EP4677344A1 - Vorrichtung für spektroskopische messungen an bioreaktoren - Google Patents

Vorrichtung für spektroskopische messungen an bioreaktoren

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Publication number
EP4677344A1
EP4677344A1 EP24709729.8A EP24709729A EP4677344A1 EP 4677344 A1 EP4677344 A1 EP 4677344A1 EP 24709729 A EP24709729 A EP 24709729A EP 4677344 A1 EP4677344 A1 EP 4677344A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
spectrometer
holder
window
coupling
spectrometric
Prior art date
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Pending
Application number
EP24709729.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Ott
Robert Hettler
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Schott AG
Original Assignee
Schott AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schott AG filed Critical Schott AG
Publication of EP4677344A1 publication Critical patent/EP4677344A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
    • G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
    • G01N21/65—Raman scattering
    • G—PHYSICS
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    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
    • G01N21/84—Systems specially adapted for particular applications
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    • G01N2201/02—Mechanical
    • G01N2201/024—Modular construction
    • G01N2201/0245—Modular construction with insertable-removable part

Definitions

  • the invention generally relates to spectrometric devices for process analysis technology, in particular for bioprocess technology.
  • the invention relates to a device with a holder which is designed to couple an analyzer-capturing spectrometer to a container volume or an aliquot of this volume.
  • the invention therefore also relates to process control in production processes in containers and systems for cultivating biological material, in particular bioreactors or flow cells.
  • Bioreactors are used to cultivate microorganisms, animal and plant cells and thus open up a broad field of application for biotech production processes, which in particular relate to the biopharmaceutical production of substances and the production of cells and cell products (so-called cellular agriculture).
  • improvements in product yield and thus profit increases are being pushed forward, particularly for the production of biopharmaceuticals.
  • Various approaches are available for controlling and monitoring production processes, increasing product yield and reducing costs.
  • the processes can be controlled and monitored by determining substrate and product concentrations.
  • regular sampling is required to ensure adequate process control.
  • This and the determination of substrate and product concentrations are usually time-consuming and associated with a contamination risk, which can lead to the loss of the batch in the bio- or photobioreactor.
  • Reasons for this include handling when the cultivation unit is open and resource-intensive offline analysis carried out outside the respective reactor.
  • the control of the processes and thus the yield can be optimized by carrying out real-time process control of key parameters.
  • in-situ monitoring of parameters such as temperature, metabolism or substances relevant to product formation, as well as the control of cultivation conditions in real time.
  • Spectroscopic recording of parameters is particularly suitable for this, especially since optical recording can be carried out without contact and without contamination.
  • the use of spectroscopic methods such as Raman spectroscopy and fluorescence spectroscopy with corresponding spectrometers is known for monitoring the bioreactor.
  • the spectrometers are each set up to detect one or more analytes that are located in a container volume.
  • the analytes include in particular both components of the substrates used in a process and components of the products of the process.
  • Raman spectrometer systems can be used for real-time parameter control.
  • Such process analysis techniques can be installed using a fiber optic cable and immersion probe on a port of a bioreactor, or generally on any disposable or reusable container for cultivating biological material, because such a port forms an opening into the interior of the container.
  • the port of a bioreactor, or generally of a process stage unit often corresponds to a certain standard, such as an Ingold port or a PG 13.5 port.
  • the spectrometer includes a spectrometer unit, a fiber optic cable and a submersible probe sensor head.
  • the space requirement can be limited, especially for smaller containers or in other space-limited situations, e.g. in a clean room environment.
  • the operation by the personnel should be mechanically easy to carry out due to the personal protective equipment that must be worn, such as protective clothing with gloves.
  • Another problem is that biotechnological processes often run for a long time and the spectrometer does not need to be mounted on the measuring volume all the time, or even cannot or should not remain mounted due to the process. The latter is the case, for example, if
  • the spectrometer should therefore be easy to connect to the measuring volume for measurements. However, this can lead to measurement inaccuracies if the measuring position of the spectrometer is not exactly returned to during a repeated measurement.
  • Another challenge here is that the plastics often used in bioprocessing technology do not allow for precise positioning due to their easy deformability. The main problem is that the plastic parts generally cannot be manufactured with the required precision, for example by shrinking after production.
  • Compact Raman spectrometers such as those known from CN 109682791 A, may not be able to be integrated into bioreactors in a high-performance and sterile manner, or the Raman systems consist of a housing, e.g. in 19-inch format, in which one or more lasers are installed as a light source, fiber couplings, optics and detection units.
  • the housings are dimensioned to accommodate lasers with an output of e.g. up to 500 mW in order to achieve sufficient sensitivity in the measurement despite the losses caused by the fiber optic technology.
  • the fiber optics allow a certain degree of flexibility through different fiber cable lengths. The same applies to the possibility of using different measuring probe heads.
  • the power of the laser cannot be increased arbitrarily to compensate for losses in the optical path; a biogenic analyte degenerates above a compound-specific threshold value.
  • state-of-the-art Raman systems are limited in their practicability due to their space requirements.
  • the invention is based on the object of providing a spectrometric device, preferably for bioprocess analysis, but possibly also for other processes in sterile-tight systems, which solves the above-mentioned problems a small space requirement, easy handling and a reproducible coupling to an interaction volume, thus mitigating the part of the container volume that interacts with the spectroscopic analysis.
  • a spectrometric device for bioprocess analysis for spectroscopic measurement on sterile, sealed measuring volumes, the device having a port or a holder and a spectrometer that can be repeatedly coupled and decoupled from the holder.
  • the holder comprises a plastic body and a window that is sealingly attached to the plastic body and comprises a metallic frame and a window element that is transparent to the radiation to be detected by the spectrometer and that seals an opening in the frame.
  • the spectrometer has a metallic head with a stop surface that can be brought into contact with the window to couple the spectrometer and the holder.
  • the spectrometric device also comprises a coupling device with which the spectrometer and the holder can be detachably coupled to one another in such a way that when the spectrometer and the holder are coupled, the stop surface and the window are pressed against one another.
  • the force can be limited, or independent of the operation of the coupling device within a predetermined or permissible range.
  • Plastic as the material of the holder is particularly preferred, among other things, because this makes it easier to sterilize with ionizing radiation, such as gamma radiation.
  • a disadvantage is the low dimensional stability, which prevents the spectrometer from being precisely aligned with the container wall, or more generally the wall of the container volume.
  • the coupling device brings the spectrometer directly into contact with the window, which is not made of plastic
  • precise positioning of the spectrometer can be achieved in a surprisingly simple manner despite the holder otherwise being predominantly made of plastic.
  • the advantage of precise positioning at least in the axial direction with respect to the holder becomes apparent when, for example, intensity values are to be compared with one another. after the spectrometer has been removed and re-installed.
  • the measured value depends sensitively on the interaction volume and thus also strongly on the position of the focus in relation to the window. Therefore, a precise spatial alignment of the spectrometer is very advantageous for recording comparable values.
  • the interaction volume in Raman spectroscopy with a focused laser beam is essentially determined by the focusing cone.
  • fluorescence spectroscopy too, the intensity losses due to the phase transitions from liquid to solid and especially solid to gas are associated with reflection losses, etc. Therefore, accurate positioning is also advantageous here.
  • the invention therefore also relates to a method for monitoring a process in bioprocessing, in which a spectrometer is mounted on a holder on a sterile, sealed container volume of a bioprocessing plant, so that a spectrometric device according to this disclosure is obtained, and wherein a signal dependent on the intensity of radiation entering the spectrometer through the window from the measuring volume is measured by means of this spectrometric device, and wherein the spectrometer is dismantled and reconnected to the holder at a later point in time and the measurement is repeated, and wherein a comparison of these signals is preferably then carried out.
  • the interaction volume is understood to be the part of the container volume from which radiation for the spectroscopic measurement is received by the spectrometer. This volume can possibly be very small and can be limited essentially to the focus of a focused excitation light beam.
  • the interaction volume is generally understood to be the volume that is adjacent to the spectrometer and is detected by it.
  • the container volume is generally understood to be the entire volume of the container that can be filled with a medium and is sterile-tight. Accordingly, in the In the case of a reactor, the container volume is the volume in which the biological process takes place. In the case of a flow cell, the container volume is given by the corresponding volume of the flow cell.
  • the container that provides the sterile, sealed container volume can in particular be a single-use container or a multi-use container.
  • the container volume can also be provided by a flow cell through which the medium to be analyzed flows and which can be part of a hose system.
  • the flow cell can also be designed as a single-use or multi-use component. A single-use component is only used once and then discarded, whereas a multi-use component can be cleaned and sterilized and then used again.
  • containers are, in particular, disposable bioreactors designed as flexible bags (e.g. composite films made of polyethylene (PE) and polyvinyl alcohol (PVA)), disposable mixing systems with an agitator in a flexible bag, disposable bioreactors with a rigid polymer container (e.g. polycarbonate (PC)), and reusable bioreactors made of stainless steel.
  • PE polyethylene
  • PVA polyvinyl alcohol
  • PC polycarbonate
  • All of these containers can be sterilized at least once in order to provide the sterile, tight container volume within a process.
  • the device can be used for various processes, in particular the spectrometric device can be used for processes involving living cells, but also any other reactions and processes, in particular cell-free processes, are conceivable as an application.
  • a sterile, tight volume is understood to mean in particular a volume or a container which has a helium leak rate of less than 1 • 10' 6 mbar-l/s, preferably less than 1 • 10' 7 mbar-l/s, particularly preferably less than 1 - 10' 8 mbar-l/s.
  • Fig. 1 shows a perspective, partially cutaway view of a connecting element as part of the coupling device.
  • Fig. 2 shows a spectrometric device before coupling the spectrometer and the holder.
  • Fig. 3 shows the device in working position with the spectrometer coupled to the holder.
  • Fig. 4 shows a bracket in a partially cutaway perspective view.
  • Fig. 4a shows another embodiment of the spectrometric device in a schematic representation.
  • Fig. 4b shows a perspective view of the connecting element.
  • Fig. 5 shows a holder with a plastic body and several adapters for adapting different coupling devices.
  • Fig. 6 shows the holder with an attached adapter before locking in a partially cutaway perspective view
  • Fig. 7 the holder with locked adapter also in cut-away perspective view.
  • Fig. 8 shows a part of a spectrometer with a flange arranged on a shaft for attaching the spectrometer to a holder.
  • Fig. 9 shows the holder suitable for the spectrometer according to Fig. 8.
  • Fig. 10 shows the spectrometer from Fig. 8 coupled with a clamp to the holder according to Fig. 9.
  • Fig. 11 shows a holder 3 in plan view, seen in the attachment direction of the spectrometer 5.
  • Fig. 12 shows a spectrometer with housing in plan view of a receptacle for attachment to the holder according to Fig. 11.
  • Fig. 13 shows the holder 3 and the housing 54 with the receptacle 44 in opposite positions.
  • Fig. 14 shows the holder and the spectrometer in the assembled position before locking.
  • Fig. 15 shows the spectrometer 5 and the holder 3 in the locked position.
  • Fig. 16 shows a bioprocessing device with a holder for mounting a spectrometer.
  • Fig. 17 shows a spectrometric device 1 with a spectrometer 5 and its optical components in a schematic section.
  • Fig. 1 to Fig. 3 show an embodiment of the spectrometric device in which the defined force with which the spectrometer and the window are brought into contact is generated by a spring.
  • this embodiment is based on the fact that the device 1, in particular its coupling device 10, is designed such that the force with which the stop surface 51 of the spectrometer 5 and the window 7 of the holder 3, which can also be referred to as a port or as a sensor receptacle according to DE 10 2018 108 325 B4, or as a composite element according to EP 3 747 983 B1, is generated by elastic deformation of at least part of the spectrometric device 1.
  • This principle also forms the basis of the other embodiments shown in the figures.
  • the force for pressing the spectrometer 5 and the holder 3, or the window 7 arranged in the holder 3, together is generated at least partially by a spring 103.
  • the force for pressing together can also be provided as a magnetic force by one or more magnets.
  • Another embodiment implemented in the example in Fig. 1 to Fig. 3 is that the coupling of spectrometer 5 and holder 3 is carried out by means of a screw connection.
  • Fig. 1 shows a perspective, partially cutaway view of a connecting element 110 which forms part of the coupling device 10.
  • the Fig. 2 and Fig. 3 show the spectrometric device 1 as a whole, with holder 3 and spectrometer 5, as well as the coupling device 10.
  • the connecting element 110 of the coupling device 10 comprises the threaded sleeve 101 shown in Fig. 1, as well as a spring 103.
  • the coupling device 10 is designed such that the spring force of the spring 103 acts upon compression between the threaded sleeve 101 and the spectrometer 5.
  • the spectrometer 5 is pressed axially in the direction of the window 3 by the spring force.
  • the coupling device 10 further comprises mutually corresponding threads 104, 105 on the holder 3 and on the threaded sleeve 101, so that the threaded sleeve 101 can be screwed onto the holder 3, and the movement of the threaded sleeve 101 in the axial direction towards the holder 3 compresses the spring 103 and the stop surface 51 of the spectrometer 5 is pressed against the window 7 with the spring force generated by the compression of the spring 103.
  • the force for pressing the stop surface 51 against the window 7 can also be provided by one or more magnets.
  • the thread 105 on the connecting element 110 is designed as an internal thread and the thread 104 on the holder 3 is designed as a corresponding external thread. It is clear to the person skilled in the art that a reverse configuration is also possible.
  • Fig. 2 shows the spectrometric device 1 with the spectrometer 5 attached to the holder 3, but before screwing.
  • the spring 103 is not yet further compressed, but can already be under pre-tension.
  • the stop surface 51 of the spectrometer 5 can already come into contact with the window 7 in this state, as in the example shown.
  • a contact force on the window is generally not yet exerted on the spectrometer 5 by the coupling device 10 in this position.
  • Fig. 3 shows the spectrometric device 1 in the working position, i.e. after actuation of the coupling device 10.
  • the actuation of the coupling device 10 consists in rotating the threaded sleeve 101 relative to the holder 3.
  • the approach of the threaded sleeve 101 compresses the spring 103, whereby the spring force acts between the spectrometer 5 and the holder 3.
  • the contact force from the spectrometer 5 to the window 7 is essentially caused by the spring force of the compressed spring 103 and thus a defined, predetermined force. This prevents very high forces from acting directly through the screw connection on the window 7, which could potentially damage it and cause it to leak.
  • the spring 103 locks the screw connection and thus reduces the risk of the screw connection coming loose during operation.
  • the spring 103 is dimensioned such that its spring force in the working position is lower than the force that would be required to push out, or more generally to damage, the window 7 and/or its fastening in the housing of the holder 3.
  • a safety reserve can also be easily provided here between the spring force exerted and the force critical for the window to fail.
  • the spring force when the spring 103 is compressed is at most 2/3 of the force that would be required to push out the window 7.
  • the spectrometer 5 since the spectrometer 5 is pressed against the window 7 with sufficiently high force by means of the spring 103, the spectrometer 5 lies firmly against the window 7, so that its position in relation to the window 7 and, above all, in relation to the measuring volume adjacent to the window 7 is precisely defined. This also compensates for possible manufacturing tolerances in a screw connection, or is no longer relevant.
  • the coupling device 10 is designed such that the contact pressure of the stop surface 51 on the window 7 when the spectrometer 5 is coupled to the holder 3 is in a range from 10 N to 4 kN, preferably in the range from 20 N, particularly preferably in the range from 50 N to 2 kN. These limits apply in particular when the contact pressure is applied via the stop surface 51 is transferred to the transparent window element 74. If the stop surface is supported
  • the coupling device 10 is designed such that the product of the contact force of the stop surface 51 on the window 7 and the diameter of the window element 74 does not exceed an amount of 40 kN x mm. Preferably, however, this product is at least 0.1 kN x mm. Preferably, the product lies in a range between these values.
  • the connecting element 110 can be designed in two parts, namely with a further sleeve element 102 in addition to the threaded sleeve 101.
  • the threaded sleeve 101 forms an outer frame and the sleeve element 102 an inner body.
  • the sleeve element 102 surrounds a shaft 53 of the spectrometer 5, as shown in Figs. 2 and 3.
  • the spring 103 acts on this sleeve element 102.
  • the spring force of the spring 103 is transferred via the sleeve element 102 to the support surface 52 on the spectrometer 5.
  • the threaded sleeve 101 has an opening 107 facing away from the holder 3 or to the rear with respect to the window 7, through which the sleeve element 102 emerges after the stop surface 51 has rested on the window 7 upon further rotation of the threaded sleeve 101. This is caused by the fact that the spectrometer 5 can no longer be moved axially towards the window 7 after resting on the window 7, so that the sleeve element 102 due to the rest on the support surface
  • a marking 112 can be provided on the sleeve element 102.
  • the marking can be a groove. The axial position of the marking 112 can then be selected such that it indicates the intended end position of the screw connection and thus the correct assembly and positioning of the spectrometer 5 on the holder 3 by emerging from the opening 107 or becoming visible.
  • an alternative or additional embodiment provides that the coupling device 10 has corresponding stop surfaces 108, 109 on the threaded sleeve 101 and the holder 3, which limit the screw depth of the threaded sleeve 101 on the holder 3.
  • a stop surface can be formed by the front surface of the channel in the holder 3, into which the spectrometer 5 is inserted.
