EP4598875A1 - Nanoparticules cristallisées d'oxyde d'hafnium, leur procédé de fabrication et leurs utilisations - Google Patents

Nanoparticules cristallisées d'oxyde d'hafnium, leur procédé de fabrication et leurs utilisations

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EP4598875A1
EP4598875A1 EP23800536.7A EP23800536A EP4598875A1 EP 4598875 A1 EP4598875 A1 EP 4598875A1 EP 23800536 A EP23800536 A EP 23800536A EP 4598875 A1 EP4598875 A1 EP 4598875A1
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EP
European Patent Office
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nanoparticles
amide
hafnium
hafnium oxide
oxide nanoparticles
Prior art date
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Pending
Application number
EP23800536.7A
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German (de)
English (en)
Inventor
Frederic Chaput
Frederic LEROUGE
Szilvia KARPATI
Anne-laure BULIN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Normale Superieure de Lyon
Universite Grenoble Alpes
Universite Claude Bernard Lyon 1
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Normale Superieure de Lyon
Universite Grenoble Alpes
Universite Claude Bernard Lyon 1
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Publication date
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    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G27/00—Compounds of hafnium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/70—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data
    • C01P2002/72—Crystal-structural characteristics defined by measured X-ray, neutron or electron diffraction data by d-values or two theta-values, e.g. as X-ray diagram
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2002/00—Crystal-structural characteristics
    • C01P2002/80—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70
    • C01P2002/82—Crystal-structural characteristics defined by measured data other than those specified in group C01P2002/70 by IR- or Raman-data
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/51—Particles with a specific particle size distribution
    • C01P2004/52—Particles with a specific particle size distribution highly monodisperse size distribution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/60—Particles characterised by their size
    • C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer

Definitions

  • the present invention relates to crystallized hafnium oxide nanoparticles, their manufacturing process, in particular in aqueous colloidal solution, and their uses.
  • ionizing radiation such as scintillation
  • Having highly concentrated colloidal solutions can be a definite advantage when it comes to detecting ionizing radiation. This concerns, for example, the densification of all liquid scintillators, as for calorimetry, in particular in so-called high-energy particle physics, or the metrology of measuring the activities of certain radionuclides.
  • This also includes the construction of complex architectures such as porous aerogels, particularly suited to the detection of radionuclides present in fluids (gas, liquid).
  • the objective is to amplify the energy deposition and the induced radiobiological effects during radiotherapy sessions. These effects will be due to the generation of secondary photons and electrons (photoelectrons and Auger electrons in particular) in the local zone where the nanoparticles are accumulated.
  • the injection of HfO 2 nanoparticles in the form of a colloidal solution into a cancerous tumor thus makes it possible to improve the therapeutic index of radiotherapy. As a result, either the dose of the same dose of radiation delivered to the tumor, which allows for better treatment effectiveness. Due to their small size, these nanoparticles are not metabolized by the liver and can be eliminated by the kidneys.
  • Hafnium oxide nanoparticles also exhibit high refractive indices of 1.94 at 400 nm and 1.88 at 800 nm, and can be exploited in the field of optics.
  • Hafnium oxide also has great thermal stability and a high permittivity - between 17 and 25 - which makes it interesting in the field of microelectronics.
  • colloidal solutions at very high concentration, that is to say having a very high dry extract.
  • the present invention meets all of these objectives.
  • the present invention relates to crystallized nanoparticles of hafnium oxide, characterized by the fact that they carry on their surface molecules of amide(s) and/or at least one degradation product of amides chosen from a carboxylic acid, an amine or an amino acid and/or residues of said molecules.
  • the amide(s) may be chosen from the compounds of formula (I):
  • R 1 , R 2 and R 3 where, in the case where an alkyl, cycloalkyl, phenyl or hetero-cycloalkyl group falling within the definition of R 1 , R 2 and R 3 is substituted, it can be substituted by at least one substituent chosen in particular from halogen, C alkyl 1 -C 6 , phenyl, hydroxyl and C 1 -C 6 alkoxy,
  • the amide(s) may be chosen from pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone or 1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidone, or even a compound of formula:
  • the amide(s) may be chosen from formamide or N,N-diethylformamide.
  • the hafnium oxide nanoparticles according to the invention can have a size of 3 to 300 nm, in particular 3 to 60 nm, in particular 3 nm.
  • hafnium oxide nanoparticles according to the invention can be presented in the state of aqueous dispersion.
  • a solvothermal synthesis is defined as a synthesis that takes place in a solvent at a temperature greater than or equal to the boiling temperature of the solvent in a sealed container. It can also take place at a temperature slightly lower than the boiling temperature of the solvent.
  • This method allows precise control of particle size distribution, shape and crystallinity by adjusting reaction parameters.
  • the solvent is water, it is also called hydrothermal process, while if it is solvents other than water, like alcohol, then it is called solvothermal process.
  • This process is usually carried out in a sealed container called an autoclave which is made of a metal body so that it can tolerate the pressure which usually develops during the rise in temperature.
  • the autoclave additionally consists of a Teflon insert which provides a chemically inert vessel for the reaction and also protects the metal body of the autoclave from corrosion.
  • Hafnium oxychloride can be used as a hafnium precursor.
  • a hafnium oxychloride can be used in the form HfOCl 2.8H 2 O.
  • At least one of the compounds of formula (I) can be used as amide:
  • R 1 , R 2 and R 3 where, in the case where an alkyl, cycloalkyl, phenyl or hetero-cycloalkyl group falling within the definition of R 1 , R 2 and R 3 is substituted, it can be substituted by at least one substituent chosen in particular from halogen, C alkyl 1 -C 6 , phenyl, hydroxyl and C 1 -C 6 alkoxy,
  • compound of formula (I) a compound in which R 1 represents H, C 1 -C 6 alkyl, linear or branched, optionally substituted; and R 2 and R 3 are linked together to form an alkanediyl –(CH 2 ) 3 - group.
