ES2223118T3 - Metodo para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal en las que esta implicado el snc. - Google Patents
Metodo para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal en las que esta implicado el snc.Info
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Abstract
Uso de un N-alquil derivado de un 1, 5- iminoazúcar para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento lisosomal en la que está implicado significativamente el sistema nervioso central (SNC), incluyendo la enfermedad de Gaucher de tipo 2 y 3, pero exceptuando la enfermedad de Gaucher de tipo 1, donde dicho grupo alquilo contiene de 2 a 8 átomos de carbono y dicho 1, 5-iminoazúcar es 1, 5- didesoxi-1, 5-imino-D-glucitol o un profármaco O-acilado del mismo.
Description
Método para el tratamiento de enfermedades de
almacenamiento lisosomal en las que está implicado el SNC.
Esta invención se refiere a un uso para la
preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de
almacenamiento lisosomal en las que está implicado
significativamente el sistema nervioso central (SNC). Estas
enfermedades se producen por mutaciones genéticas que tienen como
resultado la ausencia o deficiencia de enzimas lisosomales. Estas
enfermedades incluyen, por ejemplo, la enfermedad de
Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la
gangliosidosis GM1 y la enfermedad de Fabry.
Al final se adjunta una lista de referencias
indicadas por números entre paréntesis.
Éste es un trastorno hereditario fatal del
metabolismo de los lípidos caracterizado especialmente en el tejido
del SNC debido a la deficiencia de la isozima A (ácida) de la
\beta-hexosaminidasa. Unas mutaciones en el gen
HEXA, que codifica la subunidad \alpha de la
\beta-hexosaminidasa, produce la deficiencia de
isozima A.
[La enfermedad de] Tay-Sachs es
un prototipo de un grupo de trastornos, las gangliosidosis GM2,
caracterizados por defectos en la degradación del gangliósido GM2.
El gangliósido GM2 (gangliósido 2 monosialilado) se acumula en las
neuronas ya desde la vida fetal.
La enfermedad de Sandhoff se debe a una
deficiencia tanto en la isozima A como en la isozima B (básica) de
la
\beta-hexosaminidasa. Unas mutaciones en el gen HEXB, que codifica la subunidad \beta de la \beta-hexosaminidasa, producen la deficiencia de isozima B.
\beta-hexosaminidasa. Unas mutaciones en el gen HEXB, que codifica la subunidad \beta de la \beta-hexosaminidasa, producen la deficiencia de isozima B.
La gangliosidosis GM1 se debe a una deficiencia
de \beta-galactosidasa, que tiene como resultado
el almacenamiento lisosomal de gangliósido GM1 (gangliósido
monosialilado 1).
La enfermedad de Fabry se produce por una
deficiencia de \alpha-galactosidasa que produce
el almacenamiento lisosomal de un trihexósido de ceramida.
Las enfermedades de almacenamiento de
glicoesfingolípidos (GSL) son un grupo de trastornos recesivos
autosómicos humanos (excepto la enfermedad de Fabry, que está
asociada al cromosoma x), presentando cada uno de ellos una
patología característica (1). Se producen por la herencia de
defectos en genes que codifican las enzimas catabólicas requeridas
para la degradación completa de los GSL dentro de los
lisosomas.
Actualmente no se dispone de ninguna terapia
eficaz para la enfermedad de Tay-Sachs ni para
otras enfermedades de almacenamiento lisosomal en las que está
implicado el SNC. Las estrategias propuestas para el tratamiento de
estas enfermedades debilitantes y a menudo fatales incluyen la
terapia de reemplazo de enzimas, la terapia génica, privación de
substrato, transplante alogénico de médula ósea y medidas
paliativas (2). Entre éstas, el tratamiento sintomático es la única
estrategia para tratar la mayoría de estos trastornos, aunque se han
aplicado técnicas de transplante a algunas de estas
enfermedades.
Actualmente, sólo la forma no neuropática de la
enfermedad de Gaucher (tipo 1), un estado caracterizado por
deficiencia de glucocerebrosidasa, que se produce con una
frecuencia elevada en Ashkenazi Jews, se ha tratado
satisfactoriamente usando la terapia de reemplazo de enzimas (3,
4). Sin embargo, las anormalidades esqueléticas asociadas con la
enfermedad responden lentamente a este tratamiento (4) y el tipo
raro 2 (neuropático agudo; infantil) y el tipo raro 3 (crónico;
juvenil) no responden a la terapia.
