EP4154300A1 - Système et procédé d'analyse de composés organiques volatiles (co v) par le plasma à basse température et la spectrométrie de masse (ltp-ms) - Google Patents

Système et procédé d'analyse de composés organiques volatiles (co v) par le plasma à basse température et la spectrométrie de masse (ltp-ms)

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EP4154300A1
EP4154300A1 EP21733500.9A EP21733500A EP4154300A1 EP 4154300 A1 EP4154300 A1 EP 4154300A1 EP 21733500 A EP21733500 A EP 21733500A EP 4154300 A1 EP4154300 A1 EP 4154300A1
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EP
European Patent Office
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gas
membrane
vocs
outlet
plasma
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21733500.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Isabelle SALZET
Julien Franck
Michel Salzet
Flore HERVE
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Hospitalier Universitaire de Lille
Universite de Lille
Original Assignee
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Centre Hospitalier Regional Universitaire de Lille CHRU
Universite de Lille
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Centre Hospitalier Regional Universitaire de Lille CHRU, Universite de Lille filed Critical Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Publication of EP4154300A1 publication Critical patent/EP4154300A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • H01J49/04—Arrangements for introducing or extracting samples to be analysed, e.g. vacuum locks; Arrangements for external adjustment of electron- or ion-optical components
    • H01J49/0468—Arrangements for introducing or extracting samples to be analysed, e.g. vacuum locks; Arrangements for external adjustment of electron- or ion-optical components with means for heating or cooling the sample
    • H01J49/049—Arrangements for introducing or extracting samples to be analysed, e.g. vacuum locks; Arrangements for external adjustment of electron- or ion-optical components with means for heating or cooling the sample with means for applying heat to desorb the sample; Evaporation
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
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    • A61B5/082—Evaluation by breath analysis, e.g. determination of the chemical composition of exhaled breath
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    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/575—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
    • G01N33/57515—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer of the breast

Definitions

  • the present disclosure relates to the field of the detection of volatile organic compounds, VOCs.
  • the present disclosure relates to the field of VOC analysis systems, and more particularly VOCs adsorbed on an adsorbent membrane, as well as methods for analyzing such VOCs.
  • a single species of ions is selected using a quadrupole, such as the ILO + , NO + and 0 2 + ions, which are injected in a cell in order to ionize the VOCs present for their analysis according to their mass-to-charge ratio (m / z) in a second quadrupole.
  • a quadrupole such as the ILO + , NO + and 0 2 + ions
  • m / z mass-to-charge ratio
  • This technique makes it possible to independently select three primary ions making it possible to obtain three different mass spectra; which is interesting for the analysis of compounds having different properties.
  • SIFT-MS allows real-time analysis and simultaneous quantification of multiple VOCs without prior pre-treatment. It is therefore fast, easy to handle and offers a detection limit of the order of ppb. However, it has the drawback of exclusively analyzing gaseous samples and does not allow surface analysis.
  • proton transfer mass spectrometry in English: proton transfer mass spectrometry, PTR-MS.
  • This technique was developed in the mid-1990s, is an evolution of SIFT and is based on the gas phase proton transfer reaction between hydronium ions (H 3 0 + ) and VOCs.
  • the proton transfer reaction is carried out in a drift cell which makes it possible to limit the formation of clusters with the water molecules contained in the ambient air. The exothermicity of the proton transfer being low, little or no fragmentation is observed, making it possible to detect intact species, thus simplifying the identification of VOCs.
  • the PRT-MS was equipped with a quadrupole as an analyzer but other instruments such as the ion trap (in English: ion trop) or the time of flight (in English: time offlight, TOF) have been integrated into the PTR-MS.
  • the introduction of the TOF made it possible to detect VOCs with greater resolution and also greater precision in mass measurement.
  • PTR-MS has a detection limit of the order of ppt and above all does not require preconcentration of the sample which can be time consuming.
  • the advantage of this technique is based on the almost real-time analysis without the need to adsorb and then desorb the sample, and these adsorption and desorption can lead to losses linked to the properties of the support.
  • MIMS membrane introduction mass spectrometry
  • the direct coupling between the semipermeable membranes and the mass spectrometer provides a fast continuous analysis method with minimal sample preparation.
  • the selectivity and the sensitivity of this technique are governed by the efficiency of ionization and the mass spectrometer but also by the selectivity of the membranes used. This technique is applicable to liquid or gaseous samples.
  • LTP-MS low temperature plasma-mass spectrometry
  • a plasma is generated using a dielectric barrier discharge (DBD) obtained by the application of a high voltage and the use of gases such as helium.
  • DBD dielectric barrier discharge
  • This plasma allows the ionization of VOCs directly on the surface of solid or liquid samples, but also of VOCs already present in the gas phase (ambient air and exhaled breath).
  • LTP is a source of mild ionization allowing real-time analysis of VOCs from solid, liquid or gaseous samples, and possibly directly on the surface of these. This technique is also compatible with the analysis of exhaled air and ambient air.
  • the present disclosure improves the situation.
  • the present invention provides a system for analyzing VOCs adsorbed on an adsorbent membrane by LTP-MS, comprising:
  • a low-temperature plasma ionizer adapted to emit a plasma flow in a plasma emission direction, thus ionizing the VOCs adsorbed by the membrane and forming an ionized gas loaded with VOCs;
  • Another aspect of the present invention is a method for analyzing VOCs adsorbed on an adsorbent membrane by LTP-MS, comprising:
  • Another aspect of the present invention is a method of aid in the diagnosis, in particular of breast cancer, comprising the method described above, in which VOCs originating from the patient have been adsorbed on the adsorbent membrane, the method further comprising determining the medical status of the patient based on the results of the comparison.
  • FIG. 1 shows a diagram of a first system where desorption and ionization are carried out in the same place or in the immediate vicinity.
  • FIG. 2 shows a schematic of a second system where desorption and ionization are carried out at the same location or in close proximity.
  • FIG. 3 shows a diagram of a third system where desorption and ionization are carried out in the same place or in the immediate vicinity.
  • FIG. 4 shows a diagram of a first system where desorption and ionization are carried out remotely.
  • FIG. 5 shows a diagram of a second system where desorption and ionization are carried out remotely.
  • FIG. 6 shows a diagram of a third system where desorption and ionization are carried out remotely.
  • FIG. 7 shows a diagram of a barrel-shaped membrane support usable in the system of figure 6.
  • FIG. 8 shows a diagram of a translational plate-shaped membrane support usable in the system of Figure 6.
  • FIG. 9 shows a schematic of a single electrode LTP ionizer.
  • FIG. 10 shows a schematic of a two-electrode LTP ionizer.
  • FIG. 11 is a graph illustrating the minimum size (in angstroms) of the pores of an adsorbent membrane to allow a molecule of a given size (in dalton) to pass through.
  • FIG. 12 presents four spectra obtained by the method and the system according to the invention: PI and P2 are spectra obtained from two patients with breast cancer and SI and S2 are spectra obtained from two healthy people in the left breast.
  • FIG. 13 presents two spectra obtained from a single patient using the method and the system according to the invention: B1 is the corresponding spectrum for the right breast and B2 for the left breast.
  • Such a system which can be on-board, comprises a receptacle 1 for receiving the adsorbent membrane M, a low-temperature plasma ionizer 2 (LTP ionizer) and suitable for emitting a flow of plasma P in an emission direction of plasma ionizing the VOCs adsorbed by the M membrane and a spectrometer of mass (MS) 3 configured to analyze the gas mixture comprising ionized VOCs such as cyclohexanol CeHn-OH, dodecan-2-one CH 3- CO- (CH 2 ) 9- CH 3 , nonan-2-one CH 3- CO- (CH 2 ) 6- CH 3 and 4-methylheptan-2-one CH 3- CO-CH 2- CH (CH 3 ) - (CH 2 ) 2- CH 3 .
  • LTP ionizer low-temperature plasma ionizer 2
  • MS spectrometer of mass
  • the system can also comprise an ion mobility cell (not shown in the figures) for an LTP-IMS (ion mobility spectrometry) -MS analysis.
  • This ion mobility cell can be provided separately from the MS between the latter and the LTP ionizer or be an integral part of the MS.
  • ionized species such as ionized gas or ionized VOCs.
  • ionized gas or ionized VOCs ionized species
  • this does not necessarily mean that all of the molecules of the ionized species have been ionized by the plasma, but that at least some of the gas or VOCs have been ionized.
  • the system may further comprise a power supply 4 for supplying the LTP ionizer 2, in particular at a voltage between 1 and 30 kV (preferably 7 to 18 kV) and / or at a frequency between 0 , 8 and 30 kHz (preferably 2 to 10 kHz).
  • the combination of the preferred ranges is particularly suitable for one of the many applications envisaged, which is the detection of breast cancer.
  • the power can be continuous or alternating. In the latter case, the following combinations are of particular interest: (4 kV; 24 kHz) to (6 kV; 20 kHz); (5.5 kV; 25 kHz) to (7 kV; 21 kHz); (6.5 kV, 25 kHz) to (10 kV; 23.5 kHz).
  • the ionizer can be configured to produce plasma continuously or by pulsation.
  • the LTP 2 ionizer can be of two types: a first type with a single electrode ( Figure 9) and a second type with two electrodes ( Figure 10). In the figures showing the system, only the two-electrode LTP 2 ionizer is shown, but this can be replaced by a single-electrode LTP 2 ionizer.
  • the LTP ionizer 2 typically comprises a T-connector 24 with two coaxial arms 241, 242 and a transverse arm 243, a dielectric barrier 22 connected to one of the two coaxial arms, an electrode extending through the T-connector 24 by the two coaxial arms 241, 242 and the dielectric barrier 22 to a position near and upstream of the plasma outlet 28.
  • Electrode 26 can be connected to power supply 4 in operation.
  • Electrode 26 can be copper.
  • the electrode 26 is a metal wire, for example 1.5 mm in diameter.
  • the inert gas of the LTP for which the transverse arm 243 of the T-connector 24 serves as the injection inlet, can be dinitrogen, water vapor or a rare gas.
  • this rare gas can be argon, helium or neon. A mixture of these mentioned gases is also possible.
  • the LTP 2 ionizer can be configured for inert gas injection at a flow rate between 50 and 1000 mL / min.
  • the LTP 2 ionizer with a single electrode typically further comprises three glass tubes 21, 22, 23 connected end to end: ie the second tube 22 is connected by one of its ends to the first tube 21 and through the other of its ends to the third tube 23. It also comprises a flexible tube 25.
  • the two coaxial arms 241, 242 of the T-connector 24 connect the first tube 21 to the second tube 22.
  • the flexible tube 25 connects between them the second tube 22 and the third tube 23.
  • the electrode 26 extends inside the first and second tubes 21, 22, in particular from the end of the first tube 21 not connected to the second tube 22, until 'at the end of the second tube 22 connected to the third tube 23 without going beyond the second tube 22.
  • the second tube 22 forms the dielectric discharge barrier and the third tube 23 forms a capillary extension.
  • the LTP 2 ionizer with two electrodes typically further comprises a glass tube 22 forming the dielectric barrier and extending through the T-connector 24 from the first coaxial arm 241 thereof. and to the plasma outlet 28 formed by one end of the glass tube 22.
  • the first electrode 26 extends through the glass tube 22 to the position downstream of the plasma outlet 28.
  • the ionizer LTP 2 comprises a second electrode 29 arranged around the second tube 22 so as to also surround the first electrode 26 and not to exceed the end thereof.
  • the second electrode 29 has an annular shape.
  • the second electrode 29 is preferably made of copper and connected to ground to serve as a reference electrode.
  • LTP 2 ionizers having the same structure as the single electrode ionizer described above but with two electrodes, the second electrode serving as a reference; as well as LTP 2 ionizers having the same structure as the two-electrode ionizer described above but with a single electrode, the mass of the power supply serving as a reference.
  • FIG. 1 to 3 show variants in which the ionization is carried out at the location or at least near the desorption of the VOCs and Figures 4 to 5 illustrate variants in which the ionization is carried out at a distance from the desorption of VOCs.
  • Figures 1 to 3 show systems in which the receptacle 1 is arranged under the plasma flow P so that the plasma flow P is directed towards the membrane M when the latter is received in the receptacle 1.
  • receptacle 1 and LTP ionizer 2 are arranged so that the plasma plume P touches or is flush with the upper surface of the membrane M when the latter is positioned on the receptacle 1.
  • a heating 4 (preferably homogeneous) can also be provided in the system for heating the M membrane and thus aid in the desorption of VOCs.
  • this heater 4 is placed below the receptacle 1 which transmits the heat generated by the heater 4 to the membrane M.
  • the heater 4 is configured to allow heating between 0 and 500 ° C (preferably between 0 and 400 ° C). , in particular between 200 and 300 ° C or even between 225 and 275 ° C; for example 50 ° C, 100 ° C, 150 ° C, 200 ° C, 250 ° C, 300 ° C, 350 ° C, 400 ° C, 450 ° C) and help in the desorption of VOCs.
  • Figure 1 shows a system in which the receptacle 1 is arranged just below the LTP ionizer 2 and near the inlet 31 of the MS 3.
  • the receptacle 1 is arranged so as to that the plasma feather P formed is directed towards the adsorbent membrane M.
  • the receptacle 1 can be arranged so that a front edge M1 of the adsorbent membrane M when the latter is received by the receptacle, is located between 0 and 20 mm from inlet 31 of the MS.
  • the receptacle 1 and the LTP ionizer 2 can be arranged so that the outlet 28 of the plasma feather and the surface of the adsorbent membrane M when the latter is in place, are spaced from 0 to 20 mm.
  • the LTP ionizer 2 can also be arranged to rotate so that G angle formed by the plasma plume P and the surface of the adsorbent membrane when the latter is in place, is between 0 and 90 °, preferably between 35 and 75 ° thus making it possible to force the gas in the direction of the MS.
  • the axis of rotation being horizontal is perpendicular to the axis of the inlet 31 of the MS; the angle a being acute when the LTP ionizer 2 is moved away from the MS 3.
  • the plasma plume P generated by the LTP ionizer 2 has two functions: that of desorbing the VOCs and that of ionizing them.
  • Figure 2 shows a system similar to that of Figure 1.
  • the difference lies in the receptacle 1 comprising an inlet 11 for carrier gas on a lower surface thereof.
  • a carrier gas can be injected under the lower surface of the adsorbent membrane M.
  • the carrier gas can in particular be an inert gas, for example dinitrogen, helium, argon or a mixture thereof.
  • the cross section of the carrier gas inlet 11 has substantially the same dimension as the membrane M.
  • a grid is provided at the carrier gas inlet.
  • the gas source is preferably suitable for emitting a carrier gas flow rate of between 0.5 and 7 L / min.
  • the gas source can be the same as that of the MS; above 7 L / min, there is a risk of disturbing the plasma.
  • This carrier gas inlet can be extended by an injection tube connected to a carrier gas source. Preferably, heating is provided around the injection tube.
  • Figure 3 shows a system in which the receptacle 1 is a reclosable container so as to form a confined environment with the exception of an inlet and a gas outlet as well as an inlet of plasma.
  • the container 1 is therefore closed and can be made airtight.
  • the receptacle comprises a carrier gas inlet 11 for the arrival of a carrier gas inside the receptacle 1, a plasma inlet 13, and a gas outlet 12 for the outlet of an ionized gas charged with VOCs comprising the carrier gas and potentially ionized VOCs.
  • the carrier gas can in particular be an inert gas, for example dinitrogen, helium, argon or a mixture of these.
  • the container 1 may have a cylindrical geometry with a lower support surface and an upper surface parallel to each other and a side surface connecting the lower and upper surfaces.
  • the gas inlet 11 may be an injection tube connected at its free end to a source of inert gas.
  • the axis of the injection tube and the upper surface of the container can form an angle b of between 30 and 75 ° or even between 35 and 75 ° allowing the gas to be forced towards the gas outlet 12.
  • the inner diameter of the injection tube can be between 2 and 10 mm.
  • the gas source is preferably suitable for emitting an inert gas flow rate of between 0.5 and 7 L / min.
