros a 10 miembros,
que contienen 1 a 3 heteroátomos en el anillo, del grupo formado
por N, O y S, y donde el residuo alquilo, el residuo cicloalquilo,
el residuo arilo y el residuo heteroarilo está, cada uno de ellos,
no sustituido, o está sustituido por uno, dos o tres residuos
R^{3} idénticos o diferentes;
R^{2} es hidroxi o
alcoxi(C_{1}-C_{6});
R^{3} es
alquilo(C_{1}-C_{4}),
alcoxi(C_{1}-C_{4}),
arilo(C_{6}-C_{14}),
aril(C_{6}-C_{14})-alquilo(C_{1}-C_{4})-,
halógeno o trifluorometilo.
R^{4} es hidrógeno;
el residuo divalente -Ar- es
1,4-fenileno;
X es O;
n es uno;
en todas sus formas estereoisómeras y sus mezclas
en todas las proporciones, y sus sales fisiológicamente
tolerables.
5. Un compuesto de la fórmula I, según una o más
de las reivindicaciones 1 a 4, que es un ácido
2-(R^{1}-sulfonilamino)-3-(4-(3-(1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilcarbamoil)-
propoxi)-fenil)-propiónico, en el
que el sustituyente 2-(R^{1}-sulfonilamino) se
selecciona del grupo formado por bencenosulfonilamino,
tolueno-4-sulfonilamino,
4-clorobenceno-sulfonilamino,
4-bromobencenosulfonilamino,
4-trifluorometilbencenosulfonilamino,
naftaleno-1-sulfonilamino,
naftaleno-2-sulfonilamino,
tiofeno-2-sulfonilamino,
butano-1-sulfonilamino, y
octano-1-sulfonilamino, en todas sus
formas estereoisómeras y sus mezclas en todas la proporciones, y
sus sales fisiológicamente tolerables.
6. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 5, que
comprende hacer reaccionar un ácido carboxílico o un derivado de un
ácido carboxílico de la fórmula II
en la que en la que R^{1},
R^{2}, R^{4}, Ar y X se definen como se indicó en las
reivindicaciones 1 a 5, o en la que, como alternativa, los grupos
funcionales están presentes en forma de precursores que más tarde se
convierten en los grupos presentes en los compuestos de la fórmula
I, o en los que los grupos funcionales están presentes en forma
protegida y en los que Y es un grupo lábil que se puede sustituir
nucleofílicamente, con una guanidina de la fórmula
III,
en la que n se define como se
indica en las reivindicaciones 1 a
5.
7. Un compuesto de la fórmula I según una o más
de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente
tolerables para uso como una composición farmacéutica.
8. Una preparación farmacéutica, que comprende al
menos un compuesto de la fórmula I, según una o más de las
reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente tolerables y
un vehículo farmacéuticamente aceptable.
9. Un compuesto de la fórmula I, según una o más
de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente
tolerables para uso como antagonista del receptor de la
vitronectina.
10. Un compuesto de la fórmula I según una o más
de las reivindicaciones 1 a 5 y/o sus sales fisiológicamente
tolerables para uso como un inhibidor de la resorción ósea, para la
terapia o la profilaxis de la osteoporosis, como un inhibidor del
crecimiento tumoral o de la metástasis tumoral, como un
antiinflamatorio, o para la terapia o la profilaxis de trastornos
cardiovasculares, restenosis, arterioesclerosis, nefropatías,
retinopatías o artritis reumatoide.
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