EP4314234A1

EP4314234A1 - Vorrichtung zur kontinuierlichen vireninaktivierung

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Publication number: EP4314234A1
Application number: EP22718079.1A
Authority: EP
Inventors: Jan SCHÄFER; Stefan Weisshaar; Alexander Helling; Mario Deuse; Bernhard Diel; Alexander Tappe
Original assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Current assignee: Sartorius Stedim Biotech GmbH
Priority date: 2021-03-24
Filing date: 2022-03-21
Publication date: 2024-02-07
Also published as: DE102021107394B4; US20240182840A1; JP2024511623A; KR20230158609A; DE102021107394A1; WO2022200280A8; WO2022200280A1; CN117062903A

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktionsprozesses, mit einem ersten und einem zweiten Fluideinlass (2, 3), jeweils eingerichtet zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung (1), mit einem ersten Mischer (4), eingerichtet zur Durchmischung eines Flüssigkeitsstroms, sowie mit einem Fluidauslass (5), ein-gerichtet zum Ausleiten eines Flüssigkeitsstroms aus der Vorrichtung (1), wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom (6) durch den ersten Fluideinlass (2) in die Vorrichtung (1) einleitbar ist und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass (3) in die Vorrichtung (1) einleitbaren, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom (7) zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8), der zur Durchmischung durch den ersten Mischer (4) geleitet wird, zusammenführbar ist, um vordefinierte, virenin-aktivierende Bedingungen zu erzeugen. Es wird vorgeschlagen, dass die Vorrichtung (1) ein Kopfteil (9) zum Zusammenführen zweier Flüssigkeitsströme auf-weist, von denen einer der das Zielprotein beinhaltende Flüssigkeitsstrom ist (6), dass die Vorrichtung (1), stromabwärts des ersten Mischers (4) und stromauf-wärts des Fluidauslasses (5), eine mit dem Kopfteil (9) fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung (10) zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Vorrichtung (1) aufweist, dass das Kopfteil (9) und die Verweilzeitanordnung (10) starr aneinander befestigt sind, und dass das Kopfteil (9) endseitig an der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist.

Description

Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung ge mäß dem Oberbegriff von Anspruch 1, eine Verweilzeitanordnung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 19, eine Verweilzeitanordnung gemäß dem Oberbe griff von Anspruch 22, ein Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung mit einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung gemäß Anspruch 28 sowie die Verwen dung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung oder Verweilzeitanordnung zur Um setzung eines Proteinproduktionsprozesses gemäß Anspruch 31.

Die in Rede stehende Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung findet Anwendung im Rahmen der Produktion und/oder Qualitätskontrolle biopharma zeutischer Produkte, insbesondere Proteine, in einem Bioprozess, wodurch eine Infektion der Patienten durch potentielle virale Kontaminationen verhindert wer- den soll.

„Viren“ sind infektiöse organische Strukturen, die sich als Virionen außerhalb von Zellen durch Übertragung verbreiten, aber als Viren nur innerhalb einer geeigne ten Wirtszelle vermehren können. Dazu gehören Viren, die Bakterien infizieren können, sog. „Bakteriophagen“ oder „Phagen“, und solche, die Menschen und/oder Tiere infizieren können. Die zu inaktivierenden Viren können dem Bi oprozess entweder durch eine externe Quelle zugefügt worden sein, insbeson dere durch Kontaminationen, oder durch interne Quellen, insbesondere produ ziert durch die für den Bioprozess verwendete Zelllinie.

Der Begriff „Bioprozess“ meint hier biotechnologische und biopharmazeutische Prozesse, die in die Herstellung therapeutischer Bioprodukte involviert sind, wie beispielsweise Impfstoffe, Biologics, Komponenten für Zell- oder Gentherapie, oder nicht-therapeutischer Bioprodukte wie Pigmente, Biotreibstoffe oder Nähr- Stoffe. Solche Bioprodukte können entweder durch lebende Zellen produziert werden oder die Zelle selbst kann das Bioprodukt darstellen oder das Bioprodukt kann das Resultat einer zellfreien Produktion sein, welche auf Zellkomponenten basiert, die entweder natürlichen oder nicht-natürlichen Ursprungs sind. Die bekannte Vorrichtung und das bekannte Verfahren zur kontinuierlichen Vi reninaktivierung (WO 2017/156355 A1), von der bzw. dem die Erfindung ausgeht, dient zur kontinuierlichen Inaktivierung von Viren während eines Pro teinproduktionsprozesses, wobei in einem vordefinierten Volumenverhältnis ein ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom mit einem vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom zusammengeführt wird, um einen reaktiven Flüssigkeitsstrom zu erzeugen. Dieser reaktive Flüssigkeitsstrom wird anschließend zur Durchmi schung in einen statischen Mischer geleitet. Nach dem statischen Mischer kann der reaktive Flüssigkeitsstrom in einen Schlauch oder in ein anderes Zwischen element jeglicher Art und Bauform, zur Aufrechterhaltung des resultierenden pH- Wertes geleitet werden, bevor die Vireninaktivierung durch die Zugabe von Base beendet wird, wobei keine Feedback-Kontrolle durch Justierung des Volumen verhältnisses oder Veränderung des vireninaktivierenden Flüssigkeitsstroms durchgeführt wird.

Im Ergebnis ist die bekannte Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung aufgrund der Vielzahl einzelner Bauteile mit einer hohen Komplexität bezüglich Montage und Flandhabung verbunden. Die für das Verfahren benötigte Vielzahl an Bauteilen nimmt dementsprechend relativ viel Raum ein. Ganz allgemein ge staltet sich die Durchführung des bekannten Verfahrens zur kontinuierlichen Vi reninaktivierung relativ aufwendig.

Der Erfindung liegt das Problem zugrunde, das bekannte Verfahren zur kontinu ierlichen Vireninaktivierung derart auszugestalten und weiterzubilden, dass des sen Durchführung vereinfacht wird. Das obige Problem wird bei einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivie rung gemäß dem Oberbegriff von Anspruch 1 durch die Merkmale des kenn zeichnenden Teils von Anspruch 1 gelöst.

Wesentlich ist die grundsätzliche Überlegung, dass die Vorrichtung zur kontinu- ierlichen Vireninaktivierung ein Kopfteil zur Erzeugung eines reaktiven Flüssig keitsstroms und eine Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer Mindestverweil dauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Vorrichtung aufweist. Die Verweilzeitanordnung und das endseitig an der Verweilzeitanordnung angeord nete Kopfteil sind starr aneinander befestigt. Der besondere Aufbau der vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung hat den Vorteil, dass die Vorrichtung modular und daher be sonders kompakt und vor allem flexibel ausgestaltet ist, was per se einerseits mit einer Steigerung der Anwendungsmöglichkeiten und andererseits mit einer Re- duzierung der strukturellen Komplexität und des erforderlichen Raums einher geht.

Im Einzelnen wird vorgeschlagen, dass die Vorrichtung ein Kopfteil zum Zusam menführen zweier Flüssigkeitsströme aufweist, von denen einer ein das Zielpro- tein beinhaltender Flüssigkeitsstrom ist, dass die Vorrichtung, stromabwärts des ersten Mischers und stromaufwärts des Fluidauslasses, eine mit dem Kopfteil fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer Mindest verweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Vorrichtung aufweist, dass das Kopfteil und die Verweilzeitanordnung starr aneinander be- festigt sind, und dass das Kopfteil endseitig der Verweilzeitanordnung angeord net ist.

Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 2 weist die Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung zur Erfüllung der bestim- mungsgemäßen Funktion drei Fluideinlässe auf. Über den zusätzlichen Fluid einlass kann ein neutralisierender Flüssigkeitsstrom in die Vorrichtung eingeleitet werden. Diese Ausgestaltung bietet die Möglichkeit der Erzeugung eines reakti ven und eines zumindest teilweise wieder neutralisierten, resultierenden Flüssig keitsstroms innerhalb der Vorrichtung, was einen besonders geringen Platzbe- darf der Vorrichtung bewirkt, ohne die Leistungsfähigkeit im Übrigen zu beein trächtigen.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 3 ist die Vorrichtung stromabwärts des dritten Fluideinlasses mit einem zweiten Mischer ausgestaltet. Dies bietet den Vorteil, dass die vireninaktivierenden Bedingungen besonders effizient direkt innerhalb der Vorrichtung neutralisiert werden können.

Nach einerweiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 4 ist das Kopfteil als Einlass-Kopfteil zur Erzeugung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms aus gestaltet. Des Weiteren ist das Einlass-Kopfteil einerends der Verweilzeitanord nung angeordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen. Das Einlass-Kopfteil ermöglicht es, den reaktiven Flüssigkeitsstrom direkt inner halb der Vorrichtung herzustellen.

Nach einerweiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 5 ist das Kopfteil als Auslass-Kopfteil zur Erzeugung des fünften, resultierenden Flüssigkeits stroms ausgestaltet. Des Weiteren ist das Auslass-Kopfteil andererends der Ver weilzeitanordnung angeordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren. Das Auslass-Kopfteil ermöglicht es somit, die vireninaktivierenden Bedingungen direkt innerhalb der Vorrichtung zu neutralisieren.

Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 6 ist in das Einlass-Kopfteil der erste und/oder zweite Fluideinlass und/oder der erste Mi scher integriert, und/oder ist in das Auslass-Kopfteil der dritte Fluideinlass und/oder der zweite Mischer integriert. Dies ermöglicht eine besonders kompakte Ausgestaltung und bietet den Vorteil einer Reduzierung der strukturellen Kom plexität und des erforderlichen Platzbedarf.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 7 werden die ersten beiden Flüssigkeitsströme stromaufwärts des ersten Mischers oder im ersten Mischer zusammengeführt, und/oder der dritte und vierte Flüssigkeits strom werden stromaufwärts des zweiten Mischers oder im zweiten Mischer zu sammengeführt. Diese Ausgestaltung ermöglicht die Erzeugung von bis zu fünf Flüssigkeitsströmen innerhalb der Vorrichtung, während eine optimale Durchmi schung gewährleistet ist.

Nach einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 8 ist die Ver weilzeitanordnung als im Wesentlichen zylindrischer oder quaderförmiger Körper ausgestaltet. Dies bietet den Vorteil, dass diese geometrischen Formen gut anordenbar sowie deren kompakte Form deren Flandhabung verbessert. Eine mögliche Ausgestaltung als einstückiger Körper bietet den Vorteil, dass die struk turelle Komplexität der Verweilzeitanordnung weiter reduziert wird.

Die weiter bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 9 zeigt, dass die vor schlagsgemäße Lösung ein hohes Maß an konstruktiver Flexibilität erlaubt. Dies wird hier dadurch erreicht, dass die Verweilzeitanordnung als zur bestimmungs gemäßen Funktion notwendigen Bestandteil ein inneres Kanalsystem aufweist. Dies bietet den Vorteil, dass die Ausgestaltung der vorschlagsgemäßen Vorrich tung an individuelle Prozessanforderungen bezüglich der Komplexität angepasst werden kann. Die weiter bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 10 betrifft eine oder meh rere Verweilzeitebenen des inneren Kanalsystems, welche zumindest größten teils quer zur Längsachse der Verweilzeitanordnung angeordnet sind. Dies bietet eine besondere strukturelle Flexibilität, da die Anzahl der Verweilzeitebenen und/oder der Verweilzeitebenen-Kanäle an individuelle Prozessanforderungen angepasst werden können. Des Weiteren bietet diese Variante den Vorteil, dass ein Entlüften der Vorrichtung einfacher zu realisieren ist.

Anspruch 11 betrifft die Ausgestaltung der jeweiligen Verweilzeitebene als vor montiertes oder einstückiges Bauteil. Eine mögliche Kombinierbarkeit einer Mehrzahl dieser Bauteile bietet den Vorteil einer individuellen Anpassung der Verweilzeit innerhalb der vorschlagsgemäßen Vorrichtung und ermöglicht dadurch eine modulare Zusammensetzung für eine optimale Skalierbarkeit.

Nach einer weiter bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 12 ist die Ver- weilzeitanordnung mit dem Kopfteil dichtend verbunden. Dies bietet den Vorteil einer vereinfachten Handhabung der Vorrichtung als solche und verringert weiter die strukturelle Komplexität.

