EP4081530A1 - Dendrimères à motifs thiophosphoramidate et dérivés - Google Patents

Dendrimères à motifs thiophosphoramidate et dérivés

Info

Publication number
EP4081530A1
EP4081530A1 EP20851329.1A EP20851329A EP4081530A1 EP 4081530 A1 EP4081530 A1 EP 4081530A1 EP 20851329 A EP20851329 A EP 20851329A EP 4081530 A1 EP4081530 A1 EP 4081530A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
chem
alkyl
dendrimer
compound
nmr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP20851329.1A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Abdelouahd OUKHRIB
Julien AUJARD-CATOT
Rémy POUPOT
Cédric-Olivier TURRIN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite de Toulouse
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Universite Toulouse III Paul Sabatier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM, Universite Toulouse III Paul Sabatier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4081530A1 publication Critical patent/EP4081530A1/fr
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/65812—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3
    • C07F9/65815—Cyclic phosphazenes [P=N-]n, n>=3 n = 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
    • A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • Dendrimers are macromolecules made up of monomers which associate in a tree-like process around a multifunctional central core.
  • Dendrimers also called “cascade molecules” or “molecular trees”, are highly branched functional polymers of defined structure. These macromolecules are effectively polymers since they are based on the association of repeating units.
  • dendrimers differ fundamentally from conventional polymers in that they have specific properties due to their tree structure.
  • the molecular weight and shape of the dendrimers can be precisely controlled and all functions are located at the end of the trees, forming a surface, making them easily accessible.
  • the dendrimers are constructed step by step, by repeating a sequence of reactions allowing the multiplication of each repeating unit and of the terminal functions. Each reaction sequence forms what is called a “new generation”.
  • the tree structure is carried out by repeating a reaction sequence which makes it possible to obtain, at the end of each reaction cycle, a new generation and an increasing number of identical branches.
  • the dendrimer After a few generations, the dendrimer generally takes on a highly branched and plurifunctionalized globular form thanks to the numerous terminal functions present at the periphery.
  • Dendrimers can be used as drug carriers capable of improving their water solubility, improving drug transit through biological barriers, and ensuring drug delivery to tissues (Lee CC et al. Nat. . Biotechnol. 2005, 23, 1517-1526; Cheng Y. et al. Front. Biosci. 2008, 13, 1447-1471).
  • phosphorus-containing dendrimers have aroused increasing interest from researchers over the past decades due to their numerous properties, in particular in the fields of biology and nanomedicine (Caminade A.-M. et al.
  • phosphorus dendrimers with azabisphosphonate surface are capable of activating monocytes and d ' induce an anti-inflammatory response (WO 2010/013086 A1; Portevin D. et al. J. Transl. Med. 2009, 7, 82). More particularly, the anti-inflammatory properties have been validated in animal models of rheumatoid arthritis in which monocytes are known to play a primary role in inflammation and osteoclastogenesis (Hayder M. et al. Sci. Trans. Med. 2011, 3, 81ra35).
  • dendrimers such as the ABP dendrimer with a polyphosphorhydrazone backbone and aminobismethylene phosphonic acid terminations (mono sodium salt) derived from tyramine are degraded to approximately 10% after 48 hours at physiological pH and at a temperature of 37 ° C (Hayder M. et al., Biomacromolecules 2018, 19, 712-720). [0009] There is thus a need for novel phosphorus dendrimers exhibiting good stability at physiological pH.
  • the present invention relates to a generation n dendrimer, or its pharmaceutically acceptable salts, comprising: a central core ⁇ of valence m, where m is an integer greater than or equal to 1; - tree-like generation chains around the nucleus represented by the formula (CG): [Chem.1] where A is O or S; B is aryl or heteroaryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo; D is selected from C1-C12-alkyl, C1-C12-haloalkyl, aryl, heteroaryl, (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b – NR'R '' and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c —CH 2 –CH 2 –CH 2 –NR'R '', where a,
  • a process for the preparation of a dendrimer comprising successively the following steps: (a) preparation of a intermediate of the following formula: [Chem.29] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which ⁇ , A, B and D are as defined above; (b) reaction of the intermediate obtained in step (a) with P (E) X 3 where E is O or S and X is halogen; (c) reaction of the product obtained in step (b) with a fragment comprising an intermediate chain and a terminal group.
  • a process for preparing a dendrimer according to the invention comprising successively the following steps: (a) preparation of a fragment comprising a generation chain, an intermediate chain and a terminal group of the following formula : [Chem.33] or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in which A, B, D, E, G, J, L, V, W1 and W2 are as defined above; (b) reaction of the fragment obtained in step (a) with a central halogenated nucleus.
  • a pharmaceutical composition comprising at least one dendrimer according to the invention and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the invention relates to a dendrimer according to the invention for its use in the treatment of inflammatory diseases.
  • the invention relates to dendrimers of generation n, or its pharmaceutically acceptable salts, comprising: a central nucleus ⁇ of valence m, where m is a greater whole number or equal to 1, in particular between 1 and 12, more particularly between 1 and 8, more particularly still between 3 and 6, even more particularly m is an integer chosen from 3, 4 and 6; - tree-like generation chains around the nucleus represented by the formula (CG): [Chem.1] wherein A is O or S, in particular A is O; B is aryl or heteroaryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is aryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, more particularly B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, even more particularly B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, even more particularly B is phenyl optionally substituted with C1-
  • D is chosen from C1-C12-alkyl, C1-C12-haloalkyl, (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , ( CH 2 ) b –NR'R '' and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c – CH 2 –CH 2 –CH 2 –NR'R '', where a, b and c are each independently others, integers between 1 and 12 and R 'and R''are independently one of the other chosen from H, C1-C12-alkyl, C1-C12-haloalkyl, (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , ( CH 2 ) b –NR'R '' and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O
  • the dendrimer of the invention comprises intermediate chains of formula (CI) terminated by a terminal group of formula (T) at the end of each generation chain of formula (CG).
  • the dendrimer of the invention, or its pharmaceutically acceptable salts thus comprises m arms linked to the central core ⁇ , each of these arms being constituted by one or more chains of generation of formula (CG) comprising at its ends a chain intermediate of formula (CI) terminated by a terminal group of formula (T). It is to the credit of the inventors to have demonstrated that the presence of generation chains of formula (CG) as defined above within the dendrimer made it possible to improve the stability of the dendrimer at physiological pH.
  • the central core ⁇ present in the dendrimer of the invention is chosen from pentoses, hexoses, and the following groups of formulas: [Chem.6] , [Chem.7]
  • central core ⁇ present in the dendrimer of the invention is chosen from the groups of the following formulas:
  • the central core ⁇ present in the dendrimer of the invention is the group of the following formula:
  • the dendrimer of the invention is characterized in that m is an integer between 1 and 8.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that m is an integer chosen from 3, 4 and 6. More particularly, the dendrimer of the invention is characterized in that m is equal to 6.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is an integer between 1 and 5.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (CG), A is O.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (CG), B is phenyl optionally substituted by C1-C6- alkyl or halo, in particular B is phenyl optionally substituted by C1-C4- alkyl, chloro or fluoro , more particularly B is phenyl.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (CG), E is S.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (CI), G is O.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (CI), J is phenyl optionally substituted by C1- C6-alkyl or halo, in particular J is phenyl optionally substituted by C1-C4-alkyl, chloro or fluoro, more particularly J is phenyl.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (CI), L is (CH 2 ) d , where d is an integer between 1 and 6, d is an integer between 1 and 4, more particularly d is an integer between 1 and 2.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (T), V is N.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (T), W1 is H and W2 is C1-C12-alkyl.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (T), W1 and W2 are [Chem.3] where Z1 is a single bond or a straight or branched 1 to 6 membered hydrocarbon chain and R1 and R2 are independently of each other selected from H, C1- C6-alkyl and M + , where M + is a cation an element of group IA, IIA, IIB or IIIA of the Periodic Table of the Elements or a cation of a nitrogenous base.
  • M is chosen from sodium, potassium, calcium, barium, zinc, magnesium, lithium and aluminum atoms. More particularly, M + is chosen from Na + , K + and Li + . Even more particularly, M + is Na + or K + .
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (T), W1 and W2 are [Chem.3] where Z1 is CH 2 and R1 and R2 are independently of each other selected from H, methyl and Na + .
  • the invention relates to a dendrimer of formula (I): [Chem.11] or its pharmaceutically acceptable salts, in which A is O or S, in particular A is O; B is aryl or heteroaryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is aryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, more particularly B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, even more particularly B is phenyl optionally substituted by C1-C4-alkyl, chloro or fluoro, more particularly still is phenyl; D is selected from C1-C12-alkyl, C1-C12-haloalkyl, aryl, heteroaryl, (CH 2 - CH 2 –O) a – CH 3 , CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b –
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (T), V is N and W1 is H.
  • the dendrimer according to the invention can be represented by the following formula (II): [Chem.12] or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, W2, m and n are as defined above or in formula (I), and ⁇ n denotes the structure in tree structure of generation n chains of said dendrimer.
  • Preferred dendrimers of formula (II) are those in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, W2, m and n are defined as follows: ⁇ is chosen from groups of following formulas: [Chem.6] , [Chem.7] [ , in particular ⁇ is the group of the following formula: [Chem.7] A is O or S, in particular A is O; B is aryl or heteroaryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is aryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, more particularly B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, even more particularly B is phenyl optionally substituted by C1-C4-alkyl, chloro or fluoro, more particularly still B is phenyl; D is selected from C1-C12-alkyl, C1-C12-haloalkyl, (CH 2
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 1.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (II 1 ): [Chem.13] or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, W2, and m are as defined in formula (II).
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 2.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (II 2 ): [Chem.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 3.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (II 3 ): [Chem. 15] (II3) or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, W2, and m are as defined in formula (II).
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 4.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (II4): [Chem.16 ] (II4) or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, W2, and m are as defined in formula (II).
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 5.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (I5): [Chem.17 ] (II 5 ) or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, W2, and m are as defined in formula (II).
  • Preferred dendrimers of formula (IIA) are those in which A, B, D, E, G, J, L, W2 and n are defined as follows: A is O or S, in particular A is O; B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is phenyl; D is C1-C12-alkyl, in particular D is C1-C10-alkyl, more particularly D is C1-C8-alkyl, more particularly D is chosen from methyl, hexyl and octyl, always more particularly D is methyl; E is O or S, in particular E is S; G is O or S, in particular G is O; J is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular J is phenyl; L is a linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 4 members, in particular L is a linear hydrocarbon chain of 1 to 4 members, more particularly L is
  • Preferred dendrimers of formula (IIB) are those in which B, D, J, L, W2 and n are defined as follows: B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is phenyl; D is C1-C12-alkyl, in particular D is C1-C10-alkyl, more particularly D is C1-C8-alkyl, more particularly D is chosen from methyl, hexyl and octyl, always more particularly D is methyl; J is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular J is phenyl; L is a linear or branched hydrocarbon chain of 1 to 4 members, in particular L is a linear hydrocarbon chain of 1 to 4 members, more particularly L is a linear hydrocarbon chain of 1 to 2 members, always more particularly L is CH 2 ; W2 is C1-C8-alkyl, more particularly still W2 is C1-
  • Preferred dendrimers of formula (IIC) are those in which D, W2 and n are defined as follows: D is C1-C12-alkyl, in particular D is C1-C10-alkyl, more particularly D is C1-C8-alkyl, more particularly still D is chosen from methyl, hexyl and octyl, always more particularly D is methyl; W2 is C1-C8-alkyl, more particularly still W2 is C1-C4-alkyl, always more particularly W2 is methyl; n is an integer between 1 and 6, in particular n is an integer between 1 and 5.
  • the dendrimer of the invention is characterized in that, in formula (T) , W1 and W2 are [Chem.3] .
  • the dendrimer according to the invention can be represented by the following formula (III): [Chem.21] or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m and n are as defined above or in formula (I), and ⁇ ⁇ n denotes the tree structure of the n generation chains of said dendrimer.
  • Preferred dendrimers of formula (III) are those in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m and n are defined as follows: ⁇ is chosen from the following groups of formulas: [Chem.6] , [Chem.7] [ , in particular ⁇ is the group of the following formula: [Chem.7] A is O or S, in particular A is O; B is aryl or heteroaryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is aryl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, more particularly B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, even more particularly B is phenyl optionally substituted by C1-C4-alkyl, chloro or fluoro, more particularly still B is phenyl; D is selected from C1-C12-alkyl, (CH 2 –CH 2 –
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 1.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (III 1 ): [Chem.22] or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, and m are as defined in formula (III).
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 2.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (III2): [Chem.23 ] (III 2 ) or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, and m are as defined in formula (III).
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 3.
  • the dendrimer of the invention is that of formula (III 3 ): [Chem. 24] (III 3 ) or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, and m are as defined in formula (III).
  • the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 4. [0055] According to a particular embodiment, the dendrimer of the invention is characterized in that n is equal to 5. According to a particular embodiment, the dendrimer of the invention is bifunctional. In this case, the dendrimer comprises a functional group at the level of the generation chain and one or more functional groups at the level of the terminal group.
  • Bifunctional dendrimers are those of formula (III) in which D is defined as follows: D is (CH 2 ) b –NHR 'or CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c –CH 2 –CH 2 –CH 2 –NHR ', where b and c are independently of each other integers from 1 to 12 and R' is [Chem.2] , in particular D is (CH 2 ) b – NHR 'or CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c – CH 2 –CH 2 –NHR', where b and c are independently of each other whole numbers between 1 and 10 and R 'is [Chem.2] , more particularly D is (CH 2 ) b – NHR 'or CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c – CH 2 –CH 2 –CH 2 - NHR', where b and c are independently of each other whole numbers between 1 and 8
  • Preferred dendrimers of formula (IIIA) are those in which A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, and n are defined as follows: A is O or S, in particular A is O; B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is phenyl; D is selected from C1-C12-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , (CH 2 ) b –NHR 'and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c - CH 2 –CH 2 –CH 2 –NHR ', where a, b and c are independently of each other integers from 1 to 12 and R' is H or [Chem.2] , in particular D is chosen from C1-C10-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH
  • Preferred dendrimers of formula (IIIB) are those in which B, D, E, J, L, V, Z1, R1, R2 and n are defined as follows: B is phenyl optionally substituted with C1- C6-alkyl or halo, in particular B is phenyl; D is selected from C1-C12-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b – NHR 'and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c - CH 2 –CH 2 –CH 2 –NHR ', where a, b and c are independently of each other integers from 1 to 12 and R' is H or [Chem.2] , in particular D is chosen from C1-C10-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b– NHR 'and CH 2 - (
  • Preferred dendrimers of formula (IIIC) are those in which B, D, E, J, L, R1, R2 and n are defined as follows: B is phenyl optionally substituted with C1-C6-alkyl or halo, in particular B is phenyl; D is selected from C1-C12-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b – NHR 'and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c— CH 2 –CH 2 –CH 2 –NHR ', where a, b and c are independently of each other integers from 1 to 12 and R' is H or [Chem.2] , in particular D is chosen from C1-C10-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b– NHR 'and CH 2 - (CH 2 –CH
  • Preferred dendrimers of formula (IIID) are those in which D, E, R1, R2 and n are defined as follows: D is chosen from C1-C12-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , (CH 2 ) b –NHR 'and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c – CH 2 –CH 2 –CH 2 –NHR', where a, b and c are independently of each other integers between 1 and 12 and R 'is H or [Chem.2] , in particular D is chosen from C1-C10-alkyl, CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a – CH 3 , (CH 2 ) b– NHR 'and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O ) c – CH 2 –CH 2 –CH 2 –NHR ', where a, b and c are independently of
  • the chains for generating the dendrimer of the invention are identical. According to another particular embodiment, the chains for generating the dendrimer of the invention are different. In particular, the chains for generating the dendrimer of the invention differ in the nature of the amine group at each generation. In other words, in formula (CG), D is different with each generation of the dendrimer. This is then referred to as a “layer-block” type dendrimer.
  • the dendrimers of the “layer-block” type can be represented by the following formula (IV): [Chem.29] (IV) or its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B, E, G, J, L, V, W1, W2, m are as defined above or in formula (I), and D 'and D '' are independently selected from C1-C12-alkyl, C1-C12-haloalkyl, aryl, heteroaryl, (CH 2 –CH 2 –O) a –CH 3 , CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) a - CH 3 , (CH 2 ) b –NR'R '' and CH 2 - (CH 2 –CH 2 –O) c — CH 2 –CH 2 –CH 2 –NR'R '', where a, b and c are independently of each other integers between 1 and 12 and R 'and R''are independently one of the other
  • the dendrimers according to the invention exhibit improved stability at physiological pH in comparison with the phosphorus-containing dendrimers of polyphosphorhydrazone type of the prior art.
  • the dendrimers of the invention particularly the dendrimers containing phosphonic aminobismethylene acid endings (sodium mono salt), do not exhibit any chemical degradation after a storage period of 4 to 8 months at a pH of 7.2, 7, 5 or 4 at a temperature of 25 ° C.
  • Preparation Processes [0073]
  • the present patent application also relates to processes for preparing the dendrimer as described above.
  • the dendrimer of the invention can be prepared by application or adaptation of any method known per se and / or within the reach of a person skilled in the art.
  • the dendrimer of the invention can be prepared by the divergent route or by the hemi-convergent route.
  • the dendrimer is prepared by a divergent route.
  • the dendrimer of the invention can be prepared by a process comprising successively the following steps: (a) preparation of an intermediate of the following formula: [Chem.30] or one of its pharmaceutically acceptable salts, in which ⁇ , A, B and D are as defined above or in formula (I); (b) reaction of the intermediate obtained in step (a) with P (E) X 3 where E is O or S, preferably E is S, and X is halogen, preferably X is Cl; (c) reaction of the product obtained in step (b) with a fragment comprising an intermediate chain and optionally a terminal group.
  • step (a) is carried out by reacting the halogenated central nucleus with a generation chain precursor comprising an amine or ammonium function, or with a generation chain precursor comprising an aldehyde function followed by 'a conversion of the aldehyde function into an amine or ammonium function.
  • the central halogenated ⁇ core used in step (a) is chosen from the groups of the following formulas: [Chem.31] , [Chem.32] and [Chem.33] .
  • X is halogen, preferably X is Cl.
  • the central halogenated core used in step (a) is [Chem.32] where X is halogen, preferably X is Cl.
  • the method further comprises, after step (a), a step of reaction between the product obtained in step (a) with a generation chain precursor comprising an amine or ammonium function, or with a generation chain precursor comprising an aldehyde function followed by a conversion of the aldehyde function into an amine or ammonium function, and a repetition of step (b ).
  • the dendrimer is prepared by the hemoconvergent route.
  • the dendrimer of the invention can be prepared by a process comprising successively the following steps: (a) preparation of a fragment comprising a generation chain, an intermediate chain and a terminal group of formula next: [Chem.34] in which A, B, D, E, G, J, L, V, W1 and W2 are as defined above or in formula (I); (b) reaction of the fragment obtained in step (a) with a central halogenated nucleus.
  • the central halogenated core used in step (b) is chosen from the groups of the following formulas: [Chem.30] , [Chem.32] and [Chem.33] .
  • X is halogen, preferably X is Cl.
  • the central halogenated core used in step (a) is [Chem.32] where X is a halogen, preferably X is Cl.
  • step (b) is carried out at a temperature between -100 ° C and 50 ° C, in particular between -78 ° C and 30 ° C .
  • step (b) is carried out in a solvent chosen from nonpolar solvents and aprotic polar solvents.
  • step (b) is carried out in a solvent chosen from ether type solvents and chlorinated solvents. More particularly, step (b) is carried out in a solvent chosen from tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane, dichloromethane and chloroform.
  • step (b) is carried out in tetrahydrofuran.
  • a subject of the present application is also a pharmaceutical composition comprising the dendrimer as described above, in particular the dendrimer of formula (III) or its sub-formulas, and a pharmaceutically acceptable excipient.
  • pharmaceutically acceptable refers only to the ingredients of a pharmaceutical composition compatible with each other and not deleterious to the patient.
  • an excipient Pharmaceutically acceptable does not produce side effects, allergies or other adverse reactions when administered to an animal, preferably a human.
  • the preparations must meet the criteria of sterility, pyrogenicity, general safety and purity standards as required by regulatory agencies, such as for example the FDA or the EMA.
  • compositions may also comprise, in addition to a dendrimer of the present invention as an active ingredient, one or more additional therapeutic agents and / or active ingredients such as anti-inflammatory agents, anti-infective agents. or immunosuppressive agents.
  • additional therapeutic agents such as anti-inflammatory agents, anti-infective agents. or immunosuppressive agents.
  • Therapeutic use also relates to the dendrimer of the invention, in particular the dendrimer of formula (III) or its sub-formulas, or the pharmaceutical composition as described above for its use. as a medicament, more particularly for the treatment or prevention of an inflammatory disease in a subject in need thereof.
  • the present invention relates to a method of treating or preventing an inflammatory disease comprising the administration, to a subject, of a therapeutically effective dose of a dendrimer of the invention.
  • a dendrimer of the invention in particular the dendrimer of formula (III) or its sub-formulas, or of a pharmaceutical composition according to the invention.
  • the subject is an animal, preferably a mammal, more preferably a human suffering from an inflammatory disease.
  • the present invention also relates to the use of a dendrimer of the invention, in particular the dendrimer of formula (III) or its sub-formulas, or of the pharmaceutical composition as described above for the manufacture of a medicine for the treatment or prevention of inflammatory disease.
  • the inflammatory disease is chosen from chronic inflammatory diseases, inflammatory diseases of autoimmune origin and pro-inflammatory and inflammatory conditions linked to cancer.
  • the chronic inflammatory diseases are chosen from rheumatoid arthritis, psoriasis, uveitis and multiple sclerosis.
  • the dendrimer of the invention in particular the dendrimer of formula (III) or its sub-formulas, or the pharmaceutical composition of the invention can be used as a medicament in particular for the treatment or preventing inflammatory disease as described above in a subject in combination with at least one other therapeutic agent.
  • additional therapeutic agents include, but are not limited to anti-inflammatory agents, anti-infective agents or immunosuppressive agents.
  • the dendrimer and the additional therapeutic agent can be administered at the same time or at different times, simultaneously or separately.
  • the treatment methods and the pharmaceutical compositions of the present invention can use the dendrimer of the invention, in particular the dendrimer of formula (III) or its sub-formulas, or the pharmaceutical composition of the invention under as a monotherapy, but these methods and compositions can also be used as a combination therapy in which one or more dendrimers of the invention are co-administered in combination with one or more other therapeutic agents.
  • halo or halo
  • alkyl alone or as part of another group, denotes a hydrocarbon radical of formula CnH 2 n + 1 in which n is an integer greater than or equal to 1.
  • haloalkyl (e) or “haloalkyl (e)", alone or as part of another group, denotes an alkyl radical as defined above in which one or more hydrogen atoms are replaced. with a halo group as defined above.
  • the haloalkyl radicals according to the present invention can be linear or branched, and comprise, without being limited thereto, radicals of formula CnF2n + 1 in which n is an integer greater than or equal to 1, preferably an integer between 1 and 10.
  • Preferred haloalkyl radicals include trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, pentafluoroethyl, heptafluoro-n-propyl, nonafluoro-n-butyl, 1,1,1-trifluoron-n-butyl, 1, 1,1-trifluoro-n-pentyl and 1,1,1-trifluoro-n-hexyl, trifluoromethyl.
  • cycloalkyl (e) alone or as part of another group, denotes a saturated mono-, di- or tri-cyclic hydrocarbon radical having 3 to 12 carbon atoms, in particular 5 to 10. carbon atoms, more particularly 6 to 10 carbon atoms.
  • Suitable cycloalkyl radicals include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, norbornyl, adamantyl, especially adamant-1-yl and adamant-2-yl, 1-decalinyl.
  • aryl (e) alone or as part of another group, denotes a polyunsaturated aromatic hydrocarbon radical having a single ring (phenyl) or several aromatic rings condensed together (for example naphthyl) typically containing 5 to 12 atoms, preferably 6 to 10, in which at least one of the rings is aromatic.
  • a particularly preferred aryl group is phenyl.
  • heteroaryl (e) designates, without being limited thereto, aromatic rings or ring systems containing one to two rings condensed between them, typically containing 5 to 12 atoms, in which at least one of the rings is aromatic, and in which one or more carbon atoms in one or more of these rings are replaced by oxygen atoms, nitrogen and / or sulfur, the nitrogen and sulfur heteroatoms possibly being oxidized and the nitrogen heteroatoms possibly being quaternized.
  • Preferred but non-limiting heteroaryl groups are pyridinyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl.
