EP4232815A1 - Analyseur d'urine pour contrôler l'observance thérapeutique - Google Patents

Analyseur d'urine pour contrôler l'observance thérapeutique

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EP4232815A1
EP4232815A1 EP21807189.2A EP21807189A EP4232815A1 EP 4232815 A1 EP4232815 A1 EP 4232815A1 EP 21807189 A EP21807189 A EP 21807189A EP 4232815 A1 EP4232815 A1 EP 4232815A1
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EP
European Patent Office
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urine
analyte
user
concentration
collected
Prior art date
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Pending
Application number
EP21807189.2A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Sounderya NAGARAJAN
Christelle BARAKAT
David CAMPO
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Withings SAS
Original Assignee
Withings SAS
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current

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    • G01N33/70—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving creatine or creatinine

Definitions

  • the general field of the invention is that of devices making it possible to control and improve therapeutic compliance with a drug treatment.
  • the invention relates more specifically to a urinalysis device suitable for monitoring the compliance of a user with a treatment comprising the regular intake of a drug. It also relates to a method for monitoring the compliance of a user with his treatment implementing such a device.
  • Therapeutic compliance therefore represents an important issue in order to better support a patient during his treatment, to improve the chances of success of his treatment, or even in the context of carrying out clinical studies.
  • Devices such as connected medicine boxes, whether or not associated with wearable devices (for example comprising an RFID tag or implementing NFC technology), which make it possible to detect whether a patient opens a medicine box. drugs or if he came near them. Such devices do not, however, make it possible to know with certainty whether a patient has taken his medication correctly.
  • the measurements are unique and it is difficult to estimate whether a drug was ingested before the measurement;
  • a urinalysis device for monitoring the compliance of a user with a treatment comprising the regular intake of a drug
  • the device comprising a collection channel for collecting urine from the user when the user performs urination in a toilet, and an analysis module configured to detect the presence of an analyte in the urine collected by the collection channel, the analyte being an active principle of the drug or a metabolite of the active principle, the analysis module being configured to determine a concentration of analyte in the collected urine or a quantity proportional to the concentration (C) of analyte in the urine.
  • the term "quantity linked by a monotonic function to the concentration of analyte in the urine” means, for example, an optical quantity (for example: fluorescence rate, absorbance rate, color, etc.) or a quantity conductometric (for example: conductance).
  • the magnitude may for example be proportional to the concentration at least over a range of concentrations. In the remainder of the text and the claims, when the analyte concentration is mentioned, this may also include any quantity measurable by the device which is linked by a monotonic function to the analyte concentration.
  • the urine analysis device makes it possible to follow the taking of a drug in a simple and regular way, in particular daily. It can indeed be configured to carry out several successive analyzes corresponding to several distinct urinations of the user.
  • the device is also non-invasive, since it can analyze urine without user intervention or complex sampling. The user only has to urinate in the toilet for the urine to be collected and analyzed by the device, and for the results to be automatically transmitted, for example, to their doctor, an authorized organization or a relative. This device thus makes it possible to improve the care of the user during his treatment and compliance with his treatment.
  • the urine collected by the collection channel comes directly from the user's urination, that is to say that the urine is not mixed with another liquid before being collected, this which makes the analysis more reliable and avoids any contamination of the urine by undesirable compounds.
  • the medicament may be a medicament for treating a cardiac pathology chosen from the following classes: diuretics (furosemide, amiloride, torsemide), statins (atorvastatin, pravastatin, lovastatin), anticoagulants (for example: warfarin, enoxaparin, heparin, aspirin, clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban).
  • diuretics for example: diuretics (furosemide, amiloride, torsemide)
  • statins atorvastatin, pravastatin, lovastatin
  • anticoagulants for example: warfarin, enoxaparin, heparin, aspirin, clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban).
  • the medicament may be a medicament for treating hypertension chosen from the following classes: calcium channel blockers (for example from the family of dihydropyridines: lacidipine, efonidipine, clevidipine, cilnidipine, amlodipine, felodipine, nifedipine; or non-dihydropyridines: diltiazem, verapamil), angiotensin II antagonists (for example from the tetrazole family: candesartan, valsartan, losartan; or non-tetrazoles: eprosartan, telmisartan), inhibitors converting enzyme (eg captopril, ramipril, enalapril), diuretics (eg hydrochlorothiazide, indapamide, amiloride) and beta-blockers (eg metoprolol, bisoprolol, atenolol,
  • calcium channel blockers for example from
  • the drug can be a drug for treating epilepsy chosen from the following classes: carbamazepine, phenytoin, or valproic acid.
  • the drug may be an immunosuppressive drug (maintenance drugs) chosen from the following classes: calcineurin inhibitors (for example: tacrolimus, cyclosporine), antiproliferative agents (for example: mycophenolate, mycophenolate mofetil, mycophenolate sodium, azathioprine), mTOR inhibitors (e.g. example: sirolimus) steroids (eg: prednisone).
  • immunosuppressive drug chosen from the following classes: calcineurin inhibitors (for example: tacrolimus, cyclosporine), antiproliferative agents (for example: mycophenolate, mycophenolate mofetil, mycophenolate sodium, azathioprine), mTOR inhibitors (e.g. example: sirolimus) steroids (eg: prednisone).
  • calcineurin inhibitors for example: tacrolimus, cyclosporine
  • antiproliferative agents for example: mycophenolate, mycophenolate mofetil, my
  • the analysis module can be configured to, at each analysis, bring the collected urine into contact with a detection compound capable of binding to the analyte and to detect the presence of the complex between the analyte and the detection compound.
  • the detection compound is capable of binding selectively to the analyte.
  • the detection compound can be detected directly (for example by a change in color, fluorescence or conductance of the solution when the detection compound binds to the analyte), or indirectly by using a label (for example a fluorescent label or detectable by an electrochemical method) which can bind to the complex formed by the detection compound and the analyte.
  • the detection compound is a molecularly imprinted polymer (“Molecularly Imprinted Polymer” in English, abbreviated “MIP”).
  • MIP molecularly Imprinted Polymer
  • the detection compound can change its optical or electrochemical property when it binds to the analyte.
  • MIP can fluoresce when it binds to the analyte.
  • the conductance of a solution comprising the MIP can change when the MIP binds to the analyte.
  • a detection compound in the form of MIP is advantageous in that it is more stable at room temperature than an aptamer, an antibody or a protein (other known detection compounds). This is particularly useful when this compound must be stored in a device positioned in the toilet for a long time, for example when it comes to following a long-term treatment. Further, a MIP can be stored in solution or in solid form. Also, MIP can be used to make a quantitative measurement of analyte concentration in urine because its properties change when it binds with the analyte. Finally, the MIP is less expensive and easier to obtain than an aptamer or an antibody.
  • the analysis module can be configured to additionally measure a correction quantity of the analyte concentration which is characteristic of the user's hydration, for example the correction quantity is chosen among: the creatinine concentration in the collected urine, the specific gravity of the collected urine, the urinary flow rate of urination, the conductivity of the collected urine.
  • the analyte concentration measured during an analysis can thus be corrected using the correction quantity.
  • the hydration of a user can indeed vary during the same day and according to the days, which influences the volume urinated during urination and the concentration of analyte in the urine independently of the quantity of drug. ingested. This arrangement makes it possible to improve the result of the analysis and to be able to compare several successive analyzes by taking into account the hydration of the user.
  • the analysis module may comprise a plurality of test strips and/or a microfluidic chip.
  • An analysis module comprising test strips is advantageous in that its use is simple and inexpensive to implement. It is also possible to test several analytes with the same strip to detect the intake of several different drugs, or to use several strips each allowing the detection of the intake of different drugs. Test strips can be used to measure the analyte concentration correction quantity.
  • the test strip may be a colorimetric test strip or a lateral or vertical flow immunoassay test strip.
  • the rate of fluorescence from a portion of the test strip can be directly related to the analyte concentration in urine.
  • the analysis module may comprise a plurality of test strips and a rotating support on which the strips are fixed, said support being removable with respect to the urine analysis device.
  • Such a device makes it possible to have several test strips on the same support, which can be changed like a consumable and allows regular monitoring of the taking of medication.
  • the analysis module comprises a microfluidic chip
  • the urine and the solution of detection compound can be conveyed in the form of drops
  • the microfluidic chip is then adapted to merge the drops of urine and of solution of detection compound at the level of the mixing zone.
  • the presence of the complex between the analyte and the detection compound can be detected in the drops resulting from the fusion (discretely).
  • the urine and the detection compound solution can be supplied as continuous streams which are mixed at the mixing zone to obtain a single stream.
  • the presence of the complex between the analyte and the detection compound can be detected in the single stream (continuously).
  • a microfluidic chip only uses small quantities of detection compound solution, which makes it possible to economize on it and to carry out a large number of analyses.
  • the use of a microfluidic chip with a detection compound in the form of MIP is particularly advantageous for these reasons. It is also possible to use the same microfluidic chip to detect the presence of several different analytes. It should be noted that the detection compound can be stored in solid form and then put into solution before being injected into the chip, or be stored directly in solution.
  • the microfluidic chip can be removable with respect to a casing of the device (and therefore be a consumable of the device) or fixed therein.
  • the housing may include means for recharging the device with detection compound.
  • the urine analysis device may in fact comprise a box configured to be removably positioned in the toilet, the analysis module being contained in said box.
  • the urinalysis device can be transported, for example supplied or delivered directly to a user at the request of his doctor or of an authorized body when he begins his treatment, and then possibly be returned.
  • Such a device makes it possible to start monitoring the treatment immediately.
  • the installation of the device in a toilet is also facilitated.
  • the device can be installed directly in a user's toilet without having to modify the design of the toilet.
  • the removable nature of the case makes it possible to be able to example changing a consumable in the analysis module, modifying the analysis module to be able to detect another analyte, installing it in other toilets, or recharging the device when the latter is powered by a battery.
  • the device is thus versatile and modular.
  • the housing can be configured to be installed entirely inside a toilet bowl.
  • the device may further comprise a pumping system for conveying the urine from the collection channel to the analysis module.
  • the housing may have a front face intended to directly receive a jet of urine resulting from the urination of the user seated on the toilet, a rear face opposite the front face, and an orifice collection present on the front face or the rear face which is in fluid communication with the collection channel.
  • the user's urine can run down the front side and possibly the back side to reach the collection hole.
  • Such a device is very simple and discreet to use, and makes it possible to collect enough urine without air bubbles to carry out the analysis.
  • the user does not have to think about the analysis device for his urine to be collected, allowing better monitoring of medication intake at home in a non-invasive way.
  • the analysis module may comprise an optical sensor and/or an electrochemical sensor.
  • the type of sensor depends in particular on the detection compound that is used.
  • the device may further comprise a communication module configured to transmit the analyte concentration or an analysis result to a remote device, for example to a mobile telephone and/or to a remote server.
  • a communication module configured to transmit the analyte concentration or an analysis result to a remote device, for example to a mobile telephone and/or to a remote server.
  • the invention also relates to a system for monitoring the therapeutic observance of a user following a treatment comprising the regular intake of a drug, the system comprising a urine analysis device such as that described below. before, and a processing unit for comparing the concentration of analyte in the collected urine with at least a predetermined threshold in order to obtain a result as to the monitoring of the processing.
  • the device may comprise the processing unit ment, or the processing unit can be deported.
  • the at least one predetermined threshold can be obtained from a personalized calibration or learning step.
  • the result may for example be that the user has missed one or more intake(s) of his medicine or that he has overdosed in relation to his prescription.
  • the result can also be a measurement error if the measured analyte concentration is below a low error threshold or above a high error threshold.