Die bevorzugten Ausgestaltungen gemäß Anspruch 13 und 14 betreffen Spezifi- kationen bezüglich eines Sensors innerhalb der vorschlagsgemäßen Vorrich tung. Demnach weist diese mindestens einen Sensor für die Messung eines Pa rameters auf. Des Weiteren kann mindestens ein Sensor in das Kopfteil integriert sein. Dadurch wird eine besondere Flexibilität bezüglich der Anwendung sowie eine kompakte Bauweise ermöglicht.

Nach einer bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 15 weist die Vorrich tung eine separate Einlass-Zwischenplatte und/oder eine separate Auslass-Zwi- schenplatte auf. Diese dienen zur jeweiligen gezielten Überführung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms und bieten den Vorteil einer optimalen fluidtechni schen Verbindung. Nach den bevorzugten Ausgestaltungen gemäß den Ansprüchen 16 und 17 bil den die zur bestimmungsgemäßen Funktion mindestens notwendigen Bestand teile der Vorrichtung eine Baugruppe, wobei die Vorrichtung nur eine einzelne Baugruppe oder eine Mehrzahl an Baugruppen aufweisen kann. Dies optimiert die Handhabung im Rahmen einer Montage, ermöglicht eine Verlängerung der Verweilzeit innerhalb der Vorrichtung und/oder erhöht den inaktivierbaren Volu menstrom.

Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 18 werden die Verweilzeitanordnung, das Kopfteil, die Einlass-Zwischenplatte und/oder die Auslass-Zwischenplatte im Kunststoff-Spritzgießverfahren oder im 3D-Druckver- fahren hergestellt. Dies bietet besonders kosteneffiziente Möglichkeiten der Her stellung. Es darf auch darauf hingewiesen werden, dass sich die vorschlagsgemäße Vor richtung insgesamt oder zumindest in Teilen, insbesondere die Verweilzeitanord nung, das Einlass-Kopfteil, das Auslass-Kopfteil, die Einlass-Zwischenplatte und/oder die Auslass-Zwischenplatte, ohne weiteres als Einwegkomponente ausbilden lässt. Ein entsprechender Austausch der Vorrichtung insgesamt oder zumindest des jeweiligen Teils nach einmaliger Benutzung hat den Vorteil, dass die Sterilität gewährleistet wird und etwaige Reinigungsschritte nach Prozess ende entfallen.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 19, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird eine Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweildauer eines reaktiven Flüssigkeitsstroms während einer kontinu ierlichen Vireninaktivierung in einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninakti vierung, insbesondere in einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung, insbesondere während eines Antikörperproduktionsprozesses, beansprucht, wobei im bestim- mungsgemäß montierten Zustand der Verweilzeitanordnung ein ein Zielprotein beinhaltender und vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen aufweisender Flüssigkeitsstrom in die Verweilzeitanordnung einleitbar ist. Wesentlich ist, dass die Verweilzeitanordnung ein inneres Kanalsystem zum Vorsehen einer Mindest verweildauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Verweilzeitanord- nung aufweist, dass das innere Kanalsystem mindestens einen Kanal, der wäh rend der kontinuierlichen Vireninaktivierung von dem reaktiven Flüssigkeitsstrom durchströmt wird, aufweist und dass der Flüssigkeitsstrom innerhalb des jeweili gen Kanals mindestens einmal umgelenkt wird. Die besondere Ausgestaltung der Verweilzeitanordnung ermöglicht eine besonders einfache Art der Herstel lung einer gewünschten Mindestverweildauer. Auf alle Ausführungen zur vor- schlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung darf inso weit verwiesen werden.

Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 20 wird der Flüssigkeitsstrom innerhalb des jeweiligen Kanals derart umgelenkt, dass seine anschließende Fließrichtung quer zur vorherigen Fließrichtung verläuft. Dies er möglicht eine besonders einfache Möglichkeit zur Herstellung einer homogenen Durchmischung.

Anspruch 21 definiert besonders bevorzugte Ausgestaltungen der Verweilzeitan- Ordnung, die zuvor bereits in Bezug auf die Vorrichtung zur kontinuierlichen Vi reninaktivierung beschrieben worden sind.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 22, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird eine Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweildauer eines reaktiven Flüssigkeitsstroms während einer kontinu ierlichen Vireninaktivierung in einer Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninakti vierung, insbesondere in einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung, insbesondere während eines Antikörperproduktionsprozesses, beansprucht, wobei im bestim mungsgemäß montierten Zustand der Verweilzeitanordnung ein ein Zielprotein beinhaltender und vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen aufweisender Flüssigkeitsstrom in die Verweilzeitanordnung einleitbar ist. Hier ist wesentlich, dass die Verweilzeitanordnung ein inneres Kanalsystem zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten reaktiven Flüssigkeitsstroms innerhalb der Ver weilzeitanordnung aufweist, dass das innere Kanalsystem mindestens einen Ka- nal, der während der kontinuierlichen Vireninaktivierung von dem reaktiven Flüs sigkeitsstrom durchströmt wird, aufweist, dass der mindestens eine Kanal zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweildauer wendelförmig ausgestaltet ist, und dass die Verweilzeitanordnung im bestimmungsgemäßen Zustand wen delförmig angeordnet ist. Die besondere Ausgestaltung der Verweilzeitanord- nung ermöglicht eine große Bauraumeinsparung sowie die Reduktion von benötigter Fertigungsfläche. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsgemäßen Vor richtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung darf insoweit verwiesen werden.

Die besonders bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 23 betrifft die Ausle- gung der Verweilzeitanordnung aus einem starren oder biegeschlaffen Material und ermöglicht somit eine besondere Flexibilität in der Realisierung des Verfah rens.

Eine ebenfalls bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 24 betrifft das Auf- weisen mindestens eines Molches zur Reinigung und/oder Inspektion der Ver weilzeitanordnung. Dies ermöglicht die Instandhaltung und Wartung der Verweil zeitanordnung auf besonders einfache Art und Weise. Andererseits ermöglicht die Verwendung von Molchen die Unterteilung des Flüssigkeitsstroms, sodass verschiedene Volumenanteile, die vorzugsweise unterschiedliche Eigenschaften aufweisen, herstellbar sind.

Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 25 ist der mindestens einen Verweilzeitanordnung eine korrespondierende Flalteanord- nung zugeordnet. Dies eröffnet die Möglichkeit, dass die Verweilzeitanordnung im bestimmungsgemäß montierten Zustand zur noch größeren Bauraumeinspa rung wendelförmig an der Flalteanordnung angeordnet sein kann. Die Verweil zeitanordnung und die ihr zugeordnete Flalteanordnung bilden gemeinsam ein Verweilzeit-System. Die bevorzugte Ausgestaltung gemäß Anspruch 26 betrifft die Ausgestaltung der Flalteanordnung mit rechteckiger oder abgerundeter Grundfläche. Dies bietet den Vorteil einer besonders einfachen Auslegung der Flalteanordnung, welche gleichzeitig die Benutzerfreundlichkeit erhöht. Anspruch 27 definiert besonders bevorzugte Ausgestaltungen der Verweilzeitan ordnung, die zuvor bereits in Bezug auf die Vorrichtung zur kontinuierlichen Vi reninaktivierung beschrieben worden sind.

Nach einer weiteren Lehre gemäß Anspruch 28, der eigenständige Bedeutung zukommt, wird ein Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während ei nes Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, unter Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung und gegebenenfalls einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanord nung beansprucht, wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeits strom durch den ersten Fluideinlass in die Vorrichtung eingeleitet wird und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass in die Vorrichtung eingeleiteten, vireninaktivierenden Flüs sigkeitsstrom zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom zusammengeführt wird, der zur Durchmischung durch den ersten Mischer geleitet wird, um vordefi nierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, wobei der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom in dem Einlass-Kopfteil erzeugt wird und wobei mittels der Ver weilzeitanordnung eine Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeits stroms innerhalb der Vorrichtung vorgesehen ist. Auf alle Ausführungen zur vor schlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung und zur je weiligen vorschlagsgemäßen Verweilzeitanordnung darf insoweit verwiesen wer- den.

Durch ein Verfahren mit einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung wird die Durch führung von vireninaktivierenden Prozessen vereinfacht. Durch die Ausstattung der vorschlagsgemäßen Vorrichtung mit einer Verweilzeit anordnung, insbesondere einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanordnung, wel che ein inneres Kanalsystem aufweist, wird eine möglichst große Verweilzeit bei nur geringem Platzbedarf gewährleistet, wodurch die Größe des inaktivierbaren Volumenstroms optimiert und das Vireninaktivierungsverfahren effizienter gestal- tet wird. Entscheidend ist, dass die Verteilung der Verweilzeiten der einzelnen, zu inaktivierenden Volumenanteile möglichst gleichmäßig ist, um ein reprodu zierbares Inaktivierungsergebnis zu erhalten.

Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 29 werden die vireninaktivierenden Bedingungen des Verfahrens mittels eines in die Vor richtung eingeleiteten vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstroms neutralisiert. Dadurch kann das vireninaktivierte Produkt im Anschluss an das Verfahren direkt weiterverarbeitet werden. Nach einer ebenfalls bevorzugten Ausgestaltung gemäß Anspruch 30 wird das Verfahren in Kombination mit Chromatographieverfahren und/oder in Kombination mit Filtrationsverfahren durchgeführt. Dadurch bietet das vor schlagsgemäße Verfahren Flexibilität in dessen Anwendung sowie eine direkte Optimierung von Proteinproduktionsprozessen und dadurch letztlich von Protein produkten selbst.

Nach einerweiteren Lehre gemäß Anspruch 31, der eine eigenständige Bedeu tung zukommt, wird eine Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur Umsetzung eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörper produktionsprozesses, beansprucht. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsge- mäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung und zur jeweiligen vorschlagsgemäßen Verweilzeitanordnung darf insoweit verwiesen werden.

Im Folgenden wird die Erfindung anhand einer lediglich Ausführungsbeispiele darstellenden Zeichnung näher erläutert. In der Zeichnung zeigt

Fig. 1 zwei Ausführungsbeispiele einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung in einer Schnittdarstellung mit a) statischem Mischer oder b) dynamischem Mischer, Fig. 2 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung,

Fig. 3 ein Ausführungsbeispiel einer Verweilzeitanordnung einer vorschlags gemäßen Vorrichtung gemäß Fig. 2 in einer perspektivischen Darstellung,

Fig. 4 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung,

Fig. 5 ein Ausführungsbeispiel einer Verweilzeitebene einer vorschlagsgemä- ßen Vorrichtung gemäß Fig. 4 in a) einer Draufsicht und b) einer Unteransicht einer Verweilzeitebene,

Fig. 6 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung, Fig. 7 ein weiteres Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung a) in einer perspektivischen Darstellung und b) in einer Explosionsdarstellung,

Fig. 8 die vorschlagsgemäße Vorrichtung gemäß Fig. 1 mit mehreren parallel und/oder seriell geschalteten, vorschlagsgemäßen Vorrichtungen in einer sche matischen Übersichtsdarstellung,

Fig. 9 ein Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanord nung a) in einer Ausgestaltung als Beutel und b) in einer Ausgestaltung als Kas- sette,

Fig. 10 ein Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanord nung a) in einer Ausgestaltung mit zwei Kammern und b) in einer Ausgestaltung als „Revolver-System“,

Fig. 11 ein Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanord nung a) in einer Ausgestaltung als zweiteiliges Tiefziehteil, b) in einer seriell-ge- schalteten Ausgestaltung mit mehreren Kassetten und c) in einer gestapelten Ausgestaltung mit mehreren Kassetten,

Fig. 12 ein Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanord nung a) in einer Ausgestaltung mit wendelförmig angeordnetem Kanal und b) in einer wendelförmigen Anordnung der Verweilzeitanordnung als solche und Fig. 13 ein Ausführungsbeispiel einer vorschlagsgemäßen Verweilzeitanord nung a) in einer Ausgestaltung mit mindestens einem Molch, b) in einer Ausge staltung als Verweilzeit-System mit einer Flalteanordnung rechteckiger Grundflä che und c) in einer Ausgestaltung der Flalteanordnung mit runder Grundfläche. In Fig. 1 ist eine vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 zur kontinuierlichen Virenin aktivierung dargestellt. Diese findet Einsatz bei der Produktion und/oder Quali tätskontrolle biopharmazeutischer Produkte, wie beispielsweise während der Produktion eines Proteins mittels eines Bioprozesses. Solche Proteine können beispielsweise Wachstumsfaktoren, Flormone, Enzyme und insbesondere Anti- körper, Antikörperderivate oder dergleichen sein. Die vorschlagsgemäße Vor richtung 1 kann dazu verwendet werden, sicherzustellen, dass ein biopharmazeutisches Produkt keine aktiven Viruspartikel jeglichen Typs ober halb eines durch bspw. den Hersteller und/oder Zulassungsbehörden, etc. fest gelegten, bestimmten Schwellenwerts, insbesondere überhaupt keine aktiven Vi ruspartikel, enthält.