  • the compounds of the invention containing a basic functional group may be in the form of pharmaceutically acceptable salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the invention containing one or more basic functional groups include in particular their acid addition salts. Suitable acid addition salts are formed from acids which form non-toxic salts.
  • salts include acetate, adipate, aspartate, benzoate, besylate, bicarbonate / carbonate, bisulfate / sulfate, borate, camsylate, citrate, cyclamate, edisylate, esylate, formate, fumarate, gluceptate, gluconate, glucuronate, hexafluorophosphate, hibenzate, hydrochloride / chloride, hydrobromide / bromide, hydrochloride / iodide, isethionate, lactate, malate , maleate, malonate, mesylate, methylsulfate, naphthylate, 2-napsylate, nicotinate, nitrate, orotate, oxalate, palmitate, pamoate, phosphate / hydrogenphosphate / dihydrogenphosphate, pyroglutamate , saccharate, stearate, succinate, tanna
  • salts include the hydrochloride / chloride and trifluoroacetate.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compounds of the invention can for example be prepared as follows: (i) reacting the compound of the invention with the desired acid; or (ii) converting one salt of the compound of the invention to another by reaction with a suitable acid or by means of a suitable ion exchange column. All these reactions are generally carried out in solution. Salt may precipitate out of solution and be collected by filtration or may be recovered by evaporation of the solvent. The degree of ionization in salt can vary from fully ionized to almost non-ionized.
  • the compounds of the invention can exist in the form of solvates, namely in the form of associations or combinations with one or more molecules of solvent, such as, for example, ethanol or water. When the solvent is water, the term “hydrate” is used. All references to compounds of the invention also denote the solvates thereof.
  • the compounds of the invention are the compounds of Formula I and their solvates as defined above, including all their polymorphs and crystalline forms, their prodrugs and the compounds or solvates bearing an isotopic label.
  • subject refers to an animal, more particularly a mammal. Preferably, the subject is a human.
  • a subject may be a patient, namely a person receiving medical care, undergoing or having undergone medical treatment, or being monitored for the development of a disease.
  • the term "human” designates subjects of both sexes and at any stage of development (that is to say neonatal, infantile, juvenile, adolescent and adult). In one embodiment, it is a teenager or an adult, preferably an adult.
  • the terms “treat” and “treatment” are to be understood in their general meaning and thus include the amelioration and abrogation of a pathological condition.
  • prevent and prevention denote the fact of avoiding or delaying the onset of a disease or condition and related symptoms, thereby excluding a patient from developing a disease or condition or reducing the risk of developing a disease or condition. 'a patient to develop a disease or condition.
  • therapeutically effective dose denotes the dose of active principle (dendrimer according to the invention) which is sufficient for achieve the desired therapeutic or prophylactic result in the patient to whom it is administered.
  • the therapeutically effective dose denotes the dose of dendrimer sufficient to have an anti-inflammatory action.
  • FIG.1 shows the structure of the 1-G ''' 1 -HCl dendrimer (compound 1).
  • Fig.2 [0121] [Fig.2] shows the structure of the 1-G ''' 1 -HTFA dendrimer (compound 2).
  • Fig.3 [0122] [Fig.3] shows the structure of the 1-G ''' 2 -HTFA dendrimer (compound 3).
  • Fig.4 [0123] [Fig.4] shows the structure of the 1-G ''' 3 - HTFA dendrimer (compound 4).
  • FIG.5 shows the structure of the 1-G ''' 4 - HTFA dendrimer (compound 5).
  • Fig.6 shows the structure of the 3-G ' 1 (OMe) dendrimer (compound 6).
  • Fig.7 [0126] [Fig.7] shows the structure of the 3-G ' 1 (OH) dendrimer (compound 7).
  • Fig.8 [0127] [Fig.8] shows the structure of the 3-G ' 1 (ONa) dendrimer (compound 8).
  • Fig. 9 [0128] [Fig.9] shows the structure of the dendrimer 4-G ' 1 (OMe) (compound 9).
  • FIG.10 [0129] [Fig.10] shows the structure of the 4-G ' 1 (OH) dendrimer (compound 10).
  • Fig.11 [0130] [Fig.11] shows the structure of the 4-G ' 1 (ONa) dendrimer (compound 11).
  • Fig.12 [0131] [Fig.12] shows the structure of the 5-G'1 (OMe) dendrimer (compound 12).
  • Fig.13 [0132]
  • FIG.13 shows the structure of the 5-G ' 1 (OH) dendrimer (compound 13).
  • Fig.14 [0133] [Fig.14] shows the structure of the 5-G ' 1 (ONa) dendrimer (compound 14).
  • Fig.15 shows the structure of the dendrimer 11a-G 1 (NH-NAC) (compound 15).
  • Fig.16 [0135] [Fig.16] shows the structure of the dendrimer 11b-G 1 (NH-NAC) (compound 16).
  • Fig.17 [0136] [Fig.17] shows the structure of the dendrimer 11c-G 1 (NH-NAC) (compound 17).
  • Fig. 18 [0137] [Fig. 18] shows the structure of the dendrimer 11a-G1 (NH-NAC / PO3HNa) (compound 18).
  • Fig. 19 [0138] [Fig.
  • FIG. 19 shows the structure of the dendrimer 11b-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa) (compound 19).
  • Fig. 20 [0139] [Fig. 20] shows the structure of the dendrimer 11c-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa) (compound 20).
  • Fig.21 [0140] [Fig.21] shows the structure of the 12-G ''' 2 -HTFA dendrimer (compound 21).
  • Fig.22 [0141] [Fig.22] shows the structure of the 14-G 2 (OMe) dendrimer (compound 22).
  • Fig. 25 [0144] [Fig.
  • Fig. 26 [0145]
  • Fig. 30 [0149] [Fig. 30] shows the analysis by flow cytometry of the morphology of the monocytes cultured with the 3-G ' 1 dendrimer (ONa).
  • EXAMPLES CHEMICAL SUMMARY [0150] All the temperatures are expressed in ° C. and all the reactions were carried out at room temperature (RT), unless otherwise indicated.
  • the reactions were monitored by thin layer chromatography (TLC) carried out on ready-to-use aluminum sheets and covered with silica gel and a UV254 fluorescence indicator (Kieselgel® 60 F254 Merck 0.2 mm thick) or equivalent, or by 31 P NMR [0152]
  • TLC thin layer chromatography
  • the preparative column chromatographies were carried out by the chromatographic technique on silica gel using silica with a particle size of 63 to 200 ⁇ m of the Sigma Aldrich brand.
  • the NMR analyzes were carried out on a Bruker 300 MHz, 400 MHz or 600 MHz spectrometer.
  • the spectra are recorded in solution in deuterated chloroform (CDCl3), in deuterated dichloromethane (CD2Cl2), in deuterated acetonitrile (CD 3 CN), in deuterated methanol (CD 3 OD) or else in deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO). -d6).
  • the chemical shifts ( ⁇ ) are given in ppm, followed for the proton spectra of the multiplicity, where s, sl, d, t, q, dd, td and m respectively denote singlets, broad singlets, doublets, triplets, quadruplets, doublets of doublets, triplets of doublets and multiplets (or unresolved massive).
  • the multiplicities are followed, where appropriate, by the value of the coupling constants denoted J and expressed in Hertz (Hz).
  • n 1, 2 and 3
  • the crude residue is filtered through silica gel with an EtOAc / CH 2 Cl 2 eluent gradient (5/95 to 30/70) to give compound 1-G ''' n - Boc in the form of oil.
  • the structure of the 5-G dendrimer ' 1 (OH) is shown in [Fig.13]. Compound 5-G'1 (OH) is then converted to 5-G'1 (ONa). [0208] Compound 5-G' 1 (ONa) from 5- G ' 1 (OH) [Chem.76] To a suspension of 5-G ' 1 (OH) in water with stirring are added 24 equivalents of an aqueous solution of 0.1 M NaOH. The resulting solution is filtered. on a 0.4 ⁇ M microfilter and then lyophilized to give the compound 5-G ′ 1 (ONa) in the form of a white powder with a yield of 85%.
  • reaction mixture After slow depressurization, the reaction mixture is recovered, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: AcOEt) to obtain compound 4b in the form of a transparent oil with a yield of 70%.
  • reaction mixture After slow depressurization, the reaction mixture is recovered, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue is purified by chromatography on silica gel (eluent: AcOEt) to obtain compound 5b in the form of a transparent oil with a yield of 76%.
  • cysteine is obtained according to a procedure described in Cleland JL et al., Bioeng. Transl. Med. 2018, 3, 87–101.
  • the structure of the 11a-G 1 (NH-NAC) dendrimer is shown in [Fig.15]. [0257] Characterization of compound 11b-G 1 (NH-NAC): [Chem.113] 31 P ⁇ 1 H ⁇ NMR (162 MHz, CDCl3) ⁇ (ppm): 8.41 (s, P0), 26.61 (s, POME), 68.21 (s, P1). The structure of the 11b-G 1 (NH-NAC) dendrimer is shown in [Fig.16].
  • the structure of the 11c-G 1 (NH-NAC) dendrimer is shown in [Fig. 17]. Synthesis of compounds 11a-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa), 11b-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa) and 11c-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa), To a solution of dendrimer 11-G1 (NH 2 -NAC) (0.01 mmol) in acetonitrile (10 mL) is added dropwise bromotrimethylsilane (0.7 mmol), at a temperature of 0 ° C. After stirring overnight at room temperature, the solution is concentrated to dryness. Methanol (4 mL) is then added to the dry residue.
  • the structure of the dendrimer 11a-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa) is shown in [Fig. 18].
  • the structure of the dendrimer 11b-G 1 (NH-NAC / PO 3 HNa) is shown in [Fig. 19].
  • compound 3-G'1 (ONa) remains perfectly stable and no by-product is observed even after 8 months of storage in solution (spectra A to E of [Fig. 24]).
  • the compound 4-G'1 (ONa) remains perfectly stable and no by-product is observed even after 4 months of storage in solution (spectra A to E of [Fig. 27]).
  • the compound 5-G'1 (ONa) remains perfectly stable and no by-product is observed even after 4 months of storage in solution (spectra A to E of [FIG. 28]).
  • peripheral blood mononuclear cells peripheral blood mononuclear cells
  • PBMCs peripheral blood mononuclear cells
  • PANBiotech GmbH a density gradient with Pancoll's solution (PANBiotech GmbH) by centrifugation at 1200 rpm for 20 min at 20 ° C.
  • the monocytes are isolated by negative selection with antibodies directed against all blood cells (T cells, B cells, NK cells, dendritic cells, erythrocytes and granulocytes) except monocytes using the Dynabeads® Untouched TM Human Monocytes Kit (Invitrogen).
  • the purity of the monocytes was verified, by flow cytometry, greater than 90% for each donor with an anti-CD14-APC-Cy7 antibody (Miltenyi Biotec).
  • the freshly purified monocytes were resuspended in a 48-well plate at 1 million per ml in RPMI 1640 + GLUTAMAX, penicillin and streptomycin at 100 U / ml and 10% fetal calf serum (FCS).
  • FCS fetal calf serum
  • the dendrimers were added at the start of the cultures at a concentration of 20 ⁇ M. After 5 days of culture at 37 ° C., the morphology of the monocytes was analyzed by flow cytometry with a MACSQUANT Q10 cytometer (Miltenyi Biotec).
  • FIG. 30 shows the results of the analysis by flow cytometry of the morphology (granulosity and size) of the monocytes (on the graphs, each point is a cell). 3 donors were tested, the dendrimer concentration is 20 ⁇ M.
  • the left column concerns non-activated control monocytes.
  • the right column concerns the monocytes cultured for 4 days with the 3-G'1 dendrimer (ONa): the activated monocytes are in the ellipse.
  • a change in morphology (increase in granulosity and size) reflects activation of primary human monocytes.

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Abstract

La présente concerne de nouveaux dendrimères à motifs thiophosphoramidate et dérivés, leur procédé de préparation et leur utilisation.

Description

Description Titre : DENDRIMÈRES À MOTIFS THIOPHOSPHORAMIDATE ET DÉRIVÉS Domaine technique [0001] La présente concerne de nouveaux dendrimères à motifs thiophosphoramidate et dérivés, leur procédé de préparation et leur utilisation. Technique antérieure [0002] Les dendrimères sont des macromolécules constituées de monomères qui s’associent selon un processus arborescent autour d’un cœur central plurifonctionnel. [0003] Les dendrimères, appelées aussi « molécules cascades » ou « arbres moléculaires », sont des polymères fonctionnels hautement ramifiés de structure définie. Ces macromolécules sont effectivement des polymères puisqu’elles sont basées sur l’association d’unités répétitives. Cependant, les dendrimères diffèrent fondamentalement des polymères classiques dans la mesure où ils ont des propriétés propres dues à leur construction en arborescence. Le poids moléculaire et la forme des dendrimères peuvent être précisément contrôlés et toutes les fonctions sont situées à la terminaison des arborescences, formant une surface, ce qui les rend facilement accessibles. [0004] Les dendrimères sont construits étape par étape, par la répétition d’une séquence de réactions permettant la multiplication de chaque unité répétitive et des fonctions terminales. Chaque séquence de réaction forme ce qui est appelé une « nouvelle génération ». La construction arborescente s’effectue par la répétition d’une séquence de réaction qui permet l’obtention à la fin de chaque cycle réactionnel d’une nouvelle génération et d’un nombre croissant de branches identiques. Après quelques générations, le dendrimère prend généralement une forme globulaire hautement ramifiée et plurifonctionnalisée grâce aux nombreuses fonctions terminales présentes en périphérie. [0005] Ces caractéristiques structurelles ont ainsi renforcé leur utilisation en biologie et en médecine (Cloninger M.J. Curr. Opin. Chem. Biol.2002, 6, 742-748). Les dendrimères peuvent être utilisés comme vecteurs de médicaments capables d'améliorer leur solubilité dans l'eau, d'améliorer le transit du médicament à travers les barrières biologiques et d'assurer la distribution du médicament dans les tissus (Lee C.C. et al. Nat. Biotechnol.2005, 23, 1517-1526 ; Cheng Y. et al. Front. Biosci. 2008, 13, 1447-1471). [0006] En particulier, les dendrimères phosphorés ont suscité un intérêt croissant des chercheurs au cours des dernières décennies en raison de leurs nombreuses propriétés, en particulier dans les domaines de la biologie et de la nanomédecine (Caminade A.-M. et al., Phosphorous Dendrimers in Biology and Nanomedicine: Syntheses, Characterization, and Properties, Jenny Stanford Publishing, 1st Ed., 2018) [0007] Notamment, les dendrimères phosphorés à surface azabisphosphonate (dendrimère ABP) sont capables d’activer des monocytes et d’induire une réponse anti-inflammatoire (WO 2010/013086 A1 ; Portevin D. et al. J. Transl. Med.2009, 7, 82). Plus particulièrement, les propriétés anti-inflammatoires ont été validées dans des modèles animaux de polyarthrite rhumatoïde dans laquelle les monocytes sont connus pour jouer un rôle primordial dans l’inflammation et l’ostéoclastogénèse (Hayder M. et al. Sci. Trans. Med. 2011, 3, 81ra35). L’effet anti-inflammatoire du dendrimère ABP a également été validé dans des modèles de l’uvéite (Fruchon et al. Molecules 2013, 18, 9305-9316) et de scléroses en plaque (Caminade A.-M. Nat. Commun. 2015, 6, 7722). [0008] Cependant, ces dendrimères phosphorés de type polyphosphorhydrazone ont dans leur structure des enchaînements de type hydrazone qui sont sensibles à l’hydrolyse à pH physiologique. En effet, il est connu que les hydrazones aromatiques sont sensible à l’hydrolyse en milieu biologique, en particulier dans le plasma (Kovarikova, P. et al., J. Pharm. Biomed. Anal., 2008, 47, 360−370). Il a également été démontré que les dendrimères tels que le dendrimère ABP à squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium) dérivés de la tyramine sont dégradés à environ 10% après 48 heures à pH physiologique et à une température de 37°C (Hayder M. et al., Biomacromolecules 2018, 19, 712-720). [0009] Il existe ainsi un besoin de nouveaux dendrimères phosphorés présentant une bonne stabilité à pH physiologique. Résumé [0010] La présente invention concerne un dendrimère de génération n, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant : - un noyau central § de valence m, où m est un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; - des chaînes de génération en arborescence autour du noyau représentées par la formule (CG) : [Chem.1] dans laquelle A est O ou S ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12, et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert-butylcarbonyle, p- toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chem.2] et [Chem.3] où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome, et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; et E est O ou S ; - une chaîne intermédiaire à l’extrémité de chaque chaîne de génération représentée par la formule (CI) : [Chem.4] dans laquelle G est O ou S ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo ; et L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome ; - un groupe terminal à l’extrémité de chaque chaîne intermédiaire représenté par la formule (T) : [Chem.5] dans laquelle V est CH ou N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; et W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome, et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; dans lequel n est un nombre entier compris entre 1 et 12. [0011] Selon un autre aspect, il est proposé un procédé de préparation d’un dendrimère selon l’invention, comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un intermédiaire de formule suivante : [Chem.29] ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B et D sont tels que définis ci-dessus ; (b) réaction de l’intermédiaire obtenu à l’étape (a) avec P(E)X3 où E est O ou S et X est un halogène ; (c) réaction du produit obtenu à l’étape (b) avec un fragment comprenant une chaîne intermédiaire et un groupe terminal. [0012] Il est également proposé un procédé de préparation d’un dendrimère selon l’invention, comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un fragment comprenant une chaîne de génération, une chaîne intermédiaire et un groupe terminal de formule suivante : [Chem.33] ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, W1 et W2 sont tels que définis ci-dessus ; (b) réaction du fragment obtenu à l’étape (a) avec un noyau central § halogéné. [0013] Selon un autre aspect, il est proposé une composition pharmaceutique comprenant au moins un dendrimère selon l’invention et un excipient pharmaceutiquement acceptable. [0014] Enfin, l’invention concerne un dendrimère selon l’invention pour son utilisation dans le traitement des maladies inflammatoires. [0015] D’autres caractéristiques, détails et avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée ci-après. Description détaillée de l’invention [0016] Comme détaillé ci-dessus, l’invention concerne des dendrimères de génération n, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant : - un noyau central § de valence m, où m est un nombre entier supérieur ou égal à 1, en particulier compris entre 1 et 12, plus particulièrement entre 1 et 8, plus particulièrement encore entre 3 et 6, encore plus particulièrement m est nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6 ; - des chaînes de génération en arborescence autour du noyau représentées par la formule (CG) : [Chem.1] dans laquelle A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitué par C1-C6- alkyle ou halo, plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C4-alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert-butylcarbonyle, p- toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle,
, où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+; plus particulièrement D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou E est O ou S, en particulier E est O ; - une chaîne intermédiaire à l’extrémité de chaque chaîne de génération représentée par la formule (CI) : [Chem.4] dans laquelle G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C4-alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome choisi parmi N, O et S, en particulier L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome choisi parmi N et O, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement encore L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, encore plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2 ou CH2–CH2 ; - un groupe terminal à l’extrémité de chaque chaîne intermédiaire représenté par la formule (T) : [Chem.5] dans laquelle V est CH ou N, en particulier V est N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier W1 est H, C1-C10-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée ; plus particulièrement W1 est H, C1-C8-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulièrement encore W1 est H, C1- C6-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; et W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier W2 est C1-C10-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée ; plus particulièrement W2 est C1-C8-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulièrement encore W2 est C1-C6- alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; dans lequel n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulièrement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0017] Ainsi, le dendrimère de l’invention, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, comporte des chaînes intermédiaires de formule (CI) terminées par un groupe terminal de formule (T) à l’extrémité de chaque chaîne de génération de formule (CG). [0018] Le dendrimère de l’invention, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprend ainsi m bras liés au noyau central §, chacun de ces bras étant constitué par une ou plusieurs chaînes de génération de formule (CG) comportant à ses extrémités une chaîne intermédiaire de formule (CI) terminée par un groupe terminal de formule (T). [0019] Il est du mérite des inventeurs d’avoir mis en évidence que la présence de chaînes de génération de formule (CG) telle que définie ci-dessus au sein du dendrimère permettait d’améliorer la stabilité du dendrimère à pH physiologique. [0020] Dans un mode de réalisation, le noyau central § présent dans le dendrimère de l’invention est choisi parmi les pentoses, les hexoses, et les groupes de formules suivantes : [Chem.6] , [Chem.7]
En particulier, le noyau central § présent dans le dendrimère de l’invention est choisi parmi les groupes de formules suivantes :