  • the invention also relates to a method for monitoring the therapeutic observance of a user following a treatment comprising the regular intake of a drug, implementing a urine analysis device such as that described above, the method comprising: a) carrying out at least one analysis corresponding to at least one urination of the user by following the following steps: a1) collecting urine from a user performing urination in the toilet by the collection channel of the urinalysis device, and a2) analyzing the urine collected by the analysis module to obtain an analyte concentration in the collected urine; and b) obtaining a result as to the follow-up of the treatment from the analyte concentration obtained.
  • the method may further comprise a step a3) for obtaining a corrected analyte concentration to take account of the user's hydration, for example the analyte concentration is corrected by a creatinine concentration in the collected urine, by a specific gravity of the collected urine, by a urinary output of urination, by the conductivity of the collected urine.
  • step b) may comprise: comparing the analyte concentration (or the corrected analyte concentration) in the collected urine to at least a predetermined threshold.
  • a predetermined threshold By “compare” we mean verifying whether the analyte concentration is below or above the predetermined threshold. It is also possible to check whether the analyte concentration is lower than a first threshold (low) and/or higher than a second threshold (high). For example, if the concentration is lower than the first threshold, it can be deduced that the user has missed a dose, or, if the concentration is higher than the second threshold, it can be deduced that the user is overdosing.
  • the method may comprise a preliminary step of personalized calibration during which a plurality of analyte concentrations are obtained corresponding to different urinations of the user when he follows his treatment in accordance with a prescription, and the predetermined threshold is calculated from the concentrations obtained.
  • the predetermined threshold can be obtained from the mean and the standard deviation of the sample of concentrations obtained during the calibration step.
  • the calibration step can preferably be carried out using a device according to the invention.
  • This preliminary step of personalized calibration or learning makes it possible to personalize the control of compliance to the user in order to increase its reliability.
  • This calibration step makes it possible to take into account the variations during the same day of the analyte concentration in the urine, but also over several days. It can also be used to better understand the user's response to the drug, especially to the prescribed dosage.
  • the predetermined threshold can be a lower control limit (LCI) or an upper control limit (LCS) calculated on the sample of concentrations obtained during the calibration step. For example, if the analyte concentration is below the lower control limit, it can be inferred that the user has missed a dose of their medication. For example, if the analyte concentration is above the upper control limit, it can be inferred that the user has taken too much medication (“overdose”), or that there has been an interaction with another medication.
  • overdose too much medication
  • the method may include sending or displaying a notification when the result is that the user has not followed his treatment correctly (i.e. he has not been observing for his treatment).
  • the content of the notification may depend on a rate of variation of the analyte concentration between at least two successive analyzes and on the half-life of the drug.
  • Figure 1 is a diagram schematically showing the different parts of a device according to one embodiment of the invention.
  • Figure 2 is a schematic view of a device according to a first embodiment of the invention positioned inside a toilet bowl.
  • Figure 3A and Figure 3B are respectively front and rear views of the device according to the first embodiment.
  • Figure 4A and Figure 4B are perspective views of the inside of the device according to the first embodiment from the front.
  • Figure 5 shows a perspective view of a rotary support comprising test strips present inside the device according to the first embodiment.
  • FIG. 6 schematically shows an example of a microfluidic chip that can be used in a device according to a second embodiment of the invention.
  • Figure 7 shows the different steps of a method for monitoring the therapeutic compliance of a user.
  • FIG. 8 is a graph showing concentrations obtained during the calibration step.
  • Figure 9 shows the different steps for obtaining an analysis result.
  • Figure 10 shows three graphs giving the concentrations measured during treatment monitoring as a function of time corresponding respectively to a normal situation, a missed intake situation and an overdose situation.
  • FIG. 11 schematically illustrates the use of a device according to one embodiment of the invention with a mobile telephone and/or a server.
  • Figure 12 shows an example of a user's smartphone application allowing him to follow his treatment and an example of a doctor's application allowing him to follow his patient.
  • Figure 1 schematically illustrates the different parts of a urine analysis device 1 according to one embodiment of the invention.
  • the device 1 can generally comprise: a casing 2 in which an analysis module 3 is present, a collection channel 4 for conveying urine from a collection orifice 5 to the analysis 3, a pumping system 6 to transport the urine into the collection channel 4, a purge channel 7 to evacuate the urine after an analysis through a purge port 8, a urine detector 9 (for example a thermistor) to automatically launch an analysis when urine is detected near the collection orifice 5, a control unit 10 to control the various elements of the device 1, and a communication module 11 to communicate with a device 12 such as a smartphone or a remote server.
  • Device 1 can be powered by a battery (not shown).
  • the collection orifice 5 may be present on one side of the housing 2 to collect urine, or be connected to a channel or an arm extending from one side of the housing 2 allowing urine to be collected. urine directly when the user performs urination in the toilet.
  • the box 2 is configured to be removably positioned in a toilet, for example by means of a suction cup fixed to a wall of the toilet or a hook fixed to the rim of the toilet.
  • the housing 2 can be placed entirely inside the toilet bowl, which makes it discreet and increases its acceptability by a user.
  • the box is contained in a parallelepiped of dimensions 110mm ⁇ 110m ⁇ 50mm.
  • the case has a general discoid shape with a diameter of between 80 and 100 millimeters and a thickness of between 40 and 50 millimeters.
  • the communication module 11 is wireless, and can use for example one or more of these technologies: Bluetooth, Low-Energy Bluetooth (BLE), Wi-Fi, GSM, 3G, 4G/LTE(M), and/or 5G.
  • the communication module 11 can connect to the Internet directly, via a local network with a wireless router or a hub connected to the mobile telephone network.
  • the device 1 can be supplied with a remote button 13, for example communicating wirelessly with the communication module 11 .
  • the remote button 13 can be provided with user identification means, such as a biometric sensor (for example a fingerprint reader), and display means (for example a screen and/or colored diodes) to indicate that a user has been recognized.
  • the analysis can then be triggered automatically without user intervention if urine is detected by the urine detector 9 and a user has been identified.
  • the user's smartphone or a connected bracelet (such as a connected watch) can identify the user and to trigger an analysis.
  • the means of identifying a particular user make it possible not to take into account a measurement carried out for another person. The monitoring of medication intake is therefore totally personalized.
  • the analysis module 3 can comprise a storage zone 3a in which is present a detection compound making it possible to detect the analyte when it binds to the latter, and a detection module 3b for detecting the presence of a complex formed between the detection compound and the analyte (and optionally a label).
  • the analysis module 3 is adapted to bring urine collected by the collection channel 4 into contact with the detection compound in order to allow the detection of the complex formed between the detection compound and the analyte by the detection module 3b.
  • the detection module 3b can for example comprise an optical sensor (such as a photodiode or a CCD sensor) and/or an electrochemical sensor (such as a biosensor, a potentiostat, a galvanostat, an amperometric sensor, or a polarographic sensor).
  • an optical sensor such as a photodiode or a CCD sensor
  • an electrochemical sensor such as a biosensor, a potentiostat, a galvanostat, an amperometric sensor, or a polarographic sensor.
  • the analysis module 3 can also be configured to measure an analyte concentration correction quantity which is characteristic of the user's hydration, for example the creatinine concentration in the urine collected, the urine specific gravity, urine conductivity or voiding urine output.
  • an analyte concentration correction quantity which is characteristic of the user's hydration, for example the creatinine concentration in the urine collected, the urine specific gravity, urine conductivity or voiding urine output. The correction of the analyte concentration will be described in more detail later.
  • the analyte to be tested is characteristic of the taking of a drug by the user, that is to say it is present in the urine when the user has taken the drug and absent when he did not take it.
  • the analyte can be an active ingredient of the drug or a metabolite of the active ingredient.
  • the detection compound can advantageously be a molecularly imprinted polymer (abbreviated MIP for “Molecularly Imprinted Polymer” in English) capable of binding specifically to (or capturing) the analyte to be detected.
  • MIP molecularly imprinted polymer
  • a MIP for detecting a particular analyte can be obtained from crosslinkable functionalized monomers which are copolymerized in the presence of the analyte, the analyte then forms an imprinted molecule.
  • a MIP can thus be made from one or more given analytes.
  • the MIP can be functionalized with a fluorescent marker which is activated when the MIP is bound to the analyte (or in other words whose fluorescence increases or decreases when the MIP is bound to the analyte), or with a marker detectable by an electrochemical method that activates when the MIP binds to the analyte (e.g. the conductance of a solution containing the MIP may vary when it binds to the analyte). It is then possible to directly detect the presence of a second compound consisting of the MIP/analyte complex. Other uses of a MIP are of course possible to detect the analyte.
  • a fluorescent label can be chosen for example from: nanoparticles (for example a quantum dot), a quencher probe such as QSY®9, 4-Amino-1,8-naphthalimide, a dye of the boron-dipyrromethene (“BODIPY”) family.
  • nanoparticles for example a quantum dot
  • quencher probe such as QSY®9
  • 4-Amino-1,8-naphthalimide 4-Amino-1,8-naphthalimide
  • BODIPY boron-dipyrromethene
  • a label detectable by an electrochemical measurement can be chosen for example from: graphene oxide nanoparticles, gold nanoparticles, diamond doped with boron.
  • the analysis module 3 can comprise test strips 121, as in the device illustrated in FIGS. 2 to 5, or a microfluidic chip 30 such as that illustrated in FIG. 6.
  • the choice between these two solutions can depend on the analyte to be tested, the detection compound that is used and/or the detection method (optical and/or electrochemical for example).
  • a system for monitoring therapeutic compliance can comprise a device 1 and a processing unit making it possible to compare an analyte concentration obtained by the analysis module with a predetermined threshold in order to deduce whether the user has followed his treatment according to a prescription.
  • the processing unit can be present in the device 1 or remote, for example in a remote server or a mobile telephone.
  • FIG 2 there is shown a urine analysis device 100 according to a first embodiment of the invention positioned in a toilet 20.
  • the toilet 20 generally comprises a bowl 21, delimited by a rim 22 , and having an internal wall 23.
  • the device 100 here comprises a single housing 110 removably fixed to the internal wall 23 of the bowl 21 by means of a suction cup 24 and magnets fixed on the suction cup and in the housing 110.
  • the housing 110 is fixed to the part of the internal wall 23 facing the cistern 25 of the toilet flush 20.
  • the housing 110 is advantageously present entirely in the bowl 21 of the toilet, that is to say to say that it does not protrude from the edge 22 of the bowl 21, which makes it discreet and thus improves the monitoring of the user who is not bothered by the presence of the device 100.
  • the housing 110 of the device 100 here has a front face 111 and a rear face 112, and generally takes the form of a circular roller.
  • a collection orifice 113 is present in a recess 114 (negative relief) located on a lower end (relative to a normal position of use) of the rear face 112 of the case.
  • the user can urinate on the front face 111 of the device when he is seated on the toilet, and the urine can trickle and be channeled towards the collection orifice 113.
  • An example of the path of urine when a user urinating on the device 100 is represented by dotted arrows in FIG. 3A.
  • the urine can then be detected by the 115 urine detector located near from the collection orifice 113 and an analysis can be launched (for example if a user has been previously identified).
  • a purge port 116 is also present in the recess 114 below the collection port 113 to drain excess urine after a test.
  • the collection orifice 113 may be present on the front face 111 and a positive or negative relief makes it possible to channel urine received on the front face 111 to the collection orifice.
  • Positive or negative relief allows better collection by channeling urine, but is not essential to achieve collection in the described embodiments.
  • FIG. 4A and FIG. 4B show various elements inside the housing 110 of the device 100.
  • the analysis module comprises a removable rotating support 120 on which test strips 121 are attached. (FIG. 5), and a detection module comprising an optical sensor 130 capable of detecting a color change (for example by absorbance or fluorescence, by illuminating the strip 121 with appropriate lighting) on a test strip 121 .
  • a pump 140 for example a piezoelectric pump, makes it possible to convey the urine from the collection orifice 113 to an injector 150 via a collection channel 141.
  • the injector 150 is provided with an automated syringe 151 .
