ES2215292T3 - Recuperacion de poliacidos de polifosfaceno o sales acidas del mismo. - Google Patents
Recuperacion de poliacidos de polifosfaceno o sales acidas del mismo.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A UN PROCEDIMIENTO DE RECUPERACION DE UN POLIACIDO DE POLIFOSFACENO O DE UNA SAL DEL MISMO. DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN HIDROLIZAR UN POLIFOSFACENO QUE TIENE ALMENOS UNA FRACCION ESTER PRESENTE EN AL MENOS UN GRUPO SUSTITUYENTE. DICHO POLIFOSFACENO SE HIDROLIZA CON UNA BASE EN UN DISOLVENTE ORGANICO, EN PRESENCIA DE AGUA. DICHA AGUA ESTA PRESENTE EN UNA CANTIDAD EFECTIVA PARA INDUCIR LA AGLOMERACION DE PARTICULAS DEL POLIACIDO DE POLIFOSFACENO SINTETIZADO O DE LA SAL ACIDA DEL MISMO, LO CUAL MEJORA LA SEPARACION DEL POLIACIDO DE POLIFOSFACENO O DE LA SAL ACIDA, A PARTIR DE UNA FASE ORGANICA LIQUIDA EXENTA DE POLIMERO. DICHA FASE ORGANICA LIQUIDA EXENTA DE POLIMERO SE SEPARA A CONTINUACION DEL ACIDO DE POLIFOSFACENO O DE LA SAL ACIDA, CON LO CUAL SE RECUPERA EL ACIDO DE POLIFOSFACENO O SU CORRESPONDIENTE SAL.
Description
Recuperación de poliácidos de polifosfaceno o
sales ácidas del mismo.
Esta invención se refiere a la recuperación de
poliácidos de polifosfaceno hidrosolubles y sus sales. Más
particularmente, esta invención se refiere a la recuperación de
poliácidos de polifosfaceno hidrosoluble y sus sales de ácido
obtenidas hidrolizando polifosfacenos insolubles en agua que
contienen porciones éster.
Los poliácidos de polifosfaceno son útiles como
inmunoadyuvantes o materiales para microencapsulación. Estos
polímeros se obtienen usualmente por la sustitución macromolecular
multietapas de poli(diclorofosfaceno). (Allcock, y cols.,
Polyphosphazenes as New Biomedical and Bioactive Materials,
Allcock, Ed., Marcel Dekker, Inc., Nueva York, p. 163 (1990)). En
general, el proceso incluye la síntesis de polímeros hidrófobos
insolubles en agua con conversión subsiguiente en poliácidos
hidrosolubles por introducción de grupos ácidos tales como, por
ejemplo, grupos de ácido carboxílico. Los polifosfacenos que
contienen porciones éster pueden convertirse en poliácidos de
polifosfaceno por hidrólisis. Un ejemplo, el
poli[di(carboxilatofenoxi) fosfaceno](PCPP), se
sintetiza a partir de polifosfaceno que incluye grupos de éster
propílico hidrófobo. Tales grupos de éster propílico hidrófobos son
hidrolizados con una base orgánica (tal como
terc-butóxido de potasio) en tetrahidrofurano (THF)
y en presencia de cantidades catalíticas de agua.
La recuperación de poliácidos de polifosfaceno
requiere una etapa final de aislamiento del polímero. En general,
la recuperación y el aislamiento de los polímeros es un proceso
complejo, debido a las propiedades físicas únicas de las
macromoléculas, tales como la alta viscosidad, pegajosidad y poca o
ninguna volatilidad. ("Recovery and Isolation Techniques", en:
Concise Encyclopedia of Polymer Science and Engineering,
John Willey & Sons, Inc., 1990, p.975). La recuperación y el
aislamiento de poliácidos de polifosfaceno a partir de la mezcla de
reacción puede ser extremadamente difícil y en algunos casos no
tener éxito debido a la formación de dispersiones finas y estables
de subproductos de reacción como se ha descrito, por ejemplo, en la
patente U.S. nº 4.576.806 de Juneau, patente U.S. nº 4.477.656 de
Longo y cols., patente U.S. nº 4.128.710 de Fieldhouse, y cols, y
patente U.S. nº 4.267.311 de Elefritz, Jr.
