EP3997056A1 - Nouveau procédé de préparation d'un agent répulsif d'insectes - Google Patents

Nouveau procédé de préparation d'un agent répulsif d'insectes

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Publication number
EP3997056A1
EP3997056A1 EP20740579.6A EP20740579A EP3997056A1 EP 3997056 A1 EP3997056 A1 EP 3997056A1 EP 20740579 A EP20740579 A EP 20740579A EP 3997056 A1 EP3997056 A1 EP 3997056A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
moles
ammonium salt
citronellal
menthane
diol
Prior art date
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Pending
Application number
EP20740579.6A
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German (de)
English (en)
Inventor
Claude Grison
Andrii STANOVYCH
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Montpellier
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Montpellier filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP3997056A1 publication Critical patent/EP3997056A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/06—Oxygen or sulfur directly attached to a cycloaliphatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N27/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing hydrocarbons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/02—Acyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/04—Oxygen or sulfur attached to an aliphatic side-chain of a carbocyclic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01P—BIOCIDAL, PEST REPELLANT, PEST ATTRACTANT OR PLANT GROWTH REGULATORY ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR PREPARATIONS
    • A01P17/00—Pest repellants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/56—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by isomerisation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/74—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation
    • C07C29/76—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment
    • C07C29/86—Separation; Purification; Use of additives, e.g. for stabilisation by physical treatment by liquid-liquid treatment
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Definitions

  • TITLE New process for preparing an insect repellant
  • the present invention relates to a novel process for the synthesis of an insect repellant, in particular p-menthane-3,8-diol.
  • the present invention also relates to a composition comprising an insect repellent agent, in particular p-menthane-3,8-diol; as well as the use of this composition as a repellant of insects, in particular mosquitoes.
  • an insect repellent agent in particular p-menthane-3,8-diol
  • Synthetic repellents are the most widely used mosquito repellents.
  • the most active synthetic agent against the tiger mosquito is DEET or N, N diethyl-meta-toluamide.
  • DEET DEET
  • N, N diethyl-meta-toluamide DEET
  • acetylcholinesterase an enzyme essential in the cholinergic synaptic transmission of insects but also mammals (Corbel et al., 2009). This effect is to be compared to that of organophosphate pesticides or carbamates; and repeated use of DEET in combination with other substances is not recommended for children under 12 years and pregnant women.
  • PMD p-menthane-3,8-diol
  • a 20% PMD formulation has been shown to provide 7-8 hour protection against Aedes albopictus, similar to a 15% DEET product (Barnard DR, Xue RD (2004) Laboratory evaluation of mosquito repellents against Aedes albopictus, Culex nigripalpus, and Ochierotatus triseriatus (Diptera: Culicidae). J Med Entomol 41 (4): 726-730), while having low toxicity and no adverse effects, except for eye irritation, which is observed for all natural non-toxic active ingredients.
  • This organic compound can be extracted from the essential oil of lemon eucalyptus (Corymbia citriodora), which is endemic to Australia.
  • a limited amount (around 1%) of PMD is present in this essential oil.
  • the development of natural PMD production cannot meet market demand. This is why the majority of PMDs used in repellents come from synthetic processes.
  • PMD can be synthesized from a natural and abundant raw material: citronellal. This synthesis comprises two steps: 1) the intramolecular ene-carbonyl reaction of citronellal to give isopulegol, followed by 2) the addition of H 2 0 to the intermediate isopulegol.
  • the processes for producing synthetic PMD involve the use of corrosive reagents, such as H 2 SO 4 , and / or the use of toxic solvents such as dichloromethane, toluene, benzene or DME, as well as neutralization and / or purification steps generating waste.
  • corrosive reagents such as H 2 SO 4
  • toxic solvents such as dichloromethane, toluene, benzene or DME
  • EP2862442 describes, for example, the use of citric acid as a catalyst for the reaction to convert citronellal into PMD.
  • citric acid as a catalyst for the reaction to convert citronellal into PMD.
  • solubility of the carboxylic acids in the organic phase necessitated a final treatment of the reaction mixture, which generated waste (solvent and inorganic salts).
  • This neutralization step led to an unsatisfactory Sheldon factor from an ecological point of view (ratio of the mass of waste to the obtained mass of desired product).
  • an objective of the present invention is to provide a process which makes it possible to prepare p-menthane-3,8-diol in an efficient manner and which improves its impact from an ecological point of view.
  • Another objective of the present invention is to provide a composition comprising in particular p-menthane-3,8-diol, and to provide a composition which can be used as a repellent agent against hematophagous arthropods, in particular mosquitoes, said repellent agent being more effective than those of the state of the art.
  • the present invention relates to a process for preparing p-menthane-3,8-diol, characterized in that it comprises the following steps:
  • an aqueous solution comprising between 0.05% and 5% by mass, preferably between 0.05% and 2% by mass, preferably between 0.05% and 1% by mass, even more preferably between 0.05 % and 0.5% by mass of an ammonium salt, said ammonium salt being characterized in that it is chosen from the group formed by an ammonium salt of amino acid, and in particular a hydrochloride amino acid, an ammonium salt of vitamin B, and in particular a hydrochloride of vitamin B, and any of their derivatives, in particular an ammonium salt of an amino acid ester, or a salt ammonium ester of vitamin B, or is defined by the following formula (I):
  • R 1 represents a benzyl, optionally substituted, or R 1 represents an alkyl, linear or branched, optionally cyclized, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms
  • R2, R3 and R4 represent a hydrogen or a methyl group
  • X represents a chlorine or bromine atom or an OR 'group, R' being an alkyl group comprising from 1 to 10 atoms of carbon
  • step b addition of citronellal to the aqueous solution obtained in step a), and obtaining a mixture, vs. stirring and heating of the mixture obtained in step b),
  • step c decantation of the reaction medium obtained at the end of step c) and obtaining at least two phases
  • step d separation of said at least two phases obtained in step d), and obtaining at least one aqueous phase and at least one organic phase, said organic phase comprising at least p-menthane-3,8-diol.
  • R 1 represents an alkyl, linear or branched, optionally cyclized, saturated or unsaturated, optionally substituted, comprising from 1 to 10 carbon atoms, preferably from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 2 to 4 carbon atoms.
  • p-menthane-3,8-diol corresponds to (2-hydroxypropan-2-yl) -5-methylcyclohexan-1 -ol, in the form of at least one of its stereoisomers or any mixture thereof.
  • PMD exists in the form of eight stereoisomers l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, I- g, l-h of the following formula:
  • the cis isomers of PMD correspond to a mixture of stereoisomers of PMD comprising at least one stereoisomer chosen from stereoisomers la, lc, le and lg.
  • the trans stereoisomers of PMD correspond to a mixture of stereoisomers of PMD comprising at least one stereoisomer chosen from stereoisomers lb, ld, lf and lh.
  • an amino acid is a compound comprising both at least one carboxylic acid function -COOH, and at least one primary amine function -IMH2 or at least one secondary amine function -NH-.
  • a B vitamin is one of the following eight vitamins: vitamin B1 also called thiamine, vitamin B2 also called riboflavin, vitamin B3 also called niacin, vitamin B5 also called pantothenic acid, vitamin B6 also called pyridoxine , vitamin B8 also called biotin, vitamin B9 also called folic acid and vitamin B12 also called cobalamins.
  • an ammonium salt is an ionic compound comprising an anion X- and a cation comprising at least one cationic function - + NH 3 or - + NH 2 -, X representing a chlorine atom, bromine or a OR 'group, R' being an alkyl group comprising from 1 to 10 carbon atoms.
  • the ammonium salt is selected from the group consisting of an ammonium salt of amino acid and an ammonium salt of vitamin B.
  • the ammonium salt of the amino acid is an amino acid hydrochloride.
  • the ammonium salt of vitamin B is vitamin B hydrochloride.
  • hydrochloride is understood to mean a substance which combines one or more molecules of hydrogen chloride.
  • an amino acid hydrochloride is an ionic compound comprising a Cl anion and a cation comprising an amino acid, said amino acid comprising at least one primary amine function -IMH2 or at least one secondary amine function -NH- under the form - + NH 3 or - + NH2-
  • an ammonium salt of vitamin B is an ionic compound in which at least one primary amine function -IMH2 or at least one secondary amine function -NH- of vitamin B is in the form of a cation.
  • derivative is understood to mean in particular organic derivatives, and in particular compounds which essentially retain the activity of the compound from which it is derived.
  • the amino acid ammonium salt derivative is an amino acid ester ammonium salt.
