ES2215220T3 - Derivados de sordarina. - Google Patents

Derivados de sordarina.

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ES2215220T3
ES2215220T3 ES97909993T ES97909993T ES2215220T3 ES 2215220 T3 ES2215220 T3 ES 2215220T3 ES 97909993 T ES97909993 T ES 97909993T ES 97909993 T ES97909993 T ES 97909993T ES 2215220 T3 ES2215220 T3 ES 2215220T3
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ES
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acid
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formyl
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James M. Balkovec
Bruno Tse
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Merck and Co Inc
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Abstract

DERIVADOS DE SORDARINA COMO AGENTES ANTIFUNGICOS UTILES PARA EL TRATAMIENTO O LA PREVENCION DE INFECCIONES FUNGICAS EN EL HOMBRE O EN EL ANIMAL, ASI COMO PARA LUCHAR CONTRA HONGOS FITOPATOGENICOS EN LAS COSECHAS.

Description

Derivados de sordarina.
Resumen de la invención
La presente invención se refiere a derivados de sordarina que son potentes agentes antifúngicos con un amplio espectro de actividad, a los procedimientos para su preparación, a las composiciones farmacéuticas y agrícolas que contienen los compuestos, a su uso en la preparación de medicamentos para controlar las infecciones fúngicas en los seres humanos y los animales y a los métodos para controlar a los hongos fitopatógenos.
Antecedentes de la invención
La sordarina es un antibiótico antifúngico aislado partir del moho Sordaria araneosa (véase el documento GB 1.162.027 y Helvetica Chimia Acta, 1971, 51:119-20). También se ha informado de otros compuestos que tienen el esqueleto de sordarina como agentes antifúngicos. La Kokai de solicitud de patente japonesa J62040292 describe el compuesto zofimarina aislado partir de Zofiela marina sp.; la Kokai de solicitud de patente japonesa J06157582 describe el compuesto BE-31.405 aislado partir de Penicillium sp.; y se informa del SCH57404 en J. Antibiotics, 1995, 48:1171-1172. Se informa de derivados de sordarina semisintéticos en las solicitudes PCT WO96/14326 y WO96/14327.
La sordaricina, el aglicón, puede obtenerse a partir de la sordarina mediante hidrólisis ácida (Hauser y Sigg, Helvetica Chimia Acta, 1971, 51:119-20); de una manera similar, el éster metílico de sordaricina se obtiene a partir del éster metílico de la sordarina. Se informa de la síntesis total del éster metílico de sordaricina en Kato y col., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1993, 1002-1004, que también describe el éster metílico de O-metoximetilsordaricina. Se describe el diacetato de 4-desformil-4-hidroximetilsordaricina en Mander y Robinson, J. Org. Chem., 1991, 56(11): 3395-3601. Se ha mostrado que ni la sordaricina ni los derivados publicados de la misma tienen actividad biológica.
Descripción detallada de la invención
La presente invención proporciona compuestos que tienen la fórmula I:
1
en la que
R es
(a) C(=O)OR^{1},
(b) C(=O)NR^{2}R^{3},
(c) C(=O)R^{4},
(d) CH_{2}OR^{5},
(e) C(R^{6})(R^{7})(R^{8}),
(f) 2
R^{1} es
(a) alquilo C_{1}-C_{14},
(b) alquenilo C_{2}-C_{14},
(c) alquinilo C_{2}-C_{14},
(d) cicloalquilo C_{3}-C_{20},
(e) cicloalquenilo C_{3}-C_{20},
(f) arilo, o
(g) arilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a) H, o
(b) R^{1};
R^{4} es
(a) H,
(b) R^{1}, o
(c) -(CH_{2})_{m}NR^{2}R^{3};
R^{5} es
(a) R^{1}, o
(b) -(CH_{2})_{x}O(CH_{2})_{y}H;
R^{6} es
(a) H,
(b) R^{1},
(c) -(CH_{2})_{y}CHR^{11}(CH_{2})_{z}H,
(d) -(CH_{2})_{y}C\equivC(CH_{2})_{z}H,
(e) -(CH_{2})_{y}C(R^{7})=CH(CH_{2})_{z}H,
(f) -(CH_{2})_{y}C\equivC(CH_{2})_{m}R^{11},
(g) -(CH_{2})_{y}C(R^{7})=CH(CH_{2})_{m}R^{11},
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{14};
R^{11} es
(a) OR^{7},
(b) OCH_{2}CH_{2}(CH_{2})_{n}OR^{7}, o
(c) NR^{2}R^{3};
n es 
\hskip0,4cm
0 ó 1;
m es 
\hskip0,3cm
1-6;
x es 
\hskip0,4cm
2-6;
y es 
\hskip0,4cm
0-6;
z es 
\hskip0,4cm
0-6, o
una sal farmacéutica o agriculturalmente aceptable del mismo.
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es 
\hskip0,4cm
C(=O)OR^{1}
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es 
\hskip0,4cm
C(=O)NR^{2}R^{3}
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es 
\hskip0,4cm
C(=O)R^{4}
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es 
\hskip0,4cm
CH_{2}OR^{5}
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es 
\hskip0,4cm
C(R^{6})(R^{7})(R^{8})
Otra realización de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es
3
Una realización preferida de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es 
\hskip0,4cm
CH(R^{6})(R^{7}),
R^{6} es
(a) H,
(b) alquilo C_{1}-C_{14},
(c) arilo,
(d) arilalquilo C_{1}-C_{6},
(e) -(CH_{2})_{y}CHR^{11}(CH_{2})_{z}H,
(f) -(CH_{2})_{y}C(R^{7})=CH(CH_{2})_{z}H,
R^{7} es 
\hskip0,4cm
H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{11} es OH
Otra realización preferida de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es
(a) -CH_{3},
(b) -CH_{2}CH_{3},
(c) -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(d) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(e) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(f) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(g) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(h) -CH(CH_{3})_{2},
(i) -CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(j) -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(k) -CH_{2}C_{6}H_{5},
(l) -CH_{2}CH=CHCH_{3},
(m) -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3},
(n) -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{3},
(o) -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}
Una realización más preferida de la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en los que
R es
(a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(b) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(c) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(d) -CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(e) -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(f) -(Z)-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3},
(g) -(Z)-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{3}
En otro aspecto de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz antifúngica de un compuesto de fórmula I, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También se proporciona una composición farmacéutica que está hecha combinando un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente invención proporciona una composición agrícola que comprende una cantidad eficaz antifúngica de un compuesto de fórmula I, y un vehículo agriculturalmente aceptable. También se proporciona una composición agrícola que está hecha combinando un compuesto de fórmula I y un vehículo agriculturalmente aceptable.
Aún otro aspecto de la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar una infección fúngica en un animal (incluyendo los seres humanos).
Un aspecto adicional de la presente invención proporciona un método para controlar a los hongos fitopatógenos en las plantas que comprende aplicar a dicha planta una cantidad eficaz antifúngica de un compuesto de fórmula I.
Tal como se usan el presente documento, a no ser que se especifique de otro modo, los siguientes términos tienen los significados indicados.
El término "alquilo", solo o como parte de un grupo (por ejemplo, aralquilo), significa un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada, opcionalmente sustituido con cicloalquilo o cicloalquenilo, que tiene el número designado de átomos de carbono tal como metilo, etilo, n-propilo, n-butilo, isopropilo, isobutilo, isopentilo, s-butilo, t-butilo, n-hexilo, n-octilo, decilo, undecilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilo, 2-ciclopentiletilo, ciclododecilmetilo, ciclohexilmetilo y similares.
El término "cicloalquilo" significa un carbociclo saturado que contiene uno o más anillos de 3 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{3} los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metilciclohexilo, cicloheptilo, adamantilo, 2-etil-1-biciclo[4.4.0]decilo y similares.
El término "arilo", solo o como parte de un grupo (por ejemplo, aralquilo), incluye fenilo, bifenilo, terfenilo, naftilo, antracenilo o heteroarilo, cada uno de ellos sustituido opcionalmente por uno a tres grupos seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxilo, carboxilo, alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi C_{1}-C_{6} o alcoxicarbonilo C_{1}-C_{4} El grupo heteroarilo puede ser un anillo heteroaromático de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los ejemplos adecuados de grupos heteroarilo incluyen piridilo, quinolinilo, furilo, tienilo, y pirrolilo.
El término "alquenilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene, al menos, un doble enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen vinilo, alilo, butenilo, isobutenilo, butadienilo y similares.
El término "cicloalquenilo" significa un carbociclo insaturado que contiene uno o más anillos de 3 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C3. Los ejemplos de grupos cicloalquilo son ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, metilciclohexenilo, y similares.
El término "alquinilo" significa una cadena de carbono lineal o ramificada que tiene, al menos, un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos incluyen acetilenilo, propargilo, butinilo, 1,3-pentadiinilo, y similares.
El término "control", usando en asociación con hongos fitopatógenos, incluye el uso profiláctico (es decir, para proteger frente a la infección) y el uso curativo (es decir, para erradicar la infección).
El término "plantas" incluye plantas vivas, follaje, flores, semillas, frutos, y otros materiales derivados de las plantas. El término también incluye las raíces de la planta a través de la aplicación del ingrediente activo en el suelo.
El término "composición", como en una composición farmacéutica o agrícola, tiene la intención de abarcar un producto que comprende al ingrediente o ingredientes activos, y al ingrediente o ingredientes inertes que constituyen el vehículo, así como a cualquier producto que provenga, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos, agregación u otras interacciones de dos o más de cualesquiera ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones de uno o más de los ingredientes.
Las sales adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen sales básicas inorgánicas tales como sales de metal alcalino (por ejemplo, sales de sodio y potasio), sales de amonio, y sales básicas orgánicas. Las sales básicas orgánicas adecuadas incluyen las sales amínicas tales como tetraalquilamonio (por ejemplo, tetrabutilamonio o trimetilcetilamonio), dialquilamina (por ejemplo, trietilamina), sales dialquilamínicas (por ejemplo, diciclohexilamina), bencilamina opcionalmente sustituida (por ejemplo fenilbencilamina o p-bromobencilamina), etanolamina, dietanolamina, N-metilglucosamina, N-metilpiperidina, piridina y piridina sustituida (por ejemplo, colidina, lutidina, 4-dimetilaminopiridina), y sales tri(hidroximetil)metilamínicas, y sales de aminoácidos (por ejemplo, sales de lisina o arginina).
Los compuestos de fórmula I se preparan a partir de la sordarina (II) o su aglicón, sordaricina. La sordarina es
ácido [1R(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(6-desoxi-4-O-metil-\beta-D-altropiranosiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8, 8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico, que tiene la fórmula II:
4
La sordarina puede obtenerse mediante cultivo de Sordaria araneosa NRRL 3196 (también depositada en la colección americana de cultivos tipo como ATCC 36.386) de acuerdo con el procedimiento descrito en el documento GB 1.162.027 o en el documento WO 96/14326. La sordarina también puede aislarse a partir de la fermentación de Rosellinia subiculata (ATCC 74.386) o a partir de un hongo sin identificar (ATCC 74.387) como se describe en el presente documento más adelante. Ambos cultivos se depositaron el 27 de agosto de 1996 en la colección permanente de la colección americana de cultivos tipo, 12.301 Parklawn Drive, Rockville, Maryland 20.852, EE.UU., en los términos del tratado de Budapest sobre el reconocimiento internacional del depósito de microorganismos con el fin de procedimientos de patente.
La sordaricina (III) es ácido [1R(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-4-formil-8a-(hidroximetil)-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico, que tiene la fórmula III:
5
La sordaricina puede prepararse a partir de sordarina mediante tratamiento con ácido clorhídrico concentrado. Como se describe en el documentoo WO 96/14326, la sordaricina también puede obtenerse a partir de la fermentación de un mutante derivado de Sordaria araneosa NRRL 3196, y mediante biotransformación de sordarina usando una especie corinemorfa.
Los compuestos de la presente invención (fórmula I) pueden prepararse mediante los procedimientos descritos más adelante. Las condiciones son representativas y no tienen la intención de ser limitantes.
El esquema 1 representa la síntesis de derivados carbamáticos, estéricos y carbonáticos del aglicón de sordarina. La preparación de carbamatos puede llevarse a cabo mediante tratamiento del aglicón de sordarina adecuadamente protegido con un isocianato (en los ejemplos en los que R^{3} es H) o un haluro de carbamoilo u otro agente de carbamoilación activado en un disolvente inerte. La eliminación del grupo protector produce un compuesto carbamático de fórmula I.
Los derivados estéricos pueden prepararse de una forma similar mediante tratamiento del aglicón de sordarina protegido con un compuesto carbonílico activado tal como un cloruro ácido o anhídrido mezclado, preferentemente, en presencia de un catalizador de acilación tal como N,N-dimetilaminopiridina y una base tal como piridina. La eliminación del grupo protector proporciona un compuesto estérico de fórmula I.
Los derivados carbonáticos pueden prepararse mediante tratamiento del aglicón de sordarina protegido con un carbonato activo tal como un cloroformato o pirocarbonato. Preferentemente, se emplean en la mezcla de reacción, un catalizador de acilación tal como N,N-dimetilaminopiridina y una base tal como piridina. La eliminación del grupo protector proporciona un compuesto carbonático de fórmula I.
Esquema 1
\vskip1.000000\baselineskip
6
PG es un grupo protector de ácidos carboxílicos; C(O)Y es un carbonilo activado tal como un haluro ácido o un anhídrido.
El esquema 2 muestra la síntesis de derivados etéricos del aglicón de sordarina. El tratamiento del aglicón protegido en el ácido carboxílico con un \alpha-haloéter en condiciones básicas o con un éter vinílico en condiciones ácidas da lugar a los derivados \alpha-alcoxietéricos sustituidos. El tratamiento del aglicón de sordarina protegido con un haluro o sulfonato primario o secundario y una base adecuada tal como hidruro sódico en condiciones S_{N}2 proporciona los correspondientes derivados etéricos primarios o secundarios mientras que el tratamiento del aglicón con un alcohol terciario, haluro o sulfonato y un ácido del Lewis en condiciones S_{N}1 proporciona el correspondiente derivado etérico terciario. La eliminación del grupo protector del compuesto proporciona un compuesto de fórmula I.
Esquema 2
7
PG es un grupo protector de ácidos carboxílicos; X es un grupo saliente ordinario tal como haluro o sulfonato.