Se han descrito ya métodos para recuperar el
poliácido de polifosfaceno; sin embargo, estos métodos son
complejos, y requieren el uso de grandes cantidades de disolventes.
Las mezclas de reacción son usualmente heterogéneas, conteniendo
partículas finamente distribuidas de materias primas, y subproductos
de reacción. Tales mezclas son difíciles de procesar usando
técnicas convencionales. La recuperación de polifosfaceno puede
llevarse a cabo, por ejemplo, por una sustitución de disolvente
hidrófobo con agua, seguido por un procedimiento de purificación
multietapas. Así, el PCPP fue aislado por una homogeneización
completa de la mezcla de reacción por adición de agua helada dando
como resultado un incremento de 3,5 veces en el volumen total,
calentando esta mezcla homogeneizada para evaporar el THF,
dializando a través de un tubo de celulosa, y precipitando el PCPP
con una solución acuosa de ácido clorhídrico, como se describe en
la patente U.S. nº 5.053.451 de Allcock y cols. La desventaja de
este método es que requiere que el material de partida,
polifosfaceno conteniendo porciones éster, esté completamente libre
de contaminantes insolubles en agua, haciendo así necesarias
vigorosas purificaciones intermedias multietapas de polifosfacenos
que contienen éster.
Métodos similares de separación en los que el
disolvente ha sido reemplazado por agua han sido empleados para
purificar otros polielectrólitos de polifosfaceno. Los
polielectrólitos de polifosfaceno fueron purificados por adición de
agua a la mezcla de reacción, evaporación del THF, precipitación del
polímero con una solución acuosa de ácido clorhídrico, múltiples
extracciones con cloruro de metileno, y precipitación usando un
exceso de hexano (Wisian-Nelson y cols.,
Macromolecules, Vol. 22, pp 4382-4384 (1989).
Se separó un polifosfaceno que tenía grupos de ácido sulfónico por
múltiples extracciones de polímero a partir de dicloretano en agua
y precipitación con cloruro de potasio (Montoneri, y cols., J.
Macromol. Sci.-Chem., Vol. A 26, pp. 645-661
(1989).
Es por consiguiente un objeto de la presente
invención proporcionar un proceso mejorado para la recuperación de
poliácidos de polifosfaceno que reduzca notablemente el volumen
total de la mezcla de reacción, y que elimine también la necesidad
de etapas adicionales de recuperación, tal como la evaporación del
disolvente que consume energía, así como la necesidad de
purificación y aislamiento de un polifosfaceno que contiene éster,
permitiendo así la preparación de poliácido de polifosfaceno en una
etapa sintética.
De acuerdo con un aspecto de la presente
invención, se proporciona un proceso para recuperar un ácido de
polifosfaceno o sal de ácido, tal como ácido carboxílico de
polifosfaceno o una sal de ácido carboxílico de polifosfaceno,
obtenido hidrolizando un polifosfaceno que tiene al menos una
porción éster presente en por lo menos un grupo sustituyente. El
proceso consiste en hidrolizar el polifosfaceno, que tiene al menos
una porción éster presente en por lo menos un grupo sustituyente,
con una base, en un disolvente orgánico en presencia de agua para
convertir cada porción éster en una porción de ácido
correspondiente o porción de sal de ácido, en el que está presente
agua en la mezcla de reacción en una cantidad efectiva para inducir
la aglomeración de partículas finamente divididas del ácido de
polifosfaceno sintetizado o sal de ácido, mediante el cual se forma
una fase sólida que incluye dicho ácido de polifosfaceno o sal de
ácido, y una fase líquida orgánica, conteniendo el disolvente
orgánico, y que puede contener también reactivos iniciales y
subproductos de reacción. El ácido de polifosfaceno o sal de ácido
es aislado y recuperado entonces por cualquier medio conocido de
los expertos en la materia, tal como decantación, centrifugación o
filtración.