  • An amino acid ester is defined as a amino acid comprising at least one ester function, said ester function being obtained by esterification of at least one carboxylic acid function of said amino acid.
  • the derivative of ammonium salt of vitamin B is an ammonium salt of ester of vitamin B.
  • a vitamin B ester is defined as a vitamin B comprising at least one ester function, said ester function being obtained by esterification of at least one carboxylic acid function of said vitamin B.
  • the compound of formula (I) is betaine hydrochloride.
  • betaine is understood to mean a zwitterionic compound in which the nitrogen atom carrying the positive charge does not carry a hydrogen atom and is not adjacent to the atom carrying the negative charge.
  • the betaine is 2-trimethylammonioacetate (CAS: 107-43-7).
  • citronellal corresponds to 3,7-dimethyloct-6-en-1 -al (CAS number: 106-23-0), in one of its two enantiopure forms or as a racemic mixture.
  • step c) of the process according to the invention is carried out at a temperature between 50 ° C and 90 ° C, preferably between 60 ° C and 80 ° C, for example for a period of between 30 minutes and 10 hours, preferably between 1 h and 8 h.
  • step c. of the method according to the invention is carried out under ultrasound, at a frequency between 20 Hz and 60 Hz.
  • the process according to the invention is characterized in that the derivative of the ammonium salt of amino acid comprises at least one COOR ester function, R being an alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 10 carbon atoms. , preferably from 1 to 5 carbon atoms, preferably R is a methyl group.
  • R being an alkyl, linear or branched, comprising from 1 to 10 carbon atoms. , preferably from 1 to 5 carbon atoms, preferably R is a methyl group.
  • the process according to the invention is characterized in that an ammonium salt of amino acid is chosen from hydrochlorides of histidine, guanine and glycine, preferably from hydrochlorides of histidine and wisteria.
  • histidine corresponds to 2-amino-3- (1 H-imidazol-4-yl) propanoic acid, in one of its two enantiopure forms or as a racemic mixture.
  • guanine corresponds to 2-amino-1, 9-dihydro-6H-purin-6-one (CAS number: 73-40-5).
  • glycine corresponds to 2-aminoethanoic acid (CAS number: 56-40-6).
  • the process according to the invention is characterized in that the group R 1 is a saturated linear alkyl group, comprising from 1 to 10 carbon atoms, and further comprising a carboxylic acid function, preferably in the terminal position of said group. alkyl.
  • R 1 is a saturated linear alkyl group comprising from 1 to 6 carbon atoms, preferably from 1 to 3 carbon atoms, and further comprises a carboxylic acid function, preferably in the terminal position of said alkyl group.
  • R 1 is an ethyl group comprising a carboxylic acid function in the terminal position.
  • the process according to the invention is characterized in that the ammonium salt is chosen from O-methylated histidine dihydrochloride, guanine hydrochloride, O-methylated glycine hydrochloride, dihydrochloride of vitamin B1, vitamin B6 hydrochloride and 2-trimethylammonioacetate hydrochloride.
  • the ammonium salt is chosen from O-methylated histidine dihydrochloride (H) and O-methylated glycine hydrochloride (G) of the following formula:
  • the ammonium salt is vitamin B1 (V) dihydrochloride of the following formula:
  • ammonium salt is betaine hydrochloride (B) of the following formula:
  • the process according to the invention is characterized in that the citronellal is used in the form of an essential oil, preferably chosen from the group consisting of essential oils originating from the species: Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus, Melissa officinalis or Citrus hystix, preferably from the species Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus or Citrus hystix.
  • an essential oil preferably chosen from the group consisting of essential oils originating from the species: Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus, Melissa officinalis or Citrus hystix, preferably from the species Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus or Citrus hystix.
  • essential oil is understood to mean a volatile odorous substance produced by certain plants and which can be extracted, preferably by hydrodistillation, in the form of a liquid.
  • the process according to the invention is characterized in that the organic phase obtained at the end of step e) further comprises at least one compound chosen from citronellal, isopulegol and an acetal, said acetal being produced by reaction between citronellal and p-menthane-3,8-diol.
  • isopulegol corresponds to 5-methyl-2-prop-1 -èn-2-ylcyclohexan-1 -ol, in the form of at least one of its stereoisomers or any one of their mixtures.
  • an acetal is a compound produced by an acetalization reaction between the aldehyde function of citronellal and the two hydroxyl functions of PMD.
  • the acetal corresponds to the compound (Ac) of the following formula:
  • the process according to the invention is characterized in that the organic phase obtained at the end of step e) further comprises at least one compound chosen from linalool, citronellol and geraniol.
  • linalool corresponds to the compound 3,7-dimethylocta-1, 6-dien-3-ol, in one of its two enantiopure forms or as a racemic mixture.
  • citronellol corresponds to 3,7-dimethyloct-
  • 6-en-1 -ol (CAS number: 106-22-9) in one of its two enantiopure forms or as a racemic mixture.
  • geraniol corresponds to trans-3,7-dimethyl-2,6-octadien-1 -ol (CAS number: 106-24-1).
  • the method according to the invention further comprises a step f) of adding at least one compound chosen from citronellol, geraniol, terpineol and caryophyllene to the organic phase comprising p-menthane-3, 8-diol obtained in step e).
  • terpineol corresponds to the compound 2- (4-methyl-1 -cyclohex-3-enyl) propan-2-ol, in the form of at least one of its stereoisomers or any one of their mixtures.
  • the caryophyllene corresponds to (1 R, 4E, 9S) - 4.1 1, 1 1 -trimethyl-8-methylidenebicyclo [7.2.0] undec-4-ene.
  • the method according to the invention is characterized in that it further comprises a step f) of adding at least one compound chosen from terpineol and caryophyllene to the organic phase comprising p -menthane-3,8-diol obtained in step e).
  • the process according to the invention is characterized in that it further comprises a step f) of adding citronellol and geraniol to the organic phase comprising p-menthane-3,8- diol obtained in step e).
  • the method of the invention is carried out in the absence of strong acid.
  • strong acid is understood to mean an acid which, in aqueous solution, completely dissociates into H + ions and into a weak base, called the conjugate base of the acid.
  • a strong acid has a pKa of a value less than or equal to 0.
  • sulfuric acid, sulfonic acid, hydrochloric acid or nitric acid are strong acids.
  • the present invention also relates to a composition capable of being obtained by the process according to the invention, characterized in that it comprises at least p-menthane-3,8-diol, and optionally at least one compound chosen from citronellal. , isopulegol, and an acetal, said acetal being produced by reaction between citronellal and p-menthane-3,8-diol.
  • composition according to the invention comprises:
  • the composition according to the invention comprises at least 70% by moles of p-menthane-3,8-diol relative to the total number of moles of the composition, of citronellal and an acetal, and optionally of isopulegol, said acetal being produced by reaction between citronellal and p-menthane-3,8-diol.
  • the composition according to the invention comprises from 70 to 98% by moles of p-menthane-3,8-diol relative to the total number of moles of the composition.
  • composition according to the invention comprises, relative to the total number of moles of the composition:
  • composition according to the invention is characterized in that the p-menthane-3,8-diol is present in the form of at least one of its stereoisomers.
  • stereoisomers of p-menthane-3,8-diol are as defined above.
  • the composition according to the invention is characterized in that the p-menthane-3,8-diol is present in the form of a mixture of cis and trans stereoisomers, said mixture comprising from 10 to 90% by moles, preferably 20 to 80 mol% of cis stereoisomers, and 10 to 90 mol%, preferably 20 to 80 mol% of trans stereoisomers.
  • the composition according to the invention further comprises from 0.1 to 10% by moles, preferably from 0.5% to 5% by moles of terpineol.
  • the composition according to the invention further comprises from 0.1 to 10% by moles, preferably from 0.5% to 5% by moles of caryophyllene.
  • the composition according to the invention further comprises from 0.1 to 15% by moles, preferably from 0.5% to 5% by moles of linalool.
  • the composition according to the invention further comprises from 0.1 to 40% by moles, preferably from 1 to 30% by moles, preferably from 2 to 20% by moles of citronellol.
  • the composition according to the invention further comprises from 0.1 to 40% by moles, preferably from 1% to 35% by moles of geraniol.
  • the present invention also relates to the use of the composition according to the invention as a repellent agent for at least one insect.
  • the present invention also relates to the use of the composition according to the invention as a repellent agent for at least one hematophagous arthropod.
  • At least one insect repellent is meant within the meaning of the present invention a compound or a composition making it possible to effectively remove an insect from their “target” (humans or animals).
  • repellent agent for at least one hematophagous arthropod is meant within the meaning of the present invention a compound or a composition making it possible to effectively remove a hematophagous arthropod from their “target” (humans or animals).
