EP4196270A1 - Flow cell for integrating a processing unit into a microfluidic device and method for processing a sample fluid - Google Patents

Flow cell for integrating a processing unit into a microfluidic device and method for processing a sample fluid

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Publication number
EP4196270A1
EP4196270A1 EP21758317.8A EP21758317A EP4196270A1 EP 4196270 A1 EP4196270 A1 EP 4196270A1 EP 21758317 A EP21758317 A EP 21758317A EP 4196270 A1 EP4196270 A1 EP 4196270A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
flow cell
fluid
capillary gap
sample liquid
processing unit
Prior art date
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Pending
Application number
EP21758317.8A
Other languages
German (de)
French (fr)
Inventor
Daniel Sebastian Podbiel
Hannah Bott
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Robert Bosch GmbH
Original Assignee
Robert Bosch GmbH
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Filing date
Publication date
Application filed by Robert Bosch GmbH filed Critical Robert Bosch GmbH
Publication of EP4196270A1 publication Critical patent/EP4196270A1/en
Pending legal-status Critical Current

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    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01L2200/027—Fluid interfacing between devices or objects, e.g. connectors, inlet details for microfluidic devices
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    • B01L2300/046—Function or devices integrated in the closure
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    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0877—Flow chambers
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    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/08—Regulating or influencing the flow resistance
    • B01L2400/084—Passive control of flow resistance

Definitions

  • the invention is based on a flow cell for integrating a processing unit in a microfluidic device and a method for processing a sample liquid with a flow cell according to the species of the independent claims.
  • the subject matter of the present invention is also a computer program.
  • Microfluidic devices or systems allow a decentralized analysis of patient samples using modern molecular diagnostic methods.
  • both a suitable design of the structures and a suitable implementation of the process steps are generally necessary in order to ensure the desired functionalities.
  • a suitable design of the microfluidic structures and the use of capillary effects for example through the realization of so-called phase guides for the complete filling of the microfluidic structures.
  • the invention presented here compensates for possible impairments in the functionality of microfluidic structures due to structural or chemical inhomogeneities, such as a rough surface, on a surface to be wetted with a sample liquid. Pinning of phase interfaces, which is undesired due to such inhomogeneities, is prevented or reduced, as a result of which the fluid guidance in the microfluidic device is promoted.
  • the filling characteristics of the microfluidic device are also influenced in a positive way, which has an advantageous effect on reproducibility.
  • a flow cell for integrating a processing unit into a microfluidic device having a receiving device with a depression, the processing unit being arranged or arrangable in the depression.
  • the flow cell has a cover device for covering the depression and at least one capillary gap for (e.g. capillary) receiving a fluid, the capillary gap being formed between an edge region of the cover device and the receiving device and additionally or alternatively between the cover device and the processing unit.
  • the microfluidic device can be a so-called lab-on-chip system, for example, which can be used for the preparation and analysis of different sample liquids by means of various integrated components.
  • an aqueous solution can be used as the sample liquid, for example for carrying out chemical, biochemical, medical or molecular diagnostic analyses.
  • This can be, for example, a so-called PCR master mix or rITA master mix, in particular with sample material contained therein, for example of human origin, obtained, for example, from body fluids, swabs, secretions, sputum or tissue samples.
  • the targets to be detected in the sample liquid can, for example, be of medical, clinical, therapeutic or diagnostic relevance and can be, for example, bacteria, viruses, specific cells such as circulating tumor cells, cell-free DNA, proteins or other biomarkers.
  • a processing unit can be integrated into the flow cell presented here, which is, for example, an aliquoting structure, for example a multi-cavity array for introducing a sample liquid, or microfluidic separation structures, for example a net or a filter. can act.
  • the processing unit is arranged in the recess of the receiving device, wherein the recess can have dimensions of 3 x 3 x 0.1 mm 3 to 30 x 30 x 3 mm 3 , preferably 3 x 3 x 0.3 mm 3 to 10, for example x 10 x 1mm 3 .
  • a capillary gap is created which is designed to receive and enclose a fluid, for example the sample liquid, by means of capillary forces.
  • a phase interface can thus be created between the sample liquid in the capillary gap and another fluid, which can be conducted to the processing unit for a reaction, for example.
  • the cover device can have a recess, in which case a receiving chamber for receiving the fluid can be provided between the processing unit that is arranged or can be arranged in the recess and the recess.
  • the receiving chamber can have a volume of 1 pl to 1 ml, preferably 3 pl to 100 pl and in particular 20 pl.
  • Such a receiving chamber has the advantage that an introduced fluid can be easily received and evenly distributed over the processing unit.
  • the cover unit can be made transparent, for example, so that the distribution and the reaction occurring in the receiving chamber can be observed from outside the flow cell.
  • a capillary gap height can be smaller than a height of a central area of the receiving chamber, in which case the capillary gap height can in particular be at least no more than 10% of the height of the central area of the receiving chamber.
  • the height of the capillary gap can be, for example, 10 ⁇ m to 500 ⁇ m, in particular 100 to 150 ⁇ m.
  • this allows the absorption of fluids to be optimized by means of capillary forces.
  • the flow cell can comprise a further capillary gap which can be arranged on a further edge region of the cover unit opposite the capillary gap.
  • the capillary gap and the further capillary gap can run along the receiving chamber in the direction of flow, as a result of which the receiving chamber can advantageously be almost completely sealed laterally by a fluid and an undesired pinning effect can be avoided.
  • any undesired structural inhomogeneities in the structure surface can be wetted or filled with the liquid, so that pinning, for example, of the sample liquid to these inhomogeneities can be prevented or significantly reduced.
  • the cover device can have an elevation along the edge region, with between the elevation and a capillary channel can be formed in the edge area, in particular wherein the capillary gap can be formed between the elevation and the processing unit.
  • the elevation can run parallel to the edge area of the cover device, similar to a step or a bulge, and thus form the capillary channel.
  • a fluid is introduced into the receiving chamber, it can be drawn directly into the capillary channel by capillary forces, for example, or it can be drawn into the capillary channel by capillary forces during the course of filling the receiving chamber through the capillary gap formed between the elevation and the processing unit.
  • the formation of such an elevation in addition to a saving in material, can also result in an optical marking for centering the cover device on the receiving device.
  • the flow cell can have an inlet opening for introducing the fluid into the receiving chamber in a direction of flow, wherein the receiving chamber can be delimited laterally in the direction of flow by the capillary gap and the further capillary gap.
  • the flow cell can be designed, for example, to take in a fluid through the inlet opening and to release it again through an outlet opening, for example arranged opposite the inlet opening. Due to the lateral delimitation by the capillary gap and the further capillary gap, a fluid located in the receiving chamber, for example a sample liquid, can advantageously be completely displaced by a subsequently introduced fluid, with an undesired pinning of the phase interface adjoining the sample liquid to inhomogeneities of the structural surface being prevented can.
  • the capillary gap can adjoin the recess.
  • the capillary gap can, for example, along a side portion of the Deepening run, at the same time being in direct proximity to the processing unit arranged in the deepening.
  • Such an arrangement has the advantage that the spatial volume of the receiving chamber, including the capillary gap, can be kept as small as possible, as a result of which only a small amount of fluid can be used.
  • a surface-independent microfluidic processing is made possible by the capillary enclosed fluid defining the surface properties of the structure and thus the fluidic processing.
  • a method for processing a sample liquid with a variant of the flow cell presented above including a step of wetting the at least one capillary gap with the fluid, a step of enclosing part of the fluid in the capillary gap and a step of introducing a sample liquid included in the receiving chamber.
  • the step of wetting the at least one capillary gap with the fluid can also be referred to as priming of structures, with these structures being pre-wetted by the fluid to be processed or by an additional fluid.
  • a gas for example CO2, or another fluid, for example ethanol, can be used for this purpose.
  • the sample liquid can be used as the fluid in the method for the wetting, enclosing and introducing steps.
  • the use of the sample liquid for priming the microfluidic structure is particularly advantageous if the flow cell must not be wetted with additional fluids before the sample analysis, in particular in predetermined partial areas.
  • a portion of the sample liquid can thus advantageously be enclosed in the at least one capillary gap and thus prevent subsequent fluids from being pinned to surface inhomogeneities of the receiving chamber.
  • the method can additionally include a step of displacing at least part of the fluid with the sample liquid and additionally or alternatively with another fluid.
  • sequential process steps can also be carried out in the previously presented flow cell with this method which successively different fluids are introduced into a microfluidic structure.
  • a requirement in the sequential process management can therefore also be the complete displacement of one fluid from the receiving chamber by another fluid in order to avoid inclusions of the first fluid and to ensure complete filling, in particular of predetermined partial areas, with the second fluid.
  • the method can additionally include a step of evaluating a reaction of the sample liquid on the processing unit after part of the sample liquid introduced into the receiving chamber has been discharged from the receiving chamber.
  • the fluid following the sample liquid can be made transparent, so that in particular optical reactions of the sample liquid remaining in the processing unit can be clearly recognized.
  • a method for producing a variant of the flow cell presented above comprising a step of providing the receiving device and the cover device and a step of assembling the receiving device and the cover device to produce a variant of the flow cell presented above.
  • the receiving device and the cover device can be formed from a polymer substrate, for example polycarbonate (PC), polypropylene (PP), polyethylene (PE), cycloolefin copolymer (COP, COC), polymethyl methacrylate (PMMA) or polydimethylsiloxane (PDMS).
  • the components produced can, for example, have a thickness of 0.6 mm to 30 mm, in particular 1 mm to 10 mm.
  • Variants of these methods can be implemented, for example, in software or hardware or in a mixed form of software and hardware, for example in a control unit.
  • control unit can operate at least one microfluidic pump unit for processing at least one fluid.
  • control unit can have at least one computing unit for processing signals or data, at least one memory unit for storing signals or data, at least one interface to a sensor or an actuator for reading in sensor signals from the sensor or for outputting control signals to the actuator and/or or have at least one communication interface for reading in or outputting data that are embedded in a communication protocol.
  • the arithmetic unit can be, for example, a signal processor, a microcontroller or the like, with the memory unit being able to be a flash memory, an EEPROM or a magnetic memory unit.
  • the communication interface can be designed to read in or output data wirelessly and additionally or alternatively by wire, wherein a communication interface that can read in or output wire-bound data can, for example, read this data electrically or optically from a corresponding data transmission line or can output it to a corresponding data transmission line.
  • a control device can be understood to mean an electrical device that processes sensor signals and outputs control and/or data signals as a function thereof.
  • the control unit can have an interface that can be designed in terms of hardware and/or software.
  • the interfaces can be part of what is known as a system ASIC, for example, which contains a wide variety of functions of the control unit.
  • the interfaces can be separate integrated circuits or to consist at least partially of discrete components.
  • the interfaces can be software modules which are present, for example, on a microcontroller alongside other software modules.
  • a computer program product or computer program with program code which can be stored on a machine-readable carrier or storage medium such as a semiconductor memory, a hard disk memory or an optical memory and for carrying out, implementing and/or controlling the steps of the method according to one of the embodiments described above, is also advantageous used, especially when the program product or program is run on a computer or device.
  • FIG. 1 shows a schematic cross-sectional representation of an exemplary embodiment of a flow cell
  • FIG. 2 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell
  • FIG. 3 shows a schematic cross-sectional illustration of an embodiment of a flow cell with a capillary channel
  • FIG. 4 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during the introduction of the sample liquid
  • FIG. 5 shows a schematic representation of an embodiment of a flow cell during the filling of the capillary gap and the further capillary gap
  • FIG. 6 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during the filling of the processing unit
  • FIG. 7 shows a schematic representation of an embodiment of a flow cell completely filled with sample liquid
  • 8 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during the introduction of a sealing fluid
  • FIG. 9 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during displacement of the sample liquid by the sealing fluid
  • FIG. 10 shows a schematic cross-sectional illustration of an exemplary embodiment of a flow cell with a capillary gap
  • FIG. 11 shows a flowchart of an embodiment of a method for processing a sample liquid
  • FIG. 12 shows a flow chart of an embodiment of a method for processing a sample liquid with an additional displacement step
  • FIG. 13 shows a flow chart of an embodiment of a method for processing a sample liquid with an additional step of evaluation
  • FIG. 14 shows a flow chart of an embodiment of a method for producing a flow cell
  • FIG. 15 shows a block diagram of an embodiment of a control device for controlling steps of an embodiment of a method for processing a sample liquid
  • 16 shows a block diagram of an embodiment of a control device for controlling steps of an embodiment of a method for producing a flow cell.
