ES2219899T3 - Compuestos antimicrobios. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula: R -SOn -Z -CO -Y, en la que: R es un grupo alquilo con 62.0 átomos de carbono; Z es un radical seleccionado del grupo que se compone de O. NH, dos de estos radicales acoplados y OCH 2; CH 20; NHCH 2 y CH ZNH; Y se selecciona del grupo que se compone de -NH2-, -OCH2-C6H5, CO-CO-O-CH3, -CO2CH3 y -OCH3; y N es 1 ó 2.
Description
Compuestos antimicrobios.
Esta invención trata de la síntesis y la
aplicación in vivo de compuestos que tienen actividad
antibiótica frente a microbios que sintetizan ácido micólico,
incluido Mycobacterium sp., especialmente las cepas de
Mycobacterium resistentes a medicamentos, y del uso de estos
compuestos para el tratamiento de cualquier microorganismo o
parásito patogénico susceptible.
La aparición de cepas de Mycobacterium
tuberculosis resistentes a múltiples medicamentos (MDR) y de
otras micobacterias atípicas que infectan a pacientes
inmunocomprometidos (por ejemplo, pacientes con SIDA) hace destacar
la necesidad de un desarrollo continuo de antibióticos.
Mycobacterium sp. sintetiza una multitud
de lípidos y glucolípidos complejos, únicos de este género,
haciendo de estas rutas bioquímicas unas atractivas dianas para el
tratamiento farmacológico (Bloch, K., "Control mechanisms for
fatty acids synthesis in Mycobacterium smegmatis",
Adv. Enzymol. 45:1-84, 1977; Brennan,
P.J., and Nikaido, H., "The envelope of mycobacteria", Ann.
Rev. Biochem. 64:29-63, 1995). La
\beta-cetoacil sintasa (KS) de las sintasas Tipo
II de partículas de ácidos grasos o el dominio correspondiente de
las sintasas polifuncionales Tipo I de ácidos grasos cataliza la
homologación crítica de dos carbonos durante la construcción de la
creciente cadena de ácidos grasos. Este proceso generalmente da
lugar a ácidos de C_{16} a C_{18} de largo. En la elongación de
las cadenas de los ácidos grasos normales, llevada a cabo por
ejemplo por las micobacterias, CoA y/o la proteína transportadora de
acilo (ACP), tioésteres de estos ácidos, se hacen reaccionar con
malonil-CoA para extender considerablemente su
longitud hasta 60-90 carbonos. Estos ácidos de
elevado peso molecular se conocen en su conjunto como ácidos
micólicos.
Los ácidos micólicos son un grupo de ácidos
grasos complejos, de cadena larga y ramificada que son vitales para
el crecimiento y la supervivencia de las micobacterias. Los ácidos
micólicos constituyen el componente mayoritario de la envoltura
celular de las micobacterias. Se sabe poco acerca de la naturaleza
de las enzimas de biosíntesis implicadas, pero la evidencia sugiere
la existencia de alguna similitud con las sintasas convencionales
de ácidos grasos (Bloch, 1977; Brennan, y col., 1995). Estas
moléculas lipídicas de una longitud poco común forman una capa
cerosa de permeabilidad limitada.
La presencia en micobacterias de ácidos grasos
concretos modificados con estructuras complejas y bien organizadas
constituye una atractiva diana potencial para el diseño de
medicamentos (Young, D.B., and Duncan, K., "Prospects for new
interventions in the treatment and prevention of mycobaterial
disease", Ann. Rev. Microbiol.
49:641-673, 1995). Se ha sugerido que el
mecanismo de acción potencial de la isoniacida es la inhibición de
la síntesis de ácidos micólicos (Takayama, K., Wang, L., and David,
H.L., "Effect of isoniazid on the in vivo mycolic acid
synthesis, cell growth, and viability of Mycobacterium
tuberculosis", Antimicrob. Agents Chemother.,
2:29-35, 1972; Takayama, K., Schnoes, H.K.,
Armstrong, E.I., and Booyle, R.W., "Site of inhibitory action of
isoniazid in the synthesis of mycolic acids in Mycobacterium
tuberculosis," J. Lipid Res.,
16:308-317, 1975; Quemard A., Dessen A.,
Sugantino M., Jacobs W.R., Sacchettini J.C., Blanchard J.S.,
"Binding of catalase peroxide-activated isoniazid
to wild-type and mutant Mycobaterium
tuberculosis enoyl-ACP reductases," J. Am.
Chem. Soc., 118:1561-1562; Baldock C.,
Rafferty J.B., Sedenikova S.E., Baker P.J., Stuitje A.R., Slabas
A.R., Hawkes T.R., Rice D.W. "A mechanism of drug action revealed
by structural studies of enoyl reductase," Science,
274:2107-2110, 1996; Quemard A., Sacchettini
J.C., Dessen A., Vilcheze C., Bittman R., Jacobs W.R., Blanchard
J.S., "Enzymatic characterization of the target for isoniazid in
Mycobacterium tuberculosis, Biochemistry,"
34:8235-8241, 1993; Msluli, K., D.R. Sherman,
M.J. Hickey, B.N. Kreiswirth, S. Morris, C.K. Stover, and C.E.
