EP3982753A1 - Verfahren zum ermitteln der wirksamkeit eines sterilisationsverfahrens für ein medizinprodukt in einem sterilisationsgerät, datenverarbeitungsanlage, computerprogrammprodukt, und medizinprodukt - Google Patents

Verfahren zum ermitteln der wirksamkeit eines sterilisationsverfahrens für ein medizinprodukt in einem sterilisationsgerät, datenverarbeitungsanlage, computerprogrammprodukt, und medizinprodukt

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Publication number
EP3982753A1
EP3982753A1 EP19759337.9A EP19759337A EP3982753A1 EP 3982753 A1 EP3982753 A1 EP 3982753A1 EP 19759337 A EP19759337 A EP 19759337A EP 3982753 A1 EP3982753 A1 EP 3982753A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sterilization
medical product
cells
medium
cell
Prior art date
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Pending
Application number
EP19759337.9A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Carsten Frank
Frank Müller
Valentin SCHWARZ
Manuel FEUERHUBER
Christoph Hochenauer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Original Assignee
Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Fresenius Medical Care Deutschland GmbH filed Critical Fresenius Medical Care Deutschland GmbH
Publication of EP3982753A1 publication Critical patent/EP3982753A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
    • C12Q1/22—Testing for sterility conditions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
    • A61L2/02—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using physical processes
    • A61L2/04—Heat
    • A61L2/06—Hot gas
    • A61L2/07—Steam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2/00—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor
    • A61L2/16—Disinfection or sterilisation of materials or objects, in general; Accessories therefor using chemical substances
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    • A61L2/206—Ethylene oxide
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    • A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
    • A61L2202/10—Apparatus features
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    • A61L2202/122—Chambers for sterilisation
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61L2202/00—Aspects relating to methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects
    • A61L2202/10—Apparatus features
    • A61L2202/14—Means for controlling sterilisation processes, data processing, presentation and storage means, e.g. sensors, controllers, programs

Definitions

  • the invention relates to a method for determining the effectiveness of a sterilization method for a medical product or a packaged medicament in a sterilization device.
  • medical devices are mainly used, always including packaged drugs.
  • Sterilization processes are used to sterilize medical devices or packaged pharmaceuticals before they are used, i.e. to free them from potentially harmful germs.
  • sterilization methods include steam sterilization, hot air sterilization, autoclaving, gamma sterilization, electron steel sterilization, ethylene oxide sterilization and plasma sterilization.
  • drugs in particular packaged drugs, further in particular bag-packed drugs, further in particular bag-packed solutions and devices for peritoneal dialysis, are referred to as medical products.
  • the sterilization usually takes place in a closed sterilization chamber of a sterilization device into which the medical product is placed.
  • the sterility is verified by validating the sterilization process used. It is scientifically proven that a with sterilization process carried out with certain parameters always achieves the desired result.
  • the desired result is defined by the factor by which the germ load in the medical product is reduced by the sterilization process.
  • An effective sterilization can, for example, be considered to have taken place if the germ load has been reduced by a factor of 10 12 .
  • a common method for determining the effectiveness of a sterilization process consists in placing a test specimen at a critical point on a medical product which is provided with a known bacterial load.
  • a critical point here is a point on the medical product at which a particularly low effect of the sterilization process is expected, for example because the point heats up particularly slowly or because it is particularly difficult to reach for media used for sterilization.
  • the medical device is then subjected to the sterilization process.
  • the test specimen is then removed and the remaining germ load is determined.
  • Paper strips that are inoculated with particularly temperature-stable germs, for example with Geobacillus stearothermophilus, are often used as test specimens.
  • the sterilization process is considered safe and has been validated.
  • the method described is generally recognized, it does have considerable disadvantages in some cases.
  • the evaluation of the test specimens requires a considerable amount of equipment and time, since an incubation period of several days in a nutrient medium is required before the remaining germs can be evaluated in order to return to a germ density that can be meaningfully evaluated.
  • it can happen that a critical point on the medical product is difficult or impossible to reach with the test specimen, for example if the medical product is thin Includes channels or tubing.
  • test specimen influences the concentration of a medium used in the sterilization process, for example by a strip of paper absorbing water and thus reducing the humidity in its surroundings.
  • a test specimen influences the concentration of a medium used in the sterilization process, for example by a strip of paper absorbing water and thus reducing the humidity in its surroundings.
  • WO 00/27228 A1 and WO 00/27229 A1 methods are known for calculating the reduction in bacterial load achieved at a critical point of a food product during thermal sterilization. For this purpose, however, only the temperature profile is simulated at a so-called "cold spot" of the product, the dependence on other media is not taken into account.
  • Another object of the invention is to provide an improved method for validating a sterilization method for medical products.
  • a method for determining the effectiveness of a sterilization method for a medical product in a sterilization device comprising the steps of: providing a data structure, the data structure being a grid formed from a plurality of three-dimensional cells represents, replication of the medical product arranged in the sterilization device in the data structure in such a way that a first plurality of cells of the grid represent a body of the medical device and that a second plurality of cells represent an interior of the sterilization device that is not occupied by the body of the medical device , Simulating an initial state in the data structure in such a way that each cell of the second plurality of cells contains data relating to the temperature prevailing at the location of the cell, the amount of a first Me diums, and the amount of a second medium in the area of the cell replicating, stepwise, changes in temperature, amount of first medium, and amount of second medium occurring in each cell of the second plurality of cells during the sterilization process, calculating a
  • the individual media can have a significant influence on the heat transfer between the individual cells, e.g. on the heat transfer between the interior of the sterilization device and the body of the medical device.
  • the entire free interior space that is not filled by solid components of the medical product is referred to as the interior of the sterilization device. This also includes internal cavities in the medical device.
  • the amount of the individual media can also have a direct influence on the reduction of the germ load.
  • k is the so-called inactivation rate, which indicates what proportion of the germ population is deactivated or killed in an infinitesimally short time interval dt.
  • the inactivation rate is heavily dependent on the temperature, the inactivation rate increasing roughly exponentially with the temperature.
  • the inactivation rate is also dependent on the heat transfer from the medium surrounding a germ to the germ itself.
  • the amount or concentration of directly active media such as ethylene oxide also has a direct influence on the inactivation rate k.
  • the method according to the invention it is now calculated in many individual steps how the temperature and the amount of the individual media changes in the cell of the grid.
  • causes for the change in the amount of media are, for example, flow and diffusion processes, but also heat transfer processes such as condensation and evaporation.
  • the resulting change in the germ load is determined for each cell of the grid, so that after the simulation of the complete sterilization process for each cell of the grid, the finally achieved reduction in the germ load is known.
  • the replication also affects the edges of the cells and thus possibly the surface of the medical device. Thus, the entire sterilization process is computationally reproduced or simulated.
  • the method according to the invention offers the advantage that the effectiveness of a sterilization method for a specific medical product can be determined without this method actually having to be carried out and without subsequently having to evaluate test specimens in a complex manner. This will make it possible to determine the impact of changes on the effectiveness of the procedure. Both design changes of the medical product and parameter changes of the sterilization process can be simulated. In this way, both the medical product and the sterilization process can be optimized with regard to the use of material and energy.
  • the method according to the invention offers the advantage that when determining the effectiveness of a sterilization method, it is also possible to take into account locations of a medical product which are not accessible to test bodies.
  • the amount of a third medium in each cell can also be taken into account.
  • Ethylene oxide or hydrogen peroxide for example, which are used in gas or plasma sterilization, can be taken into account as a third medium.
  • the amount of this media in each cell has a direct influence on the respective rate of inactivation.
  • a phase transition of the first, second and / or third medium can be taken into account according to a special development.
  • a medical product before sterilization in the autoclave, can be loaded with water in order to provide sufficient steam for the actual sterilization process.
  • a medical product or a gas-filled component of the medical product can first be exposed to a vacuum in a pretreatment so that air is sucked out of the medical product, and then “ventilation” with water vapor takes place. The water vapor then penetrates into the medical device and largely condenses on the surface of the medical device to form water droplets.
  • a change in shape of the medical product can also be taken into account when simulating the sterilization method.
  • values for the elastic and / or plastic behavior of the respective material can be assigned to the cells of the grid that represent the medical product.
  • a water supply evaporates during the sterilization process, the medical product can inflate, which significantly influences the flow and diffusion processes. Taking this deformation into account results in an even more precise simulation of the sterilization process.
  • a diffusion of the first, second and / or third medium through the material of the medical product can be taken into account when simulating the sterilization method.
  • Diffusion of media can be intended or even necessary.
  • the ethylene oxide has to diffuse through the packaging in order to reach the actual medical product.
  • the packaging is to be understood as a component of the medical product.
  • unintentional diffusion can also have a significant impact on the effectiveness of the sterilization process. Overall, the significance of the simulation can be increased even further by taking diffusion into account.
  • the first medium to be considered is usually air.
  • the second medium to be considered is usually water, which can be both liquid and water vapor.
  • Ethylene oxide or hydrogen peroxide can be used as the third medium or, in the absence of water, as the second medium.
  • One or more of the above-mentioned objects are achieved according to a second aspect of the invention by a method for validating a sterilization method for medical products with the following steps: determining a germ load reduction to be achieved by the sterilization method; Performing a method according to the first aspect of the invention; Comparing the reduction in the germ load determined in each cell of the second plurality of cells; and rating the Sterilization process as effective if the required reduction in germ load has been achieved for each of the cells, or classification of the sterilization process as ineffective if the required reduction in germ load has not been achieved for at least one of the cells.
  • the method described significantly simplifies the validation of a sterilization process, since the introduction of test specimens and the subsequent evaluation of the test specimens can be dispensed with. Since the validation of a sterilization process for a specific medical product is a prerequisite for the approval of both the sterilization process and the medical product itself in many legal systems, the approval of new medical products can be simplified and accelerated so that new and innovative medical products can be marketed more quickly and thus benefit patients can.
  • a control method can also be carried out with the following steps: introducing a test specimen provided with a known germ load at a predetermined location of a medical product to be sterilized, performing the sterilization process to be validated with the medical product, determining the Sterilization processes achieve a reduction in the germ load of the test specimen, and the sterilization process is classified as effective only if the actually achieved reduction in the germ load of the test specimen corresponds sufficiently precisely to the reduction in the germ load calculated for the corresponding location.
  • the method is advantageous compared to the validation according to the prior art.
  • the simulation can prove that the location at which the test specimen was introduced is actually a critical location for the medical product, i.e. a location at which the sterilization process brings about the slightest reduction in the germ load.