  • an embodiment includes an "and/or" link between a first feature and a second feature, this should be read in such a way that the embodiment according to one embodiment includes both the first feature and the second feature and according to a further embodiment either only that having the first feature or only the second feature.
  • the flow cell 100 comprises a receiving device 105 with a depression 110 in which a processing unit 115 is arranged.
  • the processing unit 115 is in the form of a silicon microcavity array for aliquoting a sample of liquid.
  • a cover device 120 which can also contain fluidic structures of the microfluidic system and is also formed with a recess 125, is arranged above receiving device 105 and thus also above processing unit 115, with a receiving chamber 130 being formed between recess 125 and depression 110 .
  • the receiving chamber 130 is designed to receive a fluid, with the processing unit 115 and other areas of the receiving chamber 130 being wetted with the fluid.
  • the fluid also penetrates into the capillary gap 135 which is formed between an edge area 140 of the cover device 120 and the processing unit 115 .
  • the capillary gap is formed laterally offset between the cover device 120 and the receiving device 105 .
  • a further capillary gap 145 is arranged opposite the capillary gap 135 and is formed between a further edge area 150 of the cover device 120 and the receiving device 105 .
  • So-called priming of the structures can be carried out in the flow cell 100 shown here, with regions of the receiving chamber 130 being pre-wetted by a sample liquid, which can also be referred to as the fluid to be processed, or by an additional fluid.
  • a gas for example CO 2
  • another fluid for example ethanol
  • the flow cell 100, into which the processing unit 115, which can also be referred to as an additional component, is integrated is fluidically designed in this exemplary embodiment such that the processing unit 115 can be integrated and processed, so that priming-free, sequential fluidic processing of the processing unit 115 is enabled.
  • the flow cell 100 is designed such that the integration of the processing unit 115 and the joining of the receiving device 105 to the cover device 120 creates a capillary gap 135, which can also be referred to as a gap, which can be filled capillary, resulting in a capillary guide.
  • the capillary gap 135 arranged between the processing unit 115 and the cover device 120 is significantly smaller than a middle region of the receiving chamber 130, which can also be referred to as the headspace of the flow cell 100.
  • the height of the capillary gap is therefore less than the height between the functional part of the processing unit 115 that is to be filled and the cover device 120 of the flow cell 100.
  • FIG. 2 shows a schematic representation of a flow cell 100 according to an exemplary embodiment. This can be the flow cell described in FIG.
  • the flow cell 100 is arranged in a microfluidic device 200 and is designed to receive a fluid through an inlet opening 205 . From the inlet opening 205 , an elevation 210 and an additional elevation 215 each run along two opposite sides of the processing unit 115 , delimiting a capillary channel 220 and another capillary channel 225 from an area of the receiving chamber 130 . In this exemplary embodiment, the flow cell 100 is designed to pass the fluid between the processing unit 115 and the elevation 210 into the capillary channel 220 and between the processing unit 115 and the further elevation 215 through a capillary gap, as was described in Figure 1 further capillary channel 225 to draw.
  • the receiving chamber 130 is wetted by the fluid, as a result of which inhomogeneities in the material of the flow cell 100 are compensated for.
  • An inclusion of the fluid in the capillary gaps and the capillary channel 220 and the further capillary channel 225 is achieved, so that a subsequent filling of the receiving chamber with a sample liquid is possible.
  • the elevation 210 and the further elevation 215 lead to an outlet opening 230 for dispensing the previously absorbed fluid or part of the previously absorbed fluid.
  • FIG 3 shows a schematic cross-sectional illustration of an exemplary embodiment of a flow cell 100 with a capillary channel 220.
  • the receiving chamber 130 is delimited on both sides by the elevation 210 and the further elevation 215, so that the actual receiving chamber 130 is shown on a smaller scale than the receiving chamber described in FIG.
  • a capillary channel 220 is formed between the elevation 210 and the edge region 140, and a further capillary channel 225 is formed between the further elevation 215 and the further edge region 150.
  • the capillary channel 220 and the further capillary channel 225 are formed in order to enter the receiving chamber 130 absorb introduced fluids.
  • an introduced fluid which can be the sample liquid only by way of example, is drawn through the capillary gap 135 into the capillary channel 220 and through the capillary gap 145 into the capillary channel 225 by means of capillary forces.
  • the fluid enclosed in the capillary gap 135 and in the further capillary gap 145 seals the receiving chamber 130 on both sides and undesired pinning of subsequently introduced fluids into the receiving chamber 130 is avoided.
  • FIG. 4 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the introduction of the sample liquid 400.
  • This can be the flow cell described in the previous figures.
  • FIG. 4 shown here is divided into a left-hand sub-figure and a right-hand sub-figure, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure.
  • the flow cell 100 comprises a processing unit 115, which can also be referred to as an aliquoting structure and is formed with a silicon microcavity array only by way of example.
  • the sample liquid 400 is introduced into the flow cell 100 through the inlet opening 205 .
  • FIG. 5 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the filling of the capillary gap 135 and the further capillary gap 145.
  • This can be the flow cell described in the previous figures and the sample liquid described in FIG. Similar to FIG. 4, FIG. 5 shown here is also divided into two sub-figures, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure.
  • the sample liquid 400 reaches the capillary gap 135 and the further capillary gap 145, which can each also be referred to as capillary guides. Due to capillary forces, the sample liquid 400 is drawn into the capillary gap 135 and the further capillary gap 145 and fills them before the receiving chamber 130 is completely filled.
  • FIG. 6 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the filling of the processing unit 115. This can be the flow cell and the processing unit described in the previous figures. Similar to FIG. 4 and FIG. 5, FIG. 6 shown here is also divided into two sub-figures, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure. In the representation shown here, the capillary gap 135 and the further capillary gap 145 are completely filled with the sample liquid 400 and the sample liquid 400 reaches the processing unit 115 and fills the compartments to be aliquoted.
  • FIG. 7 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 completely filled with sample liquid 400. This can be the flow cell described in the previous figures. Similar to FIG. 4, FIG. 5 and FIG. 6, FIG. 7 shown here is also divided into two sub-figures, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure. In the here shown representation, the entire flow cell 100 is wetted with the sample liquid 400 .
  • FIG. 8 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the introduction of a sealing fluid 800.
  • This can be the flow cell described in the previous figures. Similar to FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6 and FIG. 7, FIG. 8 shown here is also divided into two sub-figures, with the right sub-figure showing an enlargement of part of the schematic illustration of the left sub-figure.
  • a sealing fluid 800 which can also be referred to as fluid 2 or displacement fluid, is introduced into the flow cell 100 to displace the sample liquid 400, which can also be referred to as fluid 1, and to seal the processing unit 115.
  • the sealing fluid is a mineral oil.
  • silicone oils, fluorinated hydrocarbons such as 3M Fluorinert or Fomblin can also be used in a suitable combination, with the two phases being immiscible or only slightly miscible, for example 3M Fluorinert FC40, FC-70 and/or silicone oil.
  • FIG. 9 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the displacement of the sample liquid 400 by the sealing fluid 800.
  • This can be the flow cell described in the previous figures. Similar to FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6, FIG. 7 and FIG. 8, FIG. 9 shown here is also divided into two partial figures, with the right partial figure showing an enlargement of part of the schematic illustration of the left partial figure.
  • the receiving chamber 130 is largely filled with the sealing fluid 800 , as a result of which the sample liquid 400 is displaced from the receiving chamber 130 .
  • the sample liquid 400 enclosed in the capillary gap 135 and in the further capillary gap 145 remains there and serves as a phase shaper of the resulting interface between the sample liquid 400 and the sealing fluid 800 in the sequential process of the aliquoting structure with the sealing fluid 800. This ensures a complete, pinning-free displacement of the Sample liquid 400 from the functional area of the processing unit 115 is reached with the compartments to be aliquoted.
  • FIG. 10 shows a schematic cross-sectional illustration of an exemplary embodiment of a flow cell 100 with a capillary gap 135. This can be the flow cell described in the previous figures.
  • FIG. 10 shown here is divided into two sub-figures, with the lower sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the upper sub-figure.
  • the capillary gap 135 is arranged between the cover device 120, which can also be referred to as a microfluidic component—top side, and the processing unit 115, which can also be referred to as a silicon component.
  • both the processing unit 115 and the capillary gap 135 are surrounded by the receiving device 105, which can also be referred to as a microfluidic component—bottom side.
  • the capillary gap 135 can also be placed to the side of the processing unit 115, which can also be referred to as a component to be integrated, and/or only in partial areas of the flow cell 100.
  • the preceding figures 1 to 10 show a flow cell 100, which allows a continuous pinning-free wetting of partial areas of the flow cell 100 with a sample liquid 400, using a further liquid, or a sealing fluid 800, and utilizing a capillary force induced retention or inclusion of the additional liquid on a surface provided for this purpose or in sub-areas of the flow cell 100 provided for this purpose.
  • the flow cell 100 is therefore configured in such a way that the additional liquid remains or is included in sub-areas provided for this purpose, such as in capillary gaps, for example, in order to achieve a particularly defined filling of other partial areas of the flow cell 100 with a sample liquid 400.
  • the method 1100 includes a step 1105 of wetting the at least one capillary gap with the fluid. In other words, in this first step, partial areas of the flow cell are wetted with a liquid.
  • the method 1100 includes a step 1110 of enclosing part of the fluid in the capillary gap and a step 1115 of introducing a sample liquid into the receiving chamber. Step 1110 of enclosing and step 1115 of introducing can also be carried out in reverse order or simultaneously. In other words, the sample liquid is introduced into the flow cell.
  • the fluid When the sample liquid is introduced, the fluid is left behind or trapped on a surface or in partial areas of the flow cell, induced by capillary forces, so that continuous pinning-free filling of partial areas of the flow cell with the sample liquid can be achieved, i.e. in particular filling , in which a continuous progression of a phase boundary surface adjoining the sample liquid through the flow cell is achieved.
  • the wetting behavior of the sample liquid can be advantageously adjusted when filling partial areas of the flow cell.
  • FIG. 12 shows a flow chart of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid with a flow cell with an additional step 1200 of displacing at least part of the fluid with the sample liquid.
  • step 1200 of displacing a portion of the fluid with another fluid may be performed.
  • sequential processing with multiple fluids in the flow cell is made possible. This is desirable in particular when it is necessary for the analysis of a sample to completely fill and again empty a microfluidic structure at least in partial areas, or to completely displace a fluid from the structure.
  • FIG. 13 shows a flow chart of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid with a flow cell with an additional step 1300 of evaluation. In step 1300 of evaluation, a reaction of the sample liquid on the processing unit is evaluated after part of the sample liquid introduced into the receiving chamber has been discharged from the receiving chamber.
  • the method 1400 comprises a step 1405 of providing the receiving device and the cover device and a step 1410 of assembling the receiving device and the cover device.
  • FIG. 15 shows a block diagram of an embodiment of a control device 1500 for controlling steps of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid.
  • the control unit 1500 includes a device 1510 for wetting the at least one capillary gap with the fluid.
  • the control unit 1500 includes a device 1520 for enclosing part of the fluid in the capillary gap and a device 1530 for introducing a sample liquid into the receiving chamber.
  • FIG. 16 shows a block diagram of an embodiment of a control device 1600 for controlling steps of an embodiment of a method 1400 for manufacturing a flow cell.
  • the control unit 1600 includes a device 1610 for providing the receiving device and the cover device and a device 1620 for joining the receiving device and the cover device.

Abstract

The invention relates to a flow cell (100) for integrating a processing unit (115) into a microfluidic device (200), wherein the flow cell (100) has a receiving unit (105) with a recess (110), wherein the processing unit (115) is/can be arranged in the recess (110). The flow cell (100) also has a cover unit (120) for covering the recess (110) and at least one capillary gap (135) for receiving a fluid, wherein the capillary gap (135) is formed between an edge region (140) of the cover unit (120) and the receiving unit (105) and, additionally or alternatively, between the cover unit (120) and the processing unit (115).