  • the gas source can be the same as that of the MS; above 7 L / min, there is a risk of disturbing the plasma
  • the plasma inlet 13 may be an orifice made on the upper surface of the container 1. Alternatively, the plasma inlet 13 may be a short tube extending from the upper surface of the container 1. In the In two cases, the plasma inlet 13 can be connected to the plasma outlet port of the LTP ionizer. This connection can be direct with the plasma outlet of the LTP ionizer in contact with the plasma inlet 13, or via a connector (not shown). This connection can be hermetic or non-hermetic.
  • the outlet 12 can be a guide tube for guiding the ionized gas to the inlet 31 of the MS. It is preferably carried out on a lateral surface of the container 1.
  • the axis of the guide tube is preferably horizontal and connects the outlet of the container 1 and the inlet 31 of the MS.
  • the inside diameter of the guide tube can be between 2 and 12 mm.
  • the free end of the guide tube can be arranged at a distance between 0 and 100 mm from the inlet of the MS.
  • the container 1 and the LTP ionizer 3 can be arranged so that the outlet of the plasma plume P and the surface of the adsorbent membrane when the latter is received there, are spaced from 0 to 50 mm .
  • the LTP ionizer can also be arranged to rotate so that the angle formed by the plasma feather and the surface of the adsorbent membrane when the latter is in place is between 30 and 90 °, preferably between 35 and 75 ° thus making it possible to force the gas in the direction of the MS.
  • the axis of rotation being horizontal is perpendicular to the axis of the inlet of the MS; the angle being acute when the LTP ionizer is moved away from the MS.
  • the Plasma feather generated by the LTP ionizer has two functions: that of desorbing VOCs and that of ionizing them.
  • Heating can also be provided for heating the container, in particular between 0 and 500 ° C. and thus assist in the desorption of VOCs.
  • the heating temperature is between 0 and 400 ° C, in particular between 200 and 300 ° C or even between 225 and 275 ° C; for example 50 ° C, 100 ° C, 150 ° C, 200 ° C, 250 ° C, 300 ° C, 350 ° C, 400 ° C, 450 ° C) and to aid in the desorption of VOCs.
  • Figures 4 to 6 show systems in which the receptacle 1 is a reclosable container so as to form a confined environment except for an inlet and an outlet, and comprises an inlet 11 for carrier gas and a gas outlet 12 loaded with VOCs.
  • the container 1 can be an Erlenmeyer flask ( Figures 4 and 5) provided with a stopper 14, in particular made of cork, with two through bores made in the stopper 14.
  • the bores allow the introduction of two tubes: a first tube 11 forming a carrier gas inlet, the end of which inserted into the container is located near the bottom of the container; and a second VOC-laden gas outlet tube 12 whose end inserted into the container is at a higher altitude than the end of the carrier gas inlet tube.
  • Each of the first and second tubes can have an internal diameter of between 2 and 10 mm.
  • the carrier gas inlet 11 can be connected to a source of carrier gas.
  • the carrier gas is especially an inert gas, for example dinitrogen, helium, argon or a mixture thereof.
  • the gas source can be configured to deliver a flow rate between 0.5 and 7 L / min.
  • the gas source can be the same as that of the MS; above 7 L / min, there is a risk of disturbing the plasma
  • the heater 4 can be placed under the receptacle.
  • Figure 4 shows a system which further comprises a guide tube 15.
  • the outlet 12 of gas loaded with VOC is extended by the guide tube 15 whose free end is close to the flow. of plasma P, and in particular from the end of the plasma feather, when the latter is emitted so that the plasma ionizes the gas charged at the outlet of the guide tube 15 and before its entry into the MS 3.
  • L The axis of the guide tube 15 preferably forms an angle g of between 10 and 65 ° with the vertical.
  • the distance between the free end of the guide tube 15 and the inlet 31 of the MS can be between 2 and 50 mm.
  • the guide tube 15 may have an internal diameter of between 2 and 10 mm.
  • the guide tube 15 and the second tube forming an outlet 12 for gas loaded with VOCs can be made in a single piece.
  • the LTP 2 ionizer can also be arranged in rotation so that the angle formed by the plasma plume P and the horizontal, is between 0 and 90 °, preferably between 35 and 75 ° thus allowing force the gas in the direction of the MS.
  • the axis of rotation being horizontal is perpendicular to the axis of the inlet 31 of the MS; the angle being acute when the ionizer LTP 2 is moved away from the MS 3.
  • the ionizer LTP 2 and the MS 3 can be arranged so that the axis of the plasma pen P is coaxial with the inlet 31 of the MS when the angle is equal to 0. In this position with a zero angle, the distance between the end of the plasma feather and the inlet of the MS can be between 1 and 70 mm.
  • Figure 5 shows a system further comprising a two-arm connector 17.
  • a first arm is connected to the outlet 12 of the container 1, for example by means of a flexible 16.
  • a second arm has a directed end. towards entrance 31 of the MS.
  • the tax of the second arm is preferably coaxial with input 31 of the MS.
  • An orifice disposed between the first and second arm serves to receive the plasma feather. This orifice can be replaced by a third arm; the connector was then a three-arm connector.
  • the three-arm connector 17 can be a T-connector with the first arm and the second arm coaxial in the same first direction and the third arm transverse to the coaxial arms and extending in a second direction different from the first direction.
  • the internal diameter of the first and second arm can be between 2 and 10 mm.
  • the length between the free ends of the first and second arms can be between 2 and 20 cm.
  • the distance between the entrance of the MS and the free end of the arm facing it can be between 0 and 70 mm.
  • the length of the hose can be between 2 and 200 cm.
  • the third arm can be connected to the plasma outlet port of the LTP ionizer.
  • This connection can be direct with the plasma outlet port of the LTP ionizer in contact with the third arm or the edge of the orifice which replaces it, or via a connector (not shown).
  • This connection can be hermetic or non-hermetic.
  • Figure 6 shows a system which further comprises an injection tube 18 of carrier gas and a guide tube 15.
  • the injection tube 18 of carrier gas extending along an injection axis of gas and one of the ends of which, the outlet end, opens into the closed container 1 for the inlet 11 thereof.
  • the closed container is configured to maintain the adsorbent membrane M in a position where its surface is perpendicular to the gas injection axis, thus allowing the carrier gas to be charged with VOC as it passes through the membrane; for example by comprising a membrane support.
  • the guide tube 15 serves for conveying the gas laden with VOCs from the outlet 12 of the closed container to the LTP ionizer 2 and the MS 3.
  • the length of the vector gas injection tube 18 can be between 5 and 100 cm.
  • the internal diameter of the carrier gas injection tube can be between 2 and 10 mm.
  • a source of carrier gas may be provided and connected to the free end of the gas injection tube for the injection of inert gas.
  • the inert gas can be nitrogen, water vapor, or a rare gas. In the case where the inert gas is a rare gas, this rare gas can be argon or helium. A mixture of these mentioned gases is also possible.
  • the gas source can be configured to allow a carrier gas flow rate between 0.05 and 7 L / min.
  • the gas source can be the same as that of the MS; above 7 L / min, there is a risk of disturbing the plasma
  • the vector gas injection tube 18 may be provided with a valve 181 and / or the inlet 11 of the closed container with a valve 111.
  • the valve 181 makes it possible to avoid too much pressure at the interior of the carrier gas injection tube 18; which could damage the adsorbent membrane.
  • the valve 111 makes it possible to control the gas flow, in particular a finer control than that of the source of inert gas.
  • the axis of the guide tube 15 is preferably coaxial with the axis of the inlet 31 of the MS.
  • the length of the guide tube can be between 1 and 10 cm.
  • the inside diameter of the guide tube can be between 1 and 10 mm.
  • the guide tube 15 can be a three-arm connector with two arms forming the guide tube itself (the first arm being at the outlet of the container 1 and the second arm emerging in the vicinity of or connected to the inlet 31 of the MS ) and a third arm for the plasma feather generated by the LTP 2 ionizer in order to carry out ionization in a confined environment.
  • the three-arm connector may be a T-connector with the first and second coaxial arms forming the actual guide tube and the third arm transverse to the first and second arms
  • the three-arm connector may be a T-connector with the first and second arms. second coaxial arm and the third transverse arm with respect to the first and second arm.
  • the third arm can be connected to the plasma outlet of the LTP ionizer.
  • This connection can be direct with the plasma outlet of the LTP ionizer in contact with the third arm or via a connector (not shown).
  • This connection can be hermetic or non-hermetic.
  • the third arm can be replaced by a single orifice.
  • the heater 4 can be provided around the injection tube 18 for heating the carrier gas, for example using an electric heating tape wound around the carrier gas injection tube.
  • the electric heating tape can for example be clamped on the carrier gas injection tube or glued to it.
  • the closed container 1 may further include a sampling inlet 191 for the inlet of a sample gas and the loading of the adsorbent membrane M with VOCs and a sampling outlet 192 for the outlet of the sample gas.
  • the inlet 191 and the outlet 192 for sampling can be positioned on either side of the membrane holder, in the direction of the flow of carrier gas.
  • Two versions can be planned:
  • the sample inlet 191 is downstream and the sample outlet 192 upstream with respect to the direction of the flow of carrier gas (membrane not passing VOCs);
  • the sample inlet 191 is upstream and the sample outlet 192 is downstream with respect to the direction of the flow of carrier gas (VOC pass-through membrane).
  • two ports can be provided on either side of the membrane support and acting as both inlet and outlet for the sample gas depending on whether the gas flow of sample is in the same direction as the flow of carrier gas, or in the opposite direction.
  • the membrane support 9 can serve as a membrane store.
  • the membrane support 9 can be adapted to be inserted by sliding into a housing for receiving the latter.
  • it can be configured to be set in motion, for example rotary and / or translational, and include a plurality of housings 91 of membranes.
  • the membrane support 9 can be mounted so as to place a single housing 91, housing under analysis, between the inlet 11 and the outlet 12 of the closed container 1.
  • the membrane support 9 can be mounted so as to place a single housing 91, housing under load, between the sampling input 191 and the sampling output 192.
  • the housings 91 are preferably through orifices, the side wall of which is a straight cylinder, preferably with a circular base.
  • the membrane support 9 can include 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, or even more. These housings 91 are preferably regularly distributed over the membrane support 9.
  • the membrane support 9 can be a rotary barrel (FIG. 7) with a plurality of housings 91 of membranes distributed angularly around the axis of rotation of the barrel which is preferably collinear with the flow of carrier gas which arrive in the container 1.
  • These housings 91 are preferably regularly distributed angularly and their center are placed on the same circle, the center of which is the axis of rotation of the barrel.
  • the barrel is for example a cylinder with a circular base having the housings and being wider than it is high.
  • the mean plane of the barrel passing through the middle of the height of the latter is perpendicular to the flow of carrier gas which arrives in the container 1 so that its axis of rotation is preferably perpendicular to its mean plane.
  • the membrane support 9 can be a translational plate (FIG. 8) with a plurality of housings 91 of membranes.
  • the mean plane (passing through the thickness) of the translational plate is perpendicular to the flow of vector gas which arrives in the container 1.
  • the translational plate is mounted in translation allowing translation in its mean plane along a single axis or two perpendicular axes .
  • the housings are preferably regularly distributed over the translational plate.
  • the example illustrated in FIG. 8 is particularly suitable for a translational movement on two perpendicular axes.
  • a translational plate with housings 91 of membranes aligned on a line is particularly suitable for translational movement along a single axis.
  • the membrane support 9 is made of a material resistant to high temperatures, up to 300 ° C in particular, for example stainless steel.
  • the material is preferably also resistant to high pressure, in particular up to 7 bar.
  • the connections between the membrane support 9 and the elements for injecting the carrier gas or for charging and discharging the sample are advantageously gas-tight.
  • a housing can be provided in which the membrane support 9 is mounted (in particular in rotation or in translation).
  • the gas inlet and outlet and / or the sampling inlet and outlet are made in this box.
  • the system can include an electronic control configured to control the movement of the membrane support 9.
  • the control can also control the loading of a gaseous sample of a membrane and / or control the injection of the carrier gas.
  • the LTP ionizer 1 can also be arranged in rotation so that the angle formed by the plasma feather and the axis of the guide tube, is between 30 and 90 °, preferably between 35 and 75 ° allowing thus forcing the gas in the direction of the MS.
  • the horizontal axis of rotation is perpendicular to the axis of the MS inlet; the angle being acute when the LTP ionizer is moved away from the MS.
  • the source of the carrier gases can be that of the MS.
  • the system can be used in particular with adsorbent membranes in passing mode or not. That is, during desorption, VOCs pass through the adsorbent membrane or not.
  • the pore size in order to allow a molecule of 400 Da, for example, to desorb to pass through the membrane, the pore size must be at least 4.86 A. Thus, the size of the pores of the adsorbent membranes determines whether those -ci can be used in passing mode or not.
  • the membranes can be of the carbon-based type, in particular molecular sieves or graphitized carbon black.
  • the membranes can also be of the porous polymer type, in particular a polymer based on divinylbenzene or phenylphenylene oxide or polydimethylsiloxane.
  • the table below summarizes the characteristics of some types of membranes:
  • This method comprises providing an adsorbent membrane onto which VOCs have been adsorbed, desorption of the VOCs adsorbed on the adsorbent membrane, low temperature plasma ionization of the desorbed VOCs thereby forming an ionized gas, and ionized gas mass spectrometry analysis.
  • LTP ionization typically involves injecting an inert gas into a dielectric discharge barrier into which the inert gas is charged.
  • the inert gas can be nitrogen, water vapor, or a rare gas.
  • this rare gas can be argon, helium or neon. A mixture of these mentioned gases is also possible.
  • the injection can be performed at a rate of between 50 and 1000 mL / min.
  • the discharge can be carried out at a voltage between 1 and 30 kV and / or at a frequency between 0.8 and 30 kHz.
  • the discharge can be continuous or by pulsation.
  • the method may further comprise a step of heating the adsorbent membrane, in particular at a temperature of between 0 and 400 ° C.
  • the method can further comprise adsorbing VOCs on the adsorbent membrane.
  • the adsorption can include the preconcentration of VOCs on the adsorbent membrane. Preconcentration can be achieved by static headspace sampling (SHS), dynamic headspace sampling (DHS), or solid phase microextraction ( in English: solid phase microextraction, SPME).
  • SHS static headspace sampling
  • DHS dynamic headspace sampling
  • SPME solid phase microextraction
  • the preconcentration When the preconcentration is carried out by static sampling in the headspace, it can be carried out by aspiration (in English: aspiration dynamic headspace sampling, DHSa) or by gas sweep (in English: sweep gaz dynamic headspace sampling, DHSs ).
  • aspiration in English: aspiration dynamic headspace sampling, DHSa
  • gas sweep in English: sweep gaz dynamic headspace sampling, DHSs .
  • the adsorption can be achieved by contacting the adsorbent membrane before a source of potential VOC; for example by the deposition of the adsorbent membrane directly on the skin of a patient, or the direction of the breath of a patient towards the adsorbent membrane, etc.
  • the analysis can comprise the comparison of the spectra (s) obtained with a database of molecular fingerprints.
  • Each of these molecular fingerprints is a global VOC spectrum corresponding to given situations (classes), eg healthy person, cancer, type and subtype of cancer, stage of cancer, etc.
  • the molecular fingerprints of the database with their class are used to build classification models with multivariate statistical analysis tools, for example algorithms of the support vector machine type (in English: Support Vector Machine, SVM) or latent Dirichlet allocation (in English: Latent Dirichlet Allocation , LDA), or even by neural networks such as the convolutional neural network (in English: Convolutional Neural Network, CNN).
  • the spectra (s) obtained are not compared with spectra of isolated VOCs, but it is the general appearance of the spectra (s) obtained which is compared with the shape of the molecular fingerprints in the database. Examples of such comparisons are given below.
  • the spectra obtained can be compared to spectra of isolated VOCs.
  • a first mode (corresponding to the systems of Figures 1 to 3), the ionization is carried out in the immediate vicinity of the desorption, in particular by the formation of a flow of plasma directed towards the adsorbent membrane.
  • a second mode (corresponding to the systems of Figures 4 to 6), the ionization is carried out at a distance from the desorption.
  • ionization can be achieved by forming a flow of plasma directed towards the adsorbent membrane.