  • the repellant can be in the form of a lotion, cream, roll-on applicator, or spray.
  • the insect is selected from the group consisting of mosquitoes, ticks and midges.
  • the insect is chosen from mosquitoes, preferably of the genus Aedes, Anopheles, or Culex, preferably the mosquito is Aedes albopictus.
  • the arthropod hematophagus is selected from the group consisting of mosquitoes, ticks and midges.
  • the hematophagous arthropod is chosen from mosquitoes, preferably of the genus Aedes, Anopheles, or Culex, preferably the mosquito is Aedes albopictus.
  • Citronellal, ammonium salts (H), (G), (V) and (B), N, N diethyl-metatoluamide (DEET), commercial PMD cis / trans 75/25 (from citronellal RS ), caryophyllene, citronellol, geraniol and terpineol are from Sigma-Aldrich.
  • the acetal of formula (Ac), the commercial cis / trans 75/25 PMDs (from citronellal R, citronellal S), the cis PMD, the trans PMD, isopulegol were obtained by chromatographic separation of the mixture obtained by reaction between the citronellal and the ammonium salt (B).
  • the essential oils of Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winteranius or Citrus hystrix come from the Compagnie des Sens.
  • PMD can be produced from pure citronellal in the presence of an ammonium salt as defined according to the invention.
  • citronellal 2.5 mL of citronellal are added to 10 mL of an aqueous solution comprising between 0.05% and 0.4% by mass of an ammonium salt.
  • the mixture is stirred for 6 hours at 70 ° C., or for 2 hours at 70 ° C. under ultrasound, then decanted.
  • PMD is included in the organic phase, and the aqueous phase includes the ammonium salt.
  • the process according to the invention involves catalysts in the form of ammonium salts, of ionic structure and weakly acidic. Thanks to the process according to the invention, a simple decantation makes it possible to recover the PMD at a neutral pH, because the catalyst (the ammonium salt) is not soluble in the PMD (unlike carboxylic and sulfuric acids, for example) .
  • the process is very simple to implement because the treatment of the reaction medium is a simple decantation. The yields and selectivities are excellent. In addition, the reaction times are short compared to known methods (2h - 6h). Finally, no waste is produced, because the catalyst contained in the aqueous phase can be recycled and reused up to 10 times without significant loss of reactivity.
  • the recycling of the aqueous phase has been studied more particularly using composition 1.5.
  • the organic phase consisting of PMD, crystallizes spontaneously. This result reflects the high degree of purity of the PMD obtained.
  • the aqueous phase (10 mL) is isolated and recovered directly for a new synthesis, without treatment and without addition. It is directly subjected to citronellal (2.5 mL) at 70 ° C. After 6 hours of reaction, the two phases are again separated. The organic phase, very rich in PMD, crystallizes again. This phenomenon of spontaneous crystallization of PMD is observed 8 consecutive times.
  • Ammonium salts as defined according to the invention can also be used to convert citronellal naturally present in an essential oil into PMD.
  • the conversion rate corresponds to the percentage of citronellal included in the essential oil which reacted at the end of the reaction
  • the selectivity corresponds to the percentage ratio between the amount of PMD obtained over the amount of citronellal converted.
  • compositions obtained by the method according to the invention were tested on the behavior of the tiger mosquito, Aedes albopictus.
  • the tests were carried out on mosquitoes 5 to 9 days old after their evolution from nymph to adult.
  • Pig intestinal skin was used to mimic human skin in the experiment. The pieces of intestinal skin are placed and stretched over the feeders.
  • the repellent is diluted in EtOH and is deposited on the skin using a micropipette and spread over the entire surface.
  • concentration of commercial PMD is that of ED 50 (median effective dose, or “median effective dose” in English, which corresponds to the dose necessary for an active ingredient to be effective for 50% of a population tested), which was established at 200 mg / m 2 , i.e. a concentration of 0.02036 mg / pL. If the composition tested is a mixture of at least two compounds, one of which is PMD, said composition is diluted in ethanol until 0.02036 mg / pL of PMD is obtained.
  • the feeders are turned over, then 300 ⁇ L of sheep blood are placed in each feeder.
  • the cups are inserted under each feeder.
  • Polystyrene plates are inserted between each line of repellent to avoid possible odor interactions.
  • the experiment lasts one hour.
  • the cups are then placed in a freezer at -20 ° C for 40 minutes. After freezing, the contents of a cup are placed between two sheets of paper. Everything is crushed with a plexiglass plate.
  • Counting blood-soaked mosquitoes is done by the number of red dots on the sheet of paper. The results are expressed as a percentage of repellency (100% - X% of gorging). The percentage of engorgement is defined relative to the EtOH negative control.
  • DEET and commercial cis / trans PMD 75/25 at 200 mg / m 2 were used as positive controls.
  • compositions obtained according to the method of the invention were tested on tiger mosquitoes according to the protocol described above.
  • compositions resulting from the process according to the invention and obtained from pure citronellal are as active as the commercial PMD cis / trans 75/25.
  • compositions comprising different commercial stereoisomers of PMD (cis or trans, or derived from the S or P? Enantiomer of citronellal) were tested on tiger mosquitoes according to the protocol described above.
  • X% by mass of a compound added to commercial PMD at 200 mg / m 2 means that said compound was tested at a concentration of X * 200 mg / m 2 .
  • compositions comprising commercial PMD (cis / trans 75/25 mixture) alone or as a mixture with the acetals resulting from the reaction between citronellal and PMD, citronellal or isopulegol, were tested on Tiger mosquitoes according to the protocol described above.
  • the study was not carried out above 12% citronellal, given the irritant effects of this aldehyde at high concentration.
  • the olfactory receptors of Aedes albopictus are not yet all known. Orientation tests in ElectroAntennogGraphy coupled with Gas Chromatography were carried out. The results of these tests showed that the PMD stereoisomers, citronellol, terpineol and caryophyllene are recognized at very low doses.
  • compositions comprising commercial PMD (cis / trans 75/25 mixture) alone or as a mixture with terpineol or caryophyllene were tested on tiger mosquitoes according to the protocol described above.
  • compositions comprising commercial PMD (cis / trans 75/25 mixture) alone or as a mixture with citronellol, geraniol and terpineol were tested on tiger mosquitoes according to the protocol described above.

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Abstract

La présente invention concerne un procédé de préparation du p-menthane-3,8-diol, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a. préparation d'une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 5% en masse d'un sel d'ammonium, ledit sel d'ammoniumétant caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le groupe formé par un sel d'ammonium d'acide aminé, et en particulier un chlorhydrate d'acide aminé, un sel d'ammonium de vitamine B, et en particulier un chlorhydrate de vitamine B, et l'un quelconque de leurs dérivés, et en particulier un sel d'ammonium d'ester d'acide aminé, ou un sel d'ammonium d'ester de vitamine B, ou est défini par la formule (I) suivante : (I) dans laquelle R1 représente un benzyle, éventuellement substitué, ou R1 représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et R2, R3 et R4 représentent un hydrogène ou un groupement méthyle, et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement OR', R' étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, b. ajout de citronellal à la solution aqueuse obtenue à l'étape a), et obtention d'un mélange, c. agitation et chauffage du mélange obtenu à l'étape b), d. décantation du milieu réactionnel obtenu à l'issu de l'étape c) et obtention d'au moins deux phases, et e. séparation desdites au moins deux phases obtenues à l'étape d), et obtention d'au moins une phase aqueuse et d'au moins une phase organique, ladite phase organique comprenant au moins du p-menthane-3,8-diol.

Description

TITRE : Nouveau procédé de préparation d’un agent répulsif d’insectes
La présente invention concerne un nouveau procédé de synthèse d’un agent répulsif d’insectes, en particulier du p-menthane-3,8-diol.
La présente invention concerne également une composition comprenant un agent répulsif d’insectes, en particulier du p-menthane-3,8-diol ; ainsi que l’utilisation de cette composition en tant qu’agent répulsif d’insectes, en particulier des moustiques.
ETAT DE LA TECHNIQUE
La mondialisation des échanges, commerciaux ou passagers, est une cause importante d’introduction d’insectes envahissants. Ainsi, au cours des dernières décennies, la répartition géographique des arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques porteurs de maladies à vecteur, a considérablement augmenté. Ils représentent un problème de santé majeur dans la mesure où ils transmettent des agents pathogènes à l'origine d'épidémies alarmantes.