  • the stop surface on the threaded sleeve 101 is formed in the example shown by an inwardly projecting annular projection.
  • the holder 3 serves to create optical access to a measuring volume in bioprocess analysis.
  • the holder is attached to a bioreactor for this purpose. Details of holders and bioreactors provided with holders are known from DE 10 2018 108 325 B4, which is also made the subject of the present disclosure in its entirety with regard to details of bioreactors and the connection of the holder to the bioreactor. In this publication, the holder is referred to as a sensor holder. Another use of a spectrometric device 1 is measurements on flow cells. Flow cells are used in bioprocess engineering for process control and analysis of flowing media.
  • a bioprocessing device which has a spectrometric device 1 for bioprocess analysis, wherein the window 7 of the holder 3 of this device is connected to a sterile, sealed measuring volume of the bioprocessing Device so that the spectrometer 5 can detect radiation from the measuring volume through the window 7.
  • the bioprocessing device can be a bioreactor or a flow cell, or can comprise a bioreactor or a flow cell.
  • Fig. 4 shows an embodiment of a holder 3 in a partially cut-away perspective view.
  • the holder 3 comprises a plastic body 30 in which a window 7 is sealed, for example melted or glued in.
  • the plastic body 30 has, in a preferred embodiment, a flange 31 framing the window 7, to which the bag can be fastened, in particular firmly connected by welding.
  • the window 7 comprises a metallic frame 70.
  • the metallic frame 70 has an opening 71.
  • This opening 71 is closed by a transparent window element 74.
  • the transparent window element 74 is inserted into the opening 71 as shown.
  • a glass solder 76 it is generally preferred to use a glass solder 76.
  • the glass solder 76 can be used to achieve pressure glazing, in which compression forces are generated by the glazing, which hold the window element 74 firmly pressed into the opening 71.
  • a glass element as the window element 74, which is connected directly, for example by melting, to the metallic frame 70, so that a connection with a glass solder 76 is not necessary.
  • a monocrystalline material such as a monocrystal of one of the materials aluminum oxide, yttrium oxide, zirconium oxide, is used as the transparent window element 74.
  • material combinations can also be used, such as ZrCh stabilized with yttrium.
  • Such monocrystalline materials prove to be advantageous in particular in connection with Raman measurements, since here the monocrystalline material only has a slight influence on the measurement.
  • the mutual connecting surface of the plastic body with the metal frame 70 is as large as possible. At the same time, however, as little surface area of the metal frame 7 as possible should be visible in the direction of the measuring volume. This is advantageous in order to cause as little shadowing as possible during sterilization with ionizing radiation. For this reason, it is generally preferred, without limitation to the exemplary embodiments shown, if the frame 70 has a shaft 77 which extends in the axial direction and which is connected to the plastic body 30 on its outer surface, as also shown in Fig. 4.
  • the metallic frame 70 facing the measuring volume is desirable, in a further embodiment implemented in the example shown, this generally has, without limitation to the example shown, a flange 78 that projects inward into the opening 71. This can in particular form a shoulder inside the metallic frame 70, on which the spectrometer 5 then rests with its stop surface 51.
  • the stop surface 51 rests against the metallic frame 70 of the window 7, or is pressed there.
  • the stop surface 51 can also be pressed against the transparent window element 74. Under certain circumstances, however, high forces can be transmitted to the window element 74 by mechanical impact on the spectrometer 5, which should be avoided in particular with brittle-hard materials.
  • the flange 78 also provides increased mechanical stability in the radial direction, which is advantageous when the window element 74 is held in the opening 71 in the form of a pressure glazing.
  • the metallic frame 70 and in particular its flange 78 can serve as a counterpart for magnets arranged in the head 50 of the spectrometer 5 in variants in which the force for pressing the stop surface 51 is provided entirely or partially using magnets.
  • the inside of the shaft 77 of the metallic frame 70 can also serve as a counterpart for magnets arranged in the head 50 of the spectrometer 5 in particular in variants in which the magnets are used in combination with the spring 103.
  • Head 50 of the spectrometer 5 serve as magnets, in which case the magnets are particularly suitable for a first alignment and fixation of the head 50 within the shaft 77. In this case, the magnets can be arranged on a shaft of the head 50.
  • the metallic frame 70 is manufactured from a magnetic metal. If the metallic frame 70 is manufactured from a steel, ferritic or martensitic steels are preferred.
  • the transparent window element 74 and optionally a solder glass are inserted into the metallic frame 70.
  • the solder glass and optionally the material of the transparent element are melted to the metallic frame by heat treatment.
  • the thermal expansion coefficient of the metallic frame is also selected to be greater than the thermal expansion coefficient of the transparent element and optionally the solder glass. The difference is preferably at least 3 ppm/K.
  • a holder 3 for a spectrometric device 1 is provided with at least one, preferably several different adapters 33, the plastic body 30 of which can be connected to the or one of the different adapters 33 by means of a locking connection 36, wherein the adapter or adapters 33 each have a part of the coupling device 10 for coupling a spectrometer 5, wherein the locking connection 36 locks the adapter 33 at least in the axial direction, i.e. along the optical axis of the holder 3.
  • a force can be exerted in the axial direction via the coupling device 10 on a spectrometer 5 inserted into the holder 3 and coupled, and the spectrometer 5 can thus be pressed against the window 7.
  • Various adapters allow adaptation to the respective requirements of different spectrometers or their coupling components, whereby the position, in particular the depth of the focal point in the medium to be examined is always reproducibly defined by the mechanical contact between a part of the spectrometer and the window 7.
  • the adapter 33 has, as in the examples of Fig. 2 and Fig. 3, a thread 104 for screwing with a threaded sleeve 101, as well as a stop surface 108 for limiting the screwing depth.
  • the locking mechanism, or the locking connection 36 can only be seen partially in Fig. 4.
  • the locking mechanism 36 and other possible adapters are explained in more detail below with reference to Figures 5 to 7.
  • Fig. 4a and 4b show a further embodiment of the spectrometric device 1 in which the screw connection of the connecting element 110 to the holder 3 is designed as a double helix thread, in contrast to the embodiment described with reference to Figs. 1 to 3.
  • Fig. 4a shows the connecting element 110 and the holder 3 partially transparent, so that the shape of an internal thread on the connecting element 110 and an external thread on the holder 3 can be seen better.
  • Fig. 4b shows the connecting element 110 in perspective, so that the shape of the internal thread can be seen particularly well.
  • the connecting element 110 has an internal thread which is formed on the inside of the threaded sleeve 101 in the form of projections which run along two helix lines 121, 122 or screw lines. Both helix lines 121, 122 have the same pitch but are rotated by 180° relative to each other. This ensures that the beginnings 140 of the helix lines 121, 122 are at the same height with respect to the axis of the threaded sleeve 101.
  • each of the two helix lines 121, 122 covers a maximum of half a turn or 180°. This ensures that no undercuts occur within the threaded sleeve 101 and the double helix structure can be easily manufactured. Preferably, however, more than a 160° turn is covered by each of the two helix lines 121, 122, so that when engaging with a counterpart for the double helix thread, the largest possible contact surface is provided.
  • the counterpart of the internal thread formed on the connecting element 110 is located on the outside of the plastic body 30 of the holder 3.
  • an external thread is formed, which is formed by projections that run along two helix lines 131, 132 or screw lines.
  • Both helix lines 131, 132 have the same pitch, but are rotated by 180° with respect to each other. This ensures that the beginnings 140 of the helix lines 131, 132 are at the same height with respect to the axis of the plastic body 30.
  • the double helix screw connection resulting from this arrangement is particularly suitable for enabling reliable screwing even with comparatively large manufacturing tolerances of plastic components such as the bracket 3.
  • the connecting element 110 is made of a metal such as stainless steel and the bracket 3 is made of a plastic such as polyethylene (PE)
  • PE polyethylene
  • the internal thread with the double helix 121, 122 of the connecting element 110 does not run on the projections of one of the helix lines 131, 132 of the holder 3, but runs in the space between the threads defined by the helix lines 131, 132.
  • one of the helix lines 131 represents a lower guide and the other helix line 132 represents the upper guide for the double helix internal thread of the connecting element 110.
  • the starting point 140 of the two helix lines 121, 122 and 131, 132 is exactly opposite or offset by 180°.
  • both parts are evenly on each other and are both aligned along a common axis. This prevents the internal thread of the connecting element 110 from jamming on the external thread of the holder 3, as is the case with standard threads with only one thread entry.
  • the increased contact surface of the thread components compensates for the lower strength of the plastic of the holder 3 compared to the metal of the connecting element 110.
  • the double helix thread described here as an example for the connection between the connecting element 110 and the holder 3 can also be combined with other embodiments of the spectrometric device.
  • Fig. 5 shows a plastic part 30 with window 7, as well as two adaptors 33, 34 that can be coupled.
  • Each of the adaptors 33, 34 in conjunction with the plastic part serving as the base element, results in a differently designed holder 3, whereby the various holders 3 differ in terms of the coupling mechanism for the spectrometer 5, or the coupling device 10.
  • the adaptor 33 is equipped with a thread 104, so that when this adaptor 33 is locked to the plastic body 30, a holder 3 is obtained as shown in Fig. 2 to Fig. 4.
  • the holder 3, or its plastic part 30 preferably has a shaft 37.
  • the shaft 77 of the window 7 can then also be fastened in this shaft 37, as already shown in Fig. 4.
  • the locking connection 36 comprises locking lugs 38 on one of the parts, plastic body 30 and adapter 33, 34, and on the other of the parts corresponding grooves 39 and receptacles 40 for the locking lugs 38, wherein the grooves 39 and receptacles 40 alternate circumferentially and wherein the grooves 39 extend in the axial direction so that the locking lugs 38 can be pushed into the grooves 39 in the axial direction up to stops in the grooves 39, and wherein the two parts, plastic body 30 and adapter 33, 34, can be locked together by rotating the plastic body 31 and adapter 33, 34 against each other when the locking lugs 38 are pushed in up to the stops 390 of the grooves 39, so that the locking lugs 38 are moved from the grooves 39 into the receptacles 40 and lock into the receptacles 40.
  • the locking lugs 38 each have sliding surfaces 380 arranged obliquely with respect to the tangential direction on the respective part.
  • the parts plastic body 30 and adapter 33 or 34 can then be rotated more easily relative to one another in the direction in which the sliding surface 380 slides over the edge of the groove 39.
  • Fig. 6 shows the holder 3 in a perspective, partially cutaway view with the adapter 34 attached before the locking connection 36 is locked.
  • the section here runs perpendicular to the optical axis through the adapter 34 and the shaft 37 of the plastic body 31.
  • the shaft 77 of the window 7, which is connected to the shaft 37 of the plastic body 31, is also visible in the section as a tubular, preferably cylindrical element.
  • the profiles of the locking lugs 38 with sliding surfaces 380, the grooves 39 and the receptacles 40 can be clearly seen in the sectional view. Before locking, the locking lugs 38 are still in the grooves 39 as shown.
  • the adapter 34 In order to move the locking lugs 38 into the receptacles 40 and thus lock them, the adapter 34 is rotated clockwise in the configuration shown so that the sliding surfaces 380 can slide over the edges of the grooves 39 and finally can snap into the receptacles 40, which are preferably shaped complementarily to the locking lugs 38 as shown, and lock into place.
  • This state with the adapter 34 fully assembled is shown in Fig. 7.
  • the locking lugs 38 are arranged on the plastic body 30 and the grooves 39 and receptacles 40 on the adapter 33, 34.
  • a further embodiment of a spectrometric device which also has a coupling device 10, with which the spectrometer 5 and the holder 3 can be detachably coupled to one another in such a way that in the coupled state of the spectrometer 5 and the holder 3, the stop surface 51 and the window 7 are pressed against each other with a limited force.
  • This embodiment is based on the fact that a flange 12, 13 is provided on the spectrometer 5 and the holder 3, wherein the two flanges 12, 13 are clamped together by closing a clamp 115 for coupling, wherein the flanges 12, 13 and the clamp 115 are designed such that a gap 15 remains between the two flanges 12, 13 when the clamp 115 is fully closed.
  • Fig. 8 shows a part of the spectrometer 5 in this embodiment in a partially cut-away view.
  • the spectrometer 5 preferably has a housing 54 on which a head 50 with a shaft 53 for coupling to the holder 3 is arranged.
  • a spectrometer 5 with a free-beam region 17, as in the example shown.
  • free-beam optics in particular allow sensitive measurements and a very compact design of the spectrometer 5, in particular for Raman measurements.
  • a lens 16 can be provided in a preferred embodiment, which can be arranged in particular in the head 50, or here in the shaft 53.
  • free-beam optics are understood to mean optics in which the radiation is not guided continuously through solid media, such as optical fibers, but can spread freely, typically guided by optical elements such as lenses in an evacuated or gas-filled space. It is important here that the coupling and/or decoupling of the radiation in the head of the spectrometer can take place using free-beam optics.
  • a lens can be present in the free-beam optics, whereby the lens can also rest against the window 7 if necessary. In the latter case, the free-beam optics are arranged behind the lens as seen from the measuring volume.
  • the stop surface 51 is realized by the front side of the hollow shaft 53.
  • the stop surface 51, with which the spectrometer 5 is aligned to the window 7 of the holder 3, can therefore be very small and is In the example shown, this is only given by a line-like area on the edge of the head 5 of the spectrometer 5.
  • a circumferential flange 13 is provided on the shaft, which serves to couple the spectrometer 5 and the holder 3, as will be explained in more detail in the following figures.
  • Fig. 9 shows a suitable holder 3 for coupling the spectrometer 5.
  • the holder 3 of this example is constructed similarly to the examples explained above in terms of the plastic body 30 and the window 7. However, instead of a thread as in the example in Fig. 4, a flange 12 is provided.
  • the flange 12 can be designed as an adapter and, for example, as explained with reference to Fig. 5, can be connected to the plastic body 30 by means of a latch 36.
  • the example shown corresponds to a holder 3 according to Fig. 5 with a coupled adapter 34, which can therefore have the shape of the flange 12 shown here.
  • At least one of the flanges 12, 13 has an inclined surface 14.
  • Inclined surfaces 14 are preferably provided on both flanges 12, 13.
  • the one or both inclined surfaces 14 are arranged on the side of the flange 12, 13 opposite the coupling side for coupling with the other flange 13, 12.
  • the one or more inclined surfaces 14 can in particular be conically shaped surfaces that run around the flange 12, 13.
  • the inclined surfaces 14 serve to easily redirect a force exerted radially by the clamp into an axially acting force when a clamp is closed, which can then be used to press the stop surface 51 of the spectrometer 5 against the window 7.
  • a circumferential groove 18 can be provided on one of the flanges 12, 13 and a corresponding spring can be provided on the other flange 13, 12, which engages in the groove 18 when coupled together. It is also conceivable to additionally or alternatively arrange magnets that make it easier to align and fix the spectrometer 5 to the holder 3. For example, one or more magnets can be provided on the spectrometer 5, in particular on its Head 50, and interact with magnetic counterparts on the holder 3.
  • Fig. 10 shows the spectrometric device 1 assembled by means of the coupling device 10.
  • the spectrometer 5 and the holder 3 are clamped together at their flanges 12, 13 by means of a clamp 115.
  • the clamp 115 is particularly preferably designed as a radially compressing clamp 116.
  • the clamp 115 or clamp 116 can have inclined surfaces 140 corresponding to the inclined surfaces 14. If these inclined surfaces 140 are guided or pivoted radially inwards when the clamp 116 is tightened, they come into contact with the inclined surface or surfaces 14 on the flanges 12, 13. Generally by tightening the clamp, or more specifically by tightening the clamp, the flanges 12, 13 are then pressed against one another.
  • the flange 12 on the holder 3 thus has the function of a disc spring to a certain extent. If, on the other hand, the two flanges 12, 13 were to come into contact, the contact pressure generated by the clamp would be absorbed by the two flanges 12, 13 alone. A defined contact pressure from the stop surface 51 to the window 7 would then no longer be present.
  • the coupling device 10 of this embodiment can be constructed essentially like a so-called Tri-Clamp connection, but with a gap instead of a seal between the flanges 12, 13.
  • the head 50 of the spectrometer 5 comprises a shaft 53.
  • a shaft 37 is also provided on the holder 3, the coupling device 10 then being arranged between the housing 54 and the window 7.
  • the coupling device 10 thus also increases the distance between the housing 54 of the spectrometer and the actual measuring volume, such as the bag of a bioreactor.
  • the housing 54 of the spectrometer 5 there may be little space available on the system. It would therefore be desirable for a further embodiment to keep the distance from the housing 54 of the spectrometer 5 to the transparent window element 74 as small as possible.
  • the coupling device preferably the entire coupling device 10 are arranged within the housing 54 of the spectrometer 5 when the spectrometer 5 and holder 3 are coupled together. This feature is also independent of whether or not a defined or limited contact force is exerted on the window 7 by the coupling device 10.
  • the part of the housing 54 of the spectrometer 5 that interacts with the coupling device 10 can in particular also be provided in the form of an adapter plate. This is particularly advantageous for retrofitting existing spectrometer housings for use with the spectrometric device 1 or for adapting basic shapes of a housing to different application purposes.