Por consiguiente, se necesita urgentemente un
nuevo tratamiento terapéutico para las enfermedades de
almacenamiento lisosomal en las que está implicado
significativamente el SNC (neuropáticas).
De acuerdo con la presente invención, se
proporciona un uso para la preparación de un medicamento para el
tratamiento in vivo de pacientes que tienen una enfermedad
de almacenamiento lisosomal en la que está implicado
significativamente el SNC.
Dicho uso comprende la administración a dicho
paciente de una cantidad pequeña pero eficaz para inhibir el
almacenamiento de un N-alquil derivado de un
1,5-iminoazúcar, donde dicho grupo alquilo contiene
de 2 a 8 átomos de carbono y dicho 1,5-iminoazúcar
es
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o un profármaco O-acilado de dicho
1,5-iminoazúcar.
Son 1,5-iminoazúcares
preferidos:
1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol,
que también se conoce como N-butil
desoxinojirimicina o con la denominación abreviada
N-butil DNJ; y
tetrabutirato de
1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol.
El uso de la invención se ilustra con detalle en
este documento con el compuesto preferido, N-butil
DNJ. Como se describe con detalle en este documento, se usa un
modelo de ratón de la enfermedad de Tay-Sachs (9)
para ilustrar el efecto in vivo de los
1,5-iminoazúcares para el tratamiento de
enfermedades de almacenamiento lisosomal en las que está implicado
significativamente el SNC. Usando este modelo de ratón, se demostró
con la N-butil DNJ ilustrativa que,
inesperadamente, este agente podía atravesar la barrera
hematoencefálica en tal grado que inhibía el almacenamiento del
gangliósido GM2 en el SNC en comparación con los ratones de control
no tratados que presentaban un almacenamiento progresivo de ese
gangliósido.
Aunque la memoria descriptiva concluye con
reivindicaciones que se dirigen particularmente y reivindican
claramente la materia objeto que se considera que constituye la
invención, se cree que la invención se entenderá mejor tras la
siguiente descripción detallada ilustrativa considerada junto con
los dibujos adjuntos.
La fig. 1 muestra un análisis de cromatografía de
capa fina (TLC) del almacenamiento del gangliósido GM2 en el ratón
Tay-Sachs en presencia o ausencia de
N-butil desoxinojirimicina (NB-DNJ).
Se trataron ratones con NB-DNJ desde las 4 semanas
de edad hasta las 12 semanas y se compararon sus perfiles de GSL
(glicoesfingolípido) a las 4, 8 y 12 semanas con respecto a los
controles no tratados de edad similar. Cada calle en la placa de
TLC representa los GSL resistentes a bases derivados del cerebro
entero de un ratón individual. Los datos son representativos de
estudios realizados con cinco ratones en cada punto de tiempo. La
posición de migración de un patrón de GM2 auténtico se indica con
una flecha.
La fig. 2, en dos partes, A y B, muestra la
prevención del almacenamiento de GM2 en ratones de 12 semanas. Para
demostrar la variación en el almacenamiento de GM2 en ratones
tratados con NB-DNJ, se comparó un grupo de tres
ratones no tratados y tres ratones tratados con
NB-DNJ a las 12 semanas de edad.
Fig. 2A: perfiles de TLC sobre los GSL cerebrales
totales para tres ratones no tratados (-) y tres ratones tratados
con NB-DNJ (+).
Fig. 2B: densitometría de exploración sobre las
especies de GM2 de la fig. 2A expresada en unidades arbitrarias. Se
muestran los valores +/- desviación típica.
La fig. 3 en cuatro partes, A-D,
muestra el almacenamiento de GM2 en el hipotálamo ventromedial de
ratones no tratados y tratados con NB-DNJ (12
semanas de edad). Se tiñeron secciones congeladas con ácido
peryódico-Schiff (PAS) para permitir la
visualización de las neuronas que almacenaban GM2.
Fig. 3A: ratón no tratado, 10 aumentos;
Fig. 3B: ratón tratado con
NB-DNJ, 10 aumentos;
Fig. 3C: ratón no tratado, 25 aumentos; y
Fig. 3D: ratón tratado con
NB-DNJ, 25 aumentos.