Parmi ces insectes envahissants, le moustique tigre, ou Aedes albopictus, importé accidentellement d’Asie du Sud-Est, a trouvé un terrain favorable en Europe, en Chine et dans l’océan indien. Son adaptation est particulièrement préoccupante, car il est un vecteur potentiel de 20 maladies handicapantes, voire mortelles telles que le chikungunya, la dengue et zika.
En l'absence de vaccins pour la plupart des maladies transmises par les moustiques, l'utilisation d’agents répulsifs est la principale mesure pour éviter les contacts homme-moustique.
Deux types de répulsifs existent à l’heure actuelle, les agents de synthèse et les produits naturels.
Les répulsifs synthétiques sont les répulsifs anti-moustiques les plus utilisés. L’agent de synthèse le plus actif contre le moustique tigre est le DEET ou N, N diéthyl-meta-toluamide. Toutefois, si son efficacité est reconnue, sa toxicité pour le système nerveux l’est également. Il inhibe l’acétylcholinestérase, une enzyme indispensable dans la transmission synaptique cholinergique des insectes mais également des mammifères (Corbel et al., 2009). Cet effet est à comparer à celui des pesticides organophosphorés ou des carbamates ; et un usage répété du DEET en combinaison avec d’autres substances est déconseillé pour les enfants de moins de 12 ans et les femmes enceintes.
Ces préoccupations concernant la sécurité pour les consommateurs et la résistance aux moustiques de ces répulsifs synthétiques ont conduit à une demande croissante d'alternatives naturelles.
Parmi les nombreux produits naturels existants, seul le p-menthane-3,8-diol (PMD) a une activité répulsive intéressante. Il a été démontré qu’une formulation à 20% de PMD procure une protection de 7 à 8 heures contre Aedes albopictus, similaire à un produit contenant 15% de DEET (Barnard DR, Xue R-D (2004) Laboratory évaluation of mosquito repellents against Aedes albopictus, Culex nigripalpus, and Ochierotatus triseriatus (Diptera: Culicidae). J Med Entomol 41 (4):726-730), tout en ayant une toxicité faible et aucun effet indésirable, à l'exception de l'irritation des yeux, qui est observée pour tous les principes actifs naturels non toxiques.
Ce composé organique peut être extrait de l’huile essentielle d’eucalyptus citronné ( Corymbia citriodora), qui est une espèce endémique d’Australie. Toutefois, une quantité limitée (de l’ordre de 1%) de PMD est présente dans cette huile essentielle. Compte tenu de la distribution géographique restreinte d'Eucalyptus citriodora, le développement de la production naturelle de PMD ne peut répondre à la demande du marché. C'est pourquoi la majorité des PMD utilisés dans les répulsifs sont issus de processus synthétiques.
Le PMD peut être synthétisé à partir d’une matière première naturelle et abondante : le citronellal. Cette synthèse comprend deux étapes : 1 ) la réaction ène-carbonyle intramoléculaire du citronellal pour donner l’isopulégol, suivi de 2) l'addition de H20 sur l'isopulégol intermédiaire.
De nombreux travaux relatifs à cette synthèse ont été menés.
Par exemple, US 5 959 161 décrit la synthèse en phase aqueuse du PMD en présence d’acide sulfurique H2SO4 à partir de citronellal. De nombreuses variantes ont également été proposées pour favoriser l’obtention du stéréoisomère cis du PMD, réputé comme ayant une meilleure activité répulsive que le stéréoisomère trans (WO 9202136).
D’autre part, la synthèse du PMD catalysée par un acide de Lewis a été moins étudiée, car elle est nettement moins efficace. Par exemple, l'utilisation de Mo(CO)5OTf)2 dans du DME a été décrite (J. Org. Chem. 1999, 64, 2765-2775). Au bout de 48 heures, 80% de stéréoisomères cis du PMD ont été obtenus, mais la préparation des complexes catalytiques utilisés dans ces synthèses est délicate, dangereuse et coûteuse.
Ainsi, de manière générale, les procédés de production de PMD synthétique impliquent l’utilisation de réactifs corrosifs, tel que le H2SO4, et/ou l'utilisation de solvants toxiques tels que le dichlorométhane, le toluène, le benzène ou le DME, ainsi que des étapes de neutralisation et/ou de purification générant des déchets.
De ce fait, l’utilisation de catalyseurs naturels a également été testée afin de développer des procédés plus écologiques.
EP2862442 décrit par exemple l’utilisation de l’acide citrique comme catalyseur de la réaction de transformation du citronellal en PMD. Cependant, la solubilité des acides carboxyliques dans la phase organique a nécessité un traitement final du mélange réactionnel, ce qui a généré des déchets (solvant et sels inorganiques). Cette étape de neutralisation a conduit à un facteur de Sheldon non satisfaisant d’un point de vue écologique (rapport entre la masse des déchets sur la masse obtenue de produit souhaité).
Ainsi, bien que certaines synthèses permettant d’obtenir du PMD soient bio inspirées, la qualification de « naturel » attribuée au PMD obtenu selon ces méthodes est très souvent discutable, car si elles sont soigneusement examinées, il est constatable que ces méthodes sont loin d’être respectueuses de l’environnement.
BUTS DE L’INVENTION
Ainsi, il existe un besoin de fournir un procédé de préparation d’un agent répulsif d’arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques, qui répondent à un ou plusieurs des problèmes techniques ci-dessus, et en particulier de fournir un procédé de préparation d’un agent répulsif d’arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques, qui soient plus respectueux de l'environnement, plus sûr et efficace en comparaison des procédés de préparation existants.
II existe également un besoin de fournir une composition comprenant un agent répulsif d’insectes, en particulier du p-menthane-3,8-diol, qui soit efficace pour repousser des arthropodes hématophages, et en particulier des moustiques, notamment le moustique tigre. Ainsi, un objectif de la présente invention est de fournir un procédé permettant de préparer le p-menthane-3,8-diol d’une manière efficace et qui améliore son impact du point de vue écologique.
Un autre objectif de la présente invention est de fournir une composition comprenant notamment du p-menthane-3,8-diol, et de fournir une composition pouvant être utilisée en tant qu’agent répulsif contre les arthropodes hématophages, en particulier les moustiques, ledit agent répulsif étant plus efficace que ceux de l’état de la technique.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L’INVENTION
La présente invention concerne un procédé de préparation du p-menthane- 3,8-diol, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes :
a. préparation d’une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 5% en masse, de préférence entre 0,05% et 2% en masse, préférentiellement entre 0,05% et 1% en masse, encore plus préférentiellement entre 0,05% et 0,5% en masse d’un sel d’ammonium, ledit sel d’ammonium étant caractérisé en ce qu’il est choisi parmi le groupe formé par un sel d’ammonium d’acide aminé, et en particulier un chlorhydrate d’acide aminé, un sel d’ammonium de vitamine B, et en particulier un chlorhydrate de vitamine B, et l’un quelconque de leurs dérivés, en particulier un sel d’ammonium d’ester d’acide aminé, ou un sel d’ammonium d’ester de vitamine B, ou est défini par la formule (I) suivante :
R1
U X
N
R4 i R2
(i)
dans laquelle Ri représente un benzyle, éventuellement substitué, ou Ri représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 4 atomes de carbone, et R2, R3 et R4 représentent un hydrogène ou un groupement méthyle, et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement OR’, R’ étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
b. ajout de citronellal à la solution aqueuse obtenue à l’étape a), et obtention d’un mélange, c. agitation et chauffage du mélange obtenu à l’étape b),
d. décantation du milieu réactionnel obtenu à l’issu de l’étape c) et obtention d’au moins deux phases, et
e. séparation desdites au moins deux phases obtenues à l’étape d), et obtention d’au moins une phase aqueuse et d’au moins une phase organique, ladite phase organique comprenant au moins du p-menthane-3,8-diol.
De préférence, Ri représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 4 atomes de carbone.
Au sens de la présente invention, le p-menthane-3,8-diol (PMD) correspond au (2-hydroxypropan-2-yl)-5-méthylcyclohexan-1 -ol, sous la forme d’au moins un de ses stéréoisomères ou l’un quelconque de leurs mélanges.
Le PMD existe sous la forme de huit stéréoisomères l-a, l-b, l-c, l-d, l-e, l-f, I- g, l-h de formule suivante :
Selon l’invention, les isomères cis du PMD correspondent à un mélange de stéréoisomères du PMD comprenant au moins un stéréoisomère choisi parmi les stéréoisomères l-a, l-c, l-e et l-g. Selon l’invention, les stéréoisomères trans du PMD correspondent à un mélange de stéréoisomères du PMD comprenant au moins un stéréoisomère choisi parmi les stéréoisomères l-b, l-d, l-f et l-h.