Barry, III, "Biochemical and genetic data suggest that InhA is not
the primary target for activated isoniazid in Mycobacterium
tuberculosis," J. Infect. Dis.,
174:1085-1090, 1996; Dessen A., A. Quemard,
J.S. Blanchard, W.R. Jacobs, and J.C. Sacchettini, "Crystal
structure and function of the isoniazid target of Mycobacterium
tuberculosis," Science,
267:1638-1641, 1995; Banerjee, A., E. Dubnau,
A. Quemard, V. Balasubramanian, K.S. Um, T. Wilson, D. Collins, G.
deLisle, W.R. Jacobs, Jr., "InhA, a gene encoding a target for
isoniazid and ethionamide in Mycobacterium tuberculosis."
Science, 263:227-230, 1994). Se
espera que este hallazgo estimule la búsqueda de nuevos compuestos
que actúen sobre las rutas de síntesis de lípidos de las
micobacterias como un acercamiento novedoso para el desarrollo de
antibióticos. De forma sorprendente, sin embargo, la biosíntesis de
lípidos no se ha explotado para el desarrollo de medicamentos en
estos microorganismos. No se han desarrollado medicamentos que
inhiban específicamente la síntesis de lípidos en las micobacterias,
aparte de la isoniacida, permaneciendo pues una necesidad de nuevos
medicamentos para tratar el problema creciente de las micobacterias
resistentes a múltiples medicamentos.
Esta invención trata de compuestos novedosos con
actividad antimicrobiana, y especialmente una eficacia
antimicrobiana frente a las micobacterias resistentes a múltiples
medicamentos. Los compuestos conocidos a partir del documento WO
95/19706 incorporan cerulenina o un radical ácido
5-(tetradodecil)-2-furoico.
Este objetivo de la invención se consigue a
través de una o más de las siguientes formas de realización. En una
forma de realización, esta invención proporciona un compuesto de
fórmula:
R-SO_{n}-Z-CO-Y,
en la que R es preferiblemente un grupo alquilo con
6-20 carbonos; Z es preferiblemente un radical
seleccionado de entre -O-, y -NH-, y -OCH_{2}-, -CH_{2}O-,
-NHCH_{2}- y -CH_{2}NH-; Y es preferiblemente -NH_{2},
-O-CH_{2}-C_{6}H_{5},
-CO-CO-O-CH_{3},
o -O-CH_{3}; y n es 1 ó 2.
En otra forma de realización, esta invención
proporciona un procedimiento para la inhibición del crecimiento de
una célula microbiana que sintetiza \beta- hidroxi ácidos grasos
\alpha-sustituidos. El procedimiento comprende el
tratamiento de la célula con un compuesto de fórmula:
R-SO_{n}-Z-CO-Y,
tal como ha sido descrita más arriba. Concretamente, las células
inhibidas por el compuesto de esta invención son células que
sintetizan \beta-hidroxi ácidos grasos
\alpha-sustituidos seleccionados dentro del grupo
que se compone de ácido corinemicólico, ácido nocárdico y ácido
micólico. Preferiblemente, el procedimiento se usa para inhibir el
crecimiento de células microbianas seleccionadas dentro del grupo
que se compone de corynebacteria, nocardiae, rhodococcus y
mycobacteria. Más preferiblemente, el procedimiento se usa para
inhibir el crecimiento de células de micobacterias, como
Mycobacterium tuberculosis, M. tuberculosis
resistente a medicamentos, M. avium intracellulare, M.
leprae o M. paratuberculosis.
En otra forma más de realización, esta invención
proporciona un procedimiento para tratar una infección por
micobacterias mediante la administración a un animal de una
composición farmacéutica que contiene un compuesto de fórmula
R-SOn-Z-CO-Y,
tal como ha sido descrita más arriba.
Los presentes inventores han sintetizado y
testado una serie de sulfonas y sulfóxidos con estructuras basadas
en los intermedios de la reacción de la
\beta-cetoacil sintasa en la síntesis de ácidos
grasos. Una serie de estos compuestos han demostrado tener
actividad in vitro frente a la cepa virulenta de M.
tuberculosis (véase la Tabla 1). Las características deseables
encontradas en los compuestos testados incluyeron: potencia,
reproducibilidad de los datos de la MIC, facilidad de síntesis y
estabilidad química. El uso de los compuestos de esta invención en
el tratamiento farmacológico de la tuberculosis resistente a
múltiples medicamentos proporcionará un medio para tratar tanto a
pacientes que sufran en ese momento la enfermedad activa como a los
millones de pacientes potenciales que son portadores de la
enfermedad quiescente la cual se puede activar como resultado de
una inmunosupresión u otra enfermedad sistémica.
La Figura 1 muestra una representación
esquemática de la reacción de la \beta-cetoacil
sintasa.
La Figura 2 muestra una cromatografía en capa
fina bidimensional de ácidos micólicos extraídos de M.
avium-intracellulare (panel de la izquierda) y
el mismo extracto tras el tratamiento con
n-octanosulfonilacetamida (panel de la
derecha).
Las Figuras 3A y 3B muestran fotomicrografías de
M. bovis BGC con (B) o sin (A) tratamiento previo con
n-octanosulfonilacetamida.