  • a spectrometric device 1 is therefore also provided for spectroscopic measurement on sterile, dense measuring volumes, in particular for bioprocess analysis, wherein the device 1 has a holder 3 and a spectrometer 5 with a housing 54 that can be repeatedly coupled and decoupled from the holder 3, wherein the holder 3 comprises a plastic body 30 and a window 7 that is sealingly attached to the plastic body 30 and which comprises a metallic frame 70 and a window element 74 that is transparent to the radiation to be detected by the spectrometer 5 and sealingly closes an opening 71 of the frame 70, wherein the spectrometer 5 has a stop surface 51 that can be brought into contact with the window 7 for coupling the spectrometer 5 and the holder 3, and wherein the spectrometric device 1 comprises a coupling device 10 with which the spectrometer 5 and the Holder 3 can be detachably coupled to one another, wherein the coupling device 10 is designed such that in the coupled state of spectrometer 5 and
  • the coupling device 10 includes all elements which produce the fixed coupling between the holder 3 and the spectrometer 5. Based on the embodiment of Figs. 2 and 3, the thread 104 of the coupling device 10 on the holder 3 would therefore be assigned, regardless of whether the thread 104 is arranged on an adapter or is made in one piece with the plastic body.
  • Fig. 11 shows a holder 3 in plan view, seen in the plug-on direction of the spectrometer 5.
  • the coupling device 10 comprises at least one, preferably at least two radially outwardly extending wings 42 on the plastic body 30 of the holder 3.
  • the wings 42 are preferably also made of plastic. These plastic wings can be formed as one piece with the plastic body 30, or connected to the plastic body 30 with a suitable adapter, preferably locked in place, as was described, for example, in the embodiments of Fig. 4 to Fig. 7. In the illustration in Fig. 10, it cannot yet be seen that the wings 42 have two opposite sides to which the spectrometer can be anchored so that it can be fixed to the holder 3 in the axial direction.
  • a spectrometer 5 with a suitable holder 44 for the holder 3 according to Fig. 11 is shown in Fig. 12.
  • the holder 44 surrounds an opening 55 for coupling in or out radiation for the spectrometric measurement.
  • the holder 44 also comprises an opening 45 into which the wings 42 can be inserted, or with which the housing 54 of the spectrometer 5 can be put over the wings 42 and the wings 42 can be inserted into the receptacle 44.
  • Fig. 13 shows the holder 3 and the housing 54 with the receptacle 44 in comparison before inserting the holder 3 into the receptacle 44, or vice versa before placing the housing 54 on the holder 3.
  • the two opposite sides 420, 422 of the wings 42 can be seen.
  • the side 422 points in the direction of the window element, or in the direction of the measuring volume, while the opposite side 420 is directed towards the spectrometer 5.
  • the holder 3 can have a nozzle 46 which is inserted into the opening 55 when the spectrometer 5 is placed on the holder 3.
  • the optics of the spectrometer 5 can preferably be designed such that the radiation propagates as a free jet within the nozzle 46 and up to the window element.
  • the housing opening 45 can have a shape adapted to the wings 42 of the holder 3. In this way, it can be ensured that the spectrometer 5 is placed in a predetermined orientation.
  • the receptacle 44 has slots or slot-shaped gaps 43 corresponding to the wings 42, into which the wings 42 can be screwed in order to lock the spectrometer 5 to the holder 3.
  • the holder 3 has at least one, preferably at least two wings 42, which are oriented outwards in the radial direction of the holder, and wherein the spectrometer 5 has a receptacle 44, preferably arranged on or in the housing 54, with an opening 45, as well as slot-shaped intermediate spaces 43 corresponding to the wings 42, which are located behind or below the opening 45, in particular when looking at the housing 54 from the outside, wherein the wings 42, the slot-shaped intermediate spaces 43 and the opening 45 are arranged in such a way that after the spectrometer 5 has been placed on the holder and the wings 42 have been inserted into the opening 45 of the receptacle 44, the wings
  • the receptacle 44 is not constructed symmetrically, unlike the arrangement of the wings 42 on the holder 3.
  • at least one locking surface 47 can be present on the receptacle 44, which, after the spectrometer 5 has been placed on the holder 3, only allows mutual rotation to fix the spectrometer 5 on the holder 3 in a predetermined direction of rotation, or that a certain direction of rotation is specified.
  • the design prevents an incorrect direction of rotation and defines the angle of rotation (preferably 90°). This enables easy assembly and secure fixation.
  • the thickness of the wings 42 is oversized compared to the height of the slot-shaped spaces 43.
  • the oversize is preferably in a range of 50 to 150 pm. Due to the ductility of the wing-like mounting elements, or wings 42, they squeeze themselves into the slot-shaped spaces in a self-retaining manner.
  • the oversize can be set up in such a way that assembly can be carried out with a rotary movement with a torsional force of between 0.2 and 0.8 Nm.
  • the receptacle 44 on the spectrometer 5 is particularly preferably made of metal. This enables the spectrometer 5 to be positioned precisely relative to the holder 3, even if no pressing of a metallic stop surface 51 against a window 7 is provided. This is due, among other things, to the fact that the wings 42 provide a large-area locking in the slot-shaped gaps 43, which can average out inaccuracies.
  • a spectrometric device 1 for spectroscopic measurement on sterile, sealed measuring volumes, in particular for bioprocess analysis is therefore provided according to another aspect of this disclosure, wherein the device 1 has a holder 3 and a spectrometer 5 that can be repeatedly coupled and uncoupled from the holder 3, wherein the holder 3 has a plastic body 30 and a fastened window 7, which comprises a metallic frame 70 and a window element 74 which is transparent to the radiation to be detected by the spectrometer 5 and which seals off an opening 71 of the frame 70, and wherein the spectrometer 5 has a metallic receptacle 44 on a housing 54 of the spectrometer 5, wherein the holder 3 has radially outwardly oriented wings 42 as holding elements and the receptacle 44 has an opening 45 for inserting the wings 3 and slot-shaped intermediate spaces 43 which are arranged and designed such that after inserting the wings 42 into the receptacle 44, the wings 42 can be rotated into the
  • a stop surface 51 of a metallic head of the spectrometer 5 to be coupled to the holder can be pressed against a component of the window 7 with a limited force.
  • High axial forces can already be absorbed here by the wings 42 locked in the slot-shaped gaps.
  • An elastic deformation, which defines and limits the contact force, can be provided in this embodiment, for example in that a certain deformation of the plastic body 30 must be applied under the action of force in order to completely insert the holder 44 until the wings 42 are in an axial position that allows it to be accommodated in slot-shaped gaps 43.
  • Fig. 14 shows the holder 3 and the spectrometer 5 in the joined position before locking, i.e. before rotation.
  • the stop surface 51 on a metal head which is preferably present, and the window are not shown.
  • the starting position for the fixing rotation is defined by the locking surface 47 on a projection protruding into the receptacle 44. This determines the direction of rotation of the spectrometer 5 and is indicated by an arrow.
  • the spectrometer 5 is rotated while the holder 3 is held in place, because the holder 3 is, for example, firmly welded to a bag of a bioreactor.
  • a further locking surface 48 which limits the rotation.
  • this further locking surface 48 is attached to the same projection.
  • such locking surfaces 47, 48 are provided for each wing 42, in the example shown, therefore provided twice. If the spectrometer 5 is rotated until the wings 42 stop against the locking surfaces 48, the spectrometer 5 is then not only fixed in its position in the axial direction, but also in its angular orientation.
  • Fig. 15 shows the spectrometer 5 and the holder 3 in the locked position.
  • the visible wing 42 is now rotated by 90° in the holder 44 and rests against the locking surface 48.
  • This figure also shows a lens, which is missing in Fig. 14, in a metal head 50 which is supported on the shaft 77 of the window 7.
  • the shaft 77 simultaneously forms the nozzle 46 protruding from the holder 3 or forms part of it.
  • Fig. 16 shows a bioprocessing device 60 with a holder for mounting a spectrometer 5.
  • the bioprocessing device 60 of this embodiment is a bioreactor 61.
  • This comprises a container 61 in the form of a plastic bag 62, in which a biological reaction medium, such as a nutrient solution with microorganisms, is located.
  • the container volume within the plastic bag 62 forms the measuring volume 2 here.
  • a plastic bag 63 as the container 62, a single-use application or a one-time use of a bag is typically provided.
  • the bioreactor 61 can have a support container 64 to stabilize the plastic bag 63.
  • a holder 3 according to this disclosure is welded to the plastic bag 63.
  • the holder 3 with the window 7 for coupling radiation into and out of the measuring volume 2 can be made accessible via an opening 65 in the support container 64 so that a spectrometer 5 can be attached and can detect radiation from the measuring volume 2 through the window 7.
  • the spectrometer 5 is equipped in a preferred embodiment with a free-beam optics 66.
  • a free-beam optics 66 By avoiding losses of optical fibers and fiber couplers in the optical path, particularly In a compact design, a significantly lower laser power is required for comparable sensitivity compared to standard systems. Due to the lower laser power, in-situ concentration measurement results in a lower energy input in the area of the focal depth in the medium. This avoids damage to even thermolabile analytes, such as biogenic macromolecules.
  • the radiation to be detected can be guided as a free beam from the transparent window element 74 to a detector of the spectrometer 5.
  • this includes the radiation being directed and/or focused on this optical path by optical elements such as lenses, prisms or deflecting mirrors.
  • free beam areas are present adjacent to the optical element(s).
  • Fig. 17 shows an embodiment of a spectrometric device 1 with such a spectrometer 5 in a schematic section.
  • the compact structure as shown by way of example in Fig. 17, comprises the wall of the bioreactor bag 63, the holder 3 connected to it and the spectrometer 5.
  • the spectrometer 5 is designed as a Raman spectrometer and contains the focusing lens 16, a beam splitter 82, the excitation source in the form of a laser diode 80 and the spectrometer detector 81.
  • the free beam areas 17 between the spectrometer detector 81 and the transparent window element 74 are shown in Fig. 17.
  • a spring 103 as in the embodiments of Figs. 1 to 3, can also be provided in a coupling device 10 according to Figs. 8 to 10 or Figs. 11 to 15 to limit the contact force.

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Abstract

Die Erfindung betrifft allgemein spektrometrische Vorrichtungen für die Prozessanalysetechnik, wie insbesondere für die Bioprozesstechnik und erlaubt eine genau ausgerichtete Kopplung eines Spektrometers an einer Halterung. Dazu sieht die Erfindung eine spektrometrische Vorrichtung (1) für die Bioprozessanalytik zur spektroskopischen Messung an steril dichten Messvolumina (2) vor, wobei die Vorrichtung (1) eine Halterung (3) und ein mit der Halterung (3) wiederholt koppelbares und entkoppelbares Spektrometer (5) aufweist, wobei die Halterung (3) einen Kunststoffkörper (30) und ein im Kunststoffkörper (30) dichtend befestigtes Fenster (7) umfasst, welches eine metallische Fassung (70) und ein für die vom Spektrometer (5) zu erfassende Strahlung transparentes und eine Öffnung (71) der Fassung (70) dichtend verschließendes Fensterelement (74) umfasst, und wobei das Spektrometer (5) einen metallischen Kopf (50) mit einer Anschlagfläche (51) aufweist, welche zum Koppeln von Spektrometer (5) und Halterung (3) in Anlage mit dem Fenster (7) gebracht werden kann, und wobei die spektrometrische Vorrichtung (1) eine Kopplungseinrichtung (10) umfasst, mit welcher das Spektrometer (5) und die Halterung (3) lösbar miteinander koppelbar sind, derart, dass in gekoppeltem Zustand von Spektrometer (5) und Halterung (3) die Anschlagfläche (51) und das Fenster (7) mit einer insbesondere begrenzten Kraft gegeneinander gepresst werden.

Description

VORRICHTUNG FÜR SPEKTROSKOPISCHE MESSUNGEN AN BIOREAKTOREN
Beschreibung
Die Erfindung betrifft allgemein spektrometrische Vorrichtungen für die Prozessanalysetechnik, wie insbesondere für die Bioprozesstechnik. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Vorrichtung mit einer Halterung, welche eingerichtet ist, ein analyterfas sende s Spektrometer an ein Behältervolumen oder eines Aliquotes dieses Volumens anzukoppeln. Die Erfindung betrifft damit auch die Prozesskontrolle bei Produktionsprozessen in Behältern und Systemen zur Kultivierung biologischen Materials, insbesondere Bioreaktoren oder Flusszellen. Bioreaktoren dienen zur Kultivierung von Mikroorganismen, tierischen und pflanzlichen Zellen und eröffnen damit ein breites Anwendungsfeld von Biotech-Produktionsprozessen, welche insbesondere die biopharmazeutische Herstellung von Stoffen sowie die Herstellung von Zellen und Zellprodukten (sogenannte cellular agriculture) betreffen. Generell besteht ein Bedarf, diese Prozesse weiter zu optimieren. Insbesondere für die Herstellung von Biopharmazeutika werden Verbesserungen der Produktausbeute und damit Gewinnsteigerungen forciert. Zur Steuerung und Kontrolle der Produktionsprozesse, Erhöhung der Produktausbeute sowie der Reduktion von Kosten stehen verschiedene Ansätze zur Verfügung.
Eine Steuerung und Kontrolle der Prozesse kann dadurch erfolgen, dass Substrat- und Produktkonzentrationen ermittelt werden. Für in Bio- oder Photobioreaktoren durchgeführte Kultivierungen ist zur hinreichenden Prozesskontrolle dazu regelmäßig ein Probenzug erforderlich. Dieser und die Ermittlung von Substrat- und Produktkonzentrationen sind meist zeitaufwändig und mit einem Kontaminationsrisiko verbunden, welches bis zum Verlust der im Bio- oder Photobioreaktor befindlichen Charge führen kann. Gründe sind hierfür unter anderem das Handling bei geöffneter Kultivierungseinheit und ressourcenintensive, außerhalb des jeweiligen Reaktors vorgenommene off-line Analytik.
Andererseits kann die Steuerung der Prozesse und damit die Ausbeute dadurch optimiert werden, dass eine Echtzeit-Prozesskontrolle von Schlüsselparametern durchgeführt wird. Zur Erhöhung der Produktausbeute ist insbesondere das in-situ- Monitoring von Parametern, wie der Temperatur, metabolismus- oder produktbildungsrelevanten Stoffen vorteilhaft, ebenso wie eine Regelung von Kultivierungsbedingungen in Echtzeit. Hierzu bieten sich insbesondere das spektroskopische Erfassen von Parametern an, zumal die optische Erfassung berührungslos und kontaminationsfrei erfolgen kann.
Zur Überwachung des Bioreaktors ist die Verwendung spektroskopischer Verfahren, wie etwa der Raman-Spektroskopie und der Fluoreszenzspektroskopie mit entsprechenden Spektrometern bekannt. Die Spektrometer sind dabei jeweils dazu eingerichtet, ein oder mehrere Analyten zu erfassen, welche sich in einem Behältervolumen befinden. Die Analyten umfassen dabei insbesondere sowohl Bestandteile der in einem Prozess eingesetzten Substrate als auch Bestandteile der Produkte des Prozesses.
Zur Echtzeit-Parameterkontrolle können Raman Spektrometer Systeme zum Einsatz kommen. Solche Prozess-Analyse-Techniken (PAT) können insbesondere mittels Faserlichtleiter und Tauchsonde an einem Port eines Bioreaktors, oder generell jedes Einweg- oder Mehrweg-Behälters zur Kultivierung biologischen Materials installiert werden, denn ein solcher Port bildet eine Öffnung in das Innere des Behälters. Der Port eines Bioreaktors, oder allgemein einer Prozessstufeneinheit, entspricht häufig einem bestimmten Standard, so beispielsweise ein Ingold-Port oder einem PG 13,5-Port.
Üblicherweise umfasst das Spektrometer neben einer Spektrometereinheit einen Faserlichtleiter und einen Tauchsondensensorkopf. Allerding kann der Platzbedarf insbesondere bei kleineren Behältern oder bei anderen platzlimitierten Verhältnissen z. B. in einer Reinraumumgebung begrenzt sein. Weiterhin sollte unter Reinraumbedingungen aufgrund der zu tragenden persönlichen Schutzausrüstung, wie insbesondere Schutzbekleidung mit Handschuhen auch die Bedienung durch das Personal mechanisch einfach zu bewerkstelligen sein. Ein weiteres Problem liegt auch darin, dass biotechnologische Prozesse oft über längere Zeit laufen und das Spektrometer nicht die ganze Zeit über am Messvolumen montiert zu sein braucht oder sogar aufgrund des Prozesses nicht montiert bleiben kann oder sollte. Letzteres ist etwa der Fall, wenn
- das Messsystem nicht mit autoklaviert werden kann,
- bei einer Drift des Messsystems, die eine Nachkalibration erfordert, bei - Referenzmessungen z. B. für Chemometrie insbesondere vor der log-Phase, oder zur
- Nachkalibration bei Überschreitung eines validierten Zeitraumes.
Das Spektrometer sollte daher für Messungen einfach an das Messvolumen ankoppelbar sein. Hierbei kann es aber dann zu Messungenauigkeiten kommen, wenn die Messposition des Spektrometers bei einer wiederholten Messung nicht exakt wieder eingenommen wird. Hierbei besteht auch die Herausforderung, dass die in der Bioprozesstechnik oft verwendeten Kunststoffe aufgrund ihrer leichten Verformbarkeit an sich eine genaue Positionierung gar nicht zulassen. Vor allem ist problematisch, dass sich die Kunststoffteile im Allgemeinen nicht mit der geforderten Präzision fertigen lassen, beispielsweise durch Schrumpfen nach der Herstellung.