Description

Beschreibung description
Titel title
Flusszelle zum Integrieren einer Prozessierungseinheit in eine mikrofluidische Vorrichtung und Verfahren zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit Flow cell for integrating a processing unit into a microfluidic device and method for processing a sample liquid
Stand der Technik State of the art
Die Erfindung geht von einer Flusszelle zum Integrieren einer Prozessierungseinheit in eine mikrofluidische Vorrichtung und einem Verfahren zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einer Flusszelle nach Gattung der unabhängigen Ansprüche aus. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist auch ein Computerprogramm. The invention is based on a flow cell for integrating a processing unit in a microfluidic device and a method for processing a sample liquid with a flow cell according to the species of the independent claims. The subject matter of the present invention is also a computer program.
Mikrofluidische Vorrichtungen oder Systeme erlauben eine dezentrale Analyse von Patientenproben mittels moderner molekulardiagnostischer Methoden. Für eine hochzuverlässige und vollautomatisierte Durchführung mikrofluidischer Prozessabläufe und die gezielte Manipulation von Probenflüssigkeiten in derartigen Systemen ist im Allgemeinen sowohl eine geeignete Auslegung der Strukturen als auch eine geeignete Durchführung der Prozessschritte notwendig, um die gewünschten Funktionalitäten sicherzustellen. Unter anderem wird eine geeignete Auslegung der mikrofluidischen Strukturen und der Einsatz kapillarer Effekte beispielsweise durch die Realisierung sogenannter Phaseguides zur vollständigen Befüllung der mikrofluidischen Strukturen eingesetzt. Microfluidic devices or systems allow a decentralized analysis of patient samples using modern molecular diagnostic methods. For a highly reliable and fully automated implementation of microfluidic process sequences and the targeted manipulation of sample liquids in such systems, both a suitable design of the structures and a suitable implementation of the process steps are generally necessary in order to ensure the desired functionalities. Among other things, a suitable design of the microfluidic structures and the use of capillary effects, for example through the realization of so-called phase guides for the complete filling of the microfluidic structures.
Offenbarung der Erfindung Disclosure of Invention
Vor diesem Hintergrund werden mit dem hier vorgestellten Ansatz eine Flusszelle zum Integrieren einer Prozessierungseinheit in eine mikrofluidische Vorrichtung sowie ein Verfahren zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einer Flusszelle vorgestellt. Weiterhin wird ein Steuergerät, das dieses Verfahren verwendet, sowie schließlich ein entsprechendes Computerprogramm gemäß den Hauptansprüchen vorgestellt. Durch die in den abhängigen Ansprüchen aufgeführten Maßnahmen sind vorteilhafte Weiterbildungen und Verbesserungen der im unabhängigen Anspruch angegebenen Vorrichtung möglich. Against this background, with the approach presented here, a flow cell for integrating a processing unit into a microfluidic device and a method for processing a sample liquid with a flow cell are presented. Furthermore, a control unit that uses this method used, and finally presented a corresponding computer program according to the main claims. Advantageous developments and improvements of the device specified in the independent claim are possible as a result of the measures listed in the dependent claims.
Die hier vorgestellte Erfindung schafft einen Ausgleich von möglichen Beeinträchtigungen der Funktionalität mikrofluidischer Strukturen durch strukturelle oder chemische Inhomogenitäten, wie zum Beispiel eine raue Oberfläche, an einer mit einer Probenflüssigkeit zu benetzenden Oberfläche. Es wird ein an derartigen Inhomogenitäten unerwünschtes Pinning von Phasengrenzflächen verhindert oder reduziert, wodurch die Fluidführung in der mikrofluidischen Vorrichtung begünstigt wird. Auch die Befüllcharakteristik der mikrofluidischen Vorrichtung wird auf positive Weise beeinflusst, was sich vorteilhaft auf die Reproduzierbarkeit auswirkt. The invention presented here compensates for possible impairments in the functionality of microfluidic structures due to structural or chemical inhomogeneities, such as a rough surface, on a surface to be wetted with a sample liquid. Pinning of phase interfaces, which is undesired due to such inhomogeneities, is prevented or reduced, as a result of which the fluid guidance in the microfluidic device is promoted. The filling characteristics of the microfluidic device are also influenced in a positive way, which has an advantageous effect on reproducibility.
Es wird eine Flusszelle zum Integrieren einer Prozessierungseinheit in eine mikrofluidische Vorrichtung vorgestellt, wobei die Flusszelle eine Aufnahmeeinrichtung mit einer Vertiefung aufweist, wobei die Prozessierungseinheit in der Vertiefung angeordnet oder anordenbar ist. Zudem weist die Flusszelle eine Deckeleinrichtung zum Abdecken der Vertiefung auf und mindestens einen Kapillarspalt zum (beispielsweise kapillarischen) Aufnehmen eines Fluids, wobei der Kapillarspalt zwischen einem Randbereich der Deckeleinrichtung und der Aufnahmeeinrichtung und zusätzlich oder alternativ zwischen der Deckeleinrichtung und der Prozessierungseinheit ausgeformt ist. A flow cell for integrating a processing unit into a microfluidic device is presented, the flow cell having a receiving device with a depression, the processing unit being arranged or arrangable in the depression. In addition, the flow cell has a cover device for covering the depression and at least one capillary gap for (e.g. capillary) receiving a fluid, the capillary gap being formed between an edge region of the cover device and the receiving device and additionally or alternatively between the cover device and the processing unit.
Bei der mikrofluidischen Vorrichtung kann es sich beispielsweise um ein sogenanntes Lab-on-Chip-System handeln, das mittels verschiedener integrierter Komponenten für die Aufbereitung und Analyse verschiedener Probenflüssigkeiten eingesetzt werden kann. Beispielsweise kann als Probenflüssigkeit eine wässrige Lösung, zum Beispiel für die Durchführung chemischer, biochemischer, medizinischer oder molekulardiagnostischer Analysen, eingesetzt werden. Dabei kann es sich beispielsweise um einen sogenannten PCR-Master-mix oder rITA-Mastermix handeln, insbesondere mit darin enthaltenem Probenmaterial, beispielsweise humanen Ursprungs, gewonnen zum Beispiel aus Körperflüssigkeiten, Abstrichen, Sekreten, Sputum oder Gewebeproben. Die in der Probenflüssigkeit nachzuweisenden Targets können beispielsweise von medizinischer, klinischer, therapeutischer oder diagnostischer Relevanz sein und können beispielsweise Bakterien, Viren, bestimmte Zellen, wie zum Beispiel zirkulierende Tumorzellen, zellfreie DNA, Proteine oder andere Biomarker sein. Zum Prozessieren einer solchen Probenflüssigkeit und anderer Fluide kann in die hier vorgestellte Flusszelle eine Prozessierungseinheit integriert werden, bei der es sich zum Beispiel um eine Aliquotierungsstruktur, beispielsweise ein Multikavitäten array zum Einbringen einer Probenflüssigkeit, oder um mikrofluidische Separationsstrukturen, beispielsweise ein Netz oder ein Filter, handeln kann. Bei Einsatz von beispielsweise einem Mikrokavitäten-Array, in dem einzelne, voneinander getrennte Reaktionen durchgeführt werden sollen, ist die Befüllung und Versiegelung des Mikrokavitäten-Arrays von hoher Bedeutung, da ein fluidisches Übersprechen zwischen den Kavitäten möglichst zu verhindern ist. Dazu wird die Prozessierungseinheit in der Vertiefung der Aufnahmeeinrichtung angeordnet, wobei die Vertiefung zum Beispiel Abmessungen von 3 x 3 x 0,1 mm3 bis 30 x 30 x 3 mm3 aufweisen kann, bevorzugt 3 x 3 x 0,3 mm3 bis 10 x 10 x 1 mm3. Beim Zusammenfügen der Aufnahmeeinrichtung mit der Deckeleinrichtung, beispielsweise durch Kleben oder Schweißen, entsteht ein Kapillarspalt, der ausgebildet ist, um ein Fluid, beispielsweise die Probenflüssigkeit, mittels kapillarer Kräfte aufzunehmen und einzuschließen. Vorteilhafterweise kann somit eine Phasengrenzfläche zwischen der Probenflüssigkeit im Kapillarspalt und einem anderen Fluid geschaffen werden, das zum Beispiel für eine Reaktion auf die Prozessierungseinheit geleitet werden kann. So wird ein kontinuierliches Pinning-freies Befüllen von Teilbereichen der mikrofluidischen Vorrichtung mit einer Probenflüssigkeit ermöglicht, beispielsweise ein Befüllen, bei dem ein kontinuierliches Fortschreiten wenigstens einer an die Probenflüssigkeit angrenzenden Phasengrenzfläche durch die mikrofluidische Vorrichtung hindurch erzielt wird. Ferner kann ein Befüllen mit einer eine Oberfläche der mikrofluidischen Vorrichtung nicht oder nur schwach benetzenden Flüssigkeit erzielt werden, bei dem ein unerwünschtes Festpinnen der an die Probenflüssigkeit angrenzenden Phasengrenzfläche an Inhomogenitäten der Strukturoberfläche unterbunden werden kann. Gemäß einer Ausführungsform kann die Deckeleinrichtung eine Ausnehmung aufweisen, wobei zwischen der in der Vertiefung angeordneten oder anordenbaren Prozessierungseinheit und der Ausnehmung eine Aufnahmekammer zum Aufnehmen des Fluids gegeben sein kann. Beispielsweise kann die Aufnahmekammer ein Volumen von 1 pl bis 1 ml, bevorzugt 3 pl bis 100 pl und insbesondere 20 pl aufweisen. Eine solche Aufnahmekammer hat den Vorteil, dass ein eingeleitetes Fluid leicht aufgenommen und gleichmäßig über die Prozessierungseinheit verteilt werden kann. Dabei kann die Deckeleinheit zum Beispiel durchsichtig ausgebildet sein, damit die Verteilung sowie die in der Aufnahmekammer auftretende Reaktion von außerhalb der Flusszelle beobachtet werden kann. The microfluidic device can be a so-called lab-on-chip system, for example, which can be used for the preparation and analysis of different sample liquids by means of various integrated components. For example, an aqueous solution can be used as the sample liquid, for example for carrying out chemical, biochemical, medical or molecular diagnostic analyses. This can be, for example, a so-called PCR master mix or rITA master mix, in particular with sample material contained therein, for example of human origin, obtained, for example, from body fluids, swabs, secretions, sputum or tissue samples. The targets to be detected in the sample liquid can, for example, be of medical, clinical, therapeutic or diagnostic relevance and can be, for example, bacteria, viruses, specific cells such as circulating tumor cells, cell-free DNA, proteins or other biomarkers. To process such a sample liquid and other fluids, a processing unit can be integrated into the flow cell presented here, which is, for example, an aliquoting structure, for example a multi-cavity array for introducing a sample liquid, or microfluidic separation structures, for example a net or a filter. can act. When using, for example, a microcavity array in which individual, separate reactions are to be carried out, the filling and sealing of the microcavity array is of great importance, since fluidic crosstalk between the cavities is to be prevented as far as possible. For this purpose, the processing unit is arranged in the recess of the receiving device, wherein the recess can have dimensions of 3 x 3 x 0.1 mm 3 to 30 x 30 x 3 mm 3 , preferably 3 x 3 x 0.3 mm 3 to 10, for example x 10 x 1mm 3 . When the receiving device is joined to the cover device, for example by gluing or welding, a capillary gap is created which is designed to receive and enclose a fluid, for example the sample liquid, by means of capillary forces. Advantageously, a phase interface can thus be created between the sample liquid in the capillary gap and another fluid, which can be conducted to the processing unit for a reaction, for example. Thus, a continuous pinning-free filling of partial areas of the microfluidic device with a sample liquid is made possible, for example a filling in which a continuous progression of at least one phase boundary surface adjoining the sample liquid through the microfluidic device is achieved. Furthermore, filling with a liquid that does not wet a surface of the microfluidic device or only weakly can be achieved, in which case an undesired pinning of the phase interface adjoining the sample liquid to inhomogeneities of the structure surface can be prevented. According to one embodiment, the cover device can have a recess, in which case a receiving chamber for receiving the fluid can be provided between the processing unit that is arranged or can be arranged in the recess and the recess. For example, the receiving chamber can have a volume of 1 pl to 1 ml, preferably 3 pl to 100 pl and in particular 20 pl. Such a receiving chamber has the advantage that an introduced fluid can be easily received and evenly distributed over the processing unit. The cover unit can be made transparent, for example, so that the distribution and the reaction occurring in the receiving chamber can be observed from outside the flow cell.