Das Zielprotein kann dabei entweder direkt oder indirekt aus einem Bioreaktor stammen, insbesondere nachdem prozessierende Schritte, insbesondere Schritte des Downstream -Prozesses, wie Filtration, Präzipitation, und/oder chro matographische Auftrennungsschritte und dergleichen, durchgeführt wurden. Solche chromatographischen Schritte können beispielsweise affinitätschromato graphische Schritte sein, insbesondere affinitätschromatographische Schritte un ter Verwendung von Protein A.

Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 weist dabei einen ersten und einen zweiten Fluideinlass 2, 3 auf, jeweils eingerichtet zum Einleiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung 1.

Des Weiteren weist diese einen ersten Mischer 4, eingerichtet zur Durchmi schung eines Flüssigkeitsstroms sowie einen Fluidauslass 5 auf, eingerichtet zum Ausleiten eines Flüssigkeitsstroms aus der Vorrichtung 1. Ein Mischer be zeichnet hier ein Bauteil, das ein oder mehrere in den Strömungsquerschnitt ra gende, starre oder bewegliche Leitstrukturen aufweist. Ein Mischer muss somit von Leitungen selbst, Verbindungstellen oder ähnlichen Strukturen, an denen mindestens zwei Leitungen zusammengeführt sind, unterschieden werden. Der Mischer 4 kann dabei statisch (Fig. 1a) oder dynamisch (Fig. 1b), insbesondere als radialer oder laminarer, statischer Mischer oder Rührer oder dergleichen, ausgestaltet sein.

Im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 ist ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6 durch den ersten Fluideinlass 2 in die Vorrichtung 1 einleitbar. Dieser erste Flüssigkeitsstrom 6 beinhaltet als Ziel protein das biopharmazeutische Produkt, wie beispielsweise einen Antikörper, sowie prozessbedingt Viren. Dieser wird anschließend in einem genau vordefi nierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass 3 in die Vorrichtung einleitbaren, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zusammengeführt. „Vordefiniertes Volumenverhältnis“ meint hier, dass das Volumenverhältnis der zu mischenden Flüssigkeitsströme bereits vor dem Einleiten in die Vorrichtung 1 definiert werden kann oder während der bestimmungsgemäßen Nutzung der Vorrichtung 1 angepasst werden kann. Vorzugsweise erfolgen die Definition und/oder die Anpassung des Volumenverhältnisses der zu mischenden Flüssig keitsströme durch den Nutzer. Eine mögliche Anpassung erfolgt vorzugsweise basierend auf den gemessenen Parametern mindestens eines im Weiteren noch beschriebenen Sensors 20, wodurch eine reaktive Steuerung des Volumenver- hältnisses ermöglicht wird.

„Reaktiver Flüssigkeitsstrom“ meint hier jenen Flüssigkeitsstrom, welcher durch das Zusammenführen des ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeits stroms 6 mit dem zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 entsteht und in welchem die vireninaktivierende Reaktion abläuft.

Der zweite, vireninaktivierende Flüssigkeitsstrom 7 weist als zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion notwendige Eigenschaft vireninaktivierende Be dingungen auf, insbesondere einen pH kleiner 3. Die vireninaktivierenden Bedin- gungen, insbesondere der pH, des vireninaktivierenden Flüssigkeitsstroms 7 sind/ist so gewählt, dass nach dem Zusammenführen mit dem ersten, ein Ziel protein beinhaltenden Flüssigkeitsstrom 6 der daraus entstehende dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 auch vireninaktivierende Bedingungen aufweist, insbeson dere einen pH 3 bis 3,8 und/oder eine Detergenzienkonzentration zwischen 0,05 % und 10 % (v/v). Solche Bedingungen führen zu einer effektiven Vireninaktivie rung ohne das jeweilige Produkt des Bioprozesses, insbesondere Proteine, zu schädigen. Der pH wird durch Zugabe einer Säure wie beispielsweise Milch säure, Ascorbinsäure, Essigsäure, Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure, Glycin, Bernsteinsäure und/oder Schwefelsäure oder dergleichen erreicht. Vor- zugsweise kann das vireninaktivierende Reagenz eine Säure mit einer titrierba ren Gruppe mit einem pKs zwischen 2,0 und 4,3 beinhalten. Die vireninaktivie renden Bedingungen können dabei so gewählt werden, dass die Konzentration der Säure bis zu 100 mM betragen kann und dennoch ausreichend Puffereigen schaften aufweist, um einerseits eine effektive Vireninaktivierung zu ermöglichen und andererseits das Proteinprodukt nicht zu schädigen, durch z.B. Säuredena turierung des Proteins. Zusätzlich oder alternativ können die vireninaktivierenden Bedingungen durch ein nicht-ionisches Detergens, welches eine Chromophore Gruppe aufweist, mit einem Absorptionspeak zwischen 230 nm und 600 nm er zeugt werden. Solche können beispielsweise Triton-X 100 und andere Polyethy lenoxide sein. Der Absorptionspeak solcher Detergenzien ermöglicht eine konti- nuierliche Verfolgung der Detergenzienkonzentration durch beispielsweise Ab sorption von ultraviolettem Licht durch die Chromophore Gruppe, was eine kon zentrationsabhängige Eigenschaft darstellt.

Wie in Fig. 1a) dargestellt, wird der zweite Flüssigkeitsstrom 7 zur Vireninaktivie- rung mit dem ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstrom 6 in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis dieser beiden Flüssigkeitsströme 6, 7 zueinander vermischt, damit sichergestellt werden kann, dass die vireninaktivie renden Bedingungen im dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion tatsächlich gegeben und homogen verteilt sind. Ein solches Volumenverhältnis kann insbesondere 9:1 sein, bei neun Anteilen erstem, ein Zielprotein beinhaltendem Flüssigkeitsstrom 6 und einem Anteil zwei tem, vireninaktivierendem Flüssigkeitsstrom 7. Zusätzlich oder alternativ wird das optimale Volumenverhältnis im Vorfeld der Durchführung individuell für den Prozess ermittelt. Der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 wird anschließend zur Durchmischung durch den ersten Mischer 4 geleitet, um die vordefinierten, vi reninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen.

Wesentlich bei der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 ist nun zunächst, dass sie ein Kopfteil 9 zum Zusammenführen zweier Flüssigkeitsströme aufweist, von de- nen einer der das Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6 ist. Stromabwärts des ersten Mischers 4 und stromaufwärts des Fluidauslasses 5 weist die Vorrich tung 1 eine mit dem Kopfteil 9 fluidtechnisch verbundene Verweilzeitanordnung 10 zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeits stroms 8 innerhalb der Vorrichtung 1 auf.

Der Begriff „fluidtechnisch verbunden“ meint hier eine dichte Verbindung, die es einem Fluid ermöglicht, intern von einem Bereich zu einem anderen Bereich, mindestens unidirektional, vorzugsweise bidirektional, zu gelangen. Hier wird durch mechanisches Lösen auch die fluidtechnische Verbindung gelöst. „Verweilzeitanordnung“ meint hier eine Anordnung, die im bestimmungsgemäß montierten Zustand dazu dient, einen bestimmten Volumenstrom, bestehend aus einem oder mehreren zusammengeführten Fluidströmen, innerhalb dieser An ordnung „verweilen“ zu lassen, indem die Verweilzeitanordnung so ausgestaltet ist, dass die zurückzulegende Wegstrecke des Volumenstroms künstlich verlän gert wird, sodass eine vielfache Strecke relativ zur Erstreckung des Bauteils zu rückgelegt werden muss. Entscheidend ist, wie oben bereits erläutert, dass die Verteilung der Verweilzeiten der einzelnen, zu inaktivierenden Volumenanteile möglichst gleichmäßig sein muss, um ein reproduzierbares Inaktivierungsergeb- nis zu erhalten.

Weiterhin ist wesentlich, dass das Kopfteil 9 endseitig der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet ist und beide Bauteile starr aneinander befestigt sind. Der Begriff „endseitig“ ist hier bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitan ordnung 10. Das Kopfteil 9 kann koaxial oder radial versetzt zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein. „Längsachse“ meint hier jene Achse eines geometrischen Körpers, die der Richtung seiner größten Ausdeh nung entspricht.

Der Begriff „starr“ meint hier eine zerstörungsfrei oder nicht zerstörungsfrei, lös bare, Verbindung zweier Bauteile, die durch diese Verbindung zueinander unbe weglich sind. Der Ausdruck „aneinander befestigt“ meint hier ein aneinander An greifen und dadurch erzeugtes Halten relativ zueinander, insbesondere eine schlauch- und/oder rohrlose, mechanische Verbindung. Die Fließrichtung kann dabei entlang beider möglichen Richtungen der Längsachse X der Verweilzeit anordnung 10 erfolgen. Hier und vorzugsweise ist die Fließrichtung entgegen der Gravitationsrichtung bevorzugt, da diese eine effektivere Entlüftung der Vorrich tung 1 erlaubt, wodurch Luftblasen innerhalb des Systems verhindert und folglich Beeinträchtigungen des Downstream-Prozesses im Übrigen vorgebeugt werden.

Hier und vorzugsweise ist es so, wie die Figuren 1 , 2, 4, 6 und 7 zeigen, dass die Vorrichtung 1 einen dritten Fluideinlass 11 aufweist, der zum Einleiten eines Flüs sigkeitsstroms in die Vorrichtung 1 eingerichtet ist. Dieser befindet sich stromab wärts des ersten Mischers 4 und insbesondere der Verweilzeitanordnung 10. Dadurch kann der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 mit einem vierten, durch den dritten Flui deinlass 11 einleitbaren, neutralisierenden Flüssigkeitsstrom 12 zusammenge führt werden. „Neutralisieren“ meint hier das teilweise oder vollständige Aufheben und/oder Entfernen der vireninaktivierenden Bedingungen, insbesondere die Reaktion von gleichen Mengen Säuren, beispielsweise 1,5 bis 3 M Essigsäure oder Glycin, und Basen, beispielsweise 1 bis 2 M FIEPES pH 8 oder Tris pH 11. Dieser vierte, neutralisierende Flüssigkeitsstrom 12 dient der Neutralisierung, Abreicherung und/oder Entfernung der vireninaktivierenden Bedingungen. Durch das Zusam menführen des dritten und vierten Flüssigkeitsstroms 8, 12 entsteht ein fünfter, resultierender Flüssigkeitsstrom 13, welcher durch den Fluidauslass 5 aus der Vorrichtung 1 ausgeleitet werden kann und einen pH, vorzugsweise einen pH zwischen 5 und 8,5, aufweist, der eine weitere Prozessierung ermöglicht. H ier und vorzugsweise erfolgt die Mischung dieser beiden Flüssigkeitsströme 8, 12 ebenfalls in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis, damit sichergestellt werden kann, dass die neutralisierenden Bedingungen im fünften, resultierenden Flüssigkeitsstrom 13 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion tatsäch lich gegeben und homogen verteilt sind.

Hier und vorzugsweise weist die Vorrichtung 1 stromabwärts des dritten Fluidei nlasses 11 einen zweiten Mischer 14 auf, eingerichtet zur Durchmischung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms 13. Auch dieser Mischer kann als sta tischer oder dynamischer Mischer, insbesondere als radialer oder laminarer, sta- tischer Mischer oder Rührer oder dergleichen, ausgestaltet sein, wie in Fig. 1a) und Fig. 1b) zu sehen ist.