  • the plasma flow can be perpendicular to the top surface of the adsorbent membrane or tilted so that the tip of the plasma pen is oriented towards the MS inlet by moving the rotating LPD for example.
  • the tip of the plasma feather may just be flush with the top surface of the adsorbent membrane or touch it.
  • the ionization can be carried out at a distance of between 0 and 20 mm from the inlet of the MS. Ionization can be performed with an angle of the plasma feather relative to the surface of the adsorbent membrane between 0 and 90 °; G angle being acute when the plasma feather has its tip directed towards the MS.
  • desorption and ionization are carried out concomitantly by LTP.
  • the method further comprises an injection of carrier gas perpendicular to the lower surface of the adsorbent membrane.
  • the carrier gas can in particular be an inert gas, for example dinitrogen, helium, argon or a mixture of these.
  • the flow rate of the carrier gas can be between 0.5 and 7 L / min.
  • the carrier gas is injected over the entire lower surface of the adsorbent membrane. Heating of the adsorbent membrane can be accomplished by heating the carrier gas before it reaches the undersurface of the adsorbent membrane.
  • the desorption and the ionization are carried out in a confined environment with the exception of an inlet and a gas outlet as well as a plasma inlet.
  • the adsorbent membrane is placed inside the confined medium.
  • the method then also comprises the injection of a carrier gas inside the confined medium.
  • the angle of injection of the carrier gas relative to the surface of the adsorbent membrane may be 30 to 75 °.
  • the injection of the carrier gas can be carried out at a flow rate of 0.5 to 7 L / min.
  • the carrier gas can in particular be an inert gas, for example dinitrogen, helium, argon or a mixture of these.
  • the carrier gas is possibly charged with VOCs if VOCs are adsorbed on the adsorbent membrane, and the gas charged with VOC is evacuated towards the gas outlet towards the MS.
  • the method may include conducting the carrier gas to the inlet of the MS so that the direction of flow of the charged gas is coaxial with the inlet of the MS.
  • the formation of the plasma feather can be carried out so that the axis of the plasma feather and the surface of the adsorbent membrane when the latter is in place, is between 30 and 90 °.
  • the desorption is carried out in a confined environment with the exception of a gas inlet and outlet.
  • the adsorbent membrane is placed in the confined environment.
  • the process then includes injecting a carrier gas into the confined environment. This carrier gas carries away any desorbed VOCs present on the adsorbent membrane, thus forming a gas loaded with VOCs which leaves the confined medium through the outlet.
  • the carrier gas being in particular an inert gas, for example dinitrogen or a rare gas such as helium and argon, or a mixture of these.
  • the injection of the carrier gas can be carried out at a flow rate of between 0.5 and 7 L / min.
  • the heating can be achieved by heating the receptacle.
  • the gas loaded with VOC is guided to proximity to the plasma flow, and in particular to the end of the plasma plume, when this is emitted so that the plasma ionizes the charged gas and just before it enters the MS, for example between 2 and 50 mm before the MS enters.
  • the guiding of the VOC-laden gas is carried out at an angle with respect to the vertical of between 10 and 65 °.
  • the ionization can be carried out so that the plasma feather forms an angle of between 0 and 90 ° with the horizontal.
  • the angle being acute when the plasma feather is pointed towards the MS. It is therefore possible to orient the plasma feather so that it is coaxial with the input of the MS. In this position with a zero angle, the distance between the end of the plasma pen and the entrance of the MS can be between 1 and 70 mm.
  • the gas loaded with VOCs is guided to the proximity of the plasma flow and G ionization is carried out in a confined environment before leaving the confined place towards the entrance to the MS.
  • the injection of the carrier gas is carried out perpendicular to the surface of the adsorbent membrane and the guiding of the VOC-laden gas is carried out coaxially with the injection of the gas. vector.
  • the carrier gas is an inert gas, for example dinitrogen, water vapor or a rare gas. In the case where the inert gas is a rare gas, this rare gas can be argon or helium. A mixture of these mentioned gases is also possible.
  • the injection of the carrier gas is carried out with a carrier gas flow rate of between 0.5 and 7 L / min.
  • the ionization of the VOC-laden gas is carried out either in the open air or in a confined environment.
  • the heating is carried out by means of the heating of the carrier gas during its injection.
  • the method can comprise loading the adsorbent membrane with a gaseous sample when the latter is already in the closed container and before the injection of carrier gas, which makes it possible to avoid excessive handling of the membrane. the membrane thus limiting contamination and loss of VOCs.
  • Charging can be done at room temperature or hot. The charging temperature may in particular be lower than the heating temperature. This is in particular advantageous for the adsorbent membranes used in non-passing mode, although they can also be used for the passing mode. Alternatively, the membrane may already be loaded with VOC when placed in the closed container. There is then no need to load a gaseous sample.
  • the method further comprises changing the adsorbent membrane before loading the new adsorbent membrane again with a gaseous sample and repeating the other steps of the method.
  • a plurality of membranes already loaded with VOC is placed in the closed container. In both cases, only one membrane at a time is presented in the carrier gas stream.
  • the heating of the membrane can be carried out by the introduction of hot carrier gas, in particular between 23 and 100 ° C, for example around 30 ° C.
  • hot carrier gas in particular between 23 and 100 ° C, for example around 30 ° C.
  • the methods described above can form part of a diagnostic aid method.
  • the VOCs originate from a patient and have been adsorbed to the adsorbent membrane, for example by physical contact with the patient or by gas transfer (exhalation) for gas samples.
  • the bodily fluids eg sweat, saliva, urine
  • the bodily fluid is first collected in a container, such as a tube. It is then transferred to the adsorbent membrane, in particular by one of the preconcentration techniques described above (SHS or DHS). Solid samples can be transferred to an adsorbent membrane by solid phase microextraction.
  • Such a diagnostic aid method further comprises steps of the VOC analysis method, determining the medical status of the patient based on the results of the comparison. This determination is not a diagnosis that only the doctor is authorized to make, but gives an indication to help the doctor in his decisions.
  • This diagnostic aid method can be advantageously used, for example, for cancer and in particular cancer and in particular breast cancer.
  • the medical status of the patient provided by the method may include information relating to at least one of the stage, grade and type of cancer from which the patient is affected.
  • T For each of these criteria T, N or M, an annotation is made either by letter ("x" when the criterion cannot be evaluated, for example the information obtained is insufficient) or by numbers (from 1 to 4 for T; from 1 to 3 for N; and 0 if there is no distant metastasis or 1 if there is).
  • cTNM classification c for clinical
  • pTNM classification p for post-surgical
  • the patient's medical status includes information on the stage of the cancer
  • this information includes an annotation on at least one of the criteria T, N and M, preferably on the three criteria.
  • This information indicates statistically at which stage corresponds the molecular spectrum obtained.
  • all these cancers do not have the same aggressiveness. Only the pathological examination can determine it. For this, conventionally, the practitioner observes meticulously, first with the naked eye and then under a microscope, tissues taken from the patient. This examination makes it possible to define the grade of the tumor, that is to say its aggressiveness.
  • three criteria are evaluated on a scale from 1 to 3: i) architecture, 1 indicating that the tumor contains many well-formed structures, 3 that the tumor contains few or no well-formed structures; ii) the nucleus, 1 indicating that the tumor nuclei are small and uniform, 3 that the nuclei are large and vary in size and shape; and iii) mitotic activity, 1 indicating that tumor cells are dividing slowly (low number of mitoses), and 3 that cells are dividing rapidly (high number of mitoses).
  • the scores given to each of these criteria are then added together and an overall score is obtained. This overall score is classified from I to III which corresponds to the histopronostic grade of Elston-Ellis. If the sum of the scores is 3, 4 or 5, the grade is I (least aggressive tumors); if the sum of the scores is 8 or 9, the grade is III (the most aggressive tumors); if the sum is 6 or 7, the grade is II.
  • this information includes an indication on the grade I, II or III of the cancer; in addition or alternatively, the overall score ranging from 3 to 9. This information then indicates statistically to which grade the molecular spectrum obtained corresponds.
  • the optimal treatment of breast cancer depends in particular on the type and subtype of cancer from which the patient is affected.
  • the type refers to the affected area of the breast while the subtype refers to the mutation that caused the tumor.
  • the types of breast cancer are: ductal carcinoma in situ (DCIS), invasive ductal carcinoma (ICC), lobular carcinoma in situ (LCIS), invasive lobular carcinoma (CLI), and inflammatory breast cancer.
  • the subtypes of breast cancer are: hormone receptor positive (RH +, concerning estrogen receptors (ER +) and progesterone receptors (PR-i-)), HER2-positive (HER2 +), triple negative (ER-, PR- and HER2-), and BRCA. It is possible to have a combination of these subtypes.
  • this information includes an indication on the type (for example for breast cancer: DCIS, CCI, CLIS, CLI or inflammatory) and / or on the subtype (eg for breast cancer: RH +/-, alternately ER +/- and / or PR +/-; HER2 +/-; triple negative, BRCA).
  • This information indicates statistically to which type and / or sub-type the molecular spectrum obtained corresponds.
  • FIG. 12 shows examples of spectra obtained and providing the molecular signature of the samples.
  • the spectra obtained for four samples from four people are shown in this figure, including two patients with breast cancer and two healthy people.
  • the samples are obtained by affixing an adsorbent membrane directly to the chest of these people.
  • PI is a patient suffering from breast cancer in metastatic stage with damage to the healthy right and bones, her profile is RH + and HER2-.
  • P2 is a patient with early stage breast cancer with involvement of the left breast and underlying lymph nodes, her profile is RH + and HER2-.
  • SI and S2 are healthy people, ie not suffering from breast cancer. The SI and S2 spectra can be used as a control.
  • the abscissa represents the mass to charge ratio (m / z) of the fragments detected.
  • the four spectra are aligned with each other on this axis.
  • the figures shown indicate the m / z ratio at the top and the peak height at the bottom.
  • the spectra of patients present a different appearance from those of healthy people.
  • the two spectra of the patients include the following peaks (m / z): 83.04; 101.04; 237.09; 345.15.
  • the spectrum of patient PI also shows a peak at 119.05, and that of patient P2 a peak at 309.13. These peaks are not present on the spectra of healthy people.
  • FIG. 13 shows two spectra obtained from two adsorbent membranes placed on the skin of the same patient.
  • B1 corresponds to the right breast and B2 corresponds to the left breast.
  • the right breast is the breast with a tumor while the left breast does not have a tumor.
  • the affected organ in addition to allowing the detection of a sick person, it is also possible to know the affected organ.
  • Example 1 of the system for analyzing VOCs adsorbed on a membrane adsorbent by LTP-MS comprises:
  • a receptacle for receiving the adsorbent membrane; a low-temperature plasma ionizer adapted to emit a plasma flow in a plasma emission direction thus ionizing the VOCs adsorbed by the membrane and forming an ionized gas loaded with VOCs; and
  • Example 2 system comprises the elements of Example 1 and further a heater for heating the adsorbent membrane.
  • System Example 3 includes the elements of Example 1 or Example 2. Further, in Example 3, the receptacle is disposed outside of the plasma stream.
  • System Example 4 includes the elements of Example 3. Further, in Example 4:
  • the receptacle is a reclosable container so as to form a confined environment with the exception of an inlet and an outlet;
  • the container includes a carrier gas inlet for the arrival of a carrier gas inside the container and a gas outlet for the outlet of a gas potentially loaded with VOCs.
  • System Example 5 includes the elements of Example 4. Additionally, Example 5 includes:
  • a carrier gas injection tube extending along a gas injection axis and one of the ends of which, the outlet end, opens into the closed container, the closed container being configured to hold the adsorbent membrane so that its surface is perpendicular to the gas injection axis, thus allowing the carrier gas to be charged with VOC as it passes through the membrane;
  • Example 6 system includes the elements of Example 5. Further, Example 6 includes the heater which is disposed around the injection tube for heating the carrier gas.
  • Example 7 of the system comprises the elements of Example 5 or of Example 6.
  • the closed container comprises a membrane support for the support of a membrane, an inlet for the membrane. sampling for the inlet of a sample gas and the loading of the membrane with VOC, a sampling outlet for the outlet of the sample gas, an inlet of carrier gas.
  • Example 8 comprises the elements of example 7.
  • the membrane support is a store of membranes configured to be set in rotary and / or translational movement and comprises a plurality of membrane housings. , the store of membranes being mounted so as to place a single housing, housing under analysis, opposite the outlet end of the injection tube and the inlet end of the guide tube.
  • Example 9 of the system comprises the elements of example 7 or of example 8. In example 9, the membrane store is mounted so as to place a single housing, housing in charge of the sample. , between the sampling input and the sampling output.
  • Example 10 system includes the elements of Example 4 and a guide tube.
  • Example 10 includes the elements of Example 4 and a guide tube.
  • the outlet of the container is extended by the guide tube, the free end of which is close to the plasma flow when it is emitted so that the plasma ionizes the gas charged at the outlet of the tube.
  • Example 11 includes the elements of Example 4, and a three-arm connector.
  • Example 11 includes the elements of Example 4, and a three-arm connector.
  • a first arm is connected to the outlet of the container
  • a second arm has one end directed towards the entrance of the mass spectrometer
  • the ionizer is configured so that the plasma flow is directed to the third arm in operation.
  • Example 12 of the system comprises the elements of Example 1 or Example 2.
  • the receptacle is placed under the plasma flow so that the plasma flow is directed towards the membrane when it is received in the receptacle.
  • System Example 13 includes the elements of Example 12. In Example 13:
  • the receptacle is a reclosable container so as to form a confined environment with the exception of inlets and outlets;
  • the container includes a carrier gas inlet for the arrival of a carrier gas inside the container, a gas outlet for the outlet of the ionized gas and a plasma inlet;
  • the outlet is extended by a guide tube for guiding the ionized gas to the inlet of the mass spectrometer.
  • Example 14 System comprises the elements of any one of Examples 1 to 13.
  • the ionizer is a single electrode or a two electrode ionizer.
  • System Example 15 includes the elements of Example 14.
  • the ionizer is configured for inert gas injection at a rate of between 50 and 1000 mL / min.
  • Example 16 of a system comprises the elements of any one of Examples 1 to 15, and in addition a power supply for the power supply of the ionizer, in particular at a voltage of between 1 and 30 kV and in particular at a frequency between 0.8 and 30 kHz.
  • Example 17 is a method for analyzing VOCs adsorbed on an adsorbent membrane by LTP-MS, comprising:
  • Example 18 of the process includes the elements of Example 17 and the heating of the membrane.
  • Example 19 of the process comprises the elements of Example 17 or of Example 18.
  • the ionization is carried out at a distance from the desorption.
  • Example 20 of the process comprises the elements of Example 21.
  • the desorption is carried out in a confined environment with the exception of a gas inlet and outlet, the membrane. adsorbent being placed in the confined environment; the method further comprising injecting a carrier gas through the gas inlet to wash away the desorbed VOCs thereby forming a VOC laden gas.
  • Example 21 of the process comprises the elements of Example 20, injecting a carrier gas perpendicular to the surface of the adsorbent membrane; and guiding the VOC-laden gas through the carrier gas injection to ionization.
  • Example 22 of the method comprises the elements of Example 21 and the heating of the carrier gas during its injection.
  • Example 23 of the process comprises the elements of Example 20 and the guiding of the gas loaded with VOCs from the site of desorption to the site of ionization.
  • the ionization is carried out in the open air.
  • Example 24 of the process comprises the elements of Example 20 and the guiding of the gas laden with VOCs from the site of desorption to the site of ionization.
  • the ionization is carried out in a confined environment.
  • Example 25 of the process comprises the elements of Example 17 or of Example 18.
  • the ionization is carried out in the immediate vicinity of the desorption, in particular by the formation of a flow. of plasma directed to the adsorbent membrane.
  • Example 26 of the process comprises the elements of Example 25.
  • the desorption and ionization are carried out in a confined environment with the exception of an inlet and an outlet of gas and where the adsorbent membrane is located.
  • Example 26 further comprises the injection of a carrier gas through the gas inlet.
  • Example 27 of the process comprises the elements of any one of Examples 17 to 26.
  • the low temperature plasma generated during the ionization is obtained from an inert gas, in particular dinitrogen or a rare gas, for example argon, helium or neon.