Zudem kann eine Kapillarspalthöhe kleiner sein als eine Höhe eines mittleren Bereichs der Aufnahmekammer, wobei die Kapillarspalthöhe insbesondere zumindest nicht mehr als 10% der Höhe des mittleren Bereichs der Aufnahmekammer betragen kann. Die Höhe des Kapillarspalts kann zum Beispiel 10 pm bis 500 pm, insbesondere 100 bis 150 pm, betragen. Vorteilhafterweise kann dadurch das Aufnehmen von Fluiden mittels kapillarer Kräfte optimiert werden. In addition, a capillary gap height can be smaller than a height of a central area of the receiving chamber, in which case the capillary gap height can in particular be at least no more than 10% of the height of the central area of the receiving chamber. The height of the capillary gap can be, for example, 10 μm to 500 μm, in particular 100 to 150 μm. Advantageously, this allows the absorption of fluids to be optimized by means of capillary forces.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Flusszelle einen weiteren Kapillarspalt umfassen, der an einem dem Kapillarspalt gegenüberliegenden weiteren Randbereich der Deckeleinheit angeordnet sein kann. Beispielsweise können der Kapillarspalt und der weitere Kapillarspalt in Flussrichtung entlang der Aufnahmekammer verlaufen, wodurch die Aufnahmekammer vorteilhafterweise nahezu vollständig seitlich durch ein Fluid abgedichtet und ein unerwünschter Pinning- Effekt vermieden werden kann. Beispielsweise können durch den Einsatz einer die initiale Strukturoberfläche gut benetzenden Flüssigkeit in der Strukturoberfläche gegebenenfalls unerwünschterweise vorliegende strukturelle Inhomogenitäten mit der Flüssigkeit benetzt oder befüllt werden, sodass ein Festpinnen beispielsweise der Probenflüssigkeit an diesen Inhomogenitäten unterbunden oder signifikant vermindert werden kann. According to a further embodiment, the flow cell can comprise a further capillary gap which can be arranged on a further edge region of the cover unit opposite the capillary gap. For example, the capillary gap and the further capillary gap can run along the receiving chamber in the direction of flow, as a result of which the receiving chamber can advantageously be almost completely sealed laterally by a fluid and an undesired pinning effect can be avoided. For example, by using a liquid that effectively wets the initial structure surface, any undesired structural inhomogeneities in the structure surface can be wetted or filled with the liquid, so that pinning, for example, of the sample liquid to these inhomogeneities can be prevented or significantly reduced.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Deckeleinrichtung eine Erhebung entlang des Randbereichs aufweisen, wobei zwischen der Erhebung und dem Randbereich ein Kapillarkanal ausgeformt sei kann, insbesondere wobei zwischen der Erhebung und der Prozessierungseinheit der Kapillarspalt ausgebildet sein kann. Beispielsweise kann die Erhebung ähnlich einer Stufe oder einer Wulst parallel zum Randbereich der Deckeleinrichtung verlaufen, und so den Kapillarkanal ausformen. Beim Einleiten eines Fluids in die Aufnahmekammer kann dieses beispielsweise direkt in den Kapillarkanal durch kapillare Kräfte eingezogen werden oder im Zuge des Befüllens der Aufnahmekammer durch den zwischen der Erhebung und der Prozessierungseinheit ausgeformten Kapillarspalt durch kapillare Kräfte in den Kapillarkanal eingezogen werden. Vorteilhafterweise kann durch die Ausbildung einer solchen Erhebung neben einer Materialeinsparung auch eine optische Markierung zum Zentrieren der Deckeleinrichtung auf der Aufnahmeeinrichtung erfolgen. According to a further embodiment, the cover device can have an elevation along the edge region, with between the elevation and a capillary channel can be formed in the edge area, in particular wherein the capillary gap can be formed between the elevation and the processing unit. For example, the elevation can run parallel to the edge area of the cover device, similar to a step or a bulge, and thus form the capillary channel. When a fluid is introduced into the receiving chamber, it can be drawn directly into the capillary channel by capillary forces, for example, or it can be drawn into the capillary channel by capillary forces during the course of filling the receiving chamber through the capillary gap formed between the elevation and the processing unit. Advantageously, the formation of such an elevation, in addition to a saving in material, can also result in an optical marking for centering the cover device on the receiving device.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann die Flusszelle eine Einlassöffnung zum Einführen des Fluids in eine Flussrichtung in die Aufnahmekammer aufweisen, wobei die Aufnahmekammer durch den Kapillarspalt und den weiteren Kapillarspalt in Flussrichtung seitlich begrenzt sein kann. Die Flusszelle kann zum Beispiel ausgebildet sein, um ein Fluid durch die Einlassöffnung aufzunehmen und durch eine, zum Beispiel gegenüber der Einlassöffnung angeordneten, Auslassöffnung wieder abzugeben. Dabei kann durch die seitliche Begrenzung durch den Kapillarspalt und den weiteren Kapillarspalt vorteilhafterweise ein in der Aufnahmekammer befindliches Fluid, beispielsweise eine Probenflüssigkeit, von einem nachfolgend eingeleiteten Fluid vollständig verdrängt werden, wobei ein unerwünschtes Festpinnen der an die Probenflüssigkeit angrenzenden Phasengrenzfläche an Inhomogenitäten der Strukturoberfläche unterbunden werden kann. Somit kann vorteilhafterweise eine sequentielle Prozessierung mit mehreren Fluiden ermöglicht werden. Dies ist insbesondere erwünscht, wenn es für die Analyse einer Probe notwendig ist, eine mikrofluidische Struktur zumindest in Teilbereichen vollständig zu befüllen und wieder zu entleeren, beziehungsweise ein Fluid vollständig aus der Struktur zu verdrängen. According to a further embodiment, the flow cell can have an inlet opening for introducing the fluid into the receiving chamber in a direction of flow, wherein the receiving chamber can be delimited laterally in the direction of flow by the capillary gap and the further capillary gap. The flow cell can be designed, for example, to take in a fluid through the inlet opening and to release it again through an outlet opening, for example arranged opposite the inlet opening. Due to the lateral delimitation by the capillary gap and the further capillary gap, a fluid located in the receiving chamber, for example a sample liquid, can advantageously be completely displaced by a subsequently introduced fluid, with an undesired pinning of the phase interface adjoining the sample liquid to inhomogeneities of the structural surface being prevented can. In this way, sequential processing with a plurality of fluids can advantageously be made possible. This is desirable in particular when it is necessary for the analysis of a sample to completely fill and again empty a microfluidic structure at least in partial areas, or to completely displace a fluid from the structure.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann der Kapillarspalt an die Vertiefung angrenzen. Der Kapillarspalt kann zum Beispiel entlang eines Seitenbereichs der Vertiefung verlaufen, wobei zugleich eine direkte Nähe zu der in der Vertiefung angeordneten Prozessierungseinheit gegeben ist. Eine solche Anordnung hat den Vorteil, dass das räumliche Volumen der Aufnahmekammer einschließlich des Kapillarspalts möglichst gering gehalten werden kann, wodurch auch die Nutzung einer nur geringen Fluidmenge ermöglicht wird. Des Weiteren wird eine oberflächenunabhängige mikrofluidische Prozessierung ermöglicht, indem das kapillar eingeschlossene Fluid die Oberflächeneigenschaften der Struktur und damit die fluidische Prozessierung definiert. According to a further embodiment, the capillary gap can adjoin the recess. The capillary gap can, for example, along a side portion of the Deepening run, at the same time being in direct proximity to the processing unit arranged in the deepening. Such an arrangement has the advantage that the spatial volume of the receiving chamber, including the capillary gap, can be kept as small as possible, as a result of which only a small amount of fluid can be used. Furthermore, a surface-independent microfluidic processing is made possible by the capillary enclosed fluid defining the surface properties of the structure and thus the fluidic processing.
Zudem wird ein Verfahren zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einer Variante der zuvor vorgestellten Flusszelle vorgestellt, wobei das Verfahren einen Schritt des Benetzens des mindestens einen Kapillarspalts mit dem Fluid, einen Schritt des Einschließens eines Teils des Fluids in dem Kapillarspalt und einen Schritt des Einbringens einer Probenflüssigkeit in die Aufnahmekammer umfasst. Der Schritt des Benetzens des mindestens einen Kapillarspalts mit dem Fluid kann auch als Priming von Strukturen bezeichnet werden, wobei diese Strukturen durch das zu prozessierende Fluid oder ein zusätzliches Fluid vorbenetzt werden. Hierzu kann beispielsweise ein Gas, beispielsweise CO2, oder ein weiteres Fluid, beispielsweise Ethanol, eingesetzt werden. In addition, a method for processing a sample liquid with a variant of the flow cell presented above is presented, the method including a step of wetting the at least one capillary gap with the fluid, a step of enclosing part of the fluid in the capillary gap and a step of introducing a sample liquid included in the receiving chamber. The step of wetting the at least one capillary gap with the fluid can also be referred to as priming of structures, with these structures being pre-wetted by the fluid to be processed or by an additional fluid. A gas, for example CO2, or another fluid, for example ethanol, can be used for this purpose.
Gemäß einer Ausführungsform kann in dem Verfahren für die Schritte des Benetzens, Einschließens und Einbringens die Probenflüssigkeit als das Fluid verwendet werden. Der Einsatz der Probenflüssigkeit zum Priming der mikrofluidischen Struktur ist besonders vorteilhaft, wenn die Flusszelle vor der Probenanalyse, insbesondere in vorgegebenen Teilbereichen, nicht mit zusätzlichen Fluiden benetzt werden darf. Vorteilhafterweise kann so ein Teil der Probenflüssigkeit in dem mindestens einen Kapillarspalt eingeschlossen werden und so ein Pinning von nachfolgenden Fluiden an Oberflächen-Inhomogenitäten der Aufnahmekammer verhindern. According to one embodiment, the sample liquid can be used as the fluid in the method for the wetting, enclosing and introducing steps. The use of the sample liquid for priming the microfluidic structure is particularly advantageous if the flow cell must not be wetted with additional fluids before the sample analysis, in particular in predetermined partial areas. A portion of the sample liquid can thus advantageously be enclosed in the at least one capillary gap and thus prevent subsequent fluids from being pinned to surface inhomogeneities of the receiving chamber.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Verfahren zusätzlich einen Schritt des Verdrängens zumindest eines Teils des Fluids durch die Probenflüssigkeit und zusätzlich oder alternativ durch ein weiteres Fluid umfassen. Vorteilhafterweise können in der zuvor vorgestellten Flusszelle mit diesem Verfahren auch sequentielle Prozessschritte durchgeführt werden, bei denen nacheinander unterschiedliche Fluide in eine mikrofluidische Struktur eingebracht werden. Eine Anforderung bei der sequentiellen Prozessführung kann daher auch die vollständige Verdrängung eines Fluids aus der Aufnahmekammer durch ein weiteres Fluid sein, um Einschlüsse des ersten Fluids zu vermeiden und eine vollständige Befüllung insbesondere vorgegebener Teilbereiche mit dem zweiten Fluid sicherzustellen. According to a further embodiment, the method can additionally include a step of displacing at least part of the fluid with the sample liquid and additionally or alternatively with another fluid. Advantageously, sequential process steps can also be carried out in the previously presented flow cell with this method which successively different fluids are introduced into a microfluidic structure. A requirement in the sequential process management can therefore also be the complete displacement of one fluid from the receiving chamber by another fluid in order to avoid inclusions of the first fluid and to ensure complete filling, in particular of predetermined partial areas, with the second fluid.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform kann das Verfahren zusätzlich einen Schritt des Auswertens einer Reaktion der Probenflüssigkeit auf der Prozessierungseinheit umfassen, nachdem ein Teil der in die Aufnahmekammer eingebrachten Probenflüssigkeit aus der Aufnahmekammer ausgeleitet wurde. Beispielsweise kann das auf die Probenflüssigkeit folgende Fluid transparent ausgebildet sein, sodass insbesondere optische Reaktionen der in der Prozessierungseinheit zurückgebliebenen Probenflüssigkeit klar erkennbar sind. According to a further embodiment, the method can additionally include a step of evaluating a reaction of the sample liquid on the processing unit after part of the sample liquid introduced into the receiving chamber has been discharged from the receiving chamber. For example, the fluid following the sample liquid can be made transparent, so that in particular optical reactions of the sample liquid remaining in the processing unit can be clearly recognized.