  • the injector 150 allows a controlled amount of urine to be injected onto a test strip 121 when the device 100 is in an injection position, or to evacuate the urine through the purge channel 142 when it is in a purge position (as in Figure 4A and Figure 4B).
  • the different channels of the device can be hydrophobic to avoid contamination between the different analyses.
  • the rotary support 120 here takes the form of a hollow cylinder or ring on which the test strips 121 are attached.
  • the test strips 121 are fixed in housings 122 present on the outer surface 123 of the rotary support 120.
  • the strips 121 are isolated from each other and from the outside environment to allow their conservation.
  • the rotary support 120 here comprises an opening 124 through which the syringe 151 of the injector 150 can pass in the purge position.
  • the rotary support 120 coupled to a stepper motor present in the housing 110 (not visible in the figures) makes it possible to selectively bring a test strip 121 from the injection position where urine can be deposited thereon.
  • the rotary support 120 can be removable with respect to the casing 110, that is to say be a consumable that can be replaced for example when all the test strips 121 have been used.
  • the strips 121 can be present on an internal face of the rotary support 120, and if an optical measurement is used, it can be carried out for example by transmission.
  • the test strips 121 generally comprise a storage area 121a for the detection compound, in which the compound can for example be stored in solid form.
  • the test strips 121 can be standard colorimetric strips or lateral or vertical flow immunoassay strips.
  • a MIP can be used in a test strip 121 .
  • a conventional colorimetric strip can comprise a buffer containing the detection compound which, when it is soaked in urine, can change color if the analyte is present in sufficient concentration.
  • urine deposited on the strip can migrate by capillarity to an area or test line where the detection compound is attached and can bind to the analyte to form a detectable complex.
  • a label may also be present on the strip to allow detection.
  • test strips 121 can be used to measure a correction quantity for the analyte concentration in urine, such as creatinine concentration or specific gravity of urine.
  • Second embodiment - microfluidic chip.
  • FIG. 6 schematically shows an example of a microfluidic chip 30 that can be used in an analysis module 3 of a urine analysis device 1 according to a second embodiment of the invention.
  • the microfluidic chip 30 can be used in a casing 110 such as that described above to benefit from a simple collection of urine without air bubbles by streaming urine on the casing up to the orifice of collection.
  • the principles of microfluidics with drops are used.
  • the arrows symbolize the direction of flow of the fluids in the chip 30 and the circles represent the entry or exit points of the fluids in the chip.
  • the chip 30 can be made for example of ceramic such as glass, of polymer such as polydimethylsiloxane (PDMS), or any other appropriate material.
  • PDMS polydimethylsiloxane
  • the chip 30 comprises a generator 31 of first drops 32 of urine which is supplied on the one hand with carrier fluid (for example a mineral oil) by a first injection point 31a and with urine by a second injection point 31 b.
  • carrier fluid for example a mineral oil
  • the second injection point 31b may be in direct or indirect fluid communication with the urine collection channel of the urinalysis device.
  • the generator 31 generates the first drops 32 of urine in a first channel 34.
  • the chip 30 further comprises a generator 35 of second drops 36 of detection compound in solution which is supplied on the one hand with carrier fluid 33 by a first injection point 35a and on the other hand with compound solution detection by a second injection point 35b in fluid communication with a reservoir of detection compound in solution (and optionally of a label).
  • the generator 35 generates the second drops 36 of detection compound in solution in a second channel 37. It will be noted that the detection compound can be stored in solution, or in solid form then placed in solution before being injected into the chip 30 .
  • the drop generators 31 and 35 can be of any type known to those skilled in the art, and for example implement the “flow focusing” technique.
  • the first channel 34 and the second channel 37 then meet in a mixing zone 38 in which the first drops 32 can merge with the second drops 36 to form third drops 39.
  • the third drops 39 are found at the outlet of the mixing zone 38 in a third channel 40.
  • the mixing zone 38 can comprise any type of means for merging two drops in a carrier fluid which are known to those skilled in the art. It is in particular possible to use electrodes or particular geometries of channels allowing two consecutive drops to merge.
  • the third drops 39 can pass through a detection zone 41 where a sensor (for example optical or electrochemical - not shown) can detect the presence of the second compound formed by the bringing the detection compound and the analyte into contact in a third drop 39.
  • a sensor for example optical or electrochemical - not shown
  • microfluidic chip in which not drops are used, but continuous flows of urine and of detection compound solution which are mixed to obtain a single flow which is analyzed in a continuous by one or more sensors.
  • microfluidic chip configurations are possible.
  • Several microfluidic chips can be used. It is possible to use both an optical sensor and an electrochemical sensor with the same microfluidic chip.
  • the microfluidic chip 30 can also be configured to measure the creatinine concentration in the urine or the specific gravity of the urine using corresponding reagents.
  • FIGS. 7 to 10 illustrate a method for monitoring the therapeutic observance of a user according to one embodiment of the invention.
  • a preliminary personalized calibration step E100 is carried out during which successively analyzes the urine collected from several distinct urinations of the user when the latter follows his treatment correctly, that is to say in accordance with his prescription.
  • the analyzes can be carried out at random times of the day, for a predetermined duration.
  • the device 1 can be used to obtain the analyzes of the calibration step, and be positioned in the toilets of the user who only has to urinate on it.
  • the duration of the calibration step can be determined by a prior clinical trial.
  • the calibration step can be started after a predetermined period depending on the half-life of the drug, in order to carry out the calibration when the concentration of analyte in the urine is in steady state, that is to say oscillates around an average concentration.
  • the calibration phase can be started after a time since the start of treatment greater than four or five times the half-life of the drug in urine.
  • a plurality of analyte concentrations C are obtained. These C concentrations can be corrected in Ccorr to take into account the hydration of the user and improve the reliability of the process, for example:
  • FIG. 8 shows an example of analyte concentrations measured by device 1 during a calibration step (here 15 measurements were obtained).
  • step E200 the processing is monitored (step E200).
  • the device 1 is positioned in the toilets of the user who only has to urinate on it.
  • the urine is collected (step E210) automatically during urination, and analyzed (step E220) automatically by the device 1, and possibly a remote processing unit to which the device 1 will have sent the result of its concentration measurements.
  • FIG. 9 details an example of processing carried out during an analysis (E220).
  • a concentration of analyte C is obtained at each analysis (E221), and can be corrected to obtain a concentration Ccorr (E222) as described above.
  • the use of the corrected concentration Ccorr makes it possible in particular to reduce false alerts that would be due to dehydration or excessive hydration of the user (alerts of overdose or missed intake).
  • the corrected concentration Ccorr can then be normalized by the concentration Cref (E223) obtained during the calibration phase, in order to allow easier processing of the data.
  • Cn is less than Ti, it is checked that it is not less than a predetermined low error threshold SerrB, which would signal an error in the measurement.
  • SerrB may correspond to the theoretical concentration which would be obtained after two successive missed doses. If this is not the case, it can be deduced that there has been a missed medication intake.
  • a rate of decrease t1 ACn/At can be calculated between the concentration obtained at this analysis and at the previous analysis to evaluate, according to the half-life of the drug in the urine, if the user should take his drug immediately or wait for the next dose.
  • a notification can for example be sent to the user or to his doctor.
  • Cn is greater than T2
  • SerrH may correspond to the theoretical concentration that would be obtained after two simultaneous doses of the drug. If this is not the case, we can deduce that there has been an overdose resulting from at least two doses of medication too close to the prescription.
  • t2 ACn/At between the concentration obtained at this analysis and at the previous analysis to evaluate, according to the half-life of the drug in the urine, the moment of the additional intake and the associated risk for the user.
  • a notification can for example be sent to the user or to his doctor.
  • the error thresholds SerrB and SerrH can be determined during the calibration phase.
  • Figure 10 shows three examples of changes in the concentration Cn as a function of time, corresponding to three behaviors of a user with respect to his treatment: normal monitoring of his treatment (user observing), taking missed medication (non-observant user), and a double intake of medication (overdose user).
  • Each graph represents Cn as a function of time over four days.
  • the arrows pointing to the abscissa axis indicate the moment of taking the drug.
  • thresholds for detecting a missed dose or an overdose can be used and determined from a personalized calibration step. It is also possible to define intermediate thresholds making it possible, for example, to detect a medication intake that is delayed in time compared to the time provided for in the prescription (both early and late).
  • the personalized calibration phase can comprise the determination of the thresholds making it possible to deduce that a dose has been missed or an overdose from a pharmacokinetic curve of the drug in the urine and from data related to the user, i.e. without using the urinalysis device.
  • the thresholds can be determined both from a plurality of analyzes of the user's urine when he takes his treatment in accordance with his prescription. , a pharmacokinetic curve of the drug in urine and user-related data.
  • the result of the analysis if it is obtained directly by the urine analysis device 1, can be transmitted by the communication module 11 of the device has a remote device 12, for example a smartphone 13 and/or a remote server 14 (FIG. 11).
  • the transmission of the result of the analysis can allow the smartphone 13 and/or the server 14 to generate a notification 15 to the user, to a doctor 16 or to an authorized organization 17.
  • a remote processing unit for example in the smartphone 13 or the remote server 14, the latter can generate and send the notification.
  • Figure 12 shows, on the left, an example of application 200 for a user's smartphone.
  • the application 200 can make it possible to display to the user his prescription (210), the different doses of the prescribed medication (220) as determined by an analysis device according to the invention, and signal when the user does not has not taken his treatment (230).
  • the application can integrate a set of automated recommendations (“coach”) to help the user better monitor their treatment.
  • Figure 12 shows, on the right, an example of application 300 which could be used by a doctor or an authorized organization to follow the treatment of a patient.
  • the application 300 can aggregate useful information for monitoring the user's state of health, for example: the treatment prescribed (310); treatment monitoring (320) with a message when a dose has been missed; blood pressure (330) as measured by the doctor or at home by a connected blood pressure monitor; the weight (340) as measured by the doctor or at home by a connected bathroom scale; or the resting heart rate (350) as measured for example by a connected watch.
  • the device can be connected to a telemedicine platform allowing a patient to be monitored remotely by a doctor or an authorized body.
  • the user can thus have better visibility on his treatment, and be better monitored by his doctor or an authorized organization.
  • the urinalysis device according to the invention and such tools the patient's compliance with his treatment can be improved.
  • a device 1 according to the invention can also be used to characterize with more precision the response of a user to a drug (in particular its elimination), or to study the possible interactions between its treatment and other drugs.
  • the user's treatment, in particular the drug, the quantity of active principle and the dosage can for example be personalized according to the data collected by the device.

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Abstract

L'invention concerne un dispositif d'analyse d'urine (1) pour contrôler l'observance d'un utilisateur à un traitement comprenant la prise régulière d'un médicament, le dispositif comportant un canal de collecte (4) pour collecter l'urine de l'utilisateur lorsque celui-ci effectue une miction dans des toilettes, et un module d'analyse (3) configuré pour détecter la présence d'un analyte dans l'urine collectée par le canal de collecte, l'analyte étant un principe actif du médicament ou un métabolite du principe actif, le module d'analyse étant configuré pour déterminer une concentration en analyte dans l'urine collectée ou une grandeur liée par une fonction monotone à la concentration en analyte dans l'urine. Elle concerne aussi un système et un procédé de contrôle de l'observance thérapeutique d'un utilisateur.

Description

Analyseur d’urine pour contrôler l’observance thérapeutique
Domaine technique
[0001] Le domaine général de l’invention est celui des dispositifs permettant de contrôler et d’améliorer l’observance thérapeutique à un traitement médicamenteux.
[0002] L’invention concerne plus précisément un dispositif d’analyse d’urine adapté pour contrôler l’observance d’un utilisateur à un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament. Elle concerne également un procédé de contrôle de l’observance d’un utilisateur à son traitement mettant en oeuvre un tel dispositif.