  • Example 28 of the process comprises the elements of Example 27.
  • the internal gas flow rate is between 50 and 1000 mL / min.
  • Method Example 29 includes the elements of any one of Examples 17 to 28.
  • the ionization is supplied by a voltage source between 1 and 30 kV.
  • Example 30 of the process comprises the elements of any one of Examples 17 to 29.
  • the ionization is supplied by an energy source at a frequency between 0.8 and 30. kHz.
  • Example 31 of the process includes the elements of any one of Examples 17 to 30 and the adsorption of VOCs to the adsorbent membrane.
  • Process Example 32 includes the elements of Example 31.
  • the adsorption includes the preconcentration of VOCs on the adsorbent membrane.
  • Example 33 of the method comprises the elements of Example 32.
  • the preconcentration is carried out by static sampling in the headspace, dynamic sampling in the headspace, or microextraction in solid phase.
  • Example 34 of the method comprises the elements of example 33.
  • the preconcentration is carried out by static sampling in the headspace by suction or static sampling in the headspace by scanning. gaseous.
  • Method Example 35 includes the elements of any one of Examples 17-34.
  • the analysis includes comparing spectra obtained with a molecular fingerprint database.
  • Process Example 36 includes elements of Example 35.
  • VOCs from the patient were adsorbed to the adsorbent membrane.
  • Example 36 further includes determining the medical status of the patient based on the comparison.
  • Example 37 of the method comprises the elements of Example 36.
  • the medical status of the patient includes information relating to at least one of the stage, grade and type of cancer of which is reached the patient.
  • Example 38 includes the elements of Example 37.
  • the cancer is breast cancer.
  • Example 39 comprises the elements of Example 38.
  • the adsorption is carried out by bringing the adsorbent membrane into contact with the skin of the patient for the adsorption of the VOCs.
  • Example 40 is a diagnostic aid method, comprising the elements of Example 35.
  • VOCs from the patient were adsorbed to the adsorbent membrane.
  • Example 40 further includes determining the medical status of the patient based on the comparison.
  • Example 41 comprises the elements of Example 40.
  • the patient's medical status includes information relating to at least one of the stage, grade and type of cancer with which it is affected. the patient.
  • Example 42 includes the elements of Example 40 or Example 4L In Example 42, the method is a method of aid in the diagnosis of breast cancer.
  • Example 43 includes the elements of Example 42.
  • the adsorption is achieved by contacting the adsorbent membrane with the skin of the patient for the adsorption of VOCs.

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Abstract

La présente invention concerne un système et un procédé d'analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par LTP-MS. Le système comprend un réceptacle pour la réception de la membrane adsorbante, un ioniseur par plasma à basse température et adapté pour émettre un flux de plasma suivant une direction d'émission de plasma ionisant ainsi les COV adsorbés par la membrane et formant un gaz ionisé chargé en COV, et un spectromètre de masse pour analyser les COV ionisés.

Description

Description
Titre :
SYSTÈME ET PROCÉDÉ D'ANALYSE DE COMPOSÉS ORGANIQUES VOLATILES (CO V) PAR LE PLASMA À BASSE TEMPÉRATURE ET LA SPECTROMÉTRIE DE MASSE (LTP-MS)
Domaine technique
[0001] La présente divulgation concerne le domaine de la détection de composés organiques volatiles, les COV. Notamment, la présente divulgation concerne le domaine des systèmes d’ analyse de COV, et plus particulièrement des COV adsorbés sur une membrane adsorbante, ainsi que des procédés d’analyse de tels COV.
Technique antérieure
[0002] Plusieurs stratégies sont couramment utilisées pour le diagnostic fondé sur l’analyse des COV. Certaines reposent par exemple sur des méthodes de spectrométrie de masse (MS). Cependant, ces méthodes ne permettent pas l’analyse en temps réel et in vivo. Les techniques les plus couramment utilisées pour l’analyse des COV sont présentées ci-dessous. En outre, la plupart des diagnostics sont fondés sur l’analyse de l’air exhalé.
[0003] Ainsi, parmi ces méthodes la technique couplant la chromatographie en phase gazeuse et la spectrométrie de masse (en anglais : gas chromatography-mass spectrometry, GC-MS) ou la détection à ionisation de flamme (en anglais : gas chromatography-FID ) sont considérées par l’Agence américaine de la protection environnementale (en anglais : Environmental Protection Agency, EPA, https://www.epa.gov) comme les références pour l’analyse des COV. Cependant, elles ne permettent pas l’analyse directe en temps réel comme l’analyse d’air exhalé et l’air ambiant et requiert une préconcentration des échantillons sur des résines ou des phases stationnaires adsorbantes. Les échantillons sont ensuite désorbés à haute température (de 200°C à 300°C) puis introduits dans la colonne GC permettant ainsi leur séparation puis leur détection en ligne par MS ou par FID. Néanmoins, ces techniques restent à ce jour celles fournissant le plus d’information en termes d’identification et de quantification. Cependant, elles présentent l’inconvénient de nécessiter un temps d’analyse long qui est d’environ 30 min. En outre, les FID ne sont sensibles qu’aux composés carbonés et fournissent peu d’informations qualitatives et ne permet pas l’identification.
[0004] Il y a aussi la spectrométrie de masse par sélection d’ions le long d’un tube d’écoulement (en anglais : selected-ion flow-tube mass spectrometry, SIFT-MS). Cette technique a été développée dans les années 1970 et permet d’analyser en ligne et en temps réel des traces de COV à partir d’échantillon gazeux (par exemple de l’air exhalé) ou de fluides biologiques comme l’urine et le sang par la méthode dite d’espace de tête (en anglais : headspacé). Elle repose sur la production d’ions primaires dans une source à plasma à partir de l’air et de vapeur d’eau. A partir de ce plasma, une seule espèce d’ions est sélectionnée à l’aide d’un quadripôle, tel que les ions ILO+, NO+ et 02 +, qui sont injectés dans une cellule afin d’ioniser les COV présents pour leur analyse en fonction de leur ratio masse sur charge (m/z) dans un second quadripôle. L’ionisation étant douce, cela entraîne principalement la formation d’ions moléculaires simplifiant ainsi l’interprétation des spectres de masse notamment dans le cas de mélanges complexes tel que l’air exhalé. Cette technique permet de sélectionner indépendamment trois ions primaires permettant d’obtenir trois spectres de masses différents ; ce qui est intéressant pour l’analyse de composés ayant des propriétés différentes. De plus, le SIFT-MS permet l’analyse en temps réel et la quantification simultanée de plusieurs COV sans prétraitement préalable. Elle est donc rapide, facilement manipulable et offre une limite de détection de l’ordre du ppb. Cependant, elle présente l’inconvénient d’analyser exclusivement des échantillons gazeux et ne permet pas l’analyse de surface.
[0005] Une autre technique connue est la spectrométrie de masse par transfert de proton (en anglais : proton transfert mass spectrometry, PTR-MS). Cette technique a été développée dans le milieu des années 1990, est une évolution du SIFT et repose sur la réaction de transfert de proton en phase gazeuse entre les ions hydronium (H30+) et les COV. La réaction de transfert de proton s’effectue dans une cellule de dérive (en anglais : drift) permettant de limiter la formation de d’amas avec les molécules d’eau contenues dans Fair ambiant. L’exothermicité du transfert de proton étant faible, peu ou pas de fragmentation est observée permettant de détecter des espèces intactes simplifiant ainsi l’identification des COV. A l’origine, le PRT-MS était équipé d’un quadripôle an tant qu’analyseur mais d’autres instruments tels que le piège à ions (en anglais : ion trop) ou le temps de vol (en anglais : time offlight, TOF) ont été intégré au PTR-MS. Dans les années 2000, Fintroduction du TOF a permis de détecter les COV avec une plus grande résolution et aussi une plus grande précision de mesure de masse. Le PTR-MS présente une limite de détection de F ordre du ppt et surtout ne nécessite pas de préconcentration de F échantillon qui peut être chronophage. De plus, F avantage de cette technique repose sur F analyse quasiment en temps réel sans la nécessité d’adsorber puis de désorber Féchantillon, or, ces adsorption et désorption peuvent entraîner des pertes liées aux propriétés du support. Le PTR-MS étant une technique d’ analyse rapide des COV et facile à manipuler, le nombre d’échantillons pouvant être étudiés est nettement supérieur qu’en chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (en anglais : gaz chromatography-mass spectrometry, GC-MS), bien que la quantité d’information reste plus basse. Cependant, tout comme le SIFT-MS, cette technique ne permet que Fanalyse d’échantillons gazeux et ne permet pas cette des surfaces. Par ailleurs, cette technique reposant sur le transfert de proton, elle est limitée aux analytes dont F affinité protonique est supérieure à celle du Fion hydronium FLO+.
[0006] Il y a encore la spectrométrie de masse par introduction de membrane (en anglais : membrane introduction mass spectrometry, MIMS). Cette technique a été introduite en 1963 et permet Fanalyse directe et en continue de COV compris dans un mélange complexe. Le MIMS repose sur l’utilisation de membranes semi-perméables, telles que les membranes en polydimethylsiloxane (PDMS) (ou silicone), comme interface entre l’échantillon et le spectromètre de masse. La membrane permet la préconcentration des COV en fonction de leurs propriétés physicochimiques et leur transfert dans le spectromètre de masse tout en éliminant simultanément le reste de l’échantillon non retenu. Les COV adsorbés diffusent à travers la membrane et sont évaporés directement dans la source d’ions. Par conséquent, les phénomènes de suppressions d’ions liés à la matrice de l’échantillon sont grandement diminués. Le couplage direct entre les membranes semi-perméables et le spectromètre de masse permet d’obtenir une méthode d’analyse rapide en continu avec un minimum de préparation d’échantillon. La sélectivité et la sensibilité de cette technique sont gouvernées par l’efficacité d’ionisation et le spectromètre masse mais aussi par la sélectivité des membranes utilisées. Cette technique est applicable aux échantillons liquides ou gazeux.
[0007] Enfin, la technique combinant le plasma à basse température et la spectrométrie de masse (en anglais : low température plasma-mass spectrometry, LTP-MS) a été introduite en 1996. Un plasma est généré à l’aide d’une barrière diélectrique de décharge (en anglais : dielectric barrier discharge, DBD) obtenue par l’application d’une haute tension et l’utilisation de gaz tel que l’hélium. Ce plasma permet l’ionisation des COV directement à la surface d’échantillons solides ou liquides, mais également de COV déjà présents en phase gazeuse (air ambiant et souffle exhalé). Le LTP est une source d’ionisation douce permettant l’analyse en temps réel de COV à partir d’échantillons solides, liquides ou gazeux, et éventuellement directement à la surface de ceux-ci. Cette technique est également compatible avec l’analyse d’air exhalé et d’air ambiant.
Résumé
[0008] La présente divulgation vient améliorer la situation.
[0009] Ainsi, la présente invention propose un système d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par LTP-MS, comprenant :
- un réceptacle pour la réception de la membrane adsorbante ;
- un ioniseur par plasma à basse température et adapté pour émettre un flux de plasma suivant une direction d’émission de plasma ionisant ainsi les COV adsorbés par la membrane et formant un gaz ionisé chargé en COV ; et
- un spectromètre de masse pour analyser les COV ionisés.
[0010] Un autre aspect de la présente invention est un procédé d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par LTP-MS, comprenant :
- la fourniture d’une membrane adsorbante sur laquelle des COV ont été adsorbés ; - la désorption des COV adsorbés sur la membrane adsorbante ;
- G ionisation par plasma à basse température des COV désorbés formant ainsi un gaz ionisé ; et
- l’analyse par spectrométrie de masse du gaz ionisé.
[0011] Un autre aspect de la présente invention est un procédé d’aide au diagnostic, notamment du cancer du sein, comprenant le procédé décrit ci-dessus, dans lequel des COV provenant du patient ont été adsorbés sur la membrane adsorbante, le procédé comprenant en outre la détermination du statut médical du patient en fonction des résultats de la comparaison.
Brève description des dessins
[0012] D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après, et à l’analyse des dessins annexés, sur lesquels :
Fig. 1
[0013] [Fig. 1] montre un schéma d’un premier système où la désorption et l’ionisation sont réalisées au même endroit ou à proximité immédiate.
Fig. 2
[0014] [Fig. 2] montre un schéma d’un deuxième système où la désorption et l’ionisation sont réalisées au même endroit ou à proximité immédiate.
Fig. 3
[0015] [Fig. 3] montre un schéma d’un troisième système où la désorption et l’ionisation sont réalisées au même endroit ou à proximité immédiate.
Fig. 4
[0016] [Fig. 4] montre un schéma d’un premier système où la désorption et l’ionisation sont réalisées à distance.
Fig. 5
[0017] [Fig. 5] montre un schéma d’un deuxième système où la désorption et l’ionisation sont réalisées à distance.
Fig. 6
[0018] [Fig. 6] montre un schéma d’un troisième système où la désorption et l’ionisation sont réalisées à distance.
Fig. 7 [0019] [Fig. 7] montre un schéma d’un support de membranes en forme de barillet utilisable dans le système de la figure 6.
Fig. 8
[0020] [Fig. 8] montre un schéma d’un support de membranes en forme de plaque translationnelle utilisable dans le système de la figure 6.
Fig. 9
[0021] [Fig. 9] montre un schéma d’un ioniseur LTP à électrode unique.
Fig. 10
[0022] [Fig. 10] montre un schéma d’un ioniseur LTP à deux électrodes.
Fig. 11
[0023] [Fig. 11] est un graphe illustrant la taille minimale (en ângstrom) des pores d’une membrane adsorbante pour laisser passer une molécule présentant une taille donnée (en dalton).
Fig. 12
[0024] [Fig. 12] présente quatre spectres obtenus grâce au procédé et au système selon l’invention : PI et P2 sont des spectres obtenus de deux patientes atteintes du cancer du sein et SI et S2 sont des spectres obtenus de deux personnes saines au sein gauche.
Fig. 13
[0025] [Fig. 13] présente deux spectres obtenus à partir d’une seule et même patiente à l’aide du procédé et du système selon l’invention : B1 est le spectre correspondant au sein droit et B2 au sein gauche.
Description des modes de réalisation
[0026] Les dessins et la description ci-après contiennent, pour l’essentiel, des éléments de caractère certain. Ils pourront donc non seulement servir à mieux faire comprendre la présente divulgation, mais aussi contribuer à sa définition, le cas échéant.
Système
[0027] En référence aux dessins, un système d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par LTP-MS sera décrit ci-après. Un tel système, qui peut être embarquable, comprend un réceptacle 1 pour la réception de la membrane adsorbante M, un ioniseur 2 par plasma à basse température (ioniseur LTP) et adapté pour émettre un flux de plasma P suivant une direction d’émission de plasma ionisant ainsi les COV adsorbés par la membrane M et un spectromètre de masse (MS) 3 configuré pour analyser le mélange gazeux comprenant les COV ionisés tels que le cyclohexanol CeHn-OH, le dodécan-2-one CH3-CO-(CH2)9-CH3, le nonan-2-one CH3-CO-(CH2)6- CH3 et le 4-méthylheptan-2-one CH3-CO-CH2-CH(CH3)-(CH2)2-CH3. Ces COV sont présents notamment sur les échantillons prélevés sur les patientes souffrant du cancer du sein. Le système peut en outre comprendre une cellule de mobilité ionique (non représentée sur les figures) pour une analyse LTP-IMS (spectrométrie de mobilité ionique, ou encore ion mobility spectrometry en anglais)-MS. Cette cellule de mobilité ionique peut être prévue séparément du MS entre celui-ci et l’ioniseur LTP ou faire partie intégrante du MS.
[0028] Dans l’ensemble du présent exposé, il est fait référence à des espèces ionisées, comme du gaz ionisé ou des COV ionisés. Bien entendu, cela ne signifie pas nécessairement que toutes les molécules de l’espèce ionisée ont été ionisées par le plasma, mais qu’au moins une partie du gaz ou des COV ont été ionisés.