Hier und vorzugsweise ist ein Kopfteil 9 als Einlass-Kopfteil 15 zur Erzeugung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 ausgestaltet. Dieses Einlass-Kopfteil 15 ist einerends der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet, um die vireninaktivie renden Bedingungen zu erzeugen. Der Begriff „einerends“ meint hier das strom aufwärts gelegene Ende der Verweilzeitanordnung 10 bezogen auf die Längs achse X der Verweilzeitanordnung 10. Unabhängig davon ist hier und vorzugsweise ein Kopfteil 9 als Auslass-Kopfteil 16 zur Erzeugung des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms 13 ausgestaltet. Dieses Auslass-Kopfteil 16 ist andererends der Verweilzeitanordnung 10 ange ordnet, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren. Der Begriff „andererends“ meint hier das stromabwärts gelegene Ende der Verweilzeitan ordnung 10 bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 und bildet das Gegenstück zum Begriff „einerends“.

In das Einlass-Kopfteil 15 können, wie Fig. 1 veranschaulicht, der erste und/oder zweite Fluideinlass 2, 3 und/oder der erste Mischer 4 integriert sein. Zusätzlich oder alternativ können in das Auslass-Kopfteil 16 der dritte Fluideinlass 8 und/oder der zweite Mischer 14 integriert sein. Die beiden Mischer 4, 14 können dabei jeweils entweder statisch oder dynamisch sein. Außerdem können sie ent weder gleich oder unterschiedlich ausgestaltet sein.

Hier und vorzugsweise können der erste, Zielprotein beinhaltende Flüssigkeits- ström 6 und der zweite, vireninaktivierende Flüssigkeitsstrom 7 stromaufwärts des ersten Mischers 4 oder im ersten Mischer 4 zusammengeführt werden. Zu sätzlich oder alternativ können der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 und der vierte, neutralisierende Flüssigkeitsstrom 12 stromaufwärts des zweiten Mi schers 14 oder im zweiten Mischer 14 zusammengeführt werden.

Außerdem kann die Verweilzeitanordnung 10 als im Wesentlichen zylindrischer oder quaderförmiger Körper ausgestaltet sein. „Im Wesentlichen“ meint hier, dass die Verweilzeitanordnung 10 zumindest teilweise, vorzugsweise zumindest größtenteils zylindrisch und/oder quaderförmig ausgestaltet sein kann, und/oder, dass die Verweilzeitanordnung 10 stellenweise von einer zylindrischen und/oder quaderförmigen Kontur durch zum Beispiel Vorsprünge oder Vertiefungen ab weichen kann, im Übrigen aber einer zylindrischen und/oder quaderförmigen Kontur folgt. Nach einer besonders bevorzugten Ausgestaltung ist die Verweil zeitanordnung 10 zusätzlich oder alternativ als einstückiger Körper ausgestaltet. Der Begriff „einstückig“ meint hier „in einem Stück gefertigt“.

Alle dargestellten, bevorzugten Ausführungsformen sind so getroffen, dass die Verweilzeitanordnung 10 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion ein inneres Kanalsystem 17 aufweist. Der Begriff „inneres Kanalsystem“ meint hier ein oder mehrere Kanäle, die jeweils vom Einlass-Kopfteil 15 in Richtung des Fluidauslasses, insbesondere zum Auslass-Kopfteil 16, führen. Ein solches inneres Kanalsystem 17 bildet hier das Innere der Verweilzeitanordnung 10. Des Weiteren kann vorgesehen sein, dass der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 ein- oder mehrfach umgelenkt wird, vorzugsweise um mindestens 45 °, weiter vor zugsweise um mindestens 90 °, weiter vorzugsweise um mindestens 135 °, wei- ter vorzugsweise um 180 °, innerhalb des jeweiligen Kanals. Dadurch kann ein Kanal somit mehrere parallele Teilabschnitte, insbesondere auf einer Verweil zeitebene 18, besitzen. Vorzugsweise weist das Kanalsystem 17 der Verweilzeit anordnung 10 eine gleiche Querschnittsfläche überden überwiegenden Teil des Kanals auf, vorzugsweise aller parallelen Teilabschnitte des jeweiligen Verweil- zeitebenenkanals 18. Dieses Kanalsystem 17 kann zumindest größtenteils pa rallel zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 (siehe Fig. 2b) sowie Fig. 3), und/oder zumindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längs achse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein, wie in Fig. 4b) zu sehen. Wie Gemäß der Fig. 6 und Fig. 7 kann die Verweilzeitanordnung 10 zusätzlich oder alternativ zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion ein inneres Ka nalsystem 17 aufweisen, welches zumindest größtenteils schneckenwellenför mig, und/oder zumindest größtenteils kaskadenförmig angeordnet ist.

Der Begriff „schneckenwellenförmig“ meint hier die Form einer Welle mit einer schraubenförmigen Windung entlang der Längsachse X der Verweilzeitanord nung 10 zum Weiterleiten von Fluidbewegungen. Der Begriff „kaskadenförmig“ meint hier eine über mehrere Stufen abfallende bzw. ansteigende Form, die sich entlang der Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 erstreckt. Wie in Fig. 7b) dargestellt, sind die Kanäle dieses Kanalsystems 17 flächig ausgestaltet, wobei deren Durchmesser bzw. Breite vorzugsweise dem Durchmesser bzw. der Breite der Verweilzeitanordnung 10 entspricht. Diese Ausgestaltung ist besonders vor teilhaft, da sie die Entlüftung der Verweilzeitanordnung 10 begünstigt. Hier und vorzugsweise ist die Verweilzeitanordnung 10 zylindrisch ausgestaltet. Allerdings wäre auch eine quaderförmige Form denkbar. Dies gilt für alle hier gezeigten Beispiele.

Jenes innere Kanalsystem 17, welches zumindest größtenteils quer, insbeson dere orthogonal, zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet ist, kann eine oder mehrere Verweilzeitebenen 18 aufweisen. Diese können wiede rum jeweils mindestens einen, insbesondere genau einen, quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordneten Ver weilzeitebenenkanal 19 aufweisen, wie in Fig. 5 zu sehen.

Die jeweilige Verweilzeitebene 18 kann dabei als vormontiertes oder einstücki- ges Bauteil ausgestaltet sein. Wie in Fig. 5a) und b) zu sehen, ist dieses Bauteil vorzugsweise im Wesentlichen tellerförmig. Dies meint hier eine Ausgestaltung mit einer flachen Unterseite und einer Oberseite mit Rippen, die die Teilab schnitte des jeweiligen Verweilzeitebenenkanals 19 voneinander trennen. Vor zugsweise ist eine Mehrzahl dieser einstückigen Bauteile zur Bildung des Kanal- Systems 17 fluidtechnisch und dichtend miteinander verbindbar, insbesondere übereinander stapelbar (Fig. 11c)), vorzugsweise mit einem Winkelversatz zwi schen benachbarten einstückigen Bauteilen übereinander stapelbar, wie in Fig. 4 dargestellt. Der Winkelversatz zwischen den benachbarten einstückigen Bau teilen beträgt vorzugsweise mindestens 45 °, weiter vorzugsweise mindestens 90 °, weiter vorzugsweise mindestens 135 °, weiter vorzugsweise 180 °.

Der Begriff „dichtend“ meint hier dicht gegenüber dem Eintreten von Luft und dem Austreten des Flüssigkeitsstroms 8. Es kann auch vorgesehen sein, dass in jeder der Verweilzeitebenen 18 ein- oder mehrfache Umlenkungen des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8, vorzugsweise um mindestens 45 °, weiter vor zugsweise um mindestens 90 °, weiter vorzugsweise um mindestens 135 °, wei ter vorzugsweise um 180 °, stattfinden. Somit kann ein Verweilzeitebenenkanal 19 mehrere parallele Teilabschnitte aufweisen. Vorzugsweise weist das Kanal system 17 der Verweilzeitanordnung 10 eine gleiche Querschnittsfläche über den überwiegenden Teil des Kanals auf, vorzugsweise aller parallelen Teilab schnitte des jeweiligen Verweilzeitebenenkanals 19. Weiter kann das einstückige Bauteil eine Montageeinheit bilden (Fig. 5), die als Ganzes an oder in der Vor richtung 1 anordenbar ist. Diese Bauteile können baugleich ausgestaltet sein. Die Kopplung einer Mehrzahl dieser einstückigen Bauteile kann dabei über eine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige Verbindung erfolgen. Durch die Ausgestaltung mit mehreren Verweilzeitebenen 18 kann die Inkubati onszeit des ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstroms 6 mit dem zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 variiert und an die individuellen Anforderungen angepasst werden. Im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 ist die Verweilzeit anordnung 10 mit dem Kopfteil 9, insbesondere mit dem Einlass-Kopfteil 15 und/oder dem Auslass-Kopfteil 16, dichtend über eine formschlüssige, kraft schlüssige und/oder stoffschlüssige Verbindung verbunden. Hier und vorzugs- weise kann das Kopfteil 9, insbesondere das Einlass-Kopfteil 15 und/oder das Auslass-Kopfteil 16, als Kappe oder dergleichen ausgestaltet und auf die Ver weilzeitanordnung 10, lösbar oder unlösbar, aufgesteckt sein. „Lösbar“ meint hier „zerstörungsfrei lösbar“, während „unlösbar“ „nicht zerstörungsfrei“ lösbar meint. Hier und vorzugsweise weist die Vorrichtung 1 , vorzugsweise stromaufwärts der Verweilzeitanordnung 10, mindestens einen Sensor 20 für die Messung eines Parameters des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 auf. Zusätzlich oder alter nativ kann die Vorrichtung 1, vorzugsweise stromabwärts der Verweilzeitanord nung 10, mindestens einen Sensor 20 für die Messung eines Parameters des fünften, resultierenden Flüssigkeitsstroms 13 aufweisen. Der mindestens eine Sensor 20 misst dabei vorzugsweise mindestens einen Parameter aus der Gruppe umfassend, aber nicht eingeschränkt auf pH-Wert, Leitfähigkeit, Tempe ratur, Lichtabsorption, Lichtstärke, Lichtstreuung und/oder sonstige spektropho- tometrische Eigenschaften. Bei der Ausgestaltung mit einer Mehrzahl an Senso- ren 20 können mindestens zwei davon den gleichen oder unterschiedliche Para meter messen.

Weiter kann der mindestens eine Sensor 20 in das Kopfteil 9 integriert sein. Vor zugsweise ist mindestens ein Sensor 20 in das Einlass-Kopfteil 15 integriert und stromabwärts des ersten Mischers 4 angeordnet. Zusätzlich oder alternativ kann mindestens ein Sensor 20 in das Auslass-Kopfteil 16 integriert und insbesondere stromabwärts des zweiten Mischers 14 angeordnet sein. Dies kann jeweils ent weder durch eine nicht zerstörungsfrei lösbare Integration des mindestens einen Sensors 20 in das jeweilige Kopfteil 9 oder durch einen lösbaren Steckmecha- nismus erfolgen, bei dem der Sensor 20 von außen durch eine Durchgangsöff nung im jeweiligen Kopfteil 9 zur Erfüllung der bestimmungsgemäßen Funktion hindurchgesteckt werden kann.

Vorzugsweise weist die Vorrichtung 1 eine separate Einlass-Zwischenplatte 21 zwischen Einlass-Kopfteil 15 und Verweilzeitanordnung 10 auf. Zusätzlich oder alternativ kann die Vorrichtung 1 eine separate Auslass-Zwischenplatte 22 zwischen Verweilzeitanordnung 10 und Auslass-Kopfteil 16 zur jeweiligen geziel ten Überführung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 aufweisen.

„Separat“ meint hier unabhängig voneinander hergestellte Bauteile, die im Zuge der Montage zu einer nicht einstückigen Vorrichtung 1 zusammengesetzt wer den.