  • the method described can be used to prove that the result of the simulation at the location where the test specimen was introduced corresponds to the actual result of the sterilization process matches. It can then be assumed that the simulation result is also correct for the actually critical location.
  • a data processing system comprising at least one processor, a memory, input means, and output means, which is further developed in that program code information is stored in the memory that is suitable for execution to cause the processor to carry out a method according to the above descriptions.
  • the data processing system can comprise a commercially available computer which is expediently equipped with one or more powerful processors and sufficient main memory for the computationally expensive method.
  • the input means can also include an interface to a network via which the data processing system is connected to a database in which information about geometric and material-specific properties of one or more medical products is stored.
  • the output means can also comprise a storage medium on which the results of the described methods are stored as data.
  • This data can include tables in which the results are presented numerically.
  • the data can also include images and / or videos by means of which the course or the result of the described method are visualized.
  • the program code information can be stored in the form of an executable computer program on a storage medium of the computer, for example on a hard disk.
  • one or more of the objects mentioned are achieved by a computer program product, comprising a data carrier and program code information stored on the data carrier which, when executed by a processor, is suitable to cause the processor to execute a method as described above.
  • a computer program product comprising a data carrier and program code information stored on the data carrier which, when executed by a processor, is suitable to cause the processor to execute a method as described above.
  • One or more of the stated objects are achieved according to a fifth aspect of the invention by a sterilized medical product which has been subjected to a sterilization method, the effectiveness of which has been determined by a method according to the description above, or which has been validated according to a method according to the above statements is.
  • One or more of the objects mentioned are achieved according to a sixth aspect of the invention by a medical product which was manufactured in a sterilization device, the effectiveness of the sterilization method on which this system is based having been determined by a method according to the description above, or which is determined by a method according to the above has been validated.
  • the sterilization device includes all means that are necessary to carry out the sterilization process.
  • the sterilization device also includes the means that are necessary to ensure ventilation with water vapor, but also, for example, an autoclave chamber.
  • Fig. 1 a medical product
  • Fig. 2 a sterilization device for a medical product
  • FIG. 1 a sectional view of the medical product.
  • FIG. 3b a section of FIG. 3a with a lattice structure
  • FIG. 4a-4c possible visualizations of a simulation result.
  • FIG. 5 a data processing system.
  • FIG. 1 shows a medical product; the example shown is a bag set 1 for peritoneal dialysis.
  • dialysis fluid is introduced into the patient's abdominal cavity via a catheter in the abdominal wall.
  • pollutants from the patient's blood are washed into the dialysis fluid and thus removed from the blood.
  • the dialysis fluid enriched with harmful substances, the so-called dialysate is drained from the patient's abdomen and replaced with fresh dialysis fluid.
  • the bag set 1 comprises a solution bag 2 which has two chambers 3, 4 filled with dialysis fluid and an empty chamber 5 for technical reasons.
  • the empty chamber 5 is also referred to as a lambda chamber due to its shape.
  • Each of the chambers 3, 4, 5 is provided with a connecting piece.
  • Two components of a dialysis solution are stored in the chambers 3, 4, a glucose solution and a buffer solution for regulating the pH of the finished dialysis solution.
  • the glucose solution and the buffer solution are only mixed during use, i.e. immediately before being introduced into the patient's abdominal cavity.
  • the bag set 1 comprises an empty drainage bag 10 which is provided with two connecting pieces.
  • the drainage bag 10 has a single receiving chamber 11, not visible in FIG. 1, for dialysate.
  • the latter can be equipped with stiffening rods (not shown).
  • a central connector 15 of the bag set 1 is used to connect the bag set to the patient's catheter.
  • the central connector 15 is connected to the solution bag 2 and to the drainage bag 10 via hoses 16, 17.
  • Either the solution bag 2 or the drainage bag 10 can be connected to the catheter via a valve (not shown).
  • the tube 16 connects the central connector 15 to the solution bag 2.
  • the tube 16 is rolled up in a spiral shape, which is why it is also referred to as a solution ring.
  • the hose 16 is with the Connection piece of the solution bag 2 connected, which opens into the empty chamber 5.
  • the hose 17 connects the central connector 15 to one of the connecting pieces of the drainage bag 10.
  • a second connecting piece can be provided, for example, in order to gain access to the drainage bag with the aid of a syringe. Then, for example, a sample can be made for analyzing the dialysate.
  • the tube 17 is also rolled up in the packed state and is referred to as a drainage ring.
  • the individual components of the bag set 1 are subjected to a pretreatment before they are put together in order to deposit water in all the air-filled rooms for the later sterilization process.
  • the components are placed in a vacuum chamber.
  • This chamber is then evacuated to a pressure of, for example, between 150hpa and 300hpa residual pressure and then suddenly flooded with water vapor, for example to a pressure of about 1450hpa, for example with the aid of a steaming nose.
  • the steam penetrates the cavities of the components of the medical device and condenses into water droplets.
  • This pretreatment is known as vapor deposition.
  • the bag set 1 is then put together and welded into a plastic bag (not shown) for storage and transport.
  • the packaged bag set 1 must be sterilized before use in order to avoid infection of the patient.
  • FIG. FIG. 2 shows a sterilization device for medical products, which is an autoclave 20.
  • the autoclave has a sterilization chamber 21, in which in the example shown 24 packaged bag sets 1 are arranged on suitable lattice supports.
  • the sterilization chamber 21 can be closed by a pressure test, not shown, by a door. During the sterilization process, the sterilization chamber 21 is exposed to hot steam under high pressure. For example, a pressure of 2600hpa and a temperature of about 130 ° C can be achieved.
  • the combination of high pressure and high temperature kills germs present in the bag system 1 so that they can no longer cause infection of the patient.
  • the effectiveness of the sterilization process depends on various parameters. In addition to the pressure and the temperature in the sterilization chamber 21 and the duration of treatment, this also includes the temperatures actually reached in the medical product and the amounts of water available in the cavities, their evaporation rate and the resulting water vapor concentrations.
  • test bodies which have a known load of test germs.
  • test germs particularly temperature-stable germs are used as test germs, for example of the genus Geobacillus stearothermophilus.
  • the samples equipped in this way are then subjected to the sterilization process in question, and the effect of the sterilization process on the test specimens is then determined. For this purpose, these are incubated in a nutrient solution for several days and the population of the test germs is evaluated.
  • a method is proposed here to determine the effectiveness of the sterilization process by means of a simulation.
  • the medical product and the interior of the sterilization device are reproduced in a three-dimensional grid. This is shown schematically in FIGS. 3a and 3b.
  • FIG. 3 a shows a section through the bag set 1 along a plane which runs through the line AA ′ (FIG. 1) and runs perpendicular to the bag 2, 10 plane of extension. It can be seen that the solution bag 2 is formed from a lower film layer 30 and an upper film layer 31, which extend along connecting lines 32, 33, 34, 35 are connected such that the chambers 3, 4 for the dialysis solutions and the lambda chamber 5 are formed.
  • the drainage bag 10 also consists of a lower film layer 40 and an upper film layer 41, which are connected along connecting lines 42, 43 such that the receiving chamber 11 is formed.
  • the respective film layers 30, 31, 40, 41 can be glued, welded or otherwise connected to one another in such a way that an essentially gas and liquid-tight connection results.
  • FIG. 3 b shows an enlargement of a detail X from FIG. 3 a, which shows the lower film layer 30 and the upper film layer 31 of the solution bag 2 in the area of the lambda chamber 5.
  • a three-dimensional grid 100 is shown here, which is used to simulate the bag set 1 in a data structure.
  • the grid 100 is shown two-dimensionally in FIG. 3b for the sake of clarity, it is actually a three-dimensional grid made up of a plurality of grid cells Z.
  • all cells Z of the grid are of the same size and shape, for example as a tetrahedron.
  • individual cells can also have a different shape and / or size.
  • each of the cells Z it is determined whether there is a physical component of the medical product at the corresponding location, such as the film layers 30, 31 of the solution bag 2 at the locations of the cells Zi, Z 2 , or whether it is a cell in a cavity or in the vicinity of the medical device, such as cells Z 3 , Z 4 .
  • a data record is provided in the data structure for each cell Z of the grid 100.
  • the data record contains the prevailing temperature and material data of the medical device, such as the elastic properties of the material, the heat capacity, the thermal conductivity and the permeability for various media (air, water, steam, Etc.).
  • the data set contains the quantities of the media (air, water, water vapor, etc.) present in the respective cell as well as data on their thermodynamic state (temperature, pressure, flow velocity and - direction, etc.).
  • information is provided regarding a germ load or a reduction in germ load that has been achieved.
  • Boundaries G are formed between adjacent cells Z, which can be seen as lines in FIG. 3b.
  • the data structure is then filled with data in such a way that it represents an initial state at the beginning of the sterilization process. For example, all cells will be around room temperature, and the pressure will be around 1000hpa in each cell that represents a cavity.
  • a mixture of air and water vapor is present in all cells that are located outside the medical device, for example steam or a steam-air mixture with approx. 2.6 to 3.6 bar absolute pressure and a temperature of 130 ° C., for example.
  • the previous vapor deposition may result in different conditions. Some cells here are possibly filled with water, while in other cells there is a mixture of air and water vapor and also condensed water, which corresponds to complete saturation.
  • all cells are correspondingly filled with the respective liquid.
  • a time interval simulated by a computation step can be, for example, one second, but longer or shorter time intervals can also be implemented.
  • the sterilization chamber 21 is supplied with superheated steam, so that in some cells, which represent this space, the pressure, the amount of water vapor and the temperature rise.
  • the sterilization chamber 21 is supplied with superheated steam, so that in some cells, which represent this space, the pressure, the amount of water vapor and the temperature rise.
  • the calculation methods to be used for this are well known from numerical fluid mechanics and therefore do not need to be explained in more detail here. Essentially, the following effects must be taken into account: Temperature equalization: If there is a temperature difference between two neighboring cells, thermal energy is transferred through the interface from the warmer to the colder cell, whereby the temperatures are equal.
  • Pressure equalization If there is a pressure difference between two neighboring cells, some of the media from the cell with higher pressure will flow through the interface into the cell with lower pressure, so that the pressures will equalize.
  • Concentration equalization If there is a difference in concentration of a medium or a difference in the partial pressures of the media between two neighboring cells, then part of the medium will diffuse through the interface into the cell with a lower concentration or partial pressure, so that the concentrations or partial pressures are equal .