Selon l’invention, un acide aminé est un composé comprenant à la fois au moins une fonction acide carboxylique -COOH, et au moins une fonction amine primaire -IMH2 ou au moins une fonction amine secondaire -NH-.
Selon l’invention, une vitamine B est une des huit vitamines suivantes : la vitamine B1 aussi appelée thiamine, la vitamine B2 aussi appelée riboflavine, la vitamine B3 aussi appelée niacine, la vitamine B5 aussi appelée acide pantothénique, la vitamine B6 aussi appelée pyridoxine, la vitamine B8 aussi appelée biotine, la vitamine B9 aussi appelée acide folique et la vitamine B12 aussi appelée cobalamines.
Selon l’invention, un sel d’ammonium est un composé ionique comprenant un anion X- et un cation comprenant au moins une fonction cationique -+NH3 ou -+NH2- , X représentant un atome de chlore, de brome ou un groupement OR’, R’ étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone.
De préférence, le sel d’ammonium est choisi parmi le groupe constitué d’un sel d’ammonium d’acide aminé et d’un sel d’ammonium de vitamine B.
De manière avantageuse, le sel d’ammonium d’acide aminé est un chlorhydrate d’acide aminé.
De manière avantageuse, le sel d’ammonium de vitamine B est un chlorhydrate de vitamine B.
Par « chlorhydrate », on entend au sens de la présente demande une substance qui associe une ou plusieurs molécules de chlorure d’hydrogène.
Selon l’invention, un chlorhydrate d’acide aminé est un composé ionique comprenant un anion Cl et un cation comprenant un acide aminé, ledit acide aminé comprenant au moins une fonction amine primaire -IMH2 ou au moins une fonction amine secondaire -NH- sous la forme -+NH3 ou -+NH2-
Selon l’invention, un sel d’ammonium de vitamine B est un composé ionique dans lequel au moins une fonction amine primaire -IMH2 ou au moins une fonction amine secondaire -NH- de la vitamine B est sous la forme d’un cation.
Selon l’invention, on entend par « dérivé » notamment des dérivés organiques, et en particulier des composés conservant essentiellement l’activité du composé dont il est dérivé.
De préférence, le dérivé de sel d’ammonium d’acide aminé est un sel d’ammonium d’ester d’acide aminé. Un ester d’acide aminé est défini comme un acide aminé comprenant au moins une fonction ester, ladite fonction ester étant obtenue par estérification d’au moins une fonction acide carboxylique dudit acide aminé.
De préférence, le dérivé de sel d’ammonium de vitamine B est un sel d’ammonium d’ester de vitamine B. Un ester de vitamine B est défini comme une vitamine B comprenant au moins une fonction ester, ladite fonction ester étant obtenue par estérification d’au moins une fonction acide carboxylique de ladite vitamine B.
De préférence, le composé de formule (I) est un chlorhydrate de bétaïne.
Par « bétaïne », on entend au sens de la présente invention un composé zwitterionique dont l’atome d’azote portant la charge positive ne porte pas d’atome d’hydrogène et n’est pas adjacent à l’atome portant la charge négative.
De préférence, la bétaïne est le 2-triméthylammonioacétate (CAS : 107-43-7).
Au sens de la présente invention, le citronellal correspond au 3,7-diméthyloct- 6-èn-1 -al (numéro CAS : 106-23-0), sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique.
De préférence, l’étape c) du procédé selon l’invention s’effectue à une température comprise entre 50°C et 90°C, de préférence comprise entre 60°C et 80°C, par exemple pendant une durée comprise entre 30 minutes et 10 heures, de préférence comprise entre 1 h et 8h.
Selon une alternative ou en complément, l’étape c. du procédé selon l’invention s’effectue sous ultra-sons, à une fréquence comprise entre 20 Hz et 60 Hz.
De préférence, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le dérivé de sel d’ammonium d’acide aminé comprend au moins une fonction ester COOR, R étant un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence R est un groupement méthyle.
De manière préférentielle, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce qu’un sel d’ammonium d’acide aminé est choisi parmi les chlorhydrates d’histidine, de guanine et de glycine, de préférence parmi les chlorhydrates d’histidine et de glycine. Au sens de la présente invention, l’histidine correspond à l’acide 2-amino-3- (1 H-imidazol-4-yl)propanoïque, sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique.
Au sens de la présente invention, la guanine correspond au 2-amino-1 ,9- dihydro-6H-purin-6-one (n°CAS : 73-40-5).
Au sens de la présente invention, la glycine correspond à l’acide 2- aminoéthanoïque (n°CAS : 56-40-6).
De préférence, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement alkyle linéaire saturé, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et comprenant en outre une fonction acide carboxylique, de préférence en position terminale dudit groupement alkyle.
De préférence, R1 est un groupement alkyle linéaire saturé comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 1 à 3 atomes de carbone, et comprend en outre une fonction acide carboxylique, de préférence en position terminale dudit groupement alkyle.
De manière avantageuse, R1 est un groupement éthyle comprenant une fonction acide carboxylique en position terminale. D’une manière préférée, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le sel d’ammonium est choisi parmi le dichlorhydrate d’histidine O-méthylée, le chlorhydrate de guanine, le chlorhydrate de glycine O-méthylée, le dichlorhydrate de vitamine B1 , le chlorhydrate de vitamine B6 et le chlorhydrate de 2- triméthylammonioacétate.
Selon un premier mode de réalisation, le sel d’ammonium est choisi parmi le dichlorhydrate d’histidine O-méthylée (H) et le chlorhydrate de glycine O-méthylée (G) de formule suivante :
Selon un autre mode de réalisation, le sel d’ammonium est le dichlorhydrate de vitamine B1 (V) de formule suivante :
Selon un autre mode de réalisation encore, le sel d’ammonium est le chlorhydrate de bétaïne (B) de formule suivante :
De préférence, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que le citronellal est utilisé sous forme d’une huile essentielle, de préférence choisie parmi le groupe constitué d’huiles essentielles provenant des espèces : Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus, Melissa officinalis ou Citrus hystix, de préférence provenant des espèces Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus ou Citrus hystix.
Par « huile essentielle », on entend au sens de la présente demande une substance odorante volatile produite par certaines plantes et pouvant être extraite, de préférence par hydrodistillation, sous forme de liquide.
Avantageusement, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l’issue de l’étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le citronellal, l’isopulégol et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol. Au sens de la présente invention, l’isopulégol correspond au 5-méthyl-2-prop- 1 -èn-2-ylcyclohexan-1 -ol, sous la forme d’au moins un de ses stéréoisomères ou l’un quelconque de leurs mélanges.
Au sens de la présente invention, un acétal est un composé produit par réaction d’acétalisation entre la fonction aldéhyde du citronellal et les deux fonctions hydroxyles du PMD.
De préférence, l’acétal correspond au composé (Ac) de formule suivante :
sous la forme d’au moins un de ses stéréoisomères ou l’un quelconque de leurs mélanges.
De manière encore plus avantageuse, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l’issue de l’étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le linalool, le citronellol et le géraniol.
Au sens de la présente invention, le linalool correspond au composé 3,7- diméthylocta-1 ,6-dién-3-ol, sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique.
Au sens de la présente invention, le citronellol correspond au 3,7-diméthyloct-
6-èn-1 -ol (numéro CAS : 106-22-9) sous une de ses deux formes énantiopures ou en mélange racémique.
Au sens de la présente invention, le géraniol correspond au trans- 3,7- diméthyl-2,6-octadién-1 -ol (numéro CAS : 106-24-1 ). De préférence, le procédé selon l’invention comprend en outre une étape f) d’ajout d’au moins un composé choisi parmi le citronellol, le géraniol, le terpinéol et le caryophyllène à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l’étape e).
Au sens de la présente invention, le terpinéol correspond au composé 2-(4- méthyl-1 -cyclohex-3-ényl)propan-2-ol, sous la forme d’au moins un de ses stéréoisomères ou l’un quelconque de leurs mélanges.
Au sens de la présente invention, le caryophyllène correspond au (1 R,4E,9S)- 4,1 1 ,1 1 -triméthyl-8-méthylidènebicyclo[7.2.0]undéc-4-ène.
Selon un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce qu’il comprend en outre une étape f) d’ajout d’au moins un composé choisi parmi le terpinéol et le caryophyllène à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l’étape e).
Selon un autre mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention est caractérisé en ce qu’il comprend en outre une étape f) d’ajout de citronellol et de géraniol à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l’étape e).
Selon un mode de réalisation, le procédé de l’invention est mis en oeuvre en l’absence d’acide fort.