. Plus particulièrement, le noyau central § présent dans le dendrimère de l’invention est le groupe de formule suivante : [0021] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que m est un nombre entier compris entre 1 et 8. En particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que m est un nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6. Plus particulièrement, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que m est égal à 6. [0022] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0023] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (CG), A est O. [0024] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (CG), B est phényle optionnellement substitué par C1-C6- alkyle ou halo, en particulier B est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement B est phényle. [0025] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (CG), E est S. [0026] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (CI), G est O. [0027] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (CI), J est phényle optionnellement substitué par C1-C6- alkyle ou halo, en particulier J est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement J est phényle. [0028] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (CI), L est (CH2)d, où d est un nombre entier compris entre 1 et 6, d est un nombre entier compris entre 1 et 4, plus particulièrement d est un nombre entier compris entre 1 et 2. [0029] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (T), V est N. [0030] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (T), W1 est H et W2 est C1-C12-alkyle. [0031] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chem.3] où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée. En particulier, M est choisi parmi les atomes de sodium, potassium, calcium, baryum, zinc, magnésium, lithium et aluminium. Plus particulièrement, M+ est choisi parmi Na+, K+ et Li+. Encore plus particulièrement, M+ est Na+ ou K+. [0032] Dans un mode de réalisation, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chem.3] où Z1 est CH2 et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, méthyle et Na+. [0033] En d’autres termes, l’invention concerne un dendrimère de formule (I) : [Chem.11] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2– CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c– CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert-butylcarbonyle, p- toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chem.2] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier D est choisi parmi C1-C12- alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b– NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1- C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, [Chem.2] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C4-alkyle, Na+ et K+; plus particulièrement D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2– (CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, [Chem.2] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; plus particulièrement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem.2] ; E est O ou S, en particulier E est O ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore J est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome choisi parmi N, O et S, en particulier L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome choisi parmi N et O, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement encore L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, encore plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2 ou CH2–CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier W1 est H, C1-C10-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée ; plus particulièrement W1 est H, C1-C8-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulièrement encore W1 est H, C1-C6-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier W2 est C1-C10-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée ; plus particulièrement W2 est C1-C8-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+ ; plus particulièrement encore W2 est C1-C6-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+ ; m est un nombre entier compris entre 1 et 8, en particulier, m est un nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6, plus particulièrement, m est égal à 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulièrement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5 ; et § est choisi parmi les pentoses, les hexoses, et les groupes de formules suivantes : [Chem.6] , [Chem.7] , [Chem.8] , [Chem.9] et [Chem.10] ; en particulier, § est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chem.6] [ [Chem.8] plus particulièrement, § est le groupe de formule suivante : [Chem.7] . [0034] Selon une première variante, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (T), V est N et W1 est H. [0035] Dans ce cas, le dendrimère selon l’invention peut être représenté par la formule (II) suivante : [Chem.12] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, m et n sont tels que définis précédemment ou dans la formule (I), et { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère. [0036] Des dendrimères de formule (II) préférés sont ceux dans lesquels §, A, B, D, E, G, J, L, W2, m et n sont définis de la manière suivante : § est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chem.6] , [Chem.7] [ , en particulier § est le groupe de formule suivante : [Chem.7] A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore B est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2– (CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, [Chem.2] et [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C4-alkyle, Na+ et K+ ; en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2–(CH2– CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle et CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, où a est un nombre entier compris entre 1 et 8 ; plus particulièrement encore D est C1-C8-alkyle, toujours plus particulièrement D est choisi parmi méthyle, hexyle et octyle ; de manière tout à fait particulière D est méthyle ; E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore est phényle, L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, chaque chaînon pouvant optionnellement être un hétéroatome, en particulier L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement encore L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, encore plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2 ; W2 est C1-C12-alkyle, en particulier W2 est C1-C10-alkyle, plus particulièrement W2 est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulièrement W2 est méthyle; m est un nombre entier supérieur ou égal à 1, en particulier m est un nombre entier compris entre 1 et 12, plus particulièrement m est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulièrement encore m est un nombre entier compris entre 3 et 6, encore plus particulièrement m est nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulièrement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0037] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 1. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (II1) : [Chem.13] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que définis dans la formule (II). [0038] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 2. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (II2) : [Chem.14] (II2) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2 et m sont tels que définis dans la formule (II). [0039] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 3. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (II3) : [Chem.15] (II3) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que définis dans la formule (II). [0040] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 4. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (II4) : [Chem.16] (II4) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que définis dans la formule (II). [0041] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 5. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (I5) : [Chem.17] (II5) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, et m sont tels que définis dans la formule (II). [0042] Des dendrimères préférés de formule (II) sont ceux de la formule (IIA) : [Chem.18] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, W2, et n sont tels que définis par rapport à la formule (II), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0043] Des dendrimères préférés de la formule (IIA) sont ceux dans lesquels A, B, D, E, G, J, L, W2 et n sont définis de la manière suivante : A est O ou S, en particulier A est O ; B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phényle ; D est C1-C12-alkyle, en particulier D est C1-C10-alkyle, plus particulièrement D est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore D est choisi parmi méthyle, hexyle et octyle, toujours plus particulièrement D est méthyle ; E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, en particulière L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2 ; W2 est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulièrement W2 est méthyle ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0044] D’autres dendrimères préférés de formule (II) sont ceux de la formule (IIB) : [Chem.19]
(IIB), ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle B, D, J, L, W2 et n sont tels que définis par rapport à la formule (II), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0045] Des dendrimères préférés de la formule (IIB) sont ceux dans lesquels B, D, J, L, W2 et n sont définis de la manière suivante : B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phényle ; D est C1-C12-alkyle, en particulier D est C1-C10-alkyle, plus particulièrement D est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore D est choisi parmi méthyle, hexyle et octyle, toujours plus particulièrement D est méthyle ; J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, en particulière L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2 ; W2 est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulièrement W2 est méthyle ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0046] D’autres dendrimères préférés de formule (II) sont ceux de la formule (IIC) : [Chem.20] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle D, W2 et n sont tels que définis que définis par rapport à la formule (II), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0047] Des dendrimères préférés de la formule (IIC) sont ceux dans lesquels D, W2 et n sont définis de la manière suivante : D est C1-C12-alkyle, en particulier D est C1-C10-alkyle, plus particulièrement D est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore D est choisi parmi méthyle, hexyle et octyle, toujours plus particulièrement D est méthyle ; W2 est C1-C8-alkyle, plus particulièrement encore W2 est C1-C4-alkyle, toujours plus particulièrement W2 est méthyle ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0048] Selon une seconde variante, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chem.3] . [0049] Dans ce cas, le dendrimère selon l’invention peut être représenté par la formule (III) suivante : [Chem.21] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m et n sont tels que définis précédemment ou dans la formule (I), et { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère. [0050] Des dendrimères de formule (III) préférés sont ceux dans lesquels §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m et n sont définis de la manière suivante : § est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chem.6] , [Chem.7] [ , en particulier § est le groupe de formule suivante : [Chem.7] A est O ou S, en particulier A est O ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement B est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore B est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem.2] , en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2– CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem.2] , toujours plus particulièrement D est choisi parmi méthyle, hexyle, octyle, (CH2)2– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)3–CH2–CH2–CH2–NHR’, où R’ est [Chem.2] ; E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est aryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, encore plus particulièrement J est phényle optionnellement substitué par C1-C4- alkyle, chloro ou fluoro, plus particulièrement encore est phényle, L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, chaque chaînon pouvant optionnellement être un hétéroatome, en particulier L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement encore L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, encore plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2–CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, chaque chaînon pouvant optionnellement être un hétéroatome, en particulier Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, plus particulièrement Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement encore Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, encore plus particulièrement Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons ; R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation, en particulier R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle, Na+ et K+; m est un nombre entier supérieur ou égal à 1, en particulier m est un nombre entier compris entre 1 et 12, plus particulièrement m est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulièrement encore m est un nombre entier compris entre 3 et 6, encore plus particulièrement m est nombre entier choisi parmi 3, 4 et 6 ; n est un nombre entier compris entre 1 et 12, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 10, plus particulièrement n est un nombre entier compris entre 1 et 8, plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 6, encore plus particulièrement encore n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0051] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 1. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (III1) : [Chem.22] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et m sont tels que définis dans la formule (III). [0052] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 2. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (III2) : [Chem.23] (III2) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et m sont tels que définis dans la formule (III). [0053] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 3. Dans ce cas, le dendrimère de l’invention est celui de la formule (III3) : [Chem.24] (III3) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et m sont tels que définis dans la formule (III). [0054] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 4. [0055] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est caractérisé en ce que n est égal à 5. [0056] Selon un mode de réalisation particulier, le dendrimère de l’invention est bifonctionnel. Dans ce cas, le dendrimère comprend un groupe fonctionnel au niveau de la chaîne de génération et un ou plusieurs groupes fonctionnels au niveau du groupe terminal. [0057] Les dendrimères bifonctionnels sont ceux de la formule (III) dans laquelle D est défini de la manière suivante : D est (CH2)b–NHR’ ou CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est [Chem.2] , en particulier D est (CH2)b–NHR’ ou CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est [Chem.2] , plus particulièrement D est (CH2)b–NHR’ ou CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2– NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est [Chem.2] . [0058] Des dendrimères préférés de formule (III) sont ceux de la formule (IIIA) : [Chem.25]
(IIIA) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et n sont tels que définis par rapport à la formule (III), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0059] Des dendrimères préférés de la formule (IIIA) sont ceux dans lesquels A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, et n sont définis de la manière suivante : A est O ou S, en particulier A est O ; B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem.2] , en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem.2] , toujours plus particulièrement D est choisi parmi méthyle, hexyle, octyle, (CH2)2– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)3–CH2–CH2–CH2–NHR’, où R’ est [Chem.2] ; E est O ou S, en particulier E est S ; G est O ou S, en particulier G est O ; J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, en particulière L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2–CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, en particulier Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons ; R1 et R2, R3 et R4 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1- C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, méthyle et Na+ ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0060] D’autres dendrimères préférés de formule (III) sont ceux de la formule (IIIB) : [Chem.26]
ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle B, D, E, J, L, V, Z1, R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus ou par rapport à la formule (III), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0061] Des dendrimères préférés de la formule (IIIB) sont ceux dans lesquels B, D, E, J, L, V, Z1, R1, R2 et n sont définis de la manière suivante : B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem.2] , en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement encore D est est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem.2] , toujours plus particulièrement D est choisi parmi méthyle, hexyle, octyle, (CH2)2– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)3–CH2–CH2–CH2–NHR’, où R’ est [Chem.2] ; E est O ou S, en particulier E est S ; J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, en particulière L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2–CH2 ; V est CH ou N, en particulier V est N ; Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, en particulier Z1 est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons ; R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, méthyle et Na+ ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0062] D’autres dendrimères préférés de formule (III) sont ceux de la formule (IIIC) : [Chem.27] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle B, D, E, J, L, R1, R2 et n sont tels que définis ci-dessus ou par rapport à la formule (III), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0063] Des dendrimères préférés de la formule (IIIC) sont ceux dans lesquels B, D, E, J, L, R1, R2 et n sont définis de la manière suivante : B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier B est phényle ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem.2] , en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement encore D est est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem.2] , toujours plus particulièrement D est choisi parmi méthyle, hexyle, octyle, (CH2)2– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)3–CH2–CH2–CH2–NHR’, où R’ est [Chem.2] ; E est O ou S, en particulier E est S ; J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo, en particulier J est phényle ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 4 chaînons, en particulière L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 4 chaînons, plus particulièrement L est une chaîne hydrocarbonée linéaire de 1 à 2 chaînons, toujours plus particulièrement L est CH2–CH2 ; R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, méthyle et Na+ ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0064] D’autres dendrimères préférés de formule (III) sont ceux de la formule (IIID) : [Chem.28] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle D, R1, R2 et n sont tels que définis que définis ci-dessus ou par rapport à la formule (III), { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère, et [P=N]3 désigne le noyau central de formule suivante : [Chem.7] . [0065] Des dendrimères préférés de la formule (IIID) sont ceux dans lesquels D, E, R1, R2 et n sont définis de la manière suivante : D est choisi parmi C1-C12-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ est H ou [Chem.2] , en particulier D est choisi parmi C1-C10-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 10 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement D est choisi parmi C1-C8-alkyle, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 8 et R’ est H ou [Chem.2] , plus particulièrement encore D est choisi parmi C1-C8-alkyle, (CH2)b–NHR’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NHR’, où b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 6 et R’ est H ou [Chem.2] , toujours plus particulièrement D est choisi parmi méthyle, hexyle, octyle, (CH2)2– NHR’ et CH2–(CH2–CH2–O)3–CH2–CH2–CH2–NHR’, où R’ est [Chem.2] ; R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C6-alkyle, Na+ et K+, en particulier R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C4-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, C1-C2-alkyle et Na+, plus particulièrement R1 et R2 sont indépendamment les uns des autres choisis parmi H, méthyle et Na+ ; n est un nombre entier compris entre 1 et 6, en particulier n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [0066] Selon un mode de réalisation particulier, les chaînes de génération du dendrimère de l’invention sont identiques. [0067] Selon un autre mode de réalisation particulier, les chaînes de génération du dendrimère de l’invention sont différentes. En particulier, les chaînes de génération du dendrimère de l’invention diffèrent par la nature du groupement amine à chaque génération. En d’autres termes, dans la formule (CG), D est différent à chaque génération du dendrimère. On parle alors de dendrimère de type « layer-block ». [0068] Selon ce mode de réalisation particulier, les dendrimères de type « layer- block » peuvent être représentés par la formule (IV) suivante : [Chem.29] (IV) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, E, G, J, L, V, W1, W2, m sont tels que définis précédemment ou dans la formule (I), et D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert- butylcarbonyle, p-toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chem.2] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; en particulier, D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2– O)a–CH3 et CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; plus particulièrement, D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12- alkyle, C1-C12-haloalkyle, (CH2–CH2–O)a–CH3 et CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; toujours plus particulièrement, D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12-alkyle et (CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 12 ; encore plus particulièrement, D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12-alkyle et (CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 6 ; encore plus particulièrement, D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C10-alkyle et (CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 4 ; encore plus particulièrement, D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C8-alkyle et (CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 3 ; de manière très particulière, D’ est C1-C8-alkyle et D’’ est C1-C10-alkyle ou (CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 6 ; de manière plus particulière, D’ est C1-C4-alkyle et D’’ est C1-C8- alkyle ou (CH2–CH2–O)a–CH3 où a est un nombre entier compris entre 1 et 3 ; de manière encore plus particulière, D’ est méthyle et D’’ est octyle ou (CH2–CH2–O)3– CH3. [0069] Des composés particulièrement préférés de l’invention sont ceux listés dans le tableau 1 ci-dessous : [0070] [Tableau 1]