Technique antérieure
[0003] Dans une étude de 2018 (OECD Health Working Paper No. 105, “Investing in medication adherence improves health outcomes and health system efficiency - Adherence to medicines for diabetes, hypertension, and hyperlipidaemia”), l’OCDE estime que “le défaut d’observance thérapeutique serait la cause de 200 000 décès prématurés chaque année en Europe. Les personnes atteintes par l’une des principales maladies chroniques, en particulier, courent de sérieux risques à ne pas prendre correctement leurs médicaments. Chez les diabétiques et les personnes atteintes de cardiopathie, les patients qui négligent ainsi leur traitement connaissent une mortalité pratiquement deux fois supérieure à celle des patients qui s’y tiennent avec rigueur.”
[0004] L’observance thérapeutique représente donc un enjeu important pour permettre de mieux accompagner un patient lors de son traitement, d’améliorer les chances de succès de son traitement, ou encore dans le cadre de la réalisation d’études cliniques.
[0005] On connaît des dispositifs tels que les boîtes de médicaments connectées, associées ou non à des dispositifs à porter (par exemple comprenant une étiquette RFID ou mettant en oeuvre la technologie NFC), qui permettent de détecter si un patient ouvre une boîte de médicaments ou s’il s’en est approché. De tels dispositifs ne permettent toutefois pas de savoir de façon certaine si un patient a bien pris son médicament.
[0006] Lorsque l’on souhaite détecter la prise d’un médicament, il faut se rendre dans un laboratoire qui va pouvoir réaliser une analyse sur un fluide biologique et y détecter la présence du médicament ou d’un métabolite de celui-ci.
[0007] En plus des coûts, de la nécessité d’un personnel qualifié et du caractère parfois invasif de ces contrôles, les mesures au laboratoire ne permettent pas d’estimer de façon réaliste l’observance à un traitement pour plusieurs raisons :
- les mesures sont uniques et il est difficile d’estimer si un médicament a été ingéré avant la mesure ;
- il est facile de tromper la mesure si le patient prend son traitement uniquement avant d aller au laboratoire (faux positif) ;
- les médicaments présentant une demi-vie réduite peuvent être éliminés de l’organisme avant la mesure (faux négatifs) ;
- les médicaments présentant une demi-vie élevée peuvent donner lieu à un résultat positif alors que le traitement n’est plus suivi (faux positifs) ; et
- la variabilité entre les patients et au cours d’une même journée impliquent de faire la mesure à un instant précis.
[0008] Ainsi, la présence du médicament ou d’un métabolite de celui-ci permet seulement de déduire que le médicament a été ingéré dans un intervalle de temps donné précédent la mesure, qui dépend de la demi-vie du médicament et du patient. Il est toutefois impossible de déduire de cette mesure si le patient suit son traitement de façon régulière, et notamment sur le long terme.
[0009] Il serait souhaitable de pouvoir suivre l’observance d’un utilisateur à son traitement sur le long terme, de façon simple, pratique, fiable, peu coûteuse et non invasive.
Exposé de l’invention
[0010] Ce but est atteint par un dispositif d’analyse d’urine pour contrôler l’observance d’un utilisateur à un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament, le dispositif comportant un canal de collecte pour collecter l’urine de l’utilisateur lorsque celui-ci effectue une miction dans des toilettes, et un module d’analyse configuré pour détecter la présence d’un analyte dans l’urine collectée par le canal de collecte, l’analyte étant un principe actif du médicament ou un métabolite du principe actif, le module d’analyse étant configuré pour déterminer une concentration en analyte dans l’urine collectée ou une grandeur proportionnelle à la concentration (C) en analyte dans l’urine.
[0011] Par “grandeur liée par une fonction monotone à la concentration en analyte dans l’urine”, on entend par exemple une grandeur optique (par exemple : taux de fluorescence, taux d’absorbance, couleur, etc.) ou une grandeur conductimétrique (par exemple : conductance). La grandeur peut être par exemple proportionnelle à la concentration au moins sur une gamme de concentrations. Dans la suite du texte et les revendications, lorsqu’il est mentionné la concentration en analyte, cela peut comprendre également toute grandeur mesurable par le dispositif qui est liée par une fonction monotone à la concentration en analyte.
[0012] Le dispositif d’analyse d’urine selon l’invention permet de suivre la prise d’un médicament de façon simple et régulière, notamment quotidienne. Il peut en effet être configuré pour réaliser plusieurs analyses successives correspondant à plusieurs mictions distinctes de l’utilisateur. Le dispositif est en outre non-invasif, puisqu’il peut analyser l’urine sans intervention de l’utilisateur ou prélèvement complexe. L’utilisateur n’a qu’à uriner dans les toilettes pour que l’urine soit collectée et analysée par le dispositif, et que les résultats soient par exemple transmis automatiquement à son médecin, un organisme habilité ou un proche. Ce dispositif permet ainsi d’améliorer la prise en charge de l’utilisateur au cours de son traitement et l’observance pour son traitement.
[0013] L’urine collectée par le canal de collecte est issue directement de la miction de l’utilisateur, c’est-à-dire que l’urine n’est pas mélangée à un autre liquide avant d’être collectée, ce qui rend l’analyse plus fiable et évite toute contamination de l’urine par des composés indésirables.
[0014] Dans un exemple de réalisation, le médicament peut être un médicament pour traiter une pathologie cardiaque choisi parmi les classes suivantes : les diurétiques (furosémide, amiloride, torsemide), les statines (atorvastatine, pravastatine, lovastatine), les anticoagulants (par exemple : warfarine, enoxaparine, héparine, aspirine, clopidogrel, dabigatran, apixaban, rivaroxaban).
[0015] Dans un exemple de réalisation, le médicament peut être un médicament pour traiter l’hypertension choisi parmi les classes suivantes : les inhibiteurs calciques (par exemple de la famille des dihydropyridines : lacidipine, efonidipine, clevidipine, cilnidipine, amlodipine, felodipine, nifedipine ; ou des non-dihydropyri- dines : diltiazem, verapamil), les antagonistes de l'angiotensine II (par exemple de la famille des tétrazoles : candesartan, valsartan, losartan ; ou des non-tétrazoles : eprosartan, telmisartan), les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (par exemple : captopril, ramipril, énalapril), les diurétiques (par exemple : hydrochlorothiazide, in- dapamide, amiloride) et les bêtabloquants (par exemple : metoprolol, bisoprolol, atenolol, propranolol).
[0016] Dans un exemple de réalisation, le médicament peut être un médicament pour traiter l’épilepsie choisi parmi les classes suivantes : carbamazépine, phény- toïne, ou acide valproïque.
[0017] Dans un exemple de réalisation, le médicament peut être un médicament immunosuppresseur (médicaments d’entretien) choisi parmi les classes suivantes : les inhibiteurs de la calcineurine (par exemple : tacrolimus, cyclosporine), les agents antiprolifératifs (par exemple : acide mycophénolique, mycophénolate mofétil, mycophénolate sodique, azathioprine), les inhibiteurs de mTOR (par exemple : sirolimus) steroïdes (par exemple : prednisone).
[0018] Dans un exemple de réalisation, le module d’analyse peut être configuré pour, à chaque analyse, mettre en contact l’urine collectée avec un composé de détection capable de se lier à l’analyte et pour détecter la présence du complexe entre l’analyte et le composé de détection.
[0019] Le composé de détection est capable de se lier de façon sélective à l’ana- lyte. On peut détecter directement le composé de détection (par exemple par un changement de couleur, de fluorescence ou de conductance de la solution lorsque le composé de détection se lie à l’analyte), ou indirectement en utilisant un marqueur (par exemple un marqueur fluorescent ou détectable par une méthode électrochimique) qui peut se lier au complexe formé par le composé de détection et l’analyte.
[0020] Dans un exemple de réalisation, le composé de détection est un polymère à empreinte moléculaire (“Molecularly Imprinted Polymer” en anglais, abrégé “MIP”). [0021] Lorsque le composé de détection est un MIP, il peut changer de propriété optique ou électrochimique lorsqu’il se lie à l’analyte. Par exemple, le MIP peut devenir fluorescent lorsqu’il se lie à l’analyte. Par exemple, la conductance d’une solution comprenant le MIP peut changer lorsque le MIP se lie à l’analyte. En variante, on peut utiliser un marqueur fluorescent ou détectable par une méthode électrochimique qui permet de détecter le complexe formé par le MIP et l’analyte. [0022] Un composé de détection sous forme de MIP est avantageux en ce qu’il est plus stable à température ambiante qu’un aptamère, un anticorps ou une protéine (autres composés de détection connus). C’est particulièrement utile dès lors que ce composé doit être stocké dans un dispositif positionné dans les toilettes pour une durée importante, par exemple lorsqu’il s’agit de suivre un traitement de longue durée. En outre, un MIP peut être stocké en solution ou sous forme solide. Aussi, le MIP peut être utilisé pour réaliser une mesure quantitative de la concentration en analyte dans l’urine car ses propriétés changent lorsqu’il se lie avec l’analyte. Enfin, le MIP est moins coûteux et plus facile à obtenir qu’un aptamère ou un anticorps.
[0023] Il est en outre possible de concevoir un MIP capable de former un complexe avec plusieurs analytes différents, par exemple avec les principes actifs des médicaments d’une classe de médicaments particulière (c’est-à-dire un ensemble de molécules ayant des portions similaires ou identiques). Ainsi, l’utilisation d’un MIP rend le dispositif selon l’invention encore plus polyvalent.
[0024] Dans un exemple de réalisation, le module d’analyse peut être configuré pour mesurer en outre une grandeur de correction de la concentration en analyte qui est caractéristique de l’hydratation de l’utilisateur, par exemple la grandeur de correction est choisie parmi : la concentration en créatinine dans l’urine collectée, la gravité spécifique de l’urine collectée, le débit urinaire de la miction, la conductivité de l’urine collectée.
[0025] La concentration en analyte mesurée au cours d’une analyse peut ainsi être corrigée à l’aide de la grandeur de correction. L’hydratation d’un utilisateur peut en effet varier au cours d’une même journée et selon les jours, ce qui influence le volume uriné au cours d’une miction et la concentration en analyte dans l’urine indépendamment de la quantité de médicament ingérée. Cette disposition permet d’améliorer le résultat de l’analyse et de pouvoir comparer plusieurs analyses successives en prenant en compte l’hydratation de l’utilisateur.
[0026] Dans un exemple de réalisation, le module d’analyse peut comprendre une pluralité de bandelettes de test et/ou une puce microfluidique.
[0027] Un module d’analyse comprenant des bandelettes de test est avantageux en ce que son utilisation est simple et peu coûteuse à mettre en oeuvre. Il est en outre possible de tester plusieurs analytes avec une même bandelette pour détecter la prise de plusieurs médicaments différents, ou d’utiliser plusieurs bandelettes permettant chacune de détecter la prise de médicaments différents. On peut utiliser des bandelettes de test pour mesurer la grandeur de correction de la concentration en analyte.
[0028] Dans un exemple de réalisation, la bandelette de test peut être une bandelette de test colorimétrique ou une bandelette de test d’immunodosage à flux latéral ou vertical. Le taux de fluorescence d’une portion de la bandelette de test peut par exemple être directement lié à la concentration en analyte dans l’urine.
[0029] Dans un exemple de réalisation, le module d’analyse peut comprendre une pluralité de bandelettes de test et un support rotatif sur lequel sont fixées les bandelettes, ledit support étant amovible par rapport au dispositif d’analyse d’urine.
Un tel dispositif permet de disposer de plusieurs bandelettes de test sur un même support, qui peut être changé comme un consommable et permet un suivi régulier de la prise de médicaments.