  • 2-pyrrolidone, N-methyl-2-pyrrolidone or 1-(2-hydroxyethyl)-2-pyrrolidone can be used, or even a compound of formula:
  • R 1 and R 2 each independently represent H or C 1 -C 6 alkyl, linear or branched, and R 3 represents H.
  • Formamide can be used in particular. or N,N-diethylformamide.
  • step (a) the amide and the hafnium precursor can be brought together in a molar ratio of 2 to 100, in particular from 3 to 40, the number of moles of the hafnium precursor being indicated in mole of Hf.
  • step (b) the solution obtained in (a) can be heated to a temperature above 150°C.
  • step (b) the solution obtained in (a) can be heated for a period of time greater than or equal to 1/2 hour.
  • step (c) acetone can be used as a precipitation solvent.
  • the nanoparticles can be redispersed in water and step (c) can be repeated, and if necessary, the redispersion in water followed by step is repeated at least once more. (c) to obtain nanoparticles, then followed by a dispersion of these nanoparticles in water to obtain said nanoparticles in an aqueous colloidal solution, said aqueous colloidal solution being able to have a dry extract of at least 50% by mass , in particular a dry extract of at least 80% by mass.
  • the process according to the present invention can lead to nanoparticles whose size is 3 to 300 nm, in particular 3 - 60, in particular 3 nm.
  • the present invention also relates to the use of nanoparticles as defined above or prepared by the process as defined above, as an agent improving the therapeutic index of radiotherapy.
  • the pellet was then dispersed in 10 mL of deionized water using an ultrasonic bath. We then obtained a translucent colloidal solution, very slightly yellow.
  • the latter were recovered by centrifugation (5 min at 6000 g).
  • the centrifugation pellet was white, and the supernatant was perfectly clear and colorless.
  • the pellet was then dispersed in 10 mL of deionized (DI) water using an ultrasonic bath. We then obtained a translucent colloidal solution, very slightly yellow.
  • DI deionized
  • the latter were recovered by centrifugation (5 min at 6000 g).
  • the centrifugation pellet was white, and the supernatant was perfectly clear and colorless.
  • the pellet was then dispersed in 7 mL of DI water using an ultrasonic probe.
  • the solution obtained was drawn under vacuum so as to eliminate traces of acetone and a certain volume of water to adjust the dry extract.
  • the nanoparticles obtained were analyzed by FTIR (Fourier Transform Infrared spectroscopy), DLS (Dynamic Light Scattering), TEM (Transmission Electron Microscopy) and XRD (X-ray Diffraction).
  • XRD X-ray diffraction
  • FTIR infrared spectrum
  • the size of the nanoparticles was also measured by transmission electron microscopy (TEM).
  • TEM transmission electron microscopy
  • the photo obtained is each time represented in the figure as indicated in the Table below. It shows that the size of the HfO 2 particles is around 5 nm. For the smallest, the size is around 3nm. These particles can assemble into larger units (homogeneous in size). TEM observations also make it possible to observe the crystallinity of the nanoparticles.
  • the IR spectrum of the nanoparticles obtained in Example 1 shows the presence of organic residues on the surface of the particles by the presence of the representative bands indicated in the attribution table below.
  • Hafnium oxychloride was added to a 100 mL flask in which N-methylpyrrolidone had previously been placed. The mixture was stirred for 15 min until a very slightly diffusing solution was formed. The solution was then heated to 200° C. (bath temperature) and at atmospheric pressure. When the bath temperature reached 200°C, the solution became transparent, then gradually became opaque over time.
  • the solution was heated for 3 h.
  • the temperature of the solution is fixed by the boiling temperature of the solvent (the solution is at reflux).
  • the product was analyzed by X-ray diffraction.
  • the product is amorphous. It begins to crystallize from 500°C as shown in the diagrams of the .
  • n number of repeating units
  • the heating time must be sufficient to ensure crystalline arrangement.
  • the particles obtained by microwave treatment are crystallized and have an average size of around 3 nm.
  • hafnium chloride and hafnium ethoxide the monoclinic phase is obtained only for hafnium chloride.
  • the diffraction pattern recorded for HfO 2 obtained with hafnium oxychloride was reported on the .
  • the HfO 2 nanoparticles obtained with hafnium chloride are difficult to disperse in water with an extremely weak extract (a few percent by weight).
  • Hafnium oxychloride makes it possible to obtain crystallized nanoparticles while leading to colloidal solutions with high solids. Even if crystallized nanoparticles are obtained from hafnium chloride, it is not possible to obtain a highly concentrated colloidal solution.
  • ROS reactive oxygen species
  • OH* hydroxyl radicals
  • APF aminophenyl fluorescein
  • HfO 2 nanoparticles very strongly stimulate the generation of OH* radicals. Indeed, the APF fluorescence signal is multiplied by a factor ranging from 4.3 to 8.5 depending on the radiation dose used, between the sample containing only water and APF (effect standard radiotherapy) and the sample containing the water and the nanoparticles of Example 1 (standard radiotherapy effect + dose increase effect induced by the nanoparticles). These results therefore demonstrate the strong potential of the HfO 2 nanoparticles according to the invention to stimulate the creation of OH* radicals, and thus, the effect of radiotherapy.

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Abstract

Nanoparticules cristallisées d'oxyde d'hafnium, leur procédé de fabrication et leurs utilisations. L'invention porte sur des nanoparticules cristallisées d'oxyde d'hafnium, caractérisées par le fait qu'elles portent à leur surface des molécules d'amide(s) et/ou d'au moins un produit de dégradation d'amides choisi parmi un acide carboxylique, une amine ou un acide aminé et / ou des restes desdites molécules.

Description

    Nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, leur procédé de fabrication et leurs utilisations
  • Le projet à l’origine de cette demande a été financé par le programme de recherche et d’innovation Horizon 2020 de l’Union européenne dans le cadre de la convention de subvention n°899293.
  • La présente invention porte sur des nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, leur procédé de fabrication, en particulier en solution colloïdale aqueuse, et leurs utilisations.
  • Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium (HfO2) sont des nanoparticules à haute densité électronique (ZHf=72) qui présentent un fort intérêt dans le domaine de la réponse aux rayonnements ionisants comme la scintillation, que ce soit pour la détection de ces rayonnements ionisants ou le traitement de certains cancers par radiothérapie. Disposer de solutions colloïdales fortement concentrées peut être un avantage certain en ce qui concerne la détection des rayonnements ionisants. Il s’agit par exemple de la densification de tous scintillateurs liquides, comme pour la calorimétrie, en particulier en physique des particules dites des hautes énergies, ou bien la métrologie de la mesure d’activités de certains radionucléides. Cela comprend également la construction d’architectures complexes telles que les aérogels poreux, particulièrement adaptés à la détection de radionucléides présents dans les fluides (gaz, liquide). En ce qui concerne l’utilisation de ces nanoparticules comme traitement anti-cancéreux, l’objectif est d’amplifier le dépôt d’énergie et les effets radiobiologiques induits, lors de séances de radiothérapie. Ces effets seront dus à la génération de photons et d’électrons secondaires (photoélectrons et électrons Auger notamment) dans la zone locale où les nanoparticules sont accumulées. L’injection de nanoparticules de HfO2 sous forme de solution colloïdale dans une tumeur cancéreuse permet ainsi d’améliorer l’indice thérapeutique de la radiothérapie. En conséquence, soit la dose de rayons X à délivrer au patient peut être diminuée tout en conservant une même efficacité thérapeutique mais en diminuant les effets secondaires de la radiothérapie classique causés par l’irradiation des tissus sains, soit l’efficacité locale est améliorée pour une même dose de radiation délivrée à la tumeur, ce qui permet une meilleure efficacité du traitement. Du fait de leur petite taille ces nanoparticules ne sont pas métabolisées par le foie et peuvent être éliminées par voie rénale.
  • Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium présentent également des indices de réfraction élevés de 1,94 à 400 nm et de 1,88 à 800 nm, et peuvent être exploitées dans le domaine de l’optique. L’oxyde d’hafnium possède en outre une grande stabilité thermique et une haute permittivité - entre 17 et 25 – qui le rend intéressant dans le domaine de la microélectronique.
  • Du point de vue des applications impliquant des rayonnements ionisants, le principal avantage de la structure HfO2 est la présence d’atome de très haut numéro atomique (72) et sa haute densité (9,68g/cm3). Il fait ainsi partie des matériaux les plus absorbants aux rayonnements ionisants. La possibilité de l’obtenir en très haute concentration massique en solution ouvre la voie à plusieurs possibilités d’applications :
    • En usage « passif », il permettrait dans un premier temps de jouer le rôle d’absorbeur dans les scintillateurs liquides, notamment en physique des hautes énergies où les rayonnements à mesurer sont à très haute énergie.
    • En usage « actif », en dopant ces particules avec des élément actifs (Cérium par exemple), elles conservent leur rôle d’absorbeur, mais contribuent de plus à l’émission de lumière (scintillation).
    • En situation de métrologie de la radioactivité, il pourrait exalter les propriétés d’absorption de rayonnement ionisant de certains radionucléides par les scintillateurs liquides standards.
    • En architecture complexe telles que les aérogels scintillants dont la préparation requiert une solution colloïdale de très forte concentration, ces solutions permettraient de moduler à volonté la densité du matériau (capacité d’absorption du rayonnement ionisant) et son indice optique (transparence optique) en fonction des fluides à mesurer. Dopés, ils pourraient contribuer de manière active au processus de scintillation.
    • Ces nanoparticules peuvent être utilisées comme agents de contraste pour l’imagerie par Rayon X. Cela peut bien sûr s’appliquer à l’imagerie médicale, une fois les nanoparticules fonctionnalisées pour être rendu biocompatible et potentiellement avec une stratégie de ciblage. Cela pourrait s’appliquer à l’imagerie industrielle pour des détections de fuites par exemple.
    • Enfin, en cas de ciblage et donc d’internalisation dans des tumeurs, elles pourraient être combinées à la radiothérapie et donner lieu à une exaltation locale de dose de rayons ionisants dans la tumeur. Cette exaltation de dose peut produire plusieurs effets. Dans un premier temps, il y a émission de radiations ionisantes secondaires (photoélectron et électrons Auger notamment) à très faible libre parcours moyen, en capacité de détruire le matériel génétique de la tumeur. A l’aide d’un dopage judicieux et en combinant le greffage en surface de molécule aux propriétés photosensibilisantes (génération d’espèces cytotoxique sous excitation lumineuse), la nanoparticule peut devenir un agent thérapeutique actif sous rayonnement ionisant (thérapie photodynamique induite par rayonnements ionisant comme les rayon X par exemple).
    • L'oxyde d'hafnium est également testé depuis quelques années comme amplificateur de radiothérapie dans le traitement de cancers solides (voir référence : S Bonvalot et al., « LBA66A phase II/III trial of hafnium oxide nanoparticles activated by radiotherapy in the treatment of locally advance soft tissue sarcoma of the extremity and trunk wall », Annals of Oncology, vol. 29, suppl. 8, 2018).
  • Quelle que soit l’application visée des nanoparticules, il est souhaitable d’obtenir des solutions colloïdales à très forte concentration, c’est-à-dire présentant un extrait sec très important.
  • En particulier, il pourrait être intéressant de disposer de solutions colloïdales aqueuses ayant des extraits secs très importants. De telles solutions colloïdales fortement concentrées en nanoparticules dans tout solvant d’intérêt peuvent être plus facilement transférées du lieu de leur production au lieu de leur utilisation en préservant leur stabilité. Par ailleurs, dans le cas notamment de l’utilisation des nanoparticules d’oxyde d’hafnium dans le traitement du cancer, une solution colloïdale très concentrée de ces nanoparticules permettrait d’injecter, dans un faible volume, une quantité importante de nanoparticules dans la tumeur pour réduire la dose de rayons X délivrés aux tissus sains ou d’exalter l’effet thérapeutique à dose équivalente.