Zudem wird ein Verfahren zum Herstellen einer Variante der zuvor vorgestellten Flusszelle vorgestellt, wobei das Verfahren einen Schritt des Bereitstellens der Aufnahmeeinrichtung und der Deckeleinrichtung und einen Schritt des Zusammenfügens der Aufnahmeeinrichtung und der Deckeleinrichtung zum Herstellen einer Variante der zuvor vorgestellten Flusszelle umfasst. Dabei können die Aufnahmeeinrichtung und die Deckeleinrichtung beispielsweise aus Polymersubstrat ausgebildet sein, zum Beispiel aus Polycarbonat (PC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE), Cycloolefin-Copolymer (COP, COC), Polymethylmethacrylat (PMMA) oder Polydimethylsiloxan (PDMS). Die hergestellten Komponenten können beispielsweise eine Dicke von 0,6 mm bis 30 mm aufweisen, insbesondere 1 mm bis 10 mm. In addition, a method for producing a variant of the flow cell presented above is presented, the method comprising a step of providing the receiving device and the cover device and a step of assembling the receiving device and the cover device to produce a variant of the flow cell presented above. The receiving device and the cover device can be formed from a polymer substrate, for example polycarbonate (PC), polypropylene (PP), polyethylene (PE), cycloolefin copolymer (COP, COC), polymethyl methacrylate (PMMA) or polydimethylsiloxane (PDMS). The components produced can, for example, have a thickness of 0.6 mm to 30 mm, in particular 1 mm to 10 mm.
Varianten dieser Verfahren können beispielsweise in Software oder Hardware oder in einer Mischform aus Software und Hardware beispielsweise in einem Steuergerät implementiert sein. Variants of these methods can be implemented, for example, in software or hardware or in a mixed form of software and hardware, for example in a control unit.
Der hier vorgestellte Ansatz schafft ferner ein Steuergerät, das ausgebildet ist, um die Schritte einer Variante eines hier vorgestellten Verfahrens in entsprechenden Einrichtungen durchzuführen, anzusteuern bzw. umzusetzen. Auch durch diese Ausführungsvariante der Erfindung in Form eines Steuergeräts kann die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe schnell und effizient gelöst werden. Insbesondere kann durch das Steuergerät mindestens eine mikrofluidische Pumpeinheit, zur Prozessierung von mindestens einem Fluid, betrieben werden. The approach presented here also creates a control device that is designed to carry out, control or implement the steps of a variant of a method presented here in corresponding devices. Also through this embodiment variant of the invention in the form of a control unit the object on which the invention is based can be solved quickly and efficiently. In particular, the control unit can operate at least one microfluidic pump unit for processing at least one fluid.
Hierzu kann das Steuergerät zumindest eine Recheneinheit zum Verarbeiten von Signalen oder Daten, zumindest eine Speichereinheit zum Speichern von Signalen oder Daten, zumindest eine Schnittstelle zu einem Sensor oder einem Aktor zum Einlesen von Sensorsignalen von dem Sensor oder zum Ausgeben von Steuersignalen an den Aktor und/oder zumindest eine Kommunikationsschnittstelle zum Einlesen oder Ausgeben von Daten aufweisen, die in ein Kommunikationsprotokoll eingebettet sind. Die Recheneinheit kann beispielsweise ein Signalprozessor, ein Mikrocontroller oder dergleichen sein, wobei die Speichereinheit ein Flash-Speicher, ein EEPROM oder eine magnetische Speichereinheit sein kann. Die Kommunikationsschnittstelle kann ausgebildet sein, um Daten drahtlos und zusätzlich oder alternativ leitungsgebunden einzulesen oder auszugeben, wobei eine Kommunikationsschnittstelle, die leitungsgebundene Daten einlesen oder ausgeben kann, diese Daten beispielsweise elektrisch oder optisch aus einer entsprechenden Datenübertragungsleitung einlesen oder in eine entsprechende Datenübertragungsleitung ausgeben kann. For this purpose, the control unit can have at least one computing unit for processing signals or data, at least one memory unit for storing signals or data, at least one interface to a sensor or an actuator for reading in sensor signals from the sensor or for outputting control signals to the actuator and/or or have at least one communication interface for reading in or outputting data that are embedded in a communication protocol. The arithmetic unit can be, for example, a signal processor, a microcontroller or the like, with the memory unit being able to be a flash memory, an EEPROM or a magnetic memory unit. The communication interface can be designed to read in or output data wirelessly and additionally or alternatively by wire, wherein a communication interface that can read in or output wire-bound data can, for example, read this data electrically or optically from a corresponding data transmission line or can output it to a corresponding data transmission line.
Unter einem Steuergerät kann vorliegend ein elektrisches Gerät verstanden werden, das Sensorsignale verarbeitet und in Abhängigkeit davon Steuer- und/oder Datensignale ausgibt. Das Steuergerät kann eine Schnittstelle aufweisen, die hard- und/oder softwaremäßig ausgebildet sein kann. Bei einer hardwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen beispielsweise Teil eines sogenannten System-ASICs sein, der verschiedenste Funktionen des Steuergeräts beinhaltet. Es ist jedoch auch möglich, dass die Schnittstellen eigene, integrierte Schaltkreise sind oder zumindest teilweise aus diskreten Bauelementen bestehen. Bei einer softwaremäßigen Ausbildung können die Schnittstellen Softwaremodule sein, die beispielsweise auf einem Mikrocontroller neben anderen Softwaremodulen vorhanden sind. Von Vorteil ist auch ein Computerprogrammprodukt oder Computerprogramm mit Programmcode, der auf einem maschinenlesbaren Träger oder Speichermedium wie einem Halbleiterspeicher, einem Festplattenspeicher oder einem optischen Speicher gespeichert sein kann und zur Durchführung, Umsetzung und/oder Ansteuerung der Schritte des Verfahrens nach einer der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen verwendet wird, insbesondere wenn das Programmprodukt oder Programm auf einem Computer oder einer Vorrichtung ausgeführt wird. In the present case, a control device can be understood to mean an electrical device that processes sensor signals and outputs control and/or data signals as a function thereof. The control unit can have an interface that can be designed in terms of hardware and/or software. In the case of a hardware design, the interfaces can be part of what is known as a system ASIC, for example, which contains a wide variety of functions of the control unit. However, it is also possible for the interfaces to be separate integrated circuits or to consist at least partially of discrete components. In the case of a software design, the interfaces can be software modules which are present, for example, on a microcontroller alongside other software modules. A computer program product or computer program with program code, which can be stored on a machine-readable carrier or storage medium such as a semiconductor memory, a hard disk memory or an optical memory and for carrying out, implementing and/or controlling the steps of the method according to one of the embodiments described above, is also advantageous used, especially when the program product or program is run on a computer or device.
Ausführungsbeispiele des hier vorgestellten Ansatzes sind in den Zeichnungen dargestellt und in der nachfolgenden Beschreibung näher erläutert. Es zeigt: Exemplary embodiments of the approach presented here are shown in the drawings and explained in more detail in the following description. It shows:
Fig. 1 eine schematische Querschnittsdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle; 1 shows a schematic cross-sectional representation of an exemplary embodiment of a flow cell;
Fig. 2 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle; 2 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell;
Fig. 3 eine schematische Querschnittsdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle mit Kapillarkanal; 3 shows a schematic cross-sectional illustration of an embodiment of a flow cell with a capillary channel;
Fig. 4 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle während des Einbringens der Probenflüssigkeit; 4 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during the introduction of the sample liquid;
Fig. 5 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle während des Befüllens des Kapillarspalts und des weiteren Kapillarspalts; 5 shows a schematic representation of an embodiment of a flow cell during the filling of the capillary gap and the further capillary gap;
Fig. 6 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle während des Befüllens der Prozessierungseinheit; 6 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during the filling of the processing unit;
Fig. 7 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer vollständig mit Probenflüssigkeit gefüllten Flusszelle; Fig. 8 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle während des Einbringens eines Versiegelungsfluids; 7 shows a schematic representation of an embodiment of a flow cell completely filled with sample liquid; 8 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during the introduction of a sealing fluid;
Fig. 9 eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle während des Verdrängens der Probenflüssigkeit durch das Versiegelungsfluid; 9 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell during displacement of the sample liquid by the sealing fluid;
Fig. 10 eine schematische Querschnittsdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle mit Kapillarspalt; 10 shows a schematic cross-sectional illustration of an exemplary embodiment of a flow cell with a capillary gap;
Fig. 11 ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit; 11 shows a flowchart of an embodiment of a method for processing a sample liquid;
Fig. 12 ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einem zusätzlichen Schritt des Verdrängens; 12 shows a flow chart of an embodiment of a method for processing a sample liquid with an additional displacement step;
Fig. 13 ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einem zusätzlichen Schritt des Auswertens; und 13 shows a flow chart of an embodiment of a method for processing a sample liquid with an additional step of evaluation; and
Fig. 14 ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens zum Herstellen einer Flusszelle; 14 shows a flow chart of an embodiment of a method for producing a flow cell;
Fig. 15 ein Blockschaltbild eines Ausführungsbeispiels eines Steuergerätes zum Ansteuern von Schritten eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit; und 15 shows a block diagram of an embodiment of a control device for controlling steps of an embodiment of a method for processing a sample liquid; and
Fig. 16 ein Blockschaltbild eines Ausführungsbeispiels eines Steuergerätes zum Ansteuern von Schritten eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens zum Herstellen einer Flusszelle. 16 shows a block diagram of an embodiment of a control device for controlling steps of an embodiment of a method for producing a flow cell.
In der nachfolgenden Beschreibung günstiger Ausführungsbeispiele der vorliegenden Erfindung werden für die in den verschiedenen Figuren dargestellten und ähnlich wirkenden Elemente gleiche oder ähnliche Bezugszeichen verwendet, wobei auf eine wiederholte Beschreibung dieser Elemente verzichtet wird. In the following description of advantageous exemplary embodiments of the present invention, the same or similar elements are used for the elements which are shown in the various figures and have a similar effect Reference signs used, with a repeated description of these elements is omitted.
Umfasst ein Ausführungsbeispiel eine „und/oder“-Verknüpfung zwischen einem ersten Merkmal und einem zweiten Merkmal, so ist dies so zu lesen, dass das Ausführungsbeispiel gemäß einer Ausführungsform sowohl das erste Merkmal als auch das zweite Merkmal und gemäß einer weiteren Ausführungsform entweder nur das erste Merkmal oder nur das zweite Merkmal aufweist. If an embodiment includes an "and/or" link between a first feature and a second feature, this should be read in such a way that the embodiment according to one embodiment includes both the first feature and the second feature and according to a further embodiment either only that having the first feature or only the second feature.
Fig. 1 zeigt eine schematische Querschnittsdarstellung einer Flusszelle 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Die Flusszelle 100 umfasst eine Aufnahmeeinrichtung 105 mit einer Vertiefung 110, in der eine Prozessierungseinheit 115 angeordnet ist. In diesem Ausführungsbeispiel ist die Prozessierungseinheit 115 als Silizium-Mikrokavitäten-Array zum Aliquotieren einer Probe Flüssigkeit ausgeformt. Über der Aufnahmeeinrichtung 105 und damit auch über der Prozessierungseinheit 115 ist eine Deckeleinrichtung 120 angeordnet, die auch fluidische Strukturen des mikrofluidischen Systems enthalten kann und die auch mit einer Ausnehmung 125 ausgeformt ist, wobei zwischen der Ausnehmung 125 und der Vertiefung 110 eine Aufnahmekammer 130 ausgeformt ist. Die Aufnahmekammer 130 ist ausgebildet, um ein Fluid aufzunehmen, wobei die Prozessierungseinheit 115 sowie andere Bereiche der Aufnahmekammer 130 mit dem Fluid benetzen werden. Dabei dringt das Fluid auch in den Kapillarspalt 135 ein, der zwischen einem Randbereich 140 der Deckeleinrichtung 120 und der Prozessierungseinheit 115 ausgeformt ist. In einem anderen Ausführungsbeispiel ist der Kapillarspalt seitlich versetzt zwischen der Deckeleinrichtung 120 und der Aufnahmeeinrichtung 105 ausgeformt. In diesem Ausführungsbeispiel ist gegenüber dem Kapillarspalt 135 ein weiterer Kapillarspalt 145 angeordnet, der zwischen einem weiteren Randbereich 150 der Deckeleinrichtung 120 und der Aufnahmeeinrichtung 105 ausgeformt ist. 1 shows a schematic cross-sectional illustration of a flow cell 100 according to an embodiment. The flow cell 100 comprises a receiving device 105 with a depression 110 in which a processing unit 115 is arranged. In this exemplary embodiment, the processing unit 115 is in the form of a silicon microcavity array for aliquoting a sample of liquid. A cover device 120, which can also contain fluidic structures of the microfluidic system and is also formed with a recess 125, is arranged above receiving device 105 and thus also above processing unit 115, with a receiving chamber 130 being formed between recess 125 and depression 110 . The receiving chamber 130 is designed to receive a fluid, with the processing unit 115 and other areas of the receiving chamber 130 being wetted with the fluid. The fluid also penetrates into the capillary gap 135 which is formed between an edge area 140 of the cover device 120 and the processing unit 115 . In another exemplary embodiment, the capillary gap is formed laterally offset between the cover device 120 and the receiving device 105 . In this exemplary embodiment, a further capillary gap 145 is arranged opposite the capillary gap 135 and is formed between a further edge area 150 of the cover device 120 and the receiving device 105 .