[0071] De manière avantageuse, les dendrimères selon l’invention présentent une stabilité améliorée à pH physiologique en comparaison avec les dendrimères phosphorés de type polyphosphorhydrazone de l’art antérieur. En particulier, les dendrimères de l’invention, particulièrement les dendrimères à terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium), ne présentent aucune dégradation chimique après une durée de stockage de 4 à 8 mois à un pH de 7.2, 7, 5 ou 4 à une température de 25°C. [0072] Procédés de préparation [0073] La présente demande de brevet a également pour objet des procédés de préparation du dendrimère tel que décrit précédemment. [0074] Le dendrimère de l’invention peut être préparé par application ou adaptation de toute méthode connue en soi et/ou à la portée de l’homme du métier. [0075] Le dendrimère de l’invention peut être préparé par voie divergente ou par voie hémi-convergente. [0076] Dans une première alternative, le dendrimère est préparé par voie divergente. [0077] Ainsi, selon cette alternative, le dendrimère de l’invention peut être préparé par un procédé comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un intermédiaire de formule suivante : [Chem.30] ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B et D sont tels que définis précédemment ou dans la formule (I) ; (b) réaction de l’intermédiaire obtenu à l’étape (a) avec P(E)X3 où E est O ou S, de préférence E est S, et X est un halogène, de préférence X est Cl ; (c) réaction du produit obtenu à l’étape (b) avec un fragment comprenant une chaîne intermédiaire et optionnellement un groupe terminal. [0078] En particulier, l’étape (a) est réalisée par la réaction du noyau central § halogéné avec un précurseur de chaîne de génération comprenant une fonction amine ou ammonium, ou avec un précurseur de chaîne de génération comprenant une fonction aldéhyde suivie d’une conversion de la fonction aldéhyde en fonction amine ou ammonium. [0079] En particulier, le noyau central § halogéné utilisé dans l’étape (a) est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chem.31] , [Chem.32] et [Chem.33] . où X est un halogène, de préférence X est Cl. Plus particulièrement, le noyau central § halogéné utilisé dans l’étape (a) est [Chem.32] où X est un halogène, de préférence X est Cl. [0080] Dans un mode de réalisation, le procédé comprend en outre, après l’étape (a), une étape de réaction entre le produit obtenu à l’étape (a) avec un précurseur de chaîne de génération comprenant une fonction amine ou ammonium, ou avec un précurseur de chaîne de génération comprenant une fonction aldéhyde suivie d’une conversion de la fonction aldéhyde en fonction amine ou ammonium, et une répétition de l’étape (b). [0081] Dans une seconde alternative, le dendrimère est préparé par voie hémi- convergente. [0082] Ainsi, selon cette alternative, le dendrimère de l’invention peut être préparé par un procédé comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un fragment comprenant une chaîne de génération, une chaîne intermédiaire et un groupe terminal de formule suivante : [Chem.34] dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, W1 et W2 sont tels que définis précédemment ou dans la formule (I) ; (b) réaction du fragment obtenu à l’étape (a) avec un noyau central § halogéné. [0083] En particulier, le noyau central § halogéné utilisé dans l’étape (b) est choisi parmi les groupes de formules suivantes : [Chem.30] , [Chem.32] et [Chem.33] . où X est un halogène, de préférence X est Cl. Plus particulièrement, le noyau central § halogéné utilisé dans l’étape (a) est [Chem.32] où X est un halogène, de préférence X est Cl. [0084] Avantageusement, l’étape (b) est réalisée à une température comprise entre -100°C et 50°C, en particulier entre -78°C et 30°C. [0085] Avantageusement, l’étape (b) est réalisée dans un solvant choisi parmi les solvants apolaires et les solvants polaires aprotiques. En particulier, l’étape (b) est réalisée dans un solvant choisi parmi les solvants de type éther et les solvants chlorés. Plus particulièrement, l’étape (b) est réalisée dans un solvant choisi parmi le tetrahydrofurane, l’éther diéthylique, le dioxanne, le dichlorométhane et le chloroforme. Plus particulièrement encore, l’étape (b) est réalisée dans le tetrahydrofurane. [0086] Composition pharmaceutique [0087] La présente demande a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant le dendrimère tel que décrit précédemment, en particulier le dendrimère de formule (III) ou ses sous-formules, et un excipient pharmaceutiquement acceptable. [0088] Le terme « pharmaceutiquement acceptable » se réfère uniquement aux ingrédients d'une composition pharmaceutique compatibles entre eux et non délétères pour le patient. Dans un mode de réalisation, un excipient pharmaceutiquement acceptable ne produit pas d’effet secondaire, allergique ou autre réaction indésirable lorsqu’il est administré à un animal, de préférence un humain. Pour une administration humaine, les préparations doivent satisfaire les critères de stérilité, de pyrogénicité, de sécurité générale et de pureté standards tels que requis par les offices de réglementation, comme par exemple la FDA ou l’EMA. [0089] Les excipients pharmaceutiquement acceptables peuvent notamment être tout excipient connus de l'homme de l'art. [0090] La composition pharmaceutique peut également comprendre en plus d'un dendrimère de la présente invention en tant qu'ingrédient actif, un ou des agents thérapeutiques supplémentaires et/ou des ingrédients actifs tels que des agents anti-inflammatoires, agents anti-infectieux ou des agents immunosuppresseurs. [0091] Utilisation thérapeutique [0092] La présente demande de brevet a également pour objet le dendrimère de l'invention, en particulier le dendrimère de formule (III) ou ses sous-formules, ou la composition pharmaceutique tels que décrits précédemment pour son utilisation en tant que médicament, plus particulièrement pour le traitement ou la prévention d’une maladie inflammatoire chez un sujet qui en a besoin. [0093] La présente invention, selon un autre de ses aspects, concerne une méthode de traitement ou de prévention d’une maladie inflammatoire comprenant l'administration, à un sujet, d'une dose thérapeutiquement efficace d'un dendrimère de l'invention, en particulier le dendrimère de formule (III) ou ses sous-formules, ou d’une composition pharmaceutique selon l'invention. De préférence, le sujet est un animal, de préférence un mammifère, plus préférentiellement un humain atteint d’une maladie inflammatoire. [0094] La présente invention concerne également l’utilisation d’un dendrimère de l'invention, en particulier le dendrimère de formule (III) ou ses sous-formules, ou de la composition pharmaceutique tels que décrits précédemment pour la fabrication d’un médicament pour le traitement ou la prévention d’une maladie inflammatoire. [0095] Selon un mode de réalisation, la maladie inflammatoire est choisie parmi les maladies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires d’origine auto- immune et les conditions pro-inflammatoires et inflammatoires liées à un cancer. [0096] Selon un mode de réalisation particulier, les maladies inflammatoires chroniques sont choisies parmi la polyarthrite rhumatoïde, le psoriasis, l’uvéite et la sclérose en plaque. [0097] Selon un mode de réalisation, le dendrimère de l'invention, en particulier le dendrimère de formule (III) ou ses sous-formules, ou la composition pharmaceutique de l'invention peuvent être utilisés comme médicament en particulier pour le traitement ou la prévention d’une maladie inflammatoire telle que décrite précédemment chez un sujet en combinaison avec au moins un autre agent thérapeutique. De tels agents thérapeutiques supplémentaires comprennent, sans s'y limiter des agents anti-inflammatoires, agents anti-infectieux ou des agents immunosuppresseurs. Le dendrimère et l’agent thérapeutique supplémentaire peuvent être administrés en même temps ou à des moments différents, simultanément ou de manière séparée. [0098] Ainsi, les méthodes de traitement et les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent utiliser le dendrimère de l'invention, en particulier le dendrimère de formule (III) ou ses sous-formules, ou la composition pharmaceutique de l'invention sous forme de monothérapie, mais ces méthodes et compositions peuvent également être utilisées sous forme de polythérapie dans laquelle un ou plusieurs dendrimères de l'invention sont co-administrés en combinaison avec un ou plusieurs autres agents thérapeutiques. [0099] Définitions [0100] Les définitions et explications ci-dessous concernent les termes et expressions telles qu’utilisés dans la présente demande, comprenant la description ainsi que les revendications. [0101] Pour la description des composés de l’invention, les termes et expressions utilisées doivent, sauf indication contraire, être interprétés selon les définitions ci- après. [0102] Le terme « halo » ou « halogéno », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne fluoro, chloro, bromo, ou iodo. Les groupements halo préférés sont chloro et fluoro, fluoro étant particulièrement préféré. [0103] Le terme « alkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure de formule CnH2n+1 dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 1. [0104] Le terme « haloalkyl(e) » ou « halogénoalkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical alkyle tel que défini ci-dessus dans lequel un ou plusieurs atomes d’hydrogène sont remplacés par un groupement halo tel que défini ci-dessus. Les radicaux haloalkyle selon la présente invention peuvent être linéaires ou ramifiés, et comprennent, sans y être limités, des radicaux de formule CnF2n+1 dans lequel n est un nombre entier supérieur ou égal à 1, de préférence un nombre entier compris entre 1 et 10. Des radicaux haloalkyle préférés comprennent le trifluorométhyle, le difluorométhyle, le fluorométhyle, le pentafluoroéthyle, l’heptafluoro-n-propyle, le nonafluoro-n-butyle, le 1,1,1-trifluoro- n-butyle, le 1,1,1-trifluoro-n-pentyle et le 1,1,1-trifluoro-n-hexyle, le trifluorométhyle. [0105] Le terme « cycloalkyl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure mono-, di- ou tri-cyclique saturé ayant 3 à 12 atomes de carbone, notamment 5 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement 6 à 10 atomes de carbone. Des radicaux cycloalkyle appropriés comprennent, sans y être limités, cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, norbornyle, adamantyle, notamment adamant-1-yle et adamant-2-yle, 1-décalinyle. [0106] Le terme « aryl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne un radical hydrocarbure aromatique polyinsaturé ayant un seul cycle (phényle) ou plusieurs cycles aromatiques condensés ensemble (par exemple naphtyle) contenant typiquement 5 à 12 atomes de préférence 6 à 10, dans lequel au moins un des cycles est aromatique. Un groupement aryle particulièrement préféré est le phényle. [0107] Le terme « hétéroaryl(e) », seul ou en tant que partie d’un autre groupement, désigne, sans y être limités, des cycles aromatiques ou systèmes cycliques contenant un à deux cycles condensés entre eux, contenant typiquement 5 à 12 atomes, dans lequel au moins un des cycles est aromatique, et dans lequel un plusieurs atomes de carbone dans un ou plusieurs de ces cycles sont remplacés par des atomes d’oxygène, d’azote et/ou de soufre, les hétéroatomes d’azote et de soufre pouvant éventuellement être oxydés et les hétéroatomes d’azote pouvant éventuellement être quaternisé. Des groupements hétéroaryle préférés mais non limitatifs sont le pyridinyle, le pyrrolyle, le furanyle, le thiophényle. [0108] Les composés de l'invention contenant un groupe fonctionnel basique peuvent être sous la forme de sels pharmaceutiquement acceptables. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de l'invention contenant un ou plusieurs groupes fonctionnels basiques comprennent notamment leurs sels d'addition d'acides. Les sels d'addition d'acide appropriés sont formés à partir d'acides qui forment des sels non toxiques. Des exemples de sels comprennent l’acétate, l’adipate, l’aspartate, le benzoate, bésylate, le bicarbonate/carbonate, le bisulfate/sulfate, le borate, le camsylate, le citrate, le cyclamate, l’édisylate, l’ésylate, le formiate, le fumarate, le gluceptate, le gluconate, le glucuronate, l’hexafluorophosphate, l’hibenzate, le chlorhydrate/chlorure, le bromhydrate/bromure, l’iodhydrate/iodure, l'iséthionate, le lactate, le malate, le maléate, le malonate, le mesylate, le méthylsulfate, le naphtylate, le 2-napsylate, le nicotinate, le nitrate, l'orotate, l'oxalate, le palmitate, le pamoate, le phosphate/hydrogénophosphate/dihydrogénophosphate, le pyroglutamate, le saccharate, le stéarate, le succinate, le tannate, le tartrate, le tosylate, le trifluoroacétate et le xinofoate. Des exemples particuliers de sels comprennent le chlorhydrate/chlorure et le trifluoroacétate. [0109] Des sels pharmaceutiquement acceptables de composés de l'invention peuvent par exemple être préparés comme suit : (i) faire réagir le composé de l'invention avec l'acide désiré ; ou (ii) convertir un sel du composé de l'invention un autre par réaction avec un acide approprié ou au moyen d'une colonne échangeuse d'ions appropriée. [0110] Toutes ces réactions sont généralement effectuées en solution. Le sel peut précipiter de la solution et être recueilli par filtration ou peut être récupéré par évaporation du solvant. Le degré d'ionisation dans le sel peut varier de complètement ionisé à presque non ionisé. [0111] Les composés de l'invention peuvent exister sous forme de solvates, à savoir sous forme d'associations ou de combinaisons avec une ou plusieurs molécules de solvant, tel que par exemple de l’éthanol ou de l’eau. Lorsque le solvant est de l’eau, on utilise le terme « hydrate ». [0112] Toutes les références à des composés de l'invention désignent également les solvates de ceux-ci. [0113] Les composés de l’invention sont les composés de Formule I et leurs solvates tels que défini ci-dessus, y compris tous leurs polymorphes et formes cristallines, leurs prodrogues et les composés ou solvates portant un label isotopique. [0114] Le terme « sujet » fait référence à un animal, plus particulièrement un mammifère. De préférence, le sujet est un être humain. Au sens de la présente invention, un sujet peut être un patient, à savoir une personne recevant des soins médicaux, subissant ou ayant subi un traitement médical, ou surveillée dans le cadre du développement d'une maladie. [0115] Le terme « humain » désigne des sujets des deux sexes et à tout stade de développement (c’est-à-dire néonatal, infantile, juvénile, adolescent et adulte). Dans un mode de réalisation, il s’agit d’un adolescent ou d’un adulte, de préférence d’un adulte. [0116] Les termes « traiter » et « traitement » doivent être entendus dans leur signification générale et comprennent ainsi l’amélioration et l’abrogation d’un état pathologique. [0117] Les termes « prévenir » et « prévention » désignent le fait d’éviter ou de retarder l’apparition d’une maladie ou affection et des symptômes liés, ainsi excluant un patient de développer une maladie ou affection ou réduisant le risque d’un patient de développer une maladie ou affection. [0118] Le terme « dose thérapeutiquement efficace » ou « dose efficace » désigne la dose de principe actif (dendrimère selon l’invention) qui est suffisant pour atteindre le résultat thérapeutique ou prophylactique désiré chez le patient auquel il est administré. Dans la présente demande, la dose thérapeutiquement efficace désigne la dose de dendrimère suffisante pour avoir une action anti-inflammatoire. [0119] La présente invention sera mieux comprise en référence aux exemples suivants. Ces exemples sont représentatifs de certains modes de réalisation de l’invention et ne limitent en aucun cas la portée de l’invention. Les figures servent à illustrer les résultats expérimentaux. Brève description des dessins Fig.1 [0120] [Fig.1] montre la structure du dendrimère 1-G’’’1-HCl (composé 1). Fig.2 [0121] [Fig.2] montre la structure du dendrimère 1-G’’’1-HTFA (composé 2). Fig.3 [0122] [Fig.3] montre la structure du dendrimère 1-G’’’2-HTFA (composé 3). Fig.4 [0123] [Fig.4] montre la structure du dendrimère 1-G’’’3- HTFA (composé 4). Fig.5 [0124] [Fig.5] montre la structure du dendrimère 1-G’’’4- HTFA (composé 5). Fig.6 [0125] [Fig.6] montre la structure du dendrimère 3-G’1(OMe) (composé 6). Fig.7 [0126] [Fig.7] montre la structure du dendrimère 3-G’1(OH) (composé 7). Fig.8 [0127] [Fig.8] montre la structure du dendrimère 3-G’1(ONa) (composé 8). Fig.9 [0128] [Fig.9] montre la structure du dendrimère 4-G’1(OMe) (composé 9). Fig.10 [0129] [Fig.10] montre la structure du dendrimère 4-G’1(OH) (composé 10). Fig.11 [0130] [Fig.11] montre la structure du dendrimère 4-G’1(ONa) (composé 11). Fig.12 [0131] [Fig.12] montre la structure du dendrimère 5-G’1(OMe) (composé 12). Fig.13 [0132] [Fig.13] montre la structure du dendrimère 5-G’1(OH) (composé 13). Fig.14 [0133] [Fig.14] montre la structure du dendrimère 5-G’1(ONa) (composé 14). Fig.15 [0134] [Fig.15] montre la structure du dendrimère 11a-G1(NH-NAC) (composé 15). Fig.16 [0135] [Fig.16] montre la structure du dendrimère 11b-G1(NH-NAC) (composé 16). Fig.17 [0136] [Fig.17] montre la structure du dendrimère 11c-G1(NH-NAC) (composé 17). Fig.18 [0137] [Fig. 18] montre la structure du dendrimère 11a-G1(NH-NAC/PO3HNa) (composé 18). Fig.19 [0138] [Fig. 19] montre la structure du dendrimère 11b-G1(NH-NAC/PO3HNa) (composé 19). Fig.20 [0139] [Fig. 20] montre la structure du dendrimère 11c-G1(NH-NAC/PO3HNa) (composé 20). Fig.21 [0140] [Fig.21] montre la structure du dendrimère 12-G’’’2-HTFA (composé 21). Fig.22 [0141] [Fig.22] montre la structure du dendrimère 14-G2(OMe) (composé 22). Fig.23 [0142] [Fig.23] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du dendrimère ABP selon l’art antérieur à pH = 7.2 à 25°C. A : t = 0, B : t = 4 jours, C : t = 10 jours, D : t = 60 jours, E : t = 8 mois. Fig.24 [0143] [Fig. 24] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du composé 3-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 7.2 à 25°C. A : t = 0, B : t = 15 jours, C : t = 45 jours, D : t = 6 mois, E : t = 8 mois. Fig.25 [0144] [Fig.25] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du dendrimère ABP selon l’art antérieur à pH = 5 à 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 10 jours, D : t = 30 jours, E : t = 90 jours. Fig.26 [0145] [Fig. 26] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du composé 3-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 5 à 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 240 jours. Fig.27 [0146] [Fig. 27] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du composé 4-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 7 à 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 120 jours. Fig.28 [0147] [Fig. 28] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du composé 5-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 7 à 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 120 jours. Fig.29 [0148] [Fig. 29] montre les spectres de RMN 31P-{1H} du composé 5-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 4 à 25°C. A : t = 0, B : t = 5 jours, C : t = 15 jours, D : t = 90 jours, E : t = 120 jours. Fig.30 [0149] [Fig. 30] montre l’analyse par cytométrie de flux de la morphologie des monocytes cultivés avec le dendrimère 3-G’1(ONa). Exemples SYNTHÈSE CHIMIQUE [0150] Toutes les températures sont exprimées en °C et toutes les réactions ont été effectuées à température ambiante (TA), sauf indication contraire. [0151] Le suivi des réactions a été réalisé par chromatographie sur couche mince (CCM) réalisée sur des feuilles d’aluminium prêtes à l’emploi et recouvertes d’un gel de silice et d’un indicateur de fluorescence UV254 (Kieselgel® 60 F254 Merck de 0,2 mm d’épaisseur) ou équivalent, ou par RMN 31P. [0152] Les chromatographies préparatives sur colonne ont été réalisées par la technique chromatographique sur gel de silice en utilisant de la silice de granulométrie de 63 à 200 μm de la marque Sigma Aldrich. [0153] Les analyses RMN ont été réalisées sur un spectromètre Bruker 300 MHz, 400 MHz ou 600 MHz. Les spectres sont enregistrés en solution dans le chloroforme deutéré (CDCl3), dans le dichlorométhane deutéré (CD2Cl2), dans l’acétonitrile deutéré (CD3CN), dans le méthanol deutéré (CD3OD) ou encore dans le diméthylsulfoxyde deutéré (DMSO-d6). Les déplacements chimiques (δ) sont donnés en ppm, suivis pour les spectres de proton de la multiplicité, où s, sl, d, t, q, dd, td et m désignent respectivement les singulets, singulets larges, doublets, triplets, quadruplets, doublets de doublets, triplets de doublets et multiplets (ou massifs peu résolus). Les multiplicités sont suivies le cas échéant de la valeur des constantes de couplages notées J et exprimées en Hertz (Hz). Tous les spectres RMN du carbone (13C) et du phosphore (31P) ont été réalisés en supprimant les couplages avec les protons (RMN 13C-{1H} et RMN 31P-{1H}). [0154] Les solvants, les réactifs et les matières de départ ont été achetés auprès de fournisseurs de produits chimiques bien connus tels que Sigma Aldrich, Acros Organics, Fluorochem, Eurisotop, VWR International, Sopachem et Polymer. Les solvants, sauf indication contraire, ont été purifiés par distillation avant utilisation. Les réactifs et les matières de départ, sauf indication contraire, ont été utilisés sans purifications additionnelles. [0155] Les abréviations suivantes ont été utilisées : DCM : dichlorométhane, DIPEA : diisopropylamine, Eq. ou equiv. : équivalent, EtOAc : acétate d’éthyle, EtOH : éthanol, MeOH : méthanol, RMN : résonnance magnétique nucléaire, TA : température ambiante, TFA : acide trifluoroacétique, THF : tetrahydrofurane. [0156] Synthèse de dendrimères de génération 1 à 5 Le schéma 1 décrit le schéma réactionnel d’un dendrimère de génération 1. [0157] [Schéma 1]