[0029] Le système peut comprendre en outre une alimentation 4 pour l’alimentation de l’ioniseur LTP 2, notamment à une tension comprise entre 1 et 30 kV (de préférence 7 à 18 kV) et/ou à une fréquence comprise entre 0,8 et 30 kHz (de préférence 2 à 10 kHz). La combinaison des gammes préférées est particulièrement adaptée à une des nombreuses applications envisagées qu’est la détection du cancer du sein. L’alimentation peut être continue ou alternative. Dans le dernier cas, les combinaisons suivantes sont particulièrement intéressantes : (4 kV ; 24 kHz) à (6 kV ; 20 kHz) ; (5,5 kV ; 25 kHz) à (7 kV ; 21 kHz) ; (6,5 kV, 25 kHz) à (10 kV ; 23,5 kHz). L’ioniseur peut être configuré pour produire un plasma de manière continue ou par pulsation.
[0030] L’ioniseur LTP 2 peut être de deux types : un premier type à une unique électrode (figure 9) et un deuxième type à deux électrodes (figure 10). Dans les figures représentant le système, seul l’ioniseur LTP 2 à deux électrodes est représenté, mais celui-ci peut être remplacé par un ioniseur LTP 2 à unique électrode.
[0031] Quel que soit le type, l’ioniseur LTP 2 comprend typiquement un connecteur en T 24 avec deux bras coaxiaux 241, 242 et un bras transverse 243, une barrière diélectrique 22 connectée à l’un des deux bras coaxiaux, une électrode s’étendant à travers le connecteur en T 24 par les deux bras coaxiaux 241, 242 et la barrière diélectrique 22 jusqu’à une position proche et en amont de la sortie 28 de plasma. L’électrode 26 peut être connectée à l’alimentation 4 en fonctionnement. L’électrode 26 peut être en cuivre. Préférablement, l’électrode 26 est un fil de métal par exemple de 1,5 mm de diamètre.
[0032] Le gaz inerte du LTP, pour lequel le bras transverse 243 du connecteur en T 24 sert d’entrée d’injection, peut être du diazote, de la vapeur d’eau ou un gaz rare. Dans le cas où le gaz inerte est un gaz rare, ce gaz rare peut être de l’argon, de l’hélium ou du néon. Un mélange de ces gaz mentionnés est également possible. L’ioniseur LTP 2 peut être configuré pour une injection de gaz inerte à un débit compris entre 50 et 1000 mL/min.
[0033] L’ioniseur LTP 2 à une électrode unique (figure 9) comprend typiquement en outre trois tubes 21, 22, 23 en verre reliés bout à bout : i.e. le deuxième tube 22 est relié par l’une de ses extrémités au premier tube 21 et par l’autre de ses extrémités au troisième tube 23. Il comprend également un tube flexible 25. Les deux bras coaxiaux 241, 242 du connecteur en T 24 relient le premier tube 21 au deuxième tube 22. Le tube flexible 25 relie entre eux le deuxième tube 22 et le troisième tube 23. L’électrode 26 s’étend à l’intérieur des premier et deuxième tubes 21, 22, notamment de l’extrémité du premier tube 21 non-relié au deuxième tube 22, jusqu’à l’extrémité du deuxième tube 22 reliée au troisième tube 23 sans dépasser le deuxième tube 22. Le deuxième tube 22 forme la barrière diélectrique de décharge et le troisième tube 23 forme une extension capillaire.
[0034] L’ioniseur LTP 2 à deux électrodes (figure 10) comprend typiquement en outre un tube en verre 22 formant la barrière diélectrique et s’étendant à travers le connecteur en T 24 à partir du premier bras coaxial 241 de celui-ci et jusqu’à la sortie de plasma 28 formée par une extrémité du tube en verre 22. La première électrode 26 s’étend à travers le tube en verre 22 jusqu’à la position en aval de la sortie de plasma 28. L’ioniseur LTP 2 comprend une deuxième électrode 29 disposé autour du deuxième tube 22 de sorte à entourer également la première électrode 26 et à ne pas dépasser l’extrémité de celle-ci. Ainsi, la deuxième électrode 29 présente une forme annulaire. La deuxième électrode 29 est de préférence en cuivre et reliée à la masse pour servir d’électrode de référence.
[0035] Le présent exposé couvre également les ioniseurs LTP 2 présentant la même structure que Tioniseur à unique électrode décrit ci-dessus mais avec deux électrodes, la deuxième électrode servant de référence ; ainsi que les ioniseurs LTP 2 présentant la même structure que Tioniseur à deux électrodes décrit ci-dessus mais avec une seule électrode, la masse de l’alimentation servant de référence.
[0036] Deux modes de réalisation sont possibles. Ces deux modes diffèrent entre eux par le lieu de l’ionisation, qui peut être à l’endroit de la désorption des COV ou à distance de celle-ci. Les figures 1 à 3montrent des variantes dans lesquelles l’ionisation est réalisée à l’endroit ou à tout le moins à proximité de la désorption des COV et les figures 4 à 5 illustrent des variantes dans lesquelles l’ionisation est réalisée à distance de la désorption des COV.
[0037] Ainsi, les figures 1 à 3 présentent des systèmes dans lesquels le réceptacle 1 est disposé sous le flux de plasma P de sorte à ce que le flux de plasma P soit dirigé vers la membrane M lorsque celle-ci est reçue dans le réceptacle 1. Dans ce mode de réalisation, le réceptacle 1 et Tioniseur LTP 2 sont agencés de sorte que la plume de plasma P touche ou affleure la surface supérieure de la membrane M lorsque celle-ci est positionnée sur le réceptacle 1. Toujours dans ce mode de réalisation, un chauffage 4 (de préférence homogène) peut en outre être prévu dans le système pour le chauffage de la membrane M et ainsi aider à la désorption des COV. Typiquement, ce chauffage 4 est disposé en dessous du réceptacle 1 qui transmet la chaleur générée par le chauffage 4 à la membrane M. Le chauffage 4 est configuré pour permettre un chauffage entre 0 et 500°C (de préférence entre 0 et 400°C, notamment entre 200 et 300°C voire entre 225 et 275°C ; par exemple 50°C, 100°C, 150°C, 200°C, 250°C, 300°C, 350°C, 400°C, 450°C) et d’aider à la désorption des COV.
[0038] Plus particulièrement, la figure 1 montre un système dans lequel le réceptacle 1 est agencé juste en dessous de l’ioniseur LTP 2 et à proximité de l’entrée 31 du MS 3. Ainsi, le réceptacle 1 est agencé de manière à ce que la plume de plasma P formée soit dirigée vers la membrane adsorbante M. Par exemple, le réceptacle 1 peut être agencé de sorte qu’un bord frontal Ml de la membrane adsorbante M lorsque celle-ci est reçue par le réceptacle, soit située entre 0 et 20 mm de l’entrée 31 du MS. Alternativement ou en outre le réceptacle 1 et l’ioniseur LTP 2 peuvent être agencés de manière à ce que la sortie 28 de la plume de plasma et la surface de la membrane adsorbante M quand celle-ci est en place, soient espacées de 0 à 20 mm. L’ioniseur LTP 2 peut également être agencé à rotation de sorte que G angle a formé par la plume de plasma P et la surface de la membrane adsorbante lorsque celle-ci est en place, soit compris entre 0 et 90°, de préférence entre 35 et 75° permettant ainsi de forcer le gaz en direction du MS. L’axe de rotation étant horizontal est perpendiculaire à l’axe de l’entrée 31 du MS ; l’angle a étant aigu lorsque l’ioniseur LTP 2 est écarté du MS 3. Ainsi, dans cette variante du premier mode de réalisation, la plume de plasma P générée par l’ioniseur LTP 2 a deux fonctions : celle de désorber les COV et celle de les ioniser.
[0039] La figure 2 montre un système similaire à celui la figure 1. La différence réside dans le réceptacle 1 comprenant une entrée 11 de gaz vecteur sur une surface inférieure de celui-ci. Ainsi, un gaz vecteur peut être injecté sous la surface inférieure de la membrane adsorbante M. Le gaz vecteur peut être notamment un gaz inerte, par exemple le diazote, l’hélium, l’argon ou un mélange de ceux-ci. De préférence, la section de l’entrée 11 de gaz vecteur présente sensiblement la même dimension que la membrane M. Afin que la membrane M puisse être supportée, une grille est prévue à l’entrée de gaz vecteur. La source de gaz est de préférence adaptée pour émettre un débit de gaz vecteur compris entre 0,5 et 7 L/min. La source de gaz peut être la même que celle du MS ; au-dessus de 7 L/min, il y a risque de perturber le plasma. Cette entrée de gaz vecteur peut être prolongée par un tube d’injection relié à une source de gaz vecteur. De préférence, le chauffage est prévu autour du tube d’injection.
[0040] La figure 3 montre un système dans lequel le réceptacle 1 est un récipient refermable de sorte à former un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie de gaz ainsi qu’une entrée de plasma. Le récipient 1 est donc clos et peut être rendu hermétique. Ainsi, le récipient comprend une entrée 11 de gaz vecteur pour l’arrivée d’un gaz vecteur à l’intérieur du récipient 1, une entrée de plasma 13, et une sortie 12 de gaz pour la sortie d’un gaz ionisé chargé de COV comprenant le gaz vecteur et potentiellement des COV ionisés. Le gaz vecteur peut être notamment un gaz inerte, par exemple le diazote, l’hélium, l’argon ou un mélange de ceux-ci.
[0041] Le récipient 1 peut présenter une géométrie cylindrique avec une surface inférieure de support et une surface supérieure parallèles entre elles et une surface latérale reliant les surfaces inférieure et supérieure.
[0042] Par ailleurs, l’entrée 11 de gaz peut être un tube d’injection connecté à son extrémité libre à une source de gaz inerte. L’axe du tube d’injection et la surface supérieure du récipient peuvent former un angle b compris entre 30 et 75° voire entre 35 et 75° permettant de forcer le gaz vers la sortie 12 de gaz. Le diamètre intérieur du tube d’injection peut être compris entre 2 et 10 mm. La source de gaz est de préférence adaptée pour émettre un débit de gaz inerte compris entre 0,5 et 7 L/min. La source de gaz peut être la même que celle du MS ; au-dessus de 7 L/min, il y a risque de perturber le plasma
[0043] L’entrée de plasma 13 peut être un orifice réalisé sur la surface supérieure du récipient 1. Alternativement, l’entrée du plasma 13 peut être un tube court s’étendant à partie de la surface supérieure du récipient 1. Dans les deux cas, l’entrée de plasma 13 peut être reliée à l’orifice de sortie de plasma de l’ioniseur LTP. Cette liaison peut être directe avec l’orifice de sortie de plasma de l’ioniseur LTP au contact de l’entrée de plasma 13, ou via un connecteur (non représenté). Cette liaison peut être hermétique ou non-hermétique.
[0044] La sortie 12 peut être un tube guide pour le guidage du gaz ionisé vers l’entrée 31 du MS. Elle est de préférence réalisée sur une surface latérale du récipient 1. L’axe du tube guide est de préférence horizontal et relie la sortie du récipient 1 et l’entrée 31 du MS. Le diamètre intérieur du tube guide peut être compris entre 2 et 12 mm. L’extrémité libre du tube guide peut être disposée à une distance comprise entre 0 et 100 mm de l’entrée du MS.
[0045] Le récipient 1 et l’ioniseur LTP 3 peuvent être agencés de manière à ce que la sortie de la plume de plasma P et la surface de la membrane adsorbante quand celle-ci y est reçue, soient espacées de 0 à 50 mm. L’ioniseur LTP peut également être agencé à rotation de sorte que l’angle formé par la plume de plasma et la surface de la membrane adsorbante lorsque celle-ci est en place, soit compris entre 30 et 90°, de préférence entre 35 et 75° permettant ainsi de forcer le gaz en direction du MS. L’axe de rotation étant horizontal est perpendiculaire à l’axe de l’entrée du MS ; l’angle étant aigu lorsque l’ioniseur LTP est écarté du MS. Ainsi, dans cette variante du premier mode de réalisation, la plume de plasma générée par l’ioniseur LTP a deux fonctions : celle de désorber les COV et celle de les ioniser.
[0046] Comme indiqué plus haut, les figures 4 à 6 montrent des systèmes dans lesquels le réceptacle est disposé hors du flux de plasma. Un chauffage (de préférence homogène) peut être en outre prévu pour le chauffage du récipient, notamment entre 0 et 500°C et ainsi aider à la désorption des COV. De préférence la température de chauffe est comprise entre 0 et 400°C, notamment entre 200 et 300°C voire entre 225 et 275 °C ; par exemple 50°C, 100°C, 150°C, 200°C, 250°C, 300°C, 350°C, 400°C, 450°C) et d’aider à la désorption des COV.
[0047] Les figures 4 à 6 montrent des systèmes dans lesquels le réceptacle 1 est un récipient refermable de sorte à former un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie, et comprend une entrée 11 de gaz vecteur et une sortie 12 de gaz chargé en COV.
[0048] Dans ces variantes, le récipient 1 peut être un erlenmeyer (figures 4 et 5) doté d’un bouchon 14, notamment en liège, avec deux alésages traversant réalisés dans le bouchon 14. Les alésages permettent l’introduction deux tubes : un premier tube formant entrée 11 de gaz vecteur dont l’extrémité insérée dans le récipient est située à proximité du fond du récipient ; et un deuxième tube formant sortie 12 de gaz chargé en COV dont l’extrémité insérée dans le récipient est à une altitude plus élevée que l’extrémité du tube formant entrée de gaz vecteur. Chacun des premier et deuxième tubes peuvent présenter un diamètre intérieur compris entre 2 et 10 mm.
[0049] L’entrée 11 de gaz vecteur peut être connectée à une source de gaz vecteur. Le gaz vecteur est notamment un gaz inerte, par exemple le diazote, l’hélium, l’argon ou un mélange de ceux-ci. La source de gaz peut être configurée pour émettre un débit compris entre 0,5 et 7 L/min. La source de gaz peut être la même que celle du MS ; au-dessus de 7 L/min, il y a risque de perturber le plasma
[0050] Le chauffage 4 peut être disposé sous le réceptacle.
[0051] Plus particulièrement, la figure 4 montre un système qui comprend en outre un tube guide 15. Dans ce système, la sortie 12 de gaz chargé en COV est prolongée par le tube guide 15 dont l’extrémité libre est à proximité du flux de plasma P, et notamment de l’extrémité de la plume de plasma, lorsque celui-ci est émis de sorte à ce que le plasma ionise le gaz chargé à la sortie du tube guide 15 et avant son entrée dans le MS 3. L’axe du tube guide 15 forme de préférence avec la verticale un angle g compris entre 10 et 65°. La distance entre l’extrémité libre du tube guide 15 et l’entrée 31 du MS peut être comprise entre 2 et 50 mm. Le tube guide 15 peut présenter un diamètre intérieur compris entre 2 et 10 mm. Par ailleurs, le tube guide 15 et le deuxième tube formant sortie 12 de gaz chargé en COV peuvent être réalisés en une seule et unique pièce. [0052] L’ioniseur LTP 2 peut également être agencé à rotation de sorte que l’angle formé par la plume de plasma P et l’horizontal, soit compris entre 0 et 90°, de préférence entre 35 et 75° permettant ainsi de forcer le gaz en direction du MS. L’axe de rotation étant horizontal est perpendiculaire à l’axe de l’entrée 31 du MS ; l’angle étant aigu lorsque l’ioniseur LTP 2 est écarté du MS 3. Dans ce cas, l’ioniseur LTP 2 et le MS 3 peuvent être agencés de sorte à ce que Taxe de la plume de plasma P soit coaxial avec l’entrée 31 du MS lorsque l’angle est égal à 0. Dans cette position avec un angle nul, la distance entre l’extrémité de la plume de plasma et l’entrée du MS peut être comprise entre 1 et 70 mm.
[0053] La figure 5 montre un système comprenant en outre un connecteur deux bras 17. Un premier bras est relié à la sortie 12 du récipient 1, par exemple à l’aide d’un flexible 16. Un deuxième bras présente une extrémité dirigée vers l’entrée 31 du MS. Bien que non nécessaire, de préférence Taxe du deuxième bras est coaxial à l’entrée 31 du MS. Un orifice disposé entre le premier et deuxième bras sert à recevoir la plume de plasma. Cet orifice peut être remplacé par un troisième bras ; le connecteur était alors un connecteur trois bras.