Las secciones se seleccionaron para asegurar que
las secciones de los dos animales eran comparables en términos de
orientación espacial dentro del cerebro. Las imágenes mostradas son
representativas de los datos obtenidos a partir de cuatro pares de
ratones diferentes. La reducción en la tinción PAS en ratones
tratados con NB-DNJ también se observó en otras
regiones de almacenamiento del cerebro.
La fig. 4, en cuatro partes, A-D,
muestra una microscopía electrónica de cerebros de ratones no
tratados y tratados con NB-DNJ.
Fig. 4A: neurona de almacenamiento de GM2 del
cerebro de un ratón no tratado;
\newpage
Fig. 4B: neurona de almacenamiento de GM2 del
cerebro de un ratón tratado con NB-DNJ (la barra de
escala para A y B representa 1 \mum);
Fig. 4C: MCB (cuerpos citoplásmicos membranosos)
procedentes del cerebro de un ratón no tratado;
Fig. 4D: MCB procedentes del cerebro de un ratón
tratado con NB-DNJ (la barra de escala para C y D
representa 0,1 \mum).
Los datos mostrados son representativos basándose
en el análisis de múltiples secciones para múltiples regiones de
almacenamiento del cerebro de dos animales no tratados y dos
animales tratados con NB-DNJ, realizándose el
análisis por dos grupos independientes.
La fig. 5 es un diagrama de circulación
esquemático que muestra el catabolismo de glicolípidos y la
relación de enfermedades de almacenamiento lisosomal con la
ausencia o deficiencia de una enzima relevante para degradar un
gangliósido o globósido dado. De las enfermedades de almacenamiento
lisosomal que tienen una implicación significativa del SNC:
- \text{*}
- se ha demostrado que la gangliosidosis GM1 se produce por una deficiencia en \beta-galactosidasa;
- \text{*}
- se ha demostrado que la enfermedad de Tay-Sachs, que es una gangliosidosis GM2, se produce por una deficiencia de la \beta-hexosaminidasa A (isozima ácida);
- \text{*}
- se ha demostrado que la enfermedad de Sandhoff se debe a una deficiencia de la \beta-hexosaminidasa A y B (isozimas ácida y básica); y
- \text{*}
- se ha demostrado que la enfermedad de Fabry se produce por una deficiencia en \alpha-galactosidasa.
Se ha demostrado que la enfermedad de Gaucher se
debe a una deficiencia en la
\beta-glucocerebrosidasa en una etapa diferente de
la ruta de GlcCer. En la parte inferior de la fig. 5 se muestran
tres enfermedades, particularmente la leucodistrofia metacromática
(MLD), la enfermedad de Krabbe y la enfermedad de
Niemann-Pick, en las que están implicadas diferentes
rutas metabólicas, la ruta de GalCer y la ruta de la
esfingomielinasa (SM).
El modelo de ratón de enfermedad de
Tay-Sachs (9) es un modelo útil para demostrar la
eficacia in vivo de los 1,5-iminoazúcares
para el tratamiento de enfermedades de almacenamiento lisosomal que
tienen una implicación significativa del SNC, ya que este modelo
tiene todas las características específicas de la enfermedad de
Tay-Sachs.
La enfermedad de Tay-Sachs se
debe a mutaciones en el gen HEXA, que codifica la subunidad
\alpha de la \beta-hexosaminidasa, que conducen
a una deficiencia en la isoenzima A. La isoenzima A es responsable
de la degradación del gangliósido GM2. Cuando esta enzima es
deficiente en seres humanos, el gangliósido GM2 se acumula
progresivamente y conduce a una degeneración neurológica grave
(10).
En el modelo de ratón de la enfermedad de
Tay-Sachs (generada por la alteración dirigida del
gen Hexa), los ratones almacenan gangliósido GM2 de una
manera progresiva, pero los niveles nunca exceden el umbral
requerido para inducir la neurodegeneración (9).
Esto se debe a que en el ratón (pero no en el ser
humano), existe una sialidasa en una cantidad suficientemente
abundante como para que pueda convertir el GM2 en GA2 (asialo
gangliósido 2), que después puede catabolizarse por la isoenzima
hexosaminidasa B (11). Por lo tanto, este modelo tiene todas las
características específicas de la enfermedad de
Tay-Sachs, ya que almacena el gangliósido GM2 en el
SNC, pero nunca desarrolla los síntomas neurológicos característicos
de la enfermedad humana (9, 11, 12).