In der hier dargestellten Flusszelle 100 ist ein sogenanntes Priming der Strukturen durchführbar, wobei Bereiche der Aufnahmekammer 130 durch eine Probenflüssigkeit, die auch als das zu prozessierende Fluid bezeichnet werden kann, oder durch ein zusätzliches Fluid vorbenetzt werden. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann hierzu auch ein Gas, beispielsweise C02, oder ein weiteres Fluid, beispielsweise Ethanol, eingesetzt werden. Die Flusszelle 100, in die die Prozessierungseinheit 115, die auch als zusätzliche Komponente bezeichnet werden kann, integriert wird, ist in diesem Ausführungsbeispiel fluidisch so ausgelegt, dass die Prozessierungseinheit 115 integrierbar und prozessierbar ist, sodass eine Priming-freie, sequentielle fluidische Prozessierung der Prozessierungseinheit 115 ermöglicht wird. Die Flusszelle 100 ist dabei so ausgelegt, dass durch die Integration der Prozessierungseinheit 115 sowie dem Fügen der Aufnahmeeinrichtung 105 an die Deckeleinrichtung 120 ein Kapillarspalt 135, der auch als Spalt bezeichnet werden kann, entsteht, der kapillar befüllbar ist, wodurch eine Kapillarführung entsteht. Dabei ist der zwischen der der Prozessierungseinheit 115 und der Deckeleinrichtung 120 angeordnete Kapillarspalt 135 deutlich kleiner als ein mittlerer Bereich der Aufnahmekammer 130, die auch als Headspace der Flusszelle 100 bezeichnet werden kann. Also ist die Kapillarspalthöhe geringer als die Höhe zwischen dem funktionalen Teil der Prozessierungseinheit 115, der befüllt werden soll, und der Deckeleinrichtung 120 der Flusszelle 100. So-called priming of the structures can be carried out in the flow cell 100 shown here, with regions of the receiving chamber 130 being pre-wetted by a sample liquid, which can also be referred to as the fluid to be processed, or by an additional fluid. In another In the exemplary embodiment, a gas, for example CO 2 , or another fluid, for example ethanol, can also be used for this purpose. The flow cell 100, into which the processing unit 115, which can also be referred to as an additional component, is integrated is fluidically designed in this exemplary embodiment such that the processing unit 115 can be integrated and processed, so that priming-free, sequential fluidic processing of the processing unit 115 is enabled. The flow cell 100 is designed such that the integration of the processing unit 115 and the joining of the receiving device 105 to the cover device 120 creates a capillary gap 135, which can also be referred to as a gap, which can be filled capillary, resulting in a capillary guide. The capillary gap 135 arranged between the processing unit 115 and the cover device 120 is significantly smaller than a middle region of the receiving chamber 130, which can also be referred to as the headspace of the flow cell 100. The height of the capillary gap is therefore less than the height between the functional part of the processing unit 115 that is to be filled and the cover device 120 of the flow cell 100.
Figur 2 zeigt eine schematische Darstellung einer Flusszelle 100 gemäß einem Ausführungsbeispiel. Dabei kann es sich um die in Figur 1 beschriebene Flusszelle handeln. FIG. 2 shows a schematic representation of a flow cell 100 according to an exemplary embodiment. This can be the flow cell described in FIG.
In diesem Ausführungsbeispiel ist die Flusszelle 100 in einer mikrofluidischen Vorrichtung 200 angeordnet und ausgebildet, um durch eine Einlassöffnung 205 ein Fluid aufzunehmen. Von der Einlassöffnung 205 führen eine Erhebung 210 und eine weitere Erhebung 215 jeweils an zwei gegenüberliegenden Seiten der Prozessierungseinheit 115 entlang, wobei sie einen Kapillarkanal 220 sowie einen weiteren Kapillarkanal 225 von einem Bereich der Aufnahmekammer 130 abgrenzen. In diesem Ausführungsbeispiel ist die Flusszelle 100 ausgebildet, um durch einen Kapillarspalt, wie er in Figur 1 beschrieben wurde, das Fluid zwischen der Prozessierungseinheit 115 und der Erhebung 210 hindurch in den Kapillarkanal 220 sowie zwischen der Prozessierungseinheit 115 und der weiteren Erhebung 215 hindurch in den weiteren Kapillarkanal 225 zu ziehen. Auf diese Weise wird die Aufnahmekammer 130 von dem Fluid benetzt, wodurch Inhomogenitäten im Material der Flusszelle 100 ausgeglichen werden. Dadurch wird ein Einschluss des Fluids in den Kapillarspalten sowie dem Kapillarkanal 220 und dem weiteren Kapillarkanal 225 erzielt, sodass ein anschließendes Befüllen der Aufnahmekammer mit einer Probenflüssigkeit möglich ist. Auf einer der Einlassöffnung 205 gegenüberliegenden Seite der Flusszelle 100 führen die Erhebung 210 und die weitere Erhebung 215 auf eine Auslassöffnung 230 zum Abgeben des zuvor aufgenommenen Fluids oder eines Teils des zuvor aufgenommenen Fluids zu. In this exemplary embodiment, the flow cell 100 is arranged in a microfluidic device 200 and is designed to receive a fluid through an inlet opening 205 . From the inlet opening 205 , an elevation 210 and an additional elevation 215 each run along two opposite sides of the processing unit 115 , delimiting a capillary channel 220 and another capillary channel 225 from an area of the receiving chamber 130 . In this exemplary embodiment, the flow cell 100 is designed to pass the fluid between the processing unit 115 and the elevation 210 into the capillary channel 220 and between the processing unit 115 and the further elevation 215 through a capillary gap, as was described in Figure 1 further capillary channel 225 to draw. In this way, the receiving chamber 130 is wetted by the fluid, as a result of which inhomogeneities in the material of the flow cell 100 are compensated for. Thereby An inclusion of the fluid in the capillary gaps and the capillary channel 220 and the further capillary channel 225 is achieved, so that a subsequent filling of the receiving chamber with a sample liquid is possible. On a side of the flow cell 100 opposite the inlet opening 205, the elevation 210 and the further elevation 215 lead to an outlet opening 230 for dispensing the previously absorbed fluid or part of the previously absorbed fluid.
Fig. 3 zeigt eine schematische Querschnittsdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 mit einem Kapillarkanal 220. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. In diesem Ausführungsbeispiel ist die Aufnahmekammer 130 zu beiden Seiten von der Erhebung 210 und der weiteren Erhebung 215 begrenzt, sodass die tatsächliche Aufnahmekammer 130 im Vergleich zu den Figur 1 beschriebenen Aufnahmekammer verkleinert dargestellt ist. Dabei ist zwischen der Erhebung 210 und dem Randbereich 140 ein Kapillarkanal 220 ausgeformt und gleichermaßen ein weiterer Kapillarkanal 225 zwischen der weiteren Erhebung 215 und dem weiteren Randbereich 150. Der Kapillarkanal 220 sowie der weitere Kapillarkanal 225 sind in diesem Ausführungsbeispiel ausgebildet, um in die Aufnahmekammer 130 eingeleitete Fluide aufzunehmen. Hierfür wird ein eingeleitetes Fluid, bei dem es sich lediglich beispielhaft um die Probenflüssigkeit handeln kann, mittels kapillarer Kräfte durch den Kapillarspalt 135 in den Kapillarkanal 220 sowie durch den Kapillarspalt 145 in den Kapillarkanal 225 gezogen. Durch das im Kapillarspalt 135 und im weiteren Kapillarspalt 145 eingeschlossene Fluid wird die Aufnahmekammer 130 zu beiden Seiten hin abgedichtet und ein unerwünschtes Pinning von nachfolgend eingeleiteten Fluiden in die Aufnahmekammer 130 wird vermieden. 3 shows a schematic cross-sectional illustration of an exemplary embodiment of a flow cell 100 with a capillary channel 220. This can be the flow cell described in the previous figures. In this exemplary embodiment, the receiving chamber 130 is delimited on both sides by the elevation 210 and the further elevation 215, so that the actual receiving chamber 130 is shown on a smaller scale than the receiving chamber described in FIG. A capillary channel 220 is formed between the elevation 210 and the edge region 140, and a further capillary channel 225 is formed between the further elevation 215 and the further edge region 150. In this exemplary embodiment, the capillary channel 220 and the further capillary channel 225 are formed in order to enter the receiving chamber 130 absorb introduced fluids. For this purpose, an introduced fluid, which can be the sample liquid only by way of example, is drawn through the capillary gap 135 into the capillary channel 220 and through the capillary gap 145 into the capillary channel 225 by means of capillary forces. The fluid enclosed in the capillary gap 135 and in the further capillary gap 145 seals the receiving chamber 130 on both sides and undesired pinning of subsequently introduced fluids into the receiving chamber 130 is avoided.
Fig. 4 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 während des Einbringens der Probenflüssigkeit 400. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. Die hier dargestellte Figur 4 ist in eine linke Teilfigur und in eine rechte Teilfigur unterteilt, wobei in der rechten Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der linken Teilfigur dargestellt ist. In diesem Ausführungsbeispiel umfasst die Flusszelle 100 eine Prozessierungseinheit 115, die auch als Aliquotierungsstruktur bezeichnet werden kann und lediglich beispielhaft mit einem Silizium-Mikrokavitäten-Array ausgeformt ist. In der hier gezeigten Darstellung wird die Probenflüssigkeit 400 durch die Einlassöffnung 205 in die Flusszelle 100 eingebracht. FIG. 4 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the introduction of the sample liquid 400. This can be the flow cell described in the previous figures. FIG. 4 shown here is divided into a left-hand sub-figure and a right-hand sub-figure, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure. In this exemplary embodiment, the flow cell 100 comprises a processing unit 115, which can also be referred to as an aliquoting structure and is formed with a silicon microcavity array only by way of example. In the representation shown here, the sample liquid 400 is introduced into the flow cell 100 through the inlet opening 205 .
Fig. 5 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 während des Befüllens des Kapillarspalts 135 und des weiteren Kapillarspalts 145. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle und die in Figur 4 beschriebene Probenflüssigkeit handeln. Ähnlich zu Figur 4 ist auch die hier gezeigte Figur 5 in zwei Teilfiguren unterteilt, wobei in der rechten Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der linken Teilfigur dargestellt ist. In der hier gezeigten Darstellung erreicht die Probenflüssigkeit 400 den Kapillarspalt 135 und den weiteren Kapillarspalt 145, die jeweils auch als Kapillarführungen bezeichnet werden können. Aufgrund kapillarer Kräfte wird die Probenflüssigkeit 400 in den Kapillarspalt 135 und den weiteren Kapillarspalt 145 gezogen und befüllt diese, noch bevor die Aufnahmekammer 130 vollständig ausgefüllt ist. 5 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the filling of the capillary gap 135 and the further capillary gap 145. This can be the flow cell described in the previous figures and the sample liquid described in FIG. Similar to FIG. 4, FIG. 5 shown here is also divided into two sub-figures, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure. In the representation shown here, the sample liquid 400 reaches the capillary gap 135 and the further capillary gap 145, which can each also be referred to as capillary guides. Due to capillary forces, the sample liquid 400 is drawn into the capillary gap 135 and the further capillary gap 145 and fills them before the receiving chamber 130 is completely filled.