La preparación de los acetales cíclicos a partir del aglicón de sordarina protegido se representa en el esquema 3. El tratamiento del aglicón con un éter vinílico cíclico en presencia de un catalizador ácido seguido de eliminación del grupo protector proporciona un compuesto de fórmula I.
Esquema 3
8
PG es un grupo protector de ácidos carboxílicos.
Utilidad
Los compuestos de fórmula I son agentes antifúngicos útiles como medicamentos para seres humanos y animales, así como protectores de cultivos.
Los compuestos de fórmula I son fungicidas muy activos útiles para combatir infecciones fúngicas en animales, incluyendo los seres humanos. Por ejemplo, pueden usarse en el tratamiento de infecciones fúngicas provocadas por organismos tales como las especies de Candida (por ejemplo, Candida albicans, Candida glabrata, (Torulopsis glabrata), Candida tropicalis y Candida pseudotropicalis), Cryptococcus neoformans, Pneumocystis carinii, Aspergillus sp (por ejemplo, Aspergillus flavus y Aspergillus fumigatus), Coccidioides (por ejemplo, Coccidioides immitis), Paracoccidioides (por ejemplo, Paracoccidioides brasiliensis), Histoplasma (por ejemplo, Histoplasma capsulatum) o Blastomyces (por ejemplo, Blastomyces dermatitidis). También pueden usarse para tratar otras infecciones fúngicas provocadas por las especies de Trichophyton, Microsporum o Epidermophyton (por ejemplo, Trichophyton mentographytes, Trichophyton rubrum, Microsporum canis o Epidermophyton floccosum), o en las infecciones mucosas provocadas por Candida albicans.
Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para tratar otras infecciones provocadas por especies de hongos filamentosos tales como Geotrichum (por ejemplo, Geotrichum clavatum), Trichosporon (por ejemplo, Trichosporon beigelii), Blastoschizomyces (por ejemplo, Blastoschizomyces capitatus), Sporothrix (por ejemplo, Sporothrix schenckii), Scedosporium (por ejemplo, Scedosporium apiosperum), Cladosporium (por ejemplo, Cladosporium carrionii) y Pityrosporum ovale.
Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para tratar infecciones provocadas por protozoos tales como Toxoplasma, Cryptosporidium, Leishmania, Tripanosoma, Giardia y Tricomonas.
La evaluación in vitro de la actividad antifúngica de los compuestos de la invención se realizó en medio líquido o sólido mediante la técnica antifúngica de la dilución al doble seriada de determinación de la concentración mínima inhibidora (MIC) del agente antifúngico que inhibe el desarrollo del crecimiento después de 24 a 48 horas de incubación a 35ºC. En la práctica, se inocula una serie de placas de agar o paneles de microdilución con caldo de cultivo, que contienen diluciones al doble de la gente antifúngico en ensayo, con un cultivo estándar de un patógeno pertinente clínicamente, por ejemplo, Candida albicans. Seguidamente, se examinan las placas de agar o los paneles de microdilución con caldo de cultivo buscando la presencia o ausencia de crecimiento del hongo y se anotan los valores MIC apropiados. La visualización de los puntos finales fue asistida mediante el empleo del colorante vital azul de
Alamar.
La evaluación in vivo de los compuestos de fórmula I puede llevarse a cabo en una serie de niveles de dosis mediante administración (por ejemplo, subcutánea, oral, intraperitoneal o intravenosa) a ratones inoculados intravenosamente con una cepa de Candida spp. Los riñones de los animales de ensayo pueden extraerse y cuantificarse en busca de Candida spp. viable y la reducción de la infección puede determinarse en relación a los animales control.
En vista de su actividad antifúngica, los compuestos de fórmula I son útiles para el tratamiento y/o prevención de una diversidad de infecciones fúngicas en los seres humanos y los animales. Tales infecciones incluyen las infecciones micóticas superficiales, cutáneas, subcutáneas y sistémicas tales como las infecciones del tracto respiratorio, las infecciones del tracto gastrointestinal, las infecciones cardiovasculares, las infecciones del tracto urinario, las infecciones del sistema nervioso central, la candidosis y la mucocandidosis crónica (por ejemplo, candidosis bucofaríngea y candidosis vaginal) y las infecciones de la piel provocadas por hongos, la candidosis cutánea y mucocutánea, las dermatofitosis, incluyendo las infecciones por tiñas, tiña pedis, paroniquia, pitiriasis versicolor, eritrasma, intertrigo, dermatitis fúngica del área del pañal, vulvitis por Candida, balanitis por Candida y otitis externa. También pueden usarse como agentes profilácticos para impedir las infecciones sistémicas y las infecciones fúngicas tópicas. El uso como agentes profilácticos puede, por ejemplo, ser apropiado como parte de un régimen de descontaminación selectiva del intestino en la prevención de la infección en pacientes inmunodeprimidos (por ejemplo, pacientes sidosos, pacientes que reciben terapia contra el cáncer o pacientes de transplantes). La prevención del sobrecrecimiento fúngico durante el tratamiento antibiótico también puede ser deseable en algunos síndromes o estados iatrogénicos.
Los compuestos de fórmula I también tienen uso como agentes antifúngicos de amplio espectro en cultivos y son eficaces en un amplio espectro de hongos fitopatógenos, en particular frente a los de la clase constituida por: Deuteromycetes (por ejemplo, Botrytis spp., Septoria spp., Pyricularia spp., Stagnospora spp., Helminthosporium spp., Fusarium spp., Cercospora spp., Rhynchosporium spp., Pseudocercosporella spp., y Alternaria spp.); Basidiomycetes (por ejemplo, Puccinia spp., Rhizoctonia spp., y Hemileia); Ascomycetes (por ejemplo, Venturia spp., Podospharera spp., Erysiphe spp., Monilinia spp., y Uncinula spp.); y Oomycetes (por ejemplo, Phytophthora spp., Pemospora spp., Bremia spp., Pythium spp., y Plasmopara spp.). La lista anterior pone ejemplos de los hongos fitopatógenos frente a los que los compuestos de la patente muestran actividad, y no es limitante de ninguna manera. Estos compuestos tienen propiedades fungicidas curativas y preventivas muy ventajosas para la protección de las plantas, y pueden usarse para inhibir o destruir los microorganismos que aparecen sobre las plantas o sobre partes de las plantas (fruta, flores, hojas, tallos, tubérculos o raíces) de diferentes cultivos de plantas útiles, mientras que el mismo tiempo las partes de las plantas que crecen más tarde también están protegidas frente a tales microorganismos. También pueden usarse como protectores en el tratamiento del material de propagación vegetal, especialmente semillas (fruta, tubérculos, granos) y de los injertos vegetales (por ejemplo raíces), para proporcionar protección frente a las infecciones fúngicas y frente a los hongos fitopatógenos que aparecen en el suelo. Los compuestos de fórmula I de la invención se distinguen por el hecho de que son especialmente bien tolerados por las plantas y no dañan al medio ambiente.
La evaluación agrícola de los compuestos de fórmula I puede llevarse a cabo usando el siguiente ensayo.
1. Acción frente a Erysiphe graminis sobre el trigo
a)
Después de una semana de cultivo, las plantas de trigo se rociaron hasta rebosar con una mezcla de pulverización (200 ppm ingrediente activo / acetona 20% / Triton X155 0,25%). Después de 2 horas, las plantas tratadas se infectaron con ascosporas obtenidas mediante agitación a partir de plantas inoculadas. El ataque fúngico se evalúa después de la incubación durante 8 días a 22ºC y al 50% de humedad relativa para determinar la protección proporcionada por el compuesto.
b)
Después de una semana de cultivo, las plantas de trigo se infectaron con ascosporas obtenidas mediante agitación a partir de plantas inoculadas. Después de 24 horas, las plantas de trigo se rociaron con una mezcla de pulverización (200 ppm ingrediente activo / acetona 20% / Triton X155 0,25%). El ataque fúngico se evaluó después de incubar durante 8 días a 22ºC y al 50% de humedad relativa para determinar el grado de actividad curativa proporcionado por el compuesto.
c)
Después de una semana de cultivo, las plantas de trigo se infectaron con ascosporas obtenidas mediante agitación a partir de plantas inoculadas. Después de 24 horas, el suelo en el que las plantas de trigo habían crecido se empapa con la mezcla para empapar (200 ppm ingrediente activo / acetona 20% / Triton X155 0,25%). El ataque fúngico se evaluó después de incubar durante 8 días a 22ºC y al 50% de humedad relativa para determinar el grado de actividad curativa proporcionado por el compuesto.
2. Acción frente a Puccinia recondita sobre el trigo
a)
Después de una semana de cultivo, las plantas de trigo se rociaron hasta rebosar con una mezcla de pulverización (200 ppm ingrediente activo / acetona 20% /Triton X155 0,25%). Después de 2 horas, las plantas tratadas se infectaron con esporas. El ataque fúngico se evaluó después de incubar durante 1 día a 20ºC y al 95-100% de humedad relativa seguido de 7 días a 25ºC y al 50% de humedad relativa para determinar la protección proporcionada por el compuesto.
b)
Después de una semana de cultivo, las plantas de trigo se infectaron con una suspensión de esporas. Después de 24 horas, las plantas infectadas se rociaron hasta rebosar con una mezcla de pulverización (200 ppm ingrediente activo / acetona 20% / Triton X155 0,25%). El ataque fúngico se evaluó después de incubar durante 1 día a 20ºC y al 95-100% de humedad relativa seguido de 7 días a 25ºC y al 50% de humedad relativa para determinar el grado de actividad curativa proporcionada por el compuesto.
c)
Después de una semana de cultivo, las plantas de trigo se infectaron con una suspensión de esporas. Después de 24 horas, el suelo en el que habían crecido las plantas de trigo se empató con una mezcla para empapar (200 ppm ingrediente activo / acetona 20% / Triton X155 0,25%). El ataque fúngico se evaluó después de incubar durante 1 día a 20ºC y al 95-100% de humedad relativa seguido de 7 días a 25ºC y al 50% de humedad relativa para determinar el grado de actividad curativa proporcionada por el compuesto.
En base al espectro de actividad, los compuestos de la presente invención pueden usarse para proteger o curar plantas de los hongos fitopatógenos que afectan a diversos cultivos útiles. Las siguientes especies de plantas son adecuadas para el uso descrito en el alcance de la invención de los compuestos declarados: cereales (por ejemplo, trigo, centeno, avena, cebada, arroz, sorgo y cultivos relacionados); remolachas (remolacha azucarera y remolacha forrajera); pomos, drupas y bayas (por ejemplo, manzanas, peras, ciruelas, melocotones, almendras, cerezas, fresas, frambuesas y zarzamoras); plantas leguminosas (por ejemplo, judías, guisantes, lentejas y soja); plantas oleaginosas (colza, mostaza, amapolas, olivos, girasoles, coco, ricino, cacao y cacahuete); cucurbitáceas (por ejemplo, pepino, calabaza y melón); plantas para fibras vegetales (por ejemplo, algodón, lino, cáñamo y yute); cítricos (por ejemplo, naranjas, limones, mandarinas y pomelos); verduras (por ejemplo, lechugas, repollos, espinacas, zanahorias, espárragos, pimentón, cebollas, tomates y patatas); lauráceas (aguacate, canela y alcanfor); o a plantas tales como maíz, tabaco, nogales, café, caña de azúcar, té, viñas, lúpulo, banano y plantas para caucho natural, así como plantas ornamentales (flores, arbustos, árboles de hoja ancha y perennes, tales como las coníferas). Sin embargo, las especies de plantas mencionadas anteriormente no constituyen una lista limitante de las plantas con respecto al espectro de los compuestos declarados.
Los compuestos de fórmula I son particularmente útiles para el control de las siguientes enfermedades de plantas:
Erysiphe graminis en los cereales, Erysiphe cichoracearum y Sphaerotheca fuliginea en las cucurbitáceas, Podosphera leucotricha en las manzanas, Uncinula necator en las viñas, especies de Puccinia en los cereales, Rhizoctonia solani en el algodón, especies de Ustilago en los cereales y la caña de azúcar, Venturia inaequalis (roña) en las manzanas, especies de Helminthosporium en los cereales, Septoria nodorum en el trigo, Botrytis cinerea (moho gris) en las fresas y las uvas, Cercospora arachidicola en los cacahuates, Pseudocercosporella herpotrichoides en el trigo y la cebada, Pyricularia oryzae en el arroz, Phytophthora infestans en las patatas y los tomates, especies de Fusarium y Verticillium en diversas plantas, Plasmopara vitícola en las uvas, especies de Alternaria en frutas y verduras. Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para proteger materiales (por ejemplo, preservación de madera frente a Paecilomyces variotii).
Composiciones farmacéuticas
Aunque es posible que, para el uso en terapia, los compuestos de la invención puedan administrarse como materia química prima, es preferible presentar el ingrediente activo en una composición farmacéutica. De este modo, la invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables del mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos. El vehículo o vehículos deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para el receptor del mismo.
Las composiciones de la invención incluyen aquellas en una forma especialmente formulada para la administración oral, bucal, parenteral, por implante, rectal, tópica, oftálmica o genito-urinaria o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Los comprimidos y cápsulas para la administración oral pueden contener excipientes ordinarios tales como aglutinantes, por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, goma adragante, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona; agentes de relleno, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato calificó o sorbitol; lubricantes, por ejemplo, estearato magnésico, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice; desintegrantes, por ejemplo, almidón de patata o glicolato de almidón sódico o croscarmelosa sódica; o humectantes tales como laurilsulfato sódico. Los comprimidos que incluyen comprimidos masticables, dispersables o efervescentes, pueden revestirse de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos o aceitosos, o pueden presentarse como un producto seco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado antes de usar. Tales preparaciones líquidas pueden contener aditivos ordinarios tales como agentes de suspensión, por ejemplo, jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa / azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de sorbitano o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo, aceite de almendra, aceites de coco fraccionado, ésteres aceitosos, propilenglicol o alcohol etílico; y conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico.
Para la administración bucal la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera ordinaria.
La composición de acuerdo con la invención puede formularse para la administración parenteral mediante inyección o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyectar pueden presentarse en la forma de dosis única en ampollas, o en recipientes de multi-dosis con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. De un modo alternativo, el ingrediente activo puede estar en la forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril apirógena, antes de usar.