Para ilustrar adicionalmente la invención, se
realizaron los siguientes ejemplos detallados.
Se criaron ratones Tay-Sachs con
un pienso convencional de ratón hasta la edad del destete (4
semanas después del parto), y después se alimentaron con una dieta
de pienso en polvo para ratones que contenía NB-DNJ
como se indica a continuación:
Los ratones se alimentaron con una dieta de
pienso en polvo para ratones (pienso 1 para ratas y ratones
expandido, triturado, SDS Ltd., Witham, Essex, UK) que contenía
NB-DNJ desde el destete (4 semanas). La dieta y el
compuesto (ambos sólidos secos) se mezclaron minuciosamente antes
del uso, se almacenaron a temperatura ambiente y se usaron en los
siete días posteriores a la mezcla. A los ratones se les administró
agua ad lib. Los ratones se encerraron en condiciones no
estériles convencionales. Los ratones recibieron un régimen de
dosificación de 4800 mg/kg/día de NB-DNJ que
proporcionó niveles en suero de aproximadamente 50 \muM.
Se consiguieron niveles en suero similares (nivel
inferior en estado estacionario de aproximadamente 20 \muM) en
seres humanos durante la evaluación de este compuesto como un
agente antiviral cuando los pacientes se trataron con 43 mg/kg/día
(12).
En el ratón, la farmacocinética de
NB-DNJ es dos órdenes de magnitud peor que en el ser
humano, por lo que en el ratón se necesitan altos regímenes de
dosificación para conseguir niveles en suero en el intervalo
terapéutico previsto para los trastornos de almacenamiento de GSL
de 5-50 \muM (5-8).
Los efectos que tenía la administración de
fármacos sobre el almacenamiento de GM2 en el ratón
Tay-Sachs se determinaron a diversas edades
extrayendo los lípidos cerebrales totales, separando la fracción de
GSL resistente a bases por TLC (fig. 1) e identificando las
especies de GM2 basándose en la comigración con un patrón de GM2
auténtico. Se empleó el siguiente procedimiento:
Los animales se anestesiaron, se sometieron a
perfusión de solución salina tamponada con fosfato, pH 7,2, y se
retiró el cerebro intacto. El tejido cerebral se homogeneizó
manualmente en agua, se liofilizó y se extrajo dos veces con 2:1
(v/v) de cloroformo:metanol durante dos horas a temperatura ambiente
y durante una noche a 4ºC.
Se secó un volumen del extracto de disolvente
equivalente a 5 mg de peso seco para cada cerebro en una atmósfera
de nitrógeno, se recogió en 500 \mul de cloroformo:metanol (1:1
v/v), se añadieron 83 \mul de NaOH 0,35 M en metanol al 96% y la
mezcla se incubó a temperatura ambiente durante 90 minutos. Las
muestras se repartieron añadiendo 83 \mul de H_{2}O:metanol (9:1
v/v), 166,5 \mul de H_{2}O y 416 \mul de cloroformo, se
centrifugaron en una microcentrífuga durante 1 minuto y se retuvo
la fase superior. La fase inferior se lavó dos veces en la fase
superior teórica de Folch (cloroformo:metanol:agua, 1:10:10, v/v/v)
y las fases superiores se retuvieron y reunieron con la fase
superior original.
Las muestras se secaron parcialmente en una
atmósfera de N_{2} para retirar el disolvente y la muestra acuosa
residual se llevó a 1 ml con H_{2}O y se dializó durante una
noche en 2 litros de agua para su desalificación. Las muestras se
liofilizaron, se extrajeron con 500 \mul de una mezcla 2:1 v/v de
cloroformo:metanol, se centrifugaron a 13000 rpm durante 2 minutos y
el sobrenadante se retuvo, se secó en una atmósfera de N_{2}, se
resuspendió en 10 \mul de cloroformo:metanol:cloruro cálcico al
0,22% (60:35:8 v/v/v) y se separó por TLC (placas de gel de sílice
60, Merck, BDH, Poole, Dorset, UK) en cloroformo:metanol:cloruro
cálcico (60:35:0,22%), se pulverizó con orcinol y se visualizó por
calentamiento a 80ºC durante 10 minutos.