[0054] Le connecteur trois bras 17 peut être un connecteur en T avec le premier bras et le deuxième bras coaxiaux suivant une même première direction et le troisième bras transverse par rapport aux bras coaxiaux et s’étendant suivant une deuxième direction différente de la première direction.
[0055] Le diamètre intérieur des premier et deuxième bras peut être compris entre 2 et 10 mm. La longueur entre les extrémités libres des premier et deuxième bras peut être comprise entre 2 et 20 cm. La distance entre l’entrée du MS et l’extrémité libre du bras qui lui fait face peut être comprise entre 0 et 70 mm. La longueur du flexible peut être comprise entre 2 et 200 cm.
[0056] Le troisième bras, ou l’orifice qui le remplace, peut être relié à l’orifice de sortie de plasma de l’ioniseur LTP. Cette liaison peut être directe avec l’orifice de sortie de plasma de l’ioniseur LTP au contact du troisième bras ou du bord de l’orifice qui le remplace, ou via un connecteur (non représenté). Cette liaison peut être hermétique ou non-hermétique.
[0057] La figure 6 montre un système qui comprend en outre un tube d’injection 18 de gaz vecteur et un tube guide 15. Le tube d’injection 18 de gaz vecteur s’étendant le long d’un axe d’injection de gaz et dont Tune des extrémités, l’extrémité de sortie, débouche dans le récipient clos 1 pour l’entrée 11 de celui-ci. Le récipient clos est configuré pour maintenir la membrane adsorbante M dans une position où sa surface est perpendiculaire à Taxe d’injection de gaz, permettant ainsi au gaz vecteur de se charger en COV à sa traversée de la membrane ; par exemple en comprenant un support de membrane. Le tube guide 15 sert pour T acheminement du gaz chargé de COV de la sortie 12 du récipient clos vers l’ioniseur LTP 2 et le MS 3. [0058] La longueur du tube d’injection 18 de gaz vecteur peut être comprise entre 5 et 100 cm. Le diamètre intérieur du tube d’injection de gaz vecteur peut être compris entre 2 et 10 mm.
[0059] Une source de gaz vecteur peut être prévue et reliée à l’extrémité libre du tube d’injection de gaz pour l’injection d’un gaz inerte. Le gaz inerte peut être du diazote, de la vapeur d’eau ou un gaz rare. Dans le cas où le gaz inerte est un gaz rare, ce gaz rare peut être de l’argon ou de l’hélium. Un mélange de ces gaz mentionnés est également possible. La source de gaz peut être configurée pour permettre un débit de gaz vecteur compris entre 0,05 et 7 L/min. La source de gaz peut être la même que celle du MS ; au-dessus de 7 L/min, il y a risque de perturber le plasma
[0060] Le tube d’injection 18 de gaz vecteur peut être doté d’une soupape 181 et/ou l’entrée 11 du récipient clos d’une vanne 111. La soupape 181 permet d’éviter une trop forte pression à l’intérieur du tube d’injection 18 de gaz vecteur ; ce qui pourrait endommager la membrane adsorbante. La vanne 111 permet le contrôle du débit de gaz, notamment un contrôle plus fin que celui de la source de gaz inerte.
[0061] L’axe du tube guide 15 est de préférence coaxial avec l’axe de l’entrée 31 du MS. La longueur du tube guide peut être comprise entre 1 et 10 cm. Le diamètre intérieur du tube guide peut être compris entre 1 et 10 mm.
[0062] Le tube guide 15 peut être un connecteur trois bras avec deux bras formant le tube guide à proprement parlé (le premier bras étant en sortie du récipient 1 et le deuxième bras débouchant au voisinage de ou relié à l’entrée 31 du MS) et un troisième bras pour la plume de plasma générée par l’ioniseur LTP 2 afin de réaliser une ionisation en milieu confiné. Le connecteur trois bras peut être un connecteur en T avec les premier et deuxième bras coaxiaux formant le tube guide à proprement parler et le troisième bras transverse par rapport aux premier et deuxième bras Le connecteur trois bras peut être un connecteur en T avec le premier et deuxième bras coaxiaux et le troisième bras transverse par rapport aux premier et deuxième bras. Le troisième bras peut être relié à l’orifice de sortie de plasma de l’ioniseur LTP. Cette liaison peut être directe avec l’orifice de sortie de plasma de l’ioniseur LTP au contact du troisième bras ou via un connecteur (non représenté). Cette liaison peut être hermétique ou non-hermétique. Tout comme la variante de la figure 5, le troisième bras peut être remplacé par un orifice simple.
[0063] Dans cette variante, le chauffage 4 peut être prévu autour du tube d’injection 18 pour le chauffage du gaz vecteur par exemple à l’aide d’un ruban de chauffage électrique enroulé autour du tube d’injection de gaz vecteur. Le ruban de chauffage électrique peut être par exemple serré sur le tube d’injection de gaz vecteur ou collé dessus. [0064] Le récipient 1 clos peut comprendre en outre une entrée 191 d’échantillonnage pour l’entrée d’un gaz échantillon et le chargement de la membrane adsorbante M en COV et une sortie 192 d’échantillonnage pour la sortie du gaz échantillon. Ainsi, il est possible à l’aide d’un seul élément d’effectuer à la fois la charge de la membrane en un échantillon gazeux comprenant éventuellement des COV et l’analyse sans nécessité de manipulation de la membrane adsorbante.
[0065] Par exemple, l’entrée 191 et la sortie 192 d’échantillonnage peuvent être positionnées de part et d’autre du support de membrane, dans la direction du flux de gaz vecteur. Deux versions peuvent être prévues :
- l’entrée 191 d’échantillon est en aval et la sortie 192 d’échantillon en amont par rapport à la direction du flux de gaz vecteur (membrane non passante aux COV) ;
- l’entrée 191 d’échantillon est en amont et la sortie 192 d’échantillon en aval par rapport à la direction du flux de gaz vecteur (membrane passante aux COV).
[0066] Afin de simplifier le récipient, deux ports peuvent être prévus de part et d’autre du support de membrane et faisant office à la fois d’entrée et de sortie pour le gaz d’échantillon selon que le flux de gaz d’échantillon est dans le même sens que le flux de gaz vecteur, ou dans le sens contraire.
[0067] Le support de membrane 9 peut servir de magasin de membranes. Dans ce cas, le support de membrane 9 peut être adapté pour être inséré par coulissement dans un logement de réception de celui- ci. Aussi, il peut être configuré pour être mis en mouvement, par exemple rotatif et/ou translationnel, et comprendre une pluralité de logements 91 de membranes. Le support de membrane 9 peut être monté de sorte à placer un seul logement 91, logement en analyse, entre l’entrée 11 et la sortie 12 du récipient clos 1. De même, le support de membrane 9 peut être monté de sorte à placer un seul logement 91, logement en charge, entre l’entrée d’échantillonnage 191 et la sortie 192 d’échantillonnage. Les logements 91 sont de préférence des orifices traversant dont la paroi latérale est un cylindre droit, de préférence à base circulaire. Le support de membrane 9 peut comprendre 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 logements, voire plus. Ces logements 91 sont préférentiellement régulièrement répartis sur le support de membrane 9.
[0068] Par exemple, le support de membrane 9 peut être un barillet rotatif (figure 7) avec une pluralité de logements 91 de membranes distribués angulairement autour de l’axe de rotation du barillet qui est de préférence colinéaire au flux de gaz vecteur qui arrivent dans le récipient 1. Ces logements 91 sont préférentiellement régulièrement répartis angulairement et leur centre sont placés sur un même cercle dont le centre est l’axe de rotation du barillet. Le barillet est par exemple un cylindre à base circulaire présentant les logements et étant plus large que haut. Le plan moyen du barillet passant au milieu de la hauteur de celui-ci est perpendiculaire au flux de gaz vecteur qui arrive dans le récipient 1 de sorte que de préférence son axe de rotation est perpendiculaire à son plan moyen. [0069] Alternativement, le support de membrane 9 peut être une plaque translationnelle (figure 8) avec une pluralité de logements 91 de membranes. Le plan moyen (passant dans l’épaisseur) de la plaque translationnelle est perpendiculaire au flux de gaz vecteur qui arrive dans le récipient 1. La plaque translationnelle est montée en translation permettant une translation dans son plan moyen suivant un unique axe ou deux axes perpendiculaires. Les logements sont préférentiellement régulièrement répartis sur la plaque translationnelle. L’exemple illustré sur la figure 8 est particulièrement adapté pour une mise en mouvement translationnel sur deux axes perpendiculaires. Une plaque translationnelle avec des logements 91 de membranes alignés sur une ligne est particulièrement adaptée pour une mise en mouvement translationnel suivant un unique axe.
[0070] Avantageusement, le support de membrane 9 est réalisé dans un matériau résistant à des hautes températures, jusqu’à 300°C notamment, par exemple de l’acier inoxydable. Le matériau est de préférence aussi résistant à de forte pression, notamment jusqu’ à 7 bar.
[0071] Les connexions entre le support de membrane 9 et les éléments d’injection de gaz vecteur ou de charge et décharge d’échantillon sont avantageusement étanches aux gaz. Afin d’assurer cette étanchéité, un boitier peut être prévu dans lequel le support de membrane 9 est monté (notamment à rotation ou en translation). Les entrée et sortie de gaz et/ou les entrée et sortie d’échantillonnage sont réalisées dans ce boitier.
[0072] Le système peut comprendre une commande électronique configurée pour commander le déplacement du support de membrane 9. La commande peut également commander le chargement en échantillon gazeux d’une membrane et/ou commander l’injection du gaz vecteur.
[0073] L’ioniseur LTP 1 peut également être agencé à rotation de sorte que l’angle formé par la plume de plasma et l’axe du tube guide, soit compris entre 30 et 90°, de préférence entre 35 et 75° permettant ainsi de forcer le gaz en direction du MS. L’axe de rotation étant horizontal est perpendiculaire à l’axe de l’entrée du MS ; l’angle étant aigu lorsque l’ioniseur LTP est écarté du MS.
[0074] Dans tous les cas décrits ci-dessus, la source des gaz vecteurs peut être celle du MS.
[0075] Le système peut être utilisé notamment avec des membranes adsorbantes en mode passant ou non. C’est-à-dire que lors de la désorption, les COV traversent la membrane adsorbante ou non.
[0076] Des simulations ont été réalisées pour déterminer la taille minimale des pores (rayon Rmin en ângstrom) d’une membrane adsorbante adéquate en fonction de la taille (poids M en dalton) de la molécule de COV sous forme gazeuse et assimilée à une sphère (voir figure 11). Le graphe de la figure 1 est obtenu à partir de calculs connus de la taille de composé sous forme de sphère :
[0077] [Math. 1] 3
Rmin =
J 3300p
[0078] Le tableau suivant donne quelques points du graphe de la figure 11. [0079] [Tableau 1]
[0080] Ainsi, afin de permettre une molécule de 400 Da, par exemple, de désorber de traverser la membrane, la taille des pores doit être au moins de 4,86 A. Ainsi, la taille des pores des membranes adsorbantes détermine si celles-ci peuvent être utilisées en mode passant ou non.
[0081] Les membranes peuvent être de type à base de carbone, notamment des tamis moléculaires ou du noir de carbone graphitisé. Les membranes peuvent aussi être de type polymère poreux, notamment du polymère à base de divinylbenzène ou d’oxyde de phénylphénylène ou du polydiméthylsiloxane. Le tableau ci-dessous résume les caractéristiques de quelques types de membranes :
[0082] [Tableau 2]
Procédé [0083] Un procédé d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante et utilisant le système présenté ci-dessus, est décrit ci-après en référence aux figures 1 à 8.
[0084] Ce procédé comprend la fourniture d’une membrane adsorbante sur laquelle des COV ont été adsorbés, la désorption des COV adsorbés sur la membrane adsorbante, l’ionisation par plasma à basse température des COV désorbés formant ainsi un gaz ionisé, et l’analyse par spectrométrie de masse du gaz ionisé.
[0085] L’ionisation par LTP comprend typiquement l’injection d’un gaz inerte dans une barrière diélectrique de décharge dans laquelle le gaz inerte est chargé. Le gaz inerte peut être du diazote, de la vapeur d’eau ou un gaz rare. Dans le cas où le gaz inerte est un gaz rare, ce gaz rare peut être de l’argon, de l’hélium ou du néon. Un mélange de ces gaz mentionnés est également possible. L’injection peut être réalisée à un débit compris entre 50 et 1000 mL/min.
[0086] La décharge peut être réalisée à une tension comprise entre 1 et 30 kV et/ou à une fréquence comprise entre 0,8 et 30 kHz. La décharge peut être continue ou par pulsation.
[0087] Le procédé peut comprendre en outre une étape de chauffage de la membrane adsorbante, notamment à une température comprise entre 0 et 400°C.
[0088] Le procédé peut comprendre en outre l’adsorption des COV sur la membrane adsorbante.
[0089] L’adsorption peut comprendre la préconcentration des COV sur la membrane adsorbante. La préconcentration peut être réalisée par échantillonnage statique dans l’espace de tête (en anglais : static headspace sampling, SHS), échantillonnage dynamique dans l’espace de tête (en anglais : dynamic headspace sampling, DHS), ou microextraction en phase solide (en anglais : solid phase microextraction, SPME).
[0090] Lorsque la préconcentration est réalisée par échantillonnage statique dans l’espace de tête, elle peut être réalisée par aspiration (en anglais : aspiration dynamic headspace sampling, DHSa) ou par balayage gazeux (en anglais : sweep gaz dynamic headspace sampling, DHSs).
[0091] Alternativement, l’adsorption peut être réalisée par la mise en contact de la membrane adsorbante avant une source de potentielle de COV ; par exemple par la déposition de la membrane adsorbante directement sur la peau d’un patient, ou encore la direction du souffle d’un patient vers la membrane adsorbante, etc.
[0092] L’analyse peut comprendre la comparaison du ou des spectres obtenus avec une banque de données d’empreintes moléculaires. Chacune de ces empreintes moléculaires est un spectre de COV global correspondant à des situations données (classes), e.g. personne saine, cancer, type et sous-type de cancer, stade du cancer, etc. Les empreintes moléculaires de la banque de données avec leur classe sont utilisées pour construire des modèles de classification avec des outils d’analyses statistiques multivariés, par exemple des algorithmes de type machine à vecteur de support (en anglais : Support Vector Machine, SVM) ou allocation de Dirichlet latente (en anglais : Latent Dirichlet Allocation, LDA), voire par réseaux neuronaux tel le réseau neuronal convolutif (en anglais : Convolutional Neural Network, CNN).
[0093] Ainsi, le ou les spectres obtenus ne sont pas comparés à des spectres de COV isolés, mais c’est l’allure général du ou des spectres obtenus qui est comparé avec l’allure des empreintes moléculaires de la banque de données. Des exemples de telles comparaisons sont donnés plus loin. Alternativement, les spectres obtenus peuvent être comparés à des spectres de COV isolés.
[0094] Deux modes de mise en œuvre sont possibles. Dans un premier mode (correspondant aux systèmes des figures 1 à 3), l’ionisation est réalisée à proximité immédiate de la désorption, notamment par la formation d’un flux de plasma dirigé vers la membrane adsorbante. Dans un deuxième mode (correspondant aux systèmes des figures 4 à 6), l’ionisation est réalisée à distance de la désorption.
[0095] Dans le premier mode, l’ionisation peut être réalisée par la formation d’un flux de plasma dirigé vers la membrane adsorbante. Le flux de plasma peut être perpendiculaire à la surface supérieure de la membrane adsorbante ou incliné de sorte à ce que la pointe de la plume de plasma soit orientée en direction de l’entrée du MS en déplaçant le LPD en rotation par exemple. La pointe de la plume de plasma peut juste affleurer la surface supérieure de la membrane adsorbante ou la toucher.
[0096] Dans une première variante du premier mode (correspondant au système de la figure 1), l’ionisation peut être réalisée à une distance comprise entre 0 et 20 mm de l’entrée du MS. L’ionisation peut être réalisée avec un angle de la plume de plasma par rapport à la surface de la membrane adsorbante entre 0 et 90° ; G angle étant aigu lorsque la plume de plasma a sa pointe dirigée vers le MS. Ainsi, la désorption et l’ionisation sont réalisées concomitamment par LTP.