Fig. 6 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 während des Befüllens der Prozessierungseinheit 115. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle und die Prozessierungseinheit handeln. Ähnlich zu Figur 4 und Figur 5 ist auch die hier gezeigte Figur 6 in zwei Teilfiguren unterteilt, wobei in der rechten Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der linken Teilfigur dargestellt ist. In der hier gezeigten Darstellung sind der Kapillarspalt 135 und der weitere Kapillarspalt 145 vollständig mit der Probenflüssigkeit 400 gefüllt und die Probenflüssigkeit 400 gelangt auf die Prozessierungseinheit 115 und befüllt die zu aliquotierenden Kompartimente. FIG. 6 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the filling of the processing unit 115. This can be the flow cell and the processing unit described in the previous figures. Similar to FIG. 4 and FIG. 5, FIG. 6 shown here is also divided into two sub-figures, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure. In the representation shown here, the capillary gap 135 and the further capillary gap 145 are completely filled with the sample liquid 400 and the sample liquid 400 reaches the processing unit 115 and fills the compartments to be aliquoted.
Fig. 7 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer vollständig mit Probenflüssigkeit 400 gefüllten Flusszelle 100. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. Ähnlich zu Figur 4, Figur 5 und Figur 6 ist auch die hier gezeigte Figur 7 in zwei Teilfiguren unterteilt, wobei in der rechten Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der linken Teilfigur dargestellt ist. In der hier gezeigten Darstellung ist die gesamte Flusszelle 100 mit der Probenflüssigkeit 400 benetzt. 7 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 completely filled with sample liquid 400. This can be the flow cell described in the previous figures. Similar to FIG. 4, FIG. 5 and FIG. 6, FIG. 7 shown here is also divided into two sub-figures, with the right-hand sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the left-hand sub-figure. In the here shown representation, the entire flow cell 100 is wetted with the sample liquid 400 .
Fig. 8 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 während des Einbringens eines Versiegelungsfluids 800. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. Ähnlich zu Figur 4, Figur 5, Figur 6 und Figur 7 ist auch die hier angezeigte Figur 8 in zwei Teilfiguren unterteilt, wobei in der rechten Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der linken Teilfigur dargestellt ist. In der hier gezeigten Darstellung wird zur Verdrängung der Probenflüssigkeit 400, die auch als Fluid 1 bezeichnet werden kann, und zur Versiegelung der Prozessierungseinheit 115 ein Versiegelungsfluid 800, das auch als Fluid 2 oder als Verdrängungsfluid bezeichnet werden kann, in die Flusszelle 100 eingebracht. In diesem Ausführungsbeispiel handelt es sich bei dem Versiegelungsfluid um ein Mineralöl. Optional können auch Silikonöle, fluorierte Kohlenwasserstoffe wie 3M Fluorinert oder Fomblin in geeigneter Kombination eingesetzt werden, wobei die beiden Phasen nicht oder nur geringfügig miteinander mischbar sind, beispielsweise 3M Fluorinert FC40, FC- 70 und/oder Silikonöl. 8 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the introduction of a sealing fluid 800. This can be the flow cell described in the previous figures. Similar to FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6 and FIG. 7, FIG. 8 shown here is also divided into two sub-figures, with the right sub-figure showing an enlargement of part of the schematic illustration of the left sub-figure. In the illustration shown here, a sealing fluid 800, which can also be referred to as fluid 2 or displacement fluid, is introduced into the flow cell 100 to displace the sample liquid 400, which can also be referred to as fluid 1, and to seal the processing unit 115. In this embodiment, the sealing fluid is a mineral oil. Optionally, silicone oils, fluorinated hydrocarbons such as 3M Fluorinert or Fomblin can also be used in a suitable combination, with the two phases being immiscible or only slightly miscible, for example 3M Fluorinert FC40, FC-70 and/or silicone oil.
Fig. 9 zeigt eine schematische Darstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 während des Verdrängens der Probenflüssigkeit 400 durch das Versiegelungsfluid 800. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. Ähnlich zu Figur 4, Figur 5, Figur 6, Figur 7 und Figur 8 ist auch die hier gezeigte Figur 9 in zwei Teilfiguren unterteilt, wobei in der rechten Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der linken Teilfigur dargestellt ist. In der hier gezeigten Darstellung ist die Aufnahmekammer 130 zu einem großen Teil von dem Versiegelungsfluid 800 gefüllt, wodurch die Probenflüssigkeit 400 aus der Aufnahmekammer 130 verdrängt wird. Die im Kapillarspalt 135 und im weiteren Kapillarspalt 145 eingeschlossene Probenflüssigkeit 400 verbleibt dort und dient bei der sequenziellen Prozessführung der Aliquotierungsstruktur mit dem Versiegelungsfluid 800 als Phaseshaper der entstehenden Grenzfläche zwischen der Probenflüssigkeit 400 und dem Versiegelungsfluid 800. Hierdurch wird eine vollständige, Pinning-freie Verdrängung der Probenflüssigkeit 400 aus dem funktionalen Bereich der Prozessierungseinheit 115 mit den zu aliquotierenden Kompartimenten erreicht. 9 shows a schematic representation of an exemplary embodiment of a flow cell 100 during the displacement of the sample liquid 400 by the sealing fluid 800. This can be the flow cell described in the previous figures. Similar to FIG. 4, FIG. 5, FIG. 6, FIG. 7 and FIG. 8, FIG. 9 shown here is also divided into two partial figures, with the right partial figure showing an enlargement of part of the schematic illustration of the left partial figure. In the representation shown here, the receiving chamber 130 is largely filled with the sealing fluid 800 , as a result of which the sample liquid 400 is displaced from the receiving chamber 130 . The sample liquid 400 enclosed in the capillary gap 135 and in the further capillary gap 145 remains there and serves as a phase shaper of the resulting interface between the sample liquid 400 and the sealing fluid 800 in the sequential process of the aliquoting structure with the sealing fluid 800. This ensures a complete, pinning-free displacement of the Sample liquid 400 from the functional area of the processing unit 115 is reached with the compartments to be aliquoted.
Fig. 10 zeigt eine schematische Querschnittsdarstellung eines Ausführungsbeispiels einer Flusszelle 100 mit einem Kapillarspalt 135. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. Zur Verdeutlichung der Ausformung des Kapillarspalts 135 ist die hier gezeigte Figur 10 in zwei Teilfiguren unterteilt, wobei in der unteren Teilfigur eine Vergrößerung eines Teils der schematischen Darstellung der oberen Teilfigur dargestellt ist. In dieser Ausführungsform ist der Kapillarspalt 135 zwischen der Deckeleinrichtung 120, die auch als mikrofluidische Komponente - Top Side bezeichnet werden kann, und der Prozessierungseinheit 115, die auch als Siliziumkomponente bezeichnet werden kann, angeordnet. Dabei werden sowohl die Prozessierungseinheit 115 als auch der Kapillarspalt 135 von der Aufnahmeeinrichtung 105 umschlossen, die auch als mikrofluidische Komponente - Bottom Side bezeichnet werden kann. In einem alternativen Ausführungsbeispiel kann der Kapillarspalt 135 auch seitlich der Prozessierungseinheit 115, die auch als zu integrierende Komponente bezeichnet werden kann, und/oder nur in Teilbereichen der Flusszelle 100 platziert werden. 10 shows a schematic cross-sectional illustration of an exemplary embodiment of a flow cell 100 with a capillary gap 135. This can be the flow cell described in the previous figures. In order to clarify the shape of the capillary gap 135, FIG. 10 shown here is divided into two sub-figures, with the lower sub-figure showing an enlargement of part of the schematic representation of the upper sub-figure. In this embodiment, the capillary gap 135 is arranged between the cover device 120, which can also be referred to as a microfluidic component—top side, and the processing unit 115, which can also be referred to as a silicon component. In this case, both the processing unit 115 and the capillary gap 135 are surrounded by the receiving device 105, which can also be referred to as a microfluidic component—bottom side. In an alternative exemplary embodiment, the capillary gap 135 can also be placed to the side of the processing unit 115, which can also be referred to as a component to be integrated, and/or only in partial areas of the flow cell 100.
Mit anderen Worten zeigen die vorangegangenen Figuren 1 bis 10 eine Flusszelle 100, welche ein kontinuierliches Pinning-freies Benetzen von Teilbereichen der Flusszelle 100 mit einer Probenflüssigkeit 400 erlaubt, unter dem Einsatz einer weiteren Flüssigkeit, beziehungsweise eines Versiegelungsfluids 800, und unter Ausnutzen eines durch Kapillarkräfte induziertem Zurückbleiben oder Einschließen der weiteren Flüssigkeit auf einer dafür vorgesehenen Oberfläche beziehungsweise in dafür vorgesehenen Teilbereichen der Flusszelle 100. Die Flusszelle 100 ist also derart ausgestaltet, dass ein Zurückbleiben oder Einschließen der weiteren Flüssigkeit in insbesondere dafür vorgesehenen Teilbereichen, wie beispielsweise in Kapillarspalten, erfolgt, um ein besonders definiertes Befüllen von übrigen Teilbereichen der Flusszelle 100 mit einer Probenflüssigkeit 400 zu erzielen. Fig. 11 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 1100 zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einer Flusszelle. Dabei kann es sich um die in den vorangegangenen Figuren beschriebene Flusszelle handeln. Das Verfahren 1100 umfasst einen Schritt 1105 des Benetzens des mindestens einen Kapillarspalts mit dem Fluid. Mit anderen Worten werden in diesem ersten Schritt Teilbereiche der Flusszelle mit einer Flüssigkeit benetzt. Zudem umfasst das Verfahren 1100 einen Schritt 1110 des Einschließens eines Teils des Fluids in dem Kapillarspalt und einen Schritt 1115 des Einbringens einer Probenflüssigkeit in die Aufnahmekammer. Dabei können der Schritt 1110 des Einschließens und der Schritt 1115 des Einbringens auch in umgekehrter Reihenfolge, beziehungsweise gleichzeitig durchgeführt werden. Mit anderen Worten erfolgt ein Einbringen der Probenflüssigkeit in die Flusszelle. Bei dem Einbringen der Probenflüssigkeit kommt es insbesondere zu einem durch Kapillarkräfte induziertem Zurückbleiben oder Einschließen des Fluids auf einer Oberfläche beziehungsweise in Teilbereichen der Flusszelle, sodass ein kontinuierliches Pinning-freies Befüllen von Teilbereichen der Flusszelle mit der Probenflüssigkeit erzielt werden kann, das heißt insbesondere ein Befüllen, bei dem ein kontinuierliches Fortschreiten einer an die Probenflüssigkeit angrenzenden Phasengrenzfläche durch die Flusszelle hindurch erzielt wird. Durch den Einsatz des Fluids und das Vorbenetzen einer Oberfläche der Flusszelle mit dem Fluid und durch das Einschließen des Fluids in Teilbereichen der Flusszelle kann das Benetzungsverhalten der Probenflüssigkeit bei dem Befüllen von Teilbereichen der Flusszelle vorteilhaft angepasst werden. In other words, the preceding figures 1 to 10 show a flow cell 100, which allows a continuous pinning-free wetting of partial areas of the flow cell 100 with a sample liquid 400, using a further liquid, or a sealing fluid 800, and utilizing a capillary force induced retention or inclusion of the additional liquid on a surface provided for this purpose or in sub-areas of the flow cell 100 provided for this purpose. The flow cell 100 is therefore configured in such a way that the additional liquid remains or is included in sub-areas provided for this purpose, such as in capillary gaps, for example, in order to achieve a particularly defined filling of other partial areas of the flow cell 100 with a sample liquid 400. FIG. 11 shows a flow chart of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid with a flow cell. This can be the flow cell described in the previous figures. The method 1100 includes a step 1105 of wetting the at least one capillary gap with the fluid. In other words, in this first step, partial areas of the flow cell are wetted with a liquid. In addition, the method 1100 includes a step 1110 of enclosing part of the fluid in the capillary gap and a step 1115 of introducing a sample liquid into the receiving chamber. Step 1110 of enclosing and step 1115 of introducing can also be carried out in reverse order or simultaneously. In other words, the sample liquid is introduced into the flow cell. When the sample liquid is introduced, the fluid is left behind or trapped on a surface or in partial areas of the flow cell, induced by capillary forces, so that continuous pinning-free filling of partial areas of the flow cell with the sample liquid can be achieved, i.e. in particular filling , in which a continuous progression of a phase boundary surface adjoining the sample liquid through the flow cell is achieved. By using the fluid and pre-wetting a surface of the flow cell with the fluid and by enclosing the fluid in partial areas of the flow cell, the wetting behavior of the sample liquid can be advantageously adjusted when filling partial areas of the flow cell.