A las cuatro semanas de edad, fue detectable una
base de almacenamiento correspondiente a GM2 en los ratones no
tratados, de acuerdo con los informes publicados previamente sobre
este modelo de ratón (9). Como era de esperar basándose en los
estudios publicados (9), la acumulación de GM2 en los ratones no
tratados aumentaba progresivamente al aumentar la edad de los
ratones (fig. 1).
Sin embargo, en los ratones tratados con
NB-DNJ, a las ocho semanas de edad (cuatro semanas
sin tratar desde el nacimiento hasta el destete, y 4 semanas de
tratamiento con NB-DNJ después del destete) hubo una
reducción inesperada en la intensidad de la banda del gangliósido
GM2, en relación con los controles no tratados de edad similar, lo
que indica que se producían niveles reducidos de almacenamiento en
presencia del fármaco. Los ratones se sometieron a un seguimiento
durante 12 semanas y hubo una reducción consistente en el
gangliósido GM2 almacenado en todos los animales del grupo tratado
con NB-DNJ, independientemente de su edad (fig.
1).
Para examinar la generalidad de estos datos, se
evaluó un grupo de tres ratones no tratados y tres ratones tratados
con NB-DNJ a las 12 semanas (fig. 2A). En todos los
casos, la intensidad de la banda de GM2 se redujo significativamente
en los animales tratados con NB-DNJ, con respecto a
los controles no tratados de edad similar. Cuando se realizó una
densitometría de exploración sobre los perfiles de TLC, se
descubrió que había una reducción de aproximadamente un 50% en el
gangliósido GM2 en los cerebros de los ratones tratados con respecto
a los controles no tratados (fig. 2B).
Las neuronas dentro de los cerebros de los
ratones Tay-Sachs que son responsables del
almacenamiento de GM2 observadas en extractos de lípidos de cerebro
entero se limitan a ciertas regiones específicas del cerebro (12).
Por lo tanto, realizamos un análisis citoquímico de secciones de
tejidos de ratones no tratados y ratones tratados durante 16
semanas con NB-DNJ usando tinción con ácido
peryódico-Schiff (PAS) para detectar el gangliósido
almacenado dentro de las neuronas del almacenamiento (9), como se
indica a continuación:
Se anestesiaron ratones, se sometieron a una
perfusión de tampón fosfato pH 7,4 que contenía paraformaldehído al
4% y el cerebro se diseccionó y se retuvo en un agente de fijación
durante una noche antes de la crioconservación y de la obtención de
secciones. Se calentaron secciones de cerebro congeladas (7
micrómetros) a temperatura ambiente, se tiñeron con ácido
peryódico-Schiff (PAS) de acuerdo con las
instrucciones del fabricante (Sigma, Poole Dorset UK), se tiñeron
con hematoxilina de Erhlich como colorante de contraste y se
montaron en DPX (BDH).
En estos ratones no tratados previamente se ha
demostrado que la distribución de neuronas que se tiñen con PAS es
coincidente con neuronas que se tiñen inmunológicamente con un
anticuerpo específico para el gangliósido GM2 (9).
En regiones de almacenamiento del cerebro, tales
como el núcleo hipotalámico ventromedial, los ratones tratados con
NB-DNJ tenían menos neuronas PAS positivas y la
intensidad de la tinción en cada neurona se redujo (figs. 3B y 3D),
con respecto a secciones de cerebro de controles no tratados de edad
similar, que mostraron un almacenamiento extensivo (figs. 3A y
3C).
El estado del almacenamiento de GM2 en neuronas
individuales de cerebros de ratones tratados y no tratados se
examinó por microscopía electrónica (EM) como se indica a
continuación:
Los ratones se anestesiaron y se sometieron a
perfusión fija con una mezcla de paraformaldehído al 2% y
glutaraldehído al 2% en PBS. El cerebro se diseccionó y se fijó en
el mismo agente de fijación durante una noche a 4ºC. El cerebro se
cortó hasta las medidas adecuadas y se cortaron secciones de 100
\mum en un vibrotomo, y las secciones se lavaron tres veces en
tampón fosfato 0,1 M y se tiñeron con tetróxido de osmio (al 1% en
fosfato 0,1 M) durante 35 minutos. Las secciones se deshidrataron a
través de una serie de etanol, se trataron con óxido de propileno
(2 x 15 minutos) y se pusieron en resina Durcupan durante una noche
a temperatura ambiente, se transfirieron a portaobjetos de vidrio y
se pusieron a 60ºC durante 48 horas.