En una realización se obtiene un producto de
ácido de polifosfaceno en el que cada unidad fosfaceno del producto
de ácido de fosfaceno tiene la fórmula:
(I)---N =
\melm{\delm{\para}{R _{2} }}{P}{\uelm{\para}{R _{1} }}---
Al menos uno, preferiblemente ambos, de R_{1}
y R_{2} es un grupo sustituyente que incluye una porción ácido
tal como porción ácido carboxílico o una sal de ácido tal como sal
de ácido carboxílico. Se obtiene el polifosfaceno (I) hidrolizando
un polifosfaceno en el que cada unidad fosfaceno del polifosfaceno
tiene la fórmula:
(II)---N =
\melm{\delm{\para}{R _{4} }}{P}{\uelm{\para}{R _{3} }}---
Al menos uno, preferiblemente ambos, de R_{3} y
R_{4} es un grupo sustituyente que incluye una porción éster, tal
como porción éster de ácido carboxílico.
Se añade agua a la mezcla de reacción con el fin
de catalizar la reacción de hidrólisis entre la base y el
polifosfaceno que tiene las porciones éster, y aglomerar el
polifosfaceno que tiene porciones ácido pendientes o porciones sal
de ácido pendientes. El agua está presente en una mezcla de
agua-disolvente orgánico en una cantidad total de 1%
(v/v) a 50% (v/v), preferiblemente de aproximadamente 10% (v/v) a
aproximadamente 20% (v/v).
Aunque no se pretende limitar el ámbito de la
presente invención a ningún razonamiento teórico, los solicitantes
han comprobado que, cuando se hace reaccionar a un polifosfaceno
que tiene porciones éster pendientes con una base en un disolvente
orgánico para dar un polifosfaceno que tiene porciones ácido
pendientes, tales como porciones de ácido carboxílico o porciones
sal de ácido tales como porciones sal de ácido carboxílico, el
polifosfaceno que tiene las porciones ácido pendientes o sales de
ácido no está en solución en el disolvente orgánico, sino más
bien, el polifosfaceno que tiene las porciones ácido pendientes o
porciones sal de ácido se dispersa por todo el disolvente orgánico
como una dispersión fina; sin embargo, no se produce precipitación
completa del polímero. Los solicitantes han comprobado también que,
si se añade agua a la mezcla de reacción, en la que el agua está
presente en una mezcla de agua-disolvente orgánico
dentro de los márgenes anteriormente descritos, la dispersión fina
de polifosfaceno que tiene porciones ácido pendientes o porciones
sal de ácido se aglomerará, proporcionando así un sistema de dos
fases que contiene un sedimento de polifosfaceno que tiene
porciones ácido pendientes o porciones sal de ácido, y una fase
orgánica líquida, exenta de polímero. Tal sedimento o aglomerado es
fácil de filtrar o remover por cualquier método convencional. En
estas condiciones no se produce formación de gel de polifosfaceno
en fase continua, que es difícil de remover, o solución de
polifosfaceno. Tal método facilita pues la recuperación y el
aislamiento del polifosfaceno que tiene las porciones ácido
pendientes o porciones sal de ácido sin necesidad de incrementar el
volumen de disolventes orgánicos y el volumen total de la mezcla de
reacción, seguido por la evaporación del disolvente orgánico, o la
adición de una cantidad excesiva de no disolvente orgánico para
facilitar la completa precipitación. No es necesario tampoco aislar
y repurificar el polifosfaceno que tiene al menos una porción éster
antes de la reacción de hidrólisis, por lo que el proceso que
comprende la síntesis de éster de polifosfaceno e hidrólisis de
éster de polifosfaceno dará un polifosfaceno que tiene porciones
ácido o sales de ácido se puede llevar a cabo en una etapa
sintética. El ácido de polifosfaceno recuperado o sal de ácido puede
repurificarse entonces, si es necesario o deseable para
aplicaciones finales, por adición de agua para disolver el ácido de
polifosfaceno sal de ácido, seguido por la precipitación en no
disolventes, tales como soluciones de sales de elementos del Grupo
I tal como cloruro de sodio, o soluciones de sales de amonio, HCl, o
etanol, seguido por la recuperación del ácido de polifosfaceno
precipitado o sal de ácido.
