EP4216967A1 - Argon inhalé pour traiter un patient souffrant d'une pathologie cardiovasculaire - Google Patents

Argon inhalé pour traiter un patient souffrant d'une pathologie cardiovasculaire

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EP4216967A1
EP4216967A1 EP21766507.4A EP21766507A EP4216967A1 EP 4216967 A1 EP4216967 A1 EP 4216967A1 EP 21766507 A EP21766507 A EP 21766507A EP 4216967 A1 EP4216967 A1 EP 4216967A1
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EP
European Patent Office
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cardiac
argon
medicament according
blood
blood flow
Prior art date
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Pending
Application number
EP21766507.4A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Géraldine FARJOT
Catherine Billoet
Matthieu CHALOPIN
Quentin DE ROUX
Renaud Tissier
Nicolas MONGARDON
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Air Liquide SA
LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Ecole Nationale Veterinaire dAlfort
Universite Paris Est Creteil Val de Marne
Universite de Marne la Vallee
Original Assignee
Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Air Liquide SA
LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude
Ecole Nationale Veterinaire dAlfort
Universite Paris Est Creteil Val de Marne
Universite de Marne la Vallee
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Filing date
Publication date
Application filed by Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Air Liquide SA, LAir Liquide SA pour lEtude et lExploitation des Procedes Georges Claude, Ecole Nationale Veterinaire dAlfort, Universite Paris Est Creteil Val de Marne, Universite de Marne la Vallee filed Critical Assistance Publique Hopitaux de Paris APHP
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Pending legal-status Critical Current

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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the invention relates to a use of argon gas administered by inhalation to directly protect or preserve hemodynamics and to prevent cardiovascular failure by controlling blood flow, blood pressure and blood distribution throughout the body of a human patient suffering from a cardiovascular pathology requiring cardiac or vascular surgery.
  • cardiovascular pathologies can be the cause of haemodynamic disturbances and cardiac decompensation, in particular:
  • myocardial ischemia or infarction is a necrosis of the heart resulting from poor blood perfusion of the heart. Its treatment aims to restore the perfusion to the arteries.
  • cardiogenic shock characterized by a drop in cardiac blood flow is often observed, as well as other hemodynamic deteriorations, leading to a loss of efficiency of the blood perfusion and possible subsequent irreversible damage to one or more organs, such as kidneys, liver, intestines, pancreas, lungs, heart, limbs, brain... associated with a high risk of mortality.
  • the problem is therefore to be able to maintain, that is to say preserve and/or protect the hemodynamics, in particular the cardiac blood flow, that is to say the cardiac function, the cardiovascular hemodynamics and effective blood perfusion of the abdominal organs, in a patient (or patients) suffering from a cardiovascular pathology requiring cardiac or vascular surgery so as to avoid or minimize all or part of the aforementioned problems and to prevent the deleterious effects of cardiogenic shock.
  • a solution according to the invention relates to an inhalable gaseous drug containing argon gas for use in directly preserving and/or protecting hemodynamics and in preventing cardiovascular failure by controlling blood circulation, blood pressure and diffusion of blood throughout the body, in particular cardiac blood flow, of a human patient, ie an individual, suffering from a cardiovascular pathology requiring cardiac or vascular surgery, in which the inhalable gaseous drug is intended to be administered by inhalation said patient before the start of cardiac or vascular surgery.
  • the gaseous drug based on argon of the invention is intended to act directly on the hemodynamic parameters, in addition and independently of a possible anti-ischemic action, so as to obtain a direct prevention of the cardiovascular failure likely to occur in the framework of the cardiovascular pathology under consideration.
  • inhaled argon by virtue of its action on the vascular system and maintenance of cardiac output, makes it possible to ensure good perfusion pressure, thus reducing the need for recourse to complementary treatments, to prevent any cardiovascular failure. .
  • preservation of hemodynamics means preservation of physiological functions, ie cardiovascular functions and their control by the autonomic nervous system, which allow control of blood circulation, its pressure and its distribution throughout the body, in particular cardiac blood flow, heart rate, right and left ventricular ejection pressures, vascular resistance and organ blood perfusion.
  • preserving and/or to directly protect hemodynamics is meant a direct effect leading in particular to a reduction in pulmonary vascular resistance and an increase in right cardiac output but also in left cardiac output, with improvement of the aforementioned hemodynamic status and this, in addition to and/or independently of a possible anti-ischemic action.
  • the invention relates to an inhalable gaseous drug containing argon gas for use in a method of directly preserving and/or protecting hemodynamics and preventing cardiovascular failure by controlling blood flow, the blood pressure and the diffusion of blood throughout the body, in particular for the protection of cardiac blood flow, of a human patient suffering from a cardiovascular pathology requiring cardiac or vascular surgery, said method comprising:
  • the gaseous medicinal product of the invention may comprise one or more of the following characteristics:
  • the cardiovascular pathology is an aortic aneurysm, myocardial ischemia, severe heart failure or heart disease requiring cardiac or vascular surgery.
  • the oxygen content is at least 21% by volume (%vol.), preferably at least 25%vol.
  • the oxygen content is at least 30%vol.
  • the argon content is at least 30% vol., preferably at least 40% vol.
  • the argon content is between 50 and 70% vol.