  • Natural convection If there is a difference in density between two neighboring cells, this results in natural convection.
  • the state of the atmosphere in the sterilization chamber 21 is kept constant, so that essentially only compensation processes take place within the medical product.
  • the course of these equalization processes is of considerable importance for the success of the sterilization process Meaning, therefore, the entire duration of the sterilization process is further modeled or simulated using the method described above.
  • a cooling process downstream of the sterilization process in which the dialysis solutions present in the solution bag in particular are to be cooled in order to avoid premature degradation, can, however, be excluded if necessary.
  • a biocidal gas such as ethylene oxide can be introduced into the sterilization chamber and diffused into the medical product.
  • the corresponding diffusion processes can be simulated using the simulation method.
  • the injection of ethanol, for example in plug connections, can also be adjusted in this way.
  • the diffusion of media through the material of the medical device can be modeled in the simulation by adding data on the absorption capacity (for example as permeability or diffusion data) of the material for individual media to the data structure. If, for example, the material can absorb a certain amount of water vapor, then water vapor will diffuse into the respective cell via an interface if the concentration of the water vapor in the neighboring cell is sufficiently high. In this way, water vapor can slowly spread through the material cell by cell and also escape again at the interfaces with cavities where there is a lower concentration. For example, water vapor can diffuse from the sterilization chamber through the film layers 30, 31 into the lambda chamber 5. The diffusion of other media such as ethylene oxide or ethanol can also be simulated in the same way.
  • other media such as ethylene oxide or ethanol can also be simulated in the same way.
  • the elastic and / or plastic deformability of the material of the medical product can be stored in the data structure.
  • it can then be determined whether a force is acting on a cell that represents a physical component of the medical product so that it moves. If a movement of the material in the cell is detected, the grid can either remain unchanged and the movement can be mapped by assigning the corresponding status data to an adjacent cell into which the material has moved. It may also be necessary to add or remove individual cells. In this case, however, it can happen that after the shift there are cells to which no status data are assigned, which leads to problems.
  • a better solution is that the entire grid is constructed dynamically in such a way that the size and position of the individual grid cells can change in order to take account of such expansion effects. Care must be taken that in areas where a significant change in volume is to be expected, a sufficiently fine grid structure is selected so that the result does not end up being inaccurate due to grid cells that are too large.
  • each cell can be assigned a specific germ load, for example an occupancy of 10 6 germs of the genus Geobacillus stearothermophilus.
  • the inactivation rate k is determined as a function of the environmental parameters present in each case, that is to say for example the temperature, the water vapor concentration, and / or the concentration of active media such as ethylene oxide.
  • a logarithmic germ reduction F can also be determined in every calculation step and for every calculation cell and then added up to determine the germ reduction achieved during the entire sterilization process:
  • results of the simulation can be displayed or visualized in different ways.
  • One possibility is to output the smallest germ reduction achieved in the medical product as a number.
  • Sterilization process can be output as a diagram for a selected cell.
  • Further options are to display selected parameters in a color-coded or gray-scale-coded manner in sectional views of the medical product.
  • the state can be displayed at a certain point in time during the sterilization process, for example the temperature or the germ reduction achieved after 1000 seconds, after 2000 seconds and at the end of the sterilization process.
  • FIGS. 4a to 4c for example, visualizations of the temperature of the dialysis solutions after a sterilization process are shown.
  • Fig. 4a shows the temperature on the outer surfaces of the solution chambers 3, 4
  • Figure 4b shows the
  • FIG. 4c shows the temperature in a section perpendicular thereto. It can be seen that in the example shown a very homogeneous end temperature of the solutions has been reached.
  • the course of the respective parameters over the duration of the sterilization process can also be provided as a video. Pressure, water vapor concentration and / or the achieved germ reduction can also be shown in similar displays.
  • the simulation method described can be used to determine the effectiveness of a sterilization method for a specific medical product, as in the example shown for the bag set 1. In this way, after a design change or a new development of a medical product, it can be checked whether a known sterilization process is sufficient to safely sterilize the medical product. In this way, the effects of adjustments on sterilizability can be tested without having to make and sterilize samples for each adjustment.
  • parameter changes to sterilization processes can be examined with the described simulation process for their effects on the result without having to accept the described effort for the implementation and sampling.
  • a germ reduction to be achieved by the sterilization process is specified, which is, for example, 12 log levels, i.e. a germ reduction by a factor of 10 12 .
  • the simulation is then used to check that the required germ reduction is achieved at every point on the medical device. If the required reduction is achieved, the successful sterilization is validated and the medical device can be approved.
  • the reliability of the detection can be further increased if, in addition to the simulation, a sample is taken with a test specimen and the result of the Simulation is compared with the result of the sampling. Approval can then be made dependent on the results agreeing.
  • the sampling can be carried out at a point on the medical device that is not a critical point, since only the conformity with the simulation result has to be proven. This can reduce the cost of sampling. Influences of the test specimen on the media distribution in the medical device can be taken into account in the simulation or compensated for by a corresponding media surcharge or discount.
  • proof of correspondence between simulation and sampling can be provided if the sterilization process is aborted, if, for example, the actually necessary germ reduction has not yet been achieved. This has the advantage that there is still a larger population of test germs on the test specimen after the sterilization process, which is easier to evaluate.
  • the validation procedure described enables a new or modified medical device to be brought to market even faster.
  • the initial state may not be identical for each individual medical product.
  • the position and / or size of water droplets which get into the medical product as a result of the vaporization can be random and differ from medical product to medical product.
  • the position of water droplets in the tube section can have relevant effects on the result of the sterilization process.
  • a simulation method of the sterilization process analogous to the above-described can also be used designed simulation method for the vapor deposition process can be carried out.
  • the actual position and size of water droplets formed by condensation are, on the one hand, highly random, so that at best estimates are possible.
  • the water droplets can move and unite in the medical device when the medical device is moved between the steaming and the sterilization.
  • the described simulation method can be carried out on a data processing system as shown in FIG.
  • the data processing system 100 comprises a central unit 101 with at least one processor 102 and a memory element 103.
  • the at least one processor 102 can be a powerful multi-core processor which is optimized for the execution of complex mathematical tasks.
  • the storage element 103 may include writable components (RAM) and non-writable components (ROM).
  • RAM writable components
  • ROM non-writable components
  • the storage element 103 preferably has a high storage capacity and a high writing or reading speed.
  • the central processing unit 101 can be operated by a commercially available computer, e.g. a pc.
  • the central unit is connected to input means and output means via which information about the sterilization process to be simulated can be input and output.
  • the input means can e.g. a keyboard 104 and a mouse 105.
  • the output means can comprise a monitor 106. If the monitor 106 is a touchscreen, it can also function as an input means at the same time.
  • the central unit can be connected directly or via a network 110 to a database 111 in which design data of one or more medical products, one or more sterilization devices and / or data of one or more sterilization processes are stored.
  • the processor 102 can access the data stored in the database 11 to simulate a medical product and / or a sterilization device in a data structure and / or to simulate a sterilization method using the simulation method described above.
  • the central unit 101 is also connected to a read / write device 112 for data carriers 113.
  • the data carrier 113 is a CD or DVD; alternatively, other known exchangeable or non-exchangeable data carriers can be used.
  • Program code information that can be transferred by the processor 102 into the memory element 103 can be stored on the data carrier 113.
  • the processor 102 can then read out this program code information step by step from the memory element 103 and execute it, which causes the processor to execute the simulation method described above.
  • the central unit can also use the read / write device to store the results of the simulation method on a data carrier 113. Alternatively, the results can be visualized on the monitor 106 and / or stored in the database 1 1 1.
  • the representation of the data processing system 100 in FIG. 5 is greatly simplified for a better overview.
  • the at least one processor 102 in a real data processing system is not connected directly to the peripheral devices 104, 105, 106, 112, but rather via suitable interface elements.

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Abstract

Es wird ein Verfahren zum Ermitteln der Wirksamkeit von Sterilisierverfahren für Medizinproduktevorgestellt mit den Schritten: Bereitstellen einer Datenstruktur, wobei die Daten Struktur ein aus einer Vielzahl von dreidimensionalen Zellen gebildetes Gitter repräsentiert, Nachbilden des in dem Sterilisationsgerät angeordneten Medizinprodukts in der Datenstruktur dergestalt, dass eine erste Mehrzahl von Zellen des Gitters einen Körper des Medizinprodukts repräsentieren, und dass eine zweite Mehrzahl von Zellen einen Innenraum des Sterilisationsgerätes repräsentieren, der nicht durch den Körper des Medizinprodukts eingenommen ist, Nachbilden eines Ausgangszustands in der Daten Struktur dergestalt, dass jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen Daten hinsichtlich der am Ort der Zelle vorherrschenden Temperatur, der im Bereich der Zelle befindlichen Menge eines ersten Mediums, und der im Bereich der Zelle befindlichen Menge eines zweiten Mediums zugewiesen wird, Schrittweises Nachbilden von während des Sterilisationsverfahrens in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen auftretenden Änderungen der Temperatur, der Menge des ersten Mediums, und der Menge des zweiten Mediums, und Berechnen einer in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen während des Sterilisationsverfahrens erreichten Reduktion einer Keimbeladung unter Berücksichtigung der in jedem Schritt in der jeweiligen Zelle vorherrschenden Temperatur, Menge des ersten Mediums, und Menge des zweiten Mediums. Weiterhin werden eine Datenverarbeitungsanlage sowie ein Computerprogrammprodukt zur Durchführung des Verfahrens vorgestellt.

Description

Verfahren zum Ermitteln der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein Medizinprodukt in einem Sterilisationsgerät, Datenverarbeitungsanlage,
Computerprogrammprodukt, und Medizinprodukt
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Ermitteln einer Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein Medizinprodukt oder ein verpacktes Arzneimittel in einem Sterilisationsgerät. Im Nachfolgenden wird, um Längen zu vermeiden, hauptsächlich von Medizinprodukten gesprochen, wobei stets auch verpackte Arzneimittel mit gemeint sind.
Sterilisationsverfahren werden angewendet, um Medizinprodukte oder verpackte Arzneimittel vor Ihrer Verwendung zu sterilisieren, also von potenziell schädlichen Keimen zu befreien. Bekannte Sterilisationsverfahren umfassen Dampfsterilisation, Heißluftsterilisation, Autoklavieren, Gammasterilisation, Elektronenstahlsterilisation, Ethylenoxidsterilisation und Plasmasterilisation. Im Rahmen dieser Anmeldung werden auch Arzneimittel, insbesondere verpackte Arzneimittel, weiter insbesondere beutelverpackte Arzneimittel, weiter insbesondere beutelverpackte Lösungen und Vorrichtungen für die Peritonealdialyse, als Medizinprodukt bezeichnet.