[0158] Numérotation utilisée pour l’attribution en RMN : [Chem.35] [0159] Synthèse du composé 1-G’0 à partir de N3P3Cl6 (Macromolecules, 1981, 14, 1616-1622) [Chem.36] A une solution de N3P3Cl6 (2000 mg, 5,75 mmol) dans le THF (200 mL) à température ambiante sont ajouté successivement K2CO3 (14,3 g, 103,5 mmol) et le 4-hydroxybenzaldéhyde (4634 mg, 37,95 mmol). Après 72h sous agitation à température ambiante, le mélange est filtré puis concentré à sec. Le résidu brut est lavé 4 à 5 fois avec du MeOH pour donner le composé 1-G’0 sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 81%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 9,83 (s, 6H, CHO), 7,74 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 12H, C0 3H), 7,12 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C0 2H). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,15 (s, P0). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCl ) : δ (ppm) 2 3 190,47 (s, CHO), 154,44 (dd, JCP = 5,1 Hz, 4JCP = 2,5 Hz, C0 1), 133,74 (s, C0 4), 131,38 (s, C0 3), 121,21 (d, 4JCP = 2,5 Hz, C02). [0160] Synthèse du composé 1-G’’0 à partir de 1-G’0 [Chem.37] A une solution de composé 1-G’0 (500 mg, 0,580 mmol) dans le THF (50 mL) à température ambiante est ajoutée une solution de méthylamine à 8M dans EtOH (1,3 mL, 10,45 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec pour donner le dendrimère 1-G’’0 sous forme d’une poudre blanche. RMN 1H (300 MHz, CD3CN) : δ (ppm) 8,24 (d, 4JHH = 1,7 Hz, 6H, CH=N), 7,55 (d, 3JHH = 8,6 Hz, 12H, C0 3H), 6,99 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C0 2H), 3,50 (s, 18H, N-CH3) RMN 31P-{1H} (121 MHz, CD3CN) : δ (ppm) 8,66 (s, P0). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CD CN) : δ (ppm) 160,8 2 3 0 (s, C=N), 151,57 (dd, JCP = 5,1 Hz, 4JCP = 2,5 Hz, C01), 133,94 (s, C 4 0 ) 129,13 (C03), 120,66 (dd, 3J 5 CP = 3,2 Hz, JCP = 1,8 Hz, C0 2), 47,29 (s, CH3). [0161] Synthèse du composé 1-AB-Boc [Chem.38] A une solution de de 4-hydroxybenzaldéhyde (1000 mg, 8,188 mmol) dans le THF (50 mL) est ajouté de la méthylamine (8 M dans EtOH) (3,07 mL, 24,56 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, la réaction est terminée. Le composé 1 n’est pas isolé et est directement utilisé pour la suite. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 8,16 (s, 1H, CH=N), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 2H, C0 3H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 2H, C0 2H), 2,40 (s, 3H, CH3). [Chem.39] NaBH4 (371 mg, 9,81 mmol) est ensuite ajouté dans le milieu réactionnel. Après 12h d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est alors solubilisé dans une solution d’HCl (1M dans MeOH) (29,43 mL, 29,43 mmol). Après 3h d’agitation à température ambiante la solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite pour donner une poudre blanche. La poudre est lavée avec 3 x 50 mL de CH2Cl2 pour donner le chlorhydrate d’amine correspondant sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 98%. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 7,35 (d, 3JHH = 8,7 Hz, 2H, C0 3H), 6,87 (d, 3JHH = 8,7 Hz, 2H, C02H), 4,10 (s, 2H, CH2), 2,69 (s, 3H, CH3). [Chem.40] A une solution du chlorhydrate d’amine obtenu précédemment (2000 mg, 11,51 mmol) dans le CH2Cl2 (200 mL) en présence de DIPEA (1,942 mL, 10,93 mmol) est ajouté du Boc2O (2386 mg, 10,93 mmol). Après 72h à température ambiante, le mélange est directement lavé 1 fois avec 100 mL d’eau distillé à pH = 5. La phase organique est récupérée, séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide. La poudre obtenue est ensuite lavée avec 3 x 50 mL d’hexane pour donner le composé 1-AB-Boc sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 75%. RMN 1H (300 MHz, CDCl 3 3) : δ (ppm) 7,07 (d, JHH = 8,5 Hz, 2H, C03H), 6,83 (d, 3JHH = 7,6 Hz, 2H, C0 2H), 4,35 (s, 2H, CH2), 2,81 (s, 3H, CH3), 1,51 (s, 9H, Boc). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 156,30 (s, NC(O)OtButyl), 155,68 (s, C0 1), 129,12 (s, C04), 128,73 (s, C03), 115,51 (s, C02), 80,21 (s, O-C-tButyl), 52,11 (CH2NBoc), 51,32 (CH2NBoc) , 33,78 (s, N-CH3), 28,51 (s, C(CH3)3). [0162] Synthèse du composé 1-AB2-CHO (Mitjaville J. et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116, 5007-5008) [Chem.41] A une solution de PSCl3 (0,810 mL, 7,99 mmol) dans le THF (200 mL) avec du tamis moléculaire et refroidit à -78°C est ajouté goutte à goutte une solution de 4- hydroxybenzaldehyde (2000 mg, 16,38 mmol) avec de la Et3N (4,566 mL, 32,76 mmol) dans le THF (50 mL) sur une durée de 30min. Après addition le mélange remonte lentement à température ambiante. Au bout de 12h d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d’éluant 5/95 ^ 10/90 EtOAc/Hexane pour donner le composé 1-AB2-CHO sous forme d’huile orange avec un rendement de 76%. RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 55,86 (s, P0). [0163] Synthèse du composé 1-AB2-Boc [Chem.42] A une solution de PSCl3 (0,173 mL, 1,70 mmol) dans le CH2Cl2 (200 mL) avec du tamis moléculaire et refroidit à -78°C est ajouté goutte à goutte une solution de composé AB-Boc (2000 mg, 3,50 mmol) avec de la Et3N (1,025 mL, 7,36 mmol) dans le CH2Cl2 (30 à 50 mL) sur une durée de 30 min. Après addition, le mélange réactionnel remonte lentement à température ambiante. Au bout de 72 h d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un gradient d’éluant 5/95 ^ 10/90 EtOAc/Hexane pour donner le composé 1-AB2-Boc sous forme d’huile transparente avec un rendement de 84%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,28 (s, 4H, CH-arom), 4,44 (s, 2H, CH2), 2,85 (s, 3H, CH3), 1,49 (s, 9H, Boc). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 58,82 (s, P0). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 155,85 (sl, NC(O)OtButyl), 149,26 (d, 2JCP = 10,0 Hz, C01), 136,53 (s, C04), 128,73 (sl, C03), 121,30 (d, 3JCP = 5,2 Hz, C02), 79,87 (s, O-C-tButyl), 52.00 (sl, CH2NBoc), 51,28 (sl, CH2NBoc), 34,07 (s, N-CH3), 28,43 (s, C(CH3)3). [0164] Synthèse du composé 1-G’’’0-Boc à partir de N3P3Cl6 [Chem.43] A une solution de hexachlorocyclotrisphophazene (0,5 mmol) dans le THF (50 mL) sont ajoutés successivement du Cs2CO3 (6.30 mmol) et le composé 1-AB-Boc (3.15 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/EtOAc) pour donner le dendrimère 1-G’’’0-Boc sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 86%. RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 8,2 (s, P0). [0165] Synthèse du composé 1-G’’’0-HCl à partir de 1-G’’0 [Chem.44] A une solution de dendrimère 1-G’’0 (500 mg, 0,53 mmol) dans un mélange THF/MeOH (25/5) mL est ajoutée NaBH4 (201 mg, 5,32 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec. Le résidu brut est dilué dans 200 mL de DCM puis lavé une fois avec 50 mL d’eau distillée. La phase organique est récupérée, séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit est ensuite dissous dans du MeOH (30 mL) auquel est ajouté 9,5 mL d’HCl (1 M dans MeOH). Après 2h sous agitation à température ambiante, la solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite lavé 3 fois avec 25 mL de CH2Cl2 pour donner le produit 1-G’’’0-HCl (forme protonée HCl) sous forme d’une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 7,54 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C0 3H), 7,05 (d, 3JHH = 8,3 Hz, 12H, C02H), 4,27 (s, 12H, CH2NH), 2,75 (s, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 8,29 (s, P0). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 151,07 (dd, 2J 4 CP = 5,1 Hz, JCP = 2,5 Hz, C01), 131,46 (s, C03), 128,71 (s, C04), 121,12 (dd, 3J = 3,2, 5J = 1,7 Hz, (s, C02), 51,30 (s, CH2NH), 31,88 (s, N-CH3). [0166] Synthèse du composé 1-G’’’0-HTFA à partir de 1-G’’’0-Boc [Chem.45] Le composé 1-G’’’0-HTFA (forme protonée TFA) est obtenu par solubilisation du composé 1-G’’’0-Boc (300 mg) dans un 10 mL d’un mélange CH2Cl2/TFA (50/50) pendant 60 minutes à température ambiante puis évaporation à sec du mélange réactionnel. RMN 31P-{1H} (162 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 8,3 (s, P0). [0167] Synthèse du composé 1-G’’’0 à partir de 1-G’’’0-HTFA ou 1-G’’’0-HCl [Chem.46] Le composé 1-G’’’0-HTFA ou 1-G’’’0-HCl (300 mg) est solubilisé dans 25 mL d’eau distillée auquel est ajouté 25 mL d’une solution de NaOH (2M). La phase aqueuse est ensuite extraite 3 fois avec 200 mL de CH2Cl2. La phase organique est ensuite séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner le dendrimère 1- G’’’0 sous forme d’huile transparente avec un rendement de 80%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,12 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C03H), 6.91 (d, 3JHH = 8,3 Hz, 12H, C02H), 3.69 (s, 12H, CH2NH), 2.43 (s, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 8,71 (s, P0). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CDCl 2 4 3) : δ (ppm) 149,55 (dd, JCP = 5,1 Hz, JCP = 2,5 Hz, C01), 136,70 (s, C03), 128,99 (s, C04), 120,82 (dd, 3J = 3,4, 5J = 1,7 Hz, C02), 55,43 (s, CH2NH), 36,06 (s, N-CH3). [0168] Synthèse du composé 1-G1 à partir de 1-G’’’0 [Chem.47] A une solution de PSCl3 (3,109 mL, 30,60 mmol) dans le CH2Cl2 (100 mL) à température ambiante est ajoutée goutte à goutte une solution de dendrimère 1- G’’’0 (800 mg, 0,85 mmol) en présence de Et3N (0,740 mL, 5,31 mmol) dans le CH2Cl2 (25 mL) sur une durée de 30 min. Après 3h d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans 200 mL de CH2Cl2 puis filtré sur un gel de silice pour donner le dendrimère 1-G1 sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 82%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,22 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C03H), 6,99 (d, 3J 2 3 3 HH = 8,3 Hz, 12H, C0 H), 4,60 (d, JHP = 15,1 Hz, 12H, CH2NH), 2,82 (d, JHP = 16,2 Hz, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 64,12 (s, P1), 8,35 (s, P0). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 150,26 (dd, 2J 4 CP = 5,1 Hz, JCP = 2,5 Hz, C01), 132,73 (d, 3JCP = 6,5 Hz, C04), 129,17 (s, C03), 121,29 – 121.15 (m, C02), 54,18 (d, 2J 2 2 CP = 5,5 Hz, CH NH), 35,11 (d, JCP = 2,5 Hz, N-CH3). [0169] Synthèse du composé 1-G1 à partir de 1-G’’’0-HTFA ou 1-G’’’0-HCl [Chem.47] A une solution du composé 1-G’’’0-HTFA ou 1-G’’’n-HCl (0,05 mmol) dans le CH2Cl2 (25 mL) avec une base, préférentiellement organique et non nucléophile, comme de la DIPEA (2 à 3 équivalents par amine protonée terminale, soit 2*0,05*2ny à 3*0,05*2ny mmol) refroidi à -78°C est ajoutée très rapidement du PSCl3 (5 à 10 équivalents par amine protonée terminale, soit 5*0,05*2ny à 10*0,05*2ny mmol). Le mélange est lentement porté à température ambiante. Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut est dilué avec 200 mL de CH2Cl2 et filtré sur un gel de silice. La solution est ensuite séchée sur MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu obtenu est lavé 3 fois avec un mélange CHCl3/alcane (1/10) pour donner le produit G1 sous forme d’une poudre blanche. [0170] Synthèse du composé 1-G’1 à partir de 1-G1 [Chem.48] A une solution de dendrimère 1-G1 (300 mg, 0,171 mmol) dans le THF (30 mL) sont ajoutés successivement du Cs2CO3 (1341 mg, 4,11 mmol) et du 4- hydroxybenzaldéhyde (314,2 mg, 2,57 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice (gradient d’éluant 50/50 à 60/40 EtOAc/Hexane) pour donner le dendrimère 1-G’1 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 73%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 9,96 (s, 12H, CHO), 7,88 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 24H, C1 3H), 7.33 (d, 3JHH = 8,3 Hz, 24H, C1 2H), 7,18 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C0 3H), 6,97 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 12H, C 2H), 4,4 3 0 9 (d, JHP = 13,4 Hz, 12H, CH2NH), 2,83 (d, 3JHP = 10,6 Hz, 18H, N-CH3). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 66,34 (s, P1), 8,35 (s, P0). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 190,65 (s, CHO), 155,31 (d, 2JCP = 7,3 Hz, C 1), 150,14 (dd, 2J = 5,1 Hz, 4J = 2,5 Hz, C 1), 1 3 1 CP CP 0 33,66 (d, JCP = 4,4 Hz, C0 4), 133,57 (d, 5J 4 3 3 3 CP = 1,3 Hz, C1 ), 131,48 (s, C1 ), 129,42 (s, C0 ), 121,63 (d, JCP = 5,0 Hz, C 2), 121,01 (m, C 2), 53,67 (d, 2J 2 1 0 CP = 7,8 Hz, CH2NH), 33,72 (d, JCP = 1,5 Hz, N-CH3). [0171] Synthèse du composé 1-G’1 à partir de 1-G’’’0 [Chem.48] A une solution de composé 1-G’’’0 (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en présence de DIPEA (1,5 mmol) est ajouté le composé 1-AB2-CHO (0,63 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le composé 1-G’1 sous forme d’une poudre blanche. [0172] Synthèse du composé 1-G’1 à partir de 1-G’’’0-HTFA ou 1-G’’’0-HCl [Chem.48] A une solution de composé 1-G’’’0-TFA ou 1-G’’’0-HCl (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en présence de DIPEA (1,8 mmol) est ajouté le composé 1-AB2-CHO (0,63 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le composé 1-G’1 sous forme d’une poudre blanche. [0173] Synthèse du composé 1-G’’1 à partir de 1-G’1 [Chem.49] A une solution de composé 1-G’1 (200 mg, 0,072 mmol) dans le THF (20 mL) est ajouté une solution 8M de méthylamine dans EtOH (320 µL, 2,59 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite pour donner le dendrimère 1-G’’1 sous forme d’une poudre blanche. Le rendement est quantitatif. RMN 1H (300 MHz, CD 4 2Cl2) : δ (ppm) 8,25 (d, JHH = 1,6 Hz, 12H, CH=N), 7,71 (d, 3J H), 7,32 – 7,10 (m, 36H, C1 H, C0 H), 6,96 (d, 3 HH = 8,5 Hz, 24H, C1 3 2 3 JHH = 8,4 Hz, 12H, C0 2H), 4,48 (d, 3J 4 HP = 13,0 Hz, 12H, CH2N0H), 3,48 (d, JHH = 1,5 Hz, 36H, C=N 3 1-CH3), 2,80 (d, JHP = 10,7 Hz, 18H, N0-CH3). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 67,60 (s, P1), 8,59 (s, P0). [0174] Synthèse du dendrimère 1-G’’’1-HCl à partir de 1-G’’1 [Chem.50] A une solution de composé 1-G’’1 (155 mg, 0,053 mmol) dans le THF (20 mL) est ajouté une solution 1M de BH3.THF dans le THF (792 µL, 0,792 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, 4 mL de MeOH sont ajoutés. Après une heure d’agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite dissous dans une solution 1M de HCl dans MeOH (1908 µL, 1,908 mmol). La solution est ensuite filtrée puis concentrée à sec sous pression réduite. La poudre obtenue est ensuite lavée 3 fois avec 10 mL de CH2Cl2 pour donner le composé 1-G’’’1-HCl (forme protonée) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 90%. RMN 1H (300 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 7,59 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 24H, C13H), 7,28 (m, 36H, C 2H, C 3H), 6,92 ( 3 2 3 1 0 d, JHH = 8,4 Hz, 12H, C0 H), 4,51 (d, JHP = 14,0 Hz, 12H, CH2N0H), 4,21 (s, 24H, CH2N1H), 2,82 (d, 3JHP = 10,5 Hz, 18H, N0-CH3), 2.73 (s, 36H, N1-CH3). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 67,97 (s, P1), 9,07 (s, P0). RMN 13C (75 MHz, CD3OD) : δ (ppm) 151,81 (d, 2JCP = 7,4 Hz, C1 1), 149,79 (dd, 2J ,4 Hz, 4 CP = 4 JCP = 3,0 Hz, C0 1), 134,33 (d, 3JCP = 4,5 Hz, C0 4), 131,35 (s, C1 3), 129,26 (s, C03), 128,33 (d, 5JCP = 1,2 Hz, C14), 121,61 (d, 3JCP = 4,5 Hz, C12), 120,65 (s, C0 2), 53,01 (d, 2J 2 CP = 6,9 Hz, CH2N0H), 51,46 (s, CH2N1H), 33,00 (d, JCP = 1,6 Hz, N0-CH3), 31,85 (s, N1-CH3). La structure du dendrimère 1-G’’’1-HCl est représentée sur la [Fig.1]. [0175] Synthèse du composé 1-G’’’1-Boc à partir de 1-G1 [Chem.51] A une solution de composé 1-G1 (1000 mg, 0,571 mmol) dans le THF (50 mL) sont ajoutés successivement Cs2CO3 (5570 mg, 17,14 mmol) et le composé 1-AB-Boc (2035 mg, 8,57 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange CH2Cl2/EtOAc) pour donner le dendrimère 1-G’’’1-Boc sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 76%. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,26 – 7,11 (m, 60H, C1 3H, C1 2H, C0 3H), 6,94 (d, 3JHH = 8,4 Hz, 12H, C02H), 4,47 (d, 3JHP = 12,6 Hz, 12H, CH2N0H), 4,38 (s, 24H, CH2N1H), 2,87 – 2,71 (m, 54H, N0-CH3, N1-CH3), 1,47 (s, 108H, Boc). RMN 31P-{1H} (121 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 68,11 (s, P1), 8,46 (s, P0). RMN 13C-{1H} (75 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 156,07 (s, CO), 155,66 (s, CO), 150,22 – 149,91 (m, C11, C01), 135,02 (s, C14), 134,06 (d, 3JCP = 4,4 Hz, C04), 129,30 (s, C03), 128,63 (sl, C1 3), 121,09 (d, 3JCP = 4,8 Hz, C1 2), 120,95 (s, C0 2), 79,72 (s, O-C-tButyl), 53,56 (d, 2JCP = 7,1 Hz, CH2N0H), 51,64 (d, J = 56,7 Hz, CH2N1Boc), 33,93 (s, N1- CH3), 33,65 (d, 2JCP = 1,7 Hz, N0-CH3), 28,45 (s, C(CH3)3). [0176] Synthèse du composé 1-G’’’1-Boc à partir de 1-G’’’0-HTFA ou 1-G’’’0-HCl [Chem.51] A une solution de composé 1-G’’’1 (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en présence de DIPEA (3 mmol) est ajouté le composé 1-AB2-Boc (1,26 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié sur colonne sur gel de silice pour donner le composé 1-G’’’1 sous forme d’une poudre blanche. [0177] Synthèse du composé 1-G’’’1-Boc à partir de 1-G’’’0 [Chem.51] A une solution de composé 1-G’’’1-TFA ou 1-G’’’1-HCl (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en présence de DIPEA (3,6 mmol) est ajouté le composé 1-AB2-Boc (1,26 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié sur colonne sur gel de silice pour donner le composé 1-G’’’1 sous forme d’une poudre blanche. [0178] Synthèse du dendrimère 1-G’’’1-HTFA à partir de 1-G’’’1-Boc [Chem.52] Le composé 1-G’’’nBoc (200 mg) est dissous dans un mélange CH2Cl2/Acide trifluoroacétique 70/30 (30 mL). Après 30 min d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite co- évaporé 5 fois avec 3 mL de CH2Cl2 pour donner le dendrimère 1-G’’’n-HTFA sous forme d’une poudre blanche. 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 2.64 (s), 2.77 (d, J = 10.8 Hz), 4.11 (s), 4.47 (d, J = 13.4 Hz), 6.93 (d, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, J = 9.7 Hz), 7.47 (d, J = 8.6 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) δ(ppm) : 9.09 (s, P0), 67.80 (s, P1). La structure du dendrimère 1-G’’’1-HTFA est représentée sur la [Fig.2]. [0179] Synthèse du composé 1-G2 à partir de 1-G’’’1-HTFA ou 1-G’’’1-HCl [Chem.53] A une solution de 1-G’’’1-HTFA (200 mg, 0,046 mmol) ou 1-G’’’1-HCl dans le CH2Cl2 (25 mL) avec de la DIPEA (246 µL, 1,386 mmol) refroidi à -78°C est ajoutée très rapidement du PSCl3 (337 µL, 3,32 mmol). Après ajout le mélange remonte doucement à température ambiante. Au bout d’une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut obtenu est dilué avec 200 mL de CH2Cl2 et filtré sur un gel de silice. La solution est ensuite séchée avec MgSO4 et concentrée sous pression réduite. Le résidu est par la suite lavé 3 fois avec un mélange CHCl3/Pentane (1/10) pour donner le produit 1-G2 sous forme d’une poudre blanche. Le rendement est de 73 %. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7,33 (d, 3JHH = 8,5 Hz, 24H, C13H), 7,26 – 7,11 (m, 36H, C 3H, C 2 H) 3 3 0 1 , 6,93 (d, JHH = 8,4 Hz, 12H), 4,60 (d, JHP = 14,9 Hz, 24H, CH2N1H), 4,50 (d, 3JHP = 12,8 Hz, 12H, CH2N0H), 2,92 – 2,77 (m, 54H, N1-CH3, N0- CH3). RMN 31P-{1H} (202 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 67,86 (s, P1), 63,95 (s, P2), 8,49 (s, P0). RMN 13C-{1H} (126 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 150,68 (d, 2JCP = 7,5 Hz, C1 1), 150,02 (dd, 2J ,2 Hz, 4 CP = 5 JCP = 2,5 Hz, C0 1), 133,99 (d, 3JCP = 4,6 Hz, C0 4), 132,73 (d, 3JCP = 6,6 Hz, C14), 129,33 (s, C13, C03), 121,41 (d, 3JCP = 4,8 Hz, s, C12), 120,97 (s, C02), 54,21 (d, 2J 2 CP = 5,3 Hz, CH2N1H), 53,64 (d, JCP = 7,4 Hz, CH2N0H), 35,15 (s, N1- CH3), 33,74 (d, N0-CH3). [0180] Synthèse du composé 1-G’2 à partir de 1-G’’’1-HTFA ou 1-G’’’1-HCl [Chem.54] A une solution de composé 1-G’’’1-HTFA ou 1-G’’’1-HCl (0,1 mmol) dans le THF (30 mL) en présence de DIPEA (3,6 mmol) est ajouté le composé 1-AB2-CHO (1,26 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié sur colonne sur gel de silice avec pour donner le composé 1-G’2 sous forme d’une poudre blanche. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 9.93 (s, 12H), 9.94 (s, 12H), 7.87 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 48H), 7.34 (d, J = 8.5 Hz, 48H), 7.26 (s, 24H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 12H), 7.11 (d, J = 8.3 Hz, 24H), 6.95 (d, J = 8.4 Hz, 12H), 4.54–4.44 (m, 36H), 2.86 (d, J = 10.8 Hz, 36H), 2.78 (d, J = 10.6 Hz, 18H). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 67,91 (s, P1), 66,33 (s, P2), 8,43 (s, P0). [0181] Synthèse du composé 1-G’2 à partir de 1-G2 [Chem.54] A une solution de dendrimère 1-G2 (0,15 mmol) dans le THF (30 mL) sont ajoutés successivement du Cs2CO3 (7,2 mmol) et du 4-hydroxybenzaldéhyde (2,5 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice (gradient d’éluant 50/50 à 60/40 EtOAc/Hexane) pour donner le dendrimère 1-G’2 sous forme de poudre blanche avec un rendement de 73%. [0182] Le schéma 2 décrit le schéma réactionnel de dendrimères de générations 2 à 5 à partir d’un dendrimère de génération 1. [Schéma 2]
[0183] Procédure générale de synthèse des composés 1-G’’’n-Boc à partir de 1-G’’’n-1-HTFA avec le synthon 1-AB2-Boc A une solution de 200 mg du sel d’acide trifluoroacétique du dendrimère 1-G’’’(n-1)- HTFA dans le CH2Cl2 (50 à 100 mL) avec de la Et3N (n = 1, 0,696 mmol, n = 2, 1,392 mmol, n = 3, 2,784 mmol, n = 4, 5,569 mmol, n = 5, 11,14 mmol) est ajouté le composé AB2-Boc (n = 1, 0,633 mmol, n = 2, 1,265 mmol, n =3, 2,531 mmol, n = 4, 5,062 mmol, n = 5, 10,13 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec. Les rendements sont compris entre 50 et 90%. Pour n = 1, 2 et 3 le résidu brut est filtré sur gel de silice avec un gradient d’éluant EtOAc/CH2Cl2 (5/95 à 30/70) pour donner le composé 1-G’’’n-Boc sous forme d’huile. Pour n = 4, 5 le résidu brut est lavé 2 fois avec 10 mL d’acétonitrile pour donner le composé 1-G’’’n-Boc sous forme de poudre. [0184] Caractérisation de 1-G’’’2-Boc : [Chem.55] RMN 1H (600 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 7,40 – 6,91 (m, 168H, CH-arom), 4,63 – 4,47 (d, 3JHP = 12,6 Hz, 36H, CH2N0H, CH2N1H), 4,40 (s, 48H, CH2N2H), 3,14 – 2,84 (m, 54H, N0-CH3, N1-CH3), 2,81 (s, 72H, N2-CH3), 1,47 (sl, 216H, Boc). RMN 31P-{1H} (243 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 68,38 (s, P2), 68,03 (s, P1), 8,39 (s, P0). RMN 13C-{1H} (151 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 155,59 (d, NC(O)OtButyl), 150,43 (m, C1 1, C0 1), 150,06 (d, 3JCP = 7,5 Hz, C2 1), 135,37 (s, C2 4), 134,28 (s, C0 4, C1 4), 129,41 (m, C03, C13) 128,56 (d, C23), 120,7-121,07 (m, C02, C12, C22), 79,34 (s, O-C-tButyl), 51,57 (d, CH2N2), 33,81(s, N2-CH3), 33,64(s, N1-CH3), 33,58(s, N0-CH3), 28,14 (s, C(CH3)3). [0185] Caractérisation de 1-G’’’3-Boc : [Chem.56] RMN 1H (600 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 7.41 – 6,97 (m, 10H, CH-arom), 4.49 – 4,65 (m, 10H, CH2N0H, CH2N1H, CH2N2H), 4.41 (s, 11H, CH2N3H), 3,01 – 2,88 (m, 1H, N0-CH3, N1-CH3, N2-CH3), 2.82 (s, 18H, N3-CH3), 1,49 (d, 50H, Boc). RMN 31P-{1H} (243 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 68.42 (s, P3), 68.14 (m, P1, P2), 8.28 (s, P0). RMN 13C-{1H} (151 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 155,64 (d, NC(O)OtButyl), 150,50 (m, C11, C 1 0 , C21), 150,11 (m, C31) 135,41 (s, C34), 134,30 (s, C04, C14, C24), 129,45 (s, C0 3, C1 3, C2 3), 128,61 (s, C3 3), 121,40 – 120,71 (m, C0 2, C1 2, C2 2, C3 2 ), 79,39 (s, O- C-tButyl), 51,72 - 51,62 (m, CH2N), 33,86 - 33,61 (m, N0-CH3, N1-CH3, N2-CH3, N3- CH3), 28,19 (s, C(CH3)3). [0186] Caractérisation de 1-G’’’4-Boc : [Chem.57] RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7.40 – 7.04 (m, 744H, CH-arom), 4.51 – 4,28 (m, 372H, CH2N0, CH2N1, CH2N2, CH2N3, CH2N4), 3.03 – 2.68 (m, 558H, N0-CH3, N1-CH3, N2-CH3, N3-CH3, N4-CH3), 1.46 (s, 864H, Boc). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 68.16 (s, P4), 67.94 (m, P1, P2,P3), 7.85 (s, P0). RMN 13C-{1H} (101 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 155.84 (d, NC(O)OtButyl), 150.62 – 150.27 (m, C1 1, C01 , C2 1, C3 1), 150.09 (d, 2JCP = 7.5 Hz, C4 1), 135,00 (s, C4 4), 134,30 (d, 3JCP = 3,7 Hz, C04, C14, C24, C34), 129.47 (m, C03, C13, C23 ,C33), 128.63 (m, C43), 121.11 (d, 3JCP = 4.3 Hz, C02, C12, C22, C32, C42), 79.70 (s, O-C-tButyl), 53.64 – 53.58 (m, CH2N1, CH2N2, CH2N3) 52.31 – 50.86 (m, CH2N4) 33.94 - 33.75 (m, N0-CH3, N1- CH3, N2-CH3, N3-CH3, N3-CH3), 28.46 (s, C(CH3)3). [0187] Caractérisation de 1-G’’’5-Boc : [Chem.58] RMN 1H (300 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 7.45 – 6.92 (m, 1512H, CH-arom), 4.43 (m, 756H, CH2N0, CH2N1, CH2N2, CH2N3, CH2N4, CH2N5), 2.81 (m, 1134H, N0-CH3, N1-CH3, N2-CH3, N3-CH3, N4-CH3, N5-CH3), 1.45 (s, 1728H, Boc). RMN 31P-{1H} (162 MHz, CDCl3) : δ (ppm) 68,16 (s, P4), 67,94 (m, P1, P2,P3), 7,85 (s, P0). [0188] Procédure générale synthèse des dendrimères 1-G’’’n-HTFA à partir de 1-G’’’n-Boc Le composé 1-G’’’nBoc (200 mg) est dissous dans un mélange CH2Cl2/Acide trifluoroacétique 70/30 (30 mL). Après 30 min d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite co- évaporé 5 fois avec 3 mL de CH2Cl2 pour donner le dendrimère 1-G’’’n-HTFA sous forme d’une poudre blanche. Les rendements sont supérieurs à 90%. [0189] Caractérisation de 1-G’’’1-HTFA : [Chem.52] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 2.64 (s), 2.77 (d, J = 10.8 Hz), 4.11 (s), 4.47 (d, J = 13.4 Hz), 6.93 (d, J = 8.4 Hz), 7.23 (d, J = 9.7 Hz), 7.47 (d, J = 8.6 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 9.09 (s, P0), 67.80 (s, P1). La structure du dendrimère 1-G’’’1-HTFA est représentée sur la [Fig.2]. [0190] Caractérisation de 1-G’’’2-HTFA : [Chem.59] RMN 1H (600 MHz, CD2Cl2) : δ (ppm) 7,40 – 6,91 (m, 168H, CH-arom), 4,63 – 4,47 (d, 3JHP = 12,6 Hz, 36H, CH2N0H, CH2N1H), 4,40 (s, 48H, CH2N2H), 3,14 – 2,84 (m, 54H, N0-CH3, N1-CH3), 2,81 (s, 72H,N2-CH3), 1,47 (sl, 216H, Boc). 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 9.12 (s, P0), 67.74 (s, P2), 68.38 (s, P1). La structure du dendrimère 1-G’’’2-HTFA est représentée sur la [Fig.3]. [0191] Caractérisation de 1-G’’’3-HTFA : [Chem.60] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 9.10 (s, P0), 67.71 (s, (P3), 68.33 (s, P1, P2). La structure du dendrimère 1-G’’’3-HTFA est représentée sur la [Fig.4]. [0192] Caractérisation de 1-G’’’4-HTFA : [Chem.61] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 8.97 (s, P0), 67.72 (s, P4), 68.30 (s, P1, P2, P3). 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 2.58 - 2.74 (m, 558H,N0-CH3, N1-CH3, N2- CH3, N3-CH3, N4-CH3), 4.06 – 4,58 (m, 372, CH2N0, CH2N1, CH2N2, CH2N3, CH2N4), 6.65 – 7.87 (m, 744H, CH-arom). La structure du dendrimère 1-G’’’4-HTFA est représentée sur la [Fig.5]. [0193] Synthèse divergente de dendrimères de génération 1 à terminaisons bis-phosphonate Le schéma 3 décrit le schéma réactionnel de synthèse divergente de dendrimères de génération 1 à terminaisons bis-phosphonate :