  • Un besoin existe également de pouvoir disperser les nanoparticules dans tout solvant d’intérêt comme l’eau, les alcools, les amides, les cétones, les hydrocarbures, les sérums physiologiques, etc.
  • La présente invention répond à tous ces objectifs.
  • A cet effet, la présente invention porte sur des nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisées par le fait qu’elles portent à leur surface des molécules d’amide(s) et/ou d’au moins un produit de dégradation d’amides choisi parmi un acide carboxylique, une amine ou un acide aminé et / ou des restes desdites molécules.
  • Le ou les amides peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) :
  • (I)
  • dans laquelle :
    • R1 et R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l’un parmi :
      • hydrogène
      • alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;
      • cycloalkyle en C3-C7 éventuellement substitué ;
      • phényle éventuellement substitué ; et
      • hétéro-cycloalkyle consistant en cycloalkyle en C3-C7, dont les chaînons hydrocarbonés sont interrompus par au moins l’un parmi –O-, -S- ou
  • , avec R4 représentant H ou alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, ledit groupe hétéro-cycloalkyle pouvant également être substitué ;
    • R1 et R2 pouvant également être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C2-C6, éventuellement substituée, et R2 et R3 pouvant être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C2-C5, éventuellement substituée, à la condition que, lorsque R1 et R2 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R3 ne peut être relié à R2, et que, lorsque R2 et R3 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R1 ne peut être relié à R2,
  • où, dans le cas où un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle ou hétéro-cycloalkyle entrant dans la définition de R1, R2 et R3 est substitué, il peut être substitué par au moins un substituant choisi notamment parmi halogène, alkyle en C1-C6, phényle, hydroxyle et alcoxy en C1-C6,
  • ou un composé de formule (II) :
  • (II)
  • dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et n = 10 à 100 000, en particulier de 20 à 10 000.
  • En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle :
    • R1 représente H, alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; et
    • R2 et R3 sont reliés entre eux pour former un groupe alcanediyl –(CH2)3-.
  • En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi la pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone, ou encore un composé de formule :
  • avec n = 20 à 10 000.
  • En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle :
    • R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié ; et
    • R3 représente H.
  • En particulier, le ou les amides peuvent être choisis parmi le formamide ou le N,N-diéthylformamide.
  • Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon l’invention peuvent présenter une taille de 3 à 300 nm, notamment de 3 à 60 nm, en particulier de 3 nm.
  • Les nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon l’invention peuvent se présenter à l’état de dispersion aqueuse.
  • La présente invention porte également sur un procédé de fabrication de nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisé par le fait que l’on conduit les étapes successives suivantes :
    1. dans un solvant consistant en au moins un amide ou en un mélange d’au moins un amide avec de l’eau, on dissout un précurseur d’hafnium ;
    2. on effectue un traitement solvothermal en autoclave de la solution obtenue en (a) ;
    3. on met en contact la solution obtenue en (b) avec un solvant de précipitation et on recueille les nanoparticules d’oxyde d’hafnium ayant précipité.
  • Une synthèse solvothermale est définie comme une synthèse qui se déroule dans un solvant à une température supérieure ou égale à la température d'ébullition du solvant dans un récipient étanche. Elle peut également avoir lieu à une température légèrement inférieure à la température d’ébullition du solvant. Cette méthode permet un contrôle précis de la distribution de la taille, de la forme et de la cristallinité des particules en ajustant les paramètres de réaction. Dans ce processus, si le solvant est de l'eau, il est également appelé processus hydrothermal, tandis que s’il s'agit de solvants autres que l'eau, comme l’alcool, il est alors appelé processus solvothermal. Ce processus est généralement exécuté dans un récipient scellé appelé autoclave qui est constitué d’un corps métallique afin qu’il puisse tolérer la pression qui se développe généralement au cours de la montée en température. L'autoclave se compose en plus d’un insert en Téflon qui fournit un récipient chimiquement inerte pour la réaction et protège également le corps métallique de l’autoclave vis-à-vis de de la corrosion.
  • On peut utiliser de l’oxychlorure d’hafnium comme précurseur d’hafnium. En particulier, on peut utiliser un oxychlorure d’hafnium sous la forme HfOCl2.8H2O.
  • On peut utiliser, comme amide, au moins l’un parmi les composés de formule (I) :
  • dans laquelle :
    • R1 et R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l’un parmi :
      • hydrogène
      • alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;
      • cycloalkyle en C3-C7 éventuellement substitué ;
      • phényle éventuellement substitué ; et
      • hétéro-cycloalkyle consistant en cycloalkyle en C3-C7, dont les chaînons hydrocarbonés sont interrompus par au moins l’un parmi –O-, -S- ou
  • , avec R4 représentant H ou alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, ledit groupe hétéro-cycloalkyle pouvant également être substitué ;
    • R1 et R2 pouvant également être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C2-C6, éventuellement substituée, et R2 et R3 pouvant être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C2-C5, éventuellement substituée, à la condition que, lorsque R1 et R2 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R3 ne peut être relié à R2, et que, lorsque R2 et R3 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R1 ne peut être relié à R2,
  • où, dans le cas où un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle ou hétéro-cycloalkyle entrant dans la définition de R1, R2 et R3 est substitué, il peut être substitué par au moins un substituant choisi notamment parmi halogène, alkyle en C1-C6, phényle, hydroxyle et alcoxy en C1-C6,
  • ou un composé de formule (II) :
  • (II)
  • dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et n = 10 à 100 000, en particulier de 20 à 10 000.
  • On peut utiliser comme composé de formule (I), un composé dans lequel R1 représente H, alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; et R2 et R3 sont reliés entre eux pour former un groupe alcanediyl –(CH2)3-. On peut utiliser en particulier la 2-pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone, ou encore un composé de formule :
  • avec n = 20 à 10 000.
  • On peut utiliser comme composé de formule (I), un composé dans lequel R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, et R3 représente H. On peut utiliser en particulier le formamide ou le N,N-diéthylformamide.