Die Sterilisation erfolgt zumeist in einer geschlossenen Sterilisationskammer eines Sterilisationsgeräts, in welche das Medizinprodukt eingebracht ist.
Um eine Gefährdung von Patienten, an denen das Medizinprodukt verwendet werden soll, zu vermeiden muss sichergestellt sein, dass das Medizinprodukt nach Durchführung des Sterilisationsverfahrens tatsächlich steril, also im Wesentlichen frei von Keimen ist.
Während die prinzipielle Wirksamkeit bekannter Sterilisationsverfahren wissenschaftlich hinreichend nachgewiesen ist, ist die tatsächliche Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens bei Anwendung auf ein bestimmtes Medizinprodukt von vielen Parametern abhängig, unter Anderem von Form und Materialbeschaffenheit des Medizinprodukts und von den ausgewählten Prozessparametern des Sterilisationsverfahrens, z.B. dem Temperaturverlauf, eingesetzten Medienmengen und der Verfahrensdauer.
Da die Individuelle Kontrolle der Sterilität eines Medizinprodukts praktisch unmöglich ist, ohne dabei die Einsatzfähigkeit des Medizinprodukts zumindest einzuschränken, erfolgt der Nachweis der Sterilität durch eine Validierung des angewendeten Sterilisationsverfahrens. Hierbei wird wissenschaftlich nachgewiesen, dass ein mit bestimmten Parametern durchgeführtes Sterilisierungsverfahren immer das gewünschte Ergebnis erzielt. Hierbei wird das erwünschte Ergebnis über den Faktor definiert, um welchen eine Keimbelastung in dem Medizinprodukt durch das Sterilisationsverfahren reduziert wird. Eine wirksame Sterilisation kann z.B. dann als erfolgt gelten, wenn die Keimbelastung um einen Faktor von 1012 reduziert wurde.
Ein gängiges Verfahren zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens besteht darin, dass an eine kritische Stelle eines Medizinprodukts ein Probekörper eingebracht wird, der mit einer bekannten Keimbelastung versehen ist. Als eine kritische Stelle wird hier eine Stelle des Medizinprodukts bezeichnet, an welcher eine besonders geringe Wirkung des Sterilisationsverfahrens erwartet wird, beispielsweise weil sich die Stelle besonders langsam erwärmt, oder weil sie für zur Sterilisation verwendete Medien besonders schwer zu erreichen ist.
Das Medizinprodukt wird dann dem Sterilisationsverfahren unterzogen. Anschließend wird der Probekörper entnommen und die verbleibende Keimbelastung ermittelt.
Als Probekörper kommen oftmals Papierstreifen zum Einsatz, die mit besonders temperaturstabilen Keimen beimpft sind, beispielsweise mit Geobacillus stearothermophilus.
Wenn die Auswertung des Probekörpers ergibt, dass die erforderliche Reduzierung der Keimbelastung erreicht worden ist, gilt das Sterilisationsverfahren als sicher und ist validiert.
Während die beschriebene Methode allgemein anerkannt ist, weist sie doch zum Teil erhebliche Nachteile auf. Zum einen erfordert die Auswertung der Probekörper einen erheblichen apparativen und zeitlichen Aufwand, da vor einer Auswertung der verbliebenen Keime zunächst eine mehrtägige Bebrütung in einem Nährmedium erforderlich ist, um wieder zu einer sinnvoll auszuwertenden Keimdichte zu kommen. Zum anderen ist das Einbringen der Probekörper in das zu sterilisierende Medizinprodukt oftmals schwierig. Wenn beispielsweise das Medizinprodukt ein geschlossenes Volumen aufweist, so muss dies ggf. eröffnet werden, um den Probekörper einzubringen. Dadurch können auch die Ergebnisse der Validierung verfälscht werden. Zusätzlich kann es Vorkommen, dass eine kritische Stelle des Medizinprodukts mit dem Probekörper schwer oder überhaupt nicht zu erreichen ist, beispielsweise wenn das Medizinprodukt dünne Kanäle oder Schläuche umfasst. Ein weiterer störender Effekt besteht darin, dass ein Probekörper die Konzentration eines im Sterilisationsverfahren verwendeten Mediums beeinflusst, beispielsweise indem ein Papierstreifen Wasser aufnimmt und somit die Luftfeuchtigkeit in seiner Umgebung reduziert. Aus den Patentanmeldungen WO 00/27228 A1 und WO 00/27229 A1 sind Verfahren bekannt, die an einer kritischen Stelle eines Nahrungsmittelprodukts erreichte Reduzierung einer Keimbelastung während einer thermischen Sterilisation rechnerisch zu ermitteln. Hierzu wird jedoch lediglich der Temperaturverlauf an einem sogenannten„Cold Spot“ des Produkts simuliert, die Abhängigkeit von anderen Medien wird nicht berücksichtigt.
Insbesondere bei Sterilisationsverfahren, bei denen mehr als ein Medium eingesetzt wird, sind diese Verfahren unzulänglich.
Es besteht somit eine Aufgabe der Erfindung darin, ein Verfahren zum Ermitteln der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein Medizinprodukt in einem Sterilisationsgerät bereitzustellen, welches hinsichtlich der beschriebenen Problematik verbessert ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein verbessertes Verfahren zur Validierung eines Sterilisationsverfahrens für Medizinprodukte bereitzustellen.
Eine oder mehrere der genannten Aufgaben werden gemäß eines ersten Aspekts der Erfindung gelöst durch ein Verfahren zum Ermitteln der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein Medizinprodukt in einem Sterilisationsgerät, mit den Schritten: Bereitstellen einer Datenstruktur, wobei die Datenstruktur ein aus einer Vielzahl von dreidimensionalen Zellen gebildetes Gitter repräsentiert, Nachbilden des in dem Sterilisationsgerät angeordneten Medizinprodukts in der Datenstruktur dergestalt, dass eine erste Mehrzahl von Zellen des Gitters einen Körper des Medizinprodukts repräsentieren, und dass eine zweite Mehrzahl von Zellen einen Innenraum des Sterilisationsgerätes repräsentieren, der nicht durch den Körper des Medizinprodukts eingenommen ist, Nachbilden eines Ausgangszustands in der Datenstruktur dergestalt, dass jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen Daten hinsichtlich der am Ort der Zelle vorherrschenden Temperatur, der im Bereich der Zelle befindlichen Menge eines ersten Mediums, und der im Bereich der Zelle befindlichen Menge eines zweiten Mediums zugewiesen wird, Schrittweises Nachbilden von während des Sterilisationsverfahrens in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen auftretenden Änderungen der Temperatur, der Menge des ersten Mediums, und der Menge des zweiten Mediums, Berechnen einer in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen während des Sterilisationsverfahrens erreichten Reduktion einer Keimbeladung unter Berücksichtigung der in jedem Schritt in der jeweiligen Zelle vorherrschenden Temperatur, Menge des ersten Mediums, und Menge des zweiten Mediums.
Es hat sich überraschenderweise herausgestellt, dass mit aus der numerischen Strömungsmechanik bekannten Verfahren, bei denen ein kontinuierlicher Raum in diskrete Zellen unterteilt wird, in denen jeweils konstante Verhältnisse angenommen werden, nicht nur Medienströme gut nachgebildet werden können, sondern dass damit auch für jeden Ort des Medizinprodukts auch beim Vorliegen einer komplexen Geometrie mit hoher Genauigkeit eine momentane und eine kumulierte Reduktion der Keimbeladung berechnet werden kann. Bei der Nachbildung von Sterilisationsverfahren mit mehr als einem Medium ist die Menge der einzelnen Medien in jeder Zelle der Datenstruktur aus mehreren Gründen von Bedeutung.
Zum einen können die einzelnen Medien erheblichen Einfluss auf die Wärmeübertragung zwischen den einzelnen Zellen haben, z.B. auf die Wärmeübertragung zwischen dem Innenraum des Sterilisationsgeräts und dem Körper des Medizinprodukts. Als Innenraum des Sterilisationsgeräts wird hierbei der freie gesamte Innenraum bezeichnet, der nicht durch feste Bestandteile des Medizinprodukts ausgefüllt ist. Hierzu gehören demnach auch innere Hohlräume des Medizinprodukts.
Zum anderen kann die Menge der einzelnen Medien auch unmittelbar Einfluss auf die Reduzierung der Keimbeladung haben.
Generell lässt sich der zeitliche Verlauf der Keimbeladung N an einer Stelle des Medizinprodukts mit folgender Differentialgleichung beschreiben: Dabei ist k die sogenannte Inaktivierungsrate die angibt, welcher Anteil der Keimpopulation in einem infinitesimal kurzen Zeitintervall dt deaktiviert oder abgetötet wird. Die Inaktivierungsrate ist einerseits stark von der Temperatur abhängig, wobei die Inaktivierungsrate mit der Temperatur etwa exponentiell ansteigt. Andererseits ist die Inaktivierungsrate auch von der Wärmeübertragung von dem einen Keim umgebenden Medium auf den Keim selbst abhängig. Somit kann sich beispielsweise bei gleicher Temperatur bei einem hohen Wasserdampfanteil der Atmosphäre eine deutlich höhere Inaktivierungsrate ergeben als bei trockener Luft. Selbstverständlich hat auch die Menge bzw. Konzentration von direkt aktiven Medien wie Ethylenoxid einen unmittelbaren Einfluss auf die Inaktivierungsrate k.
Für die rechnerische Nachbildung wird die oben genannte Differentialgleichung durch eine Differenzengleichung ersetzt, welche mit disktreten Zeitintervallen At rechnet:
Bei der oben angegebenen Differenzengleichung sind Änderungen der Keimbeladung durch Strömung und Diffusion außer Acht gelassen, diese Spielen in üblichen Sterilisationsverfahren keine nennenswerte Rolle.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird nun in vielen Einzelschritten berechnet, wie sich in der Zelle des Gitters die Temperatur sowie die Menge der einzelnen Medien verändert. Ursachen für die Änderung der Medienmengen sind beispielsweise Strömungs- und Diffusionsprozesse, aber auch Wärmeübertragungsprozesse wie beispielsweise Kondensation und Verdampfung. In jedem Schritt wird dann für jede Zelle des Gitters die sich ergebende Änderung der Keimbeladung ermittelt, so dass nach der Nachbildung des kompletten Sterilisationsverfahrens zu jeder Zelle des Gitters die endgültig erreichte Reduzierung der Keimbeladung bekannt ist. Die Nachbildung betrifft auch die Ränder der Zellen und somit ggf. die Oberfläche des Medizinproduktes. Somit wird das gesamte Sterilisationsverfahren rechnerisch nachgebildet oder simuliert.