[Schéma 3] A une solution de composé 1-G1 préparé précédemment (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (24 mmol) est ajouté le phénol aminobismethylene phosphonate dérivé de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (12 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est dilué dans un minimum de THF puis lavé un large volume d’éther diéthylique. Après séchage sous pression réduite le dendrimère 3-G’1(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement supérieur à 95%. 31P-{1H} RMN (243 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.40 (s, N=P), 26.85 (s, PO), 68.32 (s, PS); 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2.75 (d, 3JHH = 10.1 Hz, 24H, C14-CH2), 2.77 (d, 3JHP = 7.6 Hz, 18H, CH3), 3.06 (d, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, C1 4-CH2-CH2), 3.19 (d, 2JHP = 9.4 Hz, 48H, CH2-P), 3.73 (d, 3JHP = 10.6 Hz, 144H, POMe), 6.94 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 12H, C02H), 7.07 (d, 3JHH = 8.1 Hz, 24H, C12H), 7.18 (br d, 3JHH = 8.2 Hz, 36H, C03 and C13H); 13C-{1H} RMN (151 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 33.05 (s, CH2), 33.64 s, (CH3N), 49.46 (dd, 1JCP = 157.3, 3JCP =7.2 Hz, CH2-P), 53.56-51.75 (m, POCH3), 53.47 (d, 2JCP = 10.3 Hz, C14-CH2), 58.22 (t, 3JCP = 7.7 Hz, C14-CH2-CH2), 120.91 (br d, 3JCP = 4.4 Hz, C0 2 and C1 2), 129.30 (s, C0 3), 129.87 (s, C1 3), 134.10 (br d, 2JCP = 4.5 Hz, C0 4), 136.22 (s, C1 4), 149.35 (d, 2JCP = 7.5 Hz, C1 1), 150.01 (br s, C0 1). La structure du dendrimère 3-G’1(OMe) est représentée sur la [Fig.6]. [0195] Composé 3-G’1(OH) à partir de 3-G’1(OMe) [Chem.63] A une solution de dendrimère 3-G’1(OMe) (1 g, 0,17 mmol) dans le CH3CN anhydre (30 mL) à 0°C est ajouté goutte à goutte BrTMS (1,34, 10,2 mmol). Après une nuit d’agitation, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est agité une heure dans MeOH (10 mL), ensuite lavé 2 fois avec MeOH (20 mL puis une fois avec Et2O (20 mL). Le solide obtenu est séché sous pression réduite pour donner le dendrimère 3-G’1(OH) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P RMN (162 MHz, D2O) δ (ppm) : 7.36 (sl, POH), 8.35 (sl, POH), 68.53 (sl, PS). La structure du dendrimère 3-G’1(OH) est représentée sur la [Fig.7]. Le composé 3-G’1(OH) est ensuite converti en 3-G’1(ONa.) [0196] Composé 3-G’1(ONa) à partir de 3-G’1(OH) [Chem.64] A une suspension de 3-G’1(OH) dans l’eau sous agitation sont ajoutés 24 équivalents d’une solution aqueuse de NaOH 0,1 M. La solution résultante est filtrée sur microfiltre à 0,4 µM puis lyophilisée pour donner le composé 3-G’1(ONa) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 90%. 31P-{1H} RMN(162 MHz, D2O/CD3CN) δ (ppm) : 6.93 (s, PO), 9.59 (s, N=P), 68.77(s, PS); 1H RMN (600 MHz, D2O/CD3CN) δ (ppm) : 2.76 (d, 3JHP = 10.7 Hz, 18H, CH3), 3.13 (t, 3JHH = 8.8 Hz, 24H, C1 4-CH2), 3.47 (d, 2JHP = 11.9 Hz, 48H, CH2-P), 3.72 (t, 3JHH = 8.6 Hz, 24H, C14-CH2-CH2), 4.47 (d, 2JHP = 13.5 Hz, 12H, C04-CH2), 6.91 (d, 2JHH = 8.1 Hz, 12H, C02H), 7.15 (d, 2JHH = 8.1 Hz, 24H, C12H), 7.29 (d, 2JHH = 8.3 Hz, 12H, C0 3H),7.38 (d, 2JHH = 8.2 Hz, 24H, C1 3H); 13C-{1H} RMN (151 MHz, D2O/CD3CN) δ (ppm) : 29.07 (s, C1 4-CH2), 33.58 (s, CH3), 52.91 (d, 1JCP = 127.6 Hz, CH2-P), 52.94 (s, C04-CH2), 57.81 (s, C14-CH2-CH2), 121.14 (br s, C0 2), 121.42 (d,3JCP = 4.4 Hz C1 2), 129.61 (s, C0 3), 130.59 (s, C1 3), 133.95 (s, C14), 134.89 (s, C04), 149.18 (s, C01), 149.60 (d, 3JCP = 7.6 Hz, C11) ppm. La structure du dendrimère 3-G’1(ONa) est représentée sur la [Fig.8]. [0197] Synthèse du composé 4-G’’0 à partir de 1-G’0 [Chem.65] A une solution de composé 1-G’0 (2g, 2,32 mmol) dans le THF (40 mL) est ajouté le 1-aminohexane (5,5 mL, 41,8 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec et ensuite lavé 3-4 fois avec du MeOH pour donner le dendrimère 4-G’’0 sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD2Cl2) δ(ppm) : 8.46 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ(ppm) : 0.79 – 1.10 (m, 18H, -CH3), 1.29 – 1.47 (m, 36H, -CH2-), 1.68 – 1.77 (m, 12H, -CH2-), 3.63 (td, 3JHH = 7.1, 4JHH =1.3 Hz, 12H, - CH2-N), 7.00 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C02H), 7.58 (d, 3JHH = 8.7 Hz, 12H, C03H), 8.23 (s, 6H, CH=N). [0198] Composé 4-G’’’0 à partir de 4-G’’0 [Chem.66] A une solution de dendrimère 4-G’’0 (2 g, 1,4 mmol) dans un mélange THF/MeOH (30/10) mL est ajoutée NaBH4 (672 mg, 17,75 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec. Le résidu brut est dilué dans 200 mL de DCM puis lavé une fois avec 50 mL d’eau distillée. La phase organique est récupérée, séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit est ensuite dissous dans du MeOH (30 mL) auquel est ajouté 20 mL d’HCl (1M dans MeOH). Après 2h sans agitation, la solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite lavé 3x avec 25 mL de DCM pour donner une poudre blanche. Le produit est solubilisé dans un mélange DCM/THF (75/25 mL) auquel est ajouté 25 mL d’une solution de NaOH (2M) puis extrait 4-5 fois avec 200mL de DCM. La phase organique est récupérée, séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner le dendrimère 4-G’’’0 sous forme d’huile incolore avec un rendement de 78%. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.72 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.73 – 1.09 (m, 18H, CH3-)), 1.13 – 1.42 (m, 48H, -CH2-), 1.45 – 1.55 (m, 12H, -CH2-), 2.60 (t, 3JHH = 7.2 Hz, 12H, -CH2-N), 3.73 (s, 12H, C04-CH2-), 6.90 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C02H), 7.13 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 12H, C0 3H). [0199] Composé 4-G1 à partir de 4-G’’’0 [Chem.67] A une solution de PSCl3 (4 mL, 39,36 mmol) dans le DCM (100 mL) à -70°C est ajoutée goutte à goutte une solution de dendrimère 4-G’’’0 (1 g, 0,72 mmol) en présence de Et3N (0,91 mL, 6,57 mmol) dans le DCM (40 mL) sur une durée de 30 min. Après une nuit d’agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans 200 mL de DCM puis filtré sur un gel de silice pour donner le dendrimère 4-G1 sous forme d’huile transparente avec un rendement de 35%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.36 (s, P=N), 63.09 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.89 (t, 3JHH = 6.9 Hz, 18H, -CH3), 1.23 – 1.47 (m, 36H, -CH2-), 1.57 – 1.64 (m, 12H, -CH2-), 3.23 (dt, 3JHP = 18.0, 3JHH = 7.8 Hz, 12H, -CH2-N), 4.63 (d, 3JHP = 16.9 Hz, 12H, C0 4-CH2-), 6.99 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C02H), 7.23 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 12H, C03H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 14.01 (s, CH3-), 22.53 (s, -CH2-), 26.33 (s, -CH2-), 26.90 (d, 2JCP = 2.9 Hz,-CH2-N), 31.36 (s, -CH2-), 47.38 (s, -CH2-), 50.11 (d, 2JCP = 4.8 Hz, , C0 4-CH2-), 121.22 (br s, C0 2), 129.16 (s, C0 3), 132.67 (d, 3JCP = 5.0 Hz, C04), 150.22 (dd, 2JCP = 5.1, 4JCP = 2.5 Hz, C01) [0200] Composé 4-G’1(OMe) à partir de 4-G1 [Chem.68] A une solution de composé 4-G1 (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (24 mmol) est ajoutée le phénol aminobismethylene phosphonate dérivé de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (12 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est dilué dans un minimum de THF puis lavé un large volume d’éther diéthylique. Après séchage sous pression réduite le dendrimère 4-G’1(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.23 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.00 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.78 (t, 3JHH = 6.6 Hz, 18H, CH3-), 1.10 – 1.26 (m, 36H, -CH2-), 1.41 – 1.47 (m, 12H, -CH2-), 2.75 (t, 3JHH = 7.6 Hz, 24H, -CH2-C1 4), 3.04 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, -CH2-N), 3.09 – 3.15 (m, 12H, -CH2-NP), 3.19 (d, 2JHP = 9.3 Hz, 18H, -CH2-P), 3.65 – 3.79 (m, 144H, POMe), 4.53 (d, 3JHP = 13.1 Hz, 12H, -CH2-C0 4), 6.95 (d, 3JHH = 8.1 Hz, 12H, C0 2H), 7.06 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 24H, C1 2H), 7.16 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 24H, C1 2H), 7.22 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 24H, C0 3H). La structure du dendrimère 4-G’1(OMe) est représentée sur la [Fig.9]. [0201] Composé 4-G’1(OH) à partir de 4-G’1(OMe) [Chem.69] A une solution de dendrimère 4-G1(OMe) (1 g, 0,16 mmol) dans le CH3CN anhydre (30 mL) à 0°C est ajoutée BrTMS (1,25, 9,48 mmol). Après une nuit d’agitation, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est agité une heure dans MeOH (10 mL), ensuite lavé 2 fois avec MeOH (20 mL puis une fois avec Et2O (20 mL). Le solide obtenu est séché sous pression réduite pour donner le dendrimère 4-G1(OH) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) δ (ppm) : 8.20 (sl, POH). La structure du dendrimère 4-G’1(OH) est représentée sur la [Fig.10]. Le composé 4-G’1(OH) est ensuite converti en 4-G’1(ONa) [0202] Composé 4-G’1(ONa) à partir de 4-G’1(OH) [Chem.70] A une suspension de 4-G’1(OH) dans l’eau sous agitation sont ajoutés 24 équivalents d’une solution aqueuse de NaOH 0,1 M. La solution résultante est filtrée sur microfiltre à 0,4 µM puis lyophilisée pour donner le composé 4-G’1(ONa) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 88%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) δ (ppm) 6.64 (s, POHONa), 9.50 (s, P=N), 68.66 (s, PS). La structure du dendrimère 4-G’1(ONa) est représentée sur la [Fig.11]. [0203] Composé 5-G’’0 à partir de 1-G’0 [Chem.71] A une solution de composé 1-G’0 (2 g, 2,32 mmol) dans le THF (40 mL) est ajoutée le 1-aminooctane (6,8 mL, 41.8 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec et ensuite lavé 3-4 fois avec du MeOH pour donner le dendrimère 5-G’’0 sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 8.46 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 0.73 – 1.13 (m, 18H, CH3-), 1.19 – 1.45 (m, 60H, -CH2-), 1.78 – 1.66 (m, 12H, -CH2-), 3.62 (td, 3JHH = 7.1, 4JHH =1.3 Hz, 12H, CH2N), 6.99 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 12H, C0 2H), 7.58 (d, 3JHH = 8.7 Hz, 12H, C0 3H), 8.22 (s, 6H, CH=N). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 13.86 (s, CH3-), 22.66(s, -CH2-), 27.43(s, -CH2-), 29.31(s, -CH2-), 29.47(s, -CH2-), 31.04(s, -CH2-), 31.88(s, -CH2-), 61.67(s, - CH2N), 120.93 (d, 3JCP = 2.9 Hz, C0 2H), 129.19(s, C0 3H), 133.78(s, C0 4), 151.80 (d, 2JCP = 7.6 Hz, C01), 158.93(s, -C=N-). [0204] Composé 5-G’’’0 à partir de 5-G’’0 [Chem.72] A une solution de dendrimère 5-G’’0 (2 g, 1,3 mmol) dans un mélange THF/MeOH (30/10 mL) est ajoutée NaBH4 (594 mg, 15,68 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec. Le résidu brut est dilué dans 200 mL de DCM puis lavé une fois avec 50 mL d’eau distillée. La phase organique est récupérée, séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Le produit est ensuite dissous dans du MeOH (30 mL) auquel est ajouté 20 mL d’HCl (1 M dans MeOH). Après 2h sans agitation, la solution est filtrée puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est ensuite lavé 3x avec 25 mL de DCM pour donner une poudre blanche. Le produit est solubilisé dans un mélange DCM/THF (75/25 mL) auquel est ajouté 25 mL d’une solution de NaOH (2M) puis extrait 4-5 fois avec 200mL de DCM. La phase organique est récupérée, séchée avec Na2SO4, filtrée et concentrée sous vide pour donner le dendrimère 5-G’’’0 sous forme d’huile incolore avec un rendement de 65%. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 8.92 (s, P=N). 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 0.70 – 1.13 (m, 18H, CH3-), 1.23 – 1.45 (m, 60H, -CH2-), 1.46 – 1.66 (m, 12H, -CH2-), 2.64 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 12H, -CH2N), 3.77 (s, 12H, C04-CH2-), 6.91 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C02H), 7.22 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 12H, C0 3H). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CD2Cl2) δ ‘(ppm) : 13.88(s, CH3-), 22.68(s, -CH2-), 27.41(s, -CH2-), 29.33 (s, -CH2-), 29.60(s, -CH2-), 30.11(s, -CH2-), 31.88(s, -CH2-),49.55(s, - CH2-), 53.31(s, -CH2-), 115.12 – 124.47(m, C0 2), 129.03(s, C0 3), 137.59 (s, C0 4), 149.37 (dd, 2JCP = 5.1, 4JCP = 2.5 Hz, C0 1). [0205] Composé 5-G1 à partir de 5-G’’’0 [Chem.73] A une solution de PSCl3 (4 mL, 39,36 mmol) dans le DCM (100 mL) menée à -70°C est ajoutée goutte à goutte une solution de dendrimère 5-G’’’0 (1g, 0,64 mmol) en présence de Et3N (0,81 mL, 5,84 mmol) dans le DCM (40 mL) sur une durée de 30 min. Après une nuit d’agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans 200 mL de DCM puis filtré sur un gel de silice pour donner le dendrimère 5-G1 sous forme d’huile transparente avec un rendement de 25%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 8.42 (s, P=N), 63.04 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 0.91 (t, 3JHH = 6.7 Hz, 18H, -CH3), 1.14 – 1.40 (m,72H, -CH2-), 1.59 – 1.68 (m, 24H, -CH2-), 3.00 – 3.50 (m, 12H, -CH2-N), 4.67 (d, 3JHP = 17.0 Hz, 12H, C04-CH2-), 7.02 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 12H, C02H), 7.29 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C03H). [0206] Composé 5-G’1(OMe) à partir de 5-G1 [Chem.74] A une solution de composé 5-G1 (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (24 mmol) est ajoutée le phénol aminobismethylene phosphonate dérivé de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (12 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est dilué dans un minimum de THF puis lavé un large volume d’éther diéthylique. Après séchage sous pression réduite le dendrimère 5-G’1(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.22 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.01 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.83 (t, 3JHH = 7.0 Hz, 18H, CH3), 1.01 – 1.41 (m, 60H, CH2), 1.45 (br s, 12H, CH2), 2.77 (t, 3JHH = 7.5 Hz, 24H, C1 4-CH2-), 3.06 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, CH2N), 3.09 – 3.15 (m, 12H, CH2NPS), 3.20 (d, 2JHP = 9.3 Hz, 48H, CH2P), 3.74 (d, 3JHP = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 3.75 (d, 3JHP = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 4.55 (d, 3JHP = 13.1 Hz, 12H, C0 4-CH2-), 6.96 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 12H, C02H), 7.02 – 7.12 (m, 24H, C12H), 7.18 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 24H, C13H), 7.24 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C03H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 14.11 (s, CH3), 22.61 (s, CH2), 26.81(s, CH2), 27.62(s, CH2), 29.18(s, CH2), 31.72(s, CH2), 33.07 (s C1 4-CH2-), 45.74 (br s, CH2NS), 49.45 (dd, 1JCP = 157.2, 3JCP = 7.1 Hz, CH2P), 49.46 (br s, C04-CH2-), 52.59 – 52.71 (m, POMe), 58.30 (t, 3JCP = 7.7 Hz, CH2N), 120.90 (s, C02H ), 121.02 (d, 2JCP = 4.7 Hz, C0 2H ), 129.39 (s, C0 3H), 129.77 (s, C1 3H), 134.28(s, C0 4), 136.09 (s, C14), 149.54 (d, 2JCP = 7.8 Hz, C11), 150.00 (d, 2JCP = 4.5 Hz, C01). La structure du dendrimère 5-G’1(OMe) est représentée sur la [Fig.12]. [0207] Composé 5-G’1(OH) à partir de 5-G’1(OMe) [Chem.75]
A une solution de dendrimère 5-G1(OMe) (1 g, 0,15 mmol) dans le CH3CN anhydre (30 mL) à 0°C est ajoutée BrTMS (1,22, 9 mmol). Après une nuit d’agitation, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est agité une heure dans MeOH (10 mL), ensuite lavé 2 fois avec MeOH (20 mL puis une fois avec Et2O (20 mL). Le solide obtenu est séché sous pression réduite pour donner le dendrimère 5-G1(OH) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement quantitatif. 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) δ (ppm) : 7.19 (sl, POH). La structure du dendrimère 5-G’1(OH) est représentée sur la [Fig.13]. Le composé 5-G’1(OH) est ensuite converti en 5-G’1(ONa). [0208] Composé 5-G’1(ONa) à partir de 5- G’1(OH) [Chem.76] A une suspension de 5-G’1(OH) dans l’eau sous agitation sont ajoutés 24 équivalents d’une solution aqueuse de NaOH 0,1 M. La solution résultante est filtrée sur microfiltre à 0,4 µM puis lyophilisée pour donner le composé 5-G’1(ONa) sous forme d’une poudre blanche avec un rendement de 85%. 31P-{1H} RMN (243 MHz, D2O) δ (ppm) : 6.64 (s, N=P), 9.50 (s, PO), 68.66 (s, PS). La structure du dendrimère 5-G’1(ONa) est représentée sur la [Fig.14]. [0209] Synthèse hémi-convergente de dendrimères de génération 1 à terminaisons bis-phosphonate Le schéma 4 décrit le schéma réactionnel de synthèse hémi-convergente de dendrimères de génération 1 à terminaisons bis-phosphonate : [Schéma 4] [0210] Composé 3a [Chem.77] A une solution de 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (Fu H. et al. Molecules, 2014, 16, 17715-17726) (1 g, 4.83 mmol) dans le THF (30 mL) est ajoutée une solution de méthylamine (8 M dans EtOH) (1,8 mL, 14,49 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec pour donner le produit 3a sous forme d’une huile incolore avec un rendement de 95%. 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 1.39 – 1.74 (m, 3H, -CH2-), 1.75 – 1.92 (m, 2H, -CH2-), 1.90 – 2.06 (m, 1H, -CH2-O), 3.55 – 3.62 (m, 1H, -CH2-O), 3.79 – 3.87 (m, 1H, -CH2-), 5.46 (t, 3JHH = 3.1 Hz, 1H, O-CH-O ), 7.08 (d, 3JHH = 8.8 Hz, 2H, C02H), 7.63 (d, 3JHH = 8.8 Hz, 2H, C03H), 8.21 (q, 4JHH = 1.6 Hz, 1H, -CH=N-). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CD3OD) δ (ppm) : 18.46 (s, -CH2-), 24.89 (s, -CH2-), 29.95 (s, -CH2-), 46.32 (s, CH3-), 61.73 (s, -CH2-O), 96.10 (s, -CH-O), 116.17 (s, C0 2), 129.22 (s, C04), 129.30 (s, C03), 159.41 (s, C04), 163.46 (s, C=N). [0211] Composés 3b [Chem.78] A une solution de composé 3a (1 g, 4.5 mmol), Pd/C à10% (225 mg) et MeOH (40 mL) sont introduits dans un tube de type Fisher Porter. Le tube est placé lentement sous vide de façon à chasser l’air. La pression en H2 est ensuite ajustée à 5 bars. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Après une dépressurisation lente, le mélange réactionnel est récupéré, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour obtenir le composé 3b sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 80%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.33 – 1.72 (m, 3H, -CH2-), 1.77 – 1.82 (m, 2H, -CH2-), 1.87 – 2.07 (m, 1H, -CH2-O), 2.36 (s, 3H, CH3), 3.50 – 3.57 (m, 1H, -CH2- O), 3.61 (s, 2H, -CH2-N), 3.76 – 3.99 (m, 1H, -CH2-), 5.34 (t, 3JHH = 3.3 Hz, 1H, O- CH-O), 6.96 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C0 2H), 7.09 – 7.26 (m,2H, C0 2H). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 18.78 (s, -CH2-), 25.16 (s, -CH2-), 30.33 (s, -CH2-), 35.63 (s, -CH3), 55.31 (s, -CH2-N), 61.96 (s, -CH2-O), 96.38 (s, O-CH-O), 116.36 (s, C0 2), 129.25 (s, C0 3), 132.78 (s, C0 3), 156.12 (s, C0 4). [0212] Composé 4b [Chem.79] A une solution de 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (1 g, 4,83 mmol) dans le THF (30 mL) est ajoutée 1-aminohexane (1,9 mL, 14,49 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu, Pd/C à10% (241 mg) et MeOH (40 mL) sont introduits dans tube de type Fisher Porter. Le tube est placé lentement sous vide de façon à chasser l’oxygène. La pression en H2 est ensuite ajustée à 5 bars. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Après une dépressurisation lente, le mélange réactionnel est récupéré, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour obtenir le composé 4b sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 70%. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.76 – 1.05 (m, 3H, -CH3), 1.17 – 1.43 (m, 3H, -CH2-), 1.43 – 1.59 (m, 3H, -CH2-), 1.59 – 1.76 (m, 3H, -CH2-), 1.75 – 1.95 (m, 3H, -CH2-), 1.90 – 2.04 (m, 3H, -CH2-), 2.61 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 2H, -CH2N), 3.56 – 3.63 (m, 1H, -CH2-O), 3.72 (s, 2H, C04-CH2-), 3.88 – 3.96 (m, 1H, -CH2-O),, 5.40 (t, 3JHH = 3.3 Hz, 1H, O-CH2-O), 7.01 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C02H), 7.23 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C03H). 13C-{1H} RMN (75 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 14.04 (s, CH3-), 18.82 (s, -CH2-), 22.62 (s, -CH2-), 25.24 (s, -CH2-), 27.06 (s, -CH2-), 30.09 (s, -CH2-), 30.39 (s, -CH2-), 31.80 (s, -CH2-), 49.46 (s, -CH2-), 53.54 (s, -CH2N), 61.97 (s, -CH2-O), 96.41 (s, O-CH-O), 116.36 (s, C0 2), 129.12 (s, C0 3), 133.72 (s, C0 4), 156.01 (s, C0 1). [0213] Composé 5b [Chem.80] A une solution de 4-((tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy)benzaldehyde (1 g, 4,83 mmol) dans le THF (30 mL) est ajoutée 1-aminooctane (2,4 mL, 14,49 mmol). Après une nuit d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu obtenu, Pd/C à 10% (241 mg) et MeOH (40 mL) sont introduits dans tube de type Fisher Porter. Le tube est placé lentement sous vide de façon à chasser l’oxygène. La pression en H2 est ensuite ajustée à 5 bars. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à température ambiante. Après une dépressurisation lente, le mélange réactionnel est récupéré, filtré et concentré sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : AcOEt) pour obtenir le composé 5b sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 76%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.90 (t, 3JHH = 6.8 Hz, 3H, -CH3), 1.28 – 1.34 (m, 10H, -CH2-), 1.45 – 1.53 (m, 3H, -CH2-), 1.54 – 1.79 (m, 2H, -CH2-), 1.85 – 1.90 (m, 2H, -CH2-), 1.97 – 2.15 (m, 1H, -CH2-), 2.62 (t, 3JHH = 7.1 Hz, 2H, -CH2N), 3.59 – 3.64 (m, 1H, -CH2-O), 3.74 (s, CH2- C04), 3.91 – 3.97 (m, 1H, -CH2-O), 5.42 (t, 3JHH = 3.4 Hz, 1H, -CH-O), 7.02 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C0 2H), 7.24 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 1H, C0 3H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 14.11 (s, CH3-), 18.85 (s, -CH2-), 22.67 (s, -CH2-), 25.24 (s, -CH2-), 27.40 (s, -CH2-), 29.28 (s, -CH2-), 29.55 (s, -CH2-), 30.12 (s, -CH2-), 30.41 (s, -CH2-), 31.84 (s, -CH2-), 49.47 (s, -CH2-), 53.56 (s, -CH2N), 62.04 (s, -CH2O), 96.45 (s, O-CH-O), 116.39 (s, C02), 129.18 (s, C02), 133.70 (s, C0 4), 156.02 (s, C0 1). [0214] Composé 3c [Chem.81] A une solution de PSCl3 (2.2 mL, 22.6 mmol) dans le DCM (100 mL) est ajoutée goutte à goutte une solution de dendrimère 3b (1g, 4,52 mmol) en présence de Et3N (0,62 mL, 4,52 mmol) dans le DCM (40 mL) sur une durée de 30 min. Après une 4 heure d’agitation à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans 200 mL de DCM puis filtré sur un gel de silice pour donner le composé 3c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 85%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 63.18 (s, PS). [0215] Composé 4c [Chem.82] A une solution de PSCl3 (1,73 mL, 17,18 mmol) dans le DCM (100 mL) menée à - 70°C est ajoutée goutte à goutte une solution de dendrimère 4b (1 g, 3,43 mmol) en présence de Et3N (0,47 mL, 3.43mmol) dans le DCM (40 mL) sur une durée de 30 min. Après une nuit d’agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans 200 mL de DCM puis filtré sur un gel de silice pour donner le composé 4c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 73%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 63.01 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.79 – 0.98 (m, 3H, -CH3), 1.15 – 1.33 (m, 6H, -CH2-), 1.54 – 1.75 (m, 5H, -CH2-), 1.82 – 1.93 (m, 2H, -CH2-), 1.95 – 2.06 (m, 1H, -CH2-), 3.20 – 3.36 (m, 2H, -CH2-N), 3.56 – 3.68 (m, 1H, -CH2-O), 3.88 – 3.94 (m, 1H, -CH2-O), 4.57 (d, 3JHP = 16.1 Hz, 2H, C0 4-CH2-), 5.41 (t, 3JHH = 3.4 Hz, 1H, O- CH-O), 7.04 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C02H), 7.25 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 1H, C03H). [0216] Composé 5c [Chem.83] A une solution de PSCl3 (1,58 mL, 15,67 mmol) dans le DCM (100 mL) menée à - 70°C est ajoutée goutte à goutte une solution de dendrimère 5b (1 g, 3,13 mmol) en présence de Et3N (0,43 mL, 3.13mmol) dans le DCM (40 mL) sur une durée de 30 min. Après une nuit d’agitation, le mélange réactionnel est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans 200 mL de DCM puis filtré sur un gel de silice pour donner le composé 4c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 70%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 62.92 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.90 (t, 3JHH = 6.9 Hz, 3H), 1.16 – 1.42 (m, 10H, -CH2-), 1.52 – 1.78 (m, 5H, -CH2-), 1.85 – 1.96 (m, 2H, -CH2-), 1.99 – 2.09 (m, 1H, -CH2-), 3.21 – 3.32 (m, 2H, -CH2-N), 3.57 – 3.71 (m, 1H, -CH2-O), 3.90 – 3.96 (m, 1H, -CH2-O), 4.593JHP = 16.1 Hz, 2H, C0 4-CH2-), 5.43 (t, 3JHH = 3.3 Hz, 1H, O- CH2-O), 7.06 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C0 2H), 7.27 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, C0 2H). [0217] Composé 3d [Chem.84] A une solution de composé 3c (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (4 mmol) est ajoutée le phénol aminobismethylene phosphonate dérivé de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (2 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec mélange d’éluant (MeOH/EtOAc) pour donner, après élimination des solvants sous pressions réduite, le composé 3d sous forme d’une huile transparente avec 85% de rendement. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.95 (s, POMe), 68.48 (s, P=N). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.58 – 1.72 (m, 3H, -CH2), 1.81 – 1.94 (m, 2H, -CH2-), 1.96 – 2.05 (m, 1H, -CH2-), 2.78 – 2.83 (m, 7H, C14-CH2, CH3N-), 3.09 (t, 3JHH = 7.6 Hz, 4H, -CH2N-), 3.22 (d, 3JHH = 8.9 Hz, 8H, ), 3.55 – 3.67 (m, 1H, CH2- O), 3.75 (d, 3JHP = 10.3 Hz, 24H, POMe), 3.89 – 3.95 (m, 1H, CH2-O), 4.44 (d, 3JHP = 12.0 Hz, 2H), 5.41 (t, 3JHH = 3.3 Hz, 1H, O-CH2-O), 6.99 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C02H), 7.12 (d, 3JHH = 8.4, 4H, C12H), 7.16 – 7.25 (m, 6H, C03H, C13H). [0218] Composé 4d [Chem.85]