Par acide fort, on entend est un acide qui, en solution aqueuse, se dissocie totalement en ions H+ et en une base faible, dite base conjuguée de l'acide. Un acide fort présente un pKa d’une valeur inférieure ou égale à 0. A titre d’exemple, l’acide sulfurique, l’acide sulfonique, l’acide chlorhydrique ou l’acide nitrique sont des acides forts.
La présente invention concerne également une composition susceptible d’être obtenue par le procédé selon l’invention, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins du p-menthane-3,8-diol, et éventuellement au moins un composé choisi parmi le citronellal, l’isopulégol, et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol.
De préférence, la composition selon l’invention comprend :
- de 35% à 100% en moles, de préférence de 50 à 99% en moles, préférentiellement de 70 à 98% en moles de p-menthane-3,8-diol, et éventuellement - de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 0,5 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 10% en moles de citronellal, et éventuellement
- de 1 à 30% en moles, de préférence de 1 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 15% en moles d’isopulégol, et éventuellement
- de 0,1 à 20% en moles, de préférence de 0,5 à 10% en moles, préférentiellement de 1 à 5% en moles d’acétal.
Préférentiellement, la composition selon l’invention comprend au moins 70% en moles de p-menthane-3,8-diol par rapport au nombre de moles total de la composition, du citronellal et un acétal, et éventuellement de l’isopulégol, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol.
De manière avantageuse, la composition selon l’invention comprend de 70 à 98% en moles de p-menthane-3,8-diol par rapport au nombre de moles total de la composition.
De manière encore plus avantageuse, la composition selon l’invention comprend par rapport au nombre de moles total de la composition:
- de 70 à 98% en moles de p-menthane-3,8-diol,
- de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 0,5 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 10% en moles de citronellal,
- de 0,1 à 20% en moles, de préférence de 0,5 à 10% en moles, préférentiellement de 1 à 5% en moles d’acétal, et éventuellement,
- de 1 à 30% en moles, de préférence de 1 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 15% en moles d’isopulégol.
De préférence, la composition selon l’invention est caractérisée en ce que le p-menthane-3,8-diol est présent sous la forme d’au moins un de ses stéréoisomères.
Les stéréoisomères du p-menthane-3,8-diol sont tels que définis ci-dessus.
De préférence, la composition selon l’invention est caractérisée en ce que le p-menthane-3,8-diol est présent sous la forme d’un mélange de stéréoisomères cis et trans, ledit mélange comprenant de 10 à 90 % en moles, de préférence de 20 à 80% en moles de stéréoisomères cis, et de 10 à 90% en moles, de préférence de 20 à 80% en moles de stéréoisomères trans. De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de terpinéol.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de caryophyllène.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre de 0,1 à 15% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de linalool.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1 à 30% en moles, préférentiellement de 2 à 20% en moles de citronellol.
De préférence, la composition selon l’invention comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1% à 35% en moles de géraniol.
La présente invention concerne également l’utilisation de la composition selon l’invention en tant qu’agent répulsif d’au moins un insecte.
La présente invention concerne également l’utilisation de la composition selon l’invention en tant qu’agent répulsif d’au moins un arthropode hématophage.
Par « agent répulsif d’au moins un insecte », on entend au sens de la présente invention un composé ou une composition permettant d’éloigner efficacement de leur « cible » (hommes ou animaux) un insecte.
Par « agent répulsif d’au moins un arthropode hématophage », on entend au sens de la présente invention un composé ou une composition permettant d’éloigner efficacement de leur « cible » (hommes ou animaux) un arthropode hématophage.
L’agent répulsif peut être sous forme d’une lotion, d’une crème, d’un applicateur à bille ou d’un spray.
D’une manière préférée, dans l’utilisation de la composition selon l’invention en tant qu’agent répulsif d’au moins un insecte, l’insecte est choisi parmi le groupe constitué des moustiques, des tiques et des midges.
De manière avantageuse, dans l’utilisation de la composition selon l’invention en tant qu’agent répulsif d’au moins un insecte, l’insecte est choisi parmi les moustiques, de préférence du genre Aedes, Anopheles, ou Culex, de préférence le moustique est Aedes albopictus.
D’une manière préférée, dans l’utilisation de la composition selon l’invention en tant qu’agent répulsif d’au moins un arthropode hématophage, l’arthropode hématophage est choisi parmi le groupe constitué des moustiques, des tiques et des midges.
De manière avantageuse, dans l’utilisation de la composition selon l’invention en tant qu’agent répulsif d’au moins un arthropode hématophage, l’arthropode hématophage est choisi parmi les moustiques, de préférence du genre Aedes, Anopheles, ou Culex, de préférence le moustique est Aedes albopictus.
L’invention va maintenant être décrite grâce aux exemples suivants, non limitatifs.
EXEMPLES
Le citronellal, les sels d’ammonium (H), (G), (V) et (B), le N, N diéthyl-meta- toluamide (DEET), le PMD commercial cis/trans 75/25 (issu citronellal RS), le caryophyllène le citronellol, le géraniol et le terpinéol proviennent de chez Sigma- Aldrich.
L’acétal de formule (Ac), les PMD commerciaux cis/trans 75/25 (issu du citronellal R, citronellal S), le PMD cis, le PMD trans, l’isopulégol ont été obtenus par séparation chromatographique du mélange obtenu par réaction entre le citronellal et le sel d’ammonium (B).
Les huiles essentielles d 'Eucalyptus citriodora, de Cymbopogon winteranius ou de Citrus hystrix proviennent de la Compagnie des Sens.
Toutes les huiles essentielles sont certifiées BIO selon le référentiel COSMOS Organic par Ecocert Greenlife et garanties 100% pure, naturelle et intégrale.
Exemple 1 : Production de PMD à partir de citronellal pur
Le PMD peut être produit à partir du citronellal pur en présence d’un sel d’ammonium tel que défini selon l’invention.
Pour cela, 2,5 mL de citronellal sont ajoutés à 10 mL d’une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 0,4% en masse d’un sel d’ammonium. Le mélange est agité pendant 6 heures à 70°C, ou pendant 2 heures à 70°C sous ultra-sons, puis décanté. Le PMD est compris dans la phase organique, et la phase aqueuse comprend le sel d’ammonium.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant : [Table 1 ]
Le procédé selon l’invention met en jeu des catalyseurs sous la forme de sels d’ammoniums, de structure ionique et faiblement acides. Grâce au procédé selon l’invention, une simple décantation permet de récupérer le PMD à un pH neutre, car le catalyseur (le sel d’ammonium) n’est pas soluble dans le PMD (contrairement aux acides carboxyliques et sulfuriques, par exemple). Le procédé est très simple à mettre en oeuvre car le traitement du milieu réactionnel est une simple décantation. Les rendements et sélectivités sont excellents. De plus, les temps de réactions sont courts par rapport aux méthodes connues (2h - 6h). Enfin, aucun déchet n’est produit, car le catalyseur contenu dans la phase aqueuse peut être recyclé et réutilisé jusqu’à 10 fois sans perte significative de réactivité.
Le recyclage de la phase aqueuse été étudiée plus particulièrement à l’aide de la composition 1.5. A l’issue de la réaction décrite avec 0,2% de bétaine sans activation ultrasonore, les deux phases sont séparées. La phase organique, constituée de PMD, cristallise spontanément. Ce résultat traduit le haut degré de pureté du PMD obtenu. La phase aqueuse (10 mL) est isolée et récupérée directement pour une nouvelle synthèse, sans traitement et sans ajout. Elle est directement soumise au citronellal (2,5 mL) à 70 °C. Après 6h de réaction, les deux phases sont à nouveau séparées. La phase organique, très riche en PMD, cristallise à nouveau. Ce phénomène de cristallisation spontanée du PMD est observé 8 fois consécutives. Les analyses GC MS/FID confirme la stabilité de la composition du milieu organique. Au-delà, le recyclage reste possible dans les mêmes conditions et avec la même efficacité, mais le PMD est obtenu sous forme d’huile visqueuse jaunâtre. Les résultats sont présentés dans le tableau suivant. [Table 2]
Exemple 2 : Production de PMD à partir d’huiles essentielles
Les sels d’ammonium tels que définis selon l’invention peuvent également être utilisés pour transformer en PMD le citronellal naturellement présent dans une huile essentielle.
Pour cela, 2,5 mL d’une huile essentielle sont ajoutés à 10 mL d’une solution aqueuse comprenant 0,4% en masse d’un sel d’ammonium. Le mélange est agité pendant 6 heures à 70°C, puis décanté. Le PMD est compris dans la phase organique, et la phase aqueuse comprend le sel d’ammonium.