Zudem können die Einlass-Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischen- platte 22 als separat zu montierende Bauteile ausgestaltet sein, welche zerstö- rungsfrei oder nicht-zerstörungsfrei lösbar von der Vorrichtung 1 im Übrigen aus gestaltet sind. Wie in den Fig. 2b), 4b), 6b) und 7b) dargestellt, trennt hier und vorzugsweise die Einlass-Zwischenplatte 21 das Innere des Einlass-Kopfteils 15 vom Inneren der Verweilzeitanordnung 10 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22 das Innere der Verweilzeitanordnung 10 vom Inneren des Auslass-Kopfteils 16. Weiter vorzugsweise weist die Einlass-Zwischenplatte 21 und/oder die Aus lass-Zwischenplatte 22 eine Durchgangsöffnung 23 auf, die im bestimmungsge mäß montierten Zustand der Vorrichtung 1 das Innere des jeweiligen Kopfteils 15, 16 mit dem Inneren der Verweilzeitanordnung 10 fluidtechnisch verbindet. Die Durchgangsöffnung 23 der Einlass-Zwischenplatte 21 kann insbesondere koaxial zur Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein, wäh rend die Durchgangsöffnung 23 der Auslass-Zwischenplatte 22 bezogen auf die Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10 radial versetzt, insbesondere am ra dialen Rand der Verweilzeitanordnung 10 angeordnet sein kann. Für eine beson ders gezielte fluidtechnische Verbindung kann die Durchgangsöffnung 23 als ein- zige fluidtechnische Verbindung zwischen dem Inneren des jeweiligen Kopfteils 15, 16 und dem Inneren der Verweilzeitanordnung 10 ausgestaltet sein, wie in den Figuren 2, 4, 6 und 7 dargestellt.

Wie in den Figuren 2a), 4a), 6a) und 7a) zu sehen, können die zur bestimmungs- gemäßen Funktion mindestens notwendigen Bestandteile der Vorrichtung 1 eine Baugruppe 24 bilden. Diese Baugruppe 24 kann insbesondere zumindest das Einlass-Kopfteil 15, die Verweilzeitanordnung 10 und das Auslass-Kopfteil 16 umfassen. Vorzugsweise ist die Baugruppe 24 als vormontierte oder einstückige Einheit ausgestaltet. Somit kann die Baugruppe 24 eine Montageeinheit bilden, die als Ganzes an oder in der Vorrichtung 1 anordenbar ist. Da diese Baugruppen 24 baugleich ausgestaltet sein können, ermöglicht dies einen modularen Aufbau mit einer Mehrzahl dieser Baugruppen 24. Die Kopplung einer Mehrzahl dieser Baugruppen 24 kann dabei über eine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige, fluidtechnische Verbindung erfolgen. Durch die Ausgestaltung mit mehreren Baugruppen 24 kann die Inkubationszeit des ersten Flüssigkeits- Stroms 6 mit dem zweiten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 variiert und an die individuellen Anforderungen angepasst werden.

Es kann auch vorgesehen sein, die Vorrichtung 1 , vorzugsweise die Verweilzeit anordnung 10, auf eine auf das jeweilige Produkt zugeschnittene Temperatur zu bringen, um die chemische Reaktion zu beschleunigen, insbesondere auf eine Temperatur zwischen 16 °C und 42 °C. Die Flussrate kann durch beispielsweise eine Pumpe gesteuert und dadurch an die individuellen Prozessanforderungen angepasst werden, insbesondere eine Flussrate zwischen dem 0,1- und 4-fa- chen des inneren Volumens der Verweilzeitanordnung 10 pro Stunde. Als Mate- rial für die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 wird ein mit einem Bioprozess, ins besondere mit einem biopharmazeutischen Prozess, kompatibles Material ge wählt, wie beispielsweise Metall, Kunststoff, insbesondere Polyamid (PA)- Kunststoffe, Polypropylen (PP), Polyethylen (PET), Acrylnitril-Butadien-Styrol- Copolymer (ABS) oder Polyvinylidenfluorid (PVDF), Gummi und/oder Glas.

Die Fließrichtung bei der Kopplung mehrerer Baugruppen 24 kann entlang beider prinzipiell möglichen Richtungen der Längsachse X der Verweilzeitanordnung 10, insbesondere von Baugruppe 24 zu Baugruppe 24 alternierend, erfolgen. Hier und vorzugsweise ist die Fließrichtung von unten nach oben bevorzugt, ins- besondere entgegen der Gravitationsrichtung, da diese eine effektivere Entlüf tung der Vorrichtung 1 erlaubt, wodurch Luftblasen innerhalb des Systems ver hindert und folglich Beeinträchtigungen des Downstream-Prozesses im Übrigen vorgebeugt werden. Die vireninaktivierenden Bedingungen können mit der vorschlagsgemäßen Vor richtung 1 so gewählt werden, dass eine Vireninaktivierung um einen Faktor von mindestens 1 x 10¹ , vorzugsweise mindestens 1 x 10³, weiter vorzugsweise min destens 1 x 10⁶, realisiert werden kann, insbesondere unabhängig davon, ob es sich um genau einen spezifischen Virustyp, mehrere Virustypen und/oder eine Mehrzahl von verschiedenen Virustypen handelt. Die vireninaktivierenden Bedin gungen können so gewählt werden, dass weniger als 1 ppm, vorzugsweise weniger als 1 ppb, des Volumens des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 eine Verweilzeit in der Verweilzeitanordnung 10 aufweist, die kürzer ist als jene, die zu einer effektiven Vireninaktivierung um einen Faktor von mindestens 1 x 10¹ , insbesondere von mindestens 1 x 10⁶, notwendig wäre. Die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 kann mit oder ohne Feedback-Kontrolle ausgestaltet sein.

Der Begriff „Feedback-Kontrolle“ meint hier die Selbstregulation der Aktivität des Systems, insbesondere bezüglich der Größe des Volumenstroms, auf der Basis von Informationen über die Effekte von früheren Aktivitäten, gemessen mittels datentechnisch verbundener Sensoren 20.

Fig. 8 zeigt, dass die Vorrichtung 1 für eine individuelle Anpassung des Virenin aktivierungsprozesses an unterschiedliche Prozessanforderungen lediglich eine einzelne Baugruppe 24 oder eine Mehrzahl parallel und/oder seriell angeordne- ter, miteinander fluidtechnisch verbundener Baugruppen 24 aufweisen kann. Durch eine parallele Anordnung kann beispielsweise, bei gleicher Strömungsge schwindigkeit, der mittels der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 zu vireninakti vierende Volumenstrom im Proteinproduktionsprozess erhöht werden. Durch eine serielle Anordnung kann, bei gleicher Strömungsgeschwindigkeit, die Ver- weilzeit des zu vireninaktivierenden Volumenstroms in der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 erhöht werden, oder, bei gleicher Verweilzeit aufgrund einer erhöh ten Strömungsgeschwindigkeit, ebenfalls der zu vireninaktivierende Volumen strom erhöht werden. Die fluidtechnische und dichtende Verbindung mehrerer solcher Baugruppen 24 kann dabei mittels eines Steck- und/oder Schraubme- chanismus oder dergleichen erfolgen, welche durch eine entsprechende struktu relle Ausgestaltung der Baugruppe 24 realisierbar sind. Wie in Fig. 8 zu sehen, kann zusätzlich oder alternativ ein Verbindungselement 25, insbesondere ein Adapter und/oder Schlauch, vorgesehen sein, welches mindestens zwei solcher Baugruppen 24 fluidtechnisch und dichtend miteinander verbindet.

Bei mehreren parallelen Baugruppen 24 kann beispielsweise eine Säure durch eine bestimmte Zentralleitung 26 einer Mehrzahl an Zentralleitungen 26 und/oder durch bestimmte individuelle Leitungen 27 jeweils mittels des zweiten Fluidein lasses 3 der jeweiligen Baugruppe 24 zugeführt werden. Hier und vorzugsweise ist, wie in Fig. 8 dargestellt, eine Mehrzahl an Zentrallei tungen 26 vorgesehen, welche jeweils einen anderen Flüssigkeitsstrom (6, 7, 12, 13) transportieren. Lediglich als Beispiel ist hier dargestellt, dass die untere linke Zentralleitung 26 den ersten, ein Zielprotein beinhaltenden Flüssigkeitsstrom 6 transportiert. Die untere rechte Zentralleitung 26 transportiert den zweiten, vi reninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7. Die obere rechte Zentralleitung 26 trans portiert den vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstrom 12, während die obere linke Zentralleitung 26 den fünften, resultierenden Flüssigkeitsstrom 13 transpor tiert.

Gleichermaßen kann bei mehreren parallelen Baugruppen 24 beispielsweise eine Base durch eine bestimmte Zentralleitung 26 einer Mehrzahl an Zentrallei tungen 26 und/oder durch bestimmte individuelle Leitungen 27 jeweils mittels des dritten Fluideinlasses 11 der jeweiligen Baugruppe 24 zugeführt werden.

Bei mehreren seriellen Baugruppen 24 kann eine Säure durch eine Zentralleitung 26 entweder lediglich in die fluidtechnisch erste der seriellen Baugruppen 24 oder durch individuelle Leitungen 26 in jede der seriellen Baugruppen 24 jeweils mit tels des zweiten Fluideinlasses 3 zugeführt werden. Weiter kann bei mehreren seriellen Baugruppen 24 eine Base durch eine Zentralleitung 26 entweder ledig lich in die fluidtechnisch letzte der seriellen Baugruppen 24 oder durch individu elle Leitungen 27 in jede der seriellen Baugruppen 24 jeweils mittels des dritten Fluideinlasses 11 zugeführt werden. Es sei darauf hingewiesen, dass statt Säure oder Base auch beispielsweise Detergenzien und sonstige zur Vireninaktivierung geeignete Substanzen verwendet werden können.

Des Weiteren können bzw. kann mittels einer in Fig. 8 dargestellten Steuerungs anordnung 28 der Vorrichtung 1 von der Mehrzahl von Baugruppen 24 einzelne Baugruppen 24 oder eine Gruppe von Baugruppen 24, insbesondere jede Bau- gruppe 24, zugeschaltet oder abgeschaltet werden. Eine Gruppe von Baugrup pen 24 kann beispielsweise ein Strang von miteinander fluidtechnisch verbunde nen, seriell und/oder parallel angeordneten Baugruppen 24 sein.

„Zugeschaltet“ bzw. „zuschaltbar“ und „abgeschaltet“ bzw. „abschaltbar“ meint hier, dass sich jede dieser Baugruppen 24 je nach Prozessanforderung und ge wünschtem Volumenstrom und/oder gewünschter Verweilzeit in der Vorrichtung 1 bedarfsabhängig individuell durchströmen lassen, wodurch eine besondere Flexibilität in der Prozessplanung ermöglicht wird. Das zu- oder abschalten er folgt hier und vorzugsweise ventilgesteuert und/oder pumpengesteuert. Dieses zu- oder abschalten kann hier und vorzugsweise durch mindestens einen dafür vorgesehenen Bestandteil der Steuerungsanordnung 28 kontrolliert werden, wie beispielsweise durch einen Computer, einen Server, eine Cloud-Anwendung, eine mobile App, ein Tablet oder Smartphone oder einer Kombination erfolgen. Darüber hinaus kann es vorgesehen sein, dass das Zu- oder Abschalten von außerhalb des Raumes oder des Gebäudes oder dergleichen erfolgt, in welchem sich die übrigen zur bestimmungsgemäßen Funktion notwendigen Bestandteile der Vorrichtung 1 befinden. Außerdem kann vorgesehen sein, dass mittels Steu erungsanordnung 28 eine datentechnische Verbindung mit mindestens einem Sensor 20 herstellbar und/oder eine Feedback-Kontrolle umsetzbar ist. Hier und vorzugsweise sind die Verweilzeitanordnung 10, das Kopfteil 9, insbe sondere das Einlass-Kopfteil 15 und/oder das Auslass-Kopfteil 16, die Einlass- Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22, insbesondere ein zeln oder zusammen, im Kunststoff-Spritzgießverfahren, im 3D-Druckverfahren oder durch zerspanende Technologien, insbesondere Fräsen, hergestellt.