Los compuestos sintetizados de acuerdo con esta
invención se basan en los intermedios teóricos de los estados de
transición de la reacción de la \beta-cetoacil
sintasa en la síntesis de ácidos grasos (E.C. 2.3.1.85). La reacción
de la \beta-cetoacil sintasa es común en la
síntesis de ácidos grasos en procariotas y eucariotas, incluido
Mycobacteria. Se vio que la familia de compuestos mostrada en
la Tabla 1 era citotóxica para una serie de micobacterias,
incluidas las cepas resistentes a medicamentos. En lugar de inhibir
la síntesis de ácidos grasos Tipo I/Tipo II en las micobacterias, el
Compuesto HIII-50 (III-50) inhibe
la síntesis de ácidos micólicos, ácidos grasos especializados que se
encuentran concretamente en Mycobacteria sp. Una de las
etapas clave en la síntesis de ácidos micólicos es la elongación de
los ácidos grasos, la cual emplea la formación de enlaces
carbono-carbono similar a la reacción de la
\beta-cetoacil sintasa en la síntesis de
novo de ácidos grasos. Se cree que estos compuestos actúan en
esta etapa crítica para la síntesis de ácido micólico de elongación
de ácidos grasos.
Se presume que los estados de transición son
bastante similares en todas las reacciones de elongación de dos
carbonos basándose en la existencia de evidencias bioquímicas y
fundamentos mecánicos (véase la Figura 1) e implican la formación
de anión acilo por decarboxilación de
malonil-CoA/ACP para dar un nucleófilo (Figura 1,
etapa A) que reaccione con la cadena acilo unida por un enlace
tioéster para generar un intermedio tetraédrico (Figura 1, etapa
B). Se espera que este producto intermedio transitorio desaparezca
(Figura 1, etapa C) para aumentar la unidad acilo creciente (RCO-)
en dos carbonos. Etapas posteriores reducen el grupo
\beta-ceto del derivado ACP/CoA para volver
finalmente a la etapa A para volver a empezar el ciclo de extensión
de la cadena.
Se puede esperar que los compuestos orgánicos de
bajo peso molecular, miméticos potenciales de los intermedios
tetraédricos (véase la etapa B), sean inhibidores de este proceso
bioquímico, y dichos compuestos están representados por la Fórmula
I.
Fórmula
IR-SO_{n}-Z-CO-Y,
en la que R es un hidrocarburo,
como un grupo
alquilo;
\hskip0,8cmn es 1 ó 2;
\hskip0,8cmZ es un radical hidrocarburo enlazante que puede contener un heteroátomo; e
\hskip0,8cmY es un grupo terminal de un radical hidrocarburo que puede contener uno o más heteroátomos.
En compuestos preferidos de acuerdo con la
Fórmula I, R puede ser un grupo alquilo con 6-20
carbonos, preferiblemente 8, 10 ó 12 carbonos, y puede ser saturado
o insaturado, ramificado o no ramificado. Z es preferiblemente
-NH-CH_{2}-, -CH_{2}-NH-,
-O-CH_{2}- o -CH_{2}-O- e Y es
preferiblemente -NH_{2},
-O-CH_{2}-C_{6}H_{5},
-CO-O-CH_{3},
-CO-CO-O-CH_{3}o
-O-CH_{3}. Entre R y Z hay un átomo de azufre en
forma de sulfóxido o sulfona. La sulfona III-50 y
los análogos estructurales cercanos de la misma con cadenas
laterales alquilo más cortas y más largas, saturadas e insaturadas,
así como miméticos alternativos del intermedio tetraédrico de la
etapa B están ilustrados, pero no exclusivamente representados, por
las estructuras que se muestran en la Tabla 1.
Los compuestos de Fórmula I pueden ser
sintetizados por varias rutas incluyendo la alquilación de un
mercaptoéster para producir un tioéster (véase, por ejemplo, R. L.
Smith et al. J. Med. Chem., 1977,
20:540-547), seguida de una oxidación para
dar un sulfóxido o una sulfona y la conversión del éster en una
amida con amoniaco o una amina sustituida. Un esquema de una
síntesis adecuada se muestra en el Esquema 1 y se ilustra en el
Ejemplo 1.
Esquema
1
De forma alternativa, una sal de un sulfonato,
por ejemplo la sal de sodio, se puede hacer reaccionar con un
haloéster para dar una sulfona (es decir,
R-SO_{2}-Na^{+} +
X-(CH_{2})_{n}-COOR' \rightarrow
R-SO_{2}-(CH_{2})_{n}-COOR';
véase, por ejemplo, E. Gipsein, C.G. Willson and H.S. Sachdev, J.