A une solution de composé 4c (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (4 mmol) est ajouté le phénol aminobismethylene phosphonate dérivé de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (2 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec mélange d’éluant (MeOH/EtOAc) pour donner, après élimination des solvants sous pressions réduite, le composé 4d sous forme d’une huile transparente avec 81% de rendement. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.60 (s, POMe), 67.70 (s, PS). [0219] Composé 5d [Chem.86] A une solution de composé 5c (1 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (4 mmol) est ajoutée le phénol aminobismethylene phosphonate dérivé de la tyramine (voir WO 2005/052031 A1) (2 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice avec mélange d’éluant (MeOH/EtOAc) pour donner, après élimination des solvants sous pressions réduite, le composé 5d sous forme d’une huile transparente avec 75% de rendement. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.92 (s, POMe), 68.02 (s, PS). [0220] Composé 3e [Chem.87] A une solution de composé 3d (1 mmol) dans MeOH (30 mL) est ajouté du pyridinium p-toluenesulfonate (1,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH/AcOEt) pour donner après élimination des solvants sous pression réduite le composé 3e sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 80%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.76 (s, POMe), 68.38 (s, PS). [0221] Composé 4e [Chem.88] A une solution de composé 4d (1 mmol) dans MeOH (30 mL) est ajouté du pyridinium p-toluenesulfonate (1,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH/AcOEt) pour donner après élimination des solvants sous pression réduite le composé 3e sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 78%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.70 (s, POMe), 68.2 (s, PS). 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.74 – 0.91 (m, 3H, CH3- ), 1.11 – 1.39 (m, 6H, -CH2-), 1.58 (br s, 2H, -CH2-), 2.75 (t, 3JHH = 7.8 Hz, 4H, C14-CH2-), 2.91 – 3.17 (m, 6H, -CH2N-, -CH2N-), 3.74 (d, 3JHP = 10.6, 12H, POMe), 3.75 (d, 3JHP = 10.6, 12H, POMe), 4.38 (d, 3JHH = 14.1 Hz, 2H, C0 4-CH2-), 6.61 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, C0 2H), 6.70 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C03H), 6.91 – 7.21 (m, 8H, C12H, C13H), 8.80 (s, 1H, OH). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 13.99 (s, CH3-), 22.57 ((s, -CH2-), 26.57 (s, CH2-), 27.00 (s, CH2-), 31.50 (s, CH2-), 33.20 (s, CH2-), 44.66 (br s, CH2-NP), 48.96 (d, 2JCP = 8.3 Hz, C04-CH2-), 49.51 (dd, 1JCP = 157.7, 2JCP = 7.3 Hz, -CH2-P), 52.78 (m, POCH3), 58.38 (t, 3JCP = 7.4 Hz, -CH2-N), 114.87 (s, C02), 121.33 (d, 3JCP = 4.8 Hz, C1 2), 127.57 (d, 3JCP = 3.5 Hz, C0 4), 129.64(s, C1 3), 129.76(s, C0 3), 135.73 (s, C14), 149.33 (d, 2JHP = 7.2 Hz, C11), 156.70 (s, C01). [0222] Composé 5e [Chem.89] A une solution de composé 5d (1 mmol) dans MeOH (30 mL) est ajouté du pyridinium p-toluenesulfonate (1,5 mmol). Le mélange réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant : MeOH/AcOEt) pour donner après élimination des solvants sous pression réduite le composé 5e sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 82%. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.72 (s, POMe), 68.41 (s, PS). [0223] Composés 3-G’1(OMe) à partir de 3e [Chem.62] A une solution de composé 3e (1 g, 1,04 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (794 mg, 2,08 mmol) est ajoutée l’hexachlorocyclotriphosphazene (60 mg, 0,17 mmol). Après une nuit d’agitation à 45°C, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le dendrimère 3-G’1 a été obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 90%. 31P-{1H} RMN (243 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.40 (s, N=P), 26.85 (s, PO), 68.32 (s, PS); 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2.75 (d, 3JHH = 10.1 Hz, 24H, C1 4-CH2), 2.77 (d, 3JHP = 7.6 Hz, 18H, CH3), 3.06 (d, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, C14-CH2-CH2), 3.19 (d, 2JHP = 9.4 Hz, 48H, CH2-P), 3.73 (d, 3JHP = 10.6 Hz, 144H, POMe), 6.94 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 12H, C0 2H), 7.07 (d, 3JHH = 8.1 Hz, 24H, C1 2H), 7.18 (br d, 3JHH = 8.2 Hz, 36H, C03 and C13H); 13C-{1H} RMN (151 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 33.05 (s, CH2), 33.64 s, (CH3N), 49.46 (dd, 1JCP = 157.3, 3JCP =7.2 Hz, CH2-P), 53.56-51.75 (m, POCH3), 53.47 (d, 2JCP = 10.3 Hz, C14-CH2), 58.22 (t, 3JCP = 7.7 Hz, C14-CH2-CH2), 120.91 (br d, 3JCP = 4.4 Hz, C02 and C12), 129.30 (s, C03), 129.87 (s, C13), 134.10 (br d, 2JCP = 4.5 Hz, C04), 136.22 (s, C1 4), 149.35 (d, 2JCP = 7.5 Hz, C1 1), 150.01 (br s, C0 1). [0224] Composés 4-G’1(OMe) à partir de 4e [Chem.68]
A une solution de composé 4e (1 g, 0.97 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (632 mg, 1,94 mmol) est ajoutée l’hexachlorocyclotriphosphazene (56 mg, 0,16 mmol). Après une nuit d’agitation à 45°C, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le dendrimère 4-G’1 a été obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 85%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.23 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.00 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.78 (t, 3JHH = 6.6 Hz, 18H, CH3-), 1.10 – 1.26 (m, 36H, -CH2-), 1.41 – 1.47 (m, 12H, -CH2-), 2.75 (t, 3JHH = 7.6 Hz, 24H, -CH2-C14), 3.04 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, -CH2-N), 3.09 – 3.15 (m, 12H, -CH2-NP), 3.19 (d, 2JHP = 9.3 Hz, 18H, -CH2-P), 3.65 – 3.79 (m, 144H, POMe), 4.53 (d, 3JHP = 13.1 Hz, 12H, -CH2-C04), 6.95 (d, 3JHH = 8.1 Hz, 12H, C02H), 7.06 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 24H, C12H), 7.16 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 24H, C12H), 7.22 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 24H, C03H). [0225] Composés 5-G’1(OMe) à partir de 5e [Chem.74] A une solution de composé 5e (1 g, 0,94 mmol) dans le THF (30 mL) avec du Cs2CO3 (616 mg, 1,9 mmol) est ajoutée l’hexachlorocyclotrisphosphazene (54 mg, 0,15 mmol). Après une nuit d’agitation à 45°C, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le dendrimère 5-G’1 a été obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 88%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.22 (s, P=N), 26.89 (s, POMe), 68.01 (s, PS). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.83 (t, 3JHH = 7.0 Hz, 18H, CH3), 1.01 – 1.41 (m, 60H, CH2), 1.45 (br s, 12H, CH2), 2.77 (t, 3JHH = 7.5 Hz, 24H, C1 4-CH2-), 3.06 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, CH2N), 3.09 – 3.15 (m, 12H, CH2NPS), 3.20 (d, 2JHP = 9.3 Hz, 48H, CH2P), 3.74 (d, 3JHP = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 3.75 (d, 3JHP = 10.6, 1.5 Hz, 72H, POMe), 4.55 (d, 3JHP = 13.1 Hz, 12H, C0 4-CH2-), 6.96 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 12H, C0 2H), 7.02 – 7.12 (m, 24H, C1 2H), 7.18 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 24H, C1 3H), 7.24 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C03H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 14.11 (s, CH3), 22.61 (s, CH2), 26.81(s, CH2), 27.62(s, CH2), 29.18(s, CH2), 31.72(s, CH2), 33.07 (s C1 4-CH2-), 45.74 (br s, CH2NS), 49.45 (dd, 1JCP = 157.2, 3JCP = 7.1 Hz, CH2P), 49.46 (br s, C04-CH2-), 52.59 – 52.71 (m, POMe), 58.30 (t, 3JCP = 7.7 Hz, CH2N), 120.90 (s, C02H ), 121.02 (d, 2JCP = 4.7 Hz, C0 2H ), 129.39 (s, C0 3H), 129.77 (s, C1 3H), 134.28(s, C0 4), 136.09 (s, C1 4), 149.54 (d, 2JCP = 7.8 Hz, C1 1), 150.00 (d, 2JCP = 4.5 Hz, C0 1). [0226] Synthèse hémi-convergente de dendrimères de génération 1 bifonctionnels Le schéma 5 décrit le schéma réactionnel de synthèse hémi-convergente de dendrimères de génération 1 bifonctionnels : [Schéma 5]
[0227] Synthèse des composés 7a, 7b et 7c A une solution de (4-formylphenyl)carbonate de tert-butyle (5 mmol) dans le DCM (50 mL) est ajouté le composé 6a, b ou c (5,25 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, la réaction est terminée. Le composé 7a, b, ou c n’est pas isolé et est directement utilisé pour la suite. [0228] Caractérisation du composé 7a : [Chem.90] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) 1.39 (s, 9H Boc-NH), 1.55 (s, 9H Boc-O), 3.34 (q, 3JHH = 6.1 Hz, 2H, CH2NHBoc), 3.65 (m, 2H, CH=N-CH2), 5,42 (s, NHBoc) 7.25 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C0 2H), 7.80 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C0 3H), 8.30 (s, 1H, CH=N). [0229] Caractérisation du composé 7b : [Chem.91] 1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) 1.45 (s, 9H, Boc-NH), 1.57 (s, 9H, Boc-OPh), 3.21 (q, 3JHH = 6.3 Hz, 2H, CH2NHBoc), 3.47 – 3.75 (m, 2H, CH=N-CH2), 7.23 (d, 3JHH = 8.7 Hz, 2H, C02H), 7.78 (d, 3JHH = 8.6 Hz, 2H, C03H), 8.32 (s, 1H, HC=N). [0230] Caractérisation du composé 7c : [Chem.92] Le composé 7c est utilisé directement dans l’étape suivante. [0231] Synthèse des composés 8a, 8b et 8c A une solution de composé 7a,b,c (5 mmol) dans l’éthanol anhydre (50 mL) est ajouté du Pd/C 10% (250 mg) sous 5 bars d’hydrogène. Après 1,5 heures d’agitation à température ambiante, la réaction est terminée. Le composé 8a,b,c est purifié sur un gel de silice avec un gradient d’éluant DCM/MeOH avec un rendement de 70% à 80%. [0232] Caractérisation du composé 8a : [Chem.93] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 1.45 (s, 4H), 1.56 (s, 2H), 2.74 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.19 – 3.27 (m, 3H), 3.77 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 7.12 (d, 3JHH = 9.5 Hz, 0H), 7.31 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 1H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) 27.69 (s, Boc-O-Ph), 28.41 (s, Boc-NH), 48.45 (s, N0CH2CH2), 52.82 (s, CH2CH2NHBoc), 79.33 (sl, NHCOC(CH3)3), 83.50 (s, OCOC(CH3)3), 121.21 (s, C0 2), 129.03 (s, C0 3), 137.58 (s, C0 4), 150.05 (s, C0 1), 151.96 (s, OC(O)COC(CH3)3), 156.19 (s, NHC(O)COC(CH3)3). [0233] Caractérisation du composé 8b : [Chem.94] 1H RMN (300 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 1.51 (m, 26H, CH2CH2CH2CH2, Boc-O, Boc- NH), 2.63 (t, J = 7.1 Hz, 2H, N0CH2), 3.09 (q, J = 6.8 Hz, 2H, CH2NHBoc), 3.80 (s, 2H, C0 4CH2), 4.83 (s, 1H, NHBoc), 7.12 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, C0 2H), 7.37 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, C0 3H). [0234] Caractérisation du composé 8c : [Chem.95] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.43 (s, 9H, NHBoc), 1.55 (s, 9H, NHBoc), 1.65 – 1.92 (m, 4H, N0CH2CH2, CH2CH2NHBoc), 2.45 (s, NH), 2.73 (t, 3JHH = 6.8 Hz, 2H, N0CH2), 3.21 (q, 3JHH = 5.3 Hz, 2H, CH2NHBoc), 3.38 – 3.70 (m, 12H, CH2O), 3.78 (s, 2H, C04CH2), 5.13 (s, 1H, NHBoc), 7.11 (d, 3JHH = 8.5 Hz, 2H, C02H), 7.33 (d, 3JHH = 8.1 Hz, 2H, C0 3H). [0235] Synthèse des composés 9a, 9b et 9c A une solution de PSCl3 (12 mmol) dans le CH2Cl2 (100 mL) avec du tamis moléculaire est ajouté goutte à goutte une solution de composé 8a,b,c (4 mmol) avec de la Et3N (6 mmol) dans le CH2Cl2 (30 mL) sur une durée de 30 min. Au bout de 2h à 12h d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu brut est ensuite purifié sur un gel de silice avec un gradient d’éluant 100 ^ 98/2 DCM/THF pour donner le composé 9a,b,c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 70 à 85%. [0236] Caractérisation du composé 9a : [Chem.96] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 64.17. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.46 (s), 1.58 (s), 3.20 – 3.61 (m), 4.68 (d, J = 15.3 Hz), 7.20 (d, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, J = 8.1 Hz). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 27.69, 28.40, 37.42, 46.47, 50.11, 79.77, 83.82, 121.78, 129.35, 132.41 (d, J = 5.6 Hz), 150.96, 151.74, 155.80. [0237] Caractérisation du composé 9b : [Chem.97]
1H RMN (400 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 1.23 – 1.38 (m), 1.45 (s), 1.57 (s), 1.60 – 1.78 (m), 3.08 (q, J = 6.6 Hz), 3.20 – 3.43 (m), 4.68 (d, J = 16.6 Hz), 7.20 (d, J = 8.5 Hz), 7.41 (d, J = 8.5 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 63.16. 13C-{1H} RMN (101 MHz, CD2Cl2) δ (ppm) : 26.25 (d, J = 4.5 Hz), 26.85 (d, J = 3.1 Hz), 27.41, 28.14, 29.89, 40.32, 47.40 (d, J = 2.4 Hz), 50.21 (d, J = 4.5 Hz), 78.56, 83.49, 121.66, 129.05, 133.15 (d, J = 5.5 Hz), 150.89, 151.69, 155.76. [0238] Caractérisation du composé 9c : [Chem.98] 1H RMN (300 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.45 (s), 1.58 (s), 1.76 (p, J = 6.2 Hz), 1.85 – 1.99 (m), 3.10 – 3.29 (m), 3.31 – 3.76 (m), 4.66 (d, J = 16.5 Hz), 4.97 (s), 7.19 (d, J = 8.6 Hz), 7.38 (d, J = 8.5 Hz). 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 63.07. [0239] Synthèse des composés 10a, 10b et 10c A une solution de composé 9a,b,c (4 mmol) dans le THF (30 mL) sont ajoutés successivement du Cs2CO3 (16,4 mmol) et le phénol aminobisméthylène phosphonate dérivé de la tyramine (8,2 mmol). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice (gradient d’éluant 2,5/97,5 à 5/95 MeOH/DCM) pour donner le composé 10a,b,c sous forme d’huile transparente avec un rendement de 60 à 80%. [0240] Caractérisation du composé 10a : [Chem.99] 31P-{1H} RMN (162 MHz, C6D6) δ (ppm) : 26.67 (s, POMe), 68.58 (s, PS). [0241] Caractérisation du composé 10b : [Chem.100] 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.70 (s, POMe), 68.65 (s, PS). [0242] Caractérisation du composé 10c : [Chem.101]
31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.68 (s, POMe), 68.80 (s, PS). [0243] Synthèse des composés 11a, 11b et 11c A une solution de composé 10 (mmol) dans le MeOH (10 mL) est ajouté en excès de la méthylamine dans EtOH (8 M). Après une nuit sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice (gradient d’éluant 2,5/97,5 à 5/95 MeOH/DCM) pour donner le composé 11 sous forme d’huile transparente avec un rendement supérieur à 80%. [0244] Caractérisation du composé 11a : [Chem.102] 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.68, 68.75. [0245] Caractérisation du composé 11b : [Chem.103]
31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.68, 68.75. [0246] Caractérisation du composé 11c : [Chem.104] 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 26.71, 68.80. [0247] Synthèse des composés 11a-G1(NHBoc), 11b-G1(NHBoc et 11c- G1(NHBoc) A une solution de N3P3Cl6 (0,1 mmol) dans le THF est ajouté le composé 11a,b,c (0,72 mmol) et du carbonate de cesium (1,45 mmol). Après une nuit sous agitation à une température de 40°C le mélange est centrifugé, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par colonne chromatographique sur gel de silice pour donner le composé 11a,b,c-G1(NHBoc) sous forme d’huile transparente. Le rendement est de 60 à 80%. [0248] Caractérisation du composé 11a-G1(NHBoc) : [Chem.105]
31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.08 (s, P0), 26.88 (s, POMe), 68.56 (s, P1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.37 (s, 54H, NHBoc), 2.66 – 2.88 (m, C1 4CH2, 24H), 3.00 – 3.11 (m, C14CH2 CH2, 24H), 3.21 (m, 60H, CH2POMe, CH2NHBoc), 3.28 – 3.37 (m, N0CH2), 3.75 (d, 3JHP = 10.6 Hz, 144H, POMe), 4.58 (d, 3JHP = 12.1 Hz, 12H, C0 4CH2), 5.09 (s, 6H, NHBoc), 6.97 (d, 3JHH = 8.2 Hz, 12H, C0 2), 7.08 (d, 3JHH = 7.1 Hz, 24H, C12), 7.18 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 24H, C13), 7.26 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C03). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 28.41 (s, Boc), 33.06 (s, C1 4CH2) 38,23 (s, NCH2CH2), 45,25 (s, NCH2CH2), 48.66 (dd, 1JCP = 157.2, 3JCP = 7.1 Hz, CH2POMe), 49,57 (sl, C04CH2), 52.29 – 53.00 (m, POMe) , 58.27 (t, 3JCP = 7,7 Hz, C1 4CH2CH2), 79.11 (s, OC(CH3)3), 120.96 (s, C0 2), 121.14 (d, 3JCP = 4.5 Hz, C1 2), 129.69 (s, C0 3), 129.83 (s, C1 3), 133.89 (s, C0 4), 136.31 (s, C1 4), 149.37 (d, 2JCP = 7.9 Hz, C11), 150.19 (s, C01), 155.86 (s, C=O). [0249] Caractérisation du composé 11b-G1(NHBoc) : [Chem.106] 31P-{1H} RMN (162 MHz, MeOD) δ (ppm) : 8.92, 27.42, 68.63 ppm. [0250] Caractérisation du composé 11c-G1(NHBoc) : [Chem.107] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.11 (s, P0), 26.87 (s, POMe), 68.15 (s, P1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.41 (s, 54H, NHBoc), 1.59 – 1.82 (m, 24H, CH2CH2CH2), 2.77 (m, C14CH2, 24H), 3.05 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, C14CH2 CH2), 3.12 – 3.38 (m, 84H, NCH2POMe, CH2NHBoc, N0CH2), 3.41 – 3.64 (m, 60H, CH2O), 3.74 (3JHP = 10.6 Hz, 144H, POMe), 4.55 (d, 3JHP = 12.1 Hz, 12H, C04CH2), 5.15 (s, NHBoc) 6.95 (d3JHH = 8.2 Hz, 12H, C02), 7.06 (d, 3JHH = 7.1 Hz, 24H, C12), 7.17 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 24H, C1 3), 7.24 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C0 3). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 27.98 (BocHNCH2CH2CH2), 28.45 (s, Boc), 29.66 (N0CH2CH2), 33.03 (s, C14CH2), 38.42 (s, N0CH2CH2), 43.05 (s, CH2NHBoc), 49.44 (1JCP = 157.4, 3JCP = 7.1 Hz, CH2POMe), 49,65 (sl, C0 4CH2), 52.33 – 52.97 (m, POMe), 58.30 (t, 3JCP = 7,7 Hz, C14CH2CH2), 68.49 (s, CH2O), 69.43 (s, CH2O), 70.08 (s, CH2O) 70.12 (s, CH2O), 70.44 (s, CH2O), 70.49 (s, CH2O), 78.75 (s, OC(CH3)3), 120.88 (s, C02), 121.07 (d, 3JCP = 4.7 Hz, C12), 129.44 (s, C0 3), 129.80 (s, C1 3), 134.24 (s, C0 4), 136.16 (s, C1 4), 149.49 (d, 2JCP = 7.9 Hz, C11), 150.01 (s, C01), 156.04 (s, C=O). [0251] Synthèse des composés 11a-G1(NH2), 11b-G1(NH2) et 11b-G1(NH2) A une solution de composé 11a,b,c-G1(NHBoc) dans le DCM (5 mL) est ajouté de l’acide trifluoroacétique (5 mL). Après 10 min d’agitation, le mélange est évaporé à sec puis coévaporé 5 fois avec 3 mL de DCM pour donner le composé 11a,b,c- G1(NH2) sous forme de sel de trifluoroacetate, sous forme d’huile transparente. Le rendement est supérieur à 90%. [0252] Caractérisation du composé 11a-G1(NH2) : [Chem.108] 31P-{1H} RMN (243 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 8.74 (s, P0), 26.00 (s, POMe), 68.65 (s, P1). 1H RMN (600 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 2.81 (t, 3JHH = 7.6 Hz, 24H, C1 4CH2), 2.92 (m, 12H, N0CH2), 3.05 (t, 3JHH = 7.7 Hz, 24H, C1 4CH2 CH2), 3.26 (d, 2JHP = 10.4 Hz, 48H, CH2POMe), 3.49 – 3.56 (m, 12H, PNCH2CH2NH3 +), 3.73 (dd, 2JHP = 10.7, J = 1.5 Hz, 144H, POMe), 4.55 (d, 3JHP = 12.8 Hz, 12H, C04CH2), 6.91 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 12H, C0 2), 7.11 (d, 3JHH = 8.0 Hz, 24H, C1 2), 7.17 – 7.28 (m, 36H, C1 3, C0 3). 13C-{1H} RMN (151 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 31.38 (s, C14CH2), 37.34 (s, NCH2CH2), 42.63 (s, NCH2CH2), 48.66 (dd, 1JCP = 157.2 Hz, 3JCP = 7.1 Hz, CH2POMe), 49.60 (sl, C0 4CH2), 53.01 (d, 2JCP = 7.2 Hz, POMe), 58.10 (t, 3JCP = 7,7 Hz, C1 4CH2CH2), 115.13 (q, 1JCF = 286.3 Hz, COOCF3), 120.81 (s, C0 2), 121.24 (d, 3JCP = 4.5 Hz, C1 2), 129.74 (s, C03), 130.10 (s, C13), 134.07 (s, C04), 136.98 (s, C14), 148.98 (d, 2JCP = 7.9 Hz, C11), 149.88 (sl, C01), 157.99 (q, 2JCF = 40.1 Hz, COOCF3). [0253] Caractérisation du composé 11b-G1(NH2) : [Chem.109]