  • A l’étape (a), on peut mettre en présence l’amide et le précurseur d’hafnium dans un rapport molaire de 2 à 100, notamment de 3 à 40, le nombre de moles du précurseur d’hafnium étant indiqué en mole de Hf.
  • A l’étape (b), on peut chauffer la solution obtenue en (a) à une température supérieure à 150°C.
  • A l’étape (b), on peut chauffer la solution obtenue en (a) pendant un laps de temps supérieur ou égal à 1/2h.
  • A l’étape (c), on peut utiliser l’acétone comme solvant de précipitation.
  • A l’étape (c), on peut recueillir les nanoparticules par centrifugation, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse.
  • Après l’étape (c), on peut redisperser les nanoparticules dans l’eau et on peut répéter l’étape (c), et le cas échéant on répète au moins encore une fois la redispersion dans l’eau suivie de l’étape (c) pour obtenir des nanoparticules, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse.
  • Le procédé selon la présente invention peut conduire à des nanoparticules dont la taille est de 3 à 300 nm, notamment de 3 - 60, en particulier de 3 nm.
  • La présente invention porte également sur l’utilisation des nanoparticules telles que définies ci-dessus ou préparées par le procédé tel que défini ci-dessus, comme agent améliorant l’indice thérapeutique d’une radiothérapie.
  • Les Exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois en limiter la portée.
    • Exemples 1 à 8 I - Mode opératoire général
    1. Obtention d’un milieu réactionnel précurseur d’hafnium + amide
  • On a placé x mL (x’g)(x’’mole) d’un solvant amide (Solvant Amide) dans le pot en Téflon d’un autoclave de Z mL, puis on a ajouté sous agitation y g (y’ mole de Hf) de l’oxychlorure d’hafnium (HfOCl2.8H2O).
  • On a agité le mélange pendant 5 min, ce qui a permis d’obtenir une solution légèrement diffusante voire transparente.
    1. Traitement solvothermal
  • On a ensuite glissé le pot en Téflon dans l’enveloppe métallique de l’autoclave. On a fermé ce dernier et on l’a chauffé à 200°C pendant 3h, avec une montée en température de 5°C/min pour obtenir un produit de réaction.
    1. Précipitation des particules d’oxyde d’hafnium
  • Après refroidissement de l’autoclave, on a purifié le produit de réaction obtenu en (b) :
    • C1) Précipitation à l’acétone
  • Pour cela, on a versé 70 mL du produit de réaction dans 100 mL d’acétone. Les nanoparticules de HfO2 ont précipité et ont été récupérées par centrifugation (5 min à 6000 g). Le culot de centrifugation était blanc et le surnageant, parfaitement limpide et légèrement jaune.
    • C2) Reprécipitation à l’acétone
  • On a ensuite dispersé le culot dans 10 mL d’eau désionisée à l’aide d’un bain à ultrasons. On a alors obtenu une solution colloïdale translucide, très légèrement jaune.
  • A cette solution, on a ajouté 20 mL d’acétone, ce qui a provoqué la précipitation des nanoparticules.
  • On a récupéré ces dernières par centrifugation (5 min à 6000 g). Le culot de centrifugation était blanc, et le surnageant, parfaitement limpide et incolore.
    • C3) Reprécipitation à l’acétone
  • On a ensuite dispersé le culot dans 10 mL d’eau désionisée (DI) à l’aide d’un bain à ultrasons. On a alors obtenu une solution colloïdale translucide, très légèrement jaune.
  • A cette solution, on a ajouté 20 mL d’acétone, ce qui a provoqué la précipitation de nanoparticules.
  • On a récupéré ces dernières par centrifugation (5 min à 6000 g). Le culot de centrifugation était blanc, et le surnageant, parfaitement limpide et incolore.
    • C4) Purification finale
  • On a ensuite dispersé le culot dans 7 mL d’eau DI à l’aide d’une sonde à ultra-sons.
  • On a tiré sous vide la solution obtenue de sorte à éliminer les traces d’acétone et un certain volume d’eau pour ajuster l’extrait sec.
  • On a alors obtenu une solution colloïdale parfaitement transparente ou opalescente suivant la taille des nanoparticules, présentant un extrait sec de 50% massique jusqu’à 80% massique.
    • II - Analyse des nanoparticules de HfO2
  • Les nanoparticules obtenues ont été analysées par FTIR (Fourier Transform Infrared spectroscopy), DLS (Dynamic Light Scattering), TEM (Transmission Electron Microscopy) et DRX (Diffraction des Rayons X).
  • Après isolement d’une petite partie des nanoparticules de HfO2, un diagramme de diffraction des rayons X (DRX) a été systématiquement enregistré à l’aide d’un diffractomètre Empyrean de Panalytical équipé d’un tube à rayons X avec une anticathode en cuivre pour s’assurer de la cristallinité des particules. Le diagramme est représenté sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Les nanoparticules préparées présentent une structure monoclinique (P21/c, a=0,51 nm, b=0,52 nm, c=0,53 nm, b=99, 19°, JCPDS-ICDD 00-043-1017).
  • Le spectre infra-rouge (FTIR) des nanoparticules isolées est représenté à chaque fois sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Ce spectre montre la présence de molécules de solvant et de molécules organiques qui résultent de la dégradation des molécules de solvant.
  • Le graphe obtenu par DLS (Dynamic Light Scattering) est représenté à chaque fois sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Il représente la répartition (en nombre) en taille des nanoparticules.
  • La taille des nanoparticules a également été mesurée par microscopie électronique en transmission (TEM). La photo obtenue est à chaque fois représentée sur la figure telle qu’indiquée dans le Tableau ci-après. Elle montre que la taille des particules de HfO2 est autour de 5 nm. Pour les plus petites, la taille avoisine 3nm. Ces particules peuvent s’assembler en unités (homogène en taille) de plus grande taille. Les observations TEM permettent également de constater la cristallinité des nanoparticules.
  • Exemple Solvant Amide x (mL) x’ (g) x’’ (mole) y (g) y’ (mole de Hf) Z (ml) FTIR DLS TEM DRX
    1 N-méthyl-2-pyrolidone 72 0,747 14,74 0,036 100 Fig 1 Fig 2 Fig 3 Fig 4
    2 Pyrrolidone 14 16 0,1888 2,95 0,0072 20 Fig 5 Fig 6 Fig 7-8 Fig 9
    3* Pyrrolidone 1,8 2 0,0238 2,95 0,0072 20 Fig 10 Fig 11 Fig 12-13 Fig 14
    4* N-méthyl-2-pyrrolidone 1,8 1,87 0,019 2,95 0,0072 20 Fig 15 Fig 16 Fig 17-18 Fig 19
    5** N-méthyl-2-pyrrolidone 14,4 14,8 0,1494 2,95 0,0072 20 Fig 20 Fig 21 Fig 22 Fig 23
    6 N,N-diéthylformamide 14 12,7 2,95 0,0072 20 Fig 24 Fig 25 Fig 26-27 Fig 28
    7 1-(2-Hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone 14 16 0,124 2,95 0,0072 20 Fig 29 Fig 30 Fig 31-32 Fig 33
    8 Formamide 12 13,61 0,302 2,95 0,0072 20 Fig 34 Fig 35 Fig 36-37 Fig 38
  • * On a utilisé à la place un mélange de ce solvant amide avec 12,2 mL d’eau (0,678 mole)
  • ** L’autoclave a été chauffé à 200°C pendant une heure au lieu de trois heures.
  • Sur la , on a fait apparaître le spectre IR de particules de HfO2 nues (particules calcinées dont on a enlevé par chauffage à 600°C la partie organique) avec le spectre IR des nanoparticules obtenues à l’Exemple 1.
  • Le spectre IR des nanoparticules obtenues à l’Exemple 1 montre la présence de résidus organiques à la surface des particules par la présence des bandes représentatives indiquées dans le Tableau d’attribution ci-après.
  • Tableau d’attribution des pics des spectres IR des Exemples 1, 2, 6, 7 et 8
  • Exemple Nombre d’onde (cm-1) Attribution
    Exemple 1 3200 ν (O-H)
    2800 ν (C-H)
    1622 δ (H-OH)
    1555 ν (C=O---Hf)
    1450, 1413 δ (CH3), δ (CH2)
    1333 ν (C-N)
    742 Vibration HfO2 monoclinique
    Exemple 2 3200-3400 ν (O-H), ν (N-H),
    2928 ν (C-H)
    1678 ν (C=O)
    1629 δ (H-OH)
    1555 ν (C=O---Hf)
    1450, 1407 δ (CH3), δ (CH2)
    1315 ν (C-N)
    748 Vibration HfO2 monoclinique
    Exemple 6 3365 ν (O-H)
    2873 ν (C-H)
    1580 ν (C=O---Hf)
    1370 ν (C-N)
    1302 δ (CH)
    754 Vibration HfO2 monoclinique
    Exemple 7 3285 ν (O-H)
    2930 ν (C-H)
    1635 δ (H-OH)
    1549 ν (C=O---Hf)
    1450, 1413 δ (CH2)
    1321 ν (C-N)
    1075 ν (C-O)
    748 Vibration HfO2 monoclinique
    Exemple 8 3359 ν (O-H)
    1650 δ (H-OH), ν (C=O)
    1590 δ (NH2)
    1525 ν (C=O---Hf)
    1370 ν (C-N)
    742 Vibration HfO2 monoclinique
    • Exemple comparatif 9
  • On a ajouté l’oxychlorure d’hafnium dans un ballon de 100 mL dans lequel on avait mis au préalable de la N-méthylpyrrolidone. On a agité le mélange pendant 15 min jusqu’à formation d’une solution très légèrement diffusante. On a alors chauffé la solution à 200°C (température du bain) et à pression atmosphérique. Lorsque la température du bain a atteint 200°C, la solution est devenue transparente, puis est devenue progressivement opaque avec le temps.
  • La solution a été chauffée pendant 3h. La température de la solution est fixée par la température d’ébullition du solvant (la solution est à reflux).
  • Le produit de la réaction a été isolé comme dans l’Exemple 1.
  • Une partie du produit a été analysée en diffraction des rayons X. Le produit est amorphe. Il commence à cristalliser à partir de 500°C comme le montre les diagrammes de la .
  • Une comparaison des diagrammes de diffraction des produits obtenus en autoclave et en ballon (Exemple comparatif 9) est montrée sur la .
  • Ces diagrammes montrent l’importance du traitement solvothermal. En effet, la synthèse à pression atmosphérique n’a pas permis d’obtenir des nanoparticules cristallisées qui ne peuvent pas être utilisées en l’état.
    • Exemple 10
  • On a pesé 0,8 g de polyvinylpyrrolidone (0,0072 mole d’unité pyrrolidone) (PVP)
  • n=nombre d’unités répétitives
  • de masse molaire moyenne en masse de 10000.
  • On a pesé 2,95g de HfOCl2.8H2O (0,0072 mole de Hf).
  • On a introduit la PVP dans le pot en téflon de l’autoclave de 20mL. 13 mL d’eau ont ensuite été introduits dans le pot. La solution a été agitée jusqu’à dissolution complète de la PVP et obtention d’une solution transparente. L’oxychlorure d’hafnium a alors été introduit dans la solution de PVP et après agitation, on a obtenu une solution transparente. Le pot en téflon a ensuite été glissé dans l’enveloppe métallique de l’autoclave de 20mL. L’autoclave fermé a été chauffé à 200°C pendant 3h. La montée en température a été de 5°C/min.
  • La purification a été effectuée comme dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8.
  • Le spectre infra-rouge, le graphe obtenu par DLS et le diagramme de diffraction des rayons X sont présentés aux Figures respectivement 41, 42 et 43.
  • Le tableau suivant indique l’attribution des pics du spectre IR.
  • Nombre d’onde (cm-1) Attribution
    3200 ν (O-H)
    2922 ν (C-H)
    1653 δ (H-OH), ν (C=O)
    1560 ν (C=O---Hf)
    1432 δ (CH3), δ (CH2)
    1290 ν (C-N)
    742 Vibration HfO2 monoclinique
    • Exemple 11
  • Afin d’évaluer l’influence de la température sur la formation des nanoparticules de HfO2, trois synthèses ont été effectuées selon le mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole) et y = 2,95 g (y’=0,0072 mole) d’oxychlorure d’hafnium, la seule différence étant la température de chauffage de l’autoclave de respectivement 100, 150 et 200°C.
  • La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8.
  • La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. On s’aperçoit que la phase monoclinique est obtenue pour une température proche de 200°C.
  • Cette série de synthèses montre que pour un mode de chauffage donné il est important de fournir suffisamment d’énergie pour assurer la cristallisation des particules.
    • Exemple 12
  • Afin d’évaluer l’influence du temps de traitement solvothermal sur la formation des nanoparticules de HfO2, trois synthèses ont été effectuées selon le mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole) et y = 2,95 g (y’=0,0072 mole) d’oxychlorure d’hafnium, la seule différence étant le temps de chauffage de respectivement 30 minutes, 1 heure et 3 heures.
  • La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8.
  • La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. On s’aperçoit que la phase monoclinique est obtenue pour un temps de traitement supérieur à 1 heure.
  • Pour une température donnée et un mode de chauffage donné, le temps de chauffage doit être suffisant pour assurer l’agencement cristallin.
    • Exemple 13
  • Afin d’évaluer l’influence du mode de chauffage lors du traitement solvothermal sur la formation des nanoparticules de HfO2, deux synthèses ont été réalisées à 200°C :
    • Chauffage de l’autoclave en étuve, temps de traitement 3h.
    • Chauffage micro-onde, temps de traitement 1/2h.
  • Les autres paramètres sont ceux du mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole) et y = 2,95 g (y’=0,0072 mole) d’oxychlorure d’hafnium
  • La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8.
  • La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses. On s’aperçoit que la phase monoclinique est obtenue dès 1/2h de traitement micro-onde. Le chauffage traditionnel s’effectue essentiellement par conduction et génère au sein du réacteur des gradients de température importants. Dans le cas d’un chauffage micro-onde, l’intégralité des molécules de solvant sont excitées et participent à l’échauffement rapide et efficace de l’ensemble du milieu réactionnel.
  • La est une vue MET des particules obtenues par le traitement micro-onde. Les particules obtenues sont cristallisées et ont une taille moyenne de l’ordre de 3nm.
    • Exemple 14
  • Afin de tester d’autres précurseurs d’hafnium pour la synthèse solvothermale des nanoparticules de HfO2, deux synthèses ont été réalisées à 200°C pendant 3h avec :
    • Le chlorure d’hafnium HfCl4, y=2,31 g (y’=0,0072 mole)
    • L’éthoxyde d’hafnium Hf(OC2H5)4, y=2,58 g (y’=0,0072 mole).
  • Les autres paramètres sont ceux du mode opératoire général des Exemples 1 à 8 avec x’= 13 g de N-méthylpyrrolidone (x’’=0,3133 mole).
  • Dans un cas comme dans l’autre le précurseur d’hafnium ne se dissous pas dans la N-Méthyl-2-pyrrolidone.
  • La purification est identique à celle décrite dans le mode opératoire général des Exemples 1 à 8.
  • La montre les diagrammes de diffraction enregistrés pour ces différentes synthèses.
  • Parmi les précurseurs chlorure d’hafnium et éthoxyde d’hafnium, la phase monoclinique est obtenue seulement pour le chlorure d’hafnium. Pour comparaison, le diagramme de diffraction enregistré pour HfO2 obtenu avec l’oxychlorure d’hafnium a été reporté sur la . Les nanoparticules de HfO2 obtenues avec le chlorure d’hafnium se dispersent difficilement dans l’eau avec un extrait extrêmement faible (quelques pourcents massiques).
  • L’oxychlorure d’hafnium permet d’obtenir des nanoparticules cristallisées tout en conduisant à des solutions colloïdales avec des extraits secs élevés. Même si des nanoparticules cristallisées sont obtenues à partir du chlorure d’hafnium, il n’est pas possible d’obtenir une solution colloïdale fortement concentrée.
    • Exemple 15
  • De par leur composition (présence d’atomes de haut numéro atomique, Z=72), les nanoparticules de HfO2 présentent un fort intérêt pour augmenter l’effet de la radiothérapie. En effet, si les tumeurs sont chargées en éléments lourds, les rayons X de la radiothérapie vont être plus fortement absorbés par les nanoparticules. De plus, de nombreuses particules secondaires (e.g. photoélectrons et électrons Auger) créées par l’interaction primaire des rayons X avec les nanoparticules augmentent localement la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS), dont les radicaux hydroxyles (OH*). Ces radicaux sont associés à l’effet thérapeutique de la radiothérapie : plus on crée de radicaux OH*, plus l’efficacité de la radiothérapie est importante.
  • Une sonde chimique, la fluorescéine d’aminophényl (APF), dont la fluorescence augmente avec la concentration en OH*, a été utilisée pour mesurer l’augmentation de la génération de OH* en présence des nanoparticules de HfO2de l’Exemple 1. Pour cela, la fluorescence de l’APF dans deux échantillons a été comparée : i) un échantillon contenant uniquement de l’eau et de l’APF et ii) un échantillon contenant 10 mg/mL de nanoparticules de HfO2 de l’Exemple 1 dans l’eau et de l’APF. Les résultats obtenus sont présentés sur la .
  • Il apparait clairement que les nanoparticules de HfO2 stimulent très fortement la génération de radicaux OH*. En effet, le signal de fluorescence de l’APF est multiplié par un facteur allant de 4,3 à 8,5 selon la dose de radiation utilisée, entre l’échantillon ne contenant que de l’eau et de l’APF (effet de radiothérapie standard) et l’échantillon contenant l’eau et les nanoparticules de l’Exemple 1 (effet de radiothérapie standard + effet d’augmentation de la dose induit par les nanoparticules). Ces résultats démontrent donc le fort potentiel des nanoparticules de HfO2 selon l’invention à stimuler la création de radicaux OH*, et ainsi, l’effet de la radiothérapie.

Claims (19)

  1. – Nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, caractérisées par le fait qu’elles portent à leur surface des molécules d’amide(s) et/ou d’au moins un produit de dégradation d’amides choisi parmi un acide carboxylique, une amine ou un acide aminé et / ou des restes desdites molécules.
  2. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 1, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi les composés de formule (I) :
    (I)
    dans laquelle :
    • R1 et R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun indépendamment l’un parmi :
      • hydrogène
      • alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ;
      • cycloalkyle en C3-C7 éventuellement substitué ;
      • phényle éventuellement substitué ; et
      • hétéro-cycloalkyle consistant en cycloalkyle en C3-C7, dont les chaînons hydrocarbonés sont interrompus par au moins l’un parmi –O-, -S- ou
    , avec R4 représentant H ou alkyle linéaire ou ramifié en C1-C6, ledit groupe hétéro-cycloalkyle pouvant également être substitué ;
    • R1 et R2 pouvant également être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C2-C6, éventuellement substituée, et R2 et R3 pouvant être reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl en C2-C5, éventuellement substituée, à la condition que, lorsque R1 et R2 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R3 ne peut être relié à R2, et que, lorsque R2 et R3 sont reliés entre eux pour former une chaîne alcanediyl, R1 ne peut être relié à R2,
    où, dans le cas où un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle ou hétéro-cycloalkyle entrant dans la définition de R1, R2 et R3 est substitué, il peut être substitué par au moins un substituant choisi notamment parmi halogène, alkyle en C1-C6, phényle, hydroxyle et alcoxy en C1-C6,
    ou un composé de formule (II) :
    (II)
    dans laquelle R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus et n = 10 à 100 000, en particulier de 20 à 10 000.
  3. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 2, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle :
    • R1 représente H, alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié, éventuellement substitué ; et
    • R2 et R3 sont reliés entre eux pour former un groupe alcanediyl –(CH2)3-.
  4. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 2, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi la pyrrolidone, la N-méthyl-2-pyrrolidone ou la 1-(2-hydroxyéthyl)-2-pyrrolidone, ou encore un composé de formule :
    avec n = 20 à 10 000.
  5. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 2, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi les composés de formule (I) dans laquelle :
    • R1 et R2 représentent chacun indépendamment H ou alkyle en C1-C6, linéaire ou ramifié ; et
    • R3 représente H.
  6. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon la revendication 5, caractérisées par le fait que le ou les amides sont choisis parmi le formamide ou le N,N-diéthylformamide.
  7. – Nanoparticules d’oxyde d’hafnium selon l’une des revendications 1 à 6, caractérisées par le fait qu’elles présentent une taille de 3 à 300 nm, notamment de 3 à 60 nm, en particulier de 3 nm.
  8. – Nanoparticules telles que définies à l’une des revendications 1 à 7, se présentant à l’état de dispersion aqueuse.
  9. – Procédé de fabrication de nanoparticules cristallisées d’oxyde d’hafnium, en particulier telles que définies à l’une des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait que l’on conduit les étapes successives suivantes :
    1. dans un solvant consistant en au moins un amide ou en un mélange d’au moins un amide avec de l’eau, on dissout un précurseur d’hafnium ;
    2. on effectue un traitement solvothermal en autoclave de la solution obtenue en (a) ;
    3. on met en contact la solution obtenue en (b) avec un solvant de précipitation et on recueille les nanoparticules d’oxyde d’hafnium ayant précipité.
  10. – Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que l’on utilise de l’oxychlorure d’hafnium comme précurseur d’hafnium.
  11. – Procédé selon la revendication 10, caractérisé par le fait que l’on utilise un oxychlorure d’hafnium sous la forme HfOCl2.8H2O.
  12. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 11, caractérisé par le fait que l’on utilise, comme amide, au moins l’un parmi les composés de formule (I) tels que définis à l’une des revendications 2 à 6.
  13. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 12, caractérisé par le fait qu’à l’étape (a), on met en présence l’amide et le précurseur d’hafnium dans un rapport molaire de 2 à 100, notamment de 3 à 40, le nombre de moles du précurseur d’hafnium étant indiqué en moles de Hf.
  14. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 13, caractérisé par le fait qu’à l’étape (b), on chauffe la solution obtenue en (a) à une température supérieure à 150°C.
  15. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 14, caractérisé par le fait qu’à l’étape (b), on chauffe la solution obtenue en (a) pendant un laps de temps supérieur ou égal à 1/2h.
  16. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 15, caractérisé par le fait qu’à l’étape (c), on utilise l’acétone comme solvant de précipitation.
  17. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 16, caractérisé par le fait qu’à l’étape (c), on recueille les nanoparticules par centrifugation, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse.
  18. – Procédé selon l’une des revendications 9 à 17, caractérisé par le fait qu’après l’étape (c), on redisperse les nanoparticules dans l’eau et on répète l’étape (c), et le cas échéant on répète au moins encore une fois la redispersion dans l’eau suivie de l’étape (c) pour obtenir des nanoparticules, puis l’on fait suivre par une dispersion de ces nanoparticules dans l’eau pour obtenir lesdites nanoparticules en solution colloïdale aqueuse, ladite solution colloïdale aqueuse pouvant avoir un extrait sec d’au moins 50% en masse, notamment un extrait sec d’au moins 80% en masse.
  19. – Utilisation des nanoparticules telles que définies à l’une des revendications 1 à 8 ou préparées par le procédé tel que défini à l’une des revendications 9 à 18, comme agent améliorant l’indice thérapeutique d’une radiothérapie.
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FR3089136B1 (fr) * 2018-11-30 2024-03-22 Mathym Procede de preparation de nanoparticules de dioxyde de zirconium en presence d’acide amine

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