La base que se emplea en la reacción puede ser
cualquier base que proporcione la hidrólisis de porciones éster en
el polifosfaceno a las porciones ácido o porciones sal de ácido.
En una realización, la base tiene la fórmula:
MOR_{5}, en la que M es un elemento del Grupo I
o amonio, y R_{5} es hidrógeno o un grupo alquilo que tiene de 1
a 6 átomos de carbono. En una realización, M es un elemento del
grupo I, preferiblemente potasio o sodio. En otra realización,
R_{5} es hidrógeno. En una realización preferida, M es potasio,
R_{5} es hidrógeno, y la base es hidróxido de potasio. En otra
realización preferida, M es sodio, R_{5} es hidrógeno, y la base
es hidróxido de sodio.
En otra realización, R_{5} es un grupo alquilo
que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, y preferiblemente R_{5} es
terc-butilo. Así, en otra realización preferida, M,
es potasio, R_{5} es terc-butilo, y la base es
terc-butóxido de potasio.
En otra realización, las porciones éster
pendientes del polifosfaceno que tienen la fórmula II son porciones
éster de ácido carboxílico que tienen la estructura:
-O-R_{6}-COOR_{7}
R_{6} es un hidrocarburo alifático o aromático,
y R_{7} es un grupo alquilo que tiene de 1 a 18 átomos de
carbono. En una realización, R_{6} es fenilo. En otra
realización, R_{7} es propilo y la porción éster pendiente es
p-propilhidrobenzoato.
Así, mediante la reacción del polifosfaceno que
tiene las porciones éster antes mencionadas con una base, las
porciones hidrófobas se convierten en porciones ácido carboxílico o
sales de ácido carboxílico que tienen las fórmulas:
-O-R_{6}-COOH,
\hskip0,1cmó
\hskip0,1cmO-R_{7}-COOM
en donde R_{6} es un hidrocarburo alífatico o
aromático como ya se ha descrito, M es un elemento del grupo I o
amonio. En una realización, R_{6} es
fenilo.
Disolventes orgánicos que se puede emplear
incluyen diglime (2-metoxietil éter),
bis(2-metoxietil éter, dietilenglicol dimetil
éter), tetrahidrofurano (THF), o dioxano pero sin limitarse a
ellos.
En una realización preferida se hace reaccionar a
un polifosfaceno que tiene la fórmula:
en la que N es un número entero de por lo menos
3, con preferencia de 1500, con una base tal como hidróxido de
potasio o hidróxido de sodio en presencia de diglime y agua. El
agua está presente en una mezcla de agua-diglime en
una cantidad de aproximadamente 12% (v/v) a aproximadamente 15%
(v/v). Durante la reacción el polifosfaceno hidrófobo se convierte
en un polifosfaceno hidrófilo que tiene la
fórmula:
Este polifosfaceno está presente en forma de
sedimento o aglomerado en una mezcla de reacción en dos fases.
Se puede recuperar el
poli[di(carboxilatofenoxi)fosfaceno] a partir
del disolvente orgánico y la base por uno cualquiera de una
variedad de medios para separación de
líquido-sólido. En una realización, se retira el
polifosfaceno sólido precipitado de la fase líquida que contiene
disolvente orgánico, materias primas, y subproductos de reacción
mediante filtración. En otra realización, el aglomerado puede
separarse de la fase líquida por centrifugación.