  • - cardiac or vascular surgery includes anesthesia of the patient, in particular general.
  • the patient's general anesthesia is likely to cause, in the absence of argon administration, a reduction in cardiac output, in particular by at least 10%, or even more.
  • extracorporeal circulation or CEC or extracorporeal blood oxygenation, in particular via an oxygenation membrane, or ECMO.
  • CEC cardiac or vascular surgery includes CEC with clamping of the aorta, in particular at the supraceliac or suprarenal level.
  • - vascular surgery includes repair of an aneurysm of a large blood vessel, in particular the aorta.
  • - vascular surgery includes repair of a large blood vessel aneurysm with clamping of said large blood vessel likely to cause haemodynamic disturbances, in particular an increase in cardiac afterload with a decrease in cardiac output.
  • the protection of cardiac blood flow includes maintenance of cardiac flow with an attenuated decrease of at least 20% immediately after the start of cardiac or vascular surgery, in particular as soon as possible clamping, compared to surgery performed in the same conditions but without administration of argon gas.
  • the protection of cardiac blood flow comprises maintaining cardiac blood flow by improving left ventricular pressure conditions, in particular diastolic, or left ventricular preload, in particular related to an effect on pulmonary circulation, and/or possibly ventricular pressure law.
  • the protection of cardiac blood flow includes maintaining cardiac blood flow by acting on pulmonary and/or systemic circulation.
  • the protection of cardiac blood flow includes maintaining hemodynamics, in particular cardiac blood flow, by dilating action argon on all or part of the blood vessels, in particular the pulmonary blood vessels.
  • - general anesthesia includes administration to the patient of at least one anesthetic substance, for example halothane, isoflurane, desflurane, sevoflurane, thiopental, propofol, fentanyl, midazolam, remifentanyl, sufentanyl or nitrous oxide (i.e. N2O).
  • anesthetic substance for example halothane, isoflurane, desflurane, sevoflurane, thiopental, propofol, fentanyl, midazolam, remifentanyl, sufentanyl or nitrous oxide (i.e. N2O).
  • the gaseous medicinal product contains argon as an active ingredient.
  • the patient is a human being, namely a man or a woman, whether a child, an adolescent, an adult, including the elderly.
  • the gaseous medicine containing argon is packaged in a pressurized gas container, such as a pressurized gas cylinder.
  • the gaseous medicinal product is packaged in the form of pure argon and the gaseous mixture is obtained or manufactured by extemporaneous mixing of the compounds (eg Ar and O2) on the site of use by means of a gas mixer, anesthesia respirator or other suitable gas delivery device.
  • the compounds eg Ar and O2
  • the mixture or the pure gas is obtained extemporaneously then administered to the patient by means of an anesthesia respirator configured to allow administration of this gaseous mixture.
  • the gaseous medicinal product is suitable for administration by inhalation at an administration rate of between 1 and 30 L/min.
  • the invention also relates to a use of an Ar/02 gas mixture containing argon (Ar) and oxygen (O2) (% mol.) according to the invention, for manufacturing an inhalable medicament making it possible to preserve and /or to directly protect hemodynamics and prevent cardiovascular failure by controlling blood circulation, blood pressure and blood circulation throughout the body, in particular to protect cardiac blood flow, of a human patient suffering from a cardiovascular condition requiring cardiac or vascular surgery, said inhalable medicament being formulated for and intended to be administered by inhalation to the patient, before the start of cardiac surgery or vascular, and then throughout the cardiac or vascular surgery, or even after termination of the cardiac or vascular surgery.
  • Ar Ar/02 gas mixture containing argon (Ar) and oxygen (O2) (% mol.)
  • the invention also relates to a method of treatment for directly preserving and/or protecting hemodynamics and preventing cardiovascular failure by controlling blood circulation, blood pressure and the diffusion of blood throughout the body. , in particular to protect the cardiac blood flow, of a human patient suffering from a cardiovascular pathology requiring cardiac or vascular surgery, in which: a) a patient is selected to undergo cardiac or vascular surgery, b) one administers by inhalation of an Ar/Ch gas mixture according to the invention to said patient, before and during, or even after, cardiac or vascular surgery.
  • the processing method of the invention may comprise one or more of the following characteristics:
  • the gas mixture is administered at a flow rate of between 1 and 30 L/min.
  • the patient is an adult, an adolescent or a child.
  • the gas mixture is administered via a respiratory interface for supplying gas to the patient, for example an intubation system or a respiratory mask.
  • the gas mixture is packaged in a gas container fitted with a gas distribution valve block, preferably a valve block with integrated regulator or RDI.
  • a gas distribution valve block preferably a valve block with integrated regulator or RDI.
  • the gas container has a cylindrical body.
  • the gas container has a cylindrical body made of metal or composite materials, in particular aluminum alloy or steel.
  • the gas container is fitted with a gas distribution valve block protected by a protective cover, also called a "cap”, made of polymer or metal.
  • the respiratory interface is fluidically connected to the gas container by a flexible pipe or the like serving to convey the gas.
  • the respiratory interface is fluidically connected to a medical ventilator powered by the gas container, via one or more flexible pipes or the like serving to convey the gas.