Im Sinne der Umsetzung eines oben angesprochenen Single-Use-Konzepts ist es vorzugsweise so, dass die Vorrichtung 1 insgesamt oder zumindest die Ver weilzeitanordnung 10, das Einlass-Kopfteil 15, das Auslass-Kopfteil 16, die Ein- lass-Zwischenplatte 21 und/oder die Auslass-Zwischenplatte 22 als Single-Use- Komponente bzw. als Single-Use-Komponenten ausgestaltet ist bzw. sind. In be sonders bevorzugter Ausgestaltung ist mindestens eine dieser Komponenten zu mindest zum Teil, vorzugsweise überwiegend, aus einem Kunststoffmaterial aus gelegt. Gemäß einer weiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist eine Verweilzeitanordnung 10 zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweil dauer eines reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 während einer kontinuierlichen Vi reninaktivierung in einer Vorrichtung 1 zur kontinuierlichen Vireninaktivierung, insbesondere in einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 , insbesondere während eines Antikörperproduktionsprozesses, vorgesehen. Im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Verweilzeitanordnung 10 ist ein ein Zielprotein beinhaltender und vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen aufweisender Flüssigkeitsstrom 8 in die Verweilzeitanordnung 10 einleitbar. Auf alle Ausfüh rungen zur vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 darf insoweit verwiesen werden. Wesentlich bei der vorschlagsgemäßen Verweilzeitanordnung 10 ist nun zu nächst, dass die Verweilzeitanordnung 10 ein inneres Kanalsystem 17 zum Vor sehen einer Mindestverweildauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 innerhalb der Verweilzeitanordnung 10 aufweist. Das innere Kanalsystem 17 weist mindes tens einen Kanal auf, der während der kontinuierlichen Vireninaktivierung von dem reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 durchströmt wird. Weiterhin ist wesentlich, dass der Flüssigkeitsstrom 8 innerhalb des jeweiligen Kanals mindestens einmal umgelenkt wird.

Der Begriff „umgelenkt“ meint hier, dass sich der Verlauf des Flüssigkeitsstroms ändert, beispielsweise von einem geraden Verlauf in einen gekrümmten Verlauf oder von einem gekrümmten Verlauf in einen stärker gekrümmten Verlauf. Nach der Umlenkung kann der Flüssigkeitsstrom wieder einen geraden Verlauf oder einen weniger gekrümmten Verlauf einnehmen. Ein Verlauf des Flüssigkeits stroms auf einer, beispielsweise spiralförmigen, Bahn mit konstantem Krüm- mungsradius ist demnach keine Umlenkung im vorliegenden Sinne.

Hier und vorzugsweise ist es so, wie die Figuren 9, 10 und 11 zeigen, dass der Flüssigkeitsstrom 8 innerhalb des jeweiligen Kanals derart umgelenkt wird, dass seine anschließende Fließrichtung quer zur vorherigen Fließrichtung verläuft. Vorzugsweise wird der Flüssigkeitsstrom 8 innerhalb des jeweiligen Kanals um mindestens 45 °, weiter vorzugsweise um mindestens 90 °, weiter vorzugsweise um mindestens 135 °, weiter vorzugsweise um 180 °, umgelenkt.

Ein Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 9 betrifft eine Verweilzeitanordnung 10, in welcher der Flüssigkeitsstrom 8 innerhalb des jeweiligen Kanals mindestens ein mal derart umgelenkt wird, dass seine anschließende Fließrichtung quer zur vor herigen Fließrichtung verläuft. Die Verweilzeitanordnung 10 als solche kann da bei als Beutel (Fig. 9a)), vorzugsweise als Einwegbeutel, ausgelegt sein. Dieser ist vorzugsweise aus biokompatiblen Einwegmaterialien ausgelegt. Für Biopro- zessanwendungen werden vorzugsweise dreilagige Verbundfolien als Einweg material eingesetzt. Diese bestehen vorzugsweise aus einer mechanischen Stützschicht (z. B. PET, LDPE), einer gasundurchlässigen Barriereschicht (z. B. EVA, PVDC) und einer Kontaktschicht (z. B. EVA, PP). Vorzugsweise wird die als Beutel, insbesondere als Einwegbeutel, ausgestaltete Verweilzeitanordnung 10 durch Verschweißen der Verbundfolienlagen hergestellt. Für viele Anwendun- gen sind die Einwegmaterialien vorzugsweise von einer Arzneimittelzulassungs behörde zertifiziert. Alternativ kann die Verweilzeitanordnung 10 als Kassette (Fig. 9b) und/oder als Mehrwegkomponente, insbesondere aus Glas oder Edel stahl, ausgestaltet sein. Wie in Fig. 10a) dargestellt, kann die Verweilzeitanordnung 10 mindestens zwei Kammern aufweisen, wobei die eine Kammer, hier die erste Kammer, und die jeweils anschließende weitere Kammer, hier die zweite Kammer, fluidtechnisch miteinander verbindbar sind. Die erste Kammer dient vorzugsweise der Durch mischung, in welcher der reaktive Flüssigkeitsstrom 8 so lange im Kreis gepumpt werden kann, bis beispielsweise der gewünschte Soll-Wert, insbesondere pH- Soll-Wert, eingestellt ist. Die erste Kammer wird dann mit der zweiten Kammer fluidtechnisch verbunden, sodass der reaktive Flüssigkeitsstrom 8 solange in der zweiten Kammer verweilt, bis die vorgesehene Mindestverweildauer zwecks Vi reninaktivierung erreicht wurde.

Hier und vorzugsweise können mehrere Verweilzeitanordnungen 10 als „Revol ver-System“ ausgestaltet sein (Fig. 10b)). Dabei wird eine Vielzahl an Verweil zeitanordnungen 10 sequentiell mit dem reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 befüllt, nachdem der mindestens eine Parameter des reaktiven Flüssigkeitsstroms 8, insbesondere der pH des reaktiven Flüssigkeitsstroms 8, zunächst in einem der Verweilzeitanordnung 10 vorgeschalteten Mix-Modul eingestellt wurde. Nach dem eine erste Verweilzeitanordnung 10 befüllt wurde, dreht sich vorzugsweise der Revolver, um eine weitere Verweilzeitanordnung 10 zwecks Befüllung in Po sition zu bringen. Anschließend wird diese befüllt, während die Vireninaktivierung in der ersten Verweilzeitanordnung 10 bereits abläuft. Im Anschluss an die er folgte Vireninaktivierung wird der Inhalt der Verweilzeitanordnung 10 vorzugs weise in ein nachgeschaltetes Neutralisations-Modul überführt, in welchem die vireninaktivierenden Bedingungen aufgehoben werden, vorzugsweise, in wel chem der pH neutralisiert wird. Diese Form der Ausgestaltung ermöglicht ein se- quentielles Befüllen einer Vielzahl an Verweilzeitanordnungen 10 und sorgt für eine erhöhte Effizienz, da Parameter-Einstellung, Befüllung, Vireninaktivierung sowie Neutralisation, zumindest zum Teil, parallel ablaufen können.

Ein weiteres Ausführungsbeispiel gemäß Fig. 11 a) betrifft ebenfalls eine Verweil- zeitanordnung 10, in welcher der Flüssigkeitsstrom 8 innerhalb des jeweiligen Kanals mindestens einmal derart umgelenkt wird, dass seine anschließende Fließrichtung quer zur vorherigen Fließrichtung verläuft. H ier und vorzugsweise ist es so, dass die Verweilzeitanordnung 10 zweiteilig 29, 30 ausgestaltet ist (Fig. 11a) und 11c)). Das erste Verweilzeitanordnungs-Teil 29 bildet das innere Ka nalsystem 17, wobei dieses vorzugsweise durch Tiefziehen hergestellt wird.

„Tiefziehen“ ist nach DIN 8584 das Zugdruckumformen eines Zuschnitts in einen einseitig offenen Flohlkörper. Im Falle der Fierstellung durch Tiefziehen ist die Verweilzeitanordnung 10 vorzugsweise aus Metall, weiter vorzugsweise aus Edelstahl oder Blech, ausgelegt.

Das zweite Verweilzeitanordnungs-Teil 30 ist vorzugsweise als flache Platte oder Folie ausgestaltet und bildet durch eine dichtende Verbindung mit dem ersten Verweilzeitanordnungs-Teil 29 die Verweilzeitanordnung 10. Wie oben bereits erläutert, kann die Verweilzeitanordnung 10 aus biokompatiblen Einwegmateria lien ausgelegt sein. Zur Fierstellung einer einstückigen Verweilzeitanordnung 10 können das erste und zweite Verweilzeitanordnungs-Teil 29, 30 vorzugsweise aus Folienlagen miteinander verschweißt werden. Mindestens ein Fluideinlass und mindestens ein Fluidauslass können grundsätzlich an der gleichen, an be- nachbarten oder gegenüberliegenden Seiten der Verweilzeitanordnung 10 ange ordnet sein. Weitere bevorzugte Fierstellungsmöglichkeiten für vorschlagsge mäße Verweilzeitanordnungen 10 sind Kunststoff-Spritzgießverfahren, 3D- Druckverfahren oder zerspanende Technologien, insbesondere Fräsen. Flier und vorzugsweise können mehrere Verweilzeitanordnungen 10 gestapelt werden, wie in Fig. 11c) dargestellt. Zusätzlich oder alternativ können diese pa rallel (Fig. 8 und 11 c)) oder seriell (Fig. 8 und 11 b)) betrieben werden.

Die vorschlagsgemäße Verweilzeitanordnung 10 kann auf unterschiedliche Weise weiter ausgestaltet sein, vorzugsweise durch eines oder mehrere der Merkmale, die zuvor in Bezug auf die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 beschrieben wurden. Jedes dieser Merkmale und jede Merkmalskombination aus diesen Merkmalen ist, unabhängig von der Ausgestaltung der Vorrichtung 1, jeweils geeignet, die vorschlagsgemäße Verweilzeitanordnung vorteilhaft weiter zubilden.

Gemäß einer weiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist eine Verweilzeitanordnung 10 zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweil dauer eines reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 während einer kontinuierlichen Vi reninaktivierung in einer Vorrichtung 1 zur kontinuierlichen Vireninaktivierung, insbesondere in einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 , insbesondere während eines Antikörperproduktionsprozesses, vorgesehen. Im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Verweilzeitanordnung 10 ist ein ein Zielprotein beinhal tender und vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen aufweisender Flüssig keitsstrom 8 in die Verweilzeitanordnung 10 einleitbar. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 darf insoweit verwiesen werden.

Wesentlich bei der vorschlagsgemäßen Verweilzeitanordnung 10 ist nun, dass die Verweilzeitanordnung 10 ein inneres Kanalsystem 17 zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 innerhalb der Verweil- zeitanordnung 10 aufweist. Gemäß Fig. 12 weist das innere Kanalsystem 17 hier und vorzugsweise mindestens einen Kanal auf, der während der kontinuierlichen Vireninaktivierung von dem reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 durchströmt wird. Wei terhin ist wesentlich, dass der mindestens eine Kanal zum Vorsehen einer vor definierten Mindestverweildauer wendelförmig ausgestaltet ist (Fig. 12a)), und dass die Verweilzeitanordnung 10 im bestimmungsgemäßen Zustand wendelför mig angeordnet ist (Fig. 12b)).

Vorzugsweise ist es so, dass die Verweilzeitanordnung 10 aus einem starren oder biegeschlaffen Material ausgelegt, weiter vorzugsweise, dass die Verweil- zeitanordnung 10 als Rohr oder Schlauch ausgestaltet, ist. Bei dem verwendeten Material kann es sich um biokompatible Kunststoffe handeln, vorzugsweise so, dass die vorschlagsgemäße Verweilzeitanordnung 10 als Einwegkomponente ausgestaltet ist. Alternativ kann die Verweilzeitanordnung als Mehrwegkompo nente ausgestaltet sein, vorzugsweise aus Metall oder Glas, weiter vorzugsweise aus Edelstahl. Hier und vorzugsweise ist es so, wie die Figur 13a) zeigt, dass die Verweilzeit anordnung 10 im inneren Kanalsystem 17, vorzugsweise im mindestens einen Kanal des inneren Kanalsystems 17, mindestens einen Molch 31 aufweist. Ein „Molch“ ist ein Reinigungs- und/oder Inspektionsgerät zum Einsatz in Leitun gen, hier und vorzugsweise zur Reinigung und/oder Inspektion der Verweilzeit anordnung 10. Des Weiteren ermöglicht ein Molch 31 die saubere Trennung zwi schen aufeinanderfolgenden Produktchargen oder je nach Konsistenz des Pro dukts eine Unterstützung des Transports selbst.