El polifosfaceno recuperado que tiene porciones
ácido pendientes o porciones sal de ácido puede emplearse como
inmunoadyuvante, como parte de una composición inmunógena o vacuna,
que se prepara combinando el polifosfaceno con un antígeno.
El antígeno puede derivarse de una célula, una
bacteria, o una partícula de virus, o una porción de la misma.
Según se ha definido aquí, el antígeno puede ser una proteína,
péptido, polisacárido, glicoproteína, glicolípido, ácido nucleico, o
combinación de los mismos, que educe una respuesta inmunógena en un
animal, por ejemplo, un mamífero, pájaro o pez. Como se ha definido
aquí, la respuesta inmune puede ser humoral o mediada por células.
En caso de que el material al que hay que dirigir la respuesta
inmunógena sea pobremente antígeno, se puede conjugar el material
con un soporte tal como albúmina o con un hapteno, usando técnicas
de enlace covalente estándar, por ejemplo, con un kit de reactivo
comercialmente disponible.
\newpage
En una realización, se usa el polímero para
entregar un ácido nucleico que codifica un antígeno a una
superficie mucosal donde se expresa el ácido nucleico.
Se puede preparar una composición inmunógena o
vacuna, combinando el adyuvante polímero con un antígeno. Se añade
aproximadamente de 0,0001 a 0,5 partes de antígeno a una parte de
polímero, con preferencia removiendo una solución de polímero y
antígeno hasta que se obtiene una solución o suspensión, con
preferencia durante 10 minutos o más a 25ºC. El polímero se combina
preferiblemente con el antígeno dispersando el antígeno
uniformemente por todo el adyuvante. Por ejemplo, se puede licuar
el polímero disolviendo el polímero en un disolvente de base acuosa,
que tiene preferiblemente un pH de aproximadamente de 7,1 a 7,7. El
antígeno se mezcla entonces con el polímero. El polímero y el
antígeno, en forma sólida (como por ejemplo cuando el antígeno está
liofilizado) pueden mezclarse también físicamente tal como, por
ejemplo, mediante moldeo por compresión. El polímero puede usarse
también para encapsular el antígeno o secando por pulverización una
solución del antígeno. El polímero puede usarse también para
encapsular el antígeno, usando por ejemplo los métodos descritos en
la patente U.S. nº 5.149.543 de Cohen y cols., patente U.S. nº
5.529.777 de Andrianov y cols. o patente U.S. nº 5.500.161, de
Andrianov y cols.
Los expertos en la materia comprenderán que la
composición de vacuna inmunógena puede contener otros ingredientes
fisiológicamente aceptables, tales como agua, solución salina o un
aceite mineral tal como Drakeol^{SM}, Markol™ y escualeno, para
formar una emulsión.
La composición inmunógena puede administrarse
como vacuna por cualquier método conocido de los expertos en la
materia que eduzca una respuesta inmune, incluida la administración
parenteral, oral, transmembranosa o transmucosal. Preferiblemente,
la vacuna se administra parenteralmente (por vía intravenosa,
intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, etc.), y más
preferiblemente por vía subcutánea. Ejemplos de administración
mucosal incluyen la administración intranasal (en general, el
tejido linfoide de asociación nasal), respiratoria, vaginal y
rectal, pero sin limitarse a ellas.
La dosificación de la composición es determinada
por la carga de antígeno y por técnicas estándar para determinar
la dosis y programas de administración para cada antígeno,
basándose en el título de anticuerpo educido por la administración
de polímero-antígeno.
La invención será descrita ahora con respecto al
ejemplo siguiente.