[0030] Dans un exemple de réalisation, où le module d’analyse comprend une puce microfluidique, l’urine et la solution de compose de detection peuvent etre acheminées sous forme de gouttes, la puce microfluidique est alors adaptée pour faire fusionner des gouttes d’urine et de solution de composé de détection au niveau de la zone de mélange. Dans ce cas, on peut détecter la présence du complexe entre l’analyte et le composé de détection dans les gouttes issues de la fusion (de façon discrète).
[0031] En variante, l’urine et la solution de composé de détection peuvent être acheminées sous forme de flux continus qui sont mélangés au niveau de la zone de mélange pour obtenir un flux unique. Dans ce cas on peut détecter la présence du complexe entre l’analyte et le composé de détection dans le flux unique (de façon continue).
[0032] Une puce microfluidique n’utilise que de faibles quantités de solution de composé de détection, ce qui permet de l’économiser et de réaliser un grand nombre d’analyses. En particulier, l’utilisation d’une puce microfluidique avec un composé de détection sous forme de MIP est particulièrement avantageuse pour ces raisons. On peut en outre utiliser une même puce microfluidique pour détecter la présence de plusieurs analytes différents. On notera que le composé de détection peut être stocké sous forme solide puis être mis en solution avant d’être injecté dans la puce, ou être stocké directement en solution.
[0033] Dans un exemple de réalisation, la puce microfluidique peut être amovible par rapport à un boîtier du dispositif (et donc être un consommable du dispositif) ou fixe dans celui-ci. Le boîtier peut comprendre des moyens pour recharger le dispositif en composé de détection.
[0034] Dans un exemple de réalisation, le dispositif d’analyse d’urine peut en effet comprendre un boîtier configuré pour être positionné dans les toilettes de manière amovible, le module d’analyse étant contenu dans ledit boîtier. Avec une telle disposition, le dispositif d’analyse d’urine peut être transporté, par exemple fourni ou livré directement à un utilisateur sur demande de son médecin ou d’un organisme habilité lorsqu’il débute son traitement, et être restitué ensuite éventuellement. Un tel dispositif permet de débuter le suivi du traitement immédiatement. L’installation du dispositif dans des toilettes est en outre facilitée. On peut par exemple installer le dispositif directement dans les toilettes d’un utilisateur sans avoir à modifier la conception des toilettes. Le caractère amovible du boîtier permet de pouvoir par exemple changer un consommable dans le module d’analyse, de modifier le module d’analyse pour pouvoir détecter un autre analyte, de l’installer dans d’autres toilettes, ou de recharger le dispositif lorsque celui-ci est alimenté par une batterie. Le dispositif est ainsi polyvalent et modulaire.
[0035] Dans un exemple de réalisation, le boîtier peut être configuré pour être installé entièrement à l’intérieur d’une cuvette de toilettes. Dans un exemple de réalisation, le dispositif peut comprendre en outre un système de pompage pour acheminer l’urine du canal de collecte jusqu’au module d’analyse.
[0036] Dans un exemple de réalisation, le boîtier peut présenter une face avant destinée à recevoir directement un jet d’urine issu de la miction de l’utilisateur assis sur les toilettes, une face arrière opposée à la face avant, et un orifice de collecte présent sur la face avant ou la face arrière qui est en communication flui- dique avec le canal de collecte. L’urine de l’utilisateur peut ruisseler sur la face avant et éventuellement la face arrière pour atteindre l’orifice de collecte. Un tel dispositif est d’utilisation très simple et discrète, et permet de collecter suffisamment d’urine sans bulles d’air pour réaliser l’analyse. En outre, l’utilisateur n’a pas à penser au dispositif d’analyse pour que son urine soit collectée, permettant un meilleur suivi de la prise de médicament à domicile de façon non-invasive.
[0037] Dans un exemple de réalisation, le module d’analyse peut comprendre un capteur optique et/ou un capteur électrochimique. Le type de capteur dépend notamment du composé de détection qui est utilisé.
[0038] Dans un exemple de réalisation, le dispositif peut comprendre en outre un module de communication configuré pour transmettre la concentration en analyte ou un résultat d’analyse à un appareil distant, par exemple à un téléphone mobile et/ou à un serveur distant. Ainsi, le résultat de l’analyse peut être transmis de manière automatique, et un médecin ou un organisme concerné peut être informé en temps réel.
[0039] L’invention vise aussi un système de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur suivant un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament, le système comprenant un dispositif d’analyse d’urine tel que celui décrit ci-avant, et une unité de traitement pour comparer la concentration en analyte dans l’urine collectée avec au moins un seuil prédéterminé afin d’obtenir un résultat quant au suivi du traitement. Le dispositif peut comprendre l’unité de traite- ment, ou l’unité de traitement peut etre deportee. Le au moins un seuil prédéterminé peut être obtenu à partir d’une étape de calibration personnalisée ou d’apprentissage.
[0040] Le résultat peut par exemple être que l’utilisateur a manqué une ou plusieurs prise(s) de son médicament ou qu’il est en surdosage par rapport à sa prescription. Le résultat peut aussi être une erreur de mesure si la concentration en analyte mesurée est inférieure à un seuil d’erreur bas ou supérieure à un seuil d’erreur haut.
[0041] L’invention a également pour objet un procédé de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur suivant un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament, mettant en oeuvre un dispositif d’analyse d’urine tel que celui décrit ci-avant, le procédé comprenant :a) réaliser au moins une analyse correspondant à au moins une miction de l’utilisateur en suivant les étapes suivantes : a1 ) collecter de l’urine d’un utilisateur effectuant une miction dans les toilettes par le canal de collecte du dispositif d’analyse d’urine, et a2) analyser l’urine collectée par le module d’analyse pour obtenir une concentration en analyte dans l’urine collectée ; et b) obtenir un résultat quant au suivi du traitement à partir de la concentration en analyte obtenue.
[0042] Dans un exemple de réalisation, le procédé peut comprendre en outre une étape a3) d’obtention d’une concentration en analyte corrigée pour tenir compte de l’hydratation de l’utilisateur, par exemple la concentration en analyte est corrigée par une concentration en créatinine dans l’urine collectée, par une gravité spécifique de l’urine collectée, par un débit urinaire de la miction, par la conductivité de l’urine collectée.
[0043] Dans un exemple de réalisation, l’étape b) peut comprendre : comparer la concentration en analyte (ou la concentration en analyte corrigée) dans l’urine collectée à au moins un seuil prédéterminé. Par “comparer” on entend vérifier si la concentration en analyte est inférieure ou supérieure au seuil prédéterminé. On peut en outre vérifier si la concentration en analyte est inférieure à un premier seuil (bas) et/ou supérieure à un deuxième seuil (haut). Par exemple, si la concentration est inférieure au premier seuil, on peut déduire que l’utilisateur a manqué une prise, ou, si la concentration est supérieure au deuxième seuil, on peut déduire que l’utilisateur est en surdosage. [0044] Dans un exemple de realisation, le procédé peut comprendre une etape préalable de calibration personnalisée durant laquelle on obtient une pluralité de concentrations en analyte correspondant à des mictions différentes de l’utilisateur lorsqu’il suit son traitement conformément à une prescription, et on calcule le seuil prédéterminé à partir des concentrations obtenues. Le seuil prédéterminé peut être obtenu à partir de la moyenne et de l’écart type de l’échantillon de concentrations obtenues lors de l’étape de calibration. L’étape de calibration peut être réalisée de préférence à l’aide d’un dispositif selon l’invention.
[0045] Cette étape préalable de calibration personnalisée ou d’apprentissage permet de personnaliser le contrôle de l’observance à l’utilisateur afin d’en augmenter la fiabilité. Cette étape de calibration permet de prendre en compte les variations au cours d’une même journée de la concentration en analyte dans l’urine, mais aussi sur plusieurs jours. Elle peut en outre être utilisée pour mieux comprendre la réponse de l’utilisateur au médicament, notamment à la posologie prescrite.
[0046] Dans un exemple de réalisation, le seuil prédéterminé peut être une limite de contrôle inférieure (LCI) ou une limite de contrôle supérieure (LCS) calculée sur l’échantillon de concentrations obtenues lors de l’étape de calibration. Par exemple, si la concentration en analyte est inférieure à la limite de contrôle inférieure, on peut déduire que l’utilisateur a manqué une prise de son médicament. Par exemple, si la concentration en analyte est supérieure à la limite de contrôle supérieure, on peut déduire que l’utilisateur a pris trop de médicament (“overdose”), ou qu’il y a eu une interaction avec un autre médicament.
[0047] Dans un exemple de réalisation, le procédé peut comprendre l’envoi ou l’affichage d’une notification lorsque le résultat est que l’utilisateur n’a pas suivi son traitement correctement (i.e. qu’il n’a pas été observant pour son traitement).
[0048] Dans un exemple de réalisation, le contenu de la notification peut dépendre d’un taux de variation de la concentration en analyte entre au moins deux analyses successives et de la demi-vie du médicament.
Brève description des dessins
[0049] D’autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description faite ci-dessous, en référence aux dessins annexés qui en illus- trent des exemples de realisation dépourvus de tout caractère limitatif. Sur les figures :
[0050] La figure 1 est un diagramme montrant schématiquement les différentes parties d’un dispositif selon un mode de réalisation de l’invention.
[0051] La figure 2 est une vue schématique d’un dispositif selon un premier mode de réalisation de l’invention positionné à l’intérieur d’une cuvette de toilettes.
[0052] La figure 3A et la figure 3B sont des vues respectivement de l’avant et de l’arrière du dispositif selon le premier mode de réalisation.
[0053] La figure 4A et la figure 4B sont des vues en perspective de l’intérieur du dispositif selon le premier mode de réalisation depuis l’avant.
[0054] La figure 5 montre une vue en perspective d’un support rotatif comprenant des bandelettes de test présent à l’intérieur du dispositif selon le premier mode de réalisation.
[0055] La figure 6 montre schématiquement un exemple de puce microfluidique pouvant être utilisée dans un dispositif selon un deuxième mode de réalisation de l’invention.
[0056] La figure 7 montre les différentes étapes d’un procédé de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur.
[0057] La figure 8 est un graphe montrant des concentrations obtenues lors de l’étape de calibration.
[0058] La figure 9 montre les différentes étapes permettant d’obtenir un résultat d’analyse.
[0059] La figure 10 montre trois graphiques donnant les concentrations mesurées lors d’un suivi de traitement en fonction du temps correspondant respectivement à une situation normale, une situation de prise manquée et une situation de surdosage.
[0060] La figure 11 illustre schématiquement l’utilisation d’un dispositif selon un mode de réalisation de l’invention avec un téléphone mobile et/ou un serveur.
[0061] La figure 12 montre un exemple d’application pour smartphone d’un utilisateur lui permettant de suivre son traitement et un exemple d’application d’un médecin lui permettant de suivre son patient.
Description détaillée des modes de réalisation [0062] Description generale du dispositif d’analyse d’urine.
[0063] La figure 1 illustre schématiquement les différentes parties d’un dispositif d’analyse d’urine 1 selon un mode de réalisation de l’invention.
[0064] Le dispositif 1 peut comprendre de manière générale : un boîtier 2 dans lequel est présent un module d’analyse 3, un canal de collecte 4 pour acheminer de l’urine d’un orifice de collecte 5 jusqu’au module d’analyse 3, un système de pompage 6 pour transporter l’urine dans le canal de collecte 4, un canal de purge 7 pour évacuer l’urine après une analyse par un orifice de purge 8, un détecteur d’urine 9 (par exemple une thermistance) pour lancer automatiquement une analyse lorsque de l’urine est détectée à proximité de l’orifice de collecte 5, une unité de commande 10 pour contrôler les différents éléments du dispositif 1 , et un module de communication 11 pour communiquer avec un appareil 12 tel qu’un smartphone ou un serveur distant. Le dispositif 1 peut être alimenté par une batterie (non représentée).
[0065] L’orifice de collecte 5 peut être présent sur une face du boîtier 2 pour collecter l’urine, ou être relié à une rigole ou un bras s’étendant à partir d’une face du boîtier 2 permettant de récolter de l’urine directement lorsque l’utilisateur effectue une miction dans les toilettes.