Org. Chem., 1980, 45:1486-1489), a la
cual se puede añadir amoniaco para dar la amida correspondiente, al
igual que anteriormente. Generalmente, X = Cl, Br o I. Una segunda
alternativa sería la reacción de una haloamida
(X-(CH_{2})_{n}-CONH_{2}) bien con la
sal de un sulfonato, como más arriba, bien con un anión tiolato
seguido de una oxidación para producir de manera similar la
sulfonilamida o la sulfóxido amida (véase, por ejemplo, S. Huening
and O. Boes, Liebigs Annalen der Chemie, 1953,
579:23-26). Será evidente para el experto en
la materia que el sentido de estas reacciones puede verse invertido
de forma que se puede hacer reaccionar un halohidrocarburo con una
mercaptoamida o la sal de una sulfenilamida o un sulfeniléster para
obtener los mismos productos. Una tercera alternativa sería la
reacción de un tiol (R-SH) con un éster o amida de
propiolato para formar un éster de sulfanilacrílico seguida de la
oxidación para dar el sulfóxido o la sulfona. Por último, se puede
hacer reaccionar un halo- o mercaptonitrilo siguiendo los esquemas
anteriores para dar tioéteres o sulfonilnitrilos, que pueden ser
hidrolizados para dar las amidas. También se contemplan dentro de
esta invención los productos de la síntesis a través de otras rutas
de síntesis que pudieran ocurrírsele al experto en la materia para
producir los compuestos de Fórmula I.
Los compuestos de acuerdo con la Fórmula I se
pueden usar como antibióticos frente a microorganismos que tengan
en su pared celular \beta-hidroxi ácidos grasos
\alpha-sustituidos, como los ácidos
corinemicólicos (por ejemplo, C30), los ácidos nocárdicos (por
ejemplo, C50) o los ácidos micólicos (por ejemplo, C90). A menos que
se indique lo contrario, el uso del término "ácidos micólicos"
en la presente invención hace referencia a cualquiera de esos
\beta-hidroxi ácidos grasos
\alpha-sustituidos de cadena larga. En concreto,
los compuestos de acuerdo con la Fórmula I exhiben una actividad
antibiótica frente a corynebacteria, nocardiae, rhodococcus y
mycobacteria. Más concretamente, estos compuestos son eficaces
frente a Mycobacterium tuberculosis, M. tuberculosis
resistente a medicamentos, M. avium intracellulare, M.
leprae o M. paratuberculosis.
Los compuestos preferidos de acuerdo con la
Fórmula I tendrán una actividad antibiótica sustancial frente a
microorganismos susceptibles (véase, por ejemplo, la Tabla 1). La
eficacia antibiótica de los compuestos de acuerdo con la Fórmula I
puede ser determinada tal como se describe más abajo o mediante el
uso de los ensayos descritos en la Patente U.S. No. 5,614,551, la
cual se incluye en la presente invención tomándola como referencia.
En concreto, la Patente U.S. 5,614,551 describe un índice
terapéutico in vitro que se basa en la comparación entre la
concentración que inhibe el crecimiento de fibroblastos normales y
la concentración mínima inhibitoria para un compuesto dado, y los
compuestos preferidos tendrán un índice terapéutico in vitro
de al menos 2, más preferiblemente de al menos 5, y más
preferiblemente aún de al menos 10.
El tratamiento farmacológico novedoso, usando
compuestos de esta invención que son eficaces frente a las
tuberculosis resistentes a múltiples medicamentos, ayudarán a tratar
tanto a los pacientes que sufren en ese momento la enfermedad
activa como a los millones de pacientes potenciales portadores de la
enfermedad quiescente, que puede hacerse activa como resultado de
una inmunosupresión u otra enfermedad sistémica. Estos medicamentos
también serán útiles frente a más "micobacterias atípicas"
como M. avium-intracellulare, un patógeno
frecuente en el SIDA, y otras especies que son con frecuencia
resistentes a medicamentos. Dada la similitud bioquímica entre
M. tuberculosis y M. leprae, se espera que estos
medicamentos sean eficaces en el tratamiento de la lepra
(enfermedad de Hansen). Su uso potencial en ganado u otras
aplicaciones veterinarias incluye el tratamiento de infecciones por
Mycobacterium paratuberculosis, también conocido como bacilo
de Johne, un microorganismo que produce una enteritis crónica en
rumiantes (por ejemplo, ganado bovino y ovino), que es
invariablemente fatal, y Rhodococcus, otro microorganismo que
produce ácidos micólicos así como infecciones respiratorias
potencialmente fatales en caballos y pacientes inmunocomprometidos.
El tratamiento de pacientes humanos infectados por M.
paratuberculosis también se encuentra dentro del alcance de esta
invención.
El tratamiento de acuerdo con esta invención
implica la administración del compuesto de Fórmula I al sujeto a
tratar. Las composiciones farmacéuticas que contienen cualquiera de
los compuestos de esta invención se pueden administrar por vía
parenteral (subcutánea, intramuscular, intravenosa, intraperitoneal,
intrapleural, intravesicular o intratecal), tópica, oral, rectal o
nasal o por vía inhalada, según sea necesario en función del
medicamento y el vehículo farmacéutico elegido y la enfermedad.
Los compuestos terapéuticos de acuerdo con esta
invención se formulan preferiblemente en forma de composiciones
farmacéuticas que contienen el compuesto y un vehículo
farmacéuticamente aceptable. Las concentraciones del principio
activo en los vehículos farmacéuticamente aceptables dependerán de
las solubilidades. La dosis empleada en una formulación o
aplicación concreta se determinará según los requerimientos de un
tipo concreto de enfermedad y las restricciones impuestas por las
características y las capacidades de los materiales vehículo. La
composición farmacéutica puede contener otros componentes siempre
que los otros componentes no reduzcan tanto la eficacia del
compuesto de acuerdo con la invención como para que el tratamiento
se vea anulado. Los vehículos farmacéuticamente aceptables son bien
conocidos y un experto en farmacia puede seleccionar fácilmente
vehículos adecuados para vías de administración concretas (véase,
por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack
Publishing Co., Easton, PA, 1985).