Se obtuvo un polifosfaceno que tenía la fórmula
[NP (OC_{6}H_{4}COOC_{3}H_{7})_{2}]_{n}
por sustitución macromolecular de polidiclorofosfaceno (57,52 ml
de solución al 4,66% (peso/volumen)) con 85 g de
p-propilhidroxibenzoato y 96 g de
p-propilhidroxibenzoato, sal sódica en 333,52 ml de
diglime. La mezcla de reacción fue tratada en reflujo a 160ºC
durante 10 horas. No se realizó aislamiento o purificación de
polímero de éster propílico. La mezcla de reacción fue enfriada
hasta 95ºC y se añadió lentamente 100 g de KOH en 111 ml de agua
con remoción vigorosa. El polímero desprotegido empezó a
precipitar. Se añadieron 20 ml de agua para asegurar la completa
separación de fases. La mezcla de reacción fue enfriada y la fase
orgánica líquida fue decantada. Luego se retiró el polímero del
matraz de reacción y se purificó adicionalmente por disolución en
agua y precipitación en 30% (peso/volumen) de solución acuosa de
NaCl y después etanol. El rendimiento fue de 6,2 g (83%). Se
confirmó la estructura del PCPP por ^{1}H y ^{31}P NMR. El peso
molecular medio del producto obtenido fue de 970.000 g/mol
determinado por GPC en fase acuosa usando un detector de dispersión
de luz de láser multiángulo.
Claims (12)
1. Proceso para recuperar un ácido de
polifosfaceno o sal de ácido obtenida por hidrólisis de un
polifosfaceno que tiene al menos una porción éster presente en por
lo menos un grupo sustituyente, consistiendo dicho proceso en:
- (i)
- hidrolizar dicho polifosfaceno, que tiene al menos una porción éster presente en por lo menos un grupo sustituyente, con una base, en un disolvente orgánico en presencia de agua, en un ácido correspondiente o sal de ácido en la que dicha agua está presente en una mezcla de agua-disolvente orgánico en una cantidad del 1% (v/v) al 50% (v/v), induciendo así la aglomeración de partículas del ácido de polifosfaceno sintetizado o sal de ácido, por lo que se forma una fase sólida que incluye dicho ácido de polifosfaceno o sal de ácido y una fase orgánica líquida, libre de polímero, que incluye dicho disolvente orgánico; y
- (ii)
- separar dicha fase orgánica líquida, libre de polímero de dicho ácido de polifosfaceno o sal de ácido.
2. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicha base tiene la fórmula: MOR_{5}, en la que M es un elemento
del Grupo I o amonio y R_{5} es hidrógeno o un grupo alquilo que
tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
3. Proceso según la reivindicación 2, en el que M
es potasio.
4. Proceso según la reivindicación 3, en el que
R_{5} es hidrógeno.
5. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicho disolvente orgánico es diglime.
6. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicha sal de ácido de polifosfaceno es la sal de potasio de
poli[di(carboxilatofenoxi)fosfaceno].
7. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicho ácido de sal de polifosfaceno o sal de ácido es la sal de
sodio de
poli[di(carboxilatofenoxi)fosfaceno].
8. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicha porción éster es una porción
p-propilhidroxibenzoato.
9. Proceso según la reivindicación 1, en el que
dicho ácido de polifosfaceno o sal de ácido recuperado en la etapa
(ii) es repurificado por el método que consiste en:
- (a)
- añadir agua en una cantidad suficiente para disolver dicho ácido de polifosfaceno o sal de ácido;
- (b)
- añadir un no disolvente seleccionado del grupo consistente en (i) una solución de una sal de un elemento del grupo (I);(ii) una solución de una sal de amonio; (iii) HCl; y (iv) etanol para precipitar dicho ácido de polifosfaceno o sal de ácido; y
- (c)
- recuperar dicho ácido de polifosfaceno o sal de ácido precipitados.
10. Proceso según la reivindicación 9, en el que
dicho no disolvente es una solución de una sal de un elemento del
Grupo I.
11. Proceso según la reivindicación 10, en el que
dicho elemento del Grupo I es el sodio.
12. Proceso según la reivindicación 11, en el que
dicha sal de un elemento del Grupo I es el cloruro de sodio.
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