EP4680599A1 - Procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dién-6-one - Google Patents

Procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dién-6-one

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Publication number
EP4680599A1
EP4680599A1 EP24711542.1A EP24711542A EP4680599A1 EP 4680599 A1 EP4680599 A1 EP 4680599A1 EP 24711542 A EP24711542 A EP 24711542A EP 4680599 A1 EP4680599 A1 EP 4680599A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
process according
compound
aqueous solution
hydroxy
ether
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP24711542.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Anthony Garcia
Sylvain Daunay
Irene Erdelmeier
Claire Fave
Bernd Schöllhorn
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DIVERCHIM CDMO
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Cite
Original Assignee
Innoverda
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Cite
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Innoverda, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Paris Cite filed Critical Innoverda
Publication of EP4680599A1 publication Critical patent/EP4680599A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/02—Synthesis of the oxirane ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/32—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by aldehydo- or ketonic radicals

Definitions

  • the aim of the invention is to solve the technical problem of obtaining a direct or one-step synthesis of the compound 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one, with an excellent yield, and using one or more non-toxic reagents and a reaction medium.
  • the invention aims to solve this technical problem with a short reaction time, of the order of a few minutes.
  • the invention also aims to solve this technical problem starting from an available, inexpensive substance.
  • the invention also aims to solve these problems according to a simple, safe, reliable, reproducible and usable solution on an industrial scale in order to avoid any agent likely to cause environmental problems. 4. Summary and detailed description of the process according to the invention: The invention solves these technical problems for the first time starting from an available starting substance, 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol, the synthesis of which from 4-hydroxybenzyl alcohol has also been the subject of a patent filed by INNOVERDA published under No. FR 3,113,904B2.
  • the invention relates to a process for the direct synthesis in a single step of the compound 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one from 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol, characterized in that an oxidation reaction of 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is carried out with an oxidant. comprising or consisting of a hypochlorite, in particular chosen from sodium, calcium, potassium hypochlorite, or mixtures thereof.
  • this oxidation reaction is carried out in a two-phase reaction medium 5 comprising a polar organic solvent of ether type and an aqueous solution.
  • the polar organic solvent of ether type is chosen from methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), diethyl ether, and methyl cyclopentyl ether, or mixtures thereof.
  • the aqueous solution is chosen from water, in particular demineralized water, or an aqueous buffer, in particular an aqueous buffer whose pH is between 5 and 8, better still between 6 and 7.
  • a suitable aqueous buffer is an acetate buffer.
  • the relative molar ratio between the hypochlorite oxidant and the 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is between 2 and 3, in particular between 2 and 2.5.
  • the volume ratio of the aqueous solution relative to the total volume of the aqueous solution and the polar organic solvent of ether type is between 2 and 21%, in particular between 5 and 12%, even better approximately 6%.
  • the temperature of the reaction medium is between approximately 0 and room temperature or lower than room temperature, in particular between approximately 0 and approximately 21°C.
  • the reaction time is between 1 and 15 minutes, in particular between 4 and 10 minutes.
  • the 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is dissolved in the polar organic solvent and the hypochlorite oxidant is dissolved in the aqueous solution.
  • the molar concentration of the hypochlorite oxidant in the aqueous solution is from 0.5M to 1.5M.
  • the aqueous solution 5 is added gradually to the polar organic solution, in particular dropwise, over a period of time of 1 to 15 minutes, in particular 4 to 10 minutes, with stirring, in particular vigorous stirring.
  • vigorous stirring is meant stirring creating a vortex as is well known to those skilled in the art. This vortex is generally achieved with a rotation speed between 800 – 1200 revolutions per minute.
  • the process can be carried out at room temperature. 5.
  • the process does not use toxic heavy metals or rare metals and the resulting by-products of the oxidant are non-toxic (H2O and NaCl).
  • the invention implements the use of hypochlorite salts for the 5 synthesis of the compound 1, 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one, a di-iodinated spiro-epoxide, surprisingly and unexpectedly resulting in a high yield in a few minutes.
  • the use of sodium and calcium hypochlorite as an oxidant in a chemical reaction is not new.
  • Ether type solvents are used in a two-phase medium, in the presence of a certain percentage of aqueous solution or final water, between 2 and 21%, in particular between 5 and 12%, and even better approximately 6% (Examples 1, 7 and 8) and a concentration of hypochlorite in the water or aqueous solution, between 0.5M and 1.5M.
  • An ether chosen from methyl tert-butyl ether (MTBE), tert-amyl methyl ether (TAME), diethyl ether or methyl cyclopentyl ether is used as the polar organic solvent. (Examples 1, 2, 3 and 4).