31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 8.71, 27.42, 68.21. [0254] Caractérisation du composé 11c-G1(NH2) : [Chem.110] 1H RMN (400 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 1.73 (m, 12H, PNCH2CH2), 1.76 – 1.86 (m, 12H, CH2CH2NHBoc), 2.87 (m, 24H, C14CH2), 3.03 (m, 12H, N0CH2CH2), 3.13 – 3.22 (m, 24H, C14CH2CH2), 3.31 (m, 24H, CH2O), 3.38 (m, 12H, CH2CH2NHBoc), 3.42 – 3.65 (m, CH2POMe, OCH2CH2O, ), 3.79 (d, 2JHP = 10.9 Hz, 144H, POMe), 4.59 (d, 3JHP = 12.8 Hz, 12H, C0 4CH2), 6.92 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 12H, C0 2H), 7.14 (d, 3JHH = 7.8 Hz, 24H, C12H), 7.24 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 24H, C13H), 7.27 – 7.36 (d, 3JHH = 8.3 Hz, 12H, C03H). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CD3CN) δ (ppm) : 8.89 (s, P0), 24.44 (s, POMe), 68.26 (s, P1). [0255] Synthèse des composés 11a-G1(NH-NAC), 11b-G1(NH-NAC) et 11c- G1(NHNAC) A une solution de dendrimère 11-G1(NH2) (0,05 mmol) dans un mélange DCM/THF est ajouté de la DIPEA jusqu’à obtenir un pH neutre. Ensuite une solution de (N- acetyl-S-((3-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-3-oxopropyl)thio)cysteine (0,35 mmol) dans le THF. Après 3 heures sous agitation à température ambiante le mélange est concentré à sec. Le résidu brut est ensuite lavé 3 fois avec 15 mL de AcOEt et 2 fois avec un mélange AcOEt/THF 70/30 pour obtenir le dendrimère 11-G1(NH- NAC). Le rendement est compris entre 75% et 95%. Le (N-acetyl-S-((3-((2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy)-3-oxopropyl)thio)cysteine est obtenu selon une procédure décrite dans Cleland J.L. et al., Bioeng. Transl. Med. 2018, 3, 87–101. [Chem.111] 1H RMN (400 MHz, THF) δ (ppm) : 1.93 (s, 3H, CH3), 2.79 (s, 4H, C(O)CH2CH2C(O)), 2.99 – 3.33 (m, 6H, SCH2CH*, C(O)CH2CH2S ), 4.77 (ddd, 3JHH = 8.0, 7.3, 4.8 Hz, 1H, CH*), 7.52 (d, 3JHH = 7.9 Hz, 1H, NHC(O)CH3). [0256] Caractérisation du composé 11a-G1(NH-NAC) : [Chem.112] 1H RMN (600 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2.01 (s, 18H, NHCOCH3), 2.37 – 2.42 (m, 12H,- SCH2CH2CONH), 2.72 – 2.94 (m, 36H, -SCH2CH2CONH, C14CH2), 2.96 – 3.42 (m, 108H, C14CH2 CH2, NCH2CH2NHCO, -SCH2CH*, CH2POMe), 3.75 (d, 2JHP = 10.5 Hz, 144H, POMe), 4.61 (d, 3JHP = 12.7 Hz, 12H, , C04CH2), 4.80 (m, 6H, CH*), 6.82 – 7.01 (m, 12H, C0 2H), 7.09 (d, 3JHH = 8.0 Hz, 24H, C1 2H), 7.20 (d, 3JHH = 7.9 Hz, 24H, C13H), 7.29 (d, 3JHH = 8.4 Hz, 12H, C03H). 31P-{1H} RMN (243 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.46 (s, P0), 26.84 (s, POMe), 68.42 (s, P1). 13C-{1H} RMN (151 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 23.01 (s, NHCOCH3), 32.98 (s, C1 4CH2), 33.97 (s, SCH2CH2NHCO), 35.81 (s, SCH2CH2NHCO), 37.41 (s, NCH2CH2NHCO), 41.52 (s, SCH2CH*), 44.78 (NCH2CH2NHCO), 49.48 (dd, 1JCP = 157.2, 3JCP = 7.1 Hz, CH2POMe), 49.62 (sl, C0 4CH2), 52.14 (s, SCH2CH*), 52.86 (d, 2JCP = 7.2 Hz, POMe), 58.22 (t, ,3JCP = 7,7 Hz, C14CH2CH2), 121.12 (s, C02, C12), 129.84 (s, C03), 129.98 (s, C13), 133.84 (s, C04), 136.42 (s, C14), 149.29 (d, 2JCP = 7.9 Hz, C11), 150.09 (sl, C0 1), 170.64 (sl, NHCOCH2CH2S) , 171.67 (sl, NHCOCH3), 171.87 (sl, COOH). La structure du dendrimère 11a-G1(NH-NAC) est représentée sur la [Fig.15]. [0257] Caractérisation du composé 11b-G1(NH-NAC) : [Chem.113] 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.41 (s, P0), 26.61 (s, POMe), 68.21 (s, P1). La structure du dendrimère 11b-G1(NH-NAC) est représentée sur la [Fig.16]. [0258] Caractérisation du composé 11c-G1(NH-NAC) : [Chem.114] 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.65 – 1.80 (m, 24H, CH2CH2CH2), 2.00 (s, 18H, NHCOCH3), 2.53 (m, 12H,-SCH2CH2CONH), 2.69 – 2.79 (m, 24H, C14CH2), 2.86 – 2.96 (m, 12H, -SCH2CH2CONH), 2.96 – 3.08 (m, 30H, C14CH2 CH2, - SCH2CH*), 3.09 – 3.57 (m, , N0CH2, C=ONHCH2, -SCH2CH*,CH2POMe, CH2O), 3.72 (d, 2JHP = 10.5 Hz, 144H, POMe), 4.54 (d, 3JHP = 13.3 Hz, 12H , C04CH2), 4.66 (m, 6H, CH*), 6.94 – 7.26 (m, 84H, NHCO, NHCOCH3, C02H, C12H, C03H, C13H). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.13 (s, P0), 26.84 (s, POMe), 68.06 (s, P1). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 23.12 (s, 18H, NHCOCH3), 27.99 (C=OHNCH2CH2), 29.05 (s, N0CH2CH2), 32.96 (s, C1 4CH2), 34.45 (s, SCH2CH2NHCO), 35.89 (s, SCH2CH2NHCO), 37.44 (s, NCH2CH2NHCO), 42.26 (s, SCH2CH*), 43.12 (CH2CH2NHCO), 49.42 (dd, 1JCP = 157.7, 3JCP = 7.3 Hz, CH2POMe), 49.66 (sl, C0 4CH2), 52.54 – 52.89 (m, POMe), 52.94 (sl, , SCH2CH*), 58.25 (t, 3JCP = 7.5 Hz, C1 4CH2CH2), 68.45 (s, CH2O), 69.44 (s, CH2O), 70.03 (s, CH2O), 70.36 (s, CH2O), 70.44 (s, CH2O), 120.87 (s, C02), 121.04 (d, 3JCP = 4.6 Hz, C12), 129.47 (s, C03), 129.82 (s, C13), 134.28 (s, C04), 136.17 (s, C14), 149.46 (d, 2JCP = 7.9 Hz, C1 1), 149.99 (s, C0 1), 170.36 (sl, NHCOCH2CH2S), 171.23 (sl, NHCOCH3), 172.75 (sl, COOH). La structure du dendrimère 11c-G1(NH-NAC) est représentée sur la [Fig.17]. [0259] Synthèse des composés 11a-G1(NH-NAC/PO3HNa), 11b-G1(NH- NAC/PO3HNa) et 11c-G1(NH-NAC/PO3HNa), A une solution de dendrimère 11-G1(NH2-NAC) (0,01 mmol) dans l’acétonitrile (10 mL) est ajoutée goutte à goutte du bromotriméthylsilane (0,7 mmol), à une température de 0°C. Après une nuit d’agitation à température ambiante la solution est concentrée à sec. Du méthanol (4 mL) est ensuite ajouté sur le résidu sec. Après une heure d’agitation la poudre obtenue est filtrée puis lavé 2 fois avec 5 mL de méthanol. Le dendrimère est ensuite converti en son sel de sodium en ajoutant 1 équivalent de NaOH par acide phosphonique en surface. Le rendement est supérieur à 95%. [0260] Caractérisation du composé 11a-G1(NH-NAC/PO3HNa) : [Chem.115] 31P-{1H} RMN (243 MHz, D2O/ CD3CN) δ (ppm) : 7.23 (s, P0), 9.59 (s, POHNa), 68.64 (s, P1). 1H RMN (600 MHz, D2O/CD3CN) δ (ppm) : 1.96 (s, 18H, NHCOCH3), 2.32 (sl, 12H, 12H,-SCH2CH2CONH), 2.73 (sl, 12H, SCH2CH2CONH), 2.87 (m, 6H, CH2CH*), 2.95 – 3.33 (m, 1H, C1 4CH2CH2, NCH2CH2NHCO, -SCH2CH*), 3.50 – 3.73 (m, 54H, C14CH2CH2, CH2POH), 4.41 – 4.61 (m, 18H, C04CH2, NHCHCOOH), 6.85 (s, 12H, C02H), 7.05 (m, 24H, C12H), 7.26 (sl, 36H, C13H, C03H). 13C-{1H} RMN (151 MHz, D2O/CD3CN) δ (ppm) : 22.05 (s, 18H, NHCOCH3), 28.86 (s, C14CH2), 33.16 (s, -SCH2CH2CONH), 35.13 (s, SCH2CH2NHCO), 37.38 (s, NCH2CH2NHCO), 39.62 (s, SCH2CH*), 44.90 (NCH2CH2NHCO), 49.67 (sl, C04CH2) , 52.09 (s, CH2POH), 53.02 (s, SCH2CH*), 57.35 (sl, C1 4CH2CH2), 121.18 (s, C0 2), 121.62 (s, C12), 129.92 (s, C03), 130.48 (s, C13), 133.55 (s, C14), 134.42 (s, C04), 149.39 (m, C01) , 149.71 (m, C11), 173.20 (sl, NCH2CH2NHCO), 173.48 (s, NHCOCH3), 175.00 (sl, COOH). La structure du dendrimère 11a-G1(NH-NAC/PO3HNa) est représentée sur la [Fig. 18]. [0261] Caractérisation du composé 11b-G1(NH-NAC/PO3HNa) : [Chem.116] 31P-{1H} RMN (243 MHz, D2O/ CD3CN) δ (ppm) : 7.17 (s, P0), 9.51 (s, POHNa), 68.69 (s, P1). La structure du dendrimère 11b-G1(NH-NAC/PO3HNa) est représentée sur la [Fig. 19]. [0262] Caractérisation du composé 11c-G1(NH-NAC/PO3HNa) : [Chem.117] 1H RMN (400 MHz, D2O) δ (ppm) : 1.63 – 1.80 (m, 24H, CH2CH2CH2), 2.43 – 2.66 (m, 12H, SCH2CH2CONH), 2.75 – 3.82 (m, 192H, CH2), 4.48 – 4.62 (m, 36H, C0 4CH2, CH*), 6.78 – 7.48 (m, 72H, CH-arom). 31P-{1H} RMN (162 MHz, D2O) δ (ppm) : 7.18 (s, POHNa), 9.63 (s, P0), 68.33 (s, P1). La structure du dendrimère 11c-G1(NH-NAC/PO3HNa) est représentée sur la [Fig. 20]. [0263] Synthèse de dendrimères de type « layer bloc » [0264] Le schéma 6 décrit le schéma réactionnel d’un dendrimère de type « layer bloc » dans lequel D’ est méthyle et D’’ est (CH2–CH2–O)3–CH3 : [Schéma 6]
[0265] Synthèse du composé 12-G’’’1-Boc à partir de 1-G1 [Chem.118] A une solution de dendrimère 1-G1 (125 mg, 0,071 mmol) dans le THF (20 mL) sont ajoutés successivement du Cs2CO3 (693 mg, 2,130 mmol) et du 12-AB-Boc (394 mg, 1,065 mmol). Après 48h sous agitation à température ambiante, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le produit est ensuite purifié par chromatographie sur gel de silice pour donner le dendrimère 12-G’’’1-Boc sous forme d’huile transparente avec un rendement de 56 %. 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 28.44, 33.65, 46.19, 50.23, 51.06, 59.02, 69.72, 70.62, 71.94, 79.83, 120.99, 128.35, 128.91, 129.32, 134.08, 150.07, 155.78. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 1.46 – 1.48 (m, 108H), 2.78 (d, J = 11.0 Hz, 18H), 3.20 – 3.47 (m, 60H), 3.47 – 3.89 (m, 120H), 4.50 (s, 36H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 12H), 7.06 – 7.26 (m, 60H). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.28, 68.11. [0266] Synthèse du composé 12-G’’’1-HTFA à partir de 12-G’’’1-Boc [Chem.119] Le composé 12-G’’’1-Boc (120 mg, 0,021 mmol) est dissous dans un mélange CH2Cl2/Acide trifluoroacétique dont le ratio est compris entre 50/50 et 70/30 (5 mL). Après 30 min d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite co-évaporé 5 fois avec 3 mL de CH2Cl2 pour donner le dendrimère 12-G’’’1-HTFA sous forme d’une huile jaune. Le rendement est supérieur à 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 2.70 (d, J = 11.0 Hz, 18H), 3.15 (s, 24H), 3.30 (s, 36H), 3.56 – 3.67 (m, 72H), 3.77 (s, 24H), 4.10 (s, 24H), 4.37 (d, J = 12.2 Hz, 12H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 12H), 7.15 (t, J = 6.8 Hz, 36H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 24H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 33.56, 46.19, 50.57, 58.73, 70.09 (d, J = 8.5 Hz), 71.52, 114.49 (q), 121.53, 127.62, 129.17, 131.63, 133.73, 149.87, 151.74 (d, J = 7.4 Hz), 160.68. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.94, 66.97. [0267] Synthèse du composé 12-G’’’2-Boc à partir de 12-G’’’1-HTFA avec le synthon 1-AB2-Boc [Chem.120] A une solution de 120 mg du sel d’acide trifluoroacétique du dendrimère 12-G’’’1- HTFA (0,021 mmol) dans le CH2Cl2 (20 à 50 mL) avec de la DIPEA (0,135 mL, 0,756 mmol) est ajouté le composé 1-AB2-Boc (180 mg, 0,315 mmol). Après 72 heures d’agitation à 35°C, le mélange est concentré à sec sous pression réduite à température ambiante. Le résidu brut est ensuite solubilisé dans de l’acétate d’éthyle, filtré puis précipité dans un mélange éther/pentane pour donner le composé 12-G’’’2-Boc sous forme d’une huile jaune avec un rendement de 80 %. 31P-{1H} RMN (121 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.42, 67.78, 68.00. [0268] Synthèse du composé 12-G’’’2-HTFA à partir de 12-G’’’2-Boc [Chem.121] Le composé 12-G’’’2-Boc (100 mg) est dissous dans un mélange CH2Cl2/Acide trifluoroacétique dont le ratio est compris entre 50/50 et 70/30 (5 mL). Après 30 min d’agitation à température ambiante, le mélange est concentré à sec sous pression réduite. Le résidu est ensuite co-évaporé 5 fois avec 3 mL de CH2Cl2 pour donner le dendrimère 12-G’’’2-HTFA sous forme d’une huile jaune. Le rendement est supérieur à 90%. 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 8.91, 66.81, 67.1. La structure du dendrimère 12-G’’’2-HTFA est représentée sur la [Fig.21]. [0269] Le schéma 7 décrit le schéma réactionnel d’un dendrimère de type « layer bloc » dans lequel D’ est méthyle et D’’ est octyle : [Schéma 7] [0270] Synthèse du composé 13-G2(OMe) à partir de 1-G1 avec le synthon 5e [Chem.122]
A une solution du composé 5e (300 mg, 0,282 mmol) dans le THF (15 mL) avec du Cs2CO3 (184 mg, 0,564 mmol) est ajoutée le composé 1-G1 (41,2 mg, 0,0235 mmol). Après une nuit d’agitation à 40°C, le mélange est centrifugé, filtré puis concentré sous pression réduite. Le dendrimère 13-G2(OMe) est obtenu sous forme d’une huile transparente avec un rendement de 90%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 0.69 – 0.96 (m, 36H), 1.08 – 1.40 (m, 120H), 2.73 – 2.85 (m, 72H), 3.06 (t, J = 7.8 Hz, 48H), 3.20 (d, J = 9.3 Hz, 114H), 3.74 (d, J = 10.3 Hz, 288H), 4.37 – 4.74 (m, 36H), 6.89 – 7.39 (m, 168H). 13C-{1H} RMN (101 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 14.10 (d, J = 2.6 Hz), 22.59, 26.36 – 27.03 (m), 27.62, 29.19 (dd, J = 14.2, 6.5 Hz), 31.74 (d, J = 7.1 Hz), 33.14 (d, J = 18.8 Hz), 44.59, 45.86, 48.29 – 49.03 (m), 49.51, 50.28 (t, J = 7.5 Hz), 52.26 – 52.97 (m), 57.83 – 58.79 (m), 121.01 (d, J = 4.8 Hz), 121.39 (d, J = 4.7 Hz), 127.63 – 130.62 (m), 135.73 (d, J = 1.9 Hz), 136.09, 149.32 (d, J = 7.2 Hz), 149.53 (d, J = 7.3 Hz), 150.42 (d, J = 7.7 Hz). 31P-{1H} RMN (162 MHz, CDCl3) δ (ppm) : 7.97, 26.84, 68.07, 68.68. La structure du dendrimère 13-G2(OMe) est représentée sur la [Fig.22]. ÉVALUATION DE LA STABILITÉ DES DENDRIMERES SELON L’INVENTION [0271] La stabilité des dendrimères selon l’invention à pH physiologique a été évaluée en comparaison avec celle d’un dendrimère phosphoré de type polyphosphorhydrazone de l’art antérieur (WO 2005/052031 A1). [0272] Mode opératoire Les composés ont été solubilisés dans l’eau ou dans un mélange H20/D20 (20 à 50 mg/mL). Si nécessaire le pH a été ajusté et les solutions ont été stockées à 25°C à l’abri de la lumière entre chaque enregistrement de spectre RMN. [0273] Les résultats montrent que la stabilité du composé 3-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 7.2 est très supérieure à celle du composé de référence ABP à squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium) dérivés de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une dégradation du composé ABP après 4 jours à pH = 7.2 à 25°C (spectre B de la [Fig.23], signal attestant de l’hydrolyse à environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec le temps comme indiqué sur les spectres C, D et E). Dans les mêmes conditions le composé 3-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous- produit n’est observé même après 8 mois de stockage en solution (spectres A à E de la [Fig.24]). [0274] La stabilité du composé 3-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 5 est très supérieure à celle du composé de référence ABP à squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium) dérivés de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une dégradation du composé ABP après 4 jours à pH = 5 à 25°C (spectre B de la [Fig.25], signal attestant de l’hydrolyse à environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec le temps comme indiqué sur les spectres C, D et E). A partir de 10 jours un deuxième signal attestant de la dégradation est aussi observé à 48 ppm (spectre C de la [Fig. 25], ce signal s’intensifie avec le temps comme indiqué sur les spectres C, D et E). Dans les mêmes conditions le composé 3-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observé même après 8 mois de stockage en solution (spectres A à E de la [Fig.26]). [0275] La stabilité du composé 4-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 7 est très supérieure à celle du composé de référence ABP à squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium) dérivés de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une dégradation du composé ABP après 4 jours à pH = 7 à 25°C (spectre B de la [Fig.23], signal attestant de l’hydrolyse à environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec le temps comme indiqué sur les spectres C, D et E). Dans les mêmes conditions le composé 4-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observé même après 4 mois de stockage en solution (spectres A à E de la [Fig.27]). [0276] La stabilité du composé 5-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 7 est très supérieure à celle du composé de référence ABP à squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium) dérivés de la tyramine. La spectroscopie RMN 31P montre une dégradation du composé ABP après 4 jours à pH = 7 à 25°C (spectre B de la [Fig.23], signal attestant de l’hydrolyse à environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec le temps comme indiqué sur les spectres C, D et E). Dans les mêmes conditions le composé 5-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observé même après 4 mois de stockage en solution (spectres A à E de la [Fig.28]). [0277] La stabilité du composé 5-G’1(ONa) selon l’invention à pH = 4 est très supérieure à celle du composé de référence ABP à squelette polyphosphorhydrazone et terminaisons acides aminobismethylene phosphoniques (mono sel de sodium) dérivés de la tyramine à pH = 5. La spectroscopie RMN 31P montre une dégradation du composé ABP après 4 jours à pH = 5 à 25°C (spectre B de la [Fig. 25], signal attestant de l’hydrolyse à environ 67 ppm, ce signal s’intensifie avec le temps comme indiqué sur les spectres C, D et E). A pH = 4 et à 25°C le composé 5-G’1(ONa) reste parfaitement stable et aucun sous-produit n’est observé même après 4 mois de stockage en solution (spectres A à E de la [Fig. 29]). ÉVALUATION BIOLOGIQUE [0278] L’activation de monocytes humains primaires du dendrimère 3-G’1(ONa) selon l’invention a été évaluée. [0279] Mode opératoire Le sang humain des donneurs sains est récupéré de l’établissement français du sang (EFS, Toulouse, France). Les cellules mononucléées sanguines périphériques (PBMCs : peripheral blood mononuclear cells) sont ensuite séparées du sang à l’aide d’un gradient de densité avec une solution de Pancoll (PANBiotech GmbH) par centrifugation à 1200 rpm pendant 20 min à 20°C. A partir des PBMCs, les monocytes sont isolés par une sélection négative avec des anticorps dirigés contre toutes les cellules du sang (cellules T, cellules B, cellules NK, cellules dendritiques, érythrocytes et granulocytes) excepté les monocytes en utilisant le kit Dynabeads® Untouched™ Human Monocytes (Invitrogen). La pureté des monocytes a été vérifiée, en cytométrie en flux, supérieure à 90% pour chaque donneur avec un anticorps anti-CD14-APC-Cy7 (Miltenyi Biotec). [0280] Les monocytes fraichement purifiés ont été resuspendus dans une plaque 48 puits à 1 millions par ml dans du RPMI 1640 + GLUTAMAX, pénicilline et streptomycine à 100 U/mL et 10% de sérum de veau fœtal (SVF). Les dendrimères ont été ajoutées au début des cultures à la concentration de 20 µM. Après 5 jours de culture à 37°C, la morphologie des monocytes a été analysée par cytométrie en flux avec un cytomètre MACSQUANT Q10 (Miltenyi Biotec). Toutes les données de cytométrie ont été analysées par le logiciel Flowlogic™ (Miltenyi Biotec). [0281] La [Fig. 30] montre les résultats de l’analyse par cytométrie de flux de la morphologie (granulosité et taille) des monocytes (sur les graphes, chaque point est une cellule). 3 donneurs ont été testés, la concentration du dendrimère est de 20 µM. La colonne de gauche concerne les monocytes contrôles non activés. La colonne de droite concerne les monocytes cultivés 4 jours avec le dendrimère 3- G’1(ONa) : les monocytes activés sont dans l’ellipse. [0282] Un changement de morphologie (augmentation de la granulosité et de la taille) traduit une activation des monocytes humains primaires. Les résultats montrent que le dendrimère 3-G’1(ONa) entraine une augmentation de la granulosité et de la taille des monocytes humains primaires. Par ailleurs, on note qu’une plus forte proportion de monocytes est dans l’ellipse des monocytes activés, la proportion dépendant du donneur.

Claims

Revendications [Revendication 1] Dendrimère de génération n, ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, comprenant : - un noyau central § de valence m, où m est un nombre entier supérieur ou égal à 1 ; - des chaînes de génération en arborescence autour du noyau représentées par la formule (CG) : [Chem.1] dans laquelle A est O ou S ; B est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo ; D est choisi parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2– (CH2–CH2–O)c–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12- haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert-butylcarbonyle, p-toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chem.2] et [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; et E est O ou S ; - une chaîne intermédiaire à l’extrémité de chaque chaîne de génération représentée par la formule (CI) : [Chem.4] (CI) dans laquelle G est O ou S ; J est aryle ou hétéroaryle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo ; L est une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome ; - un groupe terminal à l’extrémité de chaque chaîne intermédiaire représenté par la formule (T) : [Chem.5] dans laquelle V est CH ou N ; W1 est H, C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; et W2 est C1-C12-alkyle ou [Chem.3] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome, et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C6-alkyle et M+, où M+ est un cation ; dans lequel n est un nombre entier compris entre 1 et 12. [Revendication 2] Dendrimère selon la revendication 1, caractérisé en ce que le noyau central § est choisi parmi les pentoses, les hexoses, et les groupes de formules suivantes : [Chem.6] , [Chem.7] , [Chem.8] . [Revendication 3] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que m est égal à 6. [Revendication 4] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que n est un nombre entier compris entre 1 et 5. [Revendication 5] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que, dans la formule (CG), A est O. [Revendication 6] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que, dans la formule (CG), B est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo. [Revendication 7] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que, dans la formule (CG), E est S. [Revendication 8] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que, dans la formule (CI), G est O. [Revendication 9] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que, dans la formule (CI), J est phényle optionnellement substitué par C1-C6-alkyle ou halo. [Revendication 10] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que, dans la formule (CI), L est (CH2)d, où d est un nombre entier compris entre 1 et 6. [Revendication 11] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que, dans la formule (T), V est N. [Revendication 12] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que, dans la formule (T), W1 est H et W2 est C1-C12-alkyle. [Revendication 13] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que, dans la formule (T), W1 et W2 sont [Chem.3] où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation d’un élément du groupe IA, IIA, IIB ou IIIA de la classification périodique des éléments ou un cation d’une base azotée, de préférence M+ est Na+ ou K+. [Revendication 14] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu’il est représenté par la formule (II) suivante : [Chem.12]
(II) ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, W2, m et n sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11, et { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère. [Revendication 15] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu’il est représenté par la formule (III) suivante : [Chem.21] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, D, E, G, J, L, V, Z1, R1, R2, m et n sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11, et { }n désigne la structure en arborescence des chaînes de génération n dudit dendrimère. [Revendication 16] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé en ce qu’il est représenté par la formule (IV) suivante : [Chem.29] ou ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B, E, G, J, L, V, W1, W2, m sont tels que définis précédemment ou dans la formule (I), et D’ et D’’ sont indépendamment choisis parmi C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, aryle, hétéroaryle, (CH2–CH2–O)a–CH3, CH2–(CH2–CH2–O)a–CH3, (CH2)b–NR’R’’ et CH2–(CH2–CH2–O)c–CH2–CH2–CH2–NR’R’’, où a, b et c sont indépendamment les uns des autres des nombres entiers compris entre 1 et 12 et R’ et R’’ sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1-C12-alkyle, C1-C12-haloalkyle, tert-butyloxycarbonyle, fluorénylméthoxycarbonyle, méthoxycarbonyle, tert- butylcarbonyle, p-toluènesulfonyle, méthylsulfonyle, trifluorométhylsulfonyle, allyle, benzyle, trityle, [Chem.2] , où Z1 est une liaison simple ou une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée de 1 à 6 chaînons, un ou plusieurs chaînons pouvant optionnellement être un hétéroatome et R1 et R2 sont indépendamment l’un de l’autre choisis parmi H, C1- C6-alkyle et M+, où M+ est un cation. [Revendication 17] Dendrimère selon la revendication 1, choisi parmi : , , , , , , ,
,
, , ,
, O O O S NH2 S N P O N P O TFA [P=N]3 O 2 2 6 , et . [Revendication 18] Procédé de préparation d’un dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un intermédiaire de formule suivante : [Chem.29] ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle §, A, B et D sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11 ; (b) réaction de l’intermédiaire obtenu à l’étape (a) avec P(E)X3 où E est O ou S et X est un halogène ; (c) réaction du produit obtenu à l’étape (b) avec un fragment comprenant une chaîne intermédiaire et un groupe terminal. [Revendication 19] Procédé de préparation d’un dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 16, comprenant successivement les étapes suivantes : (a) préparation d’un fragment comprenant une chaîne de génération, une chaîne intermédiaire et un groupe terminal de formule suivante : [Chem.33] ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, dans laquelle A, B, D, E, G, J, L, V, W1 et W2 sont tels que définis dans l’une quelconque des revendications 1 à 11 ; (b) réaction du fragment obtenu à l’étape (a) avec un noyau central § halogéné. [Revendication 20] Composition pharmaceutique comprenant au moins un dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 16 et un excipient pharmaceutiquement acceptable. [Revendication 21] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 16 ou composition pharmaceutique selon la revendication 19 pour son utilisation en tant que médicament, de préférence pour son utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire. [Revendication 22] Dendrimère selon l’une quelconque des revendications 1 à 16 ou composition pharmaceutique selon la revendication 19 pour son utilisation dans le traitement d’une maladie inflammatoire choisie parmi les maladies inflammatoires chroniques, les maladies inflammatoires d’origine auto-immune et les conditions pro-inflammatoires et inflammatoires liées à un cancer.
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