Kompakte Raman-Spektrometer, wie sie etwa aus der CN 109682791 A bekannt sind, können gegebenenfalls nicht performant und steril sicher in Bioreaktoren integrierbar sein, oder die Ramansysteme bestehen aus einem Gehäuse z. B im 19 Zoll Format, in welches eine oder mehrere Laser als Lichtquelle, Faserkopplungen, Optik- und Detektionseinheiten verbaut sind. Die Gehäuse sind so dimensioniert, um Laser mit einer Leistung mit z. B. bis zu 500 mW zu verbauen, um trotz der durch die Lichtleitertechnik bedingten Verluste eine hinreichende Sensitivität bei der Messung zu erreichen. Die Lichtleiter ermöglichen durch verschiedene Faserkabellängen eine gewisse Flexibilität. Ebenso durch die Möglichkeit der Verwendung verschiedener Messsondenköpfe. Die Leistung des Lasers lässt sich zur Kompensation von Verlusten im optischen Pfad nicht beliebig erhöhen, ein biogener Analyt ab einem verbindungsspezifischen Schwellenwert degeneriert. Insbesondere für kompakte Bioreaktorsysteme im Speziellen und bei Installationen mit nicht beliebig viel Freiraum im Allgemeinen sind Raman-Systeme nach dem Stand der Technik bedingt durch ihren Platzbedarf in ihrer Praktikabilität eingeschränkt.
Nach dem Stand der Technik erfüllt derzeit kein System auf dem Markt die Anforderung, Spektroskopie, insbesondere Ramanspektroskopie oder Fluoreszenzspektroskopie, inklusive Behälterintegrität wahrender Halterung als kompaktes System zu ermöglichen.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, eine spektrometrische Vorrichtung, vorzugsweise für die Bioprozessanalytik, aber gegebenenfalls auch für andere Prozesse in steril dichten Systemen bereitzustellen, welche die vorstehend genannten Probleme eines geringen Platzbedarfs, einer einfachen Handhabbarkeit und einer reproduzierbaren Kopplung an ein Wechselwirkungsvolumen also den mit der spektroskopischen Analyse wechselwirkenden Teil des Behältervolumens abmildert.
Diese Aufgabe wird durch den Gegenstand der unabhängigen Ansprüche gelöst. Vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den jeweiligen abhängigen Ansprüchen angegeben. Demgemäß ist eine spektrometrische Vorrichtung für die Bioprozessanalytik zur spektroskopischen Messung an steril dichten Messvolumina vorgesehen, wobei die Vorrichtung einen Port, beziehungsweise eine Halterung und ein mit der Halterung wiederholt koppelbares und entkoppelbares Spektrometer aufweist. Die Halterung umfasst einen Kunststoffkörper und ein im Kunststoffkörper dichtend befestigtes Fenster, welches eine metallische Fassung und ein für die vom Spektrometer zu erfassende Strahlung transparentes und eine Öffnung der Fassung dichtend verschließendes Fensterelement umfasst. Das Spektrometer weist einen metallischen Kopf mit einer Anschlagfläche auf, welche zum Koppeln von Spektrometer und Halterung in Anlage mit dem Fenster gebracht werden kann. Die spektrometrische Vorrichtung umfasst außerdem eine Kopplungseinrichtung, mit welcher das Spektrometer und die Halterung lösbar miteinander koppelbar sind, derart, dass in gekoppeltem Zustand von Spektrometer und Halterung die Anschlagfläche und das Fenster gegeneinander gepresst werden. Insbesondere kann dabei die Kraft begrenzt sein, beziehungsweise unabhängig von der Bedienung der Kopplungseinrichtung innerhalb eines vorbestimmten oder zulässigen Bereichs. Kunststoff als Material der Halterung ist unter anderem besonders zu bevorzugen, da dies die Sterilisierbarkeit mit ionisierender Strahlung, wie etwa mit Gammastrahlung erleichtert. Ein Nachteil ist andererseits die geringe Formstabilität, welche einer genauen Ausrichtung des Spektrometers in Bezug auf die Behälterwandung, beziehungsweise allgemeiner die Wandung des Behältervolumens entgegensteht. Dadurch, dass mittels der Kopplungseinrichtung das Spektrometer aber direkt in Anlage zum Fenster gebracht wird, welches gerade nicht aus Kunststoff gefertigt ist, kann in überraschend einfacher Weise trotz der sonst überwiegend aus Kunststoff bestehenden Halterung eine präzise Positionierung des Spektrometers erreicht werden. Der Vorteil einer exakten Positionierung mindestens in axialer Richtung in Bezug auf die Halterung wird ersichtlich, wenn beispielsweise Intensitätswerte miteinander verglichen werden sollen, nachdem das Spektrometer ab- und wieder anmontiert wurde. Bei einer Intensitätsmessung eines Signals, wie etwa einem Raman-Signal mit einem fokussierten Laserstrahl hängt der Messwert empfindlich vom Wechselwirkungsvolumen, und damit auch stark von der Lage des Fokus in Bezug auf das Fenster ab. Daher ist eine genaue räumliche Ausrichtung des Spektrometers für die Erfassung miteinander vergleichbarer Werte sehr vorteilhaft. So ist das Wechselwirkungsvolumen bei Raman-Spektroskopie mit einem fokussierten Laserstrahl im Wesentlichen durch den Fokussierungskegel bestimmt. Auch bei der Fluoreszenzspektroskopie sind die Intensitätsverluste durch die Phasenübergänge Flüssig zu Fest und insbesondere Fest zu Gas mit Reflektionsverlusten usw. verbunden. Daher ist hier ebenfalls eine akkurate Positionierung vorteilhaft.
In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung daher auch ein Verfahren zur Überwachung eines Prozesses in der Bioprozesstechnik, bei welchem an einer Halterung an einem steril dichten Behältervolumen einer Bioprozessanlage ein Spektrometer montiert wird, so dass eine spektrometrische Vorrichtung gemäß dieser Offenbarung erhalten wird, und wobei mittels dieser spektrometri sehen Vorrichtung ein von der Intensität von aus dem Meßvolumen durch das Fenster in das Spektrometer gelangenden Strahlung abhängiges Signal gemessen wird, und wobei das Spektrometer abgebaut und zu einem späteren Zeitpunkt wieder mit der Halterung verbunden und die Messung wiederholt wird, und wobei vorzugsweise dann ein Vergleich dieser Signale erfolgt. Dieser Vergleich intensitätsabhängiger Signale kann durch die reproduzierbare Ausrichtung des Spektrometers in hoher Präzision erfolgen, obwohl das Spektrometer wiederholt angeschlossen wird, beziehungsweise nicht dauerhaft am Prozess verbleiben muss. Als Wechselwirkungsvolumen wird dabei der Teil des Behältervolumens verstanden, von welchem durch das Spektrometer Strahlung für die spektroskopische Messung empfangen wird. Dieses Volumen kann gegebenenfalls sehr klein sein und sich etwa im Wesentlichen auf den Fokus eines fokussierten Anregungs-Lichtstrahls beschränken. Als Wechselwirkungsvolumen wird im Sinne dieser Offenbarung also allgemein das Volumen verstanden, welches gegenüberliegend zum Spektrometer angrenzt und von diesem erfasst wird. Als Behältervolumen im Sinne dieser Offenbarung wird allgemein das gesamte Volumen des Behälters verstanden, welches mit einem Medium befällt werden kann und steril-dicht ist. Dementsprechend ist im Fall eines Reaktors das Behältervolumen das Volumen, in welchem der biologische Prozess stattfindet. Bei einer Flusszelle ist das Behältervolumen durch das entsprechende Volumen der Flusszelle gegeben.
Das Behältnis, welches das steril dichte Behältervolumen bereitstellt, kann insbesondere ein Einwegbehälter („single use“) oder ein Mehrwegbehälter („multi use“) sein. Insbesondere für sogenannte Upstream oder Downstream-Prozesse kann das Behältervolumen auch durch eine Flusszelle bereitgestellt werden, welche von dem zu analysierenden Medium durchströmt wird und dabei Teil eines Schlauchsystems sein kann. Auch die Flusszelle kann hierbei als Einweg oder Mehrwegkomponente ausgebildet sein. Dabei wird eine Einwegkomponente nur einmal eingesetzt und anschließend verworfen wohingegen eine Mehrwegkomponente gereinigt und sterilisiert werden kann, um anschließend erneut eingesetzt zu werden.
Beispiele für Behälter sind insbesondere als flexible Beutel (z.B. Verbundfolien aus Polyethylen (PE) und Polyvinylalkohol (PVA)) ausgeführte Einwegbioreaktoren, Einwegmischsysteme mit einem Rührwerk in einem flexiblen Beutel, Einwegbioreaktoren mit starrem Polymerbehälter (z.B. Polycarbonat (PC)), aus Edelstahl ausgeführte Mehrwegbioreaktoren.
Alle diese Behälter sind mindestens einmal sterilisierbar, um im Rahmen eines Prozesses das steril dichte Behältervolumen bereitzustellen.
Die Vorrichtung kann für verschiedene Prozesse eingesetzt werden, insbesondere kann die spektrometrische Vorrichtung für Prozesse eingesetzt werden, an denen lebende Zellen beteiligt sind, aber auch jegliche andere Reaktionen und Prozesse, insbesondere zellfreie Prozesse, sind als Anwendung denkbar.
Als steril dichtes Volumen wird weiterhin im Sinne dieser Offenbarung insbesondere ein Volumen oder ein Behälter verstanden, welcher eine Helium-Leckrate von geringer als 1 • 10'6 mbar-l/s, vorzugsweise geringer als 1 • 10'7 mbar-l/s, besonders bevorzugt geringer als 1 - 10’8 mbar-l/s aufweist.
Die Erfindung wird nachfolgend genauer anhand der beigefügten Figuren erläutert. Kurzbeschreibung der Figuren
Fig. 1 zeigt in perspektivischer, teilweise aufgeschnittener Ansicht ein Verbindungselement als Teil der Kopplungseinrichtung.
Fig. 2 zeigt eine spektrometrische Vorrichtung vor dem Zusammenkoppeln von Spektrometer und Halterung.
Fig. 3 zeigt die Vorrichtung in Arbeitsstellung mit an der Halterung gekoppeltem Spektrometer.
Fig. 4 zeigt eine Halterung in teilweise aufgeschnittener perspektivischer Ansicht.
Fig 4a zeigt eine weitere Ausführungsform der spektrometri sehen Vorrichtung in einer schematischen Darstellung.
Fig. 4b zeigt eine perspektivische Darstellung des Verbindungselements.
Fig. 5 zeigt eine Halterung mit einem Kunststoffkörper und mehreren Adaptern zur Adaption verschiedener Kopplungseinrichtungen.
Fig. 6 zeigt die Halterung mit einem aufgesteckten Adapter vor Verrastung in teilweise aufgeschnittener perspektivischer Ansicht und
Fig. 7 die Halterung mit verrastetem Adapter ebenfalls in aufgeschnittener perspektivischer Ansicht.
Fig. 8 zeigt einen Teil eines Spektrometers mit einem an einem Schaft angeordneten Flansch zur Befestigung des Spektrometers an einer Halterung.
Fig. 9 zeigt die zum Spektrometer nach Fig. 8 passende Halterung.
Fig. 10 zeigt das mit einer Klemme mit der Halterung gemäß Fig. 9 gekoppelte Spektrometer aus Fig. 8.
Fig. 11 zeigt eine Halterung 3 in Aufsicht, gesehen in Aufsteck-Richtung des Spektrometers 5.
Fig. 12 zeigt ein Spektrometer mit Gehäuse in Aufsicht auf eine Aufnahme zur Befestigung an der Halterung gemäß Fig. 11.
Fig. 13 zeigt die Halterung 3 und das Gehäuse 54 mit der Aufnahme 44 in Gegenüb er Stellung .
Fig. 14 zeigt die Halterung und das Spektrometer in zusammengeführter Stellung vor einer Arretierung.
Fig. 15 zeigt das Spektrometer 5 und die Halterung 3 in arretierter Stellung. Fig. 16 zeigt eine bioprozesstechnische Vorrichtung mit einer Halterung zur Montage eines Spektrometers.
Fig. 17 zeigt eine spektrometrische Vorrichtung 1 mit einem Spektrometer 5 und dessen optischen Komponenten in einem schematischen Schnitt.
Ausführliche Beschreibung der Figuren
Die Fig. 1 bis Fig. 3 zeigen eine Ausführungsform der spektrometri sehen Vorrichtung, bei welcher die definierte Kraft, mit der das Spektrometer und das Fenster in Anlage gebracht werden, durch eine Feder erzeugt wird.
Allgemein, ohne Beschränkung auf die speziellen Merkmale des dargestellten Beispiels basiert diese Ausführungsform darauf, dass die Vorrichtung 1, insbesondere deren Kopplungseinrichtung 10 so ausgebildet sind, dass die Kraft, mit welcher die Anschlagfläche 51 des Spektrometers 5 und das Fenster 7 der Halterung 3, die auch als Port oder gemäß der DE 10 2018 108 325 B4 als Sensoraufnahme, oder gemäß der EP 3 747 983 Bl als Verbundelement bezeichnet werden kann, durch elastische Deformation zumindest eines Teils der spektrometri sehen Vorrichtung 1 erzeugt wird. Dieses Prinzip liegt auch den weiteren in den Figuren dargestellten Ausführungsformen zugrunde. Die Ausführungsform der Fig. 1 bis Fig. 3 basiert spezieller darauf, dass die Kraft zum Aneinanderpressen von Spektrometer 5 und Halterung 3, beziehungsweise dem in der Halterung 3 angeordneten Fenster 7 zumindest teilweise durch eine Feder 103 erzeugt wird. Zusätzlich oder alternativ zu einer Federkraft kann die Kraft zum Aneinanderpressen auch als magnetische Kraft durch einen oder mehrere Magnete bereitgestellt werden. Eine weitere im Beispiel der Fig. 1 bis Fig. 3 realisierte Ausführungsform liegt darin, dass die Kopplung von Spektrometer 5 und Halterung 3 mittels einer Schraubverbindung erfolgt. Bei der Kopplung mittels einer Schraubverbindung in der Prozess- Analyse-Technik, etwa bei fasergebundenen Spektrometersonden oder für Frei strahl Spektrometer besteht bisher ein Defizit bezüglich der Langzeitstabilität und Präzision der Kopplung. Die im Folgenden erläuterte Ausführungsform kann diese Nachteile in einfacher Weise überwinden.
Fig. 1 zeigt dazu in perspektivischer, teilweise aufgeschnittener Ansicht ein Verbindungselement 110, welches einen Teil der Kopplungseinrichtung 10 bildet. Die Fig. 2 und Fig. 3 zeigen die spektrometrische Vorrichtung 1 als Ganzes, mit Halterung 3 und Spektrometer 5, sowie der Kopplungseinrichtung 10.
Das Verbindungselement 110 der Kopplungseinrichtung 10 umfasst die in Fig. 1 dargestellte Gewindehülse 101, sowie eine Feder 103. Die Kopplungseinrichtung 10 ist so ausgebildet, dass die Federkraft der Feder 103 bei Kompression zwischen Gewindehülse 101 und Spektrometer 5 wirkt. Im Speziellen wird dabei, wie anhand der Fig. 2 und Fig 3 deutlicher wird, das Spektrometer 5 durch die Federkraft axial in Richtung auf das Fenster 3 gedrückt. Die Kopplungseinrichtung 10 umfasst weiterhin zueinander korrespondierende Gewinde 104, 105 an der Halterung 3 und an der Gewindehülse 101, so dass die Gewindehülse 101 auf der Halterung 3 aufschraubbar ist, und durch die Bewegung der Gewindehülse 101 in axialer Richtung auf die Halterung 3 zu die Feder 103 komprimiert wird und die Anschlagfläche 51 des Spektrometers 5 mit der durch die Kompression der Feder 103 erzeugten Federkraft gegen das Fenster 7 gepresst wird. Zusätzlich oder alternativ zu der Federkraft kann das Bereitstellen der Kraft zum Pressen der Anschlagfläche 51 an das Fenster 7 auch durch einen oder mehrere Magnete bereitgestellt werden. Hierzu ist es denkbar, insbesondere an einer Stirnfläche des metallischen Kopfs 50 des Spektrometers 5, vergleiche Fig.2, einen oder mehrere Magnete anzuordnen, welche dann mit einem metallischen Rahmen 70, vergleiche Figur 4, des Fensters 7 interagieren. Das Spektrometer 5 mit seinem metallischen Kopf 50 ist in den Fig. 2 und Fig. 3 nur schematisch mit seinen Außenabmessungen dargestellt.
Im Beispiel ist das Gewinde 105 am Verbindungselement 110 als Innengewinde und das Gewinde 104 an der Halterung 3 als korrespondierendes Außengewinde ausgebildet. Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass auch eine umgekehrte Konfiguration möglich ist.
Fig. 2 zeigt die spektrometrische Vorrichtung 1 mit an der Halterung 3 angesetztem Spektrometer 5, jedoch vor Verschraubung. In diesem Zustand ist die Feder 103 noch nicht weiter komprimiert, kann aber bereits unter Vorspannung stehen. Die Anschlagfläche 51 des Spektrometers 5 kann in diesem Zustand bereits, wie auch im dargestellten Beispiel in Kontakt mit dem Fenster 7 kommen. Eine Anpresskraft an das Fenster wird durch die Kopplungseinrichtung 10 in dieser Stellung jedoch im Allgemeinen noch nicht auf das Spektrometer 5 ausgeübt. Fig. 3 zeigt die spektrometrische Vorrichtung 1 in Arbeitsstellung, also nach Betätigung der Kopplungseinrichtung 10. Die Betätigung der Kopplungseinrichtung 10 besteht darin, die Gewindehülse 101 gegenüber der Halterung 3 zu drehen. Auf diese Weise wird durch Annäherung der Gewindehülse 101 die Feder 103 komprimiert, wobei die Federkraft zwischen dem Spektrometer 5 und der Halterung 3 wirkt. Im Speziellen ist es vorteilhaft, am Spektrometer 5 eine Abstützfläche 52 vorzusehen, auf welche die Federkraft übertragen wird. Bei dieser Ausführungsform wird die Anpresskraft vom Spektrometer 5 an das Fenster 7 im Wesentlichen durch die Federkraft der komprimierten Feder 103 und damit einer definierten, vorbestimmten Kraft bewirkt. Damit wird vermieden, dass sehr hohe Kräfte direkt durch die Verschraubung auf das Fenster 7 wirken und dieses dadurch eventuell beschädigt und undicht wird. Außerdem bewirkt die Feder 103 eine Konterung der Verschraubung und verringert so das Risiko, dass sich die Verschraubung im Betrieb löst. Allgemein ist es daher von Vorteil, dass die Feder 103 so dimensioniert wird, dass deren Federkraft in Arbeitsstellung geringer ist, als die Kraft, die zum Ausdrücken, oder allgemeiner für eine Beschädigung des Fensters 7 und/oder dessen Befestigung im Gehäuse der Halterung 3 erforderlich wäre. Ohne weiteres lässt sich hier auch eine Sicherheitsreserve zwischen der ausgeübten Federkraft und der für ein Versagen des Fensters kritischen Kraft vorsehen. Vorzugsweise beträgt die Federkraft bei komprimierter Feder 103 höchstens 2/3 der Kraft, die zum Ausdrücken des Fensters 7 erforderlich wäre. Da andererseits aber das Spektrometer 5 mittels der Feder 103 mit hinreichend hoher Kraft an das Fenster 7 gepresst wird, liegt das Spektrometer 5 fest am Fenster 7 an, so dass dessen Position bezüglich des Fensters 7 und vor allem auch bezüglich des an das Fenster 7 angrenzenden Meßvolumens genau definiert ist. Damit sind auch mögliche Fertigungstoleranzen bei einer Schraubverbindung kompensiert, beziehungsweise sind nicht mehr relevant.
Ohne Beschränkung auf dieses Beispiel oder die im Folgenden beschriebenen Ausführungsformen ist es bevorzugt, wenn die Kopplungseinrichtung 10 so ausgebildet ist, dass die Anpresskraft der Anschlagfläche 51 an das Fenster 7 bei an der Halterung 3 gekoppeltem Spektrometer 5 in einem Bereich von 10 N bis 4 kN, vorzugsweisen im Bereich ab 20 N, besonders bevorzugt im Bereich von 50 N bis 2 kN liegt. Diese Grenzen gelten insbesondere dann, wenn die Anpresskraft über die Anschlagfläche 51 auf das transparente Fensterelement 74 übertragen wird. Stützt sich die Anschlagfläche
51 auf der metallischen Fassung 70 ab, können auch noch höhere Anpresskräfte verwendet werden. Auch bei einer Abstützung am Fensterelement 74 können aber je nach Konstruktion des Fensters 7 ebenfalls höhere Kräfte vorgesehen werden. Die für das Ausdrücken des transparenten Elements im Fenster, beziehungsweise allgemeiner die Kraft, die für eine Beschädigung des Fensters 7 kritisch ist, hängt auch vom Durchmesser des Fensters 7 ab. Ein kleineres Fenster verkraftet im Allgemeinen eine höhere Kraft. Ein Maß für einen guten Bereich der Anpresskraft, der einerseits eine sichere Befestigung des Spektrometers gewährleistet und andererseits eine Beschädigung der Vorrichtung 1 vermeidet, ist daher durch das Produkt von Durchmesser des transparenten Fensterelements 74 und der Anpresskraft gegeben. In einer weiteren Ausführungsform ist dazu vorgesehen, dass die Kopplungseinrichtung 10 so ausgebildet ist, dass das Produkt aus Anpresskraft der Anschlagfläche 51 an das Fenster 7 und Durchmesser des Fensterelements 74 einen Betrag von 40 kNxmm nicht überschreitet. Vorzugsweise beträgt dieses Produkt aber mindestens 0,1 kNxmm. Vorzugsweise liegt das Produkt also in einem Bereich zwischen diesen Werten.
Die Ausführungsform mit Schraubverbindung und konternder Feder 103 lässt sich noch weiter verbessern. Wie anhand der Fig. 1 bis 3 ersichtlich, kann das Verbindungselement 110 zweiteilig ausgebildet sein, nämlich zusätzlich zur Gewindehülse 101 mit einem weiteren Hülsenelement 102. Im Beispiel bildet die Gewindehülse 101 eine Außenfassung und das Hülsenelement 102 einen Innenkörper. Das Hülsenelement 102 umgibt, wie in den Fig. 2 und Fig. 3 gezeigt, einen Schaft 53 des Spektrometers 5. Auf dieses Hülsenelement 102 wirkt die Feder 103. Die Federkraft der Feder 103 wird über das Hülsenelement 102 auf die Abstützfläche 52 am Spektrometer 5 übertragen. Die Gewindehülse 101 weist eine von der Halterung 3 abgewandte, beziehungsweise in Bezug auf das Fenster 7 rückwärtige Öffnung 107 auf, durch welche das Hülsenelement 102 nach Anlage der Anschlagfläche 51 am Fenster 7 bei weiterer Drehung der Gewindehülse 101 austritt. Dies wird dadurch bewirkt, dass das Spektrometer 5 nach Anlage am Fenster 7 axial nicht mehr auf das Fenster 7 zu bewegbar ist, so dass das Hülsenelement 102 aufgrund der Anlage an der Abstützfläche
52 ebenfalls fixiert ist. Die Gewindehülse 101 wird hingegen durch das Verschrauben weiter in axialer Richtung auf das Fenster 7 zu bewegt. Gemäß noch einer Weiterbildung kann eine Markierung 112 am Hülsenelement 102 vorgesehen sein. Beispielsweise kann die Markierung eine Nut sein. Die axiale Position der Markierung 112 kann dann so gewählt sein, dass diese durch ihr Austreten aus der Öffnung 107, beziehungsweise das Sichtbarwerden die vorgesehene Endposition der Verschraubung und damit die korrekte Montage und Positionierung des Spektrometers 5 an der Halterung 3 anzeigt.
Unter Umständen kann dies aber nicht verhindern, dass eine Bedienperson die Gewindehülse 101 noch weiter einschraubt. Um hier eine Beschädigung der Kopplungseinrichtung 10 oder des Fensters 7 zu vermeiden, ist gemäß einer alternativen oder zusätzlichen Ausführungsform vorgesehen, dass die Kopplungseinrichtung 10 korrespondierende Anschlagflächen 108, 109 an Gewindehülse 101 und Halterung 3 aufweist, welche die Schraubtiefe der Gewindehülse 101 auf der Halterung 3 begrenzen. Wie anhand der Fig. 2 und Fig. 3 zu erkennen ist, kann eine Anschlagfläche durch die Stirnfläche des Kanals in der Halterung 3 gebildet werden, in welchen das Spektrometer 5 eingesetzt wird. Die Anschlagfläche an der Gewindehülse 101 wird im dargestellten Beispiel durch einen nach innen ragenden ringförmigen Vorsprung gebildet.
Im Folgenden werden weitere Details der Halterung 3 und des in der Halterung 3 angeordneten Fensters 7 gemäß bevorzugter Ausführungsformen erläutert. Generell dient die Halterung 3 dazu, einen optischen Zugang zu einem Meßvolumen in der Bioprozessanalytik zu schaffen. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist dazu die Halterung an einem Bioreaktor angebracht. Details zu Halterungen und mit Halterungen versehenen Bioreaktoren sind aus der DE 10 2018 108 325 B4 bekannt, die bezüglich von Details zu Bioreaktoren und der Verbindung der Halterung zum Bioreaktor vollständig auch zum Gegenstand der vorliegenden Offenbarung gemacht wird. In dieser Veröffentlichung wird die Halterung als Sensoraufnahme bezeichnet. Ein anderer Einsatz einer spektrometri sehen Vorrichtung 1 sind Messungen an Flusszellen. Flusszellen werden in der Bioprozesstechnik zur Prozesskontrolle und Analytik an fließenden Medien eingesetzt. Daher ist allgemein, ohne Beschränkung auf bestimmte Beispiele und Ausführungsformen in einem weiteren Aspekt dieser Offenbarung eine bioprozesstechnische Vorrichtung vorgesehen, welche eine spektrometri sehe Vorrichtung 1 für die Bioprozessanalytik aufweist, wobei das Fenster 7 der Halterung 3 dieser Vorrichtung an ein steril dichtes Meßvolumen der bioprozesstechnischen Vorrichtung angrenzt, so dass das Spektrometer 5 durch das Fenster 7 hindurch Strahlung aus dem Meßvolumen erfassen kann. Die bioprozesstechnische Vorrichtung kann ein Bioreaktor oder eine Flusszelle sein, oder einen Bioreaktor oder eine Flusszelle umfassen.
Fig. 4 zeigt eine Ausführungsform einer Halterung 3 in teilweise aufgeschnittener perspektivischer Ansicht. Die Halterung 3 umfasst einen Kunststoffkörper 3, in welchem ein Fenster 7 dichtend befestigt, beispielsweise eingeschmolzen oder eingeklebt ist. Um den Kunststoffkörper 30 beispielsweise fest mit einem Bioreaktor in Gestalt eines Kunststoffbeutels verbinden zu können, weist der Kunststoffkörper 30 in bevorzugter Ausgestaltung einen das Fenster 7 umrahmenden Flansch 31 auf, an welchem der Sack befestigbar, insbesondere durch Schweißen fest verbindbar ist.
Das Fenster 7 umfasst eine metallische Fassung 70. Die metallische Fassung 70 weist eine Öffnung 71 auf. Diese Öffnung 71 wird durch ein transparentes Fensterelement 74 verschlossen. Vorzugsweise ist das transparente Fensterelement 74 wie dargestellt in die Öffnung 71 eingesetzt. Denkbar wäre aber auch, dass das Fensterelement 74 die Öffnung 71 überdeckt. Zur Befestigung des Fensterelements 74 ist es allgemein bevorzugt, ein Glaslot 76 zu verwenden. Insbesondere kann mit dem Glaslot 76 eine Druckeinglasung erzielt werden, bei welcher durch das Einglasen Kompressionskräfte erzeugt werden, welche das Fensterelement 74 fest in der Öffnung 71 eingepresst halten. Denkbar ist auch, als Fensterelement 74 ein Glaselement vorzusehen, welches direkt, etwa durch Aufschmelzen, mit der metallischen Fassung 70 verbunden wird, so dass eine Verbindung mit einem Glaslot 76 nicht notwendig ist. Als transparentes Fensterelement 74 wird gemäß einer Ausführungsform ein einkristallines Material, wie etwa ein Einkristall eines der Materialien Aluminiumoxid, Yttriumoxid, Zirkoniumoxid verwendet. Es können in einer Weiterbildung auch Materialkombinationen verwendet werden, wie mit Yttrium stabilisiertes ZrCh. Solche einkristallinen Materialien erweisen sich als günstig insbesondere in Verbindung mit Raman-Messungen, da hier das einkristalline Material die Messung nur wenig beeinflusst.
Damit das Fenster 7 auch mit dem Kunststoff des Kunststoffkörpers 30 möglichst fest verbunden ist, ist es günstig, wenn die gegenseitige Verbindungsfläche des Kunststoffkörpers mit der metallischen Fassung 70 möglichst groß ist. Gleichzeitig sollte aber möglichst wenig Fläche der metallischen Fassung 7 in Richtung auf das Meßvolumen sichtbar sein. Dies ist günstig, um möglichst wenig Abschattungen bei einer Sterilisierung mit ionisierender Strahlung hervorzurufen. Aus diesem Grund ist es allgemein, ohne Beschränkung auf die dargestellten Ausführungsbeispiele bevorzugt, wenn die Fassung 70 einen Schaft 77 aufweist, welcher sich in axialer Richtung erstreckt und welcher an dessen Mantelfläche, wie auch in Fig. 4 dargestellt, mit dem Kunststoffkörper 30 verbunden ist.
Obwohl eine kleine zum Meßvolumen zeigende Fläche der metallischen Fassung 70 wünschenswert ist, weist diese allgemein, ohne Beschränkung auf das dargestellte Beispiel in einer weiteren im dargestellten Beispiel realisierten Ausführungsform einen nach innen in die Öffnung 71 ragenden Flansch 78 auf. Dieser kann insbesondere einen Absatz innen in der metallischen Fassung 70 bilden, auf welcher dann das Spektrometer 5 mit seiner Anschlagfläche 51 anliegt. Ohne Beschränkung auf speziellere Ausführungsformen ist daher in Weiterbildung der Vorrichtung 1 vorgesehen, dass im zusammengekoppelten Zustand von Spektrometer 5 und Halterung 3 die Anschlagfläche 51 an der metallischen Fassung 70 des Fensters 7 anliegt, beziehungsweise dort angepresst ist. Gemäß einer alternativen oder zusätzlichen Ausführungsform kann die Anschlagfläche 51 aber auch an das transparente Fensterelement 74 angepresst sein. Unter Umständen können hier aber durch mechanische Schlageinwirkung auf das Spektrometer 5 hohe Kräfte auf das Fensterelement 74 übertragen werden, was insbesondere bei sprödharten Materialien eher vermieden werden sollte.
Der Flansch 78 schafft außerdem eine erhöhte mechanische Stabilität in radialer Richtung, was günstig ist, wenn das Fensterelement 74 in Form einer Druckverglasung in der Öffnung 71 gehalten ist.
Die metallische Fassung 70 und insbesondere deren Flansch 78 kann bei Varianten, bei denen die Kraft zum Anpressen der Anschlagfläche 51 ganz oder teilweise unter Verwendung von Magneten bereitgestellt wird, als Gegenstück für im Kopf 50 des Spektrometers 5 angeordnete Magnete dienen. Auch die Innenseite des Schafts 77 der metallischen Fassung 70 kann insbesondere bei Varianten, bei denen die Magnete in Kombination mit der Feder 103 eingesetzt werden, als Gegenstück für im Kopf 50 des Spektrometers 5 angeordnete Magnete dienen, wobei in diesem Fall die Magnete für eine erste Ausrichtung und Fixierung des Kopfs 50 innerhalb des Schafts 77 besonders geeignet sind. Die Magnete können in diesem Fall an einem Schaft des Kopfs 50 angeordnet sein.
Werden Magnete zur Ausrichtung und/oder Bereitstellung der Anpresskraft verwendet, ist es bevorzugt, die metallische Fassung 70 aus einem magnetischen Metall zu fertigen. Wird die metallische Fassung 70 aus einem Stahl gefertigt, werden entsprechend ferritische oder martensitische Stähle bevorzugt.
Bei einer „Glass-to-metal-seal“ („GTMS“) Druckverglasung, beziehungsweise einer dichtenden Glas-Metall- Druckverglasung wird das transparente Fensterelement 74 und gegebenenfalls ein Lotglas beispielsweise als Pressling in die metallische Fassung 70 eingesetzt. Durch Wärmebehandlung wird das Lotglas sowie gegebenenfalls das Material des transparenten Elements an die metallische Fassung angeschmolzen. Für eine Druckverglasung wird darüber hinaus der Wärmeausdehnungskoeffizient der metallischen Fassung größer gewählt als der Wärmeausdehnungskoeffizient des transparenten Elements und gegebenenfalls des Lotglases. Bevorzugt beträgt dabei der Unterschied mindestens 3 ppm/K.
Gegebenenfalls sollen mit der Halterung 3 verschiedene Spektrometertypen koppelbar sein. Dies ist besonders dann einfach zu bewerkstelligen, wenn es ermöglicht wird, verschiedene Koppel einrichtungen 10 verwenden zu können. Um dies zu erreichen, ist gemäß einem weiteren Aspekt eine Halterung 3 für eine spektrometrische Vorrichtung 1 nach dieser Offenbarung mit mindestens einem, vorzugsweise mehreren verschiedenen Adaptern 33 vorgesehen, dessen Kunststoffkörper 30 mit dem oder jeweils einem der verschiedenen Adapter 33 mittels einer Rastverbindung 36 verbindbar ist, wobei der oder die Adapter 33 jeweils einen Teil der Kopplungseinrichtung 10 zur Kopplung eines Spektrometers 5 aufweisen, wobei die Rastverbindung 36 den Adapter 33 mindestens in axialer Richtung, also entlang der optischen Achse der Halterung 3 arretiert. Damit kann in axialer Richtung über die Kopplungseinrichtung 10 eine Kraft auf ein in die Halterung 3 eingesetztes und gekoppeltes Spektrometer 5 ausgeübt und damit das Spektrometer 5 an das Fenster 7 angepresst werden. Verschiedene Adapter ermöglichen die Anpassung an die jeweiligen Erfordernisse verschiedener Spektrometer bzw. deren Kopplungskomponenten, wobei die Lage, insbesondere die Tiefe des Fokuspunkts im zu untersuchenden Medium immer reproduzierbar durch den mechanischen Kontakt zwischen einem Teil des Spektrometers und dem Fenster 7 definiert ist.
Bei der in Fig. 4 gezeigten Ausführungsform weist der Adapter 33 wie bei den Beispielen der Fig. 2 und Fig. 3 ein Gewinde 104 zur Verschraubung mit einer Gewindehülse 101, sowie eine Anschlagfläche 108 zur Begrenzung der Verschraubungstiefe auf.
Der Rastmechanismus, beziehungsweise die Rastverbindung 36 ist in Fig. 4 nur teilweise zu erkennen. Die Verrastung 36 und weitere mögliche Adapter werden nachfolgend mit Bezug zu den Figuren 5 bis 7 genauer erläutert.
Fig. 4a und 4b zeigen eine weitere Ausführungsform der spektrometri sehen Vorrichtung 1 bei der die Verschraubung des Verbindungselements 110 mit der Halterung 3 abweichend von der mit Bezug zu den Figuren 1 bis 3 beschriebenen Ausführungsform als ein Doppelhelixgewinde ausgeführt ist. Die Figur 4a zeigt dabei das Verbindungselement 110 und die Halterung 3 teilweise transparent, so dass die Form eines Innengewindes am Verbindungselement 110 und eines Außengewindes an der Halterung 3 besser zu erkennen ist. Die Figur 4b stellt dabei das Verbindungselement 110 perspektivisch dar, so dass die Form des Innengewindes besonders gut zu erkennen ist.
Das Verbindungselement 110 weist ein Innengewinde auf, welches an der Innenseite der Gewindehülse 101 in Form von Vorsprüngen ausgebildet ist, die entlang zweier Helixlinien 121, 122 bzw. Schraubenlinien verlaufen. Beide Helixlinien 121, 122 weisen dabei dieselbe Steigung auf, sind jedoch zueinander um 180° gedreht. Dadurch wird erreicht, dass die Anfänge 140 der Helixlinien 121, 122 mit Bezug auf die Achse der Gewindehülse 101 auf derselben Höhe liegen.
Bevorzugt deckt jede der beiden Helixlinien 121, 122 höchstens eine halbe Drehung bzw. 180° ab. Hierdurch wird erreicht, dass innerhalb der Gewindehülse 101 keine Hinterschneidungen auftreten und die Doppelhelixstruktur leicht gefertigt werden kann. Bevorzugt wird jedoch durch jede der beiden Helixlinien 121, 22 mehr als eine 160° Drehung abgedeckt, so dass bei Eingriff in ein Gegenstück für das Doppelhelixgewinde eine möglichst große Auflagefläche bereitgestellt wird. Das Gegenstück des an dem Verbindungselement 110 ausgebildeten Innengewindes befindet sich außen an dem Kunststoffkörper 30 der Halterung 3. Hier ist ein Außengewinde ausgebildet, welches durch Vorsprünge gebildet wird, die entlang zweier Helixlinien 131, 132 bzw. Schraubenlinien verlaufen. Beide Helixlinien 131, 132 weisen dabei dieselbe Steigung auf, sind jedoch zueinander um 180° gedreht. Dadurch wird erreicht, dass die Anfänge 140 der Helixlinien 131, 132 mit Bezug auf die Achse des Kunststoffkörpers 30 auf derselben Höhe liegen.
Bevorzugt weist das an dem Kunststoffkörper 30 ausgebildete Außengewinde mehr als eine volle Umdrehung auf, besonders bevorzugt zwei volle Umdrehungen der Helixlinien 131, 132 um den Kunststoffkörper 30.
Die sich aus dieser Anordnung ergebende Doppelhelixverschraubung ist besonders geeignet, um auch bei vergleichsweise großen Fertigungstoleranzen von Kunststoffbauteilen wie der Halterung 3 eine zuverlässige Verschraubung zu ermöglichen. Wird beispielsweise das Verbindungselement 110 aus einem Metall wie Edelstahl und die Halterung 3 aus einem Kunststoff wie Polyethylen (PE) gefertigt, so ergeben sich durch das übliche Schrumpfen des Kunststoffs Maßabweichungen zwischen den Helixlinien 121, 122 an dem Verbindungselement 110 und den Helixlinien 131, 132 an der Halterung 3.
Das Innengewinde mit der Doppelhelix 121, 122 des Verbindungselements 110 läuft hier aber im Gegensatz zu einem gewöhnlichen Gewinde mit nur einer Schraubenlinie nicht auf den Vorsprüngen einer der Helixlinien 131, 132 der Halterung 3, sondern läuft in dem Raum zwischen den durch die Helixlinien 131, 132 definierten Gewindegängen. Damit stellt eine der Helixlinien 131 eine untere und die andere Helixline 132 die obere Führung für das Doppelhelix-Innengewinde des Verbindungselements 110 dar.
Dabei wird aufgrund der Federkraft, welche durch die Feder 103 bereitgestellt wird, siehe Figuren 1, 2 und 3, das Doppelhelix-Innengewinde des Verbindungselements 110 sauber anliegend an die jeweils obere Begrenzung des Doppelhelix- Außengewindes der Halterung 3 geführt.
Der Anfangspunkt 140 der beiden Helixlinien 121, 122 bzw. 131, 132 liegt genau gegenüber bzw. ist um 180° versetzt. Dadurch liegen beim Ansetzten des Verbindungselements 110 an der Halterung 3 zum Verschrauben beide Teile gleichmäßig aufeinander und sind beide entlang einer gemeinsamen Achse ausgerichtet. Ein Verkanten des Innengewindes des Verbindungselements 110 an dem Außengewinde der Halterung 3 wie bei Standardgewinden mit nur einen Gewindeeingang wird hierdurch vermieden. Zusätzlich wird durch eine erhöhte Auflagefläche der Gewindekomponenten eine geringere Festigkeit des Kunststoffs der Halterung 3 gegenüber dem Metall des Verbindungselements 110 ausgeglichen.
Das hier beispielhaft für die Verbindung zwischen dem Verbindungselement 110 und der Halterung 3 beschriebene Doppelhelix-Gewinde kann auch mit anderen Ausführungsformen der spektrometri sehen Vorrichtung kombiniert werden.
Fig. 5 zeigt ein Kunststoffteil 30 mit Fenster 7, sowie zwei ankoppelbare Adapter 33, 34. Jeder der Adapter 33, 34 ergibt in Verbindung mit dem als Basiselement dienenden Kunststoffteil eine unterschiedlich ausgebildete Halterung 3, wobei die verschiedenen Halterungen 3 sich hinsichtlich des Kopplungsmechanismus für das Spektrometer 5, beziehungsweise der Kopplungseinrichtung 10 unterscheiden. Der Adapter 33 ist dabei mit einem Gewinde 104 ausgestattet, so dass bei Verrastung dieses Adapters 33 mit dem Kunststoffkörper 30 eine Halterung 3 erhalten wird, wie sie in den Fig. 2 bis Fig. 4 dargestellt ist.
Ohne Beschränkung auf das dargestellte Beispiel und auch nicht beschränkt auf die Ausführungsform mit den verschiedenen Adaptern 33, 34 weist die Halterung 3, beziehungsweise deren Kunststoffteil 30 vorzugsweise einen Schaft 37 auf. In diesem Schaft 37 kann dann auch der Schaft 77 des Fensters 7 befestigt sein, wie bereits in Fig. 4 dargestellt.
Die Rastverbindung 36 umfasst in einer bevorzugten Ausführungsform Rastnasen 38 auf einem der Teile Kunststoffkörper 30 und Adapter 33, 34, und am andere der Teile korrespondierend Nuten 39 und Aufnahmen 40 für die Rastnasen 38, wobei sich die Nuten 39 und Aufnahmen 40 in Umfangsrichtung umlaufend abwechseln und wobei die Nuten 39 sich in axialer Richtung erstrecken, so dass die Rastnasen 38 in die Nuten 39 bis zu Anschlägen in den Nuten 39 in axialer Richtung einschieben lassen, und wobei die beiden Teile Kunststoffkörper 30 und Adapter 33, 34 miteinander verrastbar sind, indem bei bis zu den Anschlägen 390 der Nuten 39 eingeschobenen Rastnasen 38 Kunststoffkörper 31 und Adapter 33, 34 gegeneinander verdreht werden, so dass die Rastnasen 38 von den Nuten 39 in die Aufnahmen 40 hinein bewegt werden und in den Aufnahmen 40 verrasten.
Um das Verdrehen der beiden die Halterung 3 bildenden Teile gegeneinander zu erleichtern, ist es besonders bevorzugt, wenn die Rastnasen 38 jeweils bezüglich der tangentialen Richtung am jeweiligen Teil schräg angeordnete Gleitflächen 380 aufweisen. Die Teile Kunststoffkörper 30 und Adapter 33 oder 34 können dann leichter gegeneinander in derjenigen Richtung verdreht werden, in welcher die Gleitfläche 380 über den Rand der Nut 39 hinweggleitet.
Fig. 6 zeigt zur weiteren Verdeutlichung die Halterung 3 in perspektivischer, teilweise aufgeschnittener Ansicht mit aufgesetztem Adapter 34 vor der Verrastung der Rastverbindung 36. Der Schnitt verläuft hier senkrecht zur optischen Achse durch den Adapter 34 und den Schaft 37 des Kunststoffkörpers 31. Im Schnitt ist auch der mit dem Schaft 37 des Kunststoffkörpers 31 verbundene Schaft 77 des Fensters 7 als rohrförmiges, vorzugsweise zylindrisches Element sichtbar. In der Schnittansicht sind die Profile der Rastnasen 38 mit Gleitflächen 380, den Nuten 39 und den Aufnahmen 40 gut zu erkennen. Vor der Verrastung befinden sich die Rastnasen 38 noch wie dargestellt in den Nuten 39. Um die Rastnasen 38 in die Aufnahmen 40 zu bewegen und so zu verrasten, wird in der dargestellten Konfiguration der Adapter 34 im Uhrzeigersinn gedreht, so dass die Gleitflächen 380 über die Ränder der Nuten 39 hinweggleiten können und schließlich in die vorzugsweise wie dargestellt komplementär zu den Rastnasen 38 geformten Aufnahmen 40 einschnappen können und verrasten. Dieser Zustand mit fertig montiertem Adapter 34 ist in Fig. 7 dargestellt. Bei den dargestellten Ausführungsformen der Fig. 5 bis Fig. 7 sind die Rastnasen 38 am Kunststoffkörper 30 und die Nuten 39 und Aufnahmen 40 am Adapter 33, 34 angeordnet. Diese Konfiguration kann aber auch umgekehrt werden, wobei sich dann entsprechend die Rastnasen am Adapter 33, 34 und die Nuten 39 und Aufnahmen 40 am Kunststoffkörper 30 angeordnet sind. Weiterhin sind auch Konfigurationen denkbar, bei denen beide Teile Nuten 38 und Aufnahmen 40 aufweisen.
Im Folgenden wird eine weitere Ausführungsform einer spektrometri sehen Vorrichtung beschrieben, welche ebenfalls eine Kopplungseinrichtung 10 aufweist, mit welcher das Spektrometer 5 und der Halterung 3 lösbar so miteinander koppelbar sind, dass in gekoppeltem Zustand von Spektrometer 5 und Halterung 3 die Anschlagfläche 51 und das Fenster 7 mit einer begrenzten Kraft gegeneinander gepresst werden. Diese Ausführungsform basiert darauf, dass an Spektrometer 5 und Halterung 3 jeweils ein Flansch 12, 13 vorgesehen ist, wobei zur Kopplung die beiden Flansche 12, 13 durch Verschließen einer Klemme 115 zusammengeklammert werden, wobei die Flansche 12, 13 und die Klemme 115 so ausgelegt sind, dass zwischen den beiden Flanschen 12, 13 bei voll geschlossener Klemme 115 ein Spalt 15 verbleibt.
Fig. 8 zeigt zu dieser Ausführungsform einen Teil des Spektrometers 5 in teilweise aufgeschnittener Ansicht. Allgemein, ohne Beschränkung auf die nun beschriebene Ausführungsform mit der Kopplung über eine Klemme weist das Spektrometer 5 vorzugsweise ein Gehäuse 54 auf, an welchem ein Kopf 50 mit einem Schaft 53 zur Kopplung mit der Halterung 3 angeordnet ist. Weiterhin ist es besonders bevorzugt, wie im dargestellten Beispiel ein Spektrometer 5 mit einem Freistrahlbereich 17 vorzusehen. Insbesondere ist bevorzugt, ohne Beschränkung auf bestimmte Ausführungsbeispiele die Einkopplung oder Auskopplung von Strahlung in das Meßvolumen mit einer Freistrahloptik vorzusehen. Gerade eine solche Freistrahloptik erlaubt empfindliche Messungen und einen sehr kompakten Aufbau des Spektrometers 5, insbesondere für Raman-Messungen. Um die Strahlung in das Meßvolumen ein- oder auszukoppeln, kann dazu in bevorzugter Ausführungsform eine Linse 16 vorgesehen werden, die insbesondere im Kopf 50, beziehungsweise hier im Schaft 53 angeordnet sein kann. Als Freistrahloptik wird dabei im Sinne dieser Offenbarung eine Optik verstanden, bei welcher die Strahlung nicht durchgehend durch feste Medien, wie etwa Lichtleitfasern geführt, sondern sich frei, typischerweise jedoch gelenkt durch optische Elemente wie Linsen in einem evakuierten oder gasgefüllten Raum ausbreiten kann. Hierbei ist wesentlich, dass insbesondere die Ein- und/oder Auskopplung der Strahlung im Kopf des Spektrometers mit einer Freistrahloptik erfolgen kann. Dabei kann in gekoppeltem Zustand des Spektrometers eine Linse in der Freistrahloptik vorhanden sein, wobei die Linse gegebenenfalls auch am Fenster 7 anliegen kann. Im letzteren Fall ist die Freistrahloptik vom Meßvolumen aus gesehen hinter der Linse angeordnet.
Wie weiterhin ersichtlich wird die Anschlagfläche 51 durch die Stirnseite des hohlen Schafts 53 realisiert. Die Anschlagfläche 51, mit welcher das Spektrometer 5 zum Fenster 7 der Halterung 3 ausgerichtet wird, kann mithin sehr klein sein und ist im dargestellten Beispiel nur durch eine linienartige Fläche auf dem Rand des Kopfs 5 des Spektrometers 5 gegeben.
Am Schaft ist ein umlaufender Flansch 13 vorgesehen, welcher zur Kopplung von Spektrometer 5 und Halterung 3 dient, wie anhand der nachfolgenden Figuren genauer erläutert wird.
Fig. 9 zeigt einen geeigneten Halterung 3, um das Spektrometer 5 zu koppeln. Die Halterung 3 dieses Beispiels ist in Bezug auf den Kunststoffkörper 30 und das Fenster 7 ähnlich aufgebaut, wie die oben erläuterten Beispiele. Anstelle eines Gewindes wie im Beispiel der Fig. 4 ist jedoch ein Flansch 12 vorgesehen. Wie ersichtlich kann der Flansch 12 als Adapter ausgebildet sein und beispielsweise wie anhand von Fig. 5 erläutert mit dem Kunststoffkörper 30 mittels einer Verrastung 36 verbunden sein. Tatsächlich entspricht das dargestellte Beispiel einer Halterung 3 gemäß Fig. 5 mit angekoppeltem Adapter 34, der demnach die Form des hier gezeigten Flanschs 12 haben kann.
In einer bevorzugten Ausgestaltung, ohne Beschränkung auf die speziellen dargestellten Beispiele weist zumindest einer der Flansche 12, 13 eine Schrägfläche 14 auf. Vorzugsweise sind an beiden Flanschen 12, 13 Schrägflächen 14 vorgesehen. Die eine oder die beiden Schrägflächen 14 sind dabei an der zur Kopplungsseite für die Kopplung mit dem anderen Flansch 13, 12 gegenüberliegenden Seite des Flanschs 12, 13 angeordnet. Die eine oder mehreren Schrägflächen 14 können insbesondere konisch geformte, um den Flansch 12, 13 umlaufende Flächen sein. Die Schrägflächen 14 dienen dazu, in einfacher Weise beim Schließen einer Klemme eine radial von der Klemme ausgeübte Kraft in eine axial wirkende Kraft umzulenken, die dann dazu ausgenutzt werden kann, die Anschlagfläche 51 des Spektrometers 5 gegen das Fenster 7 zu pressen.
Um Spektrometer 5 und Halterung 3 einfacher aufeinander ausrichten zu können, kann gemäß noch einer Weiterbildung an einem der Flansche 12, 13, eine umlaufende Nut 18 und am anderen Flansch 13, 12 eine korrespondierende Feder vorgesehen sein, die beim Zusammenkoppeln in die Nut 18 eingreift. Ebenfalls ist es denkbar, zusätzlich oder alternativ Magnete anzuordnen, die ein Ausrichten und Fixieren des Spektrometers 5 an der Halterung 3 zu erleichtern. Dabei können beispielsweise ein oder mehrere Magnete am Spektrometer 5, insbesondere an dessen Kopf 50, angeordnet sein und mit magnetischen Gegenstücken an der Halterung 3 interagieren.
Fig. 10 zeigt die mittels der Kopplungseinrichtung 10 zusammengesetzte spektrometrische Vorrichtung 1. Das Spektrometer 5 und die Halterung 3 sind dabei an ihren Flanschen 12, 13 mittels einer Klemme 115 zusammengeklammert. Besonders bevorzugte ist die Klemme 115 als radial komprimierende Schelle 116 ausgebildet. Die Klemme 115 oder Schelle 116 kann zu den Schrägflächen 14 korrespondierende Schrägflächen 140 aufweisen. Werden diese Schrägflächen 140 beim Spannen der Schelle 116 radial einwärts geführt oder geschwenkt, so kommen diese in Anlage mit der oder den Schrägflächen 14 an den Flanschen 12, 13. Allgemein durch das Anspannen der Klemme, oder spezieller durch das Spannen der Schelle werden dann die Flansche 12, 13 gegeneinander gepresst. Dies geschieht im Falle der Schrägflächen 14, 140 durch eine Übersetzung der radialen Komprimierung in eine axial wirkende Kraft. Entsprechend wird damit auch das Spektrometer 5 mit seiner Anschlagfläche 51 gegen das Fenster 7 gepresst. Die axialen Positionen der Flansche 12, 13 sind nun so gewählt, dass diese bei Anlage der Anschlagfläche 51 an das Fenster 7 immer noch beabstandet sind, so dass ein Spalt 15 zwischen den Flanschen 12, 13 verbleibt. Die Flansche 12, 13, oder zumindest der vorzugsweise aus Kunststoff gefertigte Flansch 12 an der Halterung 3 erfährt dadurch eine gewisse elastische Deformation. Die dadurch erzeugte Kraft presst das Spektrometer 5 gegen das Fenster und ist gleichzeitig auch begrenzt, so dass eine Beschädigung des Fensters 7 vermieden wird. Der Flansch 12 an der Halterung 3 hat damit gewissermaßen die Funktion einer Tellerfeder. Würden die beiden Flansche 12, 13 hingegen in Anlage kommen, würde der von der Klemme erzeugte Anpressdruck alleine von den beiden Flanschen 12, 13 aufgefangen. Ein definierter Anpressdruck von der Anschlagfläche 51 auf das Fenster 7 wäre dann nicht mehr gegeben.
Die Kopplungseinrichtung 10 dieser Ausführungsform kann im Wesentlichen wie eine sogenannte Tri-Clamp-Verbindung aufgebaut sein, jedoch mit einem Spalt anstelle einer Dichtung zwischen den Flanschen 12, 13.
Bei den bisher beschriebenen Ausführungsformen umfasst der Kopf 50 des Spektrometers 5 einen Schaft 53. Ebenso ist an der Halterung 3 ein Schaft 37 vorgesehen, wobei die Kopplungseinrichtung 10 dann zwischen dem Gehäuse 54 und dem Fenster 7 angeordnet ist. Die Kopplungseinrichtung 10 erhöht damit auch den Abstand vom Gehäuse 54 des Spektrometers und dem eigentlichen Meßvolumen, wie etwa dem Beutel eines Bioreaktors. Gegebenenfalls steht an der Anlage aber nur wenig Platz zur Verfügung. Wünschenswert wäre daher für eine weitere Ausführungsform, den Abstand vom Gehäuse 54 des Spektrometers 5 zum transparenten Fensterelement 74 möglichst gering zu halten. In einem weiteren Aspekt dieser Offenbarung ist dazu vorgesehen, dass zumindest Teile der Kopplungseinrichtung, vorzugsweise die gesamte Kopplungseinrichtung 10 bei zusammengekoppeltem Zustand von Spektrometer 5 und Halterung 3 innerhalb des Gehäuses 54 des Spektrometers 5 angeordnet sind. Dieses Merkmal ist auch unabhängig davon, ob durch die Kopplungseinrichtung 10 eine definierte oder begrenzte Anpresskraft auf das Fenster 7 ausgeübt wird, oder nicht.
Der Teil des Gehäuses 54 des Spektrometers 5, der mit der Kopplungseinrichtung 10 wechselwirkt, kann insbesondere auch in Form einer Adapterplatte bereitgestellt werden. Dies ist insbesondere vorteilhaft, um vorhandene Spektrometergehäuse für die Verwendung mit der spektrometri sehen Vorrichtung 1 nachzurüsten oder Grundformen eines Gehäuses an verschiedene Anwendungszwecke anzupassen.
Allgemein, ohne Beschränkung auf bestimmte Ausführungsformen ist daher auch eine spektrometri sehe Vorrichtung 1 zur spektroskopischen Messung an steril dichten Messvolumina, insbesondere für die Bioprozessanalytik vorgesehen, wobei die Vorrichtung 1 eine Halterung 3 und ein mit der Halterung 3 wiederholt koppelbares und entkoppelbares Spektrometer 5 mit einem Gehäuse 54 aufweist, wobei die Halterung 3 einen Kunststoffkörper 30 und ein im Kunststoffkörper 30 dichtend befestigtes Fenster 7 umfasst, welches eine metallische Fassung 70 und ein für die vom Spektrometer 5 zu erfassende Strahlung transparentes und eine Öffnung 71 der Fassung 70 dichtend verschließendes Fensterelement 74 umfasst, wobei das Spektrometer 5 eine Anschlagfläche 51 aufweist, welche zum Koppeln von Spektrometer 5 und Halterung 3 in Anlage mit dem Fenster 7 gebracht werden kann, beziehungsweise gebracht wird, und wobei die spektrometri sehe Vorrichtung 1 eine Kopplungseinrichtung 10 umfasst, mit welcher das Spektrometer 5 und die Halterung 3 lösbar miteinander koppelbar sind, wobei die Kopplungseinrichtung 10 so ausgebildet ist, dass in gekoppeltem Zustand von Spektrometer 5 und Halterung 3 zumindest ein Teil der Kopplungseinrichtung 10, vorzugsweise die ganze Kopplungseinrichtung 10 im Gehäuse 54 des Spektrometers 5 angeordnet sind. Zur Kopplungseinrichtung 10 werden dabei alle Elemente gezählt, welche die feste Kopplung zwischen Halterung 3 und Spektrometer 5 herstellen. Bezogen auf die Ausführungsform der Fig. 2 und 3 wäre demnach an der Halterung 3 das Gewinde 104 der Kopplungseinrichtung 10 zuzuordnen, unabhängig davon, ob das Gewinde 104 an einem Adapter angeordnet oder einteilig mit dem Kunststoffkörper ausgeführt ist.
Im Folgenden wird eine Ausführungsform beschrieben, die eine besonders flache Ausführung der Kopplungseinrichtung 10 ermöglicht. Diese kann dann in Weiterbildung insbesondere auch wie vorstehend beschrieben ganz oder teilweise nach der Kopplung im Gehäuse 54 des Spektrometers 5 angeordnet sein. Allgemein ist dazu eine Kopplungseinrichtung 10 vorgesehen, welche die Kopplung von Spektrometer 5 und Halterung 3 mittels einer Steck-Dreh-Verbindung herstellt. Mit dieser Verbindung kann wiederum die Duktilität, beziehungsweise Verformbarkeit des Kunststoffs der Halterung 3 gezielt ausgenutzt werden.
Fig. 11 zeigt dazu eine Halterung 3 in Aufsicht, gesehen in Aufsteck-Richtung des Spektrometers 5. Die Kopplungseinrichtung 10 umfasst gemäß einer Ausgestaltung dieser Ausführungsform der Kopplungseinrichtung 10 mit Steck-Dreh-Verbindung zumindest einen, vorzugsweise mindestens zwei sich radial auswärts erstreckende Flügel 42 am Kunststoffkörper 30 der Halterung 3. Die Flügel 42 sind vorzugsweise ebenfalls aus Kunststoff ausgeführt. Diese Kunststoff-Flügel können einteilig mit dem Kunststoffkörper 30 ausgebildet sein, oder mit einem geeigneten Adapter mit dem Kunststoffkörper 30 verbunden, vorzugsweise verrastet sein, so wie dies beispielsweise bei den Ausführungsformen der Fig. 4 bis Fig. 7 beschrieben wurde. In der Darstellung der Fig. 10 ist noch nicht zu sehen, dass die Flügel 42 zwei gegenüberliegende Seiten aufweisen, an denen das Spektrometer verankert werden kann, so dass dieses in axialer Richtung an der Halterung 3 fixierbar ist.
Ein Spektrometer 5 mit einer geeigneten Aufnahme 44 für die Halterung 3 nach Fig. 11 ist in Fig. 12 dargestellt. Die Aufnahme 44 umgibt eine Öffnung 55 zur Einoder Auskopplung von Strahlung für die spektrometrische Messung. Die Aufnahme 44 umfasst weiterhin eine Öffnung 45, in welche die Flügel 42 eingesetzt werden können, beziehungsweise mit welcher das Gehäuse 54 des Spektrometers 5 über die Flügel 42 gestülpt und die Flügel 42 in die Aufnahme 44 eingeführt werden können.
Fig. 13 zeigt die Halterung 3 und das Gehäuse 54 mit der Aufnahme 44 in Gegenüberstellung vor einem Einsetzen der Halterung 3 in die Aufnahme 44, beziehungsweise umgekehrt vor einem Aufsetzen des Gehäuses 54 auf die Halterung 3. In dieser Darstellung sind die beiden gegenüberliegenden Seiten 420, 422 der Flügel 42 zu erkennen. Die Seite 422 weist dabei in Richtung zum Fensterelement, beziehungsweise in Richtung zum Meßvolumen, während die gegenüberliegende Seite 420 zum Spektrometer 5 hin gerichtet ist. Für eine genauere Ausrichtung von Halterung 3 und Spektrometer 5 kann die Halterung 3 einen Stutzen 46 aufweisen, welcher beim Aufsetzen des Spektrometers 5 an die Halterung 3 in die Öffnung 55 eingeführt wird. Die Optik des Spektrometers 5 kann dabei vorzugsweise so ausgebildet sein, dass die Strahlung innerhalb des Stutzens 46 und bis zum Fensterelement als Freistrahl propagiert. Wie anhand der Fig. 12 und Fig. 13 zu erkennen ist, kann die Gehäuseöffnung 45 eine an die Flügel 42 der Halterung 3 angepasste Form haben. Auf diese Weise kann ein Aufsetzen des Spektrometers 5 in einer vorgesehenen Orientierung sichergestellt werden.
Wie anhand von Fig. 13 weiter zu erkennen ist, weist die Aufnahme 44 zu den Flügeln 42 korrespondierende Schlitze oder schlitzförmige Zwischenräume 43 auf, in welche die Flügel 42 zur Arretierung des Spektrometers 5 an der Halterung 3 hineingedreht werden können. Ohne Beschränkung auf das spezielle dargestellte Beispiel ist daher in einer Weiterbildung der Ausführungsform mit einer Steck-Dreh- Verbindung vorgesehen, dass die Halterung 3 zumindest einen, vorzugsweise mindestens zwei Flügel 42 aufweist, welche in radialer Richtung der Halterung auswärts orientiert sind, und wobei das Spektrometer 5 eine vorzugsweise am oder im Gehäuse 54 angeordnete Aufnahme 44 mit einer Öffnung 45, sowie zu den Flügeln 42 korrespondierende schlitzförmige Zwischenräume 43 aufweist, die sich insbesondere von außen auf das Gehäuse 54 blickend hinter, beziehungsweise unter der Öffnung 45 befinden, wobei die Flügel 42, die schlitzförmigen Zwischenräume 43 und die Öffnung 45 so angeordnet sind, dass die Flügel 42 nach Aufsetzen des Spektrometers 5 auf die Halterung und Einsetzen der Flügel 42 in die Öffnung 45 der Aufnahme 44 die Flügel 42 durch eine gegenseitige Verdrehung von Spektrometer 5 und Halterung 3 in die schlitzförmigen Zwischenräume 43 hineindrehbar sind, so dass das Spektrometer 5 mindestens in axialer Richtung an der Halterung 3 arretiert wird.
Die Aufnahme 44 ist allerdings in einer vorteilhaften Weiterbildung anders als die Anordnung der Flügel 42 an der Halterung 3 nicht symmetrisch aufgebaut. In Fig. 13 ist im Beispiel auf der linken Seite eine Sperrfläche 47 vorhanden, die an der gegenüberliegenden Seite fehlt. Allgemein, ohne Beschränkung auf das spezielle Beispiel kann dazu an der Aufnahme 44 zumindest eine Sperrfläche 47 vorhanden sein, welche nach Aufsetzen des Spektrometers 5 auf die Halterung 3 eine gegenseitige Verdrehung zur Fixierung des Spektrometers 5 an der Halterung 3 nur in einer vorgegebenen Drehrichtung ermöglicht, beziehungsweise, dass eine bestimmte Drehrichtung vorgegeben wird. Das Design verhindert eine falsche Drehrichtung und definiert den Drehwinkel (bevorzugt 90°). Dies ermöglicht eine leichte Montage und eine sichere Fixierung.
Gemäß noch einer vorteilhaften Weiterbildung weist die Dicke der Flügel 42 gegenüber der Höhe der schlitzförmigen Zwischenräume 43 ein Übermaß auf. Bevorzugt liegt das Übermaß in einem Bereich von 50 bis 150 pm. Durch die Duktilität der flügelartigen Halterungselemente, beziehungsweise Flügel 42 quetschen sich diese selbsthaltemd in die schlitzförmigen Zwischenräume. Das Übermaß kann so eingerichtet werden, dass die Montage mit einer Drehbewegung mit einer Torsionskraft zwischen 0,2 und 0,8 Nm erfolgen kann.
Besonders bevorzugt ist die Aufnahme 44 am Spektrometer 5 aus Metall gefertigt. Dies ermöglicht eine genaue Positionierung des Spektrometers 5 gegenüber der Halterung 3, sogar auch dann, wenn keine Anpressung einer metallischen Anschlagfläche 51 an ein Fenster 7 vorgesehen ist. Dies liegt unter anderem daran, dass die Flügel 42 eine großflächige Arretierung in den schlitzförmigen Zwischenräumen 43 bereitstellen, die Ungenauigkeiten ausmitteln kann. Ohne Beschränkung auf die spezielle vorstehend erläuterte Ausführungsform ist daher gemäß noch einem Aspekt dieser Offenbarung eine spektrometrische Vorrichtung 1 zur spektroskopischen Messung an steril dichten Messvolumina, insbesondere für die Bioprozessanalytik vorgesehen, wobei die Vorrichtung 1 eine Halterung 3 und ein mit der Halterung 3 wiederholt koppelbares und entkoppelbares Spektrometer 5 aufweist, wobei die Halterung 3 einen Kunststoffkörper 30 und ein im Kunststoffkörper 30 dichtend befestigtes Fenster 7 umfasst, welches eine metallische Fassung 70 und ein für die vom Spektrometer 5 zu erfassende Strahlung transparentes und eine Öffnung 71 der Fassung 70 dichtend verschließendes Fensterelement 74 umfasst, und wobei das Spektrometer 5 eine metallische Aufnahme 44 an einem Gehäuse 54 des Spektrometers 5 aufweist, wobei die Halterung 3 radial auswärts orientierte Flügel 42 als Halterungselemente und die Aufnahme 44 eine Öffnung 45 zum Einführen der Flügel 3 und schlitzförmige Zwischenräume 43 aufweist, die so angeordnet und ausgebildet sind, dass nach Einführen der Flügel 42 in die Aufnahme 44 durch eine gegenseitige Verdrehung von Spektrometer 5 und Halterung 3 die Flügel 42 in die schlitzförmigen Zwischenräume 43 hineindrehbar sind, so dass das Spektrometer 5 an der Halterung 3 arretiert wird.
Auch hier kann aber in bevorzugter Ausgestaltung eine Anschlagfläche 51 eines mit der Halterung zu koppelnden metallischen Kopfs des Spektrometers 5 mit einer begrenzten Kraft gegen eine Komponente des Fensters 7 gepresst werden. Hohe axiale Krafteinwirkungen können dabei hier bereits durch die in den schlitzförmigen Zwischenräumen arretierten Flügel 42 aufgefangen werden. Eine elastische Deformation, welche die Anpresskraft definiert und begrenzt, kann in dieser Ausführungsform bereitgestellt werden, indem zum Beispiel zum vollständigen Einführen der Aufnahme 44 bis die Flügel 42 in einer axialen Stellung sind, die eine Aufnahme in schlitzförmigen Zwischenräume 43 erlaubt, eine gewisse Deformation des Kunststoffkörpers 30 unter Krafteinwirkung aufgebracht werden muss.
Fig. 14 zeigt zur weiteren Erläuterung die Halterung 3 und das Spektrometer 5 in zusammengeführter Stellung vor der Arretierung, also vor Verdrehung. Zur übersichtlicheren Darstellung sind die vorzugsweise vorhandene Anschlagfläche 51 an einem metallischen Kopf und das Fenster nicht dargestellt.