  • aqueous solution a buffer solution, for example at a pH between 5 and 8, better between 6 and 7, for example an acetate buffer solution (example 11).
  • other solvents such as respectively dimethyl carbonate, 2-methyl tetrahydrofuran, isopropyl acetate, n-butanol, ethanol, anisole, toluene, n-heptane, cyclohexane, dimethyl sulfoxide, acetonitrile, N,N-dimethylformamide respectively give significantly lower or zero yields of the desired compound. (Respectively examples 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 and 33).
  • oxidant 25 ⁇ between 2-3, in particular 2-2.5, equivalents of oxidant are used (Example 1).
  • other oxidants such as respectively potassium hydrogen persulfate (Oxone), sodium bismuthate, iodobenzene diacetate (PIDA), tetra-n-butylammonium triiodide (TBAI3) and bromine with sodium hydroxide do not allow to obtain the desired compound 1 (Respectively examples 37, 38, 39, 40, 41, 42 and 43).
  • ⁇ a temperature between 0 and 21 °C (Examples 1, 5, 6, 34 and 35).
  • Example 1 Optimal protocol 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol be prepared from 4-hydroxy benzyl alcohol, according to one of examples 1 to 8 of INNOVERDA patent FR-3,113,904B2. 100 mg (266 ⁇ moles) of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is dissolved in 11 mL of methyl tert-butyl ether (MTBE).
  • MTBE methyl tert-butyl ether
  • Example 3 The procedure is as described in Example 1 but using diethyl ether instead of methyl tert-butyl ether (MTBE), 61% of compound 1 is obtained.
  • Example 4 The procedure is as described in Example 1 but using methyl cyclopentyl ether instead of methyl tert-butyl ether (MTBE), 50% of compound 1 is obtained.
  • Change in temperature The procedure is as described in Example 1 except for the modification described in Table I below. 10 Table I- Change in temperature Examples Modifications Yield (compound 1)
  • Example 5 The aqueous fraction containing 61% sodium hypochlorite is added at 0 °C.
  • Example 6 The aqueous fraction containing 60% sodium hypochlorite is added at 10 °C.
  • Example 8 Using 414 mg (1.10 mmol) of 4-hydroxy-3,5-63% diiodobenzyl alcohol in 11 mL of methyl tert-butyl ether and 362 mg (2.20 mmol) of sodium hypochlorite pentahydrate in 2.89 mL of demineralized water. Change of scale: Proceeding as described in Example 1 with the exception of the modification described in Table III below. Table III- Change of scale Examples Modifications Yield (compound 1)
  • Example 9 1.0 g of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol 53% are used as starting product. All other reagents are increased in proportion (x10).
  • Example 10 2.5 g of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol 53% are used as starting product. All other reagents are increased in proportion (x25).
  • Example Use of borate buffer (B(OH)3/NaOH) 38% comparative 13 0.1M pH 8.6 instead of demineralized water.
  • Example Use of acetate buffer (AcOH/AcONa) 29% comparative 14 0.1M pH 5 instead of demineralized water.
  • Example Use of acetate buffer (AcOH/AcONa) 0% comparative 15 0.1M pH 4 instead of demineralized water.
  • Example of the invention 16 100 mg (266 ⁇ moles) of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is dissolved in 11 mL of ethyl acetate. Separately, 58.2 mg (354 ⁇ moles) of sodium hypochlorite pentahydrate is dissolved in 0.7 mL of demineralized water (final organic/water ratio 94/6). The aqueous fraction is added to the organic fraction with vigorous stirring and at 21 °C. The reaction is stirred for 5 minutes. The reaction is stopped by the addition of 10 mL of a 10% sodium bisulfite solution.
  • Example of the invention 100 mg (266 ⁇ moles) of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is dissolved in 11 mL of methyl tert-butyl ether. Separately, 38.0 mg (266 ⁇ mol) of calcium hypochlorite is dissolved in 0.7 mL of demineralized water.
  • Comparative example 40 100 mg (266 ⁇ moles) of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol and 36.8 mg (266 ⁇ moles) of potassium carbonate are dissolved in 10 mL of ethyl acetate and 0.7 mL of demineralized water. Separately, 136 mg (266 ⁇ mol) of tetra-n-butylammonium triiodide is dissolved in 1 mL of ethyl acetate. The small organic fraction 20 is added in one portion to the large organic fraction with vigorous stirring and at 21 °C. The reaction is stopped by the addition of 10 mL of demineralized water.