Les résultats obtenus sont présentés dans le tableau suivant :
[Table 3]
Le taux de conversion correspond au pourcentage de citronellal compris dans l’huile essentielle qui a réagi à l’issue de la réaction, et la sélectivité correspond au rapport en pourcentage entre la quantité de PMD obtenu sur la quantité de citronellal converti.
Lorsque le sel d’ammonium utilisé est le composé de formule (B), la concentration de sel d’ammonium en solution aqueuse peut être diminuer à 0,05% en masse. Exemple 3 : Tests comportementaux d’Aedes albopictus vis-à-vis des compositions de l’invention
L’activité des compositions obtenues par le procédé selon l’invention a été testée sur le comportement du moustique tigre, Aedes albopictus.
Les tests comportementaux ont été réalisés sur le vectopôle de Montpellier qui est centre collaborateur de l’OMS pour l’évaluation des insecticides en santé publique.
Les tests ont été effectués sur des moustiques âgés de 5 à 9 jours après leur évolution de nymphe à adulte.
En prévision de l’expérience, les moustiques ont été nourris à l’eau sucrée uniquement la veille, afin de favoriser leur appétit pour le test du lendemain. Chaque test a été réalisé en cours d’après-midi, période où les moustiques sont les plus actifs. Chaque gobelet contient un coton humide. Les moustiques femelles ont été prélevés de la cage grâce à un tube permettant leur aspiration. Ils ont ensuite été introduits dans chaque gobelet d’expérience (10 moustiques par gobelets).
Les tests ont été réalisés sur des portoirs en plexiglas servant de supports à des cloches en verre appelés feeders. Ceux-ci sont connectés entre eux par des tuyaux en plastique où l’eau circule à 37°C.
Une peau intestinale de porc a été utilisée pour mimer la peau humaine dans l’expérience. Les morceaux de peau d’intestin sont déposés et tendus sur les feeders.
Le répulsif est dilué dans l’EtOH et est déposé sur la peau grâce à une micropipette et étalé sur toute la surface. La concentration du PMD commercial est celle de l’ED 50 (dose efficace médiane, ou“médian effective dose” en anglais, qui correspond à la dose nécessaire pour qu’un actif soit efficace pour 50% d’une population testée), qui a été établie à 200 mg/m2, soit une concentration de 0,02036 mg/pL. Si la composition testée est un mélange d’au moins deux composés dont l’un est du PMD, ladite composition est diluée dans l’éthanol jusqu’à obtenir 0,02036 mg/pL de PMD.
Les feeders sont retournés, puis 300 pL de sang de mouton sont déposés dans chaque feeder. Les gobelets sont insérés sous chaque feeder.
Des plaques de polystyrène sont insérées entre chaque ligne de répulsif pour éviter d’éventuelles interactions d’odeurs. L’expérience dure une heure, Les gobelets sont ensuite mis dans un congélateur à -20°C pendant 40 minutes. Après congélation, le contenu d’un gobelet est déposé entre deux feuilles de papier. Le tout est écrasé avec une plaque en plexiglas. Le comptage des moustiques gorgés de sang se fait grâce au nombre de points rouges sur la feuille de papier. Les résultats sont exprimés en pourcentage de répulsion (100% - X% de gorgement). Le pourcentage de gorgement est défini par rapport au contrôle négatif EtOH. Du DEET et du PMD commercial cis/trans 75/25 à 200 mg/m2 ont été utilisés comme témoins positifs.
Les résultats obtenus ont été analysés statistiquement à l’aide du logiciel R (R Development Core Team. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. ISBN 3-900051 -07-0, 2013) et représentent la moyenne de 16 réplicats. Les valeurs de pourcentage de répulsion sont présentés sous forme d’une moyenne ± écart type. Le logiciel R permet également de comparer deux valeurs de pourcentage de répulsion grâce au calcul de la grandeur p. Cette grandeur p est une probabilité. Si p < 0,005, la différence observée entre les deux valeurs comparées de pourcentage de répulsion est significativement différente d’un point de vue statistique.
Activité répulsive des compositions obtenues par le procédé selon l’invention
L’activité répulsive des compositions obtenues selon le procédé de l’invention ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci-dessus.
Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants : [Table 4]
Les compositions issues du procédé selon l’invention et obtenues à partir de citronellal pur (exemple 1 ) sont aussi actives que le PMD commercial cis/trans 75/25.
[Table 5]
La composition 2.4 est plus active que le PMD commercial (p = 0,0044), et présente également une efficacité très supérieure à celle de l’huile essentielle d 'Eucalyptus citriodora non modifiée (%répulsion = 12%, p = 0,00179). Ce résultat est particulièrement surprenant, car la formation du PMD dans l’huile essentielle d 'Eucalyptus citriodora catalysée par l’acide citrique telle que décrite dans la littérature (Drapeau et al., C. R. Chimie 14 (201 1 ) 629-635) ne conduit pas à une meilleure activité répulsive que celle du PMD commercial (p = 0,724). Ce résultat prouve bien l’intérêt des catalyseurs de type sels d’ammonium. [Table 6]
La composition 2.8 et le PMD commercial présentent des activités répulsives très proches. [Table 7]
La composition 2.12 est aussi active que le PMD commercial (p = 0,1828). Ce résultat est novateur, car cette huile essentielle n’a jamais été utilisée comme matière première pour préparer le PMD.
Aspects stéréochimiques - Comparaisons de l’activité répulsive des différents stéréoisomères du PMD
L’activité répulsive de compositions comprenant différents stéréoisomères commerciaux du PMD ( cis ou trans, ou issu de l’énantiomère S ou P? du citronellal) ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci-dessus.
Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants : [Table 8]
[Table 9]
Ces résultats démontrent qu’il n’y a pas de différence significative d’un point de vue statistique entre le PMD cis et le PMD trans (p = 0,86904), contrairement à ce qui est montré dans les travaux de Kraus (Lett, BD; Kraus, HS PCT Int. Appl. WO9202136, 1992; Chem. Abstr. 1992, 1 17, 2827).
De plus, il n’y a pas de différence significative entre les rapports PMD cis/trans 75/25 et 60/40 (p = 0,735).
Par contre, les stéréoisomères du PMD issus du citronellal S sont plus actifs que ceux qui dérivent du citronellal R (p = 0,00397), mais ils ne sont stastistiquement pas plus actifs que ceux qui dérivent du citronellal RS racémique (p = 0,485).
Chimioréception combinatoire - Etude des effets de synergie entre le PMD et les sous-produits de synthèse et/ou d’autres terpènes naturels
Beaucoup de travaux de l’art antérieur reposent sur l’obtention d’un PMD purifié et isolé des sous-produits de synthèse (le citronellal résiduel, l’isopulégol, les acétals issus de la réaction entre le PMD formé et le citronellal de départ). Or, pour un insecte donné, le nombre de récepteurs olfactifs est important. Par exemple, Aedes albopictus possède 138 récepteurs olfactifs. Ainsi, une molécule répulsive est reconnue par plusieurs Récepteurs Olfactifs (OR), et un OR reconnaît plusieurs molécules odorantes. La reconnaissance se fait par un processus faisant intervenir des affinités relatives avec plusieurs OR, et l’information qui en résulte est de nature combinatoire.
Une démarche expérimentale corrélant composition à activité répulsive a été recherchée afin d’identifier une composition intéressante d’un bouquet floral riche en PMD, qui permet une reconnaissance du signal conduisant un effet répulsif très supérieur à celui du PMD pur. Cette démarche s’appuie sur le concept de la chimioréception combinatoire. Ce concept consiste à trouver le mélange de composés qui correspond à la combinaison idéale avec les récepteurs olfactifs ciblés.
La démarche repose sur 2 étapes :
- détecter des effets de synergie entre le PMD et les sous-produits de synthèse (citronellal, isopulégol, acétal(s)) ; et
- rechercher des effets de synergie avec d’autres terpènes naturels.
Dans toute la suite des résultats, X% massique d’un composé ajouté à du PMD commercial à 200 mg/m2 signifie que ledit composé a été testé à une concentration de X*200 mg/m2.
Effets de synergie entre le PMD et les sous-produits de synthèse (acétal(s), citronellal, isopulégol)
L’activité répulsive de compositions comprenant du PMD commercial (mélange cis/trans 75/25) seul ou en mélange avec les acétals issus de la réaction entre le citronellal et le PMD, du citronellal ou de l’isopulégol, ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci-dessus.