Der Molch 31 füllt den Leitungsquerschnitt aus und wandert entweder mit dem Produktstrom durch die Leitung oder muss durch Druckbeaufschlagung durch die Leitung gepresst werden. Im Rahmen der Molchtechnik sind neben dem Molch 31 noch ins innere Kanalsystem 17 eingebaute Schleusen (sog. „Molch- Fallen“) vorgesehen, durch die der Molch 31 in die Leitungen eingesetzt und von hinten mit Druck beaufschlagt werden, aber auch, nach Absolvieren des vorge sehenen Prüfabschnittes, herausgenommen werden kann.

Vorzugsweise ist es so, dass Volumenabschnitte 32, 33, die sich in mindestens einem Parameter unterscheiden, insbesondere bezüglich des pH, durch die Ver wendung mindestens eines Molchs 31 innerhalb der Verweilzeitanordnung 10 sauber voneinander getrennt werden können. Dies ermöglicht das Vorsehen ei ner Mindestverweildauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 innerhalb der Ver weilzeitanordnung 10, wobei voneinander getrennte Volumenabschnitte 32, 33 anschließend wieder zusammenführbar sind, indem die trennenden Molche 31 mittels Molchfallen herausgenommen werden können. Dies ermöglicht vorzugs weise einerseits das Trennen sowie andererseits das Zusammenführen mindes tens zweier Volumenabschnitte 32, 33, vorzugsweise mindestens zweier Flüs sigkeitsströme 6, 7, 8, 12, 13. Dadurch kann ein erster Volumenanteil 32, insbe- sondere ein ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6, zunächst von ei nem zweiten Volumenanteil 33, insbesondere von einem vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7, getrennt sein und anschließend zusammengeführt werden, um einen dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zu erzeugen. Weiter kann vorge sehen sein, dass dieser dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 nach Ablauf einer Mindestverweildauer innerhalb der Verweilzeitanordnung 10, mit einem weiteren Volumenanteil, insbesondere mit einem neutralisierenden Flüssigkeitsstrom 12, zur Neutralisation der vireninaktivierenden Bedingungen zu einem fünften, resul tierenden Flüssigkeitsstrom 13 zusammengeführt wird.

Hier und vorzugsweise ist es so, wie die Figuren 13b) und 13c) zeigen, dass der mindestens einen Verweilzeitanordnung 10 eine korrespondierende Halteanord nung 34 zugeordnet ist. Im bestimmungsgemäß montierten Zustand ist die Ver weilzeitanordnung 10 wendelförmig an der Halteanordnung 34 angeordnet, so dass die Verweilzeitanordnung 10 und die ihr zugeordnete Halteanordnung 34 gemeinsam ein Verweilzeit-System 35 bilden (Fig. 13 b).

Der Begriff „Halteanordnung“ meint hier jegliche Struktur, die eine Formgebung der Verweilzeitanordnung 10 ermöglicht, vorzugsweise derart, dass die Verweil zeitanordnung 10 an der Halteanordnung 35 angeordnet ist. Die Halteanordnung 35 weist hier und vorzugsweise eine rechteckige, vorzugs weise quadratische, Grundfläche 36 auf, wie in Fig. 13b) dargestellt. Alternativ weist die Halteanordnung 35 eine abgerundete, vorzugsweise runde oder ovale, Grundfläche 36 auf, wie in Fig. 13c) dargestellt. Die jeweilige Halteanordnung 35 weist vorzugsweise Stützelemente 37, insbesondere Rollen oder Stützfüße, auf, welche für eine erhöhte Mobilität sowie Beabstandung zum Boden sorgen, so- dass insbesondere etwaige Sensoren, Kabel und/oder Leitungen aller Art nicht beschädigt werden.

Die vorschlagsgemäße Verweilzeitanordnung 10 kann auf unterschiedliche Weise weiter ausgestaltet sein, vorzugsweise durch eines oder mehrere der Merkmale, die zuvor in Bezug auf die vorschlagsgemäße Vorrichtung 1 beschrie ben wurden. Jedes dieser Merkmale und jede Merkmalskombination aus diesen Merkmalen ist, unabhängig von der Ausgestaltung der Vorrichtung 1, jeweils ge eignet, die vorschlagsgemäße Verweilzeitanordnung vorteilhaft weiterzubilden.

Gemäß einerweiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist ein Ver fahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Proteinproduktions prozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, unter Verwen dung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 und gegebenenfalls einer vor- schlagsgemäßen Verweilzeitanordnung 10 vorgesehen. Vorzugsweise wird ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom 6 durch den ersten Fluideinlass 2 in die Vorrichtung 1 eingeleitet und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass 3 in die Vorrichtung 1 eingeleiteten, vireninaktivierenden Flüssigkeitsstrom 7 zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 zusammengeführt. Dieser wird zur Durch- mischung durch den ersten Mischer 4 geleitet, um vordefinierte, vireninaktivie rende Bedingungen zu erzeugen, wobei der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom 8 in dem Einlass-Kopfteil 15 erzeugt wird und wobei mittels der Verweilzeitanord nung 10 eine Mindestverweildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms 8 in nerhalb der Vorrichtung 1 vorgesehen ist. Auf alle Ausführungen zur vorschlags- gemäßen Vorrichtung 1 darf insoweit verwiesen werden.

Hier und vorzugsweise können im vorschlagsgemäßen Verfahren die vireninak tivierenden Bedingungen in dem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom 8 neutrali siert werden. Dies kann im Auslass-Kopfteil 16 mittels eines in die Vorrichtung 1 eingeleiteten vierten, neutralisierenden Flüssigkeitsstroms 12 erfolgen.

Weiter kann das vorschlagsgemäße Verfahren in Kombination mit Chromatogra phieverfahren, insbesondere Affinitätschromatographie- und lonenaustausch- chromatographieverfahren, vorzugsweise mit kontinuierlichen Chromatographie- verfahren, erfolgen. Des Weiteren kann vorgesehen sein, das vorschlagsge mäße Verfahren in Kombination mit Filtrationsverfahren, insbesondere mit Tan gential Flow Filtrations-Verfahren, durchzuführen. Grundsätzlich kann die vor schlagsgemäße Vorrichtung 1 sowie das vorschlagsgemäße Verfahren in Kom bination mit sämtlichen Aufreinigungs-, Filtrations-, Chromatographie-, Separati- ons-, Zentrifugations-, Konzentrierungs- und/oder Sedimentations-Verfahren oder sonstigen Verfahren, die dem Upstream- oder Downstream-Prozess von Proteinprodukten zugeordnet werden können, verwendet werden.

„Upstream-Prozess“ bezeichnet in der Verfahrenstechnik alle Schritte bezüglich Zelllinie, Seed Train-Entwicklung, Medienentwicklung, Optimierung von Wachs tumskinetiken und den Zellkultivierungs- bzw. Fermentations-Prozess selbst, so wie die korrespondierenden in-Prozess Kontrollen.

„Downstream-Prozess“ bezeichnet in der Verfahrenstechnik alle Verfahren, die zur Abtrennung und Reinigung von Fermentationsprodukten aus einer Fermen tationsbrühe eines biotechnologischen Prozesses angewandt werden. Dieser Begriff umfasst mechanische, thermische, elektrische und physiko-chemische Verfahren.

Gemäß einer weiteren Lehre, der eigenständige Bedeutung zukommt, ist eine Verwendung einer vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 zur Umsetzung eines Pro teinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses vorgesehen. Auf alle Ausführungen zur vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 darf insoweit verwiesen werden. Eine besonders bevorzugte Variante der Verwendung der vorschlagsgemäßen Vorrichtung 1 besteht darin, dass das Einlass-Kopfteil 15, die Verweilzeitanord nung 10 und/oder das Auslass-Kopfteil 16 als Single-Use-Komponente Verwen dung findet.

Claims

Patentansprüche

1. Vorrichtung zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Protein produktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, mit einem ersten und einem zweiten Fluideinlass (2, 3), jeweils eingerichtet zum Ein leiten eines Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung (1), mit einem ersten Mischer (4), eingerichtet zur Durchmischung eines Flüssigkeitsstroms, sowie mit einem Fluidauslass (5), eingerichtet zum Ausleiten eines Flüssigkeitsstroms aus der Vorrichtung (1), wobei im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrich- tung (1) ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom (6) durch den ersten Fluideinlass (2) in die Vorrichtung (1) einleitbar ist und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluidei nlass (3) in die Vorrichtung (1) einleitbaren, vireninaktivierenden Flüssigkeits strom (7) zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8), der zur Durchmi- schung durch den ersten Mischer (4) geleitet wird, zusammenführbar ist, um vor definierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrichtung (1) ein Kopfteil (9) zum Zusammenführen zweier Flüssig keitsströme aufweist, von denen einer der das Zielprotein beinhaltende Flüssig- keitsstrom ist (6), dass die Vorrichtung (1 ), stromabwärts des ersten Mischers (4) und stromaufwärts des Fluidauslasses (5), eine mit dem Kopfteil (9) fluidtech nisch verbundene Verweilzeitanordnung (10) zum Vorsehen einer Mindestver weildauer des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Vorrichtung (1) aufweist, dass das Kopfteil (9) und die Verweilzeitanordnung (10) starr anei- nander befestigt sind, und dass das Kopfteil (9) endseitig an der Verweilzeitan ordnung (10) angeordnet ist.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrich tung (1), stromabwärts des ersten Mischers (4) und insbesondere der Verweil- zeitanordnung (10), einen dritten Fluideinlass (11), eingerichtet zum Einleiten ei nes Flüssigkeitsstroms in die Vorrichtung (1), aufweist und dass im bestim mungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung (1) der dritte, reaktive Flüssig keitsstrom (8) mit einem vierten, durch den dritten Fluideinlass (11) einleitbaren, neutralisierenden Flüssigkeitsstrom (12) zu einem fünften, resultierenden Flüs- sigkeitsstrom (13) zusammenführbar ist, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu neutralisieren, vorzugsweise, dass der fünfte, resultierende Flüssigkeitsstrom (13) durch den Fluidauslass (5) aus der Vorrichtung (1) ausge leitet wird.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Vor richtung (1) stromabwärts des dritten Fluideinlasses (11) einen zweiten Mischer (14), eingerichtet zur Durchmischung des fünften, resultierenden Flüssigkeits stroms (13), aufweist.

4. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass das Kopfteil (9) ein Einlass-Kopfteil (15) zur Erzeugung des drit ten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) ist und dass das Einlass-Kopfteil (15) eine- rends der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, um die vireninaktivierenden Bedingungen zu erzeugen.

5. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass das Kopfteil (9) ein Auslass-Kopfteil (16) zur Erzeugung des fünf ten, resultierenden Flüssigkeitsstroms (13) ist und dass das Auslass-Kopfteil (16) andererends der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, um die vireninakti- vierenden Bedingungen zu neutralisieren.

6. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass in das Einlass-Kopfteil (15) der erste und/oder zweite Fluideinlass (2, 3) und/oder der erste Mischer (4) integriert ist, und/oder, dass in das Auslass- Kopfteil (16) der dritte Fluideinlass (11) und/oder der zweite Mischer (14) inte griert ist.

7. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass der erste, ein Zielprotein beinhaltende Flüssigkeitsstrom (6) und der zweite, vireninaktivierende Flüssigkeitsstrom (7) stromaufwärts des ersten Mischers (4) oder im ersten Mischer (4) zusammengeführt werden, und/oder, dass der dritte, reaktive Flüssigkeitsstrom (8) und der vierte, neutralisierende Flüssigkeitsstrom (12) stromaufwärts des zweiten Mischers (14) oder im zweiten Mischer (14) zusammengeführt werden.

8. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) als im Wesentlichen zylindrischer oder quaderförmiger Körper und/oder als einstückiger Körper ausgestaltet ist.

9. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) ein inneres Kanalsystem (17), wel ches zumindest größtenteils parallel zur Längsachse (X) der Verweilzeitanord nung (10) angeordnet ist, und/oder ein inneres Kanalsystem (17), welches zu mindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, und/oder ein inneres Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils schneckenwellenförmig angeordnet ist, und/oder ein inneres Kanalsystem (17), welches zumindest größtenteils kaska denförmig angeordnet ist, aufweist.

10. Vorrichtung nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das innere Ka nalsystem (17), welches zumindest größtenteils quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordnet ist, eine oder mehrere Verweilzeitebenen (18) aufweist, die jeweils mindestens einen, insbe sondere genau einen, quer, insbesondere orthogonal, zur Längsachse (X) der Verweilzeitanordnung (10) angeordneten Verweilzeitebenenkanal (19) aufwei sen.

11. Vorrichtung nach Anspruch 9 und 10, dadurch gekennzeichnet, dass die je weilige Verweilzeitebene (18) als vormontiertes oder einstückiges Bauteil ausge- staltet ist, vorzugsweise, dass eine Mehrzahl dieser Bauteile zur Bildung des Ka nalsystems (17) miteinander kombinierbar, insbesondere übereinander stapel bar, weiter vorzugsweise mit einem Winkelversatz zwischen benachbarten Bau teilen übereinander stapelbar, ist.

12. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) mit dem Kopfteil (9), insbesondere dem Einlass-Kopfteil (15) und/oder dem Auslass-Kopfteil (16), dichtend übereine formschlüssige, kraftschlüssige und/oder stoffschlüssige Verbindung verbunden ist, vorzugsweise, dass das Kopfteil (9) als Kappe ausgestaltet ist und auf die Verweilzeitanordnung, lösbar oder unlösbar, aufgesteckt ist.

13. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Vorrichtung (1 ) mindestens einen Sensor (20) für die Messung eines Parameters des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) und/oder mindes tens einen Sensor (20) für die Messung eines Parameters des fünften, resultie- renden Flüssigkeitsstroms (13) aufweist, vorzugsweise, dass mindestens ein Sensor (20) mindestens einen Parameter aus der Gruppe umfassend pFI-Wert, Leitfähigkeit, Temperatur, Lichtabsorption, Lichtstärke, Lichtstreuung oder sons tige spektrophotometrische Eigenschaften misst.

14. Vorrichtung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Sensor (20) in das Kopfteil (9) integriert ist, vorzugsweise, dass der mindes tens eine Sensor (20) in das Einlass-Kopfteil (15) integriert ist und insbesondere der mindestens eine Sensor (20) stromabwärts des ersten Mischers (4) angeord net ist, und/oder, dass der mindestens eine Sensor (20) in das Auslass-Kopfteil (16) integriert ist und insbesondere der mindestens eine Sensor (20) stromab wärts des zweiten Mischers (14) angeordnet ist.

15. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die Vorrichtung (1 ) eine separate Einlass-Zwischenplatte (21 ) zwi- sehen Einlass-Kopfteil (15) und Verweilzeitanordnung (10) und/oder eine sepa rate Auslass-Zwischenplatte (22) zwischen Verweilzeitanordnung (10) und Aus- lass-Kopfteil (16) zur jeweiligen gezielten Überführung des dritten, reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) aufweist, vorzugsweise, dass die Einlass-Zwischenplatte (21 ) das Innere des Einlass-Kopfteils (15) vom Inneren der Verweilzeitanordnung (10) trennt und/oder die Auslass-Zwischenplatte (16) das Innere der Verweilzeit anordnung (10) vom Inneren des Auslass-Kopfteils (16) trennt, weiter vorzugs weise, dass die Einlass-Zwischenplatte (21) und/oder die Auslass-Zwischen platte (22) eine Durchgangsöffnung (23) aufweist, die im bestimmungsgemäß montierten Zustand der Vorrichtung (1) das Innere des jeweiligen Kopfteils (9) mit dem Inneren der Verweilzeitanordnung (10) fluidtechnisch verbindet, weiter vorzugsweise, dass die Durchgangsöffnung (23) die einzige fluidtechnische Ver bindung zwischen dem Inneren des jeweiligen Kopfteils (9) und dem Inneren der Verweilzeitanordnung (10) erzeugt.

16. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn zeichnet, dass die zur bestimmungsgemäßen Funktion mindestens notwendigen Bestandteile der Vorrichtung (1), insbesondere zumindest umfassend das Ein- lass-Kopfteil (15), die Verweilzeitanordnung (10) und das Auslass-Kopfteil (16), eine Baugruppe (24) bilden, vorzugsweise, dass die Baugruppe (24) als vormon tierte oder einstückige Einheit ausgestaltet ist.

17. Vorrichtung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die Vorrich tung (1) nur eine einzelne Baugruppe (24) oder eine Mehrzahl parallel und/oder seriell angeordneter, miteinander fluidtechnisch verbundener Baugruppen (24) aufweist, vorzugsweise, dass mittels einer Steuerungsanordnung (28) der Vor- richtung (1) von der Mehrzahl von Baugruppen (24) einzelne Baugruppen (24) odereine Gruppe von Baugruppen (24), insbesondere jede Baugruppe (24), zu- schaltbar oder abschaltbar ist.

18. Vorrichtung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekenn- zeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10), das Kopfteil (9), insbesondere das

Einlass-Kopfteil (15) und/oder das Auslass-Kopfteil (16), die Einlass-Zwischen- platte (21) und/oder die Auslass-Zwischenplatte (22), insbesondere einzeln oder zusammen, im Kunststoff-Spritzgießverfahren oder im 3D-Druckverfahren her gestellt sind.

19. Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweil dauer eines reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) während einer kontinuierlichen Vi reninaktivierung in einer Vorrichtung (1) zur kontinuierlichen Vireninaktivierung, insbesondere in einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ins- besondere während eines Antikörperproduktionsprozesses, wobei im bestim mungsgemäß montierten Zustand der Verweilzeitanordnung (10) ein ein Zielpro tein beinhaltender und vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen aufwei sender Flüssigkeitsstrom (8) in die Verweilzeitanordnung (10) einleitbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) ein inneres Kanalsystem (17) zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Verweilzeitanordnung (10) aufweist, dass das innere Kanalsystem (17) mindes tens einen Kanal, der während der kontinuierlichen Vireninaktivierung von dem reaktiven Flüssigkeitsstrom (8) durchströmt wird, aufweist und dass der Flüssig- keitsstrom (8) innerhalb des jeweiligen Kanals mindestens einmal umgelenkt wird.

20. Verweilzeitanordnung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass der Flüssigkeitsstrom (8) innerhalb des jeweiligen Kanals derart umgelenkt wird, dass seine anschließende Fließrichtung quer zur vorherigen Fließ-richtung ver- läuft, vorzugsweise, dass der Flüssigkeitsstrom (8) innerhalb des jeweiligen Ka nals um mindestens 45 °, vorzugsweise um mindestens 90 °, weiter vorzugs weise um mindestens 135 °, weiter vorzugsweise um 180 ° umgelenkt wird.

21. Verweilzeitanordnung nach Anspruch 19 oder 20, gekennzeichnet durch den kennzeichnenden Teil eines oder mehrerer der Ansprüche 2 bis 18.

22. Verweilzeitanordnung zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweil dauer eines reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) während einer kontinuierlichen Vi reninaktivierung in einer Vorrichtung (1) zur kontinuierlichen Vireninaktivierung, insbesondere in einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18, ins besondere während eines Antikörperproduktionsprozesses, wobei im bestim mungsgemäß montierten Zustand der Verweilzeitanordnung (10) ein ein Zielpro tein beinhaltender und vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen aufwei sender Flüssigkeitsstrom (8) in die Verweilzeitanordnung (10) einleitbar ist, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) ein inneres Kanalsystem (17) zum Vorsehen einer Mindestverweildauer des dritten reaktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Verweilzeitanordnung (10) aufweist, dass das innere Kanalsystem (17) min destens einen Kanal, der während der kontinuierlichen Vireninaktivierung von dem reaktiven Flüssigkeitsstrom (8) durchströmt wird, aufweist, dass der min destens eine Kanal zum Vorsehen einer vordefinierten Mindestverweildauer wendelförmig ausgestaltet ist, und dass die Verweilzeitanordnung (10) im be stimmungsgemäßen Zustand wendelförmig angeordnet ist.

23. Verweilzeitanordnung nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass die

Verweilzeitanordnung (10) aus einem starren oder biegeschlaffen Material aus gestaltet ist, vorzugsweise, dass die Verweilzeitanordnung (10) als Rohr oder Schlauch ausgestaltet ist.

24. Verweilzeitanordnung nach Anspruch 22 oder 23, dadurch gekennzeichnet, dass die Verweilzeitanordnung (10) im inneren Kanalsystem (17), vorzugsweise im mindestens einen Kanal des inneren Kanalsystems (17), mindestens einen Molch (31) aufweist, eingerichtet zur Reinigung und/oder Inspektion der Verweil zeitanordnung (10).

25. Verweilzeitanordnung nach einem der Ansprüche 22 bis 24, dadurch ge kennzeichnet, dass der mindestens einen Verweilzeitanordnung (10) eine kor respondierende Halteanordnung (34) zugeordnet ist, dass die Verweilzeitanord nung (10) im bestimmungsgemäß montierten Zustand wendelförmig an der Hal teanordnung (34) angeordnet ist, so dass die Verweilzeitanordnung (10) und die ihr zugeordnete Halteanordnung (34) gemeinsam ein Verweilzeit-System (35) bilden.

26. Verweilzeitanordnung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, dass die Halteanordnung (34) eine rechteckige, vorzugsweise quadratische, oder abge- rundete, vorzugsweise runde oder ovale, Grundfläche (36) aufweist.

27. Verweilzeitanordnung nach einem der Ansprüche 22 bis 26, gekennzeichnet durch den kennzeichnenden Teil eines oder mehrerer der Ansprüche 2 bis 18.

28. Verfahren zur kontinuierlichen Vireninaktivierung während eines Protein produktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperproduktionsprozesses, un ter Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 und gegebenenfalls einer Verweilzeitanordnung (10) nach einem der Ansprüche 19 bis 27, wobei ein erster, ein Zielprotein beinhaltender Flüssigkeitsstrom (6) durch den ersten Fluideinlass (2) in die Vorrichtung (1) eingeleitet wird und in einem genau vordefinierten Volumenverhältnis mit einem zweiten, durch den zweiten Fluideinlass (3) in die Vorrichtung (1) eingeleiteten, vireninaktivierenden Flüssig keitsstrom (7) zu einem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8) zusammen-ge- führtwird, der zur Durchmischung durch den ersten Mischer (4) geleitet wird, um vordefinierte, vireninaktivierende Bedingungen zu erzeugen, wobei der dritte, re aktive Flüssigkeitsstrom (8) in dem Einlass-Kopfteil (15) erzeugt wird und wobei mittels der Verweilzeitanordnung (10) eine Mindestverweildauer des dritten, re aktiven Flüssigkeitsstroms (8) innerhalb der Vorrichtung (1) vorgesehen ist.

29. Verfahren nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass die vireninakti vierenden Bedingungen in dem dritten, reaktiven Flüssigkeitsstrom (8) mittels eines in die Vorrichtung (1) eingeleiteten vierten, neutralisierenden Flüssigkeits stroms (12) im Auslass-Kopfteil (16) neutralisiert werden.

30. Verfahren nach Anspruch 28 oder 29, dadurch gekennzeichnet, dass es in Kombination mit Chromatographieverfahren, vorzugsweise mit kontinuierlichen

Chromatographieverfahren und/oder in Kombination mit Filtrationsverfahren, vorzugsweise Tangential Flow Filtrations-Verfahren, durchgeführt wird.

31. Verwendung einer Vorrichtung (1) nach einem der Ansprüche 1 bis 18 oder einer Verweilzeitanordnung (10) nach einem der Ansprüche 19 bis 27 zur Um setzung eines Proteinproduktionsprozesses, insbesondere eines Antikörperpro duktionsprozesses.