Para la administración mediante inhalación, las composiciones de acuerdo con la intención se administran según convenga en la forma de una presentación de aerosol pulverizado a partir de recipientes presurizados con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otros gases adecuados o a partir de un nebulizador. En el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para administrar una cantidad medida.
De un modo alternativo, para la administración mediante inhalación, las composiciones de acuerdo con la invención pueden tomar la forma de una composición en polvo seco, por ejemplo, una mezcla de polvos del compuesto y una base para polvos adecuada tal como lactosa o almidón o como una forma física modificada de la sustancia del fármaco sola. La composición en polvo puede presentarse en la forma de dosis única en, por ejemplo, cápsulas o cartuchos de, por ejemplo, gelatina, o en envases alveolados a partir de los que se puede administrar el polvo con la ayuda de un inhalador o insuflador.
Las composiciones pueden tomar la forma de un supositorio, por ejemplo, que contenga una base de supositorio ordinaria, o en la forma de un pesario, por ejemplo, que contenga una base de pesario ordinaria.
Las composiciones también pueden formularse para la administración tópica en la forma de pomadas, cremas, geles, lociones, champús, polvos (incluyendo polvos pulverizados), pesarios, tampones, pulverizados, baños, aerosoles, gotas (por ejemplo, gotas para los ojos, oídos o nariz) o formulaciones transcutáneas por vertido. Las pomadas y cremas pueden, por ejemplo, formularse con una base acuosa o aceitosa con la adición de agentes espesantes y/o gelificantes adecuados. Las pomadas para la administración en el ojo pueden fabricarse de una manera estéril usando componentes esterilizados. Las formulaciones transcutáneas por vertido pueden, por ejemplo, formularse para uso veterinario en aceites que contengan disolventes orgánicos, opcionalmente, con agentes de formulación, por ejemplo, estabilizantes y solubilizantes. Los pesarios y tampones para la inserción vaginal pueden formularse usando técnicas ordinarias y, cuando sea apropiado, pueden contener un vehículo efervescente. Tales composiciones también pueden contener otros ingredientes activos tales como corticosteroides, antibióticos o antiparasitarios, según sea apropiado.
Las preparaciones líquidas para la administración intranasal pueden tomar la forma de soluciones o suspensiones y pueden contener excipientes ordinarios tales como agentes para el ajuste de la tonicidad, por ejemplo, cloruro sódico, dextrosa o manitol; conservantes, por ejemplo, cloruro de benzalconio, timerosal, alcohol feniletílico; y otros agentes de formulación tal como agentes de suspensión, tampones, estabilizantes, dispersantes y saborizantes.
La administración transdérmica puede efectuarse mediante el diseño de un sistema adecuado que promueva la absorción del compuesto activo a través de la piel y consistiría, típicamente, en una formulación base encerrada dentro de un parche adhesivo películas de revestimiento, membranas y forros de liberación. Tales sistemas pueden incluir intensificadores de la absorción tales como alcoholes o funcionar promoviendo la iontoforesis.
La composición de acuerdo con la invención también puede formularse en forma de una preparación de liberación retardada. Tales formulaciones de actuación a largo plazo pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. De este modo, por ejemplo, un compuesto de la invención puede formularse con sustancias poliméricas o hidrófobas adecuadas (por ejemplo, en forma de una emulsión en un aceite aceptable) o con resinas de intercambio iónico, o en forma de derivados moderadamente solubles, por ejemplo, una sal moderadamente soluble.
Cuando las composiciones comprenden unidades de dosificación, cada unidad contendrá, preferentemente, de 0,001 mg a 1000 mg, de un modo ventajoso, de 0,01 mg a 400 mg, de ingrediente activo cuando el compuesto de la intención es para administrarse oralmente. La dosificación diaria tal como se emplea para el tratamiento de un ser humano adulto variará, preferentemente, de 0,001 mg a 5000 mg de ingrediente activo, más preferentemente, de 0,01 mg a 2000 mg, que pueden administrarse en dosis diarias de 1 a 4, por ejemplo, dependiendo de la vía de administración y del estado del paciente y de la enfermedad a ser tratada.
El compuesto puede administrarse mediante infusión intravenosa usando, por ejemplo, hasta 50 mg / kg / día del ingrediente activo. La duración del tratamiento vendrá dictada más bien por la velocidad de la respuesta que por el número arbitrario de días.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en combinación con otros agentes terapéuticos y, de este modo, la invención proporciona, en un aspecto adicional, una combinación que comprende un compuesto de la invención junto con otro agente terapéuticamente activo.
De este modo, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden usarse en combinación con uno o más de otros agentes antifúngicos, tales como un derivado poliénico (por ejemplo, anfotericina B, nistatina, una formulación lipídica de anfotericina B), un derivado azólico (por ejemplo, fluconazol, intraconazol, ketoconazol, miconazol, clotrimazol, ZD-08070, UK-109.496, SCH 56.592), 5-fluorocitosina, un derivado de pneumocandina o equinocandina tal como cilofungina, LY-303366, L-733560, L-743872 u otro compuesto activo frente a la pared celular tal como nikomicina Z y/o uno o más agentes inmunomoduladores tales como un interferón, por ejemplo, IFN- , interleuquina, por ejemplo, IL-1, IL-2, IL-3 e IL-8 y factores estimulantes de colonias (G-CSF, M-CSF y GM-CSF) y sustancias de defensa. Los compuestos particularmente ventajosos para uso con los compuestos de la invención incluyen intraconazol, flucitosina, fluconazol o anfotericina B.
Cuando los compuestos de la invención se administran en combinación con otro agente antifúngico, los compuestos de la invención y el otro agente antifúngico pueden administrarse a la dosis clínica máxima recomendada o a dosis inferiores.
En referencia a lo anterior, las combinaciones pueden presentarse oportunamente para el uso en la forma de una formulación farmacéutica y, de este modo, las formulaciones farmacéuticas comprenden una combinación según se define anteriormente junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma, que comprende un aspecto adicional de la invención. Los componentes individuales de tales combinaciones pueden administrarse o bien secuencialmente o bien simultáneamente en formulaciones farmacéuticas separadas o combinadas.
Cuando un compuesto de la invención se usa en combinación con un segundo agente terapéutico frente a la misma dolencia, la dosis de cada compuesto puede diferir de la dosis del compuesto cuando se usa solo. Las dosis apropiadas serán apreciadas fácilmente por los expertos en la técnica.
Composiciones agrícolas
Los compuestos de fórmula I pueden usarse o bien en forma sin modificar el o bien, preferentemente, junto con aditivos empleados ordinariamente en la técnica de la formulación agroquímica y, para este fin, son formas conocidas principalmente como: concentrados emulsionables, pastas de revestimiento, soluciones directamente pulverizables o diluyentes, soluciones diluyentes, suspensiones (incluyendo suspensiones de alto porcentaje acuoso, aceitoso u otras suspensiones), dispersiones, dispersiones aceitosas, agentes de transmisión, polvos humedecibles, polvos solubles, polvos, gránulos y encapsulados. Las formulaciones se preparan de una manera conocida, por ejemplo, mediante mezclamiento homogéneo y/o triturando los ingredientes activos con expansores, por ejemplo, disolventes, vehículos sólidos y, cuando sea apropiado, compuestos tensioactivos (surfactantes). Los polvos y los agentes de transmisión pueden prepararse mezclando o triturando los ingredientes activos con un vehículo sólido. Los gránulos, por ejemplo, gránulos revestidos, impregnados u homogéneos, pueden prepararse uniendo a los ingredientes activos con los vehículos sólidos.
Los disolventes adecuados son: hidrocarburos aromáticos, preferentemente, las fracciones que contienen de 8 a 12 átomos de carbono, tales como las mezclas de xileno o naftalenos sustituidos, sustancias aromáticas cloradas tales como clorobencenos, ftalatos, tales como ftalato de dibutilo o dioctilo, hidrocarburos alifáticos, tales como ciclohexano o parafinas, alcoholes y glicoles y sus éteres y ésteres, tales como éter etanólico, etilén glicólico, etilenglicol monometílico o monoetílico, cetonas tales como ciclohexanona, aminas tales como etanolamina, disolventes polares fuertes, tales como N-metil-2-pirrolidona, sulfóxido de dimetilo o dimetilformamida, y aceites vegetales o aceites vegetales epoxidados, tales como aceite de coco o aceite de soja epoxidados, y agua.
Los ejemplos de tensioactivos son: sales de metal alcalino, de metal alcalinotérreo y de amonio de ácidos sulfónicos aromáticos, por ejemplo, ácido ligninsulfónico, ácido fenolsulfónico, ácido naftalensulfónico y ácido dibutilnaftalensulfónico, y de sulfonatos de ácidos grasos, alquilo y alquilarilo, y sulfatos de alquilo, lauriléter y alcoholes grasos, y sales de hexadecanoles, heptadecanoles y octadecanoles sulfatados, sales de éteres de glicoles grasos, productos de condensación de derivados de naftaleno sulfonado y naftaleno con formaldehído, productos de condensación de ácidos naftalénicos o naftalensulfónicos con fenol y formaldehído, éteres polioxietilen octilfenólicos, isooctilfenol etoxilado, octilfenol etoxilado y nonilfenol etoxilado, éteres alquilfenol poliglicólicos, éteres tributilfenil poliglicólicos, alcoholes alquilaril polietéricos, alcohol isotridecílico, condensados de alcohol graso y óxido de etileno, aceite de ricino etoxilado, éteres polioxietilen alquílicos, polioxipropileno etoxilado, acetal del alcohol laurílico y éter poliglicólico, ésteres de sorbitol, soluciones de desecho de lignin-sulfito y metilcelulosa.
Los ejemplos de vehículos sólidos son tierras minerales tales como ácidos silícicos, geles de sílice, silicatos, talco, caolín, arcilla de Acapulco, caliza, cal, creta, arcilla roja, loess, arcilla, dolomita, tierra de diatomeas, sulfato cálcico de alúmina, sulfato magnésico, óxido magnésico, plásticos para agricultura, fertilizantes tales como sulfato amónico, fosfato amónico, nitrato amónico, y carbamidas, y productos vegetales tales como harinas de granos, harina de corteza, harina de madera, harina de cáscara de nueces y polvos celulósicos, etc.
Los compuestos de fórmula I pueden mezclarse y aplicarse junto con otros ingredientes activos, por ejemplo, herbicidas, insecticidas, bactericidas, nematocidas, moluscicidas, reguladores del suelo, micronutrientes y fertilizantes. Los otros ingredientes también pueden ser uno o más fungicidas que pertenezcan pero que no estén restringidos a las siguientes clases de fungicidas: carboxamidas, benzimidazoles, triazoles, hidroxipiridinas, dicarboxamidas, fenilaminas, tiadiazoles, carbamatos, ciano-oximas, derivados del ácido cinnamídico, morfolinas, imidazoles, acrilatos B-metoxilados y piridinas / pirimidinas. Además, estos ingredientes activos adicionales pueden usarse como mezclas de diversas preparaciones, si se desea, junto con otros aditivos que faciliten la aplicación normalmente usados en la técnica de la formulación. Los vehículos y aditivos adecuados pueden ser sólidos o líquidos y corresponden a sustancias típicamente usadas en la tecnología de la formulación (por ejemplo, sustancias minerales naturales o regeneradas, disolventes, dispersantes y humectantes).