Les résultats sont présentés dans les tableaux suivants : [Table 10]
Les résultats montrent que les acétals présents à 4 ou 9% exaltent l’activité répulsive du PMD (p = 0,00305 et 0,0228 respectivement). [Table 1 1]
En revanche, le citronellal à 5% ou même à 12% ne booste pas l’activité du PMD (p = 0,839 et 0,994 respectivement). L’étude n’a pas été réalisée au-delà de 12% de citronellal, compte-tenu des effets irritants de cet aldéhyde à haute concentration.
[Table 12]
Enfin, l’isopulégol peut renforcer l’activité répulsive du PMD (p = 0,04847 avec 4% d’isopulégol).
Effets de synergie entre le PMD et d’autres terpènes naturels
Les récepteurs olfactifs d’Aedes albopictus ne sont pas encore tous connus. Des tests d’orientation en ElectroAntennogGraphie couplée à la Chromatographie Gazeuse ont été réalisés. Les résultats de ces tests ont montré que les stéréoisomères du PMD, le citronellol, le terpinéol et le caryophyllène sont reconnus à très faible dose.
L’activité répulsive de compositions comprenant du PMD commercial (mélange cis/trans 75/25) seul ou en mélange avec du terpinéol ou du caryophyllène ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci- dessus.
Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :
[Table 13]
Ces résultats démontrent très nettement que la présence de caryophyllène ou de terpinéol renforce l’activité répulsive du PMD.
L’activité répulsive de compositions comprenant du PMD commercial (mélange cis/trans 75/25) seul ou en mélange avec du citronellol, du géraniol et du terpinéol ont été testées sur des moustiques tigres selon le protocole décrit ci- dessus.
Les résultats sont présentés dans le tableau suivant :
[Table 14]
Ces résultats démontrent très nettement que la présence de citronellol, de géraniol et de terpinéol renforce l’activité répulsive du PMD.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation du p-menthane-3,8-diol, caractérisé en ce qu’il comprend les étapes suivantes :
a. préparation d’une solution aqueuse comprenant entre 0,05% et 5% en masse, de préférence entre 0,05% et 2% en masse, préférentiellement entre 0,05% et 1 % en masse, encore plus préférentiellement entre 0,05% et 0,5% en masse d’un sel d’ammonium, ledit sel d’ammonium étant caractérisé en ce qu’il est choisi parmi le groupe formé par un sel d’ammonium d’acide aminé, et en particulier un chlorhydrate d’acide aminé, un sel d’ammonium de vitamine B, et en particulier un chlorhydrate de vitamine B, un sel d’ammonium d’ester d’acide aminé et un sel d’ammonium d’ester de vitamine B, ou est défini par la formule (I) suivante :
dans laquelle Ri représente un benzyle, éventuellement substitué, ou Ri représente un alkyle, linéaire ou ramifié, éventuellement cyclisé, saturé ou insaturé, éventuellement substitué, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, préférentiellement de 2 à 4 atomes de carbone, et R2, R3 et R4 représentent un hydrogène ou un groupement méthyle, et X représente un atome de chlore, de brome ou un groupement OR’, R’ étant un groupement alkyle comprenant de 1 à 10 atomes de carbone,
b. ajout de citronellal à la solution aqueuse obtenue à l’étape a), et obtention d’un mélange,
c. agitation et chauffage du mélange obtenu à l’étape b),
d. décantation du milieu réactionnel obtenu à l’issu de l’étape c) et obtention d’au moins deux phases, et
e. séparation desdites au moins deux phases obtenues à l’étape d), et obtention d’au moins une phase aqueuse et d’au moins une phase organique, ladite phase organique comprenant au moins du p- menthane-3,8-diol.
2. Procédé selon la revendication 1 , caractérisé en ce que le dérivé de sel d’ammonium d’acide aminé comprend au moins une fonction ester COOR, R étant un alkyle, linéaire ou ramifié, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence R est un groupement méthyle.
3. Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce qu’un sel d’ammonium d’acide aminé est choisi parmi les chlorhydrates d’histidine, de guanine et de glycine.
4. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le groupement R1 est un groupement alkyle linéaire saturé, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, et comprenant en outre une fonction acide carboxylique, de préférence en position terminale dudit groupement alkyle.
5. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le sel d’ammonium est choisi parmi le dichlorhydrate d’histidine O-méthylée, le chlorhydrate de guanine, le chlorhydrate de glycine O-méthylée, le dichlorhydrate de vitamine B1 , le chlorhydrate de vitamine B6 et le chlorhydrate de 2-triméthylammonioacétate.
6. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le citronellal est utilisé sous forme d’une huile essentielle, de préférence choisie parmi le groupe constitué d’huiles essentielles provenant des espèces : Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus, Melissa officinalis ou Citrus hystix, de préférence provenant des espèces Eucalyptus citriodora, Cymbopogon winternianus ou Citrus hystix.
7. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l’issue de l’étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le citronellal, l’isopulégol et un acétal, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane-3,8-diol.
8. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes caractérisé en ce que la phase organique obtenue à l’issue de l’étape e) comprend en outre au moins un composé choisi parmi le linalool, le citronellol et le géraniol.
9. Procédé selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu’il comprend en outre une étape f) d’ajout d’au moins un composé choisi parmi le citronellol, le géraniol, le terpinéol et le caryophyllène à la phase organique comprenant du p-menthane-3,8-diol obtenue à l’étape e).
10. Composition susceptible d’être obtenue par le procédé selon l’une des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins 70% en moles de p-menthane-3,8-diol par rapport au nombre de moles total de la composition, du citronellal et un acétal, et éventuellement de l’isopulégol, ledit acétal étant produit par réaction entre le citronellal et le p-menthane- 3,8-diol.
11. Composition selon la revendication 10, caractérisée en ce qu’elle comprend de 70 à 98% en moles de p-menthane-3,8-diol.
12. Composition selon la revendication 10 ou 1 1 , caractérisée en ce qu’elle comprend par rapport au nombre de moles total de la composition:
- de 70 à 98% en moles de p-menthane-3,8-diol,
- de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 0,5 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 10% en moles de citronellal,
- de 0,1 à 20% en moles, de préférence de 0,5 à 10% en moles, préférentiellement de 1 à 5% en moles d’acétal, et éventuellement
- de 1 à 30% en moles, de préférence de 1 à 20% en moles, préférentiellement de 1 à 15% en moles d’isopulégol.
13. Composition selon l’une quelconque des revendications 10 à 12, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de terpinéol.
14. Composition selon l’une quelconque des revendications 10 à 13, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de 0,1 à 10% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de caryophyllène.
15. Composition selon l’une quelconque des revendications 10 à 14, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de 0,1 à 15% en moles, de préférence de 0,5% à 5% en moles de linalool.
16. Composition selon l’une quelconque des revendications 10 à 15, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1 à 30% en moles, préférentiellement de 2 à 20% en moles de citronellol.
17. Composition selon l’une quelconque des revendications 10 à 16, caractérisée en ce qu’elle comprend en outre de 0,1 à 40% en moles, de préférence de 1 % à 35% en moles de géraniol.
18. Utilisation de la composition selon l’une quelconque des revendications 10 à 17 en tant qu’agent répulsif d’au moins un arthropode hématophage.
19. Utilisation selon la revendication 18, caractérisée en ce que l’arthropode hématophage est choisi parmi le groupe constitué des moustiques, des tiques et des midges.
20. Utilisation selon la revendication 18 ou 19, caractérisée en ce que l’arthropode hématophage est choisi parmi les moustiques, de préférence du genre Aedes, Anopheles, ou Culex, de préférence le moustique est Aedes albopictus.
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002136A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-20 R & C Products Pty. Limited Insectifuge

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3450680B2 (ja) 1997-10-28 2003-09-29 高砂香料工業株式会社 パラ−メンタン−３，８−ジオールの製造方法
WO2005025313A1 (fr) * 2003-09-05 2005-03-24 Poseidon Ocean Sciences Propyleneglycol-carbonate menthole et ses analogues en tant qu'insectifuges
BRPI0816678A2 (pt) * 2007-09-13 2014-10-07 Ian Thomas Dell Composição que contém p-metano-3,8-diol e seu uso como repelente de insetos.
EP2862442A1 (fr) 2013-10-16 2015-04-22 Fulltec GmbH Produit destiné à repousser les insectes
CN106380377A (zh) * 2016-09-07 2017-02-08 张家港威胜生物医药有限公司 一种顺式对薄荷基‑3，8‑二醇的制备方法

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992002136A1 (fr) * 1990-08-06 1992-02-20 R & C Products Pty. Limited Insectifuge

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