  • Reaction 30 is stopped by the addition of 10 mL of a 10% sodium bisulfite solution.
  • 0% of 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (compound 1) is obtained.
  • Comparative Example 42 100 mg (266 ⁇ moles) of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol and 6.84 mg (26.6 ⁇ moles) of tetrabutylammonium iodide are dissolved in 11 mL of ethyl acetate.
  • Comparative example 43 100 mg (266 ⁇ moles) of 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcohol is dissolved in 11 mL of toluene. Separately, 219 mg (1.33 mmol) of sodium hypochlorite pentahydrate is dissolved in 11 mL of demineralized water (final organic/water ratio 50/50). The aqueous fraction is added to the organic fraction with vigorous stirring and at 21 °C. The reaction is stirred for 120 minutes. The reaction is stopped by the addition of 10 mL of a 10% sodium bisulfite solution.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

L'invention concerne un procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo1l- oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one. Ce procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo-l-oxaspiro[2,5]octa-4,7- dien-6-one comprend une réaction d' oxydation du 4-Hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool avec un oxydant hypochlorite, en particulier choisi parmi le sodium, le calcium et le potassium hypochlorite. Ce procédé permet une amélioration importante du rendement d'une manière simple et peu coûteuse.

Description

DESCRIPTION Titre de l’invention : Procédé de synthèse du composé 5,7-diiodo- 1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one 1. Objet de l’invention 5 L’invention concerne un nouveau procédé pour la synthèse du composé 1, le 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one, CAS-N° 197230-76-5, qui est un intermédiaire potentiel de synthèse notamment du Levothyrox, comme décrit dans Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 40, pp. 6965-6968, 1997. 10 1 2. Etat de l’art antérieur Il est décrit dans Tetrahedron Letters, Vol.38, No.40, pp.6965-6968, 1997 (page 6966, composé 9) la réaction avec le rendement en composé 1 le 15 plus élevé à ce jour comprenant l’oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool (composé 2) avec le sodium bismuthate (conditions indiquées dans le schéma 1). Schéma 1 20 On obtient le composé 1 désiré avec un rendement de 37%. Cette voie de synthèse est également décrite dans le brevet : Halogenated Phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery, WO 2013/010102 A2, avec un rendement en spiroepoxyde de 42% (Ex.3 pages 98 et 99). 5 La deuxième voie de synthèse connue est décrite dans Organic Letters 2019, 21, 6504−6507, et se déroule en deux étapes à partir du composé 2 : Première étape : On forme d’abord un dérivé bis-dichloroacetate avec 97% de rendement, voir le schéma 2. 10 Schéma 2 Deuxième étape : le diester intermédiaire est ensuite oxydé avec l’eau oxygénée et de l’hydroxyde de potassium dans l’acétonitrile, et on obtient 15 le spiroépoxyde désiré 1 avec un rendement de seulement 20% (voir schéma 3, composé 2m sur la page 6505 du même article). Schéma 3 Ce procédé permet d’obtenir le composé 1 désiré, mais le rendement n’est pas satisfaisant, et encore plus faible qu’avec le sodium bismuthate en oxydation directe. Par ailleurs, il met en jeu des solvants toxiques (classés CMR) tels que la pyridine et le dichlorométhane. 5 Il est intéressant à noter que l’analogue non-iodé (composé 2a dans cette publication) est obtenu par cette méthode avec un rendement nettement supérieur de 66%, indiquant que les dérivés di-iodés sont plus difficiles à synthétiser avec des rendements satisfaisants. 3. Buts de l'invention 10 L’invention a pour but de résoudre le problème technique d’obtention d’une synthèse directe ou en une seule étape du composé 5,7-diiodo-1- oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one, avec un excellent rendement, et en utilisant un ou des réactifs et un milieu réactionnel non toxiques. L’invention a pour but de résoudre ce problème technique avec un temps 15 de réaction court, de l’ordre de quelques minutes. L’invention a encore pour but de résoudre ce problème technique en partant d’une substance disponible, peu onéreuse. L’invention a encore pour but de résoudre ces problèmes selon une solution simple sûre, fiable, reproductible et utilisable à l’échelle industrielle dans le 20 souci d’éviter tout agent susceptible de causer des problèmes environnementaux. 4. Résumé et description détaillée du procédé selon l’invention : L’invention résout ces problèmes techniques pour la première fois à partir d’une substance de départ disponible, le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool 25 dont la synthèse à partir du 4-hydroxybenzylalcool a aussi fait l’objet du dépôt d’un Brevet par INNOVERDA publié sous le N° FR 3,113,904B2. Ainsi, l’invention concerne un procédé de synthèse directe en une seule étape du composé 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one à partir 30 du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool, caractérisé en ce qu’on réalise une réaction d’oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool avec un oxydant comprenant ou constitué d’un hypochlorite, en particulier choisi parmi le sodium, le calcium, le potassium hypochlorite, ou leurs mélanges. Selon l’invention, selon une variante de réalisation particulière, on réalise cette réaction d’oxydation dans un milieu réactionnel biphasique 5 comprenant un solvant organique polaire de type éther et une solution aqueuse. Selon un mode de réalisation particulier, le solvant organique polaire de type éther est choisi parmi le méthyl tert-butyl éther (MTBE), le tert-amyl méthyl éther (TAME), le diéthyl éther, et le méthyl cyclopentyl éther, ou 10 leurs mélanges. Selon un autre mode de réalisation particulier, la solution aqueuse est choisie parmi l’eau, en particulier l’eau déminéralisée, ou un tampon aqueux, en particulier un tampon aqueux dont le pH est compris entre 5 et 8, mieux entre 6 et 7. Un tampon aqueux approprié est un tampon acétate. 15 Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le rapport molaire relatif entre l’oxydant hypochlorite et le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est compris entre 2 et 3, en particulier entre 2 et 2,5. Selon un autre mode de réalisation particulier, le rapport en volume de la solution aqueuse relative au volume total de la solution aqueuse et du 20 solvant organique polaire de type éther est compris entre 2 et 21%, en particulier entre 5 et 12%, encore mieux environ 6%. Selon une variante de réalisation particulière, la température du milieu réactionnel est comprise entre environ 0 et la température ambiante ou inférieure à la température ambiante, en particulier entre environ 0 et 25 environ 21°C. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la durée de la réaction est comprise entre 1 et 15 minutes, en particulier entre 4 et 10 minutes. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, le 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool est mis en solution dans le solvant organique polaire et 30 l’oxydant hypochlorite est mis en solution dans la solution aqueuse. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la concentration molaire de l’oxydant hypochlorite dans la solution aqueuse est de 0,5M à 1,5M. Selon encore un autre mode de réalisation particulier, la solution aqueuse 5 est ajoutée progressivement à la solution organique polaire, en particulier goutte à goutte, sur une période de temps de 1 à 15 minutes, en particulier de 4 à 10 minutes, sous agitation, en particulier une vigoureuse agitation. On entend par une vigoureuse agitation, une agitation créant un vortex comme cela est bien connue de l’homme de l’art. Ce vortex est atteint en 10 général avec une vitesse de rotation entre 800 – 1200 tours par minute. Selon encore un autre mode de réalisation particulier de l’invention, on utilise directement le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool en tant que produit de départ, qui est oxydé avec le sodium ou le calcium hypochlorite : 15 Schéma 4 Il est rappelé ici que le composé 2 peut être préparé à partir du 4- hydroxybenzylalcool par le procédé décrit dans le brevet INNOVERDA FR- 3,113,904B2. Avec cet oxydant, on obtient d’une manière surprenante et inattendue des rendements allant jusqu’à 65%, avec des temps réactionnels 20 courts de quelques minutes. Par rapport à l’état de l’art connu, l’invention apporte les améliorations substantielles suivantes : 1. Le rendement est augmenté, pratiquement le double de la meilleure méthode ; 25 2. Le procédé utilise un oxydant peu onéreux ; 3. Le temps réactionnel est très court, quelques minutes seulement ; 4. Le procédé peut être réalisé à température ambiante. 5. Le procédé n’utilise pas des métaux lourds toxiques ou des métaux rares et les sous-produits résultants de l’oxydant sont non-toxiques (H2O et NaCl). Ainsi, l’invention met en œuvre l’utilisation des sels d’hypochlorite pour la 5 synthèse du composé 1, 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one , un spiro-epoxyde di-iodé, en aboutissant de manière surprenante et inattendue à un rendement élevé en quelques minutes. L’utilisation de sodium et calcium hypochlorite en tant qu’oxydant dans une réaction chimique n’est pas nouvelle. 10 En 2015, Ishihara et al décrivent dans Chemistry Letters 2015, 44, 381–383 l’utilisation de cet oxydant pour la dé-aromatisation oxydative des phénols. Différents dérivés spiro sont décrits, tels que des spirolactones, des spirolactames etc. Aucun composé de type spiro-epoxyde n’est décrit dans cette publication, 15 ni aucun exemple de réactions avec des phénols diiodés. Par exemple, l’obtention des composés listés dans le schéma 5 par oxydation avec le sodium hypochlorite est décrite dans cette publication Chemistry Letters 2015, voir page 382 : 20 Schéma 5 En 2020, les mêmes auteurs décrivent dans Nature Chemistry 2020, 12, 353–362, l’utilisation de l’oxydant, le sodium hypochlorite, pour générer à partir des dérivés phénoliques des dérivés de type ortho-quinone-méthide, qui sont ensuite transformés par exemple en dérivés spiro-époxyde, voir le 25 schéma 6 et 7. (Extrait de la Figure 5d de la publication Nat. Chem.12, 353–362 (2020)) 5 (Extrait de la Figure 5e de la publication Nat. Chem.12, 353–362 (2020)) Dans ces exemples, aucun dérivé diiodé n’est obtenu, et aucun exemple n’utilise un dérivé 4-hydroxybenzylalcohol comme produit de départ. 10 Par ailleurs, en appliquant différentes conditions décrites dans cet article de Ishihara en 2020, on obtient le composé 1 désiré avec des rendements inférieurs à 21% (exemples comparatifs 42 et 43). Le fait surprenant du procédé de l’invention est donc qu’on puisse procéder à l’oxydation du composé 2 en une seule étape avec des rendements très supérieurs à ce qui est connu, et ceci pour un composé di-iodé. Selon l’invention, selon les modes de réalisation donnant les meilleurs 5 résultats : ^ On utilise des solvants du type éther en milieu biphasique, en présence d’un certain pourcentage de solution aqueuse ou d’eau finale, entre 2 et 21%, en particulier entre 5 et 12%, et encore mieux environ 6% (Exemples 1, 7 et 8) et une concentration de 10 l’hypochlorite dans l’eau ou solution aqueuse, comprise entre 0,5M et 1,5M. ^ On utilise comme solvant organique polaire, un éther choisi parmi le méthyl tert-butyl éther (MTBE), le tert-amyl méthyl éther (TAME), le diéthyl éther ou le méthyl cyclopentyl éther. (Exemples 1, 2 ,3 et 4). 15 ^ On peut utiliser, comme solution aqueuse, une solution tampon, par exemple à un pH compris entre 5 et 8, mieux entre 6 et 7, par exemple une solution tampon acétate (exemple 11). D’une manière surprenante, d’autres solvants tels que respectivement le carbonate de diméthyle, le 2-méthyl tétrahydrofurane,20 l’acétate d'isopropyl, le n-butanol, l’éthanol, l’anisole, le toluène, le n- heptane, le cyclohexane, le diméthylsulfoxyde, l’acétonitrile, le N,N- diméthylformamide donnent respectivement des rendements sensiblement plus faibles ou nuls en composé désiré. (Respectivement exemples 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32 et 33). 25 ^ on utilise entre 2-3, en particulier 2-2,5, équivalents d’oxydant (Exemple 1). D’une manière surprenante, d’autres oxydants, tels que respectivement l’hydrogénopersulfate de potassium (Oxone), le bismuthate de sodium, le diacétate d'iodobenzène (PIDA), le triiodure de tétra-n- 30 butylammonium (TBAI3) et la bromine avec de l'hydroxyde de sodium ne permettent pas d’obtenir le composé 1 désiré (Respectivement exemples 37, 38, 39, 40, 41, 42 et 43). ^ une Température comprise entre 0 et 21 °C (Exemples 1, 5, 6, 34 et 35). Partie Expérimentale Dans la description et les revendications tous les % sont donnés en poids, la température est exprimée en °C ou est par défaut la température ambiante, la pression est la pression atmosphérique, sauf indication 5 contraire. Par température ambiante, on entend une température habituellement comprise entre environ 20°C et 25°C. I) EXEMPLES SELON L’INVENTION Exemple 1 selon l’invention : Protocole optimal Le 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool de être préparé à partir 10 du 4-hydroxy benzylalcool, selon l’un des exemples 1 à 8 du brevet INNOVERDA FR-3,113,904B2. 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL de méthyl tert-butyl éther (MTBE). Séparément, 87.5- 131 mg (532-798 µmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en 15 solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée. Alternativement, 286 µL (532 µmol) d’une solution commerciale d'hypochlorite de sodium (11-15 % de chlore actif) est mise en solution dans 414 µL d’eau déminéralisée. La fraction aqueuse est ajoutée goutte à goutte sur 10 minutes à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 20 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 63% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa- 4,7-dien-6one (composé 1). La solution réactionnelle peut être utilisée directement, par exemple pour la synthèse du Levothyrox, comme cela est connu de l’Homme de l’Art, en 25 particulier comme décrit dans Tetrahedron Letters, Vol. 38, No. 40, pp. 6965-6968, 1997. Exemples Complémentaires selon l’invention Changement de solvant éther Exemple 2 : on procède comme décrit dans l’exemple 1 mais en utilisant 30 du tert-amyl méthyl éther au lieu du méthyl tert-butyl éther (MTBE), on obtient 61% du composé 1. Exemple 3 : On procède comme décrit dans l’exemple 1 mais en utilisant du diéthyl éther au lieu du méthyl tert-butyl éther (MTBE), on obtient 61% du composé 1. Exemple 4 : On procède comme décrit dans l’exemple 1 mais en utilisant 5 du méthyl cyclopentyl éther au lieu du méthyl tert-butyl éther (MTBE), on obtient 50% du composé 1. Changement de température : On procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le Tableau I ci-dessous. 10 Tableau I- Changement de la Température Exemples Modifications Rendement (composé 1) Exemple 5 La fraction aqueuse contenant le sodium 61% hypochlorite est ajoutée à 0 °C. Exemple 6 La fraction aqueuse contenant le sodium 60% hypochlorite est ajoutée à 10 °C. Changement de la concentration du composé 2 : On procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau II ci-dessous. 15 Tableau II- Changement de Concentration du composé 2 Exemples Modifications Rendement (composé 1) Exemple 7 En utilisant 207 mg (550 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- 65% diiodobenzyl alcool dans 11 mL de méthyl tert-butyl éther et 181 mg (1.10 mmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate dans 1.45 mL d’eau déminéralisée. Exemple 8 En utilisant 414 mg (1.10 mmoles) de 4-hydroxy-3,5- 63% diiodobenzyl alcool dans 11 mL de méthyl tert-butyl éther et 362 mg (2.20 mmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate dans 2.89 mL d’eau déminéralisée. Changement d’échelle : En procédant comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau III ci-dessous. Tableau III- Changement d’échelle Exemples Modifications Rendement (composé 1) Exemple 9 On utilise 1.0 g de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool 53% en tant que produit de départ. Tous les autres réactifs sont augmentés en proportion (x10). Exemple 10 On utilise 2.5 g de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool 53% en tant que produit de départ. Tous les autres réactifs sont augmentés en proportion (x25). II) EXEMPLE 11 Selon l’invention et exemples COMPARATIFS Changement de la nature de la phase aqueuse avec un tampon : On procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau IV ci-dessous. Tableau IV- Changement de la nature de la phase aqueuse avec un tampon et variation de pH Exemples Modifications Rendement (composé 1) Exemple de Utilisation de tampon acétate (AcOH/AcONa) 59% l’invention 11 0.1M pH = 6 au lieu d’eau déminéralisée. Exemple de Utilisation de tampon phosphate (NaH2PO4/ 42% l’invention 12 Na2HPO4) 0.1M pH = 7 au lieu d’eau déminéralisée. Exemple Utilisation de tampon borate (B(OH)3/NaOH) 38% comparatif 13 0.1M pH = 8.6 au lieu d’eau déminéralisée. Exemple Utilisation de tampon acétate (AcOH/AcONa) 29% comparatif 14 0.1M pH = 5 au lieu d’eau déminéralisée. Exemple Utilisation de tampon acétate (AcOH/AcONa) 0% comparatif 15 0.1M pH = 4 au lieu d’eau déminéralisée. Modification du pourcentage d’eau : Exemple de l’invention 16 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’acétate d’éthyle. Séparément, 58.2 mg (354 µmoles) 5 de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée (Rapport final organique/eau 94/6). La fraction aqueuse est ajoutée à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 41% de 5,7-diiodo- 10 1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). On procède comme décrit dans l’exemple 16 de l’invention ci-dessus à l’exception de la modification décrite dans le tableau V ci-dessous pour les exemples comparatifs 17 à 21. 15 Tableau V- Variations du pourcentage d’eau Exemples Modifications Rendement comparatifs (composé 1) Exemple Rapport final organique/eau 0/100 1% comparatif 17 Exemple Rapport final organique/eau 50/50 10% comparatif 18 Exemple Rapport final organique/eau 90/10 25% comparatif 19 Exemple Rapport final organique/eau 98.5/1.5 9% comparatif 20 Exemple Rapport final organique/eau 100/0 0% comparatif 21 Changement du solvant organique : On procède comme décrit dans l’exemple comparatif 16 à l’exception de la modification décrite dans le tableau VI ci-dessous concernant les exemples 20 comparatifs 22 à 33. Tableau VI- Changement de solvant organique polaire Exemples Modifications Rendement invention et (composé 1) comparatifs Exemple Série Utilisation du carbonate de 37% comparatif carbonate diméthyle au lieu du 22 méthyl tert-butyl éther. Exemple Série éther Utilisation du 2-méthyl 23% comparatif tétrahydrofurane au lieu 23 du méthyl tert-butyl éther. Exemple Série ester Utilisation d’acétate 31% comparatif d'isopropyl au lieu du 24 méthyl tert-butyl éther. Exemple Série protique Utilisation du n-butanol au 1% comparatif lieu du méthyl tert-butyl 25 éther. Exemple Utilisation d’éthanol au lieu 0% comparatif du méthyl tert-butyl éther. 26 Exemple Série Utilisation d’anisole au lieu 5% comparatif aromatique du méthyl tert-butyl éther. 27 Exemple Utilisation du toluène au 0% comparatif lieu du méthyl tert-butyl 28 éther. Exemple Série Utilisation du n-heptane 0% comparatif hydrocarbure au lieu du méthyl tert- 29 butyl éther. Exemple Utilisation du cyclohexane 0% comparatif au lieu du méthyl tert- 30 butyl éther. Exemple Série dipolaire Utilisation du 0% comparatif aprotique diméthylsulfoxyde au lieu 31 du méthyl tert-butyl éther. Exemple Utilisation d’acétonitrile au 1% comparatif lieu du méthyl tert-butyl 32 éther. Exemple Utilisation du N,N- 0% comparatif diméthylformamide au lieu 33 du méthyl tert-butyl éther. Modification de la température réactionnelle : Dans la continuité des exemples 5 et 6, on procède comme décrit dans l’exemple 1 à l’exception de la modification décrite dans le tableau VII ci- dessous, concernant les exemples comparatifs 34 et 35. 5 Tableau VII- MODIFICATION DE LA TEMPERATURE Exemples Modifications Rendement comparatifs (composé 1) Exemple La fraction aqueuse contenant 4% comparatif l’hypochlorite est ajoutée à -10 °C. 34 Exemple La fraction aqueuse contenant 7% comparatif l’hypochlorite est ajoutée à 30 °C. 35 Comparaison avec d’autres oxydants : Exemple de l’invention 36 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en 10 solution dans 11 mL de méthyl tert-butyl éther. Séparément, 38.0 mg (266 µmoles) de calcium hypochlorite est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée. La fraction aqueuse est ajoutée au goutte à goutte sur 10 minutes à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL15 d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 38% de 5,7-diiodo- 1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). Exemple comparatif 37 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate et 0.7 mL d’eau déminéralisée. 482 mg (353 µmoles) d’hydrogénopersulfate de 20 potassium est ajouté en une portion à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 0% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). 25 Exemple comparatif 38 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate et 0.7 mL d’eau déminéralisée. 117 mg (354 µmoles) de bismuthate de sodium est ajouté en une portion à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 5 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 1% 5 de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). Exemple comparatif 39 : 37.8 mg (101 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 18 mL d’acétonitrile sec. Séparément, sous argon, 40.8 mg (127 µmoles) de diacétate d'iodobenzène est mis en solution dans 2 mL d’éthyl acétate. Sous argon, la petite fraction 10 organique est ajoutée en une portion à la grande fraction organique sous forte agitation et à 0 °C. Sous argon, la réaction est agitée pendant 30 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 2% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa- 4,7-dien-6one (composé 1). 15 Exemple comparatif 40 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool et 36.8 mg (266 µmoles) de potassium carbonate sont mis en solution dans 10 mL d’éthyl acétate et 0.7 mL d’eau déminéralisée. Séparément, 136 mg (266 µmoles) de triiodure de tétra-n-butylammonium est mis en solution dans 1 mL d’éthyl acétate. La petite fraction organique 20 est ajoutée en une portion à la grande fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’eau déminéralisée. On obtient 0% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien- 6one (composé 1). Exemple comparatif 41 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- 25 diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate. Séparément, 28.4 mg (710 µmoles) d’hydroxyde de sodium et 56.7 mg (355 µmoles) de bromine sont mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée et pré-mélangé pendant 2 minutes. La fraction aqueuse est ajoutée en une portion à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction 30 est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 0% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). Exemple comparatif 42 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool et 6.84 mg (26.6 µmoles) de tétrabutylammonium 35 iodure sont mis en solution dans 11 mL d’éthyl acétate. Séparément, 58.2 mg (354 µmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 0.7 mL d’eau déminéralisée (Rapport final organique/eau 94/6). La fraction aqueuse est ajoutée à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 15 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 21% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). Exemple comparatif 43 : 100 mg (266 µmoles) de 4-hydroxy-3,5- diiodobenzyl alcool est mis en solution dans 11 mL de toluène. Séparément, 219 mg (1.33 mmoles) de sodium hypochlorite pentahydrate est mis en solution dans 11 mL d’eau déminéralisée (Rapport final organique/eau 50/50). La fraction aqueuse est ajoutée à la fraction organique sous forte agitation et à 21 °C. La réaction est agitée pendant 120 minutes. La réaction est arrêtée par l’ajout de 10 mL d’une solution de sodium bisulfite à 10%. On obtient 2% de 5,7-diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6one (composé 1). Références 1. Grzegorz M. Salamonczyk, Vibha B. Oza and Charles J. Sih, Tetrahedron Letters, 1997, 38, 40, 6965-6968. 2. Halogenated Phenols for diagnostics, antioxidant protection and drug delivery, WO2013/010102 A2 3. Michael F. McLaughlin, Elisabetta Massolo, Thomas A. Cope, and Jeffrey S. Johnson, Org. Lett.2019, 21, 6504−6507. 4. Muhammet Uyanik, Niiha Sasakura, Mitsuyoshi Kuwahata,Yasukazu Ejima, and Kazuaki Ishihara, Chem. Lett.2015, 44, 381–383. | doi:10.1246/cl.141130 5. Muhammet Uyanik, Kohei Nishioka, Ryutaro Kondo, and Kazuaki Ishihara. Chemoselective oxidative generation of ortho-quinone methides and tandem transformations. Nat. Chem.2020, 12, 353–362. doi:10.1038/s41557-020-0433-4

Claims

REVENDICATIONS 1. Procédé de synthèse directe ou en une seule étape du composé 5,7- diiodo-1-oxaspiro[2,5]octa-4,7-dien-6-one (composé 1) à partir du 5 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool (composé 2) caractérisé en ce qu’on réalise une réaction d’oxydation du 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool avec un oxydant comprenant un hypochlorite, en particulier choisi parmi le sodium, le calcium et le potassium hypochlorite, ou leurs mélanges. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction 10 d’oxydation a lieu dans un milieu réactionnel biphasique comprenant un solvant organique polaire de type éther et une solution aqueuse. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le solvant organique polaire de type éther est choisi parmi le méthyl tert-butyl éther (MTBE), le tert-amyl méthyl éther (TAME), le diéthyl éther et le methyl 15 cyclopentyl éther, ou leurs mélanges. 4. Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que la solution aqueuse est choisie parmi l’eau, en particulier l’eau déminéralisée, ou un tampon aqueux, en particulier un tampon aqueux dont le pH est compris entre 5 et 8, mieux entre 6 et 7, par exemple un tampon aqueux 20 acétate. 5. Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le rapport molaire relatif entre l’oxydant et le 4-Hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est compris entre 2 et 3, en particulier entre 2 et 2,5. 6. Procédé selon l’une des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que 25 le rapport en volume de la solution aqueuse relativement au volume total de la solution aqueuse et du solvant organique polaire de type éther est compris entre 2 et 21%, en particulier entre 5 et 12%, encore mieux est d’environ 6%. 7. Procédé selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que 30 la température du milieu réactionnel est comprise entre 0 et la température ambiante ou inférieure à la température ambiante, la température ambiante étant définie comme comprise entre 20 et 25°C. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que la température du milieu réactionnel est comprise entre 0 et 21°C. 9. Procédé selon l’une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que la durée de la réaction est comprise entre 1 et 15 minutes, en particulier 5 entre 4 et 10 minutes. 10. Procédé selon l’une des revendications 2 à 7, caractérisé en ce que le 4-hydroxy-3,5-diiodobenzyl alcool est mis en solution dans le solvant organique polaire et l’oxydant est mis en solution dans la solution aqueuse. 11. Procédé selon l’une des revendications 2 à 10, caractérisé en ce que 10 la concentration molaire de l’oxydant hypochlorite dans l’eau ou la solution aqueuse est de 0,5M à 1,5M. 12. Procédé selon l’une des revendications 2 à 11, caractérisé en ce que la solution aqueuse est ajoutée à la solution organique polaire, en goutte à goutte, sur une période de temps de 1 à 15 minutes, en particulier de 4 à15 10 minutes, sous agitation.
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