Das erfindungsgemäße Verfahren bietet den Vorteil, dass die Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein bestimmtes Medizinprodukt ermittelt werden kann, ohne dass dieses Verfahren tatsächlich durchgeführt werden muss, und ohne dass anschließend Probekörper aufwendig ausgewertet werden müssen. Dadurch wird es möglich, die Auswirkungen von Änderungen auf die Wirksamkeit des Verfahrens zu ermitteln. Hierbei können sowohl Designänderungen des Medizinprodukts als auch Parameteränderungen des Sterilisationsverfahrens simuliert werden. Auf diese Weise können sowohl das Medizinprodukt als auch das Sterilisationsverfahren hinsichtlich des Einsatzes von Material und Energie optimiert werden.
Weiterhin bietet das erfindungsgemäße Verfahren den Vorteil, dass bei der Ermittlung der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens auch Stellen eines Medizinprodukts berücksichtigt werden können, welche für Probekörper nicht zugänglich sind.
In einer Weiterbildung eines Verfahrens gemäß der Erfindung kann zusätzlich die Menge eines dritten Mediums in jeder Zelle berücksichtigt werden.
Als drittes Medium kann beispielsweise Ethylenoxid oder Wasserstoffperoxid berücksichtigt werden, die bei der Gas- oder Plasmasterilisation zum Einsatz kommen. Die Menge dieser Medien in jeder Zelle hat unmittelbaren Einfluss auf die jeweilige Inaktivierungsrate. Bei der Nachbildung des Sterilisationsverfahrens kann gemäß einer besonderen Weiterbildung ein Phasenübergang des ersten, zweiten und/oder dritten Mediums berücksichtigt werden.
So kann beispielsweise vor der Sterilisation im Autoklav ein Medizinprodukt mit einer Wasserbeladung versehen werden, um für den eigentlichen Sterilisationsvorgang ausreichend Wasserdampf bereitzustellen. Dazu kann ein Medizinprodukt bzw. eine gasgefüllte Komponente des Medizinproduktes in einer Vorbehandlung zunächst einem Vakuum ausgesetzt werden, so dass Luft aus dem Medizinprodukt abgesaugt wird, und anschließend eine„Belüftung“ mit Wasserdampf erfolgen. Der Wasserdampf dringt dann in das Medizinprodukt ein und kondensiert an der Oberfläche des Medizinproduktes zu einem großen Teil zu Wassertropfen.
Diese Wassertropfen müssen im eigentlichen Sterilisationsverfahren zunächst verdampft werden, was einen großen Einfluss auf die Temperatur- und Medienverteilung während des Sterilisationsverfahrens hat. Indem dieser Phasenübergang berücksichtigt wird, wird die Nachbildung des Verfahrens noch genauer. Gemäß einer weiteren Ausführung eines Verfahrens gemäß der Erfindung kann bei der Nachbildung des Sterilisationsverfahrens zusätzlich eine Formänderung des Medizinprodukts berücksichtigt werden. Dazu können den Zellen des Gitters, welche das Medizinprodukt repräsentieren, Werte für das elastische und/oder plastische Verhalten des jeweiligen Materials zugeordnet werden.
Wenn nun beispielsweise in einem Innenraum eines flexiblen Medizinprodukts, wie eines Blut-, Serum- oder Dialysebeutels, ein Wasservorrat während des Sterilisationsverfahrens verdampft, so kann sich das Medizinprodukt aufblähen, wodurch die Strömungs- und Diffusionsprozesse erheblich beeinflusst werden. Durch die Berücksichtigung dieser Verformung ergibt sich eine noch genauere Nachbildung des Sterilisationsverfahrens.
In einer zusätzlichen Weiterbildung eines Verfahrens gemäß der Erfindung kann bei der Nachbildung des Sterilisationsverfahrens eine Diffusion des ersten, zweiten und/oder dritten Mediums durch das Material des Medizinprodukts berücksichtigt werden.
Eine Diffusion von Medien kann beabsichtigt oder gar erforderlich sein. So muss beispielsweise bei der Ethylenoxid-Sterilisation von verpackten Medizinprodukten das Ethylenoxid durch die Verpackung diffundieren, um das eigentliche Medizinprodukt zu erreichen. Im Sinne der Erfindung ist hierbei die Verpackung als Bestandteil des Medizinprodukts zu verstehen. Aber auch eine unbeabsichtigte Diffusion kann nennenswerten Einfluss auf die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens haben. Insgesamt lässt sich durch die Berücksichtigung der Diffusion die Aussagekraft der Nachbildung noch weiter steigern.
Als Erstes Medium wird in der Regel Luft zu berücksichtigen sein. Als zweites Medium ist zumeist Wasser zu berücksichtigen, welches sowohl flüssig als auch als Wasserdampf vorliegen kann. Als drittes Medium, oder bei Abwesenheit von Wasser als zweites Medium, kommen Ethylenoxid oder Wasserstoffperoxid in Frage.
Eine oder mehrere der oben genannten Aufgaben werden gemäß eines zweiten Aspekts der Erfindung gelöst durch ein Verfahren zur Validierung eines Sterilisationsverfahrens für Medizinprodukte mit den Schritten: Festlegen einer durch das Sterilisierungsverfahren zu erreichenden Reduktion einer Keimbeladung; Durchführen eines Verfahrens gemäß dem ersten Aspekt der Erfindung; Vergleichen des in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen ermittelten Reduktion der Keimbeladung; und Einstufen des Sterilisationsverfahrens als wirksam, wenn für jede der Zellen die erforderliche Reduktion der Keimbeladung erreicht worden ist, oder Einstufen des Sterilisationsverfahrens als nicht wirksam, wenn für wenigstens eine der Zellen die erforderliche Reduktion der Keimbeladung nicht erreicht worden ist.
Durch das beschriebene Verfahren wird die Validierung eines Sterilisationsverfahrens deutlich vereinfacht, da auf das Einbringen von Probekörpern und das anschließende Auswerten der Probekörper verzichtet werden kann. Da die Validierung eines Sterilisationsverfahrens für ein bestimmtes Medizinprodukt in vielen Rechtssystemen Voraussetzung für die Zulassung sowohl des Sterilisationsverfahrens als auch des Medizinproduktes selbst ist, kann die Zulassung neuer Medizinprodukte vereinfacht und beschleunigt werden, so dass neue und innovative Medizinprodukte schneller vermarktet werden und somit den Patienten zugutekommen können.
In einer Weiterentwicklung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Validierung eines Sterilisationsverfahrens kann zusätzlich ein Kontrollverfahren durchgeführt werden mit den Schritten: Einbringen eines mit einer bekannten Keimbeladung versehenen Probekörpers an einer vorgegebenen Stelle eines zu sterilisierendes Medizinprodukts, Durchführen des zu validierenden Sterilisationsverfahrens mit dem Medizinprodukt, Ermitteln der durch das Sterilisationsverfahren erreichten Reduzierung der Keimbeladung des Probekörpers, und Einstufen des Sterilisationsverfahrens als wirksam nur dann, wenn die tatsächlich erreichte Reduzierung der Keimbeladung des Probekörpers hinreichend genau der für die entsprechende Stelle berechneten Reduzierung der Keimbeladung entspricht.
Auch wenn für die Validierung gemäß der beschriebenen Weiterentwicklung die Platzierung und anschließende Auswertung eines Probekörpers erforderlich ist, ist das Verfahren gegenüber der Validierung gemäß dem Stand der Technik vorteilhaft. So kann beispielsweise durch die Simulation nachgewiesen werden, dass der Ort, an dem der Probekörper eingebracht wurde, tatsächlich ein kritischer Ort des Medizinprodukts ist, also ein Ort, an dem das Sterilisationsverfahren die geringste Reduzierung der Keimbeladung bewirkt. Doch selbst wenn der kritische Ort des Medizinprodukts für einen Probekörper nicht erreichbar ist kann mit dem beschriebenen Verfahren nachgewiesen werden, dass das Ergebnis der Simulation an dem Ort, an dem der Probekörper eingebracht wurde, mit dem tatsächlichen Ergebnis des Sterilisationsverfahrens übereinstimmt. Es kann dann davon ausgegangen werden, dass das Simulationsergebnis auch für den tatsächlich kritischen Ort korrekt ist.
Eine oder mehrere der genannten Aufgaben werden gemäß eines dritten Aspekts der Erfindung gelöst durch eine Datenverarbeitungsanlage, umfassend mindestens einen Prozessor, einen Speicher, Eingabemittel, und Ausgabemittel, welche dadurch weitergebildet ist, dass in dem Speicher Programmcodeinformationen abgelegt sind, die geeignet sind, bei Ausführung durch den Prozessor diesen zu veranlassen, ein Verfahren nach den obigen Beschreibungen auszuführen.
Die Datenverarbeitungsanlage kann einen handelsüblichen Computer umfassen, welcher zweckmäßig für das rechenaufwendige Verfahren mit einem oder mehreren leistungsfähigen Prozessoren und ausreichend Arbeitsspeicher ausgestattet ist.
Die Eingabemittel können neben üblichen Eingabemitteln wie Tatstatur, Maus, Touchscreen etc. auch eine Schnittstelle zu einem Netzwerk umfassen, über welches die Datenverarbeitungsanlage mit einer Datenbank verbunden ist, in welcher Informationen über geometrische und materialtypische Eigenschaften eines oder mehrerer Medizinprodukte gespeichert sind.
Die Ausgabemittel können neben üblichen Ausgabemitteln wie Monitor und/oder Drucker auch ein Speichermedium umfassen, auf welchem die Ergebnisse der beschriebenen Verfahren als Daten abgelegt werden. Diese Daten können Tabellen umfassen, in denen die Ergebnisse numerisch dargestellt sind. Die Daten können auch Bilder und/oder Videos umfassen, durch welche der Verlauf oder das Ergebnis der beschriebenen Verfahren visualisiert werden.
Die Programmcodeinformationen können in Form eines Ausführbaren Computerprogramms auf einem Speichermedium des Computers abgelegt sein, beispielsweise auf einer Festplatte.