La siguiente lista de fungicidas con los que los compuestos de fórmula I pueden combinarse tiene la intención de ilustrar posibles combinaciones pero no impone ninguna restricción. Los ejemplos de fungicidas que pueden combinarse con los compuestos de fórmula I son: azufre, ditiocarbamatos y sus derivados, tales como dimetilditiocarbamato férrico, dimetilditiocarbamato de cinc, etilenbisditiocarbamato de cinc, etilenbisditiocarbamato de manganeso, etilendiaminabisditiocarbamato de cinc y manganeso, disulfuros de tetrametiltiuram, complejo amónico de N,N'-etilenbisditiocarbamato de cinc, complejo amónico de N,N'-propilenbisditiocarbamato de cinc, N,N'-propilenbisditiocarbamato de cinc y disulfuro de N,N'-polipropilenbis(tiocarbamilo), derivados nitrosos, tales como dinitro(1-metilheptil) fenilcrotonato, 2-sec-butil-4,6-dinitrofenil-3,3-dimetilacrilato, isopropilcarbonato de 2-sec-butil-4,6-dinitrofenilo y 5-nitroisoftalato de diisopropilo, sustancias heterocíclicas, tales como acetato de 2-heptadecilimidazol-2-ilo, 2,4-dicloro-6-(o-cloroanilino)-s-triacina, O,O-dietilftalimidofosfonotioato, 5-amino-1-[bis-(dimetilamino)-fosfinil]-3-fenil-1,2,4-triazol, 2,3-diciano-1, 4-ditioantraquinona, 2-tio-1,3-ditio[4,5-b]quinoxalina, 1-(butilcarbamil)-2-benzimidazolecarbamato de metilo, 2-metoxicarbonilaminobenzimidazol, 2-(fur-2-il)-benzimidazol, 2-(tiazol-4-il)benzimidazol, N-(1,1,2,2-tetracloroetiltio)-tetrahidroftalimida, N-triclorometiltiotetrahidroftalimida, N-triclorometiltioftalimida, diamida del ácido N-diclorofluorometiltio-N', N'-dimetil-N-fenilsulfúrico, 5-etoxi-3-triclorometil-1,2,3-tiadiazol, 2-tiocianatometiltiobenzotiazol, 1,4-dicloro-2,5-dimetoxibenceno, 4-(2-clorofenilhidrazono)-3-metil-5-isoxazolona, 1-óxido de 2-tiopiridina, 8-hidroxiquinolina y su sal cúprica, 2,3-dihidro-5-carboxanilido-6-metil-1,4-oxatiina, 4,4-dióxido de 2,3-dihidro-5-carboxanilido-6-metil-1,4-oxatiina, 2-metil-5,6-dihidro-4H-piran-3-carboxanilida, 2-metilfuran-3-carboxanilida, 2,5-dimetilfuran-3-carboxanilida, 2,4,5-trimetilfuran-3-carboxanilida, 2,5-dimetil-N-ciclohexilfuran-3-carboxamida, N-ciclohexil-N-metoxi-2,5-dietilfuran-3-carboxamida, 2-metilbenzanilida, 2-yodobenzanilida, N-formil-N-morfolin-2,2,2-tricloroetilacetal, piperacin-1,4-diilbis-(1-(2,2,2-tricloroetil)-formamida, 1-(3,4-dicloroanilino)-1-formilamino-2,2,2-tricloroetano, 2,6-dimetil-N-tridecilmorfolina y sus sales, 2,6-dimetil-N-ciclododecilmorfolina y sus sales, N-[3-(p-tert-butilfenil)-2-metilpropil]-cis-2,6-dimetilmorfolina, N-3-(p-tert-butilfenil)-2-dimetilpropil]-piperidina, 1-2-(2,4-diclorofenil)-4-etil-1,3-dioxolan-2-il-etil]-1 H-1,2,4-triazol, 1-[2-(2,4-diclorofenil)-4-n-propil-1,3-dioxolan-2-il-etil]-1 H-1,2,4-triazol, N-(n-propil)-N-(2,4,6-triclorofenoxietil)-N]-imidazolilurea, 1-(4-clorofenoxi)-3,3-dimetil -1-(1 H-1,2,4-triazol-1-il)-butan-2-ona, 1-(4-clorofenoxi)-3,3-dimetil-1-(1 H-1,2,4-triazol -1-il)-butan-2-ol, \alpha-(2-fluorofenil)-\alpha-(4-clorofenil)-5-pirimidinmetanol, 5-butil-(2-dimetilamino-4-hidroxi-6-metilpirimidina, bis-(p-clorofenil)-3-piridinmetanol, 1,2-bis-(3-etoxicarbonil-dos-tioureido)-benceno, 1,2-bis-(3-metoxicarbonil-2-tioureido)-benceno, y diversos fungicidas, tales como acetato de dodecilguanidina, 3-[3-(3,5-dimetil-2-oxiciclohexil)-2-hidroxietil]-glutaramida, hexaclorobenceno, alanato de DL-metil-N-(2,6-dimetilfenil)-N-fur-2-ilo, DL-N-(2,6-dimetilfenil)-N-(2-metoxiacetil)-alanato de metilo, N-(2,6-dimetilfenil)-N-cloroacetil-DL-2-aminobutirolactona, DL-N-(2,6-dimetilfenil) (fenilacetil)-alanato de metilo, 5-metil-5-vinil-3-(3,5-diclorofenil)-2,4-dioxo-1,3-oxazolidina, 3-[3,5-diclorofenil]-5-metil-5-metoximetil-1,3-oxazolidina-2,4-diona, 3-(3,5-diclorofenil)-1-isopropilcarbamilhidantoina, N-(3,5-diclorofenil)-1,2-dimetilciclopropano-1,2-dicarboximida, 2-ciano-[N-(etilaminocarbonil)-2-metoximino]-acetamida, 1-[2-(2,4-diclorofenil)-pentil]-1 H-1,2,4-triazol, alcohol 2,4-difluoro-a-(1 H-1,2,4-triazol-1-ilmetil)-benchidrílico, N-(3-cloro-2,6-dinitro-4-trifluorometilfenil)-5-trifluorometil-3-cloro-2- aminopiridina, y 1-((bis-(4-fluorofenil)-metilsilil)-metil)-1 H-1,2,4-triazol.
Como con la naturaleza de las composiciones, el método de aplicación tal como nebulización, atomización, pulverización, dispersión, revestimiento, fertilización, y vertido, se elige de acuerdo con los objetivos intencionados de la aplicación y las circunstancias predominantes. Un método de aplicación del ingrediente activo o la composición agroquímica que contiene, al menos, uno de los compuestos declarados, es la aplicación en las plantas (es decir, aplicación foliar). Sin embargo, el ingrediente activo también puede penetrar en la planta por las raíces a través del suelo (es decir, aplicación en el suelo). Este puede estar en la forma de una aplicación líquida en el suelo (empapando) o bien en forma de una aplicación granular.
El ingrediente activo también puede aplicarse en el material de propagación de la planta, tal como en semillas (frutos, tubérculos o granos) o en esquejes de por plantas, o bien en forma líquida (revestimiento) o en forma sólida (fertilización). Las semillas, por ejemplo, pueden fertilizarse antes de la siembra. Los compuestos de la invención también pueden aplicarse a los granos mediante impregnación de los granos con una formulación líquida o bien mediante revestimiento de los mismos con una formulación sólida. La composición también puede aplicarse en la localización de la plantación cuando se proceda a la plantación del material de propagación, por ejemplo, en los surcos durante la siembra.
Normalmente, los índices de aplicación ventajosos están entre 10 g y 50 kg del ingrediente activo (a.i.) por hectárea, preferentemente, de 100 g a 2 kg a.i. / ha y más preferentemente, de 100 g a 600 g a.i. / ha. Típicamente, los ingredientes activos de los compuestos declarados se usan en la forma de composiciones y pueden aplicarse a la planta a partes de las plantas o bien simultáneamente o en sucesión con ingredientes activos adicionales. Estos ingredientes activos adicionales pueden ser fertilizantes, micronutrientes adicionales, u otros compuestos que afecten al crecimiento de las plantas. Sin embargo, también pueden ser herbicidas, insecticidas, bactericidas, nematocidas, insecticidas y moluscicidas selectivos, así como otros fungicidas.
Preparación del material de partida Producción de sordarina por fermentación
Los siguientes medios se usan en la fermentación de Rosellinia subiculata (ATCC 74.386) y de ATCC 74.387 en la producción de sordarina.
Medio de inseminación 1
Componentes g / litro
Extracto de levadura 4,0
Extracto de malta 8,0
Glucosa 4,0
Junlon 1,5
El medio se prepara con agua destilada, el pH se ajusta a 7,0 antes de esterilizar y se repartió en matraces Erlenmeyer sin tapón de 50 ml/250 ml. Se usaron cierres de algodón. La esterilización fue a 121ºC durante 20 minutos.
Medio de inseminación 2
Soluclón de oligoelementos
Componentes g / litro Componentes g / litro
Agua empleada para remojar 2,5 FeSO_{4}. 7H_{2}O 1,0
el maíz (en seco)
Pasta de tomate 40,0 MnSO_{4}. 4H_{2}O 1,0
Harina de avena 10,0 CuCl_{2}. 2H_{2}O 0,025
Glucosa 10,0 CaCl_{2}. H_{2}O 0,1
Solución de oligoelementos 10,0 ml / litro H_{3}BO_{3} 0,056
(NH_{4})_{6}MoO_{24}. 4H_{2}O 0,019
ZnSO_{4}. 7H_{2}O 0,2
Oligoelementos preparados en HCl 0,6 N
El medio se preparó con agua destilada, el pH se ajustó a 6,8 antes de esterilizar y se repartió en matraces Erlenmeyer sin tapón de 50 ml/250 ml. se usaron cierres de algodón. La esterilización fue a 121ºC durante 20 minutos.
Medio sólido de producción 1 1. Porción sólida
Se añaden 675 centímetros cúbicos de vermiculita a una botella de 2 litros de un agitador de cilindros. Se cierra con cierre de látex; se somete a autoclave durante 60 minutos, más un secado de 30 minutos.
2. Porción líquida
Añadir 220 ml de lo siguiente a una botella de 500 ml:
Componentes g / litro
Glucosa 150,0
Glicerol 20,0
Extracto de levadura 4,0
NaNO_{3} 1,0
Glutamato monosódico 3,0
Na_{2}HPO_{4}. 0,5
MgSO_{4} 7H_{2}O 1,0
Elementos K 1,0 ml / litro
CaCO_{3} 8,0
Elementos K
Componentes g / litro
FeCl_{3}. 6H_{2}O 5,8
MnSO_{4}. H_{2}O 0,1
CoCl_{2}. 6H_{2}O 0,02
CuSO_{4}. 6H_{2}O 0,015
Na_{2}MoO_{4}. 2H_{2}O 0,012
ZnCl_{2} 0,02
SnCl_{2}. 2H_{2}O 0,005
H_{3}BO_{3} 0,01
KCl 0,02
HCl (concentrado) 2,0 ml / litro
El medio se preparó con agua destilada y el pH se ajustó a 7,0 antes de esterilizar. La glucosa se sometió a autoclave separadamente. Se repartió en botellas de 500 ml y se sometió a autoclave a 121ºC durante 15 minutos.
Medio líquido de producción 1
Componentes g / litro
Glicerol 75,0
Glucosa 75,0
Pasta de tomate 5,0
NZ amina tipo A 4,0
Ardamina PH 5,0
K_{2}HPO_{4} 0,5
MgSO_{4}. 7H_{2}O 0,25
KCl 0,25
ZnSO_{4}. 7H_{2}O 0,5
CaCO_{3} 10,0
El medio se preparó con agua destilada y el pH se ajustó a 7,0 antes de esterilizar. Se repartieron 50 ml de medio por cada matraz Erlenmeyer de 250 ml sin tapar. Los matraces se cerraron con algodón y se sometieron a autoclave a 121ºC durante 20 minutos.
Medio sólido de producción 2 1. Porción sólida
Se añaden 675 centímetros cúbicos de vermiculita a una botella de 2 litros de un agitador de cilindros. Se cierra con cierre de látex; se somete a autoclave durante 60 minutos, más un secado de 30 minutos.
2. Porción líquida
Añadir 220 ml de lo siguiente a una botella de 500 ml:
Componentes g / litro
Sacarosa 60,0
Glucosa 80,0
Glicerol 60,0
Ácido cítrico 15,0
NZ amina tipo A 5,0
NaNO_{3} 1,0
KH_{2}PO_{4} 0,5
MgSO_{4}. 7H_{2}O 0,5
CaCO_{3} 0,5
Elementos K 1 ml / litro
Elementos K
Componentes g / litro
FeCl_{3}. 6H_{2}O 5,8
MnSO_{4}. H_{2}O 0,1
CoCl_{2}. 6H_{2}O 0,02
CuSO_{4}. 5H_{2}O 0,015
NaMoO_{4}. 2H_{2}O 0,012
ZnCl_{2} 0,02
SnCl_{2}. 2H_{2}O 0,005
H_{3}BO_{3} 0,01
KCl 0,02
HCl (concentrado) 2,0 ml / litro
El medio se preparó con agua destilada y el pH se ajustó a 7,0 antes de estilizar. Se repartieron 220 ml por cada botella de 500 ml y se sometió a autoclave a 121ºC durante 15 minutos.
Medio líquido de producción 2
La composición es la misma que la porción líquida del medio sólido de producción 1. El medio se preparó con agua destilada y el pH se ajustó a 7,0 antes de esterilizar. La glucosa se sometió a autoclave separadamente. Se repartieron 50 ml de medio por cada matraz Erlenmeyer de 250 ml sin tapar. Los matraces se cerraron con algodón y se sometieron a autoclave a 121ºC durante 15 minutos.
Producción de sordarina mediante fermentación de Rosellina subiculata (MF6239, ATCC 74.386)
1. Cultivo: Una porción de un cultivo inclinado de agar que contiene el cultivo se transfirió de un modo aséptico al medio de inseminación 1 (50 ml / matraz sin tapar de 250 ml). Esto se incubó en un agitador giratorio con una excentricidad de 5,08 cm, durante 5 días a 220 rpm, 25ºC y 85% de humedad relativa, para obtener una biomasa. Se transfirieron porciones de la biomasa a viales estériles que contienen glicerol y se congelaron (en forma de micelio vegetativo congelado (FVM). Se mantuvieron a una concentración final de glicerol 10-15% a -75ºC. Los FVM secundarios se prepararon a partir de los FVM primarios mediante transferencia de 1,0 ml del FVM primario descongelado al medio de inseminación 2, incubando durante 7 días a 25ºC y 220 rpm y congelando como anteriormente.
2. Inseminación: Se descongeló un vial congelado (fvm) de mf6239 a temperatura ambiente y se usó para inocular cultivos de inseminación con 1,0 ml por cada 50 ml de medio de inseminación 2. Se dejaron crecer en un agitador giratorio (220 rpm) durante 7 días a 25ºC y 85% de humedad relativa.
3. Producción
En medio sólido de producción: se colocó una parte alícuota (10-12 ml) de la semilla en 220 ml de la porción líquida del medio sólido de producción 1. El matraz se agitó vigorosamente para dispersar la biomasa. El contenido se repartió vertiendo en un recipiente de cultivo de 2 litros de agitador de rodillo que contenía 675 centímetros cúbicos de vermiculita de partícula grande. Se agitó y mezcló el contenido de la botella de agitador de rodillo para asegurar la inoculación y cobertura homogéneas. Las botellas de agitador de rodillo se incubaron horizontalmente, haciéndolas girar a, aproximadamente, 4 rpm en un aparato de agitación por rodillos Wheaton, a 22ºC, 70% de humedad relativa durante 17 días, para obtener un metabolito secundario en el medio de fermentación.
En medio líquido de producción: se inocularon los cultivos de inseminación como se describió anteriormente. Se usó una parte alícuota de la semilla (1,5 ml) para inocular cada matraz de producción, que contenía 50 ml / matraz de 250 ml de medio líquido de producción 1. Los matraces se incubaron en un agitador giratorio (220 rpm) durante 7-21 días a 25ºC y 50-85% de humedad relativa.
Producción de sordarina mediante fermentación de MF6232 (ATCC 74.387)
1. Cultivo: Una porción de un cultivo inclinado de agar que contiene MF6232 se transfirió de un modo aséptico al medio de inseminación 1 (50 ml / matraz sin tapar de 250 ml). Esto se incubó en un agitador giratorio con una excentricidad de 5,08 cm, durante 3 días a 220 rpm, 25ºC y 85% de humedad relativa, para obtener una biomasa. Se transfirieron porciones de la biomasa a viales estériles que contienen glicerol y se congelaron (en forma FVM). Se mantuvieron a una concentración final de glicerol 10-15% a -75ºC. Los FVM secundarios se prepararon a partir de los FVM primarios mediante transferencia de 1,0 ml del FVM primario descongelado al medio de inseminación 2 (composición más adelante), incubando durante 7 días a 25ºC y 220 rpm y congelando como anteriormente.
2. Inseminación: Se descongeló un vial congelado (FVM) de MF6232 a temperatura ambiente y se usó para inocular cultivos de inseminación con 1,0 ml por cada 50 ml de medio de inseminación 2. Se dejaron crecer en un agitador giratorio (220 rpm) durante 7 días a 25ºC y 85% de humedad relativa.
3. Producción
En medio sólido de producción: se colocó una parte alícuota (10-12 ml) de la semilla en 220 ml de la porción líquida del medio sólido de producción 2. Esto se agitó vigorosamente para dispersar la biomasa. El contenido se repartió vertiendo en un recipiente de cultivo de 2 litros de agitador de rodillo que contenía 675 centímetros cúbicos de vermiculita de partícula grande. Se agitó y mezcló el contenido de la botella de agitador de rodillo para asegurar la inoculación y cobertura homogéneas. Las botellas de agitador de rodillo se incubaron horizontalmente, haciéndolas girar a, aproximadamente, 4 rpm en un aparato de agitación por rodillos Wheaton, a 22ºC, 70% de humedad relativa durante 21 días, para obtener un metabolito secundario en el medio de fermentación.
En medio líquido de producción: se inocularon los cultivos de inseminación como se describió anteriormente. Se usó una parte alícuota de la semilla (1,5 ml) para inocular cada matraz de producción, que contenía 50 ml / matraz de 250 ml de medio líquido de producción 2. Los matraces se incubaron en un agitador giratorio (220 rpm) durante 7-21 días a 25ºC y 50-85% de humedad relativa.
Producción a gran escala de sordarina mediante MF6232 (ATCC 74.387)
Se usó la porción líquida del medio sólido de producción 1 tanto para el fermentador de inseminación como el fermentador de producción. La Cerelose, añadida después de la esterilización, al medio del fermentador de inseminación estuvo a 30 g / litro mientras que la del medio del fermentador de producción estuvo a 150 g / litro. Se inocularon los fermentadores de inseminación con 2 litros del cultivo que se dejó crecer en los matraces agitados. Se permitió que el contenido de estos fermentadores creciera a 25ºC durante 30 horas hasta que la velocidad de captura del oxígeno fue, aproximadamente, 3 mmoles / litro-hora a las 30 horas, se transfirieron 25 litros del cultivo de inseminación del fermentador al fermentador de producción.
El crecimiento en el fermentador de producción alcanzó los 8-10 mmoles / litro-hora después de 50 horas y disminuyó entre 5-7 al final del cultivo. El oxígeno disuelto se controló incrementando la agitación. El pH del caldo de cultivo no se controló y, de un modo general, disminuyó hasta 5,3 a las 200 horas. La temperatura fue 25ºC.
Después de 280 horas de crecimiento, se terminó la fermentación y comenzaron las preparaciones para la recolección. Se ajustó el pH a, aproximadamente, 12 con hidróxido sódico y el lote se envejeció durante 20 horas a la temperatura de fermentación. Seguidamente, el pH se ajustó a 6,0 con ácido sulfúrico antes de transferirlo a bidones para su procesamiento adicional.
Aislamiento de sordarina Aislamiento I
Se concentró un extracto de metiletanona de la fermentación del cultivo de MF6232 (ATCC 74.387), que correspondía a 64 ml del caldo de cultivo total, hasta sequedad al vacío (365 mg). Este material se disolvió en 2 partes de metanol en 98 partes de cloruro de metileno hasta un volumen final de 4,6 ml. Se aplicó una porción de 4,3 ml (431 mg) a una columna de cromatografía ultra rápida de 60 ml de gel de sílice 60 (0,040-0,0630 mm, malla de 230-400, E. Merck) equilibrada con metanol 2% en cloruro de metileno. La columna se eluyó mediante un gradiente de 240 ml por etapas de metanol 2, 5, 10 y 30% en cloruro de metileno seguido de 120 ml de metanol. Se recogieron 16 fracciones de 15 ml a partir de cada sistema de disolvente. Se determinaron las fracciones 39-56 ricas en el producto mediante ensayo biológico.
La mezcla de las fracciones brutas se concentró hasta sequedad al vacío (103,1 mg). Se purificó adicionalmente una porción de 34,4 mg de esta muestra mediante separación HPLC (Zorbax Rx-C8, 5 \mum, 9,4 mm x 250 mm), eluyendo con una fase móvil que consiste en acetonitrilo 20% / K_{2}HPO_{4} 0,01 M acuoso 80%, ajustada a pH 6,9 con H_{3}PO_{4} concentrado, a una velocidad de flujo de 4 ml / minuto a 40ºC; con detección por diodo de matriz. Se recogieron fracciones de 4 ml. Las fracciones 16-20 ricas en el producto se mezclaron y se concentraron al vacío hasta, aproximadamente, el 25% del volumen original. El concentrado se extrajo dos veces con un volumen igual de acetato de etilo y se lavaron las fases de acetato de etilo con un volumen igual de salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentraron al vacío para proporcionar 3,7 mg de sordarina.
Aislamiento II
Se concentró un extracto de metiletanona del lote -004Y de la fermentación del cultivo de MF6232 (ATCC 74.387), que correspondía a 980 ml del caldo de cultivo total, hasta sequedad al vacío (4,9 g). Este material se disolvió en 1 partes de metanol en 9 partes de cloruro de metileno hasta un volumen final de 21,5 ml. Se aplicó una porción de 21 ml (4,8 g) a una columna de cromatografía de 500 ml de gel de sílice 60 (0,040-0,0630 mm, malla de 230-400, E. Merck) equilibrada con metanol 2% en cloruro de metileno. La columna se eluyó a una velocidad de flujo de 25 ml / minuto mediante un gradiente por etapas comenzando con 1 litro cada vez de metanol 2 y 5% en cloruro de metileno seguido de 2 litros de metanol 15%. La elución de la columna se concluyó con 1 litro cada vez de metanol 30 y 100%. Se recogieron fracciones de 25 ml. Las fracciones 75-85 y 111-121 ricas en el producto se determinaron mediante ensayo biológico y se determinó el compuesto I contenido mediante análisis por RP HPLC en condiciones ácidas.
Las mezclas de las fracciones brutas, 75-85 y 111-121, se concentraron, separadamente, hasta sequedad al vacío (69,3 mg y 95,3 mg, respectivamente). Se purificaron adicionalmente dos porciones de 34 mg de la mezcla 75-85 mediante dos separaciones HPLC idénticas (Zorbax Rx-C8, 7 \mum, 21,2 mm x 250 mm), eluyendo con una fase móvil que consiste en acetonitrilo 40% / H_{2}O 60% con H_{3}PO_{4} 0,1% total, a una velocidad de flujo de 20 ml / minuto a 25ºC y detección a 220 nm. Se recogieron fracciones de 10 ml. Las fracciones 27-31 ricas en el producto de las dos separaciones se mezclaron juntas y se concentraron al vacío hasta, aproximadamente, el 40% del volumen original. El concentrado se extrajo con un volumen igual de acetato de etilo y se lavó con un volumen igual de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} anhidro y se concentró al vacío para proporcionar 27 mg de sordarina. También se purificaron adicionalmente dos porciones de 46 mg de la mezcla 111-121 en las condiciones de HPLC idénticas a las descritas anteriormente. Se combinaron las fracciones 25-28 de las dos separaciones y se prepararon como se describe anteriormente para proporcionar 17 mg adicionales de sordarina.
Preparación del éster bencílico de sordaricina
Se disolvió sordarina (2 mg) en 1 ml de acetona. Se añadió HCl concentrado (0,2 ml). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1 día. Después de diluir con agua y del tratamiento complementario con CH_{2}Cl_{2} acuoso, se secó la fracción orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se filtró y se concentró al vacío. La mezcla se disolvió en 2 ml de DMF al que se añadió 0,1 ml de bromuro de bencilo, seguido de un exceso de NaHCO_{3} sólido. La mezcla se agitó a temperatura ambiente toda una noche y, seguidamente, se concentró al vacío. Se añadió cloroformo a la mezcla que se filtró para eliminar el NaHCO_{3} El filtrado se concentró al vacío y se purificó mediante cromatografía preparativa en capa fina (PTLC) para proporcionar 1,0 mg del éster bencílico de sordaricina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,51 (3 H, d, J = 6,9), 0,82 (3 H, d, J = 6,6), 0,91 (1 H, m), 1,0 (3 H, d, J = 6,6), 1,18 (1 H, d, J = 12,6), 1,50-2,00 (9 H, m), 2,24 (1 H, m), 2,51 (1 H, m), 3,48 (1 H, d, J = 11,0), 3,87 (1 H, d, J = 11,0), 5,11 (1 H, d, J = 11,7), 5,31 (1 H, d, J = 11,7), 6,04 (1 H, d, J = 2,1), 7,31-7,40 (5 H, m), 9,62 (1 H, s).
Preparación del éster p-metoxibencílico de sordaricina
Se siguió el mismo procedimiento que para la preparación del éster bencílico de sordaricina, con uso de cloruro de 4-metoxibencilo en vez de bromuro de bencilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,51 (3 H, d, J = 6,9), 0,82 (3 H, d, J = 6,9), 1,00 (3 H, d, J = 6,9), 0,90-2,00 (11 H, m), 2,23 (1 H, m), 2,49 (1 H, d, J = 3,8), 3,79 (3 H, s), 4,61 (3 H, s), 5,05 (1 H, d, J = 11,7), 5,26 (1 H, d, J = 11,7), 6,03 (1 H, d, J = 3,2), 6,88 (2 H, d, J = 8,7), 7,28 (2 H, d, J = 8,7), 9,60 (1 H, s).
Preparación del éster alílico de sordaricina
Se siguió un procedimiento similar que para la preparación del éster bencílico de sordaricina, con uso de bromuro de alilo en vez de bromuro de bencilo. De esta manera, puede obtenerse el compuesto del título.
Preparación de sordaricina
Se añadió catalizador de Pearlman a una solución en MeOH del éster bencílico de sordaricina (0,6 mg). Se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (presión por globo) durante 15 minutos. Después de filtrar a través de lana de algodón y concentrar al vacío, se obtuvieron 0,4 mg de sordaricina. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d, J = 6,8), 0,98 (3 H, d, J = 6,6), 1,01 (3 H, d, J = 6,9), 1,23 (1 H, m), 1,25 (1 H, d, J = 12,6), 1,58-2,10 (9 H, m), 2,34 (1 H, m), 2,41 (1 H, d, J = 3,6), 3,45 (1 H, d, J = 11,0), 4,14 (1 H, d, J = 11,0), 6,05 (1 H, d, J = 3,0), 9,75 (1 H, s).
Los siguientes ejemplos se proporcionan para ilustrar más completamente la invención y no deben interpretarse como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
Ejemplo 1 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(acetiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se disolvió el éster bencílico de sordaricina (1,0 mg) en 1 ml de piridina y 1 ml de anhídrido acético. Se añadió una cantidad catalítica de 4-(N,N-dimetilaminopiridina) (DMAP) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Después de concentrar al vacío y de purificar mediante PTLC, se obtuvo 1,0 mg del éster bencílico del compuesto del título. Este compuesto se disolvió en 1 ml de MeOH al que se añadió catalizador de Pearlman. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión por globo) durante 15 minutos. Después de filtrar a través de lana de algodón y de concentrar al vacío, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,77 (3 H, d, J = 6,6), 0,97 (3 H, d, J = 6,6), 1,01 (3 H, d, J = 6,8), 1,22 (1 H, m), 1,32 (1 H, d, J = 12,5), 1,72-2,10 (9 H, m), 2,02 (3 H, s), 2,33 (1 H, m), 2,70 (1 H, t, J = 3,9), 4,22 (1 H, d, J = 10,7), 4,28 (1 H, d, J = 10,7), 6,07 (1 H, d, J = 2,3), 9,68 (1 H, s).
Ejemplo 2 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(undecanoiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió NEt_{3} (34 \mul) a una solución en tetrahidrofurano (THF) de ácido undecanoico (30 mg), seguido de cloruro de 2,4,6-triclorobenzoilo (25 \mul). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Seguidamente, se añadió a esta mezcla el éster bencílico de sordaricina (1,0 mg) en 1 ml de THF, seguido de adición de DMAP (20 mg). Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster bencílico del compuesto del título. Se disolvió este undecanoato en 1 ml de MeOH al que se añadió catalizador de Pearlman. Se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (presión por globo) durante 15 minutos. Después de filtrar a través de lana de algodón y de concentrar al vacío, se obtuvo el compuesto el título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,77 (3 H, d, J = 6,6), 0,86 (3 H, t, J = 6,8), 0,97 (3 H, d, J = 6,6), 1,10 (3 H, d, J = 6,8), 0,96-1,02 (2 H, m), 1,2-1,3 (16 H, m), 1,56-2,10 (9 H, m), 2,26 (2 H, t, J = 7,6), 2,34 (1 H, m), 2,68 (1 H, t, J = 3,9), 4,20 (1 H, d, J = 10,8), 4,31 (1 H, d, J = 10,8), 6,06 (1 H, d, J = 2,3), 9,68 (1 H, s).
Ejemplo 3 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(propanoiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió NEt_{3} (0,2 ml) a una solución en CH_{2}Cl_{2} del éster bencílico de sordaricina (0,5 mg), seguido de cloruro de propionilo (0,1 ml). Se añadió una cantidad catalítica de DMAP. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster bencílico del compuesto del título. Se disolvió este compuesto en 1 ml de MeOH y se añadió catalizador de Pearlman. Se agitó la mezcla en atmósfera de hidrógeno (presión por globo) durante 15 minutos. Después de filtrar a través de la de algodón y que concentran el vacío, se obtuvo un compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,78 (3 H, d, J = 6,6), 0,97 (3 H, d, J = 6,8), 1,01 (3 H, d, J = 6,9), 1,12 (3 H, t, J = 7,6), 1,21 (1 H, m), 1,32 (1 H, d, J = 12,5), 1,70-2,10 (9 H, m), 2,29 (3 H, t, J = 7,6), 2,32 (1 H, m), 2,69 (1 H, t, J = 3,7), 4,21 (1 H, d, J = 11,0), 4,32 (1 H, d, J = 11,0), 6,07 (1 H, d, J = 3,4), 9,70 (1 H, s).
Ejemplo 4 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(metoxicarboniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 3, con uso de cloroformato de metilo en ver el cloruro de propionilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,98 (3 H, d, J = 6,9), 1,01 (3 H, d, J = 6,9 1,0), 1,18 (3 H, t, J = 6,9), 1,22 (1 H, m), 1,32 (1 H, d, J = 12,5), 1,60-2,10 (9 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,75 (1 H, t, J = 3,7), 3,75 (3 H, s), 4,32 (1 H, d, J = 10,3), 4,39 (1 H, d, J = 10,3), 6,10 (1 H, d, J = 2,5), 9,65 (1 H, s).
Ejemplo 5 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(propilaminocarboniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió isocianato de n-propilo (0,1 ml) y una cantidad catalítica de DMAP a una solución en CHCl_{3} del éster bencílico de sordaricina (0,5 mg). La mezcla se puso a reflujo durante 4 horas. Después de concentrar al vacío y que purificar mediante el TLC, se obtuvo el éster bencílico del compuesto del título. Se disolvió este derivado en 1 ml de MeOH y se añadió catalizador de Pearlman. La mezcla se agitó en una atmósfera de hidrógeno (presión por un grupo) durante 15 minutos. Después de concentrar al vacío y de purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,78 (3 H, d, J = 6,4), 0,90 (3 H, d, J = 7,4), 0,96 (3 H, d, J = 7,1), 1,00 (3 H, d, J = 6,7), 1,22 (1 H, m), 1,31 (1 H, d, J = 12,5), 1,50 (3 H, m), 1,50-2,10 (9 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,66 (1 H, m), 3,10 (2 H, m), 4,22 (1 H, d, J = 10,5), 4,30 (1 H, d, J = 10,5), 4,60 (1 H, br), 6,07 (1 H, s), 9,70 (1 H, s).
Ejemplo 6 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(metoximetoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió diisopropiletilamina (0,2 ml) a una solución en CH_{2}Cl_{2} del éster bencílico de sordaricina (0,5 mg), seguido de cloruro metoximetilo (MOMCl) (0,1 ml) a 0ºC. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Después de concentrar al vacío y de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster bencílico del compuesto el título. Se disolvió este derivado en metanol y se añadió catalizador de Pearlman (hidróxido de paladio sobre carbono). Se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (presión por globo) hasta que se concluyó la eliminación del grupo bencílico según se determina mediante TLC. Después de concentrar el vacío y de purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}) \delta 0,82 (3 H, d, J = 6,9), 0,96 (3 H, d, J = 6,7), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,23 (1 H, m), 1,28 (1 H, d, J = 12,5), 1,50-2,10 (9 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,48 (1 H, m), 3,35 (3 H, s), 3,44 (1 H, d, J = 9,8), 4,00 (1 H, d, J = 9,8), 4,61 (2 H, AB q, J = 6,7), 6,05 (1 H, d, J = 2,6), 9,83 (1 H, s).
Ejemplo 7 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(metoxietoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 6, con uso de cloruro de metoxietoximetilo en vez de MOMCl. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,81 (3 H, d, J = 6,4), 0,96 (3 H, d, J = 7,4), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,10 (1 H, m), 1,15 (1 H, d, J = 6,4), 1,50-2,10 (9 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,45 (1 H, d, J = 3,7), 3,2-3,6 (6 H, m), 3,53 (3 H, s), 3,93 (1 H, d, J = 9,3), 3,99 (1 H, d, J = 9,3), 6,04 (1 H, d, J = 2,1), 9,90 (1 H, s).
Ejemplo 8 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(octiloximetoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 6, con uso de éter clorometil octílico en vez de MOMCl. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d, J = 6,9), 086 (3 H, d, J = 7,1), 0,96 (3 H, d, J = 6,7), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,20-1,30 (14 H, m), 1,5-2,1 (9 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,47 (1 H, d, J = 3,7), 3,44 (1 H, d, J = 9,4), 3,49 (2 H, d, J = 6,6), 3,99 (1 H, d, J = 9,4), 4,67 (2 H, s), 6,05 (1 H, d, J = 2,3), 9,84 (1 H, s).
Ejemplo 9 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(metoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-meti-letil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió un exceso de yoduro de metilo (0,1 ml) a una solución en dimetilformamida (DMF) del éster bencílico de sordaricina seguido de NaH (20 mg de una dispersión en aceite al 60%). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. Después de concentrar el vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster bencílico del compuesto del título. Se disolvió este derivado en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman). Se agitó esta mezcla en una atmósfera de hidrógeno (presión por globo) hasta que se concluyó la eliminación del grupo bencílico según se determinó mediante TLC. Después de concentrar vacío y de purificar mediante PTLC, se obtuvo compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d, J = 6,9), 0,96 (3 H, d, J = 6,6), 1,03 (3 H, d, J = 6,9), 1,20-2,20 (11 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,36 (1 H, t, J = 3,7), 3,26 (1 H, d, J = 9,1), 3,38 (3 H, s), 3,93 (1 H, d, J = 9,1), 6,03 (1 H, d, J = 2,8), 9,88 (1 H, s).
Ejemplo 10 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(etoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de yoduro de etilo en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3 H, d, J = 6,8), 0,95 (3 H, d, J = 6,6), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,22 (3 H, t, J = 7,0), 1,24 (2 H, d), 1,78-2,16 (9 H, m), 2,30-2,38 (2 H, m), 3,25 (1 H, d, J = 8,4), 3,54 (2 H, m), 3,98 (1 H, d, J = 8,4), 6,02 (1 H, m), 9,89 (1 H, s),
Ejemplo 11 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(propiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bromuro de alilo en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3 H, d, J = 6,9), 0,91 (3 H, t, J = 7,5), 0,95 (3 H, d, J = 6,9), 1,02 (3 H, d, J = 6,8), 1,24 (1 H, m), 1,26 (1 H, d, J = 12,5), 1,50-2,15 (11 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,34 (1 H, m), 3,23 (1 H, d, J = 9,2), 3,44 (2 H, m), 3,99 (1 H, d, J = 9,2), 6,02 (1 H, d, J = 2,1), 9,90 (1 H, s).
Ejemplo 12 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(2-metilpropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de 2-bromometil-1-propeno en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3 H, d, J = 7,1), 0,89 (3 H, d, J = 6,7), 0,90 (3 H, d, J = 6,9), 0,95 (3 H, d, J = 6,8), 1,23 (1 H, m), 1,26 (1 H, d, J = 12,8), 1,50-2,16 (10 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,34 (1 H, t, J = 3,7), 3,18 (1 H, dd, J = 6,9, 9,4), 3,21 (1 H, d, J = 9,4), 3,31 (1 H, dd, J = 6,4 ,9,4), 4,00 (1 H, d, J = 9,4), 6,02 (1 H, dd, J = 1,2, 3,2), 9,90 (1 H, s).
Ejemplo 13 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(butiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de 1-yodobutano o cloruro de crotilo en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d, J = 7,1), 0,90 (3 H, t, J = 7,5), 0,95 (3 H, d, J = 6,7), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,20-1,28 (2 H, m), 1,34 (2 H, m), 1,50 2,16 (11 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,35 (1 H, t, J = 3,7), 3,23 (1 H, d, J = 9,1), 3,46 (2 H, m), 3,98 (1 H, d, J = 9,1), 6,02 (1 H, d, J = 2,3), 9,89 (1 H, s).
Ejemplo 14 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(pentiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de trans-1-bromo-2-penteno o 1-yodopentano en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3 H, d, J = 6,9), 0,87 (3 H, t, J = 7,1), 0,96 (3 H, d, J = 6,8), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,20-1,34 (6 H, m), 1,50-2,16 (11 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,34 (1 H, t, J = 3,7), 3,22 (1 H, t, J = 9,2), 3,46 (2 H, m), 3,98 (1 H, t, J = 9,2), 6,02 (1 H, d, J = 2,1), 9,90 (1 H, s).
Ejemplo 15 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(hexiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de 1-yodohexano en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,83 (3 H, d, J = 7,1), 0,86 (3 H, t, J = 7,3), 0,95 (3 H, d, J = 6,6), 1,02 (3 H, t, J = 6,6), 1,20- 1,32 (8 H, m), 1,50-2,16 (11 H, m), 2,32 (1 H, m), 2,34 (1 H, t, J = 3,7), 3,22 (1 H, d, J = 9,1), 3,46 (2 H, m), 3,98 (2 H, d, J = 9,1), 6,02 (1 H, d, J = 2,1), 9,90 (1 H, s).
Ejemplo 16 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(S-2-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bencensulfonato de (R)-glicilol en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d, J = 6,8), 0,96 (3 H, d, J = 6,6), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,15 (3 H, d, J = 6,4), 1,24 (1 H, m), 1,27 (1 H, d, J = 12,6), 1,60-2,10 (9 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,46 (1 H, t, J = 3,9), 3,34 (1 H, dd, J = 7,4, 10,0), 3,40 (1 H, dd, J = 3,4, 10,0), 3,43 (1 H, d, J = 9,4), 3,92 (1 H, d, J = 9,4), 3,99 (1 H, m), 6,04 (1 H, d, J = 2,3), 9,83 (1 H, s).
Ejemplo 17 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(R-2-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bencensulfonato de (S)-glicilol en vez de yoduro de metilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d, J = 6,8), 0,96 (3 H, d, J = 6,6), 1,02 (3 H, d, J = 6,9), 1,15 (3 H, d, J = 6,9), 1,23 (1 H, m), 1,26 (1 H, t, J = 12,6), 1,50-2,10 (9 H, m), 2,33 (1 H, m), 2,45 (1 H, t, J = 3,9), 3,30 (1 H, dd, J = 7,5, 10,0), 3,40 (1 H, dd, J = 3,4, 10,0), 3,52 (1 H, d, J = 9,4), 3,97 (1 H, t, J = 9,4), 3,99 (1 H, m), 6,04 (1 H, d, J = 2,6), 9,83 (1 H, s).
\newpage
Ejemplo 18 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[n-heptiloximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bencensulfonato de hept-2-in-1-ol en vez de yoduro de metilo. MS (Cl): M/Z = 448 (M+NH_{4}).
Ejemplo 19 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[n-octiloximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bencensulfonato de oct-2-in-1-ol en vez de yoduro metilo. MS (Cl): M/Z = 462 (M+NH_{4}).
Ejemplo 20 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[n-noniloximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bencensulfonato de non-2-in-1-ol en vez de yoduro de metilo. MS (Cl): M/Z = 476 (M+NH_{4}).
Ejemplo 21 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[n-deciloximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de bencensulfonato de dec-2-in-1-ol en vez de yoduro de metilo. MS (Cl): M/Z = 490 (M+NH_{4}).
Ejemplo 22 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[3-metilbut-1-oximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de 1-yodo-3-metilbutano en vez de yoduro de metilo. MS (Cl: M/Z = 403 (M+NH_{4}).
Ejemplo 23 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[2-propoximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 9, con uso de 2-yodopropano en vez de yoduro de metilo. MS (Cl): M/Z = 375 (M+NH_{4}).
Ejemplo 24 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[2-(tetrahidropiraniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió 3,4-dihidro-2 H-pirano (50 \mul) y una cantidad catalítica de PPTS a una solución del éster bencílico de sordaricina (10 mg) en 3 ml de CH_{2}Cl_{2} se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. Se añadió NEt_{3} (1 ml) y la mezcla se concentró al vacío. Después de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster bencílico del compuesto del título. Se añadió catalizador de Pearlman a una solución en MeOH de este éster bencílico. Se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno (presión por globo) durante 15 minutos. Se filtró la mezcla a través de algodón. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título. MS (Cl): M/Z = 434 (M+NH_{4}).
Ejemplo 25 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(1-etoxietoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el mismo procedimiento que para la preparación del compuesto del ejemplo 24 con uso de éter etil vinílico en vez de 3,4-dihidro-2 H-pirano. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,78-2,50 (28 H, m), 3,20-4,20 (4 H, m), 4,60-4,80 (1 H, m), 6,03-6,10 (1 H), 9,84-9,86 (1 H).
Ejemplo 26 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(benciloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se añadió un exceso de bromuro de bencilo e hidruro sódico a una solución en DMF del éster p-metoxibencílico de sordaricina. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. Después del tratamiento complementario con éter acuoso y purificación mediante PTLC, se obtuvo el éster 4-metoxibencílico del compuesto del título. Seguidamente, el éster se disolvió en exceso de ácido fórmico. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Después de concentrar el vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto del título. MS (Cl): M/Z = 423 (M+H).
Ejemplo 27 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(4-bromobenciloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-me-til-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 26, con uso de bromuro de 4-bromobencilo en vez de bromuro de bencilo. MS (Cl): M/Z = 501, 503 (M+H).
Ejemplo 28 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(1-but-2-eniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 26, con uso de cloruro de crotilo en vez de bromuro de bencilo. MS (Cl): M/Z = 387 (M+H).
Ejemplo 29 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(1-pent-2-eniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 26, con uso de trans-1-bromo-2-penteno en vez de bromuro de bencilo. MS (Cl): M/Z = 401 (M+H).
Ejemplo 30 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(isobuteniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se siguió el procedimiento del ejemplo 26, con uso de 2-(bromometil) propeno en vez de bromuro de bencilo. MS (Cl): M/Z = 387 (M+H).
Ejemplos 31-36
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se prepararon los siguientes ésteres:
9 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de acilación Producto (R) Espectro de masas (M/Z)
CH_{3}(CH_{2})_{2}COCl CH_{3}(CH_{2})_{2}CO- 420,4 (M+NH_{4})
CH_{3}(CH_{2})_{3}COCl CH_{3}(CH_{2})_{3}CO- 434,4 (M+NH_{4})
CH_{3}(CH_{2})_{4}COCl CH_{3}(CH_{2})_{4}CO- 448,5 (M+NH_{4})
(Continuación)
Agente de acilación Producto (R) Espectro de masas (M/Z)
CH_{3}(CH_{2})_{6}COCl CH_{3}(CH_{2})_{6}CO- 476,5 (M+NH_{4})
(CH_{3})_{3}COCl (CH_{3})_{3}CCO- 434,3 (M+NH_{4})
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}COCl (CH_{3})_{2}CHCH_{2}CO- 434,4 (M+NH_{4})
Ejemplos 37-46
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 3, se prepararon los siguientes ésteres:
10 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
(CH_{3})_{2}CHCOCl (CH_{3})_{2}CHCO- 402,5296
C_{6}H_{5}COCl C_{6}H_{5}CO- 436,5468
m-CH_{3}C_{6}H_{4}COCl m-CH_{3}C_{6}H_{4}CO- 450,5736
o-FC_{6}H_{4}COCl o-FC_{6}H_{4}CO- 454,5373
C_{6}H_{5}CH_{2}COCl C_{6}H_{5}CH_{2}CO- 450,5736
C_{6}H_{5}(CH_{2})_{2}COCl C_{6}H_{5}(CH_{2})_{2}CO- 464,6004
Cloruro de 1-naftoilo 1- naftoilo 486,6066
Cloruro de 2-naftoilo 2- naftoilo 486,6066
Cloruro de 2-piracincarbonilo 2-piracincarbonilo 438,5224
Cloruro de 2-furoilo 2-furoilo 426,5084
Ejemplo 47 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(2-piridilcarboxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se preparó una solución de ácido nicotínico (16 mg ,0,13 mmoles) en 2 ml de diclorometano seco. Se añadió N,N-dimetilaminopiridina (2 mg, 0,01 mmoles) seguido de diciclohexilcarbodiimida (27 mg, 0,13 mmoles). Se añadió el éster bencílico de sordaricina (50 mg, 0,118 mmoles) y se agitó la mezcla en una atmósfera inerte durante 24 horas. Se filtró la mezcla y se lavó la fase orgánica dos veces con agua, dos veces con ácido acético 5% y de nuevo con agua. Se secó la fase orgánica sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La purificación mediante PTLC (hexanos: acetato de etilo 2:1) proporcionó 41,5 mg (67%) del éster bencílico del compuesto el título.
El producto purificado se disolvió en 2 ml de metanol y se añadieron, aproximadamente, 2 mg de hidróxido de paladio sobre carbono. Se inyectó hidrógeno gaseoso en el recipiente de reacción y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante una hora. Se eliminó el catalizador mediante filtración a través de un lecho de celite y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el producto bruto. La purificación mediante HPLC (C18 Zorbax, agua 95% con acetonitrilo 5%: acetonitrilo 95% con agua 5%, 40:60; detección a 210 nm) proporcionó 6,3 mg (18%) del compuesto del título. MS (ESI): M/Z = 438,3 (M+H).
Ejemplos 48-49
11
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 47 pero sustituyendo el ácido nicotínico por el ácido carboxílico apropiado, se prepararon los siguientes compuestos:
12
Ejemplos 50-52
Se añadió NEt_{3} (0,2 ml) a una solución en CH_{2}Cl_{2} de éster p-metoxibencílico (0,5 mg), seguido del cloruro ácido apropiado (10-100 mg). Se añadió una cantidad catalítica de DMAP. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. Después de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster p-metoxibencílico del compuesto del título. Seguidamente, el éster se disolvió en un exceso de ácido fórmico. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas o un tiempo suficiente para eliminar el grupo protector. Después de concentrar al vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto del título.
14 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
CH_{2}=CH(CH_{2})COCl CH_{2}=CH(CH_{2})CO- 414,5406
(CH_{3})_{2}C=CHCOCl (CH_{3})_{2}C=CHCO- 414,5406
p-ClC_{6}H_{4}COCl p-ClC_{6}H_{4}CO- 470,9919
Ejemplos 53-54
Se disolvió el éster p-metoxibencílico de sordaricina en diclorometano y se colocó en una atmósfera inerte de nitrógeno seco. Se añadió un leve exceso molar de diisopropiletilamina y se enfrió la mezcla en un baño de nieve carbónica-acetona. Se añadió un leve exceso molar del agente de acilación como se describe anteriormente y la mezcla se agitó a -78ºC hasta que se consumió una porción significativa del alcohol de partida. La reacción se inactivó, se calentó hasta temperatura ambiente y se concentró al vacío. Purificación mediante PTLC proporcionó el éster p-metoxibencílico del compuesto deseado.
El compuesto obtenido anteriormente se disolvió en ácido fórmico y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas o un tiempo suficiente para eliminar el éster p-metoxibencílico. Después de concentrar al vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto deseado como se muestra anteriormente.
15 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de acilación Producto (R) Espectro de masas (M/Z)
H_{2}C=CHCOCl H_{2}C=CHCO- 404 (M+NH_{4})
H_{3}CCH=CHCOCl H_{3}CCH=CHCO- 418 (M+NH_{4})
Ejemplos 55-67
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 2, se pueden preparar los siguientes ésteres:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
Ácido ciclohexancarboxílico Ciclohexancarbonilo 442,5942
Ácido ciclopentancarboxílico Ciclopentancarbonilo 428,5674
Ácido ciclobutancarboxílico Ciclobutancarbonilo 414,5406
p-CH3C6H4CO2H p-CH3C6H4CO- 450,5736
m-FC6H4CO2H m-FC6H4CO- 454,5373
Ácido 4-difenilcarboxílico 4-difenilcarbonilo 512,6444
Ácido 3-difenilcarboxílico 3-difenilcarbonilo 512,6444
Ácido 4,4'-terfenilcarboxílico 4,4'-terfenilcarbonilo 588,7420
Ácido 9-antracencarboxílico 9-antracencarbonilo 536,6664
Ácido 2-pirrolcarboxílico 2-pirrolcarbonilo 425,5236
(CH_{3})_{2}CH(CH_{2})_{2}CO_{2}H (CH_{3})_{2}CH(CH_{2})_{2}CO- 430,5832
HCO_{2}H HCO- 360,4492
Ácido 2-tiofencarboxílico 2-tiofencarbonilo 442,5690
Ejemplos 68-70
Se añadió NEt_{3} (34 \mul) a una solución en THF del ácido (0,16 mmoles), seguido de cloruro de 2,3,6-triclorobenzoilo (25 \mul). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 15 minutos. Seguidamente, se añadió el éster p-metoxibencílico de sordaricina (1,0 mg) en 1 ml de THF a esta mezcla, seguido de adición de DMAP (20 mg cero paréntesis. Se agitó esta mezcla a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster p-metoxibencílico del compuesto deseado. Seguidamente, el éster se disuelve en un exceso de ácido fórmico. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas o un tiempo suficiente para eliminar el grupo protector. Después de concentrar al vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto deseado.
17
Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
o-ClC_{6}H_{4}CO_{2}H o-ClC_{6}H_{4}CO- 430,9919
Ácido 3,5-dibromobenzoico 3,5-dibromobenzoilo 594,3390
Ácido ciclopropancarboxílico ciclopropilcarbonilo 400,5138
Ejemplos 71-81
De una manera análoga a la del ejemplo 4, se pueden preparar los siguientes carbonatos:
18 
\vskip1.000000\baselineskip
Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
Cloroformato de etilo Etoxicarbonilo 404,5022
Cloroformato de fenilo Fenoxicarbonilo 452,5462
Cloroformato de tert-butilo Tert-butoxicarbonilo 432,5558
Cloroformato de ciclopropilo Ciclopropoxicarbonilo 416,5132
Cloroformato de n-butilo n-butoxicarbonilo 432,5558
(CH_{3})_{2}CHCH_{2}OCOCl (CH_{3})_{2}CHCH_{2}OCO- 432,5558
Cloroformato de sec-butilo sec-butoxicarbonil 432,5558
Cloroformato de isopropilo Isopropoxicarbonilo 418,5290
C_{6}H_{5}(CH_{2})_{2}OCOCl C_{6}H_{5}(CH_{2})_{2}OCO- 480,5998
Cloroformato de n-propilo n-propoxicarbonilo 418,5290
Cloroformato de ciclohexilo Ciclohexoxicarbonilo 458,5936
Ejemplos 82-86
Se añadió NEt_{3} (0,2 ml) a una solución en CH_{2}Cl_{2} del éster p-metoxibencílico de sordaricina (0,5 mg), seguido del cloruro ácido apropiado (10-100 mg). Se añadió una cantidad catalítica de DMAP. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. Después de purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster p-metoxibencílico del compuesto del título. Seguidamente, se disolvió el éster en un exceso de ácido fórmico. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,25-3 horas o un tiempo suficiente para eliminar el grupo protector. Después de concentrar al vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el compuesto del título.
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19 
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Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
Cloroformato de bencilo Benciloxicarbonilo 466,5730
Cloroformato de p-metilbencilo p-metilbenciloxicarbonilo 480,5998
Cloroformato de 1-naftilo 1-naftiloxicarbonilo 516,6328
Cloroformato de 2-naftaleno 2-naftiloxicarbonilo 500,6060
CH_{2}=CH(CH_{2})_{2}OCOCl CH_{2}=CH(CH_{2})_{2}OCO- 430,5400
Ejemplos 87-88
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 4, se pueden preparar los siguientes carbonatos:
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Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
Cloroformato de alilo Aliloxicarbonilo 416,5132
Cloroformato de crotilo Crotiloxicarbonilo 430,5400 
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Ejemplos 89-103
De una manera análoga a la del ejemplo 5, se pueden preparar los siguientes carbonatos:
21
22
Ejemplos 104-107
Se añadió el isocianato apropiado (10-100 mg) y una cantidad catalítica de DMAP a una solución en CHCl_{3} del éster p-metoxibencílico de sordaricina (0,5 mg). La mezcla se puso a reflujo durante 4 horas o hasta que la reacción no siguiera adelante por más tiempo. Después de concentrar al vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo el éster p-metoxibencílico del compuesto deseado. Seguidamente, el éster se disolvió en un exceso de ácido fórmico. Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 3 horas o un tiempo suficiente para eliminar el grupo protector. Después de concentrar al vacío y purificar mediante PTLC, se obtuvo compuesto deseado.
23 
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Agente de acilación Producto (R) Peso molecular
Isocianato de bencilo Bencilaminocarbonilo 465,5882
Isocianato de alilo Alilaminocarbonilo 415,5284
Isocianato de o-yodofenilo o-yodoanilinocarbonilo 577,4580
Cloruro de dibencilaminocarbonilo Dibencilaminocarbonilo 555,7126
Ejemplo 108 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[((Z)-but-2-eniloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Utilizando un procedimiento similar al descrito en el ejemplo 26, pero usando (Z)-1-p-toluensulfoniloxi-2-buteno en lugar de bromuro de bencilo, se preparó el compuesto del título. ^{1}H-RMN parcial (CDCl_{3}): \delta 0,82 (3 H, d), 0,98 (3 H, d), 1,03 (3 H, d), 3,24 (1 H, d), 3,98 (1 H, d), 4,04 (2 H, d), 5,50 (1 H, m), 5,76 (1 H, m), 6,02 (1 H, m), 9,89 (1 H, s).
Ejemplos 109-112
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 26, se prepararon los siguientes éteres:
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25 
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Ejemplos 113-115
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 26, se pueden preparar los siguientes éteres:
26
Agente de alquilación Producto (R-) Peso molecular
1-bromo-2-propino HC=CCH_{2}- 370,4876
1-yodo-5-hexino HC=CCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}- 412,5680
Cis-1-trimetilsililoxi-4-bromo-2-buteno cis-4-hidroxi-2-butenilo 402,5296
Ejemplos 116-133
Siguiendo el procedimiento del ejemplo 26, pero sustituyendo el bromobenzoílo por el agente de alquilación apropiado, se prepararon los siguientes éteres:
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(Tabla pasa a página siguiente)
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29
Ejemplo 134 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(2-hidroxietiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se preparó una solución del éster bencílico de sordaricina (735,3 mg, 1,74 mmoles) y 1-benciloxi-2-bencensulfoniloxietano (3,94 g, 13,5 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió hidruro sódico (210 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 5,25 mmoles) a temperatura ambiente y se agitó la mezcla toda una noche. La reacción ser inactivo cuidadosamente con agua y se extrajo con éter. La purificación mediante cromatografía ultra rápida proporcionó 756 mg (78%) del [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(2-benciloxietiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El producto anterior (700 mg, 1,26 mmoles) se disolvió en 15 ml de metanol y se añadieron 200 mg de hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman). Se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 30 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. Espectro de masas (M/Z): 377 (M+H).
Ejemplo 135 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(3-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se preparó una solución del éster bencílico de sordaricina (695 mg, 1,64 mmoles) y 1-benciloxi-2-bencensulfoniloxipropano (5,04 g, 16,5 mmoles) en 20 ml de N,N-dimetilformamida. Se añadió hidruro sódico (200 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 5,00 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó toda una noche. La reacción ser inactivo cuidadosamente con agua y se extrajo con éter. La purificación mediante cromatografía ultra rápido proporcionó 704 mg (75% del [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(3-benciloxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta
El producto anterior (308,5 mg ,0,541 mmoles) se disolvió en 10 ml de metanol y se añadieron 100 mg de hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman). Se agitó la mezcla en una atmósfera de hidrógeno gaseoso durante 30 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar 211 mg (rendimiento cuantitativo) del compuesto del título. Espectro de masas (M/Z): 391 (M+H).
Ejemplo de referencia 136
[1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(2-hidroxietiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo
El producto del ejemplo 134 se disolvió en 15 ml de N,N-dimetilformamida seca que contenían 1 g de hidrogenocarbonato sódico y 1,5 ml de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla toda una noche y se sometió a partición entre agua y éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó mediante cromatografía ultra rápida para proporcionar 534 mg (91%) del compuesto del título.
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Ejemplo de referencia 137
[1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(3-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo
El producto del ejemplo 135 se disolvió en 10 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron 1 g de hidrogenocarbonato sódico y 1 ml de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla toda una noche a temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua y éter. La fase orgánica se secó sobre sulfatos sódico anhidro y se purificó mediante cromatografía ultra rápida para proporcionar 233,7 mg (90%) del compuesto el título.
Ejemplos 138-140
Se disolvió [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(2-hidroxietoxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo en N,N-dimetilformamida seca y se añadieron un exceso de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y un exceso de agente de alquilación como se indica más adelante. Se agitó la mezcla hasta que la mayoría del compuesto alcohólico de partida se consumió según se determinó mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción ser inactivo cuidadosamente con agua y se sometió a partición entre éter y agua. La fase orgánica se desecó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante PTLC para obtener el producto de éster bencílico deseado.
El producto de éster bencílico anterior se disolvió en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos o hasta que la cromatografía en capa fina indicara que la reacción estaba concluida. Se eliminó el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto indicado.
30 
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Agente de alquilación Producto (R-) Espectro de masas (M/Z)
Yodoetano C_{2}H_{5}O(CH_{2})_{2}- 405 (M+H)
Yoduro de n-butilo n-C_{4}H_{9}O(CH_{2})_{2}- 433 (M+H)
Bromuro de isobutenilo i-C_{4}H_{9}O(CH_{2})_{2}- 433 (M+H)
Ejemplos 141-146
Se disolvió [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(3-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahi-
dro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo en N,N-dimetilformamida seca y se añadieron un exceso de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y un exceso del agente de alquilación como se indica más adelante. Se agitó la mezcla hasta que la mayoría del compuesto alcohólico de partida se consumió según se determina mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción sea inactivo cuidadosamente con agua y se sometió a partición entre este y agua. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró, se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante PTLC para obtener el producto del éster bencílico deseado.
El producto del éster bencílico anterior se disolvió en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos o hasta que la cromatografía en capa fina indicó que la reacción había concluido. Se eliminó el catalizador mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto indicado.
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Agentes de alquilación Producto (R-) Espectro de masas (M/Z)
Yodometano CH_{3}O(CH_{2})_{3}- 405 (M+H)
Yodoetano C_{2}H_{5}O(CH_{2})_{3}- 419 (M+H)
Bromuro de alilo n-C_{3}H_{7}O(CH_{2})_{3}- 433 (M+H)
Yoduro de n-butilo n-C_{4}H_{9}O(CH_{2})_{3}- 447 (M+H)
Yoduro de n-pentilo n-C_{5}H_{11}O(CH_{2})_{3}- 461 (M+H)
1-benciloxi-3-bencensulfoniloxipropano HO(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}- 466 (M+NH_{4}) 
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Ejemplo de referencia 147
[1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(3-hidroxipropil)-3-oxipropiloximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo
El producto del ejemplo 146 se disolvió en N,N-dimetilformamida y se añadieron un exceso de hidrogenocarbonato sódico y un exceso de bromuro de bencilo. Se agitó la mezcla toda una noche a temperatura ambiente y se sometió a partición entre agua y éter. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro y se purificó mediante cromatografía ultra rápida para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplos 148-152
Se disolvió [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(3-hidroxipropil)-3-oxipropiloximetil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,
8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo en N,N-dimetilformamida seca y se añadieron un exceso de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y un exceso del agente de alquilación como se indica más adelante. Se agitó la mezcla hasta que la mayoría del compuesto alcohólico de partida se consumió según se determinó mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción sigue inactivó cuidadosamente con agua y se sometió a partición entre éter y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante PTLC para obtener el producto del éster bencílico deseado.
El producto del éster bencílico anterior se disolvió en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos o hasta que la cromatografía en capa fina indicara que la reacción había concluido. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrador se concentró a presión reducida para proporcionar el producto indicado.
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Agente de alquilación Producto (R-) Espectro de masas (M/Z)
Yodometano CH_{3}O(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}- 480 (M+NH_{4})
Yodoetano C_{2}H_{5}O(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}- 494 (M+NH_{4})
Bromuro de alilo n-C_{3}H_{7}O(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}- 508 (M+NH_{4})
Yoduro de n-butilo n-C_{4}H_{9}O(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}- 522 (M+NH_{4})
Yoduro de n-pentilo n-C_{5}H_{11}O(CH_{2})_{3}O(CH_{2})_{3}- 536 (M+NH_{4})
Ejemplo de referencia 153
[1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(R-2-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo
Se disolvieron el éster bencílico de sordaricina (450 mg, 1,07 mmoles) y el bencensulfonato d (S)-glicidol (aproximadamente, 3 g) en 20 ml de N,N- dimetilformamida seca. Se añadió hidruro sódico (128 mg de una dispersión al 60% en aceite mineral, 3,2 mmoles) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. La reacción se inactivó cuidadosamente con agua y se extrajo con éter. La fase del éter se secó con sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducido. La purificación del residuo mediante cromatografía ultra rápida proporcionó 351,7 mg (69%) del [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(S-2,3-epoxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El producto anterior (340 mg, 0,711 mmoles) se disolvió en diez mililitros de metanol y se añadieron 100 mg de hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman). Se agitó la mezcla vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida.
El residuo se disolvió en 15 ml de N,N-dimetilformamida y se añadieron un exceso de hidrogenocarbonato sódico sólido (0,5 g) y bromuro de bencilo (2 ml). la mezcla se agitó toda una noche y se sometió a partición entre éter y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía ultra rápida para proporcionar 205 mg (61%) del compuesto del título. ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 0,51 (3 H, d, J = 7,1), 0,80 (3 H, d, J = 6,7), 1,00 (3 H, d, J = 6,8), 1,09 (3 H, d, J = 6,4), 0,80-2,30 (12 H, m), 2,73 (1 H, t, J = 3,9), 3,08 (1 H, dd, J = 8,2, 9,6), 3,28 (1 H, dd, J = 3,0, 9,7), 3,47 (1 H, d, J = 8,9), 3,61 (1 H, d, J = 8,9), 3,88 (1 H, m), 5,13 (1 H, d, J = 11,9), 5,22 (1 H, d, J = 11,9), 6,03 (1 H, dd, J = 1,3, 3,4), 7,28-7,38 (5 H, m), 9,66 (1 H, s).
Ejemplos 154-158
Se disolvió [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(R-2-hidroxipropil)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo en N,N- dimetilformamida seca y se añadieron un exceso de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y un exceso de agente de alquilación como se indica más adelante. La mezcla se agitó hasta que la mayoría del compuesto alcohólico de partida se consumió según se determinó mediante cromatografía en capa fina. La mezcla de reacción se inactivó cuidadosamente con agua y se sometió a partición entre éter y agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró, se eliminaron las sustancias volátiles a presión reducida y el residuo se purificó mediante PTLC para obtener el producto del éster bencílico deseado.
El producto del éster bencílico anterior se disolvió en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono. La mezcla de reacción se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos o hasta que la cromatografía en capa fina indicara que la reacción había concluido. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el producto indicado.
33
Agente de alquilación Producto (R-) Espectro de masas (M/Z)
Yodometano CH_{3}- 405 (M+H)
Yodoetano C_{2}H_{5}- 419 (M+H)
Bromuro de alilo n-C_{3}H_{7}- 450 (M+NH_{4})
Yoduro de n-butilo n-C_{4}H_{9}- 464 (M+NH_{4})
Yoduro de n-pentilo n-C_{5}H_{11}- 478 (M+NH_{4})
Ejemplo 159 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(m-carboxilbenciloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
El producto del ejemplo 130 se disolvió en metanol y se añadió hidróxido sódico acuoso y la mezcla se agitó hasta que se consumió el material de partida según se determinó mediante análisis por cromatografía en capa fina. La reacción se acidificó y se extrajo con acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título. Respecto de masas (M/Z): 467 (M+H).
Ejemplo 160 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(R-2-aminopropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
El compuesto del ejemplo 16 se disolvió en N,N-dimetilformamida y se añadió un exceso de bromuro de bencilo seguido de un exceso de hidrogenocarbonato sódico sólido. La reacción se agitó toda una noche. La mezcla se concentró al vacío, se añadió cloroformo y se filtró la mezcla. La concentración a presión reducida seguida de purificación del residuo mediante PTLC proporcionó [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a- [(R-2-hidroxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil- 3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El éster bencílico anterior se disolvió en diclorometano y se añadió trietilamina seguida de cloruro de metansulfonilo. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante PTLC para proporcionar [1R (1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(R-2-metansulfoniloxipropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El metansulfonato obtenido anteriormente se disolvió en tolueno y se añadió un exceso de azida de tetrabutilamonio en tolueno. La mezcla se calentó hasta 70ºC hasta que se consumió el material de partida. Después de concentrar al vacío y de purificar mediante PTLC se obtuvo [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(S-2 azidopropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
Se disolvió [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(S-2-azidopropiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahi-
dro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono. La mezcla se agitó vigorosamente en una atmósfera de hidrógeno durante 30 minutos. El catalizador se eliminó mediante filtración y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,82 (3 H, m), 0,91 (3 H, m), 0,93 (3 H, m), 1,10 (3 H, m), 1,10-2,40 (13 H, m), 3,20-4,00 (5 H, m), 5,87 (1 H, m), 9,83 (1 H, s).
Ejemplo 161 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(aminoacetiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
Se disolvieron el éster bencílico de sordaricina y trietilamina en diclorometano y se enfrió hasta -78ºC. Se añadieron cloruro de cloroacetilo y N,N-dimetilaminopiridina y la mezcla se agitó a -78ºC durante 3 horas. Se calentó la mezcla hasta temperatura ambiente y después de un tratamiento complementario se purificó mediante PTLC para proporcionar [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(cloroacetiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El producto anterior se disolvió en tolueno y se añadió un exceso de azida de tetrabutilamonio. La mezcla se agitó toda una noche, seguidamente, se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante PTLC para proporcionar [1R (1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(azidoacetiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
La azida obtenida anteriormente se disolvió en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono. La reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante un tiempo suficiente para eliminar el grupo éster bencílico y reducir la azida. La concentración a presión reducida proporcionó el compuesto del título. ^{1}H-RMN (CD_{3}OD): \delta 0,77 (3 H, d, J = 6,4), 0,93 (3 H, d, J = 6,7), 0,94 (3 H, d, J = 6,6), 1,50-2,30 (11 H, m), 2,36 (1 H, m), 2,51 (1 H, m), 3,60-4,60 (4 H, m), 5,90 (1 H, s), 9,81 (1 H, s).
Ejemplo 162 Ácido [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(4-hidroxibutiloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxílico
El éster bencílico de sordaricina se disolvió en N,N-dimetilformamida seguido de exceso de 1-bromo-4-tert-butildimetilsililoxibut-2-ino. Se añadió una cantidad en exceso de hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral) y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante toda una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó mediante PTLC para proporcionar [1R (1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(4-tert-butildimetilsililoxibut-2-in-1-iloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El producto anterior se disolvió en tetrahidrofurano seco y se añadió un exceso de fluoruro de tetrabutilamonio (1 M en tetrahidrofurano). La mezcla se agitó durante una hora tras lo cual se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante PTLC para proporcionar [1R-(1\alpha,3a\beta,4\beta,4a\beta,7\beta,7a\alpha,8a\beta)]-8a-[(4-hidroxibut-2-in-1-iloxi)metil]-4-formil-4,4a,5,6,7,7a,8,8a-octahidro-7-metil-3-(1-metiletil)-1,4-metano-s-indacen-3a(1H)-carboxilato de bencilo.
El alcohol obtenido anteriormente se disolvió en metanol y se añadió hidróxido de paladio sobre carbono (catalizador de Pearlman). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 3 horas.

Claims (14)

1. Un compuesto que tiene la fórmula 1:
34
en la que
R es
(a) C(=O)OR^{1},
(b) C(=O)NR^{2}R^{3},
(c) C(=O)R^{4},
(d) CH_{2}OR^{5},
(e) C(R^{6})(R^{7})(R^{8}),
(f) 35
R^{1} es
(a) alquilo C_{1}-C_{14},
(b) alquenilo C_{2}-C_{14},
(c) alquinilo C_{2}-C_{14},
(d) cicloalquilo C_{3}-C_{20},
(e) cicloalquenilo C_{3}-C_{20},
(f) arilo, o
(g) arilalquilo C_{1}-C_{6};
R^{2} y R^{3} son independientemente
(a) H, o
(b) R^{1};
R^{4} es
(a) H,
(b) R^{1}, o
(c) -(CH_{2})_{m}NR^{2}R^{3};
R^{5} es
(a) R^{1}, o
(b) -(CH_{2})_{x}O(CH_{2})_{y}H;
R^{6} es
(a) H,
(b) R^{1},
(c) -(CH_{2})_{y}CHR^{11}(CH_{2})_{z}H,
(d) -(CH_{2})_{y}C\equivC(CH_{2})_{z}H,
(e) -(CH_{2})_{y}C(R^{7})=CH(CH_{2})_{z}H,
(f) -(CH_{2})_{y}C\equivC(CH_{2})_{m}R^{11},
(g) -(CH_{2})_{y}C(R^{7})=CH(CH_{2})_{m}R^{11},
R^{7} y R^{8} son independientemente
(a) H, o
(b) alquilo C_{1}-C_{14};
R^{11} es
(a) OR^{7},
(b) OCH_{2}CH_{2}(CH_{2})_{n}OR^{7}, o
(c) NR^{2}R^{3};
n es 
\hskip0,4cm
0 ó 1;
m es 
\hskip0,3cm
1-6;
x es 
\hskip0,4cm
2-6;
y es 
\hskip0,4cm
0-6;
z es 
\hskip0,4cm
0-6, o
una sal farmacéutica o agriculturalmente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es C(=O)OR^{1}
3. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es C(=O)NR^{2}R^{3}
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es C(=O)R^{4}
5. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es CH_{2}OR^{5}
6. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es C(R^{6})(R^{7})(R^{8}).
7. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que R es
36
8. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es 
\hskip0,4cm
CH(R^{6})(R^{7}),
R^{6} es
(a) H,
(b) alquilo C_{1}-C_{14},
(c) arilo,
(d) arilalquilo C_{1}-C_{6},
(e) -(CH_{2})_{y}CHR^{11}(CH_{2})_{z}H,
(f) -(CH_{2})_{y}C(R^{7})=CH(CH_{2})_{z}H,
R^{7} es 
\hskip0,2cm
H o alquilo C_{1}-C_{6},
R^{11} es OH.
9. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es
(a) -CH_{3},
(b) -CH_{2}CH_{3},
(c) -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(d) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(e) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(f) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(g) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(h) -CH(CH_{3})_{2},
(i) -CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(j) -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(k) -CH_{2}C_{6}H_{5},
(l) -CH_{2}CH=CHCH_{3},
(m) -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3},
(n) -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{3},
(o) -CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3}
10. Un compuesto de la reivindicación 1, en el que
R es
(a) -CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(b) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(c) -CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{3},
(d) -CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(e) -CH_{2}CH_{2}CH(CH_{3})_{2},
(f) -(Z)-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{3},
(g) -(Z)-CH_{2}CH=CHCH_{2}CH_{2}CH_{3}
11. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Una composición agroquímica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 y un vehículo agriculturalmente aceptable.
13. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir la infección fúngica en un animal.
14. Un procedimiento para controlar a los hongos fitopatógenos que comprende administrar a una planta en necesidad de tal control una cantidad eficaz antifúngica de un compuesto de la reivindicación 1.
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