[0097] Dans une sous-variante (correspondant au système de la figure 2), le procédé comprend en outre une injection de gaz vecteur perpendiculairement à la surface inférieure de la membrane adsorbante. Le gaz vecteur peut être notamment un gaz inerte, par exemple le diazote, l’hélium, l’argon ou un mélange de ceux-ci. Le débit du gaz vecteur peut être compris entre 0,5 et 7 L/min. De préférence, le gaz vecteur est injecté sur toute la surface inférieure de la membrane adsorbante. Le chauffage de la membrane adsorbante peut être réalisé par le chauffage du gaz vecteur avant qu’il n’arrive à la surface inférieure de la membrane adsorbante.
[0098] Dans une deuxième variante du premier mode (correspondant au système de la figure 3), la désorption et l’ionisation sont réalisées dans un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie de gaz ainsi que d’une entrée de plasma. La membrane adsorbante est disposée à l’intérieur du milieu confiné. Le procédé comprend alors également l’injection d’un gaz vecteur à l’intérieur du milieu confiné. L’angle d’injection du gaz vecteur par rapport à la surface de la membrane adsorbante peut être de 30 à 75°. L’injection du gaz vecteur peut être réalisée à un débit de 0,5 à 7 L/min. Le gaz vecteur peut être notamment un gaz inerte, par exemple le diazote, l’hélium, l’argon ou un mélange de ceux-ci. A l’intérieur du milieu confiné, le gaz vecteur se charge éventuellement en COV si des COV sont adsorbés sur la membrane adsorbante, et le gaz chargé en COV s’évacue vers la sortie de gaz vers le MS.
[0099] Le procédé peut comprendre la conduite du gaz vecteur vers l’entrée du MS de sorte à ce que la direction d’écoulement du gaz chargé soit coaxiale à l’entrée du MS.
[0100] La formation de la plume de plasma peut être réalisée de sorte à ce que l’axe de la plume de plasma et la surface de la membrane adsorbante lorsque celle-ci est en place, soit compris entre 30 et 90°.
[0101] Dans une première variante du deuxième mode (correspondant aux figures 4 et 5), la désorption est réalisée dans un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie de gaz. La membrane adsorbante est disposée dans le milieu confiné. Le procédé comprend alors l’injection d’un gaz vecteur à l’intérieur du milieu confiné. Ce gaz vecteur emporte les COV désorbés éventuellement présents sur la membrane adsorbante, formant ainsi un gaz chargé en COV qui sort du milieu confiné par la sortie.
[0102] Le gaz vecteur étant notamment un gaz inerte, par exemple le diazote ou un gaz rare tel que l’hélium et l’argon, ou un mélange de ceux-ci. L’injection du gaz vecteur peut être réalisée à un débit compris entre 0,5 et 7 L/min.
[0103] Le chauffage peut être réalisé par le chauffage du réceptacle.
[0104] Plus particulièrement, dans une première sous-variante (correspondant au système de la figure 4), le gaz chargé en COV est guidé jusqu’à proximité du flux de plasma, et notamment de l’extrémité de la plume de plasma, lorsque celui-ci est émis de sorte à ce que le plasma ionise le gaz chargé et juste avant son entrée dans le MS, par exemple entre 2 et 50 mm avant l’entrée du MS. Ainsi, l’ionisation se fait à l’air libre. De préférence, le guidage du gaz chargé en COV est réalisé avec un angle par rapport à la verticale compris entre 10 et 65°.
[0105] L’ionisation peut être réalisée de sorte que la plume de plasma forme avec l’horizontale un angle compris entre 0 et 90°. L’angle étant aigu quand la plume de plasma est dirigée vers le MS. Il est donc possible d’orienter la plume de plasma de sorte que celle soit coaxiale avec l’entrée du MS. Dans cette position avec un angle nul, la distance entre l’extrémité de la plume de plasma est l’entrée du MS peut être comprise entre 1 et 70 mm.
[0106] Dans une deuxième sous-variante (correspondant au système de la figure 5), le gaz chargé en COV est guidé jusqu’à proximité du flux de plasma et G ionisation est réalisée dans un milieu confiné avant de sortir du lieu confiné vers l’entrée du MS.
[0107] Dans une deuxième variante (correspondant au système de la figure 6), l’injection du gaz vecteur est réalisée perpendiculairement à la surface de la membrane adsorbante et le guidage du gaz chargé en COV est réalisé coaxialement à l’injection du gaz vecteur. Le gaz vecteur est un gaz inerte par exemple du diazote, de la vapeur d’eau ou un gaz rare. Dans le cas où le gaz inerte est un gaz rare, ce gaz rare peut être de l’argon ou de l’hélium. Un mélange de ces gaz mentionnés est également possible. L’injection du gaz vecteur est réalisée avec un débit de gaz vecteur compris entre 0,5 et 7 L/min. L’ionisation du gaz chargé en COV est réalisée soit à l’air libre soit en milieu confiné.
[0108] Dans ce cas, le chauffage est réalisé par l’intermédiaire du chauffage du gaz vecteur lors de son injection.
[0109] Toujours dans cette variante, le procédé peut comprendre le chargement en échantillon gazeux de la membrane adsorbante lorsque celle-ci est déjà dans le récipient clos et avant l’injection de gaz vecteur, ce qui permet d’éviter une manipulation excessive de la membrane limitant ainsi les contaminations et les pertes de COV. Le chargement peut être réalisé à température ambiante ou à chaud. La température de chargement peut être notamment inférieure à la température de chauffage. Ceci est notamment avantageux pour les membranes adsorbantes utilisées en mode non passant bien que pouvant également être utilisé pour le mode passant. Alternativement, la membrane peut être déjà chargée en COV lorsqu’elle est disposée dans le récipient clos. Il n’y a alors pas lieu de réaliser un chargement en échantillon gazeux.
[0110] Par ailleurs, dans cette variante, il est possible de réaliser l’analyse de plusieurs échantillons en continu. Pour cela, le procédé comprend en outre le changement de la membrane adsorbante avant un nouveau chargement en échantillon gazeux de la nouvelle membrane adsorbante et une répétition des autres étapes du procédé. Alternativement, une pluralité de membranes déjà chargée en COV est disposée dans le récipient clos. Dans les deux cas, une seule membrane à la fois est présentée dans le flux de gaz vecteur.
[0111] D’autres particularités du procédé se déduisent directement des caractéristiques du système décrit ci-dessus dans ces multiples variantes. Par ailleurs, dans les modes de réalisation comportant l’injection d’un gaz vecteur, le chauffage de la membrane peut être réalisé par l’introduction de gaz vecteur chaud, notamment entre 23 et 100°C, par exemple environ 30°C. [0112] Les applications de ce procédé sont particulièrement médicales. Ainsi, les procédés décrits ci- dessus peuvent faire partie d’un procédé d’aide au diagnostic. Auquel cas les COV proviennent d’un patient ou d’une patiente et ont été adsorbés sur la membrane adsorbante, par exemple par contact physique avec le patient ou par transfert gazeux (exhalation) pour les échantillons gazeux. Pour les fluides corporels (par exemple sueur, salive, urine), le fluide corporel est tout d’abord recueilli dans un récipient, notamment un tube. Il est ensuite transféré sur la membrane adsorbante notamment par l’une des techniques de préconcentration décrites ci-dessus (SHS ou DHS). Les échantillons solides peuvent être transférés sur une membrane adsorbante par microextraction en phase solide.
[0113] Un tel procédé d’aide au diagnostic comprend en outre des étapes du procédé d’analyse de COV, la détermination du statut médical du patient en fonction des résultats de la comparaison. Cette détermination n’est pas un diagnostic que seul le médecin est habilité à faire, mais donne une indication pour aider le médecin dans ses décisions. Ce procédé d’aide au diagnostic peut être avantageusement utilisé par exemple pour le cancer et notamment le cancer et notamment le cancer du sein.
[0114] Pour cela, le statut médical du patient fourni par le procédé peut comprendre une information concernant au moins l’un parmi le stade, le grade et le type de cancer dont est atteint le patient.
[0115] Conventionnellement, un diagnostic est réalisé pour connaître le stade du cancer, c’est-à-dire son étendue. Pour cela, les médecins utilisent trois critères : i) la taille et l’infiltration de la tumeur, ii) l’atteinte ou non des ganglions lymphatiques et iii) la présente ou non de métastases. Ces critères font l’objet d’une classification dite « TNM » pour « tumeur, ganglions, métastases » (« Tumor, Nodes, Metastasis » en anglais) de l’Union internationale contre le cancer (UICC) et du Comité conjoint américain sur le cancer (. American Joint Committee on Cancer, AJCC, en anglais). T concerne la taille de la tumeur, N pour l’envahissement des ganglions et M les métastases à distance. Pour chacun de ces critères T, N ou M, une annotation est portée soit par lettre (« x » quand le critère ne peut être évalué, par exemple les renseignements obtenus sont insuffisants) ou par chiffres (de 1 à 4 pour T ; de 1 à 3 pour N ; et 0 s’il n’y a pas de métastase à distance ou 1 s’il y en a). Ces critères sont évalués lors d’un examen clinique pouvant être réalisé avant tout traitement pour connaître le stade pré-thérapeutique (classification cTNM, c pour clinique) ou après une chirurgie pour connaître le stade anatomopathologique (classification pTNM, p pour post-chirurgicale).
[0116] Ainsi, lorsque le statut médical du patient comprend une information sur le stade du cancer, cette information comprend une annotation sur au moins l’un des critères T, N et M, de préférence, sur les trois critères. Cette information indique alors statistiquement à quel stade correspond le spectre moléculaire obtenu. [0117] Par ailleurs, concernant notamment le cancer du sein, tous ces cancers n’ont pas la même agressivité. Seule l’examen anatomopathologique permet de le déterminer. Pour cela, conventionnellement, le praticien observe minutieusement, d’abord à l’œil nu et ensuite au microscope des tissus prélevés sur le patient. Cet examen permet de définir le grade de la tumeur, c’est-à-dire son agressivité. Pour cela, trois critères sont évalués sur une échelle allant de 1 à 3 : i) l’architecture, 1 indiquant que la tumeur contient beaucoup de structures bien formées, 3 que la tumeur contient peu ou pas du tout de structures bien formées ; ii) le noyau, 1 indiquant que les noyaux de la tumeur sont petits et uniformes, 3 que les noyaux sont gros et leur taille et leur forme varient ; et iii) l’activité mitotique, 1 indiquant que les cellules de la tumeur se divisent lentement (faible nombre de mitoses), et 3 que les cellules se divisent rapidement (nombre de mitoses important). Les notes données à chacun de ces critères sont ensuite additionnées et un score global est obtenu. Ce score global est classé de I à III qui correspond au grade histopronostique d’Elston-Ellis. Si la somme des notes est 3, 4 ou 5, le grade est I (tumeurs les moins agressives) ; si la somme des notes est 8 ou 9, le grade est III (tumeurs les plus agressives) ; si la somme est 6 ou 7, le grade est II.
[0118] Ainsi, lorsque le statut médical du patient comprend une information sur le grade du cancer, cette information comprend une indication sur le grade I, II ou III du cancer ; en outre ou alternativement, le score global allant de 3 à 9. Cette information indique alors statistiquement à quel grade correspond le spectre moléculaire obtenu.
[0119] Le traitement optimal du cancer du sein dépend notamment du type et sous-type de cancer dont la patiente est atteinte. Le type concerne la région du sein atteinte alors que le sous-type concerne la mutation à l’origine de la tumeur. Par exemple, les types de cancer du sein sont : le carcinome canalaire in situ (CCIS), le carcinome canalaire infiltrant (CCI), le carcinome lobulaire in situ (CLIS), le carcinome lobulaire infiltrant (CLI), et le cancer inflammatoire du sein. Par exemples, les sous-types de cancer du sein sont : à récepteur hormonal positif (RH+, concernant les récepteurs aux estrogènes (ER+) et les récepteurs à la progestérone(PR-i-)), à HER2-positif (HER2+), triple négatif (ER-, PR- et HER2-), et BRCA. Il est possible d’avoir une combinaison de ces sous-types.
[0120] Ainsi, lorsque le statut médical du patient comprend une information sur le type du cancer, cette information comprend une indication sur le type (par exemple pour le cancer du sein : CCIS, CCI, CLIS, CLI ou inflammatoire) et/ou sur le sous-type (par exemple pour le cancer du sein : RH+/-, alternativement ER+/- et/ou PR+/- ; HER2+/- ; triple négatif, BRCA). Cette information indique alors statistiquement à quels type et/ou sous-type correspond le spectre moléculaire obtenu.
[0121] La figure 12 montre des exemples de spectres obtenus et fournissant la signature moléculaire des échantillons. Les spectres obtenus pour quatre échantillons issus de quatre personnes sont représentés sur cette figure, dont deux patientes atteintes de cancer du sein et deux personnes saines. Les échantillons sont obtenus par l’apposition d’une membrane adsorbante directement sur la poitrine de ces personnes. PI est une patiente souffrant d’un cancer du sein en stade métastatique avec atteinte du sain droit et des os, son profil est RH+ et HER2-. P2 est une patiente souffrant d’un cancer du sein au stade précoce avec atteinte du sein gauche et des ganglions sous-jacents, son profil est RH+ et HER2-. SI et S2 sont deux personnes saines, i.e. ne souffrant pas de cancer du sein. Les spectres SI et S2 peuvent servir de contrôle.
[0122] Comme conventionnellement, l’abscisse représente le ratio masse sur charge (m/z) des fragments détectés. Les quatre spectres sont alignés les uns aux autres sur cet axe. Les chiffres présentés indiquent en haut le ratio m/z et en bas la hauteur du pic.
[0123] Il ressort clairement des quatre spectres que ceux relatifs aux patientes présentent un aspect général semblable et que ceux relatifs aux personnes saines présentent également un aspect général semblable. Par ailleurs, les spectres des patientes présentent un aspect différent de ceux des personnes saines. Notamment, les deux spectres des patientes comportent les pics suivants (m/z) : 83,04 ; 101,04 ; 237,09 ; 345,15. Le spectre de la patiente PI présente par ailleurs un pic à 119,05, et celui de la patiente P2 un pic à 309,13. Ces pics ne sont pas présents sur les spectres des personnes saines.
[0124] Ainsi, ce n’est pas tant le pic correspondant à un composé particulier qui est intéressant mais bien l’aspect général du spectre obtenu.
[0125] Par ailleurs, deux spectres obtenus à partir de membranes adsorbantes disposées au contact de la peau d’une patiente sur, pour l’un, un sein atteint ou, pour l’autre, un sein sain, ne présentent pas un aspect identique.
[0126] En effet, la figure 13 présente deux spectres obtenus à partir de deux membranes adsorbantes disposées sur la peau d’une même patiente. B1 correspond au sein droit et B2 correspond au sein gauche. Le sein droit est le sein présentant une tumeur alors que le sein gauche ne présente pas de tumeur. Ces spectres sont presque identiques avec la différence notable que le spectre du sein droit comprend un pic à m/z = 195 alors que le spectre du sein gauche n’en comprend pas. Ainsi, en plus de permettre la détection de personne malade, il est possible également de connaître l’organe atteint.
[0127] Cependant d’autres applications peuvent être envisagées telle l’analyse olfactive des boissons (bière et vin) ou autres produits alimentaires ou encore l’analyse d’hydrocarbures.
Exemples
[0128] L’exemple 1 du système d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par LTP- MS, comprend :
- un réceptacle pour la réception de la membrane adsorbante ; - un ioniseur par plasma à basse température et adapté pour émettre un flux de plasma suivant une direction d’émission de plasma ionisant ainsi les COV adsorbés par la membrane et formant un gaz ionisé chargé en COV ; et
- un spectromètre de masse pour analyser les COV ionisés.
[0129] L’exemple 2 de système comprend les éléments de l’exemple 1 et en outre un chauffage pour le chauffage de la membrane adsorbante.
[0130] L’exemple 3 de système comprend les éléments de l’exemple 1 ou l’exemple 2. En outre, dans l’example 3, le réceptacle est disposé hors du flux de plasma.