Eine oder mehrere der genannten Aufgaben werden gemäß eines vierten Aspekts der Erfindung gelöst durch ein Computerprogrammprodukt, umfassen einen Datenträger und auf dem Datenträger gespeicherte Programmcodeinformationen, die geeignet sind, bei Ausführung durch einen Prozessor diesen zu veranlassen, ein Verfahren wie vorangehen beschrieben auszuführen. Eine oder mehrere der genannten Aufgaben werden gemäß eines fünften Aspekts der Erfindung gelöst durch ein sterilisiertes Medizinprodukt, welches einem Sterilisationsverfahren unterzogen worden ist, dessen Wirksamkeit durch ein Verfahren gemäß der obigen Beschreibung ermittelt worden ist, oder welches nach einem Verfahren gemäß den obigen Ausführungen validiert worden ist.
Eine oder mehrere der genannten Aufgaben werden gemäß eines sechsten Aspektes der Erfindung gelöst durch ein Medizinprodukt, welches in einem Sterilisationsgerät hergestellt wurde, wobei die Wirksamkeit des dieser Anlage zugrundeliegenden Sterilisationsverfahrens durch ein Verfahren gemäß der obigen Beschreibung ermittelt worden ist, oder welches nach einem Verfahren gemäß den obigen Ausführungen validiert worden ist.
Das Sterilisationsgerät umfasst dabei sämtliche Mittel, die zur Durchführung des Sterilisationsverfahrens nötig sind. Beispielsweise umfasst das Sterilisationsgerät auch die Mittel, die nötig sind, um eine Belüftung mit Wasserdampf sicherzustellen, aber auch beispielsweise eine Autoklavenkammer.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand einiger exemplarischer Darstellungen näher erläutert. Dabei sollen die dargestellten Ausführungsbeispiele lediglich zum besseren Verständnis der Erfindung dienen, ohne diese einzuschränken.
Es zeigen: Fig. 1 : ein Medizinprodukt,
Fig. 2: ein Sterilisationsgerät für ein Medizinprodukt,
Fig. 3a: eine Schnittdarstellung des Medizinprodukts gern. Fig. 1 ,
Fig. 3b: ein Ausschnitt der Fig. 3a mit einer Gitterstruktur,
Fig. 4a - 4c: mögliche Visualisierungen eines Simulationsergebnisses Fig. 5: eine Datenverarbeitungsanlage. Figur 1 zeigt ein Medizinprodukt, im dargestellten Beispiel handelt es sich um ein Beutelset 1 für die Peritonealdialyse.
Bei der Peritonealdialyse wird über einen Katheter in der Bauchdecke eine Dialyseflüssigkeit in die Bauchhöhle des Patienten eingebracht. Über den großflächigen Kontakt der Dialyseflüssigkeit mit dem Bauchfell, welches alle in der Bauchhöhle befindlichen Organe umgibt, werden Schadstoffe aus dem Blut des Patienten in die Dialyseflüssigkeit eingespült und damit dem Blut entnommen. Nach einer gewissen Verweilzeit, die in der Regel etwa vier Stunden beträgt, wird die mit Schadstoffen angereicherte Dialyseflüssigkeit, das sogenannte Dialysat, aus dem Bauchraum des Patienten abgelassen und durch frische Dialyseflüssigkeit ersetzt.
Das Beutelset 1 umfasst einen Lösungsbeutel 2, der zwei mit Dialyseflüssigkeit gefüllte Kammern 3, 4 sowie eine technisch bedingte leere Kammer 5 aufweist. Die leere Kammer 5 wird aufgrund ihrer Form auch als Lambdakammer bezeichnet. Jede der Kammern 3, 4, 5 ist mit einem Anschlussstutzen versehen. In den Kammern 3, 4 sind zwei Komponenten einer Dialyselösung gespeichert, eine Glukoselösung und eine Pufferlösung zum Regulieren des pH-Werts der fertigen Dialyselösung. Die Glukoselösung und die Pufferlösung werden erst bei der Verwendung, also unmittelbar vor dem Einbringen in die Bauchhöhle des Patienten, gemischt.
Weiterhin umfasst das Beutelset 1 einen leeren Drainagebeutel 10, welcher mit zwei Anschlussstutzen versehen ist. Der Drainagebeutel 10 weist eine einzige, in Figur 1 nicht sichtbare Aufnahmekammer 1 1 für Dialysat auf. Um das Einlaufen des Dialysats in den Drainagebeutel 10 zu erleichtern kann dieser mit nicht dargestellten Versteifungsstäben ausgerüstet sein.
Ein Zentralkonnektor 15 des Beutelsets 1 dient zur Verbindung des Beutelsets mit dem Katheter des Patienten. Der Zentralkonnektor 15 ist über Schläuche 16, 17 mit dem Lösungsbeutel 2 und mit dem Drainagebeutel 10 verbunden. Über ein nicht dargestelltes Ventil lassen sich entweder der Lösungsbeutel 2 oder der Drainagebeutel 10 mit dem Katheter verbinden.
Der Schlauch 16 verbindet den Zentralkonnektor 15 mit dem Lösungsbeutel 2. Im verpackten Zustand ist der Schlauch 16 spiralförmig aufgerollt, er wird daher auch als Lösungskringel bezeichnet. In diesem Stadium ist der Schlauch 16 mit dem Anschlussstutzen des Lösungsbeutels 2 verbunden, welcher in die leere Kammer 5 mündet. Erst unmittelbar vor der Benutzung des Beutelsets 1 wird der Schlauch 16 mit den zuvor voneinander getrennten Kammern 3 und 4 verbunden, um die nunmehr vermischten Lösungen zu dem Zentralkonnektor 15 zu leiten. Der Schlauch 17 verbindet den Zentralkonnektor 15 mit dem einem der Anschlussstutzen des Drainagebeutels 10. Ein zweiter Anschlussstutzen kann beispielsweise vorgesehen sein, um einen Zugang zum Drainagebeutel mit Hilfe einer Spritze zu erlangen. Dann kann beispielsweise ein Probe für die Analyse des Dialysats vorgenommen werden. Der Schlauch 17 ist im verpackten Zustand ebenfalls aufgerollt und wird als Drainagekringel bezeichnet.
Die einzelnen Komponenten des Beutelsets 1 werden vor der Zusammenstellung einer Vorbehandlung unterzogen, um für den späteren Sterilisationsvorgang Wasser in allen luftgefüllten Räumen zu deponieren. Dazu werden die Komponenten in einer Vakuumkammer platziert. Diese Kammer wird dann auf einen Druck von beispielsweise zwischen 150hpa und 300hpa Restdruck evakuiert und dann, beispielsweise unter Zuhilfenahme einer Bedampfungsnase, schlagartig mit Wasserdampf geflutet, beispielsweise auf einen Druck von etwa 1450hpa. Dabei dringt der Dampf in die Hohlräume der Komponenten des Medizinproduktes ein und kondensiert zu Wassertropfen. Diese Vorbehandlung wird als Bedampfung bezeichnet. Das Beutelset 1 wird dann zusammengestellt und zur Lagerung und zum Transport in einen nicht dargestellten Kunststoffbeutel eingeschweißt.
Das fertig verpackte Beutelset 1 muss vor der Verwendung sterilisiert werden, um eine Infektion des Patienten zu vermeiden. Dazu werden in der Regel mehrere Beutelsets in ein Sterilisationsgerät eingebracht, welches in Figur 2 dargestellt ist. Figur 2 zeigt ein Sterilisationsgerät für Medizinprodukte, bei dem es sich um einen Autoklav 20 handelt. Der Autoklav weist eine Sterilisationskammer 21 auf, in welcher im dargestellten Beispiel 24 verpackte Beutelsets 1 auf geeigneten Gitterträgern angeordnet sind. Die Sterilisationskammer 21 kann durch eine nicht dargestellte Tür drucktest verschlossen werden. Während des Sterilisationsverfahrens wird die Sterilisationskammer 21 mit heißem Wasserdampf unter hohem Druck beaufschlagt. Dabei kann beispielsweise ein Druck von 2600hpa und eine Temperatur von etwa 130°C erreicht werden.
Durch die Kombination aus hohem Druck und hoher Temperatur werden in dem Beutelsystem 1 vorhandene Keime abgetötet, so dass sie keine Infektion des Patienten mehr verursachen können.
Die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens hängt von verschiedenen Parametern ab. Dazu gehören neben dem Druck und der Temperatur in der Sterilisationskammer 21 und der Behandlungsdauer auch die in dem Medizinprodukt tatsächlich erreichten Temperaturen sowie die in den Hohlräumen verfügbaren Wassermengen, deren Verdampfungsgeschwindigkeit und die sich ergebenden Wasserdampfkonzentrationen.
Nach einer herkömmlichen Methode zur Bestimmung der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für Medizinprodukte werden ein oder mehrere Muster des zu sterilisierenden Medizinprodukts mit Probekörpern versehen, die eine bekannte Beladung mit Testkeimen aufweisen. Als Testkeime werden in der Regel besonders temperaturstabile Keime verwendet, beispielsweise der Gattung Geobacillus stearothermophilus.
Die so ausgestatteten Muster werden dann dem in Frage stehenden Sterilisationsverfahren unterzogen, und anschließend wird die Wirkung des Sterilisationsverfahrens auf die Probekörper ermittelt. Dazu werden diese über mehrere Tage in einer Nährlösung bebrütet und die Population der Testkeime ausgewertet.
Um den mit der herkömmlichen Methode verbundenen Aufwand zu reduzieren, wird hier eine Methode vorgeschlagen, die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens mittels einer Simulation zu ermitteln. Dazu werden das Medizinprodukt und der Innenraum des Sterilisationsgeräts in einem dreidimensionalen Gitter nachgebildet. Dies ist in den Figuren 3a und 3b schematisch dargestellt.
Figur 3a zeigt einen Schnitt durch das Beutelset 1 entlang einer Ebene, welche durch die Linie A-A‘ (Fig. 1 ) verläuft und senkrecht zu der Erstreckungsebene Beutel 2, 10 verläuft. Es ist erkennbar, dass der Lösungsbeutel 2 aus einer unteren Folienlage 30 und einer oberen Folienlage 31 ausgebildet ist, welche entlang von Verbindungslinien 32, 33, 34, 35 so verbunden sind, dass sich die Kammern 3, 4 für die Dialyselösungen sowie die Lambdakammer 5 ausbilden.
Der Drainagebeutel 10 besteht ebenfalls aus einer unteren Folienlage 40 und einer oberen Folienlage 41 , welche entlang von Verbindungslinien 42, 43 so verbunden sind, dass sich die Aufnahmekammer 1 1 bildet.
An den Verbindungslinien 32, 33, 34, 35, 42, 43 können die jeweiligen Folienlagen 30, 31 , 40, 41 verklebt, verschweißt, oder anderweitig so miteinander verbunden sein, dass sich eine im Wesentlichen Gas- und Flüssigkeitsdichte Verbindung ergibt.
In Figur 3b ist eine Vergrößerung eines Ausschnittes X aus der Figur 3a dargestellt, welche die untere Folienlage 30 und die oberer Folienlage 31 des Lösungsbeutels 2 im Bereich der Lambdakammer 5 darstellt. Zudem ist hier ein dreidimensionales Gitter 100 dargestellt, welches der Nachbildung des Beutelsets 1 in einer Datenstruktur dient.
Obwohl das Gitter 100 in der Figur 3b aus Gründen der Übersichtlichkeit zweidimensional dargestellt ist, handelt es sich tatsächlich um ein dreidimensionales Gitter aus einer Vielzahl von Gitterzellen Z. Im dargestellten Beispiel sind alle Zellen Z des Gitters gleich groß und gleich geformt, beispielsweise als Tetraeder. Je nach Komplexität der Form des Medizinprodukts können einzelne der Zellen auch eine abweichende Form und/oder Größe aufweisen.
Für jeder der Zellen Z ist festgelegt, ob sich an der entsprechenden Stelle ein körperlicher Bestandteil des Medizinprodukts befindet, wie die Folienlagen 30, 31 des Lösungsbeutels 2 an den Orten der Zellen Zi, Z2, oder ob es sich um eine Zelle in einem Hohlraum oder in der Umgebung des Medizinprodukts handelt, wie die Zellen Z3, Z 4.
Für jede Zelle Z des Gitters 100 ist in der Datenstruktur ein Datensatz vorgesehen.
Für die Zellen, welche durch körperliche Bestandteile des Medizinprodukts ausgefüllt sind, enthält der Datensatz die vorherrschende Temperatur sowie Materialdaten des Medizinprodukts, wie die elastischen Eigenschaften des Materials, die Wärmekapazität, die Wärmeleitfähigkeit, sowie die Permeabilität für verschiedene Medien (Luft, Wasser, Dampf, etc.). Für die übrigen Zellen enthält der Datensatz die Mengen der in der jeweiligen Zelle vorhanden Medien (Luft, Wasser, Wasserdampf, etc.) sowie Daten über deren thermodynamischen Zustand (Temperatur, Druck, Strömungsgeschwindigkeit und - richtung, etc.). Zusätzlich ist für jede einen Hohlraum repräsentierende Zelle eine Information bezüglich einer Keimbelastung bzw. einer erreichten Reduzierung der Keimbelastung vorgesehen.
Zwischen benachbarten Zellen Z sind Grenzflächen G gebildet, welche in der Figur 3b als Linien erkennbar sind.
Die Datenstruktur wird dann so mit Daten gefüllt, dass sie einen Ausgangszustand zu Beginn des Sterilisationsverfahrens repräsentiert. Dabei wird beispielsweise in allen Zellen etwa Zimmertemperatur vorliegen, und der Druck beträgt in jeder Zelle, die einen Hohlraum repräsentiert, etwa 1000hpa.
Gleichzeitig wird in allen Zellen, die sich außerhalb des Medizinprodukts befinden, ein Gemisch aus Luft und Wasserdampf vorliegen, beispielsweise Dampf oder Dampf- Luft- Gemisch mit ca. 2,6 bis 3,6 bar Absolutdruck und einer Temperatur von beispielsweise 130°C.
Bei Zellen, die sich in geschlossenen Hohlräumen des Medizinprodukts befinden, können sich durch die vorherige Bedampfung andere Verhältnisse ergeben. So sind einige Zellen hier ggf. mit Wasser gefüllt, während sich in anderen Zellen ein Gemisch aus Luft und Wasserdampf und auch kondensiertem Wasser befindet, welches einer vollständigen Sättigung entspricht.
Für Zellen in flüssigkeitsgefüllten Hohlräumen des Medizinprodukts sind entsprechend alle Zellen mit der jeweiligen Flüssigkeit gefüllt.
In der Folge wird schrittweise rechnerisch bestimmt, wie sich die Verhältnisse in den einzelnen Zellen Z des Gitters ändern, während das Sterilisationsverfahren durchgeführt wird. Dabei kann ein durch einen Rechenschritt nachgebildetes Zeitintervall beispielsweise eine Sekunde betragen, es sind aber auch längere oder kürzere Zeitintervalle realisierbar.
Während einer Aufheizphase des Sterilisationsverfahrens wird der Sterilisationskammer 21 Heißdampf zugeführt, so dass in einigen Zellen, welche diesen Raum repräsentieren, Druck, Wasserdampfmenge und Temperatur ansteigen. Sobald zwischen zwei benachbarten Zellen Unterschiede bestehen, kommt es zu einer Übertragung von Energie und/oder Medien durch die jeweilige Grenzfläche zwischen den Zellen. Die sich hierdurch ergebenden Zustandsänderungen der einzelnen Zellen werden rechnerisch ermittelt. Die hierfür zu verwendenden Rechenmethoden sind aus der numerischen Strömungsmechanik hinlänglich bekannt und brauchen daher hier nicht näher erläutert werden. Im Wesentlichen werden hierbei folgende Effekte zu berücksichtigen sein: Temperaturausgleich: Besteht zwischen zwei benachbarten Zellen eine Temperaturdifferenz, so wird Wärmeenergie durch die Grenzfläche von der wärmeren zu der kälteren Zelle übertragen, wodurch sich die Temperaturen angleichen.
Druckausgleich: Besteht zwischen zwei benachbarten Zellen eine Druckdifferenz, so wird ein Teil der Medien aus der Zelle mit höherem Druck durch die Grenzfläche in die Zelle mit niedrigerem Drück strömen, sodass sich die Drücke angleichen.
Konzentrationsausgleich: Besteht zwischen zwei benachbarten Zellen eine Konzentrationsdifferenz eines Mediums, bzw. eine Differenz der Partialdrücke der Medien, so wird ein Teil des Mediums durch die Grenzfläche in die Zelle mit niedrigerer Konzentration bzw. Partialdruck diffundieren, so dass sich die Konzentrationen bzw. Partialdrücke angleichen.
Gravitation: Besteht zwischen zwei Zellen eine Höhendifferenz, so wird ein Teil der Medien aus der höher gelegenen Zelle durch die Grenzfläche in die niedrigere Zelle strömen.
Naturkonvektion: Besteht ein Dichteunterschied zwischen zwei benachbarten Zellen, so hat dies eine Naturkonvektion zur Folge.
Das Zusammenwirken von Druckausgleich, Gravitation, Konvektion und Konzentrationsausgleich (Diffusion) führt zu einer höhenabhängigen Änderung des Mischungsverhältnisses gasförmiger Medien wie Luft, Wasserdampf und Ethylenoxid. Dies kann Auswirkungen auf die Wirksamkeit des Sterilisationsverfahrens haben und muss daher rechnerisch möglichst genau nachgebildet werden.
Nach Abschluss der Aufheizphase wird der Zustand der Atmosphäre in der Sterilisationskammer 21 konstant gehalten, so dass sich im Wesentlichen nur noch Ausgleichsvorgänge innerhalb des Medizinprodukts abspielen. Der Verlauf dieser Ausgleichsvorgänge ist jedoch für den Erfolg des Sterilisationsverfahrens von erheblicher Bedeutung, daher wird die gesamte Dauer des Sterilisationsverfahrens nach der oben beschriebenen Methode weiter nachgebildet bzw. simuliert.
Ein dem Sterilisationsverfahren nachgelagerter Kühlprozess, bei dem vor allem die im Lösungsbeutel vorhandenen Dialyselösungen gekühlt werden sollen um eine vorzeitige Degradation zu vermeiden, kann hingegen ggf. ausgeklammert werden.
Bei der Simulation können weitere Medien berücksichtigt werden. So kann beispielsweise ein biozides Gas wie Ethylenoxid in die Sterilisationskammer eingebracht werden und in das Medizinprodukt hineindiffundieren. Die entsprechende Diffusionsvorgänge können durch das Simulationsverfahren nachgebildet werden. Beispielsweise kann auch die Injektion von Ethanol beispielsweise in Steckverbindungen so nachgestellt werden.
Die Diffusion von Medien durch das Material des Medizinprodukts kann in der Simulation modelliert werden, indem der Datenstruktur Daten zur Aufnahmefähigkeit (beispielsweise als Permeabilitäts- oder Diffusionsdaten) des Materials für einzelne Medien hinzugefügt werden. Wenn beispielsweise das Material eine gewisse Wasserdampfmenge aufnehmen kann, so wird Wasserdampf über eine Grenzfläche in die jeweilige Zelle eindiffundieren, wenn die Konzentration des Wasserdampfs in der benachbarten Zelle ausreichen hoch ist. So kann Wasserdampf sich langsam Zelle für Zelle in dem Material ausbreiten und an Grenzflächen zu Hohlräumen, wo eine geringere Konzentration besteht, auch wieder austreten. So kann beispielsweise Wasserdampf aus der Sterilisationskammer durch die Folienlagen 30, 31 in die Lambdakammer 5 eindiffundieren. Auf die gleiche Art kann auch die Diffusion anderer Medien wie Ethylenoxid oder Ethanol simuliert werden.
Während des Sterilisationsverfahrens können weitere Effekte auftreten, die bei der Simulation berücksichtig werden müssen. So wird sich beispielsweise in geschlossenen Volumina eines Medizinprodukts eine Erhöhung des Innendrucks ergeben. Dieser Druckanstieg wird besonders dann relevant, wenn in den entsprechenden Volumina zu Beginn des Sterilisationsverfahrens flüssiges Wasser vorhanden ist, welches durch die Temperaturerhöhung verdampft. Der Verdampfungsvorgang muss bei der Simulation berücksichtigt werden, da er erheblichen Einfluss auf die Wärmeverteilung in dem Medizinprodukt hat. Ebenso kann es an einigen Stellen des Medizinprodukts zu Kondensation kommen, was ebenfalls die Temperaturverteilung beeinflusst. Durch die Verdampfung von Wasser können sich weiterhin die Lambdakammer 5 oder die Aufnahmekammer 1 1 aufblähen, wodurch sich die Geometrie der entsprechenden Volumina ändert.
Diesem Effekt kann auf unterschiedliche Art und Weise Rechnung getragen werden. Zum einen können die elastische und/oder plastische Verformbarkeit des Materials des Medizinprodukts in der Datenstruktur hinterlegt sein. In jedem Rechenschritt kann dann ermittelt werden, ob auf eine Zelle, die einen körperlichen Bestandteil des Medizinprodukts repräsentiert, eine Kraft wirkt, so dass diese sich bewegt. Wird eine Bewegung des Materials in der Zelle festgestellt, so kann entweder das Gitter unverändert bleiben und die Bewegung dadurch abgebildet werden, dass die entsprechenden Zustandsdaten einer benachbarten Zelle zugewiesen werden, in welche sich das Material bewegt hat. Es kann auch nötig werden, dass einzelne Zellen hinzugefügt oder entfernt werden müssen. Hierbei kann es jedoch dazu kommen, dass nach der Verschiebung Zellen existieren, denen keinen Zustandsdaten mehr zugeordnet sind, was zu Problemen führt.
Eine bessere Lösung besteht darin, dass das gesamte Gitter derart dynamisch aufgebaut ist, dass sich die Größe und Lage der einzelnen Gitterzellen ändern kann, um solchen Ausdehnungseffekten Rechnung zu tragen. Hierbei ist darauf zu achten dass in Bereichen, in denen eine deutliche Volumenänderung zu erwarten ist, eine ausreichend feine Gitterstruktur gewählt wird, damit nicht das Ergebnis durch am Ende durch zu große Gitterzellen ungenau wird.
Als entscheidender Teil der Simulation wird in jedem Rechenschritt für jede Zelle des Gitters, welche keinem körperlichen Bestandteil des Medizinprodukts entspricht, die Auswirkung des jeweils vorherrschenden Zustands auf eine mögliche Keimpopulation berechnet. Dabei kann bei der Festlegung des Ausgangszustands jeder Zelle eine bestimmte Keimbeladung zugeordnet werden, beispielsweise eine Belegung mit 106 Keimen der Gattung Geobacillus stearothermophilus.
Mit Hilfe der Differenzengleichung DN, = -k *N *At wird dann die Veränderung der Keimbeladung und die verbleibende Keimbeladung ermittelt. Dabei wird die Inaktivierungsrate k in Abhängigkeit der jeweils vorliegenden Umgebungsparameter bestimmt, also beispielsweise der Temperatur, der Wasserdampfkonzentration, und/oder der Konzentration aktiver Medien wie Ethylenoxid. Anstelle der Berechnung einer fiktiven Keimbeladung kann auch in jedem Rechenschritt und für jede Rechenzelle eine logarithmische Keimreduktion F bestimmt und dann aufaddiert werden, um die während des gesamten Sterilisationsverfahrens erreichte Keimreduktion zu ermitteln:
Die Ergebnisse der Simulation können auf unterschiedliche Art dargestellt oder visualisiert werden. Eine Möglichkeit besteht darin, die geringste in dem Medizinprodukt erreichte Keimreduktion als Zahl auszugeben. Der Verlauf eines interessierenden Parameters über die Dauer des
Sterilisationsverfahrens kann für eine ausgewählte Zelle als Diagramm ausgegeben werden.
Weitere Möglichkeiten bestehen darin, in Schnittdarstellungen des Medizinprodukts ausgewählte Parameter färb- oder grauwertcodiert darzustellen. Dabei kann der Zustand zu einem bestimmen Zeitpunkt während des Sterilisationsverfahrens dargestellt werden, beispielsweise die Temperatur oder die erreichte Keimreduktion nach 1000 Sekunden, nach 2000 Sekunden und zum Ende des Sterilisationsverfahrens.
In den Figuren 4a bis 4c sind beispielsweise Visualisierungen der Temperatur der Dialyselösungen nach einem Sterilisationsverfahren dargestellt. Fig. 4a zeigt die Temperatur an den Außenflächen der Lösungskammern 3, 4, Figur 4b zeigt die
Temperatur in einem Schnitt parallel zur Erstreckungsfläche des Lösungsbeutels 2, und Figur 4c zeigt die Temperatur in einem Schnitt senkrecht dazu. Es ist erkennbar dass im dargestellten Beispiel eine sehr homogene Endtemperatur der Lösungen erreicht worden ist. Der Verlauf der jeweiligen Parameter über die Dauer des Sterilisationsverfahrens kann auch als Video bereitgestellt werden. In ähnliche Darstellungen können auch Druck, Wasserdampfkonzentration und/oder erreichte Keimreduktion dargestellt werden. Das beschriebene Simulationsverfahren kann genutzt werden, um die Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein bestimmtes Medizinprodukt, wie im dargestellten Beispiel für das Beutelset 1 , zu ermitteln. Auf diese Weise kann z.B. nach einer Designänderung oder Neuentwicklung eines Medizinprodukts geprüft werden, ob ein bekanntes Sterilisierverfahren ausreicht, um das Medizinprodukt sicher zu sterilisieren. Auf diese Weise können die Auswirkungen von Anpassungen auf die Sterilisierbarkeit getestet werden, ohne für jede Anpassung Probeexemplare fertigen und sterilisieren zu müssen.
Somit können neue oder geänderte Medizinprodukte schnell auf den Markt gebracht werden, da die Wirksamkeit eines geeigneten Sterilisationsverfahrens schnell nachgewiesen werden kann.
Ebenso können Parameteränderungen an Sterilisationsverfahren mit dem beschriebenen Simulationsverfahren auf ihre Auswirkungen auf das Ergebnis hin untersucht werden, ohne den beschriebenen Aufwand für die Durchführung und Beprobung in Kauf nehmen zu müssen.
Um einzelne Komponenten eines Medizinprodukts hinsichtlich ihrer Sterilisierbarkeit zu untersuchen, kann es sinnvoll sein, die Simulation zunächst auf diese Komponenten und ihre unmittelbare Umgebung zu beschränken. Der notwendige Rechenaufwand kann dadurch erheblich reduziert werden. Für eine abschließende Beurteilung sollte aber immer eine Komplettsimulation erfolgen.
Letztendlich ist es sogar denkbar, die Ergebnisse des beschriebenen Simulationsverfahrens zur Validierung eines Sterilisationsverfahrens für die medizinproduktrechtliche Zulassung eines neuen oder geänderten Medizinprodukts oder eines Sterilisationsverfahrens zu nutzen.
Hierzu wird eine durch das Sterilisationsverfahren zu erreichende Keimreduktion vorgegeben, die beispielsweise 12 Log-Stufen beträgt, also eine Keimreduktion um den Faktor 1012. Dann wird anhand der Simulation überprüft, dass die geforderte Keimreduktion an jeder Stelle des Medizinprodukts erreicht wird. Wird die geforderte Reduktion erreicht, so ist die erfolgreiche Sterilisation validiert und das Medizinprodukt kann zugelassen werden.
Die Verlässlichkeit des Nachweises kann weiter erhöht werden, wenn zusätzlich zu der Simulation eine Beprobung mit einem Probekörper erfolgt, und das Ergebnis der Simulation mit dem Ergebnis der Beprobung verglichen wird. Die Zulassung kann dann davon abhängig gemacht werden, dass die Ergebnisse übereinstimmen.
Hierbei kann im Gegensatz zu dem herkömmlichen Validierungsverfahren die Beprobung an einer Stelle des Medizinprodukts erfolgen, die keine kritische Stelle ist, da lediglich die Übereinstimmung mit dem Simulationsergebnis nachgewiesen werden muss. Hierdurch kann der Aufwand der Beprobung reduziert werden. Einflüsse des Probekörpers auf die Medienverteilung in dem Medizingerät können bei der Simulation berücksichtigt oder durch einen entsprechenden Medienzu- oder -abschlag kompensiert werden.
Im Gegensatz zu dem herkömmlichen Validierungsverfahren kann ggf. der Nachweis der Übereinstimmung zwischen Simulation und Beprobung bei einem abgebrochenen Sterilisationsverfahren erfolgen, wenn beispielsweise noch nicht die eigentlich notwendige Keimreduktion erreicht wurde. Dies hat den Vorteil, dass auf dem Probekörper nach dem Sterilisationsverfahren noch eine größere Population an Testkeimen vorhanden ist, die sich leichter auswerten lässt.
Durch das beschriebene Validierungsverfahren lässt sich ein neues oder geändertes Medizinprodukt noch schneller auf den Markt bringen.
Bei dem beschriebenen Simulationsverfahren muss berücksichtigt werden, dass der Ausgangszustand eventuell nicht für jedes individuelle Medizinprodukt identisch ist. So kann insbesondere die Position und/oder Größe von Wassertropfen, welche durch die Bedampfung in das Medizinprodukt gelangen, zufällig sein und sich von Medizinprodukt zu Medizinprodukt unterscheiden. Gerade bei Medizinprodukten mit ungünstigen Geometrien, beispielsweise langen Schlauchabschnitten, kann die Position von Wassertropfen in dem Schlauchabschnitt relevante Auswirkungen auf das Ergebnis des Sterilisationsverfahrens haben.
Es kann daher notwendig sein, einige mögliche Verteilungen der Wassertropfen zu modellieren und die Auswirkungen separat zu simulieren. Für eine Validierung müsste dann die Verteilung zugrunde gelegt werden, welche das schlechteste Sterilisationsergebnis bringt.
Um den Effekt der Bedampfung des Medizinprodukts und eine sich daraus ergebende Verteilung von Wassertropfen in dem Medizinprodukt zu ermitteln, kann ebenfalls ein analog zu dem oben beschriebenen Simulationsverfahren des Sterilisationsprozesses ausgestaltetes Simulationsverfahren für den Bedampfungsprozess durchgeführt werden. Hierbei muss jedoch berücksichtigt werden, dass die tatsächliche Position und Größe von sich durch Kondensation bildender Wassertropfen einerseits stark zufallsgeprägt sind, sodass bestenfalls Schätzungen möglich sind. Andererseits können die Wassertropfen sich in dem Medizinprodukt bewegen und vereinigen, wenn das Medizinprodukt zwischen der Bedampfung und der Sterilisation bewegt wird.
Die Durchführung des beschriebenen Simulationsverfahrens kann auf einer Datenverarbeitungsanlage erfolgen, wie sie in Figur 5 dargestellt ist.
Die Datenverarbeitungsanlage 100 umfasst einen Zentraleinheