EP4630393A1 - Synthèse diastéréosélective du diisoeugénol en présence d'un catalyseur - Google Patents

Synthèse diastéréosélective du diisoeugénol en présence d'un catalyseur

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Publication number
EP4630393A1
EP4630393A1 EP23836546.4A EP23836546A EP4630393A1 EP 4630393 A1 EP4630393 A1 EP 4630393A1 EP 23836546 A EP23836546 A EP 23836546A EP 4630393 A1 EP4630393 A1 EP 4630393A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
diisoeugenol
hydrogen
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP23836546.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Christophe Thomas
Clément RAVET
Bo Jiang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Sciences et Lettres
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Paris ENSCP
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite Paris Sciences et Lettres
Ecole Nationale Superieure de Chimie de Paris ENSCP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite Paris Sciences et Lettres, Ecole Nationale Superieure de Chimie de Paris ENSCP filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4630393A1 publication Critical patent/EP4630393A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention is in the field of the synthesis of isomers of diisoeugenol, or one of its derivatives, and relates more particularly to cycloaddition reactions using isoeugenol, or one of its derivatives in presence of a catalyst.
  • Isoeugenol which serves as the starting material for the synthesis of diisoeugenol is an isomer of eugenol.
  • Eugenol is a natural phenol that can be obtained from several plants, including clove buds, cinnamon bark, tulsi leaves, turmeric, pepper, ginger, oregano, and thyme [ 1]
  • Isoeugenol, a positional isomer of eugenol is one of the main volatile products emitted by the petunia, Petunia hybrida, [2]; and isoeugenol can also be isolated from clove oil [3] or lignin [4].
  • isoeugenol can be synthesized by isomerization of eugenol [5].
  • the isomerization of eugenol provides access to isoeugenol following several synthetic routes all implementing an isomerization reaction of the double DC bond.
  • the synthesis of isoeugenol from eugenol can be done in a basic medium and/or in the presence of a metal catalyst with variable ratios between the different positional isomers obtained depending on the synthesis route considered [6-13] ,
  • Isoeugenol is itself a reagent of choice for the preparation of diisoeugenol, and the preparation of diisoeugenol from isoeugenol is known to be carried out by catalysis in the presence of a strong Bronsted acid, such as HCl [14], or by resorting to UV irradiation [15], or even electrochemical processes [16], however these different methods must be carried out under too drastic conditions (high acid and/or catalyst loading, reflux for several hours, etc.) and/or show too low yields or even selectivity.
  • diisoeugenol and its derivatives are molecules of choice for their use as an antioxidant, for example in the food industry [20].
  • the pharmacological properties of diisoeugenol have been reported, such as cytotoxicity for cancer cells [21], anti-inflammatory [22], antioxidant [22], spasmolytic, hypertensive and thromboxane formation inhibitory activities [23]; for example, water-soluble derivatives of N- alkyl-V-(2-hydroxyalkyl)aminomethyl have thus been used as active substances in the treatment of liver diseases (compound VI, RI: h, alkyl, halogen, phenyl; R2: H, phenyl; R3: H, methyl; R4: alkyl, phenyl).
  • O,O'-disubstituted diisoeugenol showed a spontaneous hypertensive and spasmolytic effect (compound VII, n being an integer taken from 2 to 4; R: one of the groups, optionally substituted, chosen from: dialkylamine, piperidine, morpholine, piperazine), which was even stronger than that of papaverine [24]:
  • one of the objectives of the present invention consists of obtaining a process for the synthesis of diisoeugenol giving access to the preparation of the compound with a yield and a diastereoselectivity better than those of the art prior.
  • the present invention relates to a process for the preparation of a compound (X) comprising the following step: in which the groups Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 and Rio are independently selected from: hydrogen; a hydroxyl; an alkoxy, preferably a methoxy; a thioalkyl; an amino; and a linear, branched, cyclic or acyclic aliphatic chain, comprising at least one of the functions chosen from an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, an aryl and a heteroaryl; preferably the R5 group is hydrogen; and said aliphatic chain optionally comprising at least one of the following atoms or groups: a halogen, -O-; -NOT-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carba
  • a catalyst comprising a compound selected from at least one of the elements chosen from a sulfonic acid and a metal complex of formula M(OTf) n , in which M being a metal atom and n being an integer of 1 to 4, preferably n being an integer from 2 to
  • alkoxy (or “alkyloxy”) and “thioalkyl” designate an alkyl group, as defined previously, attached to the parent molecular fraction by a oxygen atom (“alkoxy”) or by a sulfur atom (“thioalkyl”).
  • alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, neopentoxy and n-hexoxy.
  • thioalkyl groups include, but are not limited to, methylthio, ethylthio, propylthio, isopropylthio, n-butylthio, etc.
  • hydroxyl refers to a group having the structure -OH.
  • amino means a group having the structure -N(R)2 in which each occurrence of R is independently hydrogen or an aliphatic, heteroaliphatic, aromatic or heteroaromatic group, where the R groups, taken together, may form a heterocyclic group.
  • the alkyl function comprises from 1 to 12 carbon atoms.
  • the alkenyl function comprises from 2 to 12 carbon atoms.
  • the alkynyl function comprises from 2 to 12 carbon atoms.
  • aryl refers to aromatic groups.
  • aryl refers to a mono- or bicyclic carbocyclic ring system having one or two rings satisfying Huckel's rule for aromaticity, including but not limited to , phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, indanyl, indenyl and other similar systems.
  • the aryl function comprises from 6 to 10 carbon atoms.
  • heteroaryl refers to heteroaromatic groups.
  • the heteroaryl function comprises from 4 to 10 carbon atoms.
  • the compounds (VIII) and (IX) comprise at least one of the Z and E isomers of the alkenes, which correspond respectively to the compounds (Villa); (VUIb); (IXa) and (IXb) following:
  • the groups of the compound (X) according to the invention positioned in the ortho position on the aromatic rings among Ri, R2, R3, R4, Ro, R7, Rs, R9 and Rio can together form a cycle preferably comprising 5 with 7 atoms; more particularly, the Ri and R2 groups; R2 and R3; R3 and R4; Ro and R7; R7 and Rs; Rs and R9 and/or R9 and Rio together form such a cycle, advantageously said cycle is a 5-atom cycle comprising an acetal function; preferably, the groups R2 and R3, on the one hand, and the groups R7 and Rs, on the other hand, together form such a cycle.
  • the process for the preparation of a compound (X) described previously in the context of the invention concerns the preparation of a compound selected from the following compounds (III) and (Xa) to (Xc):
  • the four compounds (III) and (Xa) to (Xc) advantageously include compounds that can also be qualified: - for compound (Xa) asarone dimer;
  • the compound (X) obtained according to the process of the invention only comprises at least one of the following two isomers:
  • the process according to the invention is suitable for the preparation of a compound chosen from diisoeugenol and a derivative of diisoeugenol and/or involves the preparation of the compound (XIII) which is obtained from the compounds ( XI) and (XII) in accordance with the following reaction scheme:
  • the R' i group is selected from: hydrogen; a linear, branched, cyclic or acyclic aliphatic chain, comprising at least one of the functions chosen from an alkyl, an alkenyl, an alkynyl, an aryl and a heteroaryl, preferably the R' i group is selected from hydrogen; a linear, branched, cyclic or acyclic aliphatic chain, comprising at least one of the functions chosen from an alkyl, an alkenyl, and an alkynyl; and preferably R' i is an alkyl; and said aliphatic chain optionally comprising at least one of the following atoms or groups: halogen, -O-; -NOT-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide
  • said aliphatic chain optionally comprises at least one of the following atoms or groups: -O-; -NOT- ; -S- ; -CO- ; ester -CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O-CO-N-; in which the R' 2 group is selected from hydrogen; and a group -CHR11-NR12-CH-R13-CHR14OH; Ru is chosen from a hydrogen, alkyl, halogen, and phenyl; Ri 2 and Ri 3 are independently chosen from hydrogen and alkyl; and Ri 4 is chosen from alkyl and phenyl; and using the catalyst comprising a compound selected from at least one of the elements chosen from a sulf
  • diisoeugenol derivatives are advantageously chosen from diisoeugenol and diisoeugenol derivatives
  • the expression “diisoeugenol derivative” used in the context of the invention defines organic molecules comprising the carbon skeleton diisoeugenol as it is represented as compound (III) and for which:
  • the phenol functions are protected by an organic group integrating carbon, hydrogen and possibly oxygen, nitrogen, halogen and/or sulfur atoms; and or
  • the hydrogens of the aromatic groups are substituted by organic substituents integrating carbon, hydrogen and possibly oxygen, nitrogen, halogen and/or sulfur atoms.
  • catalyst as used previously in the context of the invention, must be interpreted with reference to its commonly accepted definition in the field of organic chemistry, and the effect of which can only be kinetic since its presence in the reaction medium cannot modify the thermodynamic quantities which are the enthalpy variation and the free enthalpy variation; when a reaction can evolve in several permitted thermodynamic directions, an appropriate catalyst will make it possible to accelerate only one of these evolutions to obtain selectivity among the different permitted reaction paths.
  • the desired qualities of a catalyst correspond in particular to its ability to accelerate the reaction in the selected synthesis route, while being taken in the lowest possible concentration in the reaction medium and with a “turnover frequency” (TOF) which must be as high as possible; the TOF is defined as the “turnover number” (TON) per unit of time.
  • TOF turnover frequency
  • TON turnover number
  • the TON corresponds to the number of moles of reagent/substrate that a mole of catalyst can transform before becoming inactivated.
  • the catalyst may be a silver catalyst such as AgOTf, with the exception of AgOTf taken in combination with a cocatalyst comprising gold Au, and very particularly with the exception of the combination AgOTf taken together with a 1:1 molar quantity of AuCl or AuBn.
  • the M atom in the context of the process according to the invention is a metal atom with the exception of the Ag atom taken in combination with a cocatalyst comprising the element Au.
  • the atom M in the context of the process according to the invention is a metallic atom with the exception of at least one of the elements selected from Ag and Fe, and preferably M being selected from a metallic atom an alkali metal; a metallic atom of an alkaline earth metal such as Mg; a metal atom of a metal selected from d-block metals such as Ti, Cu and Zn; and a metal atom of a metal selected from the f-block metals, such as La.
  • the metal complex of formula M(OTf) n described in the context of the process according to the invention is selected from the following complexes: Ti(OTf)4, Zr(OTf)4, and Hf(OTf) 4.
  • it is Ti(OTf)4.
  • the metal complex of formula M(OTf) n described in the context of the process according to the invention is Cu(OTf)2.
  • the sulfonic acid is selected from TfOH (triflic acid) and/or MesOH (methanesulfonic acid), preferably MesOH; which MesOH is more part of a dynamic of sustainable development, given that it is considered a compound classified in the category of green chemistry molecules.
  • methanesulfonic acid the simplest alkanesulfonic acid, is a strong organic acid that is widely known for its exceptional chemical and physical characteristics [25]. Often considered a "green acid", MesOH is readily biodegradable. and less toxic and corrosive than mineral acids [26] .
  • the R'i group is a methyl or an alkyl selected from linear alkyls comprising 2 to 4 carbon atoms; said C2-C4 alkyl being substituted by a group selected from a dialkylamine, piperidine, morpholine and piperazine, optionally comprising an alkyl or an aromatic group, preferably a phenyl, on at least one of their heteroatoms.
  • the R’i group is a methyl and the R’2 group is a hydrogen.
  • the reaction mixture comprises a mixture of diastereoisomers of diisoeugenol, a-diisoeugenol, that is to say the compound (IV) and y-diisoeugenol, that is to say the compound (V):
  • the molar ratio of the compounds (IV) and (V) obtained is X: Y, such that X > 70; Y ⁇ 30.
  • the a-diisoeugenol is obtained in a content greater than or equal to 85% taken relative to all the diastereoisomers of diisoeugenol obtained in the reaction mixture.
  • the reaction solvent is selected from at least one of the solvents between toluene, anisole, THF, MeTHF and ethyl acetate, preferably the solvent is selected from anisole , MeTHF and acetate of ethyl.
  • the solvent is anisole because it allows implementation of the process according to the invention for industrial use.
  • the catalyst used in the process according to the present invention is used in a quantity less than or equal to 1.5% taken as a molar percentage relative to the total number of moles of all the reagents.
  • FIG.1 - Figure 1 represents the attributions of the data extracted from the spectra shown in Figure 2 and Figure 3;
  • a mass percentage expressed in % m/m defines the mass percentage of an ingredient used in the preparation and taken in relation to the total mass of the object considered: a mixture, a material (composite, etc.), a membrane, etc.
  • TON TotalOver Number
  • TOF TotalOver Frequency

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Procédé pour la préparation d'un composé (X) comprenant l'étape suivante : formules (VIII), (IX), (X) dans lesquels les groupements R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 et R10 sont indépendamment sélectionnés parmi : un hydrogène; un hydroxyle; un alcoxy, de préférence un méthoxy; un thioalkyl; un amino; et une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l'une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un aryle et un hétéroaryle; ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l'un des atomes ou groupements suivants: un halogène; -O-; -N-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O-CO-N-; et mettant en œuvre un catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l'un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf)n, dans lequel M est un atome métallique et n étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant un nombre entier de 2 à 4.

Description

Description
Titre de l’invention : Synthèse diastéréosélective du diisoeugénol en présence d’un catalyseur
[1]La présente invention est du domaine de la synthèse des isomères du diisoeugénol, ou de l’un de ses dérivés, et concerne plus particulièrement les réactions de cycloaddition mettant en œuvre de l’isoeugénol, ou l’un de ses dérivés en présence d’un catalyseur.
[2] Les références bibliographiques dans le texte qui suit sont notées de cette manière dans le texte de la description: [] ; et listées dans le tableau de références.
Etat de la technique
[3]L’isoeugénol qui sert de produit de départ à la synthèse de diisoeugénol est un isomère de l’eugénol. L'eugénol est un phénol naturel qui peut être obtenu à partir de plusieurs plantes, notamment les bourgeons de girofle, l'écorce de cannelle, les feuilles de tulsi, le curcuma, le poivre, le gingembre, l’origan et le thym [1], L’isoeugénol, un isomère positionnel de l’eugénol, est l'un des principaux produits volatils émis par le pétunia, Pétunia hybrida, [2] ; et l’isoeugénol peut également être isolé à partir de l'huile de girofle [3] ou de la lignine [4] . Alternativement, l’isoeugénol peut être synthétisé par isomérisation de l'eugénol [5] .
[4]Ainsi, outre l’isolation de l’isoeugénol à partir de ressources naturelles, l’isomérisation de l’eugénol permet d’accéder à l’isoeugénol suivant plusieurs voies de synthèses mettant toutes en œuvre une réaction d’isomérisation de la double liaison CC. La synthèse d’isoeugénol à partir d’eugénol peut se faire en milieu basique et/ou en présence d’un catalyseur métallique avec des ratio variables entre les différents isomères de position obtenus en fonction de la voie de synthèse considérée [6-13],
[5]L’isoeugénol est lui-même un réactif de choix pour la préparation de diisoeugénol, et la préparation du diisoeugénol à partir d’isoeugénol est connue pour être réalisée par catalyse en présence d’un acide de Bronsted fort, tel que HCl [14], ou en ayant recours à une irradiation aux UV [15], voire à des processus électrochimiques [16], cependant ces différentes méthodes doivent être effectuées dans des conditions trop drastiques (forte charge en acide et/ou en catalyseur, reflux pendant plusieurs heures, etc) et/ou montrent des rendements, voire une sélectivité trop faibles.
[6]D’ autres réactions ont également été développées en vue d’obtenir le produit ciblé à partir du même réactif, et la première voie de synthèse identifiée comme appartenant à la « chimie verte » pour la préparation de diisoeugénol a été conduite en ayant recourt à un système catalytique complexe intégrant du BF3’OEt2, ou du FeCh ou du SiCh-OSChH ; selon cette voie de synthèse, qui fait intervenir une cycloaddition [3+2], pas plus de 80% de l’isomère de configuration y-diisoeugénol n’ont pu être isolés [17],
[7]La dernière voie de synthèse présentée ci-avant a l’intérêt de montrer la diastéréosélectivité recherchée, étant donné que le diisoeugénol comporte trois carbones asymétriques et donc six diastéréoisomères (ou diastéréomères) possibles parmi lesquels les deux diastéréomères : a-diisoeugénol et y- diisoeugénol, l’obtention majoritaire du y-diisoeugénol constitue une avancée à cet égard, bien que les rendements restent trop faibles.
[8]Le schéma suivant rappelle les principales molécules dont il est question dans la présente introduction, avec l’eugénol de formule (I), l’isoeugénol de formule (II), et le diisoeugénol de formule (III) où les trois carbones asymétriques sont identifiés par un astérisque : [9]D’ autres voies de synthèse faisant intervenir une cycloaddition [3+2] sont décrites, parmi lesquelles une réaction mettant en œuvre le système catalytique Ag(OTf)/AuCl [18], pour permettre d’isoler deux diastéréoisomères dans un rapport 10 :1 en faveur de la configuration a, correspondant au composé de formule (IV) ; la configuration y quant-à-elle, correspondant au composé de formule (V):
[10]Une autre voie de synthèse par cyclisation [3+2], mettant en œuvre 0,75% molaire de Fe(OTf)3 en présence d’un ligand chiral, permet d’isoler plus de 99% de diisoeugénol dans la configuration y (composé de formule (V)) [19], Il est précisé que le composé de formule (II) de départ est un mélange cis/trans considérant la liaison éthylènique.
[11]Bien qu’il existe des solutions développées pour atteindre les diastéréoisomères ciblés comme cela est décrit ci-dessus, la préparation et l’utilisation du diisoeugénol et de ses dérivés est cependant confrontée à différents écueils. Selon les voies de synthèse exposées ci-avant, les molécules ciblées sont souvent difficilement accessibles en suffisamment grande quantité pour envisager une fabrication à l’échelle industrielle, et la préparation de ces molécules demande d’améliorer les rendements et/ou la diastéréosélectivité.
[12]Ceci est d’autant plus préoccupant que le diisoeugénol et ses dérivés sont des molécules de choix pour leur utilisation en tant qu’antioxydant par exemple dans le secteur de l’agroalimentaire [20], Par ailleurs, des propriétés pharmacologiques du diisoeugénol ont été rapportées, telles que la cytotoxicité pour des cellules cancéreuses [21], des activités anti-inflammatoires [22], antioxydantes [22], spasmolytiques, hypertensives et inhibitrices de la formation de thromboxane [23] ; par exemple, les dérivés hydrosolubles de N- alkyl- V-(2-hydroxyalkyl)aminométhyle ont ainsi été utilisés comme substances actives dans le traitement des maladies du foie (composé VI, RI : h, alkyl, halogène, phényl ; R2 : H, phényl ; R3 : H, méthyl ; R4 : alkyl, phényl). Le diisoeugénol O,O'-disubstitué a montré un effet hypertenseur et spasmolytique spontané (composé VII, n étant un entier pris de 2 à 4 ; R : l’un des groupes, éventuellement substitué, choisi parmi :dialkylamine, pipéridine, morpholine, pipérazine), qui était encore plus fort que celui de la papavérine [24] :
[13]Pour pallier ces inconvénients, l’un des objectifs de la présente invention consiste à l’obtention d’un procédé de synthèse du diisoeugénol donnant accès à la préparation du composé avec un rendement et une diastéréosélectivité meilleurs que ceux de l’art antérieur. Description de l’invention
[14]La présente invention concerne un procédé pour la préparation d’un composé (X) comprenant l’étape suivante : dans lesquels les groupements Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio sont indépendamment sélectionnés parmi : un hydrogène ; un hydroxyle ; un alcoxy, de préférence un méthoxy ; un thioalkyl ; un amino ; et une chaîne aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un aryle et un hétéroaryle ; de préférence le groupement R5 est un hydrogène ; et ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants: un halogène, -O-; -N-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O-CO-N- ;
; et mettant en œuvre un catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l’un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf)n, dans lequel M étant un atome métallique et n étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant un nombre entier de 2 à
4.
[15]Les termes "alcoxy" (ou "alkyloxy") et "thioalkyle" désignent un groupe alkyle, tel que défini précédemment, attaché à la fraction moléculaire mère par un atome d'oxygène ("alcoxy") ou par un atome de soufre ("thioalkyle"). Des exemples de groupes alcoxy comprennent, sans s'y limiter, le méthoxy, l'éthoxy, le propoxy, l'isopropoxy, le n-butoxy, le tert-butoxy, le néopentoxy et le n-hexoxy. Des exemples de groupes thioalkyles comprennent, sans s’y limiter, le méthylthio, l'éthylthio, le propylthio, l'isopropylthio, le n-butylthio, etc.
[16]Le terme "hydroxyle", tel qu'il est utilisé ici, fait référence à un groupe ayant la structure -OH.
[17]Le terme "amino" désigne un groupe ayant la structure -N(R)2 dans lequel chaque occurrence de R est indépendamment un hydrogène ou un groupe aliphatique, hétéroaliphatique, aromatique ou hétéroaromatique, où les groupes R, pris ensemble, peuvent former un groupe hétérocyclique.
[ 18]De préférence, et indépendamment pour les substituants Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio la fonction alkyle comprend de 1 à 12 atomes de carbones.
[19]De préférence, et indépendamment pour les substituants Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio la fonction alcényle comprend de 2 à 12 atomes de carbones.
[20]De préférence, et indépendamment pour les substituants Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio, la fonction alcynyle comprend de 2 à 12 atomes de carbones.
[21] Le terme "aryle" se réfère à des groupements aromatiques. Dans certains modes de réalisation de la présente invention, le terme "aryle" désigne un système de cycle carbocyclique mono- ou bicyclique ayant un ou deux cycles satisfaisant à la règle de Huckel pour l'aromaticité, y compris, mais sans s'y limiter, le phényle, le naphtyle, le tétrahydronaphtyle, l'indanyle, l'indényle et les autres systèmes similaires. De préférence, et indépendamment pour les substituants Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio la fonction aryle comprend de 6 à 10 atomes de carbones.
[22]Le terme "hétéroaryle" se réfère à des groupements hétéroaromatiques. De préférence, et indépendamment pour les substituants Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio la fonction hétéroaryle comprend de 4 à 10 atomes de carbones.
[23] Les composés (VIII) et (IX) comportent au moins l’un des isomères Z et E des alcènes, qui correspondent respectivement aux composés (Villa) ; (VUIb) ; (IXa) et (IXb) suivants:
[24]Les groupements du composé (X) selon l’invention positionnés en position ortho sur les cycles aromatiques parmi Ri, R2, R3, R4, Ro, R7, Rs, R9 et Rio peuvent former ensemble un cycle comprenant de préférence de 5 à 7 atomes ; plus particulièrement, les groupements Ri et R2 ; R2 et R3 ; R3 et R4 ; Ro et R7 ; R7 et Rs ; Rs et R9 et/ou R9 et Rio forment ensemble un tel cycle, avantageusement ledit cycle est un cycle à 5 atomes comprenant une fonction acétal ; de préférence, les groupements R2 et R3 , d’une part, et les groupements R7 et Rs, d’autre part, forment ensemble un tel cycle.
[25]De préférence, le procédé pour la préparation d’un composé (X) décrit précédemment dans le cadre de l’invention concerne la préparation d’un composé sélectionné parmi les composés (III) et (Xa) à (Xc) suivants :
(III) (Xc)
[26]Les quatres composés (III) et (Xa) à (Xc) comprennent avantageusement les composés pouvant être également qualifiés : - pour le composé (Xa) de dimère d’asarone ;
- pour le composé (Xb) de dimère d’isosafrole ;
- pour le composé (Xc) de métanéthole ; et
- pour le composé (III) de diisoeugénol. [27]De préférence, le composé (X) obtenu selon le procédé de l’invention, comporte uniquement au moins l’un des deux isomères suivants :
(X-1) (X-2)
[28]De préférence, le procédé selon l’invention convient pour la préparation d’un composé choisi parmi le diisoeugénol et un dérivé du diisoeugénol et/ou met en œuvre la préparation du composé (XIII) qui est obtenu à partir des composés (XI) et (XII) conformément au schéma réactionnel suivant :
dans lesquels le groupement R’ i est sélectionné parmi : un hydrogène ; une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un aryle et un hétéroaryle, de préférence le groupement R’ i est sélectionné parmi un hydrogène ; une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, et un alcynyle ; et de préférence R’ i est un alkyle ; et ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants: halogène, -O-; -N-; -S-; -CO-; ester -CO-O-; amide
-CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O-CO-N- ; et de préférence ladite chaine aliphatique comprend éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants : -O- ; -N- ; -S- ; -CO- ; ester -CO-O- ; amide -CO-N- ; thioester -CO-S- ; carbonate -O-CO-O- ; carbamate -O-CO- N- ; dans lesquels le groupement R’ 2 est sélectionné parmi un hydrogène ; et un groupement -CHR11-NR12-CH-R13-CHR14OH ; Ru est choisi parmi un hydrogène, un alkyle, un halogène, et un phényle ; Ri 2 et Ri 3 sont indépendamment choisis parmi un hydrogène et un alkyle ; et Ri 4 est choisi parmi un alkyle et un phényle ; et mettant en œuvre le catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l’un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf)n, dans lequel M étant un atome métallique et n étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant un nombre entier de 2 à 4.
[29]Les composés (X) et/ou (XIII) sont choisis avantageusement parmi le diisoeugénol et les dérivés du diisoeugénol, l’expression « dérivé du diisoeugénol » utilisée dans le cadre de l’invention définit des molécules organiques comportant le squelette carboné du diisoeugénol tel qu’il est représenté en tant que composé (III) et pour lesquels :
- les fonctions phénols sont protégées par un groupement organique intégrant des atomes de carbones, d’hydrogènes et éventuellement d’oxygène, d’azote, d’halogène et/ou de soufre; et/ou
- les hydrogènes des groupements aromatiques sont substitués par des substituants organiques intégrant des atomes de carbones, d’hydrogènes et éventuellement d’oxygène, d’azote, d’halogène et/ou de soufre.
[30]Le terme « catalyseur » tel qu’il est utilisé précédemment dans le cadre de l’invention, doit être interprété en référence à sa définition communément acceptée dans le domaine de la chimie organique, et dont l’effet ne peut être que cinétique puisque sa présence dans le milieu réactionnel ne peut pas modifier les grandeurs thermodynamiques que sont la variation d’enthalpie et la variation d’enthalpie libre ; lorsqu’une réaction peut évoluer dans plusieurs directions thermodynamiques permises, un catalyseur approprié permettra d’accélérer une seule de ces évolutions pour obtenir une sélectivité parmi les différents chemins réactionnels permis. Les qualités recherchées d’un catalyseur correspondent notamment à son aptitude à accélérer la réaction dans la voie de synthèse sélectionnée, tout en étant pris dans une concentration la plus faible possible dans le milieu réactionnel et avec un « turnover frequency » (TOF) qui doit être le plus élevé possible ; le TOF se définissant comme le « turnover number » (TON) par unité de temps. Le TON correspond au nombre de moles de réactif/substrat qu'une mole de catalyseur peut transformer avant de s’inactiver.
[31]Les inventeurs ont démontré de manière inattendue qu’il était possible de réaliser des synthèses du diisoeugénol et de ses dérivés suivant un processus catalytique simple, qui permet d'économiser de l'énergie, d'éviter de longues étapes de purification, à partir d’espèce chimiques aisément accessibles et d’obtenir de meilleurs rendements par rapport aux synthèses habituelles.
[32]Le catalyseur peut être un catalyseur à l’argent tel que AgOTf, à l’exception de AgOTf pris en combinaison avec un cocatalyseur comprenant de l’or Au, et tout particulièrement à l’exception de la combinaison AgOTf pris ensemble avec une quantité molaire 1 : 1 de AuCl ou AuBn.
[33]De préférence, l’atome M dans le cadre du procédé selon l’invention est un atome métallique à l’exception de l’atome d’Ag pris en combinaison avec un cocatalyseur comprenant l’élément Au.
[34]De préférence, l’atome M dans le cadre du procédé selon l’invention est un atome métallique à l’exception d’au moins un des éléments sélectionné parmi Ag et Fe, et de préférence M étant sélectionné parmi un atome métallique d’un métal alcalin ; un atome métallique d’un métal alcalinoterreux tel que Mg ; un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc d tels que Ti, Cu et Zn ; et un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc f, tel que La.
[35]De préférence, le complexe métallique de formule M(OTf)n décrit dans le cadre du procédé selon l’invention est sélectionné parmi les complexes suivants : Ti(OTf)4, Zr(OTf)4, et Hf(OTf)4. De préférence, il s’agit du Ti(OTf)4.
[36]De préférence, le complexe métallique de formule M(OTf)n décrit dans le cadre du procédé selon l’invention est le Cu(OTf)2. Les inventeurs ont démontré de manière tout à fait fortuite que le catalyseur au cuivre était un candidat de choix pour obtenir d’excellents résultats en terme de chimiosélectivité en faveur des diastéréomères alpha et gamma du diisoeugénol qui correspondent aux composés (IV) et (V), comme cela est expliqué dans le préambule de la présente description.
[37]De préférence, l’acide sulfonique est sélectionné parmi du TfOH (acide triflique) et/ou du MesOH (acide méthanesulfonique), de préférence du MesOH ; lequel MesOH s’inscrit d’avantage dans une dynamique de développement durable, étant donné qu’il est considéré comme un composé classé dans la catégorie des molécules de la chimie verte. En effet, l'acide méthanesulfonique, l’acide alcanesulfonique le plus simple, est un acide organique fort qui est largement connu pour ses caractéristiques chimiques et physiques exceptionnelles [25], Souvent considéré comme un "acide vert ", le MesOH est facilement biodégradable et moins toxique et corrosif que les acides minéraux [26] .
[38]De préférence, le groupement R’i est un méthyle ou un alkyle sélectionné parmi les alkyles linéraires comprenant de 2 à 4 atomes de carbones ; ledit alkyle en C2-C4 étant substitué par un groupement sélectionné parmi une dialkylamine, piperidine, morpholine et piperazine, comportant éventuellement un alkyle ou un groupement aromatique, de préférence un phényl, sur au moins un de leurs hétéroatomes.
[39]De préférence, le groupement R’i est un méthyle et le groupement R’2 est un hydrogène.
[40]De manière plus préférée, le mélange réactionnel comporte un mélange de diastéréoisomères du diisoeugénol, l’a-diisoeugénol, c’est-à-dire le composé (IV) et le y-diisoeugénol, c’est-à-dire le composé (V):
(IV) (V)
[41]Plus avantageusement, le ratio molaire des composés (IV) et (V) obtenus est X : Y, tel que X > 70 ; Y < 30.
[42]De préférence, l’a-diisoeugénol est obtenu dans une teneur supérieure ou égale à 85% pris par rapport à l’ensemble des diastéréoisomères du diisoeugénol obtenus dans le mélange réactionnel.
[43]De préférence, le solvant réactionnel est sélectionné parmi au moins l’un des solvants entre le toluène, l’anisole, le THF, le MeTHF et l’acétate d’éthyle, de préférence le solvant est sélectionné parmi l’anisole, le MeTHF et l’acétate d’éthyle. Avantageusement le solvant est l’anisole car il permet une mise en œuvre du procédé selon l’invention pour un usage industriel.
[44]De préférence, le catalyseur mis en œuvre dans le procédé suivant la présente invention est utilisé dans une quantité inférieure ou égale à 1,5% pris en pourcentage molaire par rapport au nombre de moles total de l’ensemble des réactifs.
[45]La présente invention est également décrite dans la description détaillée qui va suivre, à l’aide de la partie expérimentale qui détaille certains modes de réalisation à l’aide d’exemples, uniquement donnés à titre illustratif et qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs, et des figures brièvement décrites dans la partie qui va suivre.
Brève description des figures
[46] [Fig.1] - la figure 1 représente les attributions des données extraite des spectres montrés à la figure 2 et à la figure 3;
[47] [Fig.2] - la figure 2 représente le spectre RMN COSY 'H {'H} du diisoeugénol (CDCh, 400 MHz) ; et
[48][Fig.3] - la figure 3 représente le spectre RMN HSQC 13C {'H} du diisoeugénol (CDCh, 100 MHz {400 MHz}).
Partie Expérimentale
[49]A - SYNTHESE DES COMPOSES
[50]Matériel et méthodesToutes les réactions ont été réalisées sous atmosphère inerte en utilisant de l'argon. Tous les solvants utilisés sont de qualité de synthèse. L'isoeugénol (cis/trans, 98+%) est commercialisé par la société Thermoscientifïc® et doit être stocké au réfrigérateur ; l’anisole (99%), l'acétonitrile (99%) ainsi que l'acide méthanesulfonique (98+%) sont quant à eux obtenus à la vente par la société Alfa Aesar®. L’acétate d’éthyle (99%) et l’acétone (99%) sont commercialisé par la société VWR® Chemicals. Le triflate de cuivre (98%) est disponible à la vente par la société TCI®. L'acide triflique est commercialisé par la société Fluorochem™ et doit être stocké au réfrigérateur.
[51]Dans le cadre de l’invention, un pourcentage massique exprimé en % m/m, définit le pourcentage en masse d’un ingrédient utilisé dans la préparation et pris par rapport à la masse totale de l’objet considéré : un mélange, un matériau (composite, etc), une membrane, etc.
[52]RMN 3H et 13C
[53]Les spectres 'H et 13C ont été enregistrés sur un spectromètre Bruker® Advance III 400 MHz. L’étalonnage a été effectué en utilisant le déplacement chimique de la résonance résiduelle du solvant.
[54]Synthèses
[55]Partie 1 : Synthèses mises en œuyre
[56]Exemple 1 :
[57]Protocole représentatif pour 1000 équivalents d’isoeugénol
[58]Le catalyseur (8,3.10“3 mmol) et le solvant (4,129 g, 4,15 mL, 8,3mmol) sont ajoutés dans un tube de Schlenk sous argon. L'isoeugénol (1,26 mL, 8,3 mmol) est ensuite ajouté dans le milieu réactionnel avec une seringue. La réaction est agitée dans un bain d'huile à la température indiquée jusqu'à conversion complète.
[59]
[60] Les résultats sont montrés dans le tableau 1.
[Tableau 1]
[61]Exemple 2
Synthèse du diisoeugénol (l-éthyl-5-hydroxy-3-(4-hydroxy-5- méthoxyphényl)-6-méthoxy-2-méthylindane) à partir du triflate de cuivre. Dans la boîte à gants, un tube de Schlenk séché au four a été chargé avec du triflate de cuivre (3.6 mg, 0.01 mmol) et 0.35 mL de toluène sec. A l'extérieur de la boîte à gants, sous argon, fisoeugénol (0,15 ml, 160 mg, 1 mmol) a été ajouté par seringue au mélange réactionnel. Le milieu réactionnel a été vigoureusement agité pendant 5 minutes à température ambiante. Un dégagement de chaleur a été observé ainsi qu’une précipitation au cours de la réaction. A la fin de la réaction, du dichlorométhane a été ajouté et une petite filtration sur colonne de célite a été effectuée (rendement de 95%). Une poudre jaunâtre a été obtenue ( = 85:15) ; mp = 178-180°C. Les réactions ont été effectuées à l’échelle du gramme.
[62]Les spectrogrammes RMN et les attributions des pics sont montrés sur les figures 1, 2 et 3.
[63]
[64]Exemple 3
Le protocole et le schéma réactionnel est identique à celui présenté à l’exemple 1.
[65]
[66]Le TON (TumOver Number) est le nombre de moles de produit de réaction obtenu par mole de catalyseur utilisé. Le TOF (TumOver Frequency) est le TON par unité de temps. La valeur de l'entrée 1 a été calculée à partir de la référence 19, celle de l'entrée 2 à partir de la référence 18 et celles des entrées 6 à 8 à partir de la référence 17.
[67]Des dérivés du fer (entrées 1 et 8), du bore (entrée 7) et de l’argent (entrée 2) permettent la conversion de l’isoeugénol mais avec de faibles activités catalytiques (TOF < 10 h 1 dans tous les cas). Par contre, l’utilisation de catalyseurs, tels que Cu(OTf)2 HOTf et MesOH, pour la cycloaddition [3+2] de l’isoeugénol est beaucoup plus efficace (80 < TOF < 2300 h 1) et permet d’obtenir une excellente productivité catalytique contrairement au catalyseur hétérogène SiO2-OSO3H. Référence
[68]Le tableau suivant liste les références citées précédemment dans le texte :
[Tableau 2]
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Claims

Revendications
[Revendication 1] Procédé pour la préparation d’un composé (X) comprenant dans lesquels les groupements Ri, R2, R3, R4, Rs, Re, R7, Rs, R9 et Rio sont indépendamment sélectionnés parmi : un hydrogène ; un hydroxyle ; un alcoxy, de préférence un méthoxy ; un thioalkyl ; un amino ; et une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un aryle et un hétéroaryle ; de préférence le groupement R5 est un hydrogène ; et ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants: un halogène ; -O-; -N-; -S-; -CO-; ester - CO-O-; amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate - O-CO-N- ; ; et mettant en œuvre un catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l’un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf)n, dans lequel M est un atome métallique et n étant un nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant un nombre entier de 2 à 4.
[Revendication 2] Procédé selon la revendication 1 , dans lequel le composé (XIII) est obtenu à partir des composés (XI) et (XII) conformément au schéma réactionnel suivant : dans lesquels le groupement R’ i est sélectionné parmi : un hydrogène ; une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, un alcynyle, un aryle et un hétéroaryle, de préférence le groupement R’i est sélectionné parmi un hydrogène ; une chaine aliphatique linéaire, ramifiée, cyclique ou acyclique, comprenant au moins l’une des fonctions choisie parmi un alkyle, un alcényle, et un alcynyle ; et de préférence R’ i est un alkyle ; et ladite chaine aliphatique comprenant éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants: halogène, -O-; -N-; -S-; -CO-; ester -COO amide -CO-N-; thioester -CO-S-; carbonate -O-CO-O-; carbamate -O- CO-N- ; et de préférence ladite chaîne aliphatique comprend éventuellement au moins l’un des atomes ou groupements suivants : -O- ; -N- ; -S- ; -CO- ; ester -CO-O- ; amide -CO-N- ; thioester -CO-S- ; carbonate -O-CO-O- ; carbamate -O-CO-N- ; dans lesquels le groupement R’2 est sélectionné parmi un hydrogène ; et un groupement -CHR11-NR12-CH-R13-CHR14OH ; Ru est choisi parmi un hydrogène, un alkyle, un halogène, et un phényle ; R12 et R13 sont indépendamment choisis parmi un hydrogène et un alkyle ; et Rn est choisi parmi un alkyle et un phényle ; et mettant en œuvre le catalyseur comprenant un composé sélectionné parmi au moins l’un des éléments choisi entre un acide sulfonique et un complexe métallique de formule M(OTf)n, dans lequel M étant un atome métallique et n étant en nombre entier de 1 à 4, de préférence n étant un nombre entier de 2 à 4.
[Revendication 3] Procédé selon l’une des revendications 1 ou 2, dans lequel M dans le cadre du procédé selon l’invention est un atome métallique à l’exception de l’atome d’Ag pris en combinaison avec un cocatalyseur comprenant l’élément Au, et de préférence M étant sélectionné parmi un atome métallique d’un métal alcalin ; un atome métallique d’un métal alcalinoterreux tel que Mg ; un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc d tels que Ti, Cu et Zn ; et un atome métallique d’un métal sélectionné parmi les métaux du bloc f, tel que La.
[Revendication 4] Procédé selon l’une des revendications 1 à 3, dans lequel le complexe métallique de formule M(OTf)n est le Cu(OTf)2.
[Revendication 5] Procédé selon l’une des revendications 1 à 4, dans lequel l’acide sulfonique est sélectionné parmi au moins l’un des acides entre le TfOH et le MesOH, de préférence le MesOH.
[Revendication 6] Procédé selon l’une des revendications 2 à 5, dans lequel le groupement R’ 1 est un méthyle ou un alkyle sélectionné parmi les alkyles linéraires comprenant de 2 à 4 atomes de carbones ; ledit alkyle en C2-C4 étant substitué par un groupement sélectionné parmi une dialkylamine, piperidine, morpholine et piperazine, comportant éventuellement un alkyle ou un groupement aromatique, de préférence un phényl, sur au moins un de leurs hétéroatomes.
[Revendication 7] Procédé selon l’une des revendications 2 à 5, dans lequel le groupement R’i est un méthyle et le groupement R’2 est un hydrogène.
[Revendication 8] Procédé selon la revendication 7, dans lequel le mélange réactionnel comporte un mélange de diastéréoisomères du diisoeugénol, l’a- diisoeugénol ou composé (IV), et le y-diisoeugénol ou composé (V) :
(IV) (V)
[Revendication 9] Procédé selon la revendications 8, dans lequel le ratio molaire des composés (IV) et (V) obtenus est X : Y, tel que X > 70 ; Y < 30.
[Revendication 10] Procédé selon l’une des revendications 8 ou 9, dans lequel de l’a-diisoeugénol est obtenu dans une teneur supérieure ou égale à 85% pris par rapport à l’ensemble des diastéréoisomères du diisoeugénol obtenu dans le mélange réactionnel.
[Revendication 11] Procédé selon l’une des revendications 1 à 10, dans lequel le solvant réactionnel est sélectionné parmi au moins l’un des solvants entre le toluène, l’anisole, le THF, le MeTHF et l’acétate d’éthyle.
[Revendication 12] Procédé selon l’une des revendications 1 à 11, dans lequel ledit catalyseur est utilisé dans une quantité inférieure ou égale à 1,5% pris en pourcentage molaire par rapport au nombre de moles total de l’ensemble des réactifs.
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