Se seleccionaron áreas de almacenamiento del
cerebro microscópicamente, se cortaron de la sección gruesa con un
escalpelo y se pegaron con Super Glue Loctite, Quick Tite, (Loctite
Corp., Rock Hill, CT) sobre un soporte Embed 800 (Electron
Microscopy Sciences, Fort Washington, PA). Las secciones se tiñeron
con acetato de uranilo/citrato de plomo y se observaron con un
microscopio Hitachi 600 a 75 kv.
En las neuronas de almacenamiento de cerebros de
ratones Tay-Sachs no tratados, había regiones
prominentes del citoplasma que contenían grandes números de cuerpos
citoplásmicos membranosos (MCB) que contenían el producto lipídico
almacenado (fig. 4A). Por el contrario, en los ratones tratados con
NB-DNJ resultó difícil encontrar neuronas de
almacenamiento. Sin embargo, cuando pudieron localizarse células de
almacenamiento, contenían MCB con contenidos densos de electrones
reducidos en gran medida (fig. 4B).
Además, el almacenamiento extensivo observado
dentro de las neuronas de almacenamiento de ratones no tratados hizo
que los orgánulos con el mayor grado de almacenamiento fueran
difíciles de seleccionar, separándose a menudo el producto de
almacenamiento parcialmente de la membrana circundante (fig. 4A). En
los cerebros de los ratones tratados con NB-DNJ, el
almacenamiento dentro de las neuronas siempre estaba notablemente
reducido con respecto a los controles no tratados, y como resultado
no se observó ningún artefacto de seccionamiento (fig. 4B). Esto se
observó consistentemente por dos grupos de microscopía electrónica
independientes que estudiaban material independiente derivado de
estos ratones. En la fig. 4 se muestra una serie representativa de
datos.
Los datos de EM están de acuerdo con la tinción
citoquímica que indicó que había menos neuronas de almacenamiento en
los cerebros de los ratones tratados y que las células de
almacenamiento en los animales tratados tenían niveles reducidos de
almacenamiento de GM2, con respecto a los controles no tratados.
Cuando se comparó la morfología de MCB individuales de ratones no
tratados y tratados con NB-DNJ con muchos aumentos
por EM, hubo una diferencia profunda en su morfología.
Los ratones tratados con NB-DNJ
tenían MCB que contenían lípidos de almacenamiento con menos
densidad electrónica (fig. 4D), pero tampoco tenían las lamelas
dispuestas concéntricamente prominentes características de los MCB
en neuronas de ratones no tratados (fig. 4C). En su lugar,
presentaban un modelo difuso de almacenamiento con estructuras
parecidas a membranas sólo claramente perceptibles en la periferia
de los orgánulos (fig. 4D). Considerado junto con los datos
citoquímicos, esto demuestra que la NB-DNJ previene
el almacenamiento lisosomal y el grado de almacenamiento por célula
y por MCB se reduce notablemente, de acuerdo con los datos
bioquímicos sobre los GSL de cerebro entero (figs. 1 y 2).
Los datos indicados en este documento demuestran
que el tratamiento oral de ratones con NB-DNJ se
tolera bien y que produce la inhibición de la biosíntesis de GSL.
Además, en el ratón Tay-Sachs, que presenta un
almacenamiento progresivo en el SNC del gangliósido GM2, hemos
podido impedir el almacenamiento como consecuencia de la reducción
de la biosíntesis de GSL. Esto indica que NB-DNJ
puede atravesar la barrera hematoencefálica en una medida que puede
prevenir el almacenamiento.
Por lo tanto, esto indica que la privación de
substrato resultante de la administración de NB-DNJ
es una estrategia racional para la terapia de enfermedades de
almacenamiento lisosomal de GSL humanas. Se ha demostrado in
vitro que la NB-DNJ inhibe específicamente la
primera etapa de la biosíntesis de los GSL, la biosíntesis
catalizada por la glucosil-transferasa de GlcCer
(5-7).
Como varias de las enfermedades de almacenamiento
de glicoesfingolípidos (GSL) humanas implican el almacenamiento de
GSL basados en GlcCer, esta estrategia terapéutica puede aplicarse a
todos estos estados de enfermedad, independientemente del producto
de almacenamiento específico. Esto incluiría la enfermedad de
Gaucher de los tipos 2 y 3, la enfermedad de Fabry, la enfermedad
de Tay-Sachs, la enfermedad de Sandhoff, la
gangliosidosis GM1 y la fucosidosis.