La dosis y la duración del tratamiento dependerán
de varios factores, incluyendo el índice terapéutico de los
medicamentos, el tipo de enfermedad, la edad del paciente, el peso
del paciente, y la tolerancia a la toxicidad. La dosis se elegirá
generalmente para alcanzar concentraciones séricas de
aproximadamente 1 ng a aproximadamente 100 \mug/ml, generalmente
0,1\mug/ml a 10 \mug/ml. Preferiblemente, los niveles de dosis
iniciales se seleccionarán basándose en su capacidad para alcanzar
concentraciones ambiente que han demostrado ser eficaces en modelos
in vitro y modelos in vivo y en ensayos clínicos,
hasta los niveles máximos tolerados. La dosis de un medicamento
concreto y la duración del tratamiento en un paciente concreto puede
ser determinada por el médico experimentado usando un abordaje
farmacológico estándar teniendo en cuenta los factores anteriores.
La respuesta al tratamiento puede ser monitorizada mediante el
análisis de los niveles en sangre o fluidos corporales del compuesto
de acuerdo con esta invención, la determinación de la actividad del
compuesto o sus niveles en tejidos relevantes o bien monitorizando
el estado de la enfermedad en el paciente. El médico experto
ajustará la dosis y la duración del tratamiento basándose en la
respuesta al tratamiento revelada por estas determinaciones.
Generalmente, las composiciones descritas más
arriba se combinarán o se usarán junto con o coordinadas con una o
más sustancias terapéuticas adicionales, por ejemplo, otros
medicamentos usados en la actualidad en el tratamiento de la
tuberculosis. El compuesto de Fórmula I, o una combinación
sinérgica de inhibidores, se administrará por supuesto en un nivel
(basándose en la dosis y la duración del tratamiento) por debajo
del nivel que mataría al animal que se está tratando.
Preferiblemente, la administración se hará a un nivel que no dañará
de forma irreversible los órganos vitales, o que no llevará a una
disminución permanente de la función hepática, la función renal, la
función cardiopulmonar, la función gastrointestinal, la función
genitourinaria, la función integumentaria, la función
musculoesquelética o la función neurológica. Por otro lado, no se
excluye necesariamente la administración de inhibidores a un nivel
que mata algunas células que serán posteriormente regeneradas (por
ejemplo, las células endometriales).
Para ilustrar el procedimiento de síntesis
mostrado en el Esquema 1, se llevó a cabo la síntesis de 25 g de
III-50.
En un matraz de fondo redondo de 1L se puso
bromuro de octilo (50,21 g, 0,26 mol), tioglicoato de metilo (22,35
ml, 26,53 g, 0,25 mol) y potasio carbonato (34,5 g, 0,25 mol). Se
añadieron a esta mezcla 350 ml de acetona y la suspensión se llevó a
reflujo durante 48 h. Tras enfriarse a temperatura ambiente, la
mezcla de la reacción se filtró con la ayuda de acetona. El filtrado
se evaporó bajo presión reducida y el residuo así obtenido se
purificó por destilación bajo presión reducida. Se recogió la
fracción destilada a 118-121ºC / 3,8 mmHg.
Rendimiento: 48 g; 88%.
IR (puro): 2924, 1736, 1435, 1278, 1133, 1011
cm^{1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,64 (s, 3H),
3,13 (s, 2H), 2,52 (t, 2H, J= 7,2 Hz), 1,47 (m, 2H),
1,2-1,4 (m, 10H), 0,88 (t, 3H, J= 6,8 Hz).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 13,9, 22,5,
28,6, 29,0, 29,02, 31,6, 32,5, 33,3, 52,1, 171,0.
En un matraz de fondo redondo de tres bocas de 3
L (equipado con un agitador mecánico) se pusieron, de forma
secuencial, heptamolibdato de amonio tetrahidrato (56 g, 0,045 mol),
n-octiltioacetato de metilo (40 g, 0,183 mol) y 1,5
L de alcohol absoluto (Schultz, HS, Freyermuth, HB, and Buc, SR,
J. Org. Chem., 28:1140-1142, 1963). La
solución agitada enérgicamente se enfrió a 0ºC y a esta solución
enfriada se añadieron 104 ml de una solución de peróxido de
hidrógeno al 30% (0,732 mol) a lo largo de un periodo de 1 h. Se
dejó que la mezcla de la reacción se calentara hasta la temperatura
ambiente a lo largo de un periodo de 2 h y se agitó de nuevo
durante 24 h más; en este momento la cromatografía en capa fina
sobre sílice mostró la desaparición completa del material de
partida. La mezcla de la reacción se filtró y el filtrado se
evaporó bajo presión reducida. El residuo así obtenido se disolvió
en acetato de etilo (1 L) y se lavó con agua (100 ml \times 2) y
con una solución salina (100 ml). La fase orgánica se secó sobre
MgSO_{4} anhidro y, tras filtrar los solventes, se evaporó bajo
presión reducida para obtener la sulfona en forma de sólido ceroso,
36 g, 78%. El producto aparecía como puro (>95%) por RMN y se
sometió a la siguiente reacción sin más purificaciones.