[0066] Avantageusement, le boîtier 2 est configuré pour être positionné de manière amovible dans des toilettes, par exemple au moyen d’une ventouse fixée sur une paroi des toilettes ou d’un crochet fixé sur le rebord des toilettes. Le boîtier 2 peut être placé entièrement à l’intérieur de la cuvette de toilettes, ce qui le rend discret et augmente son acceptabilité par un utilisateur. Selon un exemple de réalisation, le boîtier est contenu dans un parallélépipède de dimensions 110mm x 110m x 50mm. Selon un exemple de réalisation, le boîtier présente une forme générale discoïde avec un diamètre compris entre 80 et 100 millimètres et une épaisseur comprise entre 40 et 50 millimètres.
[0067] Le module de communication 11 est sans-fil, et peut utiliser par exemple une ou plusieurs parmi ces technologies : Bluetooth, Low-Energy Bluetooth (BLE), Wi-Fi, GSM, 3G, 4G/LTE(M), et/ou 5G. Le module de communication 11 peut se connecter à Internet directement, via un réseau local avec un routeur sans-fil ou un hub connecté au réseau de téléphonie mobile.
[0068] Le dispositif 1 peut être fourni avec un bouton déporté 13, communiquant par exemple sans fil avec le module de communication 11 . Le bouton déporté 13 peut être pourvu de moyens d’identification de l’utilisateur, comme un capteur biométrique (par exemple un lecteur d’empreinte digitale), et de moyens d’affichage (par exemple un écran et/ou des diodes colorées) pour indiquer qu’un l’utilisateur a été reconnu. L’analyse peut alors être déclenchée automatiquement sans intervention de l’utilisateur si de l’urine est détectée par le détecteur d’urine 9 et qu’un utilisateur a été identifié. En variante, le smartphone de l’utilisateur ou un bracelet connecté (comme une montre connectée) peut permettre d’identifier l’utilisateur et de déclencher une analyse. Dans le cas de toilettes utilisées par plusieurs personnes, les moyens d’identification d’un utilisateur particulier permettent de ne pas prendre en compte une mesure réalisée pour une autre personne. Le suivi de la prise médicamenteuse est donc totalement personnalisé.
[0069] Le module d’analyse 3 peut comprendre une zone de stockage 3a dans laquelle est présent un composé de détection permettant de détecter l’analyte lorsqu’il se lie à celui-ci, et un module de détection 3b pour détecter la présence d’un complexe formé entre le composé de détection et l’analyte (et éventuellement un marqueur).
[0070] Le module d’analyse 3 est adapté pour mettre en contact de l’urine collectée par le canal de collecte 4 avec le composé de détection afin de permettre la détection du complexe formé entre le composé de détection et l’analyte par le module de détection 3b.
[0071] Le module de détection 3b peut comprendre par exemple un capteur optique (tel qu’une photodiode ou un capteur CCD) et/ou un capteur électrochimique (tel qu’un biocapteur, un potentiostat, un galvanostat, un capteur ampèremétrique, ou un capteur polarographique).
[0072] Le module d’analyse 3 peut en outre être configuré pour mesurer une grandeur de correction de la concentration en analyte qui est caractéristique de l’hydratation de l’utilisateur, par exemple la concentration en créatinine dans l’urine collectée, la gravité spécifique de l’urine, la conductivité de l’urine ou le débit urinaire de la miction. La correction de la concentration en analyte sera décrite plus en détails ultérieurement.
[0073] L’analyte à tester est caractéristique de la prise d’un médicament par l’utilisateur, c’est-à-dire qu’il est présent dans l’urine lorsque l’utilisateur a pris le médicament et absent lorsqu’il ne l’a pas pris. Par exemple, l’analyte peut être un principe actif du médicament ou un métabolite du principe actif.
[0074] Le composé de détection peut être avantageusement un polymère à empreinte moléculaire (abrégé MIP pour “Molecularly Imprinted Polymer” en anglais) capable de se lier de façon spécifique à (ou capturer) l’analyte à détecter.
[0075] Un MIP pour détecter un analyte particulier peut être obtenu à partir de monomères fonctionnalisés réticulables qui sont copolymérisés en présence de l’ana- lyte, l’analyte forme alors une molécule empreinte. Un MIP peut ainsi être fabriqué à partir d’un ou plusieurs analytes donnés.
[0076] Le MIP peut être fonctionnalisé avec un marqueur fluorescent qui s’active lorsque le MIP est lié à l’analyte (ou autrement dit dont la fluorescence augmente ou diminue lorsque le MIP est lié à l’analyte), ou avec un marqueur détectable par une méthode électrochimique qui s’active lorsque le MIP est lié à l’analyte (par exemple la conductance d’une solution contenant le MIP peut varier lorsqu’il se lie à l’analyte). On peut alors détecter directement la présence d’un deuxième composé constitué par le complexe MlP/analyte. D’autres utilisations d’un MIP sont bien entendu envisageables pour detecter l’analyte.
[0077] Un marqueur fluorescent peut être choisi par exemple parmi : les nanoparticules (par exemple un quantum dot), un suppresseur (“quencher probe”) comme le QSY®9, le 4-Amino-1 ,8-naphthalimide, un colorant de la famille des bore-dipyr- rométhenes (“BODIPY”).
[0078] Un marqueur détectable par une mesure électrochimique peut être choisi par exemple parmi : les nanoparticules d’oxyde de graphène, les nanoparticules d’or, du diamant dopé au bore.
[0079] Le module d’analyse 3 peut comprendre des bandelettes de test 121 , comme dans le dispositif illustré sur les figures 2 à 5, ou une puce microfluidique 30 telle que celle illustrée sur la figure 6. Le choix entre ces deux solutions peut dépendre de l’analyte à tester, du composé de détection qui est utilisé et/ou de la méthode de détection (optique et/ou électrochimique par exemple).
[0080] Un système de contrôle de l’observance thérapeutique peut comprendre un dispositif 1 et une unité de traitement permettant de comparer une concentration en analyte obtenue par le module d’analyse à un seuil prédéterminé afin de déduire si l’utilisateur a suivi son traitement conformément à une prescription. L’unité de traitement peut être présente dans le dispositif 1 ou déportée, par exemple dans un serveur distant ou un téléphone mobile.
[0081] Premier mode de réalisation - bandelettes de test.
[0082] Sur la figure 2, on a représenté un dispositif d’analyse d’urine 100 selon un premier mode de réalisation de l’invention positionné dans des toilettes 20. Les toilettes 20 comprennent généralement une cuvette 21 , délimitée par un rebord 22, et présentant une paroi interne 23. Le dispositif 100 comprend ici un unique boîtier 110 fixé de manière amovible sur la paroi interne 23 de la cuvette 21 à l’aide d’une ventouse 24 et d’aimants fixés sur la ventouse et dans le boîtier 110. Le boîtier 110 est fixé sur la partie de la paroi interne 23 faisant face au réservoir 25 de la chasse d’eau des toilettes 20. Le boîtier 110 est avantageusement présent entièrement dans la cuvette 21 des toilettes, c’est-à-dire qu’il ne dépasse pas du rebord 22 de la cuvette 21 , ce qui le rend discret et améliore ainsi le suivi de l’utilisateur qui n’est pas gêné par la présence du dispositif 100.
[0083] Comme cela est visible sur la figure 3A et la figure 3B, le boîtier 110 du dispositif 100 présente ici une face avant 111 et une face arrière 112, et prend généralement la forme d’un galet circulaire. Dans cet exemple, un orifice de collecte 113 est présent dans un renfoncement 114 (relief négatif) situé sur une extrémité inférieure (par rapport à une position normale d’utilisation) de la face arrière 112 du boîtier. Ainsi, l’utilisateur peut uriner sur la face avant 111 du dispositif lorsqu’il est assis sur les toilettes, et l’urine peut ruisseler et être canalisée vers l’orifice de collecte 113. Un exemple de trajet de l’urine lorsqu’un utilisateur ou une utilisatrice urine sur le dispositif 100 est schématisé par des flèches en pointillés sur la figure 3A. L’urine peut alors être détectée par le détecteur d’urine 115 situé à proximité de l’orifice de collecte 113 et une analyse peut etre lancee (par exemple si un utilisateur a été identifié préalablement). Un orifice de purge 116 est également présent dans le renfoncement 114 au-dessous de l’orifice de collecte 113 pour évacuer l’urine excédentaire après une analyse.
[0084] Dans une variante non illustrée, l’orifice de collecte 113 peut être présent sur la face avant 111 et un relief positif ou négatif permet de canaliser de l’urine reçue sur la face avant 111 jusqu’à l’orifice de collecte. Le relief positif ou négatif permet une meilleure collecte en canalisant l’urine, mais n’est pas essentiel pour réaliser une collecte dans les modes de réalisation décrits.
[0085] La figure 4A et la figure 4B montrent différents éléments à l’intérieur du boîtier 110 du dispositif 100. Dans ce mode de réalisation, le module d’analyse comprend un support rotatif 120 amovible sur lequel sont fixées des bandelettes de test 121 (figure 5), et un module de détection comprenant un capteur optique 130 apte à détecter un changement de couleur (par exemple par absorbance ou fluorescence, en illuminant la bandelette 121 avec un éclairage approprié) sur une bandelette de test 121 . Une pompe 140, par exemple une pompe piézoélectrique, permet d’acheminer l’urine depuis l’orifice de collecte 113 jusqu’à un injecteur 150 via un canal de collecte 141. L’injecteur 150 est muni d’une seringue automatisée 151 . L’injecteur 150 permet d’injecter une quantité contrôlée d’urine sur une bandelette de test 121 lorsque le dispositif 100 est dans une position d’injection, ou d’évacuer l’urine par le canal de purge 142 lorsqu’il est dans une position de purge (comme sur la figure 4A et la figure 4B). Les différents canaux du dispositif peuvent être hydrophobes pour éviter une contamination entre les différentes analyses.
[0086] Comme cela est visible sur la figure 5, le support rotatif 120 prend ici la forme d’un cylindre creux ou anneau sur lequel sont fixées les bandelettes de test 121 . Dans cet exemple, les bandelettes de test 121 sont fixées dans des logements 122 présents sur la surface externe 123 du support rotatif 120. Les bandelettes 121 sont isolées entre elles et du milieu extérieur pour permettre leur conservation. Le support rotatif 120 comprend ici une ouverture 124 qui peut être traversée par la seringue 151 de l’injecteur 150 en position de purge. Le support rotatif 120 couplé à un moteur pas-à-pas présent dans le boîtier 110 (non visible sur les figures) permet d’amener sélectivement une bandelette de test 121 de la position d’injection où de l’urine peut y être déposée, à une position d’analyse où le capteur optique 130 peut détecter un changement de couleur de la bandelette 121 pour détecter la présence d’un analyte. Le support rotatif 120 peut être amovible par rapport au boîtier 110, c’est-à-dire être un consommable pouvant être remplacé par exemple lorsque toutes les bandelettes de test 121 ont été utilisées. [0087] Dans un exemple non illustré, les bandelettes 121 peuvent être présentes sur une face interne du support rotatif 120, et si une mesure optique est utilisée, elle peut être réalisée par exemple par transmission. [0088] Les bandelettes de test 121 comprennent generalement une zone de stockage 121a pour le composé de détection, dans laquelle le composé peut par exemple être stocké sous forme solide. Les bandelettes de test 121 peuvent être des bandelettes colorimétriques classiques ou des bandelettes d’immunodosage à flux latéral ou vertical. On peut utiliser un MIP dans une bandelette de test 121 . [0089] Une bandelette colorimétrique classique peut comprendre un tampon contenant le composé de détection qui, lorsqu’il est imbibé d’urine, peut changer de couleur si l’analyte est présent en concentration suffisante.
[0090] Dans une bandelette d’immunodosage à flux latéral ou vertical, de l’urine déposée sur la bandelette peut migrer par capillarité jusqu’à une zone ou ligne de test où le composé de détection est fixé et peut se lier à l’analyte pour former un complexe détectable. Éventuellement, selon la configuration utilisée, un marqueur peut aussi être présent sur la bandelette pour permettre la détection.
[0091] Les bandelettes de test 121 peuvent être utilisées pour mesurer une grandeur de correction de la concentration en analyte dans l’urine, comme la concentration en créatinine ou la gravité spécifique de l’urine.
[0092] Deuxième mode de réalisation - puce microfluidique.
[0093] La figure 6 montre schématiquement un exemple de puce microfluidique 30 pouvant être utilisée dans un module d’analyse 3 d’un dispositif d’analyse d’urine 1 selon un deuxième mode de réalisation de l’invention. La puce microfluidique 30 peut être utilisée dans un boîtier 110 tel que celui décrit ci-avant pour bénéficier d’une collecte d’urine simple et sans bulles d’air par ruissellement de l’urine sur le boîtier jusqu’à l’orifice de collecte.
[0094] On utilise dans cet exemple les principes de la microfluidique avec gouttes. Sur la figure 6, les flèches symbolisent le sens d’écoulement des fluides dans la puce 30 et les cercles représentent les points d’entrée ou de sortie des fluides dans la puce. La puce 30 peut être réalisée par exemple en céramique comme le verre, en polymère comme le polydiméthylsiloxane (PDMS), ou tout autre matériau approprié.
[0095] Dans cet exemple, la puce 30 comprend un générateur 31 de premières gouttes 32 d’urine qui est alimenté d’une part en fluide porteur (par exemple une huile minérale) par un premier point d’injection 31 a et en urine par un deuxième point d’injection 31 b. Le deuxième point d’injection 31 b peut être en communication fluidique directe ou indirecte avec le canal de collecte d’urine du dispositif d’analyse d’urine. Le générateur 31 génère les premières gouttes 32 d’urine dans un premier canal 34.
[0096] La puce 30 comprend en outre un générateur 35 de deuxièmes gouttes 36 de composé de détection en solution qui est alimenté d’une part en fluide porteur 33 par un premier point d’injection 35a et d’autre part en solution de composé de détection par un deuxième point d’injection 35b en communication fluidique avec un reservoir de compose de detection en solution (et eventuellement d’un marqueur). Le générateur 35 génère les deuxièmes gouttes 36 de composé de détection en solution dans un deuxième canal 37. On notera que le composé de détection peut être stocké en solution, ou sous forme solide puis mis en solution avant d’être injecté dans la puce 30.
[0097] Les générateurs de gouttes 31 et 35 peuvent être de tout type connu de l’homme du métier, et par exemple mettre en oeuvre la technique de “flow focusing”.
[0098] Le premier canal 34 et le deuxième canal 37 se rejoignent ensuite dans une zone de mélange 38 dans laquelle les premières gouttes 32 peuvent fusionner avec les deuxièmes gouttes 36 pour former des troisièmes gouttes 39. Les troisièmes gouttes 39 se retrouvent en sortie de la zone de mélange 38 dans un troisième canal 40. La zone de mélange 38 peut comprendre tout type de moyens pour faire fusionner deux gouttes dans un fluide porteur qui sont connus de l’homme du métier. On peut notamment utiliser des électrodes ou des géométries particulières de canaux permettant à deux gouttes consécutives de fusionner. [0099] Après avoir cheminé dans le troisième canal 40, les troisièmes gouttes 39 peuvent passer au travers d’une zone de détection 41 où un capteur (par exemple optique ou électrochimique - non représenté) peut détecter la présence du deuxième composé formé par la mise en contact du composé de détection et de l’ana- lyte dans une troisième goutte 39.
[0100] Enfin, l’ensemble des fluides en sortie de la zone de détection 41 peut être évacué de la puce 30 par un point de sortie 43 relié au canal de purge 7 du dispositif d’analyse d’urine 1.
[0101] Il est possible d’utiliser une puce microfluidique dans laquelle on n’utilise non pas des gouttes, mais des flux continus d’urine et de solution de composé de détection qui sont mélangés pour obtenir un flux unique qui est analysé de façon continue par un ou plusieurs capteurs.
[0102] Bien entendu, d’autres configurations de puce microfluidique sont possibles. En particulier, on pourrait tester plusieurs analytes en ajoutant d’autres zones de mélange et de détection sur une même puce. On peut utiliser plusieurs puces microfluidiques. On peut utiliser à la fois un capteur optique et un capteur électrochimique avec une même puce microfluidique.
[0103] La puce microfluidique 30 peut en outre être configurée pour mesurer la concentration en créatinine dans l’urine ou la gravité spécifique de l’urine à l’aide de réactifs correspondants.
[0104] Procédé de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur.
[0105] Les figures 7 à 10 illustrent un procédé de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur selon un mode de réalisation de l’invention.
[0106] Une étape E100 préalable de calibration personnalisée est réalisée durant laquelle on analyse successivement l’urine collectée de plusieurs mictions distinctes de l’utilisateur lorsque celui-ci suit son traitement correctement, c’est-à-dire conformément à sa prescription. Les analyses peuvent être réalisées à des moments aléatoires de la journée, durant une durée prédéterminée. Pour ce faire, le dispositif 1 peut être utilisé pour obtenir les analyses de l’étape de calibration, et être positionné dans les toilettes de l’utilisateur qui n’a qu’à uriner dessus. La durée de l’étape de calibration peut être déterminée par un essai clinique préalable. [0107] L’étape de calibration peut être débutée après une durée prédéterminée dépendant de la demi-vie du médicament, afin de réaliser la calibration lorsque la concentration en analyte dans l’urine est en régime stationnaire, c’est-à-dire oscille autour d’une concentration moyenne. Par exemple, la phase de calibration peut être débutée après une durée depuis le début du traitement supérieure à quatre ou cinq fois la demi-vie du médicament dans l’urine.
[0108] Lors de cette étape E100, on obtient une pluralité de concentrations C en analyte. Ces concentrations C peuvent être corrigées en Ccorr pour tenir compte de l'hydratation de l’utilisateur et améliorer la fiabilité du procédé, par exemple :
- en utilisant la concentration Ccréat en créatinine dans l’urine : Ccorr=C/Ccréat
- en utilisant la gravité spécifique Sg de l’urine : Ccorr=C.(Sg-1 )/(Sg+1 ),
- en utilisant la conductivité de l’urine, ou
- en utilisant le débit urinaire U : Ccorr=a-b.log(U) ; a et b étant des constantes dépendant de l’analyte à déterminer expérimentalement.
[0109] La figure 8 montre un exemple de concentrations en analyte mesurées par le dispositif 1 lors d’une étape de calibration (ici 15 mesures ont été obtenues). Dans cet exemple, on calcule une concentration de référence Cret correspondant à la moyenne des concentrations C ou Ccorr obtenues lors de l’étape de calibration, et un écart-type S, permettant de calculer par exemple une limite de contrôle supérieure LCS=Cref +3S et une limite de contrôle inférieure LCI= Cret -3S. Bien entendu, d’autres variables statistiques peuvent être utilisées en fonction du médicament considéré et de la sensibilité choisie. Par exemple on peut utiliser en variante LCS=Cref +2S et LCI=Cref -2S, ou encore LCS=Cref +S et LCI=Cref -S.
[0110] Puis, une fois la calibration effectuée, on réalise le suivi du traitement (étape E200). Pour ce faire, le dispositif 1 est positionné dans les toilettes de l’utilisateur qui n’a qu’à uriner dessus. L’urine est collectée (étape E210) automatiquement lors d’une miction, et analysée (étape E220) automatiquement par le dispositif 1 , et éventuellement une unité de traitement déportée à laquelle le dispositif 1 aura envoyé le résultat de ses mesures de concentration.
[0111] La figure 9 détaille un exemple de traitement réalisé lors d’une analyse (E220). Une concentration en analyte C est obtenue à chaque analyse (E221 ), et peut être corrigée pour obtenir une concentration Ccorr (E222) comme décrit précédemment. L’utilisation de la concentration corrigée Ccorr permet notamment de ré- duire les fausses alertes qui seraient dues a une déshydratation ou une hydratation trop importante de l’utilisateur (alertes de surdose ou de prise manquée). La concentration corrigée Ccorr peut être ensuite normalisée par la concentration Cref (E223) obtenue lors de la phase de calibration, afin de permettre un traitement plus facile des données.
[0112] Puis, on compare (E224) la concentration corrigée normalisée Cn=Ccorr/Cref obtenue avec un premier seuil bas (Ti=LCI/Cref dans cet exemple) et/ou un deuxième seuil haut (T2=LCS/Cref dans cet exemple). D’autres seuils peuvent être utilisés en fonction de la sensibilité choisie et du médicament.
[0113] Le résultat de l’analyse (E230) est obtenu en fonction de la comparaison de la concentration Cn avec le ou les seuils prédéterminés choisis :
[0114] - Si Cn est comprise entre Ti et T2, la concentration en analyte dans l’urine est considérée comme correspondant à un suivi correct du traitement.
[0115] - Si Cn est inférieure à Ti, on vérifie qu’elle n’est pas inférieure à un seuil d’erreur bas SerrB prédéterminé, qui signalerait une erreur dans la mesure. Par exemple, SerrB peut correspondre à la concentration théorique qui serait obtenue après deux prises successives manquées. Si tel n’est pas le cas, on peut déduire qu’il y a eu une prise de médicament manquée. On peut calculer un taux de décroissance t1 =ACn/At entre la concentration obtenue à cette analyse et à l’analyse précédente pour évaluer, en fonction de la demi-vie du médicament dans l’urine, si l’utilisateur doit prendre son médicament immédiatement ou attendre la prochaine prise. Une notification peut par exemple être envoyée à l’utilisateur ou à son médecin.
[0116] - Si Cn est supérieure à T2, on vérifie qu’elle n’est pas supérieure à un seuil d’erreur haut SerrH, qui signalerait une erreur dans la mesure ou une interaction médicamenteuse nécessitant une investigation supplémentaire. Par exemple, SerrH peut correspondre à la concentration théorique qui serait obtenue après deux prises simultanées du médicament. Si tel n’est pas le cas, on peut déduire qu’il y a eu un surdosage résultant d’au moins deux prises de médicaments trop proches par rapport à la prescription. On peut alors calculer un taux de croissance t2=ACn/At entre la concentration obtenue à cette analyse et à l’analyse précédente pour évaluer, en fonction de la demi-vie du médicament dans l’urine, le moment de la prise supplémentaire et le risque associé pour l’utilisateur. Une notification peut par exemple être envoyée à l’utilisateur ou à son médecin.
[0117] Les seuils d’erreur SerrB et SerrH peuvent être déterminés lors de la phase de calibration.
[0118] La figure 10 montre trois exemples d’évolution de la concentration Cn en fonction du temps, correspondant à trois comportements d’un utilisateur vis à vis de son traitement : un suivi normal de son traitement (utilisateur observant), une prise de médicament manquée (utilisateur non observant), et une double prise de medicament (utilisateur en surdosage). Chaque graphique représente Cn en fonction du temps durant quatre jours. Les flèches visant l’axe des abscisses indiquent le moment de la prise du médicament.
[0119] Dans le cas “normal”, on peut voir que les concentrations Cn obtenues sont toujours comprises entre les seuils bas Ti et haut T2, signifiant que l’utilisateur suit son traitement conformément au schéma prescrit.
[0120] Dans le cas d’une “prise manquée” le jour 2, on peut voir que Cn est inférieure au seuil bas T1 en fin de journée au niveau de l’analyse référencée a1 , déclenchant une alerte de prise manquée. Le taux de décroissance de Cn par rapport à l’analyse précédente (schématisé par le segment t1 ) permet de déduire que la prise a été manquée le matin même, et une notification peut être envoyée à l’utilisateur.
[0121] Pour augmenter la fiabilité de la détection d’une prise manquée, on peut attendre que deux valeurs de Cn successives soient inférieures au seuil bas T1. Cela permet d’éviter d’envoyer une notification lorsque l’utilisateur a pris son médicament avec un délai par rapport au moment habituel de prise.
[0122] Dans le cas d’une “double prise” le jour 3, on peut voir que Cn dépasse le seuil haut T2 en deuxième partie de journée, déclenchant une alerte de surdose. Le taux de croissance de Cn par rapport à l’analyse précédente (schématisé par le segment t2) permet de déduire que les deux prises ont eu lieu le matin même, et de déclencher une alerte en conséquence. L’utilisateur peut être invité (par exemple avec une notification) à se rapprocher de son médecin, et à ne pas prendre de médicament avant une prochaine analyse normale ou avant une durée prédéterminée.
[0123] D’autres seuils pour détecter une prise manquée ou une surdose peuvent être utilisés et déterminés à partir d’une étape de calibration personnalisée. Il est en outre possible de définir des seuils intermédiaires permettant par exemple de détecter une prise de médicament décalée dans le temps par rapport à l’heure prévue par la prescription (aussi bien en avance qu’en retard).
[0124] En variante, la phase de calibration personnalisée peut comprendre la détermination des seuils permettant de déduire qu’une prise a été manquée ou un surdosage à partir d’une courbe pharmacocinétique du médicament dans l’urine et de données liées à l’utilisateur, c’est-à-dire sans utiliser le dispositif d’analyse d’urine.
[0125] En variante encore, lors de la phase de calibration personnalisée, les seuils peuvent être déterminés à la fois à partir d’une pluralité d’analyses de l’urine de l’utilisateur lorsqu’il prend son traitement conformément à sa prescription, d’une courbe pharmacocinétique du médicament dans l’urine et de données liées à l’utilisateur.
[0126] Le résultat de l’analyse, s’il est obtenu directement par le dispositif d’analyse d’urine 1 , peut être transmis par le module de communication 11 du dispositif a un appareil distant 12, par exemple un smartphone 13 et/ou un serveur distant 14 (figure 11 ). La transmission du résultat de l’analyse peut permettre au smartphone 13 et/ou au serveur 14 de générer une notification 15 à l’utilisateur, à un médecin 16 ou à un organisme habilité 17. Si le résultat de l’analyse est déterminé par une unité de traitement déportée, par exemple dans le smartphone 13 ou le serveur distant 14, cette dernière peut générer et envoyer la notification.
[0127] Exemple d’application mobile pour le suivi de l’observance thérapeutique.
[0128] La figure 12 montre, à gauche, un exemple d'application 200 pour le smartphone d’un utilisateur. L’application 200 peut permettre d’afficher à l’utilisateur sa prescription (210), les différentes prises du médicament prescrit (220) telles que déterminées par un dispositif d’analyse selon l’invention, et signaler lorsque l’utilisateur n’a pas pris son traitement (230). L’application peut intégrer un ensemble de recommandations automatisées (“coach”) pour aider l’utilisateur à mieux suivre son traitement.
[0129] La figure 12 montre, à droite, un exemple d’application 300 qui pourrait être utilisée par un médecin ou un organisme habilité pour suivre le traitement d’un patient. L’application 300 peut agréger des informations utiles pour suivre l’état de santé de l’utilisateur, par exemple : le traitement prescrit (310) ; le suivi du traitement (320) avec un message lorsqu’une prise a été manquée ; la tension artérielle (330) telle que mesurée par le médecin ou à domicile par un tensiomètre connecté ; le poids (340) tel que mesuré par le médecin ou à domicile par un pèse- personne connecté ; ou encore le rythme cardiaque au repos (350) tel que mesuré par exemple par une montre connectée.
[0130] Plus généralement, le dispositif peut être relié à une plateforme de télémédecine permettant le suivi d’un patient à distance par un médecin ou un organisme habilité.
[0131] L’utilisateur peut ainsi avoir une meilleure visibilité sur son traitement, et être mieux suivi par son médecin ou un organisme habilité. Ainsi, avec le dispositif d’analyse d’urine selon l’invention et de tels outils, l’observance du patient pour son traitement peut être améliorée.
[0132] Autres applications.
[0133] Un dispositif 1 selon l’invention peut en outre être utilisé pour caractériser avec plus de précision la réponse d’un utilisateur à un médicament (notamment son élimination), ou étudier les interactions possibles entre son traitement et d’autres médicaments. Le traitement de l’utilisateur, en particulier le médicament, la quantité de principe actif et la posologie, peuvent être par exemple personnalisés en fonction des données recueillies par le dispositif.
[0134] Des variations inhabituelles de la concentration en analyte dans l’urine par rapport à un historique peuvent aussi permettre de détecter une maladie des reins.

Claims

REVENDICATIONS
1. Dispositif d’analyse d’urine (1 , 100) pour contrôler l’observance d’un utilisateur à un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament, le dispositif comportant un canal de collecte (4, 141 ) pour collecter l’urine de l’utilisateur lorsque celui-ci effectue une miction dans des toilettes (20), et un module d’analyse (3, 130) configuré pour détecter la présence d’un analyte dans l’urine collectée par le canal de collecte, l’analyte étant un principe actif du médicament ou un métabolite du principe actif, le module d’analyse étant configuré pour déterminer une concentration (C) en analyte dans l’urine collectée ou une grandeur liée par une fonction monotone à la concentration (C) en analyte dans l’urine.
2. Dispositif selon la revendication 1 , dans lequel le module d’analyse est configuré pour, à chaque analyse, mettre en contact l’urine collectée avec un composé de détection capable de se lier à l’analyte et pour détecter la présence du complexe entre l’analyte et le composé de détection.
3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, dans lequel le composé de détection est un polymère à empreinte moléculaire (MIP).
4. Dispositif selon la revendication 3, dans lequel le polymère à empreinte moléculaire (MIP) peut former un complexe avec plusieurs analytes différents.
5. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le module d’analyse comprend une puce microfluidique (30).
6. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, dans lequel le module d’analyse comprend un capteur électrochimique.
7. Dispositif l’une quelconque des revendications 1 à 6 en combinaison avec la revendication 3 ou 4, dans lequel le polymère à empreinte moléculaire (MIP) est stocké sous forme solide ou stocké en solution.
8. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, en combinaison avec les revendications 3, 4 et/ou 7, dans lequel le polymère à empreinte moléculaire (MIP) est fonctionnalisé avec un marqueur détectable par une méthode électrochimique configurée pour s’activer lorsque le polymère à empreinte moléculaire (MIP) est lié à l’analyte.
9. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, dans lequel le module d’analyse comprend une pluralité de bandelettes de test
10. Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 4 et 9, comprenant un boitier configuré pour être positionné dans les toilettes de manière amovible, le module d’analyse étant contenu dans ledit boitier, le boitier comprenant un orifice de collecte (113) pour collecter l’urine ruisselant sur le boitier. . Dispositif selon la revendication 9 ou 10, comprenant en outre une pompe (140) pour acheminer l’urine depuis l’orifice de collecte (113) jusqu’à un injecteur (150) via un canal de collecte (141 ), l’injecteur (150) étant configuré pour injecteur une quantité contrôlée d’urine sur une bandelette de test (121 ). . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 9 à 11 , en combinaison avec la revendication 9, dans lequel le module d’analyse comprend un support rotatif sous forme de cylindre creux ou d’anneau, les bandelettes étant fixées dans des logements (122) présents sur une surface du support rotatif (120), ledit support étant amovible par rapport au dispositif d’urine. . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 9 à 12, dans lequel le module d’analyse comprend un capteur optique. . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 9 à 13, en combinaison avec les revendications 3 ou 4, dans lequel le polymère à empreinte moléculaire (MIP) est stocké sous forme solide. . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 9 à 14, dans lequel le MIP est incorporé à une bandelette de test. . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 15, dans lequel le polymère à empreinte moléculaire (MIP) est fonctionnalisé avec un marqueur, par exemple fluorescent, configuré pour s’activer lorsque le polymère à empreinte moléculaire (MIP) est lié à l’analyte. . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, dans lequel le module d’analyse est configuré pour mesurer en outre une grandeur de correction de la concentration en analyte qui est caractéristique de l’hydratation de l’utilisateur, par exemple la grandeur de correction est choisie parmi : la concentration en créatinine dans l’urine collectée, la gravité spécifique de l’urine collectée, le débit urinaire de la miction, la conductivité de l’urine collectée. . Dispositif selon l’une quelconque des revendications 1 à 17, comprenant en outre un module de communication (11 ) configuré pour transmettre la concentration en analyte (C) ou un résultat d’analyse à un appareil distant
(12), par exemple à un téléphone mobile (13) et/ou à un serveur distant (14). . Système de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur suivant un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament, le système comprenant un dispositif d’analyse d’urine (1 , 100) selon l’une quelconque des revendications 1 à 18, et une unité de traitement pour comparer la concentration (C) en analyte dans l’urine collectée avec au moins un seuil prédéterminé (Ti, T2) afin d’obtenir un résultat quant au suivi du traitement.
20. Procédé de contrôle de l’observance thérapeutique d’un utilisateur suivant un traitement comprenant la prise régulière d’un médicament, mettant en oeuvre un dispositif d’analyse d’urine (1 , 100) selon l’une quelconque des revendications 1 à 18 ou un système selon la revendication 19, le procédé comprenant : a) réaliser au moins une analyse correspondant à au moins une miction de l’utilisateur en suivant les étapes suivantes : a1 ) collecter (E210) de l’urine d’un utilisateur effectuant une miction dans les toilettes (20) par le canal de collecte (4, 141 ) du dispositif d’analyse d’urine, et a2) analyser (E220) l’urine collectée par le module d’analyse pour obtenir une concentration (C) en analyte dans l’urine collectée (E221 ) ou une grandeur liée par une fonction monotone à la concentration (C) en analyte dans l’urine ; et b) obtenir un résultat (E230) quant au suivi du traitement à partir de la concentration (C) en analyte ou la grandeur obtenue.
21. Procédé selon la revendication 20, comprenant en outre une étape a3) d’obtention d’une concentration en analyte corrigée (ccorr) pour tenir compte de l’hydratation de l’utilisateur (E222), par exemple la concentration en analyte (C) est corrigée par une concentration en créatinine dans l’urine collectée, par une gravité spécifique de l’urine collectée, par un débit urinaire de la miction, ou par la conductivité de l’urine collectée.
22. Procédé selon la revendication 20 ou 21 , dans lequel l’étape b) comprend : comparer la concentration en analyte (C, Ccorr) dans l’urine collectée à au moins un seuil prédéterminé (Ti, T2).
23. Procédé selon l’une quelconque des revendications 20 à 22, comprenant une étape préalable de calibration personnalisée (E100) durant laquelle on obtient une pluralité de concentrations en analyte correspondant à des mictions différentes de l’utilisateur lorsqu’il suit son traitement conformément à une prescription, et on calcule le seuil prédéterminé (T1, T2) à partir des concentrations obtenues.
24. Procédé selon la revendication 23, dans lequel le seuil prédéterminé est une limite de contrôle inférieure (LCI) ou une limite de contrôle supérieure (LCS) calculée sur l’échantillon de concentrations obtenues lors de l’étape de calibration.
25. Procédé selon l’une quelconque des revendications 20 à 24, comprenant l’envoi ou l’affichage d’une notification lorsque le résultat est que l’utilisateur n’a pas suivi son traitement correctement.
26. Procédé selon la revendication 25, dans lequel le contenu de la notification dépend d’un taux de variation (t1 , t2) de la concentration en analyte entre au moins deux analyses successives.
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