La aplicación actual del reemplazo de enzimas a
la enfermedad de Gaucher está limitada por el hecho de que la enzima
no puede atravesar la barrera hematoencefálica y, por lo tanto,
esta terapia sólo es eficaz en la enfermedad de tipo 1 en la que no
está implicada ninguna neuropatología. Por lo tanto, nuestro
descubrimiento de que puede conseguirse una reducción de GSL en el
sistema nervioso central tiene un significado importante, ya que
quiere decir que todas las enfermedades de almacenamiento de GSL
podrían tratarse con NB-DNJ, ya que muchas de ellas
implican neuropatologías en el SNC.
La NB-DNJ no parece inhibir la
galactosiltransferasa que inicia la biosíntesis de la ruta que da
como resultado la formación de GalCer y sulfátido. Por lo tanto, no
se cree que NB-DNJ muestre eficacia contra la
enfermedad de Krabbe y la leucodistrofia metacromática (MLD). En
estas enfermedades está implicado el almacenamiento de GalCer y
sulfátido, respectivamente, como se muestra en la parte inferior de
la fig. 5. Esto puede ser ventajoso para la invención, ya que la
formación de GalCer y sulfátido, que son constituyentes importantes
de la mielina, no se vería afectada por el tratamiento. Por lo
tanto, no se verían perjudicadas la mielinización ni la estabilidad
de la mielina.
Cuando en los ejemplos I, II y III anteriores se
substituye el
1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol
por una cantidad equivalente de los siguientes compuestos, se
obtienen resultados inhibidores substancialmente similares:
A)
1,5-(hexilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol;
B) tetrabutirato de
1,5-(butilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol;
C) tetraacetato de
1,5-(hexilimino)-1,5-didesoxi-D-glucitol.
Los compuestos D y E se sintetizan como se
describe en la Patente de Estados Unidos Nº 5.003.072.
En el tratamiento de los pacientes receptores de
acuerdo el método de la invención, el agente activo puede
administrarse por procedimientos de administración de fármacos
convencionales, preferiblemente en formulaciones con diluyentes y
vehículos farmacéuticamente aceptables. El agente activo puede
usarse en forma de amina libre o en forma de sal. Las formas de sal
farmacéuticamente aceptables se ilustran, por ejemplo, por la sal
HCl.
La cantidad de agente activo a administrar debe
ser una cantidad eficaz, es decir, una cantidad que sea médicamente
beneficiosa pero que no presente efectos tóxicos que superen las
ventajas que acompañan su uso. Sería de esperar que la dosificación
diaria humana para un adulto medio variara normalmente de
aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg del agente
activo.
La vía de administración preferida es la vía oral
en forma de cápsulas, comprimidos, jarabes, elixires y similares,
aunque también puede utilizarse la administración parenteral. Las
formulaciones adecuadas del compuesto activo en diluyentes y
vehículos farmacéuticamente aceptables en forma de dosificación
terapéutica pueden prepararse por procedimientos convencionales
tales como por referencia a los textos generales en el campo, por
ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, ed. Arthur,
Osol, 16ª ed. 1980, Mack Publishing Co., Easton, PA, y la 18ª ed.,
1990. Son diluyentes y vehículos convencionales, por ejemplo, agua,
solución salina normal, azúcares, almidón y substancias
similares.
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Claims (5)
1. Uso de un N-alquil derivado de
un 1,5-iminoazúcar para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad de almacenamiento
lisosomal en la que está implicado significativamente el sistema
nervioso central (SNC), incluyendo la enfermedad de Gaucher de tipo
2 y 3, pero exceptuando la enfermedad de Gaucher de tipo 1, donde
dicho grupo alquilo contiene de 2 a 8 átomos de carbono y dicho
1,5-iminoazúcar es
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
o un profármaco O-acilado del mismo.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde dicho grupo alquilo es butilo.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 1,
donde el 1,5-iminoazúcar es
1,5-didesoxi-1,5-imino-D-glucitol
y el grupo alquilo es butilo.
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 3,
donde el 1,5-iminoazúcar se O-acila
para formar el tetrabutirato del mismo.
5. El uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, donde la enfermedad de almacenamiento
lisosomal es la enfermedad de Tay-Sachs.
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