Fig. 12 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 1100 zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einer Flusszelle mit einem zusätzlichen Schritt 1200 des Verdrängens zumindest eines Teils des Fluids durch die Probenflüssigkeit. In einem anderen Ausführungsbeispiel kann der Schritt 1200 des Verdrängens eines Teils des Fluids durch ein weiteres Fluid durchgeführt werden. In diesem Ausführungsbeispiel wird eine sequentielle Prozessierung mit mehreren Fluiden in der Flusszelle ermöglicht. Dies ist insbesondere erwünscht, wenn es für die Analyse einer Probe notwendig ist, eine mikrofluidische Struktur zumindest in Teilbereichen vollständig zu befüllen und wieder zu entleeren, beziehungsweise ein Fluid vollständig aus der Struktur zu verdrängen. Fig. 13 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 1100 zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit mit einer Flusszelle mit einem zusätzlichen Schritt 1300 des Auswertens. Im Schritt 1300 des Auswertens wird eine Reaktion der Probenflüssigkeit auf der Prozessierungseinheit ausgewertet, nachdem ein Teil der in die Aufnahmekammer eingebrachten Probenflüssigkeit aus der Aufnahmekammer ausgeleitet wurde. 12 shows a flow chart of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid with a flow cell with an additional step 1200 of displacing at least part of the fluid with the sample liquid. In another embodiment, step 1200 of displacing a portion of the fluid with another fluid may be performed. In this exemplary embodiment, sequential processing with multiple fluids in the flow cell is made possible. This is desirable in particular when it is necessary for the analysis of a sample to completely fill and again empty a microfluidic structure at least in partial areas, or to completely displace a fluid from the structure. FIG. 13 shows a flow chart of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid with a flow cell with an additional step 1300 of evaluation. In step 1300 of evaluation, a reaction of the sample liquid on the processing unit is evaluated after part of the sample liquid introduced into the receiving chamber has been discharged from the receiving chamber.
Fig. 14 zeigt ein Ablaufdiagramm eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 1400 zum Herstellen einer Flusszelle. Das Verfahren 1400 umfasst einen Schritt 1405 des Bereitstellens der Aufnahmeeinrichtung und der Deckeleinrichtung und einen Schritt 1410 des Zusammenfügens der Aufnahmeeinrichtung und der Deckeleinrichtung. 14 shows a flow chart of an embodiment of a method 1400 for manufacturing a flow cell. The method 1400 comprises a step 1405 of providing the receiving device and the cover device and a step 1410 of assembling the receiving device and the cover device.
Fig. 15 zeigt ein Blockschaltbild eines Ausführungsbeispiels eines Steuergerätes 1500 zum Ansteuern von Schritten eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 1100 zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit. Das Steuergerät 1500 umfasst eine Einrichtung 1510 zum Benetzen des mindestens einen Kapillarspalts mit dem Fluid. Zudem umfasst das Steuergerät 1500 eine Einrichtung 1520 zum Einschließen eines Teils des Fluids in dem Kapillarspalt und eine Einrichtung 1530 zum Einbringen einer Probenflüssigkeit in die Aufnahmekammer. FIG. 15 shows a block diagram of an embodiment of a control device 1500 for controlling steps of an embodiment of a method 1100 for processing a sample liquid. The control unit 1500 includes a device 1510 for wetting the at least one capillary gap with the fluid. In addition, the control unit 1500 includes a device 1520 for enclosing part of the fluid in the capillary gap and a device 1530 for introducing a sample liquid into the receiving chamber.
Fig. 16 zeigt ein Blockschaltbild eines Ausführungsbeispiels eines Steuergerätes 1600 zum Ansteuern von Schritten eines Ausführungsbeispiels eines Verfahrens 1400 zum Herstellen einer Flusszelle. Das Steuergerät 1600 umfasst eine Einrichtung 1610 zum Bereitstellen der Aufnahmeeinrichtung und der Deckeleinrichtung und eine Einrichtung 1620 zum Zusammenfügen der Aufnahmeeinrichtung und der Deckeleinrichtung. FIG. 16 shows a block diagram of an embodiment of a control device 1600 for controlling steps of an embodiment of a method 1400 for manufacturing a flow cell. The control unit 1600 includes a device 1610 for providing the receiving device and the cover device and a device 1620 for joining the receiving device and the cover device.

Claims

Ansprüche Expectations
1. Flusszelle (100) zum Integrieren einer Prozessierungseinheit (115) in eine mikrofluidische Vorrichtung (200), wobei die Flusszelle (100) folgende Merkmale aufweist: eine Aufnahmeeinrichtung (105) mit einer Vertiefung (110), wobei die Prozessierungseinheit (115) in der Vertiefung (110) angeordnet oder anordenbar ist; und eine Deckeleinrichtung (120) zum Abdecken der Vertiefung (110); mindestens einen Kapillarspalt (135) zum Aufnehmen eines Fluids, wobei der Kapillarspalt (135) zwischen einem Randbereich (140) der Deckeleinrichtung (120) und der Aufnahmeeinrichtung (105) und/oder zwischen der Deckeleinrichtung (120) und der Prozessierungseinheit (115) ausgeformt ist. 1. Flow cell (100) for integrating a processing unit (115) into a microfluidic device (200), wherein the flow cell (100) has the following features: a receiving device (105) with a recess (110), wherein the processing unit (115) in the depression (110) is arranged or arrangeable; and a cover means (120) for covering the recess (110); at least one capillary gap (135) for receiving a fluid, the capillary gap (135) being formed between an edge region (140) of the cover device (120) and the receiving device (105) and/or between the cover device (120) and the processing unit (115). is.
2. Flusszelle (100) gemäß Anspruch 1, wobei die Deckeleinrichtung (120) eine Ausnehmung (125) aufweist, wobei zwischen der in der Vertiefung (110) angeordneten oder anordenbaren Prozessierungseinheit (115) und der Ausnehmung (125) eine Aufnahmekammer (130) zum Aufnehmen des Fluids ausgebildet oder ausbildbar ist. 2. Flow cell (100) according to claim 1, wherein the cover device (120) has a recess (125), wherein between the processing unit (115) arranged or arrangable in the recess (110) and the recess (125) there is a receiving chamber (130) is designed or can be designed to receive the fluid.
3. Flusszelle (100) gemäß Anspruch 2, wobei eine Kapillarspalthöhe kleiner ist als eine Höhe eines mittleren Bereichs der Aufnahmekammer (130), insbesondere wobei die Kapillarspalthöhe zumindest nicht mehr als 10% der Höhe des mittleren Bereichs der Aufnahmekammer (130) beträgt. 3. Flow cell (100) according to claim 2, wherein a capillary gap height is smaller than a height of a middle area of the receiving chamber (130), in particular wherein the capillary gap height is at least not more than 10% of the height of the middle area of the receiving chamber (130).
4. Flusszelle (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, mit einem weiteren Kapillarspalt (145), der an einem dem Kapillarspalt (135) gegenüberliegenden weiteren Randbereich (150) der Deckeleinrichtung (120) angeordnet ist. Flusszelle (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei die Deckeleinrichtung (120) eine Erhebung (210) entlang des Randbereichs (140) aufweist, wobei zwischen der Erhebung (210) und dem Randbereich (140) ein Kapillarkanal (220) ausgeformt ist, insbesondere wobei zwischen der Erhebung (210) und der Prozessierungseinheit (115) der Kapillarspalt (135) ausgebildet ist. Flusszelle (100) gemäß Anspruch 4 oder 5, mit einer Einlassöffnung (205) zum Einführen des Fluids in eine Flussrichtung in die Aufnahmekammer (130), wobei die Aufnahmekammer (130) durch den Kapillarspalt (135) und den weiteren Kapillarspalt (145) in Flussrichtung seitlich begrenzt ist. Flusszelle (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Kapillarspalt (135) an die Vertiefung (110) angrenzt. Verfahren (1100) zum Prozessieren einer Probenflüssigkeit (400) mit einer Flusszelle (100) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei das Verfahren (1100) die folgenden Schritte umfasst: 4. Flow cell (100) according to any one of the preceding claims, with a further capillary gap (145) which is at one of the capillary gap (135) opposite further edge region (150) of the cover device (120) is arranged. Flow cell (100) according to one of the preceding claims, wherein the cover device (120) has an elevation (210) along the edge area (140), a capillary channel (220) being formed between the elevation (210) and the edge area (140), In particular, the capillary gap (135) being formed between the elevation (210) and the processing unit (115). Flow cell (100) according to claim 4 or 5, with an inlet opening (205) for introducing the fluid in a flow direction into the receiving chamber (130), wherein the receiving chamber (130) through the capillary gap (135) and the further capillary gap (145) in Flow direction is laterally limited. Flow cell (100) according to one of the preceding claims, wherein the capillary gap (135) is adjacent to the depression (110). Method (1100) for processing a sample liquid (400) with a flow cell (100) according to one of the preceding claims, wherein the method (1100) comprises the following steps:
Benetzen (1105) des mindestens einen Kapillarspalts mit dem Fluid; wetting (1105) the at least one capillary gap with the fluid;
Einschließen (1110) eines Teils des Fluids in dem Kapillarspalt (135); und trapping (1110) a portion of the fluid in the capillary gap (135); and
Einbringen (1115) einer Probenflüssigkeit in die Aufnahmekammer (130). Verfahren (1100) gemäß Anspruch 8, wobei für die Schritte des Benetzens (1105), Einschließens (1110) und Einbringens (1115) die Probenflüssigkeit (400) als das Fluid verwendet wird. Verfahren (1100) gemäß Anspruch 8 oder 9, mit einem Schritt (1200) des Verdrängens zumindest eines Teils des Fluids durch die Probenflüssigkeit (400) und/oder durch ein weiteres Fluid. Verfahren (1100) gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, mit einem Schritt (1300) des Auswertens einer Reaktion der Probenflüssigkeit (400) auf der Prozessierungseinheit (115), nachdem ein Teil der in die Aufnahmekammer (130) eingebrachten Probenflüssigkeit (400) aus der Aufnahmekammer (130) ausgeleitet wurde. Verfahren (1400) zum Herstellen einer Flusszelle (100) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei das Verfahren (1400) die folgenden Schritte umfasst: introducing (1115) a sample liquid into the receiving chamber (130). The method (1100) of claim 8, wherein the wetting (1105), enclosing (1110), and introducing (1115) steps use the sample liquid (400) as the fluid. Method (1100) according to claim 8 or 9, with a step (1200) of displacing at least part of the fluid by the sample liquid (400) and/or by another fluid. Method (1100) according to one of Claims 8 to 10, with a step (1300) of evaluating a reaction of the sample liquid (400) on the processing unit (115) after a part of the sample liquid (400) introduced into the receiving chamber (130) has run out the receiving chamber (130) was discharged. Method (1400) for manufacturing a flow cell (100) according to any one of claims 1 to 7, wherein the method (1400) comprises the following steps:
Bereitstellen (1405) der Aufnahmeeinrichtung (105) und der Deckeleinrichtung (120); und providing (1405) the receiving means (105) and the lid means (120); and
Zusammenfügen (1410) der Aufnahmeeinrichtung (105) und der Deckeleinrichtung (120) um die Flusszelle (100) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7 herzustellen. Steuergerät (1500, 1600), das eingerichtet ist, um die Schritte eines der Verfahren (1100, 1400) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche in entsprechenden Einheiten (1510, 1520, 1630; 1610, 1620) auszuführen und/oder anzusteuern. Computerprogramm, das dazu eingerichtet ist, die Schritte eines der Verfahren (1100, 1400) gemäß einem der vorangegangenen Ansprüche auszuführen und/oder anzusteuern. Maschinenlesbares Speichermedium, auf dem das Computerprogramm nach Anspruch 14 gespeichert ist. Assembling (1410) the receiving means (105) and the lid means (120) to produce the flow cell (100) according to any one of claims 1 to 7. Control unit (1500, 1600) set up to execute and/or to control the steps of one of the methods (1100, 1400) according to one of the preceding claims in corresponding units (1510, 1520, 1630; 1610, 1620). Computer program set up to execute and/or control the steps of one of the methods (1100, 1400) according to one of the preceding claims. Machine-readable storage medium on which the computer program according to claim 14 is stored.
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