IR (puro): 2919, 2848, 1743, 1460, 1437, 1329,
1278, 1137, 1108, 1010, 912, 723 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 3,96 (s, 2H),
3,79 (s, 3H), 3,21 (t, 3H, J = 8 Hz), 1,80 (m, 2H),
1,20-1,45 (m, 10H), 0,81 (t, 3H, J= 6,7 Hz).
RMN ^{13}C (CDCl_{3}): \delta 13,9, 21,7,
22,4, 28,2, 28,7, 28,8, 31,5, 53,1, 53,4, 57,0, 163,4.
Una solución de
n-octanosulfonilacetato de metilo (35 g, 0,143 mol)
en 350 ml de metanol anhidro se agitó magnéticamente a temperatura
ambiente. A esta solución se añadieron 24 ml de hidróxido de amonio
acuoso (27%, 6,48 g, 0,185 mol) gota a gota a lo largo de un
periodo de 30 minutos. La solución se agitó durante 24 h y el
precipitado blanco formado se filtró. El sólido se recristalizó a
partir de acetato de etilo caliente para obtener la acetamida
III-50 requerida en forma de sólido cristalino,
punto de fusión 140-142ºC, 33 g, 97,6%.
IR (puro): 3386, 2920, 1659, 1420, 1315, 1286,
1129 cm^{-1}.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 6,56 (br s,
1H, NH), 5,69 (br s, 1H, NH), 3,86 (s, 2H), 3,14 (app 1:1:1
triplete, J app = 8,0 Hz, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,1-1,3
(m, 12H), 0,86 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
RMN ^{13}C (CD_{3}COCD_{3}): \delta 14,7,
22,9, 23,6, 29,4, 30,1, 30,15, 30,8, 32,8, 54,0, 164,8.
HRMS se calculó para
C_{10}H_{25}N_{2}O_{3}S (M+NH_{4}^{-}) 253,1586,
hallada 253,1587.
Para ilustrar los procedimientos de síntesis
mostrados en el Esquema 2 más abajo, se llevaron a cabo las síntesis
de los siguientes compuestos: I-31 y
I-89.
Esquema
2
Se añadió trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) gota a
gota a una solución de decanotiol (2,5 ml, 12,1 mmol) y propiolato
de metilo (4,3 ml, 48,3 mmol) en diclorometano (20 ml). La solución
se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos bajo una
atmósfera de argón, tras lo cual se diluyó con agua (60 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 \times 60 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (2 \times 60 ml), con una solución salina (60 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y se concentró al vacío.
La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
acetato de etilo: hexanos 1:49) produjo un aceite transparente
(3,06 g, 98%) en forma de una mezcla de isómeros (E:Z, 6:1),
que se sometió a la siguiente etapa.
Isómero E: IR (puro, cm^{-1}): 2920,
2848, 1712, 1580, 1460, 1430, 1300, 1255, 1215, 1160, 1041, 1015,
945, 827, 715, 697.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88
(t, 3H, J = 6,7Hz), 1, 26 (bs, 12H), 1,40
(m, 2H), 1,67 (quint, 2H, J = 7,3 Hz), 2,78
(t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,72 (s, 3H), 5,74
(d, 1H, J = 15,2 Hz), 7,70 (d, 1H, J =
15,2).
Isómero Z: IR (puro, cm^{-1}): 2920,
2848, 1712, 1580, 1460, 1430, 1300, 1255, 1215, 1160, 1041, 1015,
945, 827, 715, 697.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88
(t, 3H, J = 6,7 Hz), 0,9-1,9 (app.
s y varios m, 16H), 2,77 (t, 2H, J = 7,4 Hz), 3,75
(s, 3H), 5,85 (d, 1H, J = 10,2 Hz), 7,10
(d, 1H, J = 10,2 Hz).
El compuesto 1 (0,50 g, 1,93 mmol) se disolvió en
metanol (8,0 ml) y se enfrió hasta 0ºC, se añadió a una solución de
oxona (1,84 g, 6,0 mmol) en agua (8,0 ml, 49,5%) a 0ºC y se agitó
durante 4 h a temperatura ambiente. La reacción se diluyó entonces
con agua (60 ml) y se extrajo con cloroformo (3 \times 60 ml). El
extracto orgánico se lavó con agua (2 \times 60 ml), con una
solución salina (60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
se concentró al vacío. La purificación por cromatografía
ultrarrápida (gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 1:1) produjo
unos cristales blancos (0,53 g, 93%) en forma de mezcla de isómeros
(E:Z, 6:1). La purificación por TLC preparativa (acetato de
etilo:hexanos 1:1) dio lugar al compuesto 2 en forma de cristales
blancos.
Punto de fusión 62-63ºC; IR
(CH_{2}Cl_{2}, cm^{-1}): 3060, 2950, 2920, 2845, 1730, 1470,
1435, 1280, 1230, 1165, 1130, 995, 965, 815, 765, 690, 573.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}): \delta 0,88
(t, 3H, J = 6,7Hz), 1,27 (bs, 12H), 1,43
(m, 2H), 1,80 (sym. m, 2H), 3,05 (sym. m, 2H)
3,86 (s, 3H), 6,88 (d, 1H, J = 15,3 Hz), 7,34
(d, 1H, J = 15,3 Hz). Calculada para
C_{14}H_{26}O_{4}S: C, 57,90, H, 9,02, S, 11,04. Hallada: C,
57,94, H, 9,12, S, 11,16.
Se añadió propiolato de metilo (2,0 ml, 22,5
mmol) a amoniaco líquido a -78ºC y se agitó durante 2 horas. La
evaporación a temperatura ambiente dio lugar al compuesto 3 en
forma de cristales blancos (1,46 g, 94%).
Punto de fusión 58-61ºC (lit.[5],
61-62ºC); RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 3,50
(s, 1H), 4,43 (bs, 2H).
se añadió trietilamina (0,5 ml, 3,6 mmol) gota a
gota a una solución de decanotiol (1,36 ml, 6,56 mmol) y
propiolamida (1,80 g, 26,1 mmol) en diclorometano (20 ml). La
solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. bajo una
atmósfera de argón, tras lo cual se diluyó con agua (60 ml) y se
extrajo con diclorometano (3 \times 60 ml). La fase orgánica se
lavó con agua (2 \times 60 ml), con una solución salina (60 ml),
se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró al vacío.
La purificación por cromatografía ultrarrápida (gel de sílice,
acetato de etilo:hexanos 3:1) dio lugar al compuesto 4 en forma de
cristales blancos (1,45 g, 91%) como una mezcla de isómeros
(E:Z; 1:10), la cual se sometió a la siguiente etapa.
Mezcla de isómeros: punto de fusión
65-70ºC; IR (CH_{2}Cl_{2}, cm^{-1}): 3400,
3330, 3280, 3200, 2920, 2840, 1725, 1650, 1570, 1460, 1400, 1300,
1190, 770.
Isómero E: RMN ^{1}H (CDCl_{3})
\delta 0,89 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1, 27 (bs,
12 H), 1,41 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 2,74 (t, 2H,
J = 7,5 Hz), 5,4 (bs, 2H, NH_{2}), 5,82 (d,
1H, J = 10,1 Hz), 6,95 (d, 1H, J = 10,1
Hz).
El compuesto 4 (0,50 g, 2,05 mmol) se disolvió en
metanol (8,0 ml), se enfrió hasta 0ºC y se añadió a una solución de
oxona (1,84 g, 6,0 mmol) en agua (8,0 ml, 49,5%) a 0ºC y se agitó
durante 4 h a temperatura ambiente. La solución se diluyó entonces
con agua (60 ml) y se extrajo con cloroformo (3 \times 60 ml). El
extracto orgánico se lavó con agua (2 \times 60 ml), con una
solución salina (60 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se
concentró al vacío. La purificación por cromatografía ultrarrápida
(gel de sílice, acetato de etilo:hexanos 17:3) dio lugar al
compuesto 5 en forma de cristales blancos (0,52 g, 92%) como una
mezcla de isómeros (E:Z, 6:1). La purificación por TLC
preparativa (acetato de etilo:hexanos 3:1) dio lugar al compuesto 5
en forma de cristales blancos.
Punto de fusión 148-149ºC; IR
(CHCl_{3}, cm^{-1}): 3390, 3140, 3060, 2920, 2840, 1700, 1615,
1455, 1395, 1320, 1130, 960, 814.
RMN ^{1}H (CDCl_{3}) \delta 0,089
(t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,27 (bs, 12H), 1,43
(m, 2H), 1,80 (m, 2H), 3,05 (sym. m, 2H) 5,67
(bs, 1H, NH), 5,85 (bs, 1H, NH), 6,94 (d, 1H,
J = 14,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 14,8 Hz).
Calculada para C_{13}H_{25}NO_{3}S: C,
56,70, H, 9,15, N, 5,09, S, 11,64. Hallada: C, 56,78, H, 9,16, N,
5,04, S, 11,76.
Se testaron varios compuestos tal como está
descrito en la Patente U.S. No. 5,614,551 para determinar las
concentraciones mínimas inhibitorias (MIC) de los compuestos frente
a MTB (M. tuberculosis cepa H37Rv) resistente a
medicamentos, M. avium-intracellular y M.
bovis BCG. Los resultados se muestran en la Tabla 1. Las curvas
de dosis-respuesta para el compuesto llamado
III-50 han mostrado una MIC de 6,5 \mug/ml frente
a la cepa virulenta de M. tuberculosis, H37Rv, y de 6,25
\mug/ml frente a M. Boris BCG. Las curvas de
dosis-respuesta para el compuesto designado
S-I-73 han mostrado una MIC de 3,12
\mug/ml frente a MTB y de 12,50 \mug/ml frente a M.
avium-intracellular. Las pruebas que usaban un
compuesto de acuerdo con la Fórmula I con R = C_{8}H_{17}, Z =
NH e Y = -CO-O-CH_{3} frente a
M. tuberculosis, H37Rv, mostraron una MIC de 12,5
\mug/ml.
En una serie de experimentos de marcaje
metabólico, se estudió la actividad de diversas rutas metabólicas
de lípidos en presencia y ausencia de III-50
utilizando cromatografía en capa fina bidimensional y cuantificación
con fósforo. Las placas de TLC se salpicaron con metanolisados de
ácidos de micobacterias y se revelaron en la primera dirección con
éter de petróleo (bp 60-80ºC) : acetona (95:5, v/v,
3 veces) y en la segunda dirección con tolueno : acetona (97:3,
v/v, una sola vez). Las abreviaturas en la Figura 2 significan: Ori
= origen; A = \alpha-micolato; B = cetomicolato; y
C = \omega-micolato. El panel de la izquierda
muestra metanolisados de ácidos de cultivos control de M.
avium-intracellulare. El panel de la derecha
muestra metanolisados de ácidos de cultivos de M.
avium-intracellulare tratados con 12,5 \mug/ml
de n-octanosulfonilacetamida
(III-50).
Mientras que se observaron alteraciones
cualitativas y cuantitativas menores en varias especies de lípidos,
el efecto más profundo se observó en la síntesis de ácido micólico.
Las reproducciones del revelado con fósforo (Figura 2) demuestran
que, en presencia de III-50, los ácidos micólicos
son indetectables en M. avium-intracellulare
y se encuentra significativamente reducidos en M. bovis BCG.
Y aún más importante, mientras que se cree que la inhibición de la
síntesis de ácido micólico es el mecanismo de acción de la
isoniacida (Takayama y col., 1972 & 1975; Quemard, y col., 1993
& 1996; y Baldock, y col.), III-50 inhibe tanto
el crecimiento de M. avium-intracellulare,
el cual suele ser resistente a la isoniacida (>2,5 \mug/ml),
como el de M. tuberculosis resistente a isoniacida (INH)
(>0,4 \mug/ml). De este modo, aunque tanto la isoniacida como
III-50 inhiben la síntesis de ácido micólico, la
diana enzimática de III-50 dentro de la ruta de
síntesis de ácido micólico parece ser diferente de la de la
isoniacida.
La inhibición de la síntesis de ácido micólico
lleva a la alteración de la pared celular de las micobacterias. La
Figura 3 muestra micrografías electrónicas que representan la
división celular de M. bovis BCG en presencia (Panel A) y
ausencia (Panel B) de III-50. Nótese, en el control,
las paredes celulares y el septo bien desarrollados a medida que se
divide la bacteria. Por el contrario, en presencia de
III-50, se produce una interrupción de la pared
celular probablemente como resultado de la inhibición de la
síntesis de ácido micólico.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula:
R-SO_{n}-Z-CO-Y,
en la
que:
- R
- es un grupo alquilo con 6-20 átomos de carbono;
- Z
- es un radical seleccionado del grupo que se compone de -O-, -NH-, dos de estos radicales acoplados y -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -NHCH_{2} y -CH_{2}NH-;
- Y
- se selecciona del grupo que se compone de -NH_{2}-, -OCH_{2}-C_{6}H_{5}, CO-CO-O-CH_{3}, -CO_{2}CH_{3} y -OCH_{3}; y
- N
- es 1 ó 2.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un grupo alquilo ramificado.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 2, en el que R es un grupo alquilo con 8, 10
ó 12 átomos de carbono.
4. El uso de un compuesto de fórmula:
R-SO_{n}-Z-CO-Y,
en la
que:
- R
- es un grupo alquilo con 6-20 átomos de carbono;
- Z
- es un radical seleccionado del grupo que se compone de -CH_{2}-, -O-, -NH-, dos de estos radicales acoplados y -CH=CH-;
- Y
- se selecciona del grupo que se compone de -NH_{2}-, -OCH_{2}-C_{6}H_{5}, -CO-CO-O-CH_{3}, -CO_{2}CH_{3} y -OCH_{3};y
- N
- es 1 ó 2.
en la preparación de un medicamento para inhibir
el crecimiento de una célula microbiana, en el que la célula
sintetiza \beta-hidroxi ácidos grasos
\alpha-sustituidos.
5. Uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el
que el \beta-hidroxi ácido graso
\alpha-sustituido se selecciona del grupo que se
compone de ácido corinemicólico, ácido nocárdico y ácido
micólico.
6. Uso de acuerdo con la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en el que la célula microbiana se selecciona del
grupo que se compone de corynebacteria, nocardiae, rhodococcus y
mycobacteria.
7. Uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el
que la micobacteria es Mycobacterium tuberculosis, M.
tuberculosis resistente a medicamentos, M. avium
intracellulare, M. leprae o M.
paratuberculosis.
8. Un compuesto de fórmula:
R-SO_{n}-Z-CO-Y,
en la
que:
- R
- es un grupo n-alquilo de 10 átomos de carbono;
- Z
- es -CH_{2}-;
- Y
- es -NH_{2}-CH_{2}CH_{2}OH; y
- N
- es 2.
9. El uso de un compuesto de fórmula:
R-SO_{n}-Z-CO-Y,
en la
que:
- R
- es un grupo n-alquilo de 10 átomos de carbono;
- Z
- es -CH_{2}-;
- Y
- es -NH_{2}-CH_{2}CH_{2}OH; y
- N
- es 2.
en la preparación de un medicamento para inhibir
el crecimiento de una célula microbiana, en el que la célula
sintetiza \beta-hidroxi ácidos grasos
\alpha-sustituidos.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 o la reivindicación 8, para su uso como tratamiento.
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