[0131] L’exemple 4 de système comprend les éléments de l’exemple 3. En outre, dans l’exemple 4 :
- le réceptacle est un récipient refermable de sorte à former un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie ;
- le récipient comprend une entrée de gaz vecteur pour l’arrivée d’un gaz vecteur à l’intérieur du récipient et une sortie de gaz pour la sortie d’un gaz chargé potentiellement en COV.
[0132] L’exemple 5 de système comprend les éléments de l’exemple 4. En outre, l’exemple 5 comprend :
- un tube d’injection de gaz vecteur s’étendant le long d’un axe d’injection de gaz et dont l’une des extrémités, l’extrémité de sortie, débouche dans le récipient clos, le récipient clos étant configuré pour maintenir la membrane adsorbante de sorte que sa surface soit perpendiculaire à l’axe d’injection de gaz, permettant ainsi au gaz vecteur de se charger en COV à sa traversée de la membrane ; et
- un tube guide pour l’acheminement du gaz vecteur chargé de COV vers l’ioniseur.
[0133] L’exemple 6 de système comprend les éléments de l’exemple 5. En outre, l’exemple 6 comprend le chauffage qui est disposé autour du tube d’injection pour le chauffage du gaz vecteur.
[0134] L’exemple 7 de système comprend les éléments de l’exemple 5 ou de l’exemple 6. Dans l’exemple 7, le récipient clos comprend un support de membrane pour le support d’une membrane, une entrée d’échantillonnage pour l’entrée d’un gaz échantillon et le chargement de la membrane en COV, une sortie d’échantillonnage pour la sortie du gaz échantillon, une entrée de gaz vecteur.
[0135] L’exemple 8 comprend les éléments de l’exemple 7. Dans l’exemple 8, le support de membrane est un magasin de membranes configuré pour être mise en mouvement rotatif et/ou translationnel et comprend une pluralité de logements de membranes, le magasin de membranes étant monté de sorte à placer un seul logement, logement en analyse, en face de l’extrémité de sortie du tube d’injection et de l’extrémité d’entrée du tube guide. [0136] L’exemple 9 de système comprend les éléments de l’exemple 7 ou de l’exemple 8. Dans l’exemple 9, le magasin de membranes est monté de sorte à placer un seul logement, logement en charge d’échantillon, entre l’entrée d’échantillonnage et la sortie d’échantillonnage.
[0137] L’exemple 10 de système comprend les éléments de l’exemple 4 et un tube guide. Dans l’exemple 10 :
- la sortie du récipient est prolongée par le tube guide dont l’extrémité libre est à proximité du flux de plasma lorsque celui-ci est émis de sorte à ce que le plasma ionise le gaz chargé à la sortie du tube.
[0138] L’exemple 11 de système comprend les éléments de l’exemple 4, et un connecteur trois bras. Dans l’exemple 11 :
- un premier bras est relié à la sortie du récipient ;
- un deuxième bras présente une extrémité dirigée vers l’entrée du spectromètre de masse ;
- l’ioniseur est configuré pour que le flux de plasma soit dirigé vers le troisième bras en opération.
[0139] L’exemple 12 de système comprend les éléments de l’exemple 1 ou l’exemple 2. Dans l’exemple 12, le réceptacle est disposé sous le flux de plasma de sorte à ce que le flux de plasma soit dirigé vers la membrane lorsque celle-ci est reçue dans le réceptacle.
[0140] L’exemple 13 de système comprend les éléments de l’exemple 12. Dans l’exemple 13 :
- le réceptacle est un récipient refermable de sorte à former un milieu confiné à l’exception d’entrées et d’une sortie ;
- le récipient comprend une entrée de gaz vecteur pour l’arrivée d’un gaz vecteur à l’intérieur du récipient, une sortie de gaz pour la sortie du gaz ionisé et une entrée de plasma ;
- la sortie est prolongée d’un tube guide pour le guidage du gaz ionisé vers l’entrée du spectromètre de masse.
[0141] L’exemple 14 de système comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 1 à 13. Dans l’exemple 14, l’ioniseur est un ioniseur à électrode unique ou à deux électrodes.
[0142] L’exemple 15 de système comprend les éléments de l’exemple 14. Dans l’exemple 15, l’ioniseur est configuré pour une injection de gaz inerte à un débit compris entre 50 et 1000 mL/min.
[0143] L’exemple 16 de système comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 1 à 15, et en outre une alimentation pour l’alimentation de G ioniseur, notamment à une tension comprise entre 1 et 30 kV et notamment à une fréquence comprise entre 0,8 et 30 kHz.
[0144] L’exemple 17 est un procédé d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par LTP-MS, comprenant :
- la fourniture d’une membrane adsorbante sur laquelle des COV ont été adsorbés ; - la désorption des COV adsorbés sur la membrane adsorbante ;
- G ionisation par plasma à basse température des COV désorbés formant ainsi un gaz ionisé ; et
- l’analyse par spectrométrie de masse du gaz ionisé.
[0145] L’exemple 18 de procédé comprend les éléments de l’exemple 17 et le chauffage de la membrane.
[0146] L’exemple 19 de procédé comprend les éléments de l’exemple 17 ou de l’exemple 18. Dans l’exemple 19, l’ionisation est réalisée à distance de la désorption.
[0147] L’exemple 20 de procédé comprend les éléments de l’exemple 21. Dans l’exemple 20, la désorption est réalisée dans un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie de gaz, la membrane adsorbante étant disposée dans le milieu confiné ; le procédé comprenant en outre l’injection d’un gaz vecteur par l’entrée de gaz pour emporter les COV désorbés formant ainsi un gaz chargé en COV.
[0148] L’exemple 21 de procédé comprend les éléments de l’exemple 20, l’injection d’un gaz vecteur perpendiculairement à la surface de la membrane adsorbante ; et le guidage du gaz chargé en COV à l’injection de gaz vecteur jusqu’à l’ionisation.
[0149] L’exemple 22 de procédé comprend les éléments de l’exemple 21 et le chauffage du gaz vecteur lors de son injection.
[0150] L’exemple 23 de procédé comprend les éléments de l’exemple 20 et le guidage du gaz chargé en COV du lieu de désorption vers le lieu d’ionisation. Dans l’exemple 23, l’ionisation est réalisée à l’air libre.
[0151] L’exemple 24 de procédé comprend les éléments de l’exemple 20 et le guidage du gaz chargé en COV du lieu de désorption vers le lieu d’ionisation. Dans l’exemple 24, l’ionisation est réalisée dans un milieu confiné.
[0152] L’exemple 25 de procédé comprend les éléments de l’exemple 17 ou de l’exemple 18. Dans l’exemple 25, l’ionisation est réalisée à proximité immédiate de la désorption, notamment par la formation d’un flux de plasma dirigé vers la membrane adsorbante.
[0153] L’exemple 26 de procédé comprend les éléments de l’exemple 25. Dans l’exemple 26, la désorption et l’ionisation sont réalisées dans un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie de gaz et où est disposée la membrane adsorbante. L’exemple 26 comprend en outre l’injection d’un gaz vecteur par l’entrée de gaz. [0154] L’exemple 27 de procédé comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 17 à 26. Dans l’exemple 27, le plasma basse température généré lors de l’ionisation est obtenu à partir d’un gaz inerte, notamment du diazote ou un gaz rare, par exemple l’argon, l’hélium ou le néon.
[0155] L’exemple 28 de procédé comprend les éléments de l’exemple 27. Dans l’exemple 28, le débit du gaz interne est compris entre 50 et 1000 mL/min.
[0156] L’exemple 29 de procédé comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 17 à 28. Dans l’exemple 29, l’ionisation est alimentée par une source de tension comprise entre 1 et 30 kV.
[0157] L’exemple 30 de procédé comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 17 à 29. Dans l’exemple 30, l’ionisation est alimentée par une source d’énergie à une fréquence comprise entre 0,8 et 30 kHz.
[0158] L’exemple 31 de procédé comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 17 à 30 et l’adsorption des COV sur la membrane adsorbante.
[0159] L’exemple 32 de procédé comprend les éléments de l’exemple 31. Dans l’exemple 32, l’adsorption comprend la préconcentration des COV sur la membrane adsorbante.
[0160] L’exemple 33 de procédé comprend les éléments de l’exemple 32. Dans l’exemple 33, la préconcentration est réalisée par échantillonnage statique dans l’espace de tête, échantillonnage dynamique dans l’espace de tête, ou microextraction en phase solide.
[0161] L’exemple 34 de procédé comprend les éléments de l’exemple 33. Dans l’exemple 34, la préconcentration est réalisée par échantillonnage statique dans l’espace de tête par aspiration ou échantillonnage statique dans l’espace de tête par balayage gazeux.
[0162] L’exemple 35 de procédé comprend les éléments de l’un quelconque des exemples 17 à 34. Dans l’exemple 35, l’analyse comprend la comparaison de spectres obtenus avec une banque de données d’empreintes moléculaires.
[0163] L’exemple 36 de procédé comprend les éléments de l’exemple 35. Dans l’exemple 36, des COV provenant du patient ont été adsorbés sur la membrane adsorbante. L’exemple 36 comprend en outre la détermination du statut médical du patient en fonction la comparaison.
[0164] L’exemple 37 de procédé comprend les éléments de l’exemple 36. Dans l’exemple 37, le statut médical du patient comprend une information concernant au moins l’un parmi le stade, le grade et le type de cancer dont est atteint le patient.
[0165] L’exemple 38 comprend les éléments de l’exemple 37. Dans l’exemple 38, le cancer est le cancer du sein. [0166] L’exemple 39 comprend les éléments de l’exemple 38. Dans l’exemple 39, l’adsorption est réalisée par la mise au contact de la membrane adsorbante avec la peau de la patiente pour l’adsorption des COV.
[0167] L’exemple 40 est un procédé d’aide au diagnostic, comprenant les éléments de l’exemple 35. Dans l’exemple 40, des COV provenant du patient ont été adsorbés sur la membrane adsorbante. L’exemple 40 comprend en outre la détermination du statut médical du patient en fonction la comparaison.
[0168] L’exemple 41 comprend les éléments de l’exemple 40. Dans l’exemple 41, le statut médical du patient comprend une information concernant au moins l’un parmi le stade, le grade et le type de cancer dont est atteint le patient.
[0169] L’exemple 42 comprend les éléments de l’exemple 40 ou l’exemple 4L Dans l’exemple 42, le procédé est un procédé d’aide au diagnostic du cancer du sein.
[0170] L’exemple 43 comprend les éléments de l’exemple 42. Dans l’exemple 43, l’adsorption est réalisée par la mise au contact de la membrane adsorbante avec la peau de la patiente pour l’adsorption des COV.

Claims

Revendications
[Revendication 1] Système d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante (M) par LTP- MS, comprenant :
- un réceptacle (1) pour la réception de la membrane adsorbante ;
- un ioniseur (2) par plasma à basse température et adapté pour émettre un flux de plasma (P) suivant une direction d’émission de plasma ionisant ainsi les COV adsorbés par la membrane et formant un gaz ionisé chargé en COV ; et
- un spectromètre de masse (3) pour analyser les COV ionisés.
[Revendication 2] Système selon la revendication 1 , comprenant en outre un chauffage (4) pour le chauffage de la membrane adsorbante.
[Revendication 3] Système selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le réceptacle est disposé hors du flux de plasma et dans lequel :
- le réceptacle est un récipient refermable de sorte à former un milieu confiné à l’exception d’une entrée et d’une sortie ;
- le récipient comprend une entrée (11) de gaz vecteur pour l’arrivée d’un gaz vecteur à l’intérieur du récipient et une sortie (12) de gaz pour la sortie d’un gaz chargé potentiellement en COV.
[Revendication 4] Système selon la revendication 3, comprenant en outre :
- un tube d’injection (18) de gaz vecteur s’étendant le long d’un axe d’injection de gaz et dont l’une des extrémités, l’extrémité de sortie, débouche dans le récipient clos, le récipient clos étant configuré pour maintenir la membrane adsorbante de sorte que sa surface soit perpendiculaire à l’axe d’injection de gaz, permettant ainsi au gaz vecteur de se charger en COV à sa traversée de la membrane ; et
- un tube guide (15) pour l’acheminement du gaz vecteur chargé de COV vers l’ioniseur.
[Revendication 5] Système selon la revendication 4, dans lequel le récipient clos comprend un support de membrane pour le support d’une membrane, une entrée (191, 192) d’échantillonnage pour l’entrée d’un gaz échantillon et le chargement de la membrane en COV, une sortie (192, 191) d’échantillonnage pour la sortie du gaz échantillon, une entrée de gaz vecteur.
[Revendication 6] Système selon la revendication 5, dans lequel le support de membrane est un magasin (9) de membranes configuré pour être mise en mouvement rotatif et/ou translationnel et comprend une pluralité de logements de membranes (91), le magasin de membranes étant monté de sorte à placer un seul logement, logement en analyse, en face de l’extrémité de sortie du tube d’injection et de l’extrémité d’entrée du tube guide.
[Revendication 7] Système selon la revendication 3, comprenant en outre un tube guide (15) et dans lequel : - la sortie du récipient est prolongée par le tube guide dont l’extrémité libre est à proximité du flux de plasma lorsque celui-ci est émis de sorte à ce que le plasma ionise le gaz chargé à la sortie du tube.
[Revendication 8] Système selon la revendication 3, comprenant en outre un connecteur (17) avec au moins deux bras, et dans lequel :
- un premier bras est relié à la sortie du récipient ;
- un deuxième bras présente une extrémité dirigée vers l’entrée du spectromètre de masse ;
- l’ioniseur est configuré pour que le flux de plasma soit dirigé vers un orifice entre le premier et le deuxième bras ou un troisième bras en opération.
[Revendication 9] Système selon la revendication 1 ou la revendication 2, dans lequel le réceptacle est disposé sous le flux de plasma de sorte à ce que le flux de plasma soit dirigé vers la membrane lorsque celle-ci est reçue dans le réceptacle.
[Revendication 10] Système selon la revendication 9, dans lequel :
- le réceptacle est un récipient refermable de sorte à former un milieu confiné à l’exception d’entrées et d’une sortie ;
- le récipient comprend une entrée (11) de gaz vecteur pour l’arrivée d’un gaz vecteur à l’intérieur du récipient, une sortie (12) de gaz pour la sortie du gaz ionisé et une entrée (13) de plasma ;
- la sortie est prolongée d’un tube guide (15) pour le guidage du gaz ionisé vers l’entrée du spectromètre de masse.
[Revendication 11] Système selon l’une des revendications 1 à 10, dans lequel l’ioniseur est un ioniseur à électrode unique ou à deux électrodes.
[Revendication 12] Procédé d’analyse de COV adsorbés sur une membrane adsorbante par
LTP-MS, utilisant le système selon l’une des revendications 1 à 11, le procédé comprenant :
- la fourniture d’une membrane adsorbante sur laquelle des COV ont été adsorbés ;
- la désorption des COV adsorbés sur la membrane adsorbante ;
- l’ionisation par plasma à basse température des COV désorbés formant ainsi un gaz ionisé ; et
- l’analyse par spectrométrie de masse du gaz ionisé.
[Revendication 13] Procédé selon la revendication 12, dans lequel l’analyse comprend la comparaison de spectres obtenus avec une banque de données d’empreintes moléculaires.
[Revendication 14] Procédé selon la revendication 13, dans lequel des COV provenant d’un patient ont été adsorbés sur la membrane adsorbante, le procédé comprenant en outre la détermination du statut médical du patient en fonction des résultats de la comparaison.
[Revendication 15] Procédé selon la revendication 14, dans lequel le statut médical du patient comprend une information concernant au moins l’un parmi le stade, le grade et le type de cancer du sein.
[Revendication 16] Procédé d’aide au diagnostic, notamment du cancer du sein, comprenant le procédé selon la revendication 13, dans lequel des COV provenant du patient ont été adsorbés sur la membrane adsorbante, le procédé comprenant en outre la détermination du statut médical du patient en fonction des résultats de la comparaison.
[Revendication 17] Procédé selon la revendication 16, dans lequel le statut médical du patient comprend une information concernant au moins l’un parmi le stade, le grade et le type de cancer du sein.
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