Die Ausgangsstellung für die Fixierungsdrehung ist durch die Sperrfläche 47 an einem in die Aufnahme 44 hineinragenden Vorsprung definiert. Dadurch ist die Drehrichtung des Spektrometers 5 vorgegeben und durch einen Pfeil verdeutlicht. Typischerweise wird das Spektrometer 5 bei festgehaltener Halterung 3 verdreht, denn die Halterung 3 ist beispielsweise mit einem Beutel eines Bioreaktors fest verschweißt. Vorteilhaft ist auch, eine weitere Sperrfläche 48 vorzusehen, welche die Drehung begrenzt. Vorzugsweise ist wie dargestellt diese weitere Sperrfläche 48 am gleichen Vorsprung angebracht. Vorzugsweise sind solche Sperrflächen 47, 48 für jeden Flügel 42, im dargestellten Beispiel also doppelt vorgesehen. Wird das Spektrometer 5 bis zum Anschlag der Flügel 42 an die Sperrflächen 48 gedreht, ist das Spektrometer 5 dann nicht nur in axialer Richtung in seiner Position festgelegt, sondern auch in seiner Winkel-Orientierung.
Fig. 15 zeigt das Spektrometer 5 und die Halterung 3 in arretierter Stellung. Gegenüber der Darstellung der Fig. 14 ist der sichtbare Flügel 42 nun um 90° in der Aufnahme 44 verdreht und liegt an der Sperrfläche 48 an. In dieser Figur sind auch eine in Fig. 14 fehlende Linse in einem metallischen Kopf 50 dargestellt, welcher sich am Schaft 77 des Fensters 7 abstützt. Der Schaft 77 bildet gleichzeitig den an der Halterung 3 hervorstehenden Stutzen 46 oder bildet einen Teil desselben.
Nachfolgend werden bevorzugte Ausgestaltungen des Spektrometers 5 und prozesstechnischer Vorrichtungen, insbesondere bioprozesstechnischer Vorrichtungen beschrieben, die eine spektrometrische Vorrichtung 1 gemäß dieser Offenbarung aufweisen.
Fig. 16 zeigt eine bioprozesstechnische Vorrichtung 60 mit einer Halterung zur Montage eines Spektrometers 5. Bei der bioprozesstechnischen Vorrichtung 60 dieser Ausführungsform handelt es sich um einen Bioreaktor 61. Dieser umfasst einen Behälter 61 in Form eines Kunststoffbeutels 62, in welchem sich ein biologisches Reaktionsmedium, wie etwa eine Nährlösung mit Mikroorganismen befindet. Das Behältervolumen innerhalb des Kunststoffbeutels 62 bildet hier das Meßvolumen 2. Im Falle eines Kunststoffbeutels 63 als Behälter 62 wird typischerweise ein Single-use- Einsatz, beziehungsweise eine Einmal-Verwendung eines Beutels vorgesehen.
Der Bioreaktor 61 kann einen Stützbehälter 64 aufweisen, um den Kunststoffbeutel 63 zu stabilisieren. Mit dem Kunststoffbeutel 63 verschweißt ist eine Halterung 3 gemäß dieser Offenbarung. Die Halterung 3 mit dem Fenster 7 zum Ein- und Auskoppeln von Strahlung in das Meßvolumen 2 können dabei über eine Öffnung 65 im Stützbehälter 64 zugänglich gemacht sein, so dass ein Spektrometer 5 angesetzt werden und durch das Fenster 7 hindurch Strahlung aus dem Meßvolumen 2 erfassen kann.
Das Spektrometer 5 ist wie bereits gesagt in einer bevorzugten Ausführungsform mit einer Freistrahloptik 66 ausgerüstet. Durch die Vermeidung von Verlusten von Lichtwellenleitem und Faserkopplem im optischen Pfad wird so auf besonders vorteilhafte Weise in einem kompakten Aufbau gegenüber Standardsystemen eine deutlich geringere Laser-Leistung für eine vergleichbare Sensitivität erforderlich. Durch die geringere Laser-Leistung erfolgt bei der In-Situ-Konzentrationsmessung ein geringer Energieeintrag im Bereich der Fokustiefe im Medium. Dies vermeidet die Schädigung selbst thermolabiler Analyten, wie beispielsweise biogenen Makromolekülen.
Insbesondere kann die zu detektierende Strahlung vom transparenten Fensterelement 74 bis zu einem Detektor des Spektrometers 5 als Freistrahl geführt werden. Dies schließt aber ein, dass die Strahlung auf diesem optischen Pfad durch optische Elemente, wie Linsen, Prismen oder Umlenkspiegel gerichtet und / oder fokussiert wird. Dabei sind aber an das oder die optischen Elemente anschließend jeweils Freistrahlbereiche vorhanden. Fig. 17 zeigt ein Ausführungsbeispiel einer spektrometri sehen Vorrichtung 1 mit einem solchen Spektrometer 5 in einem schematischen Schnitt.
Der kompakte Aufbau, wie er beispielhaft anhand von Fig. 17 gezeigt ist, umfasst die Wandung des Bioreaktor-Beutels 63, die mit diesem verbundene Halterung 3 und das Spektrometer 5. Gemäß einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist das Spektrometer 5 als Ramanspektrometer ausgeführt und beinhaltet die Fokussierungslinse 16, einen Strahlenteiler 82, die Anregungsquelle in Form einer Laserdiode 80 und den Spektrometer-Detektor 81. Die Freistrahlbereiche 17 zwischen Spektrometer-Detektor 81 und transparentem Fensterelement 74 sind in Fig. 17 eingezeichnet.
Es ist dem Fachmann ersichtlich, dass die Erfindung nicht auf die vorstehend beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, sondern dass im Rahmen dieser Offenbarung die verschiedenen Ausführungsformen auch miteinander kombiniert werden können. So können Kopplungsmechanismen vorgesehen werden, die Merkmale verschiedener Ausführungsbeispiele miteinander verbinden. So kann eine Feder 103 wie bei den Ausführungsbeispielen der Fig. 1 bis 3 auch bei einer Kopplungseinrichtung 10 gemäß den Fig. 8 bis 10 oder den Fig. 11 bis 15 zur Begrenzung der Anpresskraft vorgesehen werden. Bezugszeichenliste

Claims

Patentansprüche
1. Spektrometrische Vorrichtung (1) zur spektroskopischen Messung an steril dichten Messvolumina (2), insbesondere für die Bioprozessanalytik, wobei die Vorrichtung (1) eine Halterung (3) und ein mit der Halterung (3) wiederholt koppelbares und entkoppelbares Spektrometer (5) aufweist, wobei die Halterung (3) einen Kunststoffkörper (30) und ein im Kunststoffkörper (30) dichtend befestigtes Fenster (7) umfasst, welches eine metallische Fassung (70) und ein für die vom Spektrometer (5) zu erfassende Strahlung transparentes und eine Öffnung (71) der Fassung (70) dichtend verschließendes Fensterelement (74) umfasst, und wobei das Spektrometer (5) einen metallischen Kopf (50) mit einer Anschlagfläche (51) aufweist, welche zum Koppeln von Spektrometer (5) und Halterung (3) in Anlage mit dem Fenster (7) gebracht werden kann, und wobei die spektrometrische Vorrichtung (1) eine Kopplungseinrichtung (10) umfasst, mit welcher das Spektrometer (5) und die Halterung (3) lösbar miteinander koppelbar sind, derart, dass in gekoppeltem Zustand von Spektrometer (5) und Halterung (3) die Anschlagfläche (51) und das Fenster (7) mit einer insbesondere begrenzten Kraft gegeneinander gepresst werden.
2. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) so ausgebildet ist, dass die Kraft durch elastische Deformation zumindest eines Teils der spektrometri sehen Vorrichtung (1) erzeugt wird und/oder dass die Kraft durch mindestens einen Magneten bereitgestellt wird, der insbesondere an dem metallischen Kopf (50) angeordnet ist und mit einer metallischen Fassung (70) des Fensters (7) zusammenwirkt.
3. Spektrometrische Vorrichtung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Kopplungseinrichtung (10) eine Gewindehülse (101), sowie eine Feder (103) umfasst, deren Federkraft bei Kompression zwischen Gewindehülse (101) und Spektrometer (5) wirkt, und wobei die Kopplungseinrichtung (10) weiterhin zueinander korrespondierende Gewinde (104, 105) an der Halterung (3) und an der Gewindehülse (101) umfasst, so dass die Gewindehülse (101) auf den Halterung (3) aufschraubbar ist, und durch die Bewegung der Gewindehülse (101) in axialer Richtung auf der Halterung (3) zu die Feder (103) komprimiert wird und die Anschlagfläche (51) des Spektrometers (5) mit der durch die Kompression der Feder (103) erzeugten Federkraft gegen das Fenster (7) gepresst wird, wobei die Gewinde (104, 105) bevorzugt als Doppelhelix-Gewinde ausgeführt sind.
4. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Kopplungseinrichtung (10) ein Hülsenelement (102) umfasst, welches einen Schaft (53) des Spektrometers (5) umgibt und auf welches die Feder (103) wirkt und welches die Federkraft der Feder (103) auf eine Abstützfläche (52) am Spektrometer (5) überträgt, und wobei die Gewindehülse (101) eine von der Halterung (3) abgewandte Öffnung (107) aufweist, durch welche das Hülsenelement (102) nach Anlage der Anschlagfläche (51) am Fenster (7) bei weiterer Drehung der Gewindehülse (101) austritt.
5. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der zwei vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch korrespondierende Anschlagflächen (108, 109) an Gewindehülse (101) und Halterung (3), welche die Schraubtiefe der Gewindehülse (101) auf die Halterung (3) begrenzen.
6. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch zumindest eines der folgenden Merkmale:
- im zusammengekoppelten Zustand von Spektrometer (5) und Halterung (3) ist die Anschlagfläche (51) an der metallischen Fassung (70) des Fensters (7) angepresst,
- - im zusammengekoppelten Zustand von Spektrometer (5) und Halterung (3) ist die Anschlagfläche (51) am transparenten Fensterelement (74) des Fensters (7) angepresst,
- das transparente Fensterelement (74) ist in Form einer Druckverglasung in der Öffnung (71) gehalten.
7. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch zumindest eines der folgenden Merkmale:
- die Vorrichtung (1) umfasst eine Freistrahloptik (66) zur Einkopplung oder Auskopplung von Strahlung in das Meßvolumen (2),
- das Spektrometer (5) ist als Raman- Spektrometer ausgeführt.
8. Spektrometrische Vorrichtung gemäß dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass das Spektrometer (5) so ausgebildet ist, dass die zu detektierende Strahlung vom transparenten Fensterelement (74) bis zu einem Detektor des Spektrometers (5) als Freistrahl geführt wird.
9. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei an Spektrometer (5) und Halterung (3) jeweils ein Flansch (12, 13) angeordnet ist, wobei zur Kopplung die beiden Flansche (12, 13) durch Verschließen einer Klemme (115) zusammengeklammert werden können, wobei die Flansche (12, 13) und die Klemme (115) so ausgelegt sind, dass zwischen den beiden Flanschen (12, 13) bei voll geschlossener Klemme (115) ein Spalt (15) verbleibt.
10. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß dem vorstehenden Anspruch, gekennzeichnet durch zumindest eines der folgenden Merkmale:
- zumindest einer der Flansche (12, 13) weist eine Schrägfläche (14) auf, wobei die Schrägflächen (14) an der zur Kopplungsseite für die Kopplung mit dem anderen Flansch (13, 12) gegenüberliegenden Seite des Flanschs (12, 13) angeordnet ist,
- die Klemme (115) ist als radial komprimierende Schelle (116) ausgebildet.
11. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, gekennzeichnet durch zumindest eines der folgenden Merkmale:
- die Kopplungseinrichtung (10) ist so ausgebildet, dass die Anpresskraft der Anschlagfläche (51) an das Fenster (7) bei an der Halterung (3) gekoppeltem Spektrometer (5) in einem Bereich von 10 N bis 4 kN liegt,
- das Produkt aus Anpresskraft der Anschlagfläche (51) an das Fenster (7) und Durchmesser des Fensterelements (74) liegt in einem Bereich von 0,1 kNxmm bis 40 kNxmm.
12. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Kopplungseinrichtung (10) so ausgebildet ist, dass in gekoppeltem Zustand von Spektrometer (5) und Halterung (3) zumindest ein Teil der Kopplungseinrichtung (10), vorzugsweise die ganze Kopplungseinrichtung (10) im Gehäuse (54) des Spektrometers (5) angeordnet sind.
13. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, wobei die Kopplungseinrichtung (10) dazu ausgebildet ist, die Kopplung von Spektrometer (5) und Halterung (3) mittels einer Steck-Dreh- Verbindung herzustellen.
14. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Halterung (3) Flügel (42) aufweist, welche in radialer Richtung der Halterung (3) auswärts orientiert sind, und wobei das Spektrometer (5) eine vorzugsweise am oder im Gehäuse (54) angeordnete Aufnahme (44) mit einer Öffnung (45), sowie zu den Flügeln (42) korrespondierende schlitzförmige Zwischenräume (43) aufweist, wobei die Flügel (42), die schlitzförmigen Zwischenräume (43) und die Öffnung (45) so angeordnet sind, dass die Flügel (42) nach Aufsetzen des Spektrometers (5) auf die Halterung und Einsetzen der Flügel (42) in die Öffnung (45) der Aufnahme (44) die Flügel (42) durch eine gegenseitige Verdrehung von Spektrometer (5) und Halterung (3) in die schlitzförmigen Zwischenräume (43) hineindrehbar sind, so dass das Spektrometer (5) mindestens in axialer Richtung an der Halterung (3) arretiert wird.
15. Spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß dem vorstehenden Anspruch, gekennzeichnet durch zumindest eines der folgenden Merkmale:
- an der Aufnahme (44) ist zumindest eine Sperrfläche (47) vorhanden, welche nach Aufsetzen des Spektrometers (5) auf die Halterung (3) eine gegenseitige Verdrehung zur Fixierung des Spektrometers (5) an der Halterung (3) nur in einer vorgegebenen Drehrichtung ermöglicht,
- die Dicke der Flügel (42) weist gegenüber der Höhe der schlitzförmigen Zwischenräume (43) ein Übermaß auf.
16. Bioprozesstechnische Vorrichtung (60), welche eine spektrometrische Vorrichtung 1 für die Bioprozessanalytik gemäß einem der vorstehenden Ansprüche aufweist, wobei das Fenster (7) der Halterung (3) dieser Vorrichtung an ein steril dichtes Meßvolumen (2) der bioprozesstechnischen Vorrichtung angrenzt, so dass das Spektrometer (5) durch das Fenster (7) hindurch Strahlung aus dem Meßvolumen (2) erfassen kann.
17. Halterung (3) eingerichtet zur Verwendung in einer spektrometri sehen Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 15, mit mindestens einem, vorzugsweise mehreren verschiedenen Adaptern (33), wobei der Kunststoffkörper (30) der Halterung (3) mit dem oder jeweils einem der verschiedenen Adapter (33) mittels einer Rastverbindung (36) verbindbar ist, wobei der oder die Adapter (33) jeweils einen Teil einer Kopplungseinrichtung (10) aufweisen, wobei die Rastverbindung (36) den Adapter (33) mindestens in axialer Richtung arretiert.
18. Halterung (3) gemäß dem vorstehenden Anspruch, dadurch gekennzeichnet, dass die Rastverbindung (36) Rastnasen (38) auf einem der Teile Kunststoffkörper (30) und Adapter (33, 34), und am andere der Teile Kunststoffkörper (30) und Adapter (33, 34) korrespondierend Nuten (39) und Aufnahmen (40) für die Rastnasen (38) umfasst, wobei sich die Nuten (39) und Aufnahmen (40) in Umfangsrichtung umlaufend abwechseln und wobei die Nuten (39) sich in axialer Richtung erstrecken, so dass die Rastnasen (38) in die Nuten (39) bis zu Anschlägen in den Nuten (39) in axialer Richtung einschieben lassen, und wobei die beiden Teile Kunststoffkörper (30) und Adapter (33, 34) miteinander verrastbar sind, indem bei bis zu den Anschlägen (390) der Nuten (39) eingeschobenen Rastnasen (38) Kunststoffkörper (31) und Adapter (33, 34) gegeneinander verdreht werden, so dass die Rastnasen (38) von den Nuten (39) in die Aufnahmen (40) hinein bewegt werden und in den Aufnahmen (40) verrasten.
19. Verfahren zur Überwachung eines Prozesses in der Bioprozesstechnik, bei welchem an einer Halterung (3) an einem steril dichten Meßvolumen (2) einer Bioprozessanlage ein Spektrometer (5) montiert wird, so dass eine spektrometrische Vorrichtung (1) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 erhalten wird, und wobei mittels dieser spektrometri sehen Vorrichtung (1) ein von der Intensität von aus dem Meßvolumen (2) durch das Fenster (7) in das Spektrometer (5) gelangenden Strahlung abhängiges Signal gemessen wird, und wobei das Spektrometer (5) abgebaut und zu einem späteren Zeitpunkt wieder mit der Halterung (3) verbunden und die Messung wiederholt wird, und wobei dann ein Vergleich dieser gemessenen Signale durchgeführt wird.
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