  • Fig. 1 schematizes cardiac output measured by a cardiac output valve before, during and after aortic ischemia
  • Fig. 2 diagrams the dose of norepinephrine required to maintain stable blood pressure following reperfused aortic ischemia
  • Fig. 3 schematizes the histological score of several organs
  • Fig 4 schematizes the variations in pulmonary vascular resistance according to the different levels of supra-renal then supra-celiac clamping, during surgery in rabbits.
  • the model used is a lagomorphic model of multiorgan failure by clamping the supra-celiac aorta.
  • the rabbits were sedated by intravenous injection (Zoletil® 15mg/Kg), then intubated to be ventilated. Anesthesia is completed by intravenous administration of thiopental (10 mg/kg) and methadone hydrochloride (Comfortan® 0.6 mg/kg); and maintained as needed with boluses of thiopental.
  • the supra-celiac aorta is clamped with an atraumatic clamp for 30 minutes.
  • a bolus of unfractionated heparin 250 IU/kg is administered to the rabbit in question, 5 minutes before clamping.
  • the effectiveness of the clamping is verified by the absence of aortic pulse downstream of the clamping. Similarly, the absence of thrombus is assessed by the presence of an aortic pulse after declamping.
  • the rabbits are separated into 2 groups: - a Control Group (GT) inhaling a binary N2/O2 gas mixture containing 30% oxygen and the remainder nitrogen (% vol.).
  • GT Control Group
  • an Argon Group (AG) according to the invention inhaling an Ar/02 binary gas mixture containing 30% oxygen and the remainder argon (% vol.), i.e. 70% vol. of argon.
  • Cardiac output is measured by a cardiac output valve before, during and after ischemia (Isch.) of the aorta.
  • Fig. 1 The moments of clamping and unclamping of the aorta which correspond to cardiovascular surgery are indicated in Fig. 1.
  • argon By its action on the cardiac output, argon allows, via the arterial network, a better distribution of the blood and therefore a better perfusion of the organs.
  • argon having no effect on basal hemodynamic parameters, makes it possible, under conditions of cardiogenic stress, to maintain cardiac output and therefore good organ perfusion.
  • the pH, HCO3- and lactate parameters are significantly preserved within normal values in the Argon group compared to the Control group.
  • the pH is maintained at 7.16 in the Argon group, against a drop to 6.91 in the Control group.
  • noradrenaline required to maintain stable blood pressure following reperfused aortic ischemia (at T0) are shown in Fig. 2. It can be seen that after 15 minutes of reperfusion, the doses of norepinephrine are 3.4 ⁇ 1.0 pg/kg/min in the Control Group and 1.4 ⁇ 0.6 pg/kg/min in the group Argon. At the end of the 300-minute follow-up, the norepinephrine requirements reach 12.6 ⁇ 3.0 pg/kg/min in the Control group compared with 3.3 ⁇ 1.6 pg/kg/min in the Argon group.
  • the inhaled argon through its action on the vascular system and maintenance of cardiac output makes it possible to maintain good perfusion pressure, thus reducing the need for recourse to complementary treatments, to prevent any cardiovascular failure.
  • Fig. 3 represents the histological score of several organs: heart, liver, lungs, kidneys and jejunum (i.e. intestines).
  • tubular necrosis lesions are significantly greater in the Control Group than in the Argon Group.
  • Argon demonstrates, under conditions of interrupted circulation, a protective effect on the noble organs, essential to life, downstream of the interrupted arterial network.
  • argon by maintaining the cardiac output and therefore the perfusion of the organs, consequently makes it possible to maintain in good condition the noble organs essential to life downstream of the interrupted arterial network.
  • a first clamping of the aorta of these rabbits was performed above the renal artery, followed by clamping at the supra-celiac level.
  • the objective is to see the effect of argon during a progressive modification of systemic resistance.
  • Fig 4 shows the calculated pulmonary vascular resistances in 4 animals exposed to oxygen-enriched air compared to 4 animals exposed to a mixture of argon (70 vol. %) and oxygen (30 vol. %) at the during ascending aortic clamping.
  • inhalation of argon allows maintenance of the hemodynamic parameters, direct prevention of cardiovascular failure by direct attenuation of decrease in cardiac output, state of shock, in addition and independently of anti-ischemic effects on renal and hepatic lesions.
  • the cardiac output is indeed initially similar in the two groups then significantly higher after 300 minutes of reperfusion in the group treated with argon according to the invention.
  • inhalation of argon makes it possible to reduce the risk of cardiogenic shock likely to have fatal consequences for the patient during cardiac or vascular surgery.
  • a gaseous drug based on argon gas is therefore used, administered by inhalation at least before and during cardiovascular surgery, to directly protect or preserve hemodynamics, in particular cardiac blood flow, and to prevent any failure cardiovascular disease by monitoring blood circulation, blood pressure and blood circulation throughout the body of a human patient suffering from a cardiovascular pathology requiring cardiac or vascular surgery.

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Abstract

Argon inhalé pour traiter un patient souffrant d'une pathologie cardiovasculaire L'invention concerne une utilisation d'argon gazeux administré par inhalation pour protéger ou pour préserver directement l'hémodynamique et prévenir une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme d'un patient humain souffrant d'une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, notamment un anévrisme de l'aorte, une ischémie myocardique, une insuffisance cardiaque sévère ou une cardiopathie requérant une intervention chirurgicale. L'argon est préférentiellement mélangé avec de l'oxygène.

Description

Argon inhalé pour traiter un patient souffrant d’une pathologie cardiovasculaire
L’invention concerne une utilisation d’argon gazeux administré par inhalation pour protéger ou pour préserver directement l’hémodynamigue et pour prévenir une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiague ou vasculaire.
Plusieurs pathologies cardiovasculaires peuvent être la cause de perturbations hémodynamigues et d’une décompensation cardiague, en particulier :
- les pathologies de l’aorte gui est chargée d’apporter le sang à partir du cœur au reste de l’organisme. Ainsi, l’anévrysme de l’aorte thoracigue ou de l’aorte abdominale et la dissection de la crosse aortigue peuvent produire des conséguences graves pour les autre organes. Ce sont des urgences médicales traitées par des technigues chirurgicales visant à remplacer l’aorte par un dispositif médical, tel un tube synthétigue de Dacron.
- l’ischémie myocardigue ou infarctus est une nécrose du cœur résultant d’une mauvaise perfusion sanguine du cœur. Son traitement vise à rétablir la perfusion sur les artères.
- certaines insuffisances cardiagues nécessitent des traitements chirurgicaux de différents types, notamment un remplacement d’une valve cardiague, une correction de vaisseaux coronariens obstrués par des lésions athéroscléreuses, une pose d’un pacemaker, voire parfois une circulation sanguine extracorporelle.
- les transplantations cardio-pulmonaires.
Pendant la période per-opératoire et/ou post-opératoire de ces pathologies cardiovasculaires, un choc cardiogénigue se caractérisant par une chute du débit sanguin cardiague est souvent observé, ainsi gue d’autres détériorations hémodynamigues, conduisant à une perte d’efficacité de la perfusion sanguine et une possible atteinte consécutive irréversible d’un ou plusieurs organes, tel gue reins, foie, intestins, pancréas, poumons, cœur, membres, cerveau... associée à un risque de mortalité élevé.
Au vu de cela, le problème est dès lors de pouvoir maintenir, c'est-à-dire préserver et/ou protéger l’hémodynamique, en particulier le débit sanguin cardiaque, c'est-à-dire la fonction cardiaque, l'hémodynamique cardiovasculaire et une perfusion sanguine efficace des organes abdominaux, chez un (ou des) patient souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire de manière à éviter ou minimiser tout ou partie des problèmes susmentionnés et à prévenir les effets délétères d’un choc cardiogénique.
Une solution selon l’invention concerne un médicament gazeux inhalable contenant de l’argon gazeux pour une utilisation pour préserver et/ou pour protéger directement l’hémodynamique et pour prévenir une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme, en particulier le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain, i.e. un individu, souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, dans laquelle le médicament gazeux inhalable est destiné à être administré par inhalation audit patient avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire.
Le médicament gazeux à base d’argon de l’invention est destiné à agir directement sur les paramètres hémodynamiques, en plus et indépendamment d’une éventuelle action anti-ischémique, de manière à obtenir une prévention directe de la défaillance cardiovasculaire susceptible de survenir dans le cadre de la pathologie cardiovasculaire considérée.
Ainsi, l’argon inhalé, de par son action sur le système vasculaire et de maintien du débit cardiaque, permet d’assurer une bonne pression de perfusion, réduisant ainsi la nécessité d’un recours à des traitements complémentaires, pour prévenir toute défaillance cardiovasculaire.
Dans le cadre de l’invention : par « préservation de l'hémodynamique », on entend une préservation des fonctions physiologique, i.e. les fonctions cardiovasculaires et leur contrôle par le système nerveux autonome, qui permettent le contrôle de la circulation sanguine, de sa pression et de sa diffusion dans tout l'organisme, en particulier le débit sanguin cardiaque, le rythme cardiaque, les pressions d'éjection ventriculaires droite et gauche, les résistances vasculaires et la perfusion sanguine des organes.
- par « préserver et/ou pour protéger directement l’hémodynamique », on entend un effet direct conduisant notamment à une réduction des résistances vasculaires pulmonaires et à une augmentation du débit cardiaque droit mais aussi du débit cardiaque gauche, avec amélioration du statut hémodynamique susmentionné et ce, en plus et/ou indépendamment d’une éventuelle action anti-ischémique.
Dit autrement, l’invention porte sur un médicament gazeux inhalable contenant de l’argon gazeux pour une utilisation dans une méthode de préservation et/ou de protection directement de l’hémodynamique et de prévention d’une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme, en particulier de protection du débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, ladite méthode comprenant :
- une administration dudit médicament gazeux par inhalation audit patient,
- suivie par une chirurgie cardiaque ou vasculaire, et dans laquelle l’administration dudit médicament gazeux :
- commence avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire, et
- se poursuit pendant toute la chirurgie cardiaque ou vasculaire.
Selon le mode de réalisation considéré, le médicament gazeux de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- la pathologie cardiovasculaire est un anévrisme de l’aorte, une ischémie myocardique, une insuffisance cardiaque sévère ou une cardiopathie nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire.
- il contient de l’argon et de l’oxygène, en particulier un mélange binaire Ar/Û2.
- la teneur en oxygène est d’au moins 21% en volume (%vol.), de préférence au moins 25%vol.
- la teneur en oxygène est d’au moins 30%vol.
- la teneur en argon est d’au moins 30 %vol., de préférence d’au moins 40 %vol.
- la teneur en argon est comprise entre 50 et 70 %vol.
- il contient en outre de l’azote ou de l’air. - l’administration dudit médicament gazeux se poursuit après la chirurgie cardiaque ou vasculaire.
- la chirurgie cardiaque ou vasculaire comprend une anesthésie du patient, en particulier générale.
- l’anesthésie générale du patient est susceptible d’engendrer, en l’absence d’administration d’argon, une diminution du débit cardiaque, notamment d’au moins 10%, voire plus.
- la chirurgie cardiaque ou vasculaire comprend une mise en circulation extracorporelle ou CEC, ou une oxygénation du sang extracorporelle, notamment via une membrane d’oxygénation, ou ECMO.
- la chirurgie cardiaque ou vasculaire comprend une mise en CEC avec clampage de l’aorte, en particulier au niveau supracoeliaque ou suprarénal.
- la chirurgie vasculaire comprend une réparation d’un anévrisme d’un gros vaisseau sanguin, notamment de l’aorte.
- la chirurgie vasculaire comprend une réparation d’un anévrisme d’un gros vaisseau sanguin avec clampage dudit gros vaisseau sanguin susceptible d’engendrer des perturbations hémodynamiques, notamment une augmentation de la post-charge cardiaque avec baisse du débit cardiaque.
- la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien d’un débit cardiaque avec une diminution atténuée d’au moins 20% immédiatement après commencement de la chirurgie cardiaque ou vasculaire, en particulier dès un éventuel clampage, par rapport à une chirurgie opérée dans les mêmes conditions mais sans administration d’argon gazeux.
- la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien d’un débit sanguin cardiaque par amélioration des conditions de pression ventriculaire gauche, notamment diastolique, ou précharge ventriculaire gauche, notamment liés à un effet sur la circulation pulmonaire, et/ou éventuellement de pression ventriculaire droit.
- la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien d’un débit sanguin cardiaque en agissant sur la circulation pulmonaire et/ou systémique.
- la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien de l’hémodynamique, notamment du débit sanguin cardiaque, par action dilatatrice de l’argon sur tout ou partie des vaisseaux sanguins, en particulier des vaisseaux sanguins pulmonaires.
- l’argon permet de prévenir tout ou partie des effets délétères d’au moins un agent anesthésique servant à l’anesthésie générale du patient.
- l'anesthésie générale comprend une administration au patient d’au moins une substance anesthésique, par exemple halothane, isoflurane, desflurane, sevoflurane, thiopental, propofol, fentanyl, midazolam, remifentanyl, sufentanyl ou protoxyde d’azote (i.e. N2O).
- le médicament gazeux contient de l’argon en tant que principe actif.
- le patient est un être humain, à savoir un homme ou une femme, que ce soit un enfant, un adolescent, un adulte, y compris les personnes âgées.
- le médicament gazeux contenant de l’argon est conditionné dans un récipient de gaz sous pression, telle une bouteille de gaz sous pression.
- alternativement, le médicament gazeux est conditionné sous forme d’argon pur et le mélange gazeux est obtenu ou fabriqué par mélange extemporané des composés (e.g. Ar et O2) sur le site d’utilisation au moyen d’un mélangeur de gaz, d’un respirateur d'anesthésie ou tout autre dispositif d’administration de gaz adapté.
- le mélange ou le gaz pur est obtenu extemporanément puis administré au patient au moyen d’un respirateur d’anesthésie configuré pour permettre une administration de ce mélange gazeux.
- le médicament gazeux est adapté à une administration par inhalation à un débit d’administration compris entre 1 et 30 L/min.
L’invention concerne aussi une utilisation d'un mélange gazeux Ar/02 contenant de l’argon (Ar) et de l’oxygène (O2) (% mol.) selon l'invention, pour fabriquer un médicament inhalable permettant de préserver et/ou de protéger directement l’hémodynamique et prévenir une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme, en particulier de protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, ledit médicament inhalable étant formulé pour et destiné à être administré par inhalation au patient, avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire, et ensuite pendant toute la chirurgie cardiaque ou vasculaire, voire aussi après terminaison de la chirurgie cardiaque ou vasculaire.
Par ailleurs, l’invention porte aussi sur une méthode de traitement permettant de préserver et/ou de protéger directement l’hémodynamique et de prévenir une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme, en particulier de protéger le débit sanguin cardiaque, d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, dans laquelle : a) on sélectionne un patient devant subir une chirurgie cardiaque ou vasculaire, b) on administre par inhalation un mélange gazeux Ar/Ch selon l'invention audit patient, avant et pendant, voire après, la chirurgie cardiaque ou vasculaire.
Selon le mode de réalisation considéré, la méthode de traitement de l'invention peut comprendre l'une ou plusieurs des caractéristiques suivantes :
- le mélange gazeux est administré à un débit compris entre 1 et 30 L/min.
- le patient est un adulte, un adolescent ou un enfant.
- le mélange gazeux est administré via une interface respiratoire de fourniture de gaz au patient, par exemple un système d’intubation ou un masque respiratoire.
- le mélange gazeux est conditionné dans un récipient de gaz équipé d’un bloc robinet de distribution de gaz, de préférence un bloc robinet à détendeur intégré ou RDI.
- le récipient de gaz a un corps cylindrique.
- le récipient de gaz a un corps cylindrique en métal ou en matériaux composites, notamment en alliage d’aluminium ou en acier.
- le récipient de gaz est équipé d’un bloc robinet de distribution de gaz protégé par un capotage de protection, aussi appelé « chapeau », en polymère ou en métal.
- l'interface respiratoire est reliée fluidiquement au récipient de gaz par un tuyau flexible ou analogue servant à véhiculer le gaz.
- l'interface respiratoire est reliée fluidiquement à un ventilateur médical alimenté par le récipient de gaz, via un ou plusieurs tuyaux flexibles ou analogues servant à véhiculer le gaz. Exemples
L’invention va maintenant être mieux comprise grâce à la description détaillée suivante, faite à titre illustratif mais non limitatif, en référence aux figures annexées parmi lesquelles :
Fig. 1 schématise le débit cardiaque mesuré par une valve de débit cardiaque avant pendant et après une ischémie de l’aorte ;
Fig. 2 schématise la dose de noradrénaline nécessaire au maintien d’une pression artérielle stable à la suite d’une ischémie de l’aorte reperfusée ;
Fig. 3 schématise le score histologique de plusieurs organes ; et
Fig 4 schématise les variations de résistance vasculaire pulmonaire en fonction des différents niveaux de clampage supra-rénal puis supra-cœliaque, lors d’une chirurgie chez le lapin.
Protocole expérimental
L’efficacité d’une administration d’argon gazeux selon l’invention a été démontrée dans un modèle expérimental de provocation de l’interruption de la circulation abdominale chez le lapin, à savoir des lapins mâles de race New Zealand.
Plus précisément, le modèle utilisé est un modèle lagomorphe de défaillance multiviscérale par clampage de l’aorte supra-coeliaque.
Les lapins ont été sédatés par injection intraveineuse (Zoletil® 15mg/Kg), puis intubés pour être ventilés. L’anesthésie est complétée par l’administration intraveineuse de thiopental (10 mg/kg) et de chlorhydrate de méthadone (Comfortan® 0,6mg/kg); et maintenue selon la nécessité par des bolus de thiopental.
Après une période de stabilisation hémodynamique, l’aorte supra-coeliaque est clampée grâce à un clampe atraumatique pendant 30 minutes. Afin d’éviter toute formation de thrombus au niveau du clampage, un bolus d’héparine non fractionnée (250 Ul/kg) est administré au lapin considéré, 5 minutes avant clampage.
L’efficacité du clampage est vérifiée par l’absence de pouls aortique en aval du clampage. De la même manière, l’absence de thrombus est évaluée par la présence d’un pouls aortique après déclampage.
Les lapins sont séparés en 2 groupes : - un Groupe Témoin (GT) inhalant un mélange gazeux binaire N2/O2 contenant 30% d’oxygène et le reste d’azote (% vol.).
- un Groupe Argon (GA)selon l’invention inhalant un mélange gazeux binaire Ar/02 contenant 30% d’oxygène et le reste d’argon (% vol.), i.e. 70% vol. d’argon.
Résultats
Protection du débit cardiaque
Les résultats obtenus sont illustrés en Fig. 1 .
Le débit cardiaque est mesuré par une valve de débit cardiaque avant, pendant et après ischémie (Isch.) de l’aorte.
Les moments de clampage et de déclampage de l’aorte qui correspondent à une chirurgie cardiovasculaire, sont indiqués sur la Fig. 1.
Comme on le voit, au début de l’expérimentation, aucune différence significative de débit cardiaque n’est constatée entre les Groupes Témoin et Argon : 104±5 ml/kg/min pour GT versus 108±7 ml/kg/min pour GA.
De même, après 30 minutes d’inhalation des gaz (i.e. avant Clampage), aucune différence significative du débit cardiaque n’est constatée entre les Groupes Témoin et Argon : 99±5 ml/kg/min pour GT versus 99±10 ml/kg/min pour GA.
En revanche, durant la phase de clampage (qui mime la phase de chirurgie cardiovasculaire), le débit est significativement moins diminué dans le Groupe Argon que dans le Groupe Témoin. Plus précisément, on observe sur la Fig. 1 , un maintien d’un débit cardiaque avec une diminution atténuée d’environ 20% immédiatement après commencement de la chirurgie, en particulier dès clampage, conduisant à une protection du débit sanguin cardiaque en présence d’argon.
Comme expliqué ci-après dans les Expériences Complémentaires, ce maintien de débit sanguin cardiaque résulte notamment d’une amélioration des conditions de pression ventriculaire gauche en présence d’argon et d’un effet de l’argon sur la circulation pulmonaire. Ensuite, après déclampage, durant la phase de reperfusion (i.e. phase qui suit la chirurgie), une diminution lente et continue du débit cardiaque a été observée dans les deux groupes, sans différence significative entre les groupes jusqu’à 240 minutes de reperfusion. Cependant, après 240 minutes, le débit cardiaque continuait à décroître dans le Groupe Témoin alors qu’il se stabilisait dans le Groupe Argon. Le débit cardiaque était ainsi significativement différent entre les deux groupes après 300 minutes de reperfusion : 32±9 ml/kg/min pour GT vs. 60±4 ml/kg/min pour GA.
Par son action sur le débit cardiaque, l'argon permet, via le réseau artériel, une meilleure distribution du sang et donc une meilleure perfusion des organes.
Ainsi, de façon surprenante, l’argon n’ayant aucun effet sur les paramètres hémodynamiques basaux, permet, en condition de stress de type cardiogénique, de maintenir le débit cardiaque et donc une bonne perfusion des organes. Cela s’est traduit par un meilleur état général des animaux et un maintien des paramètres biochimiques acidobasiques normaux dans le groupe traité à l’argon. En particulier, les paramètres pH, HCO3- et lactate sont significativement préservés dans des valeurs normales dans le groupe Argon par rapport au groupe Contrôle. Ainsi, après 300 minutes de reperfusion, le pH est maintenu à 7,16 dans le groupe Argon, contre une chute à 6.91 dans le groupe Témoin.
Autres paramètres hémodynamiques
La fréquence cardiaque est restée stable tout au long du protocole, sans différence significative entre les groupes.
Durant la phase d’ischémie (isch) suivant le clampage, une augmentation brutale de la pression artérielle moyenne a été observée mais sans différence significative entre les groupes : 124±7 mmHg pour GT et 130 ±7 mmHg pour GA.
Durant la phase de reperfusion, i.e. après déclampage, les pressions artérielles moyennes sont restées stables sans différence significative entre les groupes. Cependant, afin de maintenir ces valeurs de pressions artérielles moyennes, les doses de noradrenaline étaient significativement moins élevées dans le Groupe Argon (GA) que dans le Groupe Témoin (GT) tout au long de la reperfusion.
Les doses de noradrenaline nécessaires au maintien d’une pression artérielle stable à la suite de l’ischémie de l’aorte reperfusée (à T0) sont illustrées en Fig. 2. On y voit qu’après 15 minutes de reperfusion, les doses de noradrénaline sont de 3,4±1 ,0 pg/kg/min dans le Groupe Témoin et de 1 ,4±0,6 pg/kg/min dans le groupe Argon. A la fin du suivi de 300 minutes, les besoins en noradrénaline atteignent 12,6±3,0 pg/kg/min dans le groupe Témoin par rapport à 3,3±1 ,6 pg/kg/min dans le groupe Argon.
Au terme de la phase de reperfusion, l’argon inhalé par son action sur le système vasculaire et de maintien du débit cardiaque permet de maintenir une bonne pression de perfusion, réduisant ainsi la nécessité d’un recours à des traitements complémentaires, pour prévenir toute défaillance cardiovasculaire.
Analyses histologiques
Fig. 3 représente le score histologique de plusieurs organes : cœur, foie, poumons, reins et jéjunum (i.e. intestins).
Dans le myocarde, on a observé des lésions de nécrose sous endocardique similaires dans les deux groupes, sans différence significative. Bien que les lésions congestives et œdémateuses du parenchyme pulmonaire soient plus sévères dans le Groupe Témoin que dans le Groupe Argon, la différence n’était pas significative.
En revanche, les lésions de nécrose tubulaire sont significativement plus importantes dans le Groupe Témoin que dans le Groupe Argon.
Concernant la clarification centro-lobulaire hépatique, les lapins traités ont un score histologique significativement moins élevé que dans le Groupe Témoin. Enfin, aucune différence n’a été observée sur les lésions jéjunales.
L’argon démontre, dans des conditions d'interruption de la circulation, un effet protecteur sur les organes nobles, essentiels à la vie, en aval du réseau artériel interrompu. Autrement dit, l’argon, en maintenant le débit cardiaque et donc la perfusion des organes, permet en conséquence de maintenir en bon état les organes nobles essentiels à la vie en aval du réseau artériel interrompu.
Expériences complémentaires montrant l’action hémodynamique directe de l’argon
Afin de démontrer l’existence d’un effet hémodynamique direct de l’argon sur l’état de choc, obtenu en plus de ses effets indirects éventuels, notamment ses effets anti-ischémiques éventuels et/ou organo-protecteurs éventuels, une étude préliminaire complémentaire a été réalisée sur 4 lapins témoins et 4 lapins exposés à l’argon.
Un premier clampage de l’aorte de ces lapins a été réalisé au-dessus de l’artère rénale, suivi d’un clampage au niveau supra-cœliaque. L’objectif est de voir l’effet de l’argon lors d’une modification progressive des résistances systémiques.
La Fig 4 montre les résistances vasculaires pulmonaires calculées chez 4 animaux exposés à de l’air enrichi en oxygène par rapport à 4 animaux exposés à un mélange d’argon (70 vol. %) et d’oxygène (30 vol. %) au cours d’un clampage ascendant de l’aorte.
On y voit que l’effet sur le débit cardiaque est atténué par ce caractère progressif des modifications hémodynamiques mais aussi que les résistances vasculaires pulmonaires sont bien immédiatement réduites chez les animaux exposés à l’argon, démontrant ainsi que l’argon agit en améliorant le statut hémodynamique via un effet direct.
Conclusion
Dans le modèle expérimental de clampage de l’aorte chez le lapin ayant été mis en œuvre dans le cadre de l’invention, une inhalation d’argon permet un maintien des paramètres hémodynamiques, une prévention directe de la défaillance cardiovasculaire par une atténuation directe de la baisse du débit cardiaque, de l’état de choc et ce, en plus et indépendamment d’effets anti-ischémiques sur les lésions rénale et hépatique.
L’inhalation d’argon permet de limiter les conséquences délétères multi- viscérales liées à un choc cardiogénique dans ce modèle de clampage de l’aorte abdominale, mimant le tableau présenté par les patients après chirurgie vasculaire abdominale. Ce bénéfice suit une cinétique biphasique avec amélioration du débit cardiaque durant la phase de clampage aortique, puis un effet bénéfique tardif à la fin du suivi expérimental.
Après le déclampage, le débit cardiaque est en effet initialement similaire dans les deux groupes puis significativement plus élevé après 300 minutes de reperfusion dans le groupe traité par l’argon selon l’invention. Une atténuation de l’état de choc vasoplégique secondaire au phénomène d’ischémie-reperfusion, avec une baisse significative des doses de noradrénaline et un équilibre acido-basique sanguin moins perturbé, a également été mise en évidence dans le groupe traité par l’argon selon l’invention.
Ces essais montrent l’efficacité d’une inhalation d’argon pour maintenir les paramètres hémodynamiques, un débit cardiaque et une bonne perfusion des organes dans des conditions mimant l'interruption de circulation se produisant lors d’une intervention chirurgicale liée à une pathologie cardiaque ou vasculaire et ce, indépendamment de tout effet ischémique éventuellement présent.
En d’autres termes, une inhalation d’argon permet de réduire le risque de choc cardiogénique susceptible d’avoir des conséquences fatales pour le patient lors des interventions de chirurgies cardiaques ou vasculaires.
Selon l’invention, on utilise donc un médicament gazeux à base d’argon gazeux, administré par inhalation au moins avant et pendant une chirurgie cardiovasculaire, pour protéger ou préserver directement l’hémodynamique, notamment le débit sanguin cardiaque, et pour prévenir toute défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Médicament gazeux inhalable contenant de l’argon gazeux pour une utilisation pour protéger ou pour préserver directement l’hémodynamique et pour prévenir une défaillance cardiovasculaire en contrôlant la circulation sanguine, la pression sanguine et la diffusion du sang dans tout l'organisme d’un patient humain souffrant d’une pathologie cardiovasculaire nécessitant une chirurgie cardiaque ou vasculaire, utilisation dans laquelle le médicament gazeux inhalable est destiné à être administré par inhalation audit patient avant le début de la chirurgie cardiaque ou vasculaire.
2. Médicament selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la pathologie cardiovasculaire est un anévrisme de l’aorte, une ischémie myocardique, une insuffisance cardiaque sévère ou une cardiopathie requérant une intervention chirurgicale.
3. Médicament selon la revendication 1 , caractérisé en ce qu’il contient de l’argon et de l’oxygène.
4. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que la teneur en oxygène est d’au moins 21% en volume (%vol.), de préférence au moins 25%vol.
5. Médicament selon l’une des revendications 3 ou 4, caractérisé en ce que la teneur en oxygène est d’au moins 30%vol.
6. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce que la teneur en argon est d’au moins 30 %vol., de préférence d’au moins 40 %vol, de préférence encore 50 et 70 %vol.
7. Médicament selon la revendication 3, caractérisé en ce qu’il contient en outre de l’azote ou de l’air.
8. Médicament selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la chirurgie cardiaque ou vasculaire comprend une mise en circulation extra-corporelle (CEC) ou une oxygénation du sang extracorporelle via une membrane d’oxygénation (ECMO). Médicament selon l’une des revendications 1 ou 8, caractérisé en ce que la chirurgie cardiaque ou vasculaire comprend une mise en CEC avec clampage de l’aorte, en particulier au niveau supracoeliaque ou suprarénal. Médicament selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la chirurgie vasculaire comprend une réparation d’un anévrisme d’un gros vaisseau sanguin, notamment de l’aorte. Médicament selon l’une des revendications 1 , 9 ou 10, caractérisé en ce que la chirurgie vasculaire comprend une réparation d’un anévrisme d’un gros vaisseau sanguin avec clampage dudit gros vaisseau sanguin. Médicament selon la revendication 1 , caractérisé en ce que la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien d’un débit cardiaque avec une diminution atténuée d’au moins 20% immédiatement après commencement de la chirurgie cardiaque ou vasculaire, en particulier dès un éventuel clampage. Médicament selon l’une des revendications 1 ou 12, caractérisé en ce que la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien d’un débit sanguin cardiaque par amélioration des conditions de pression ventriculaire gauche, notamment diastolique. Médicament selon l’une des revendications 1 ou 13, caractérisé en ce que la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien d’un débit sanguin cardiaque en agissant sur la circulation pulmonaire ou systémique. Médicament selon l’une des revendications 1 , 13 ou 14, caractérisé en ce que la protection du débit sanguin cardiaque comprend un maintien de l’hémodynamique, notamment du débit sanguin cardiaque, par action dilatatrice de l’argon sur tout ou partie des vaisseaux sanguins, en particulier des vaisseaux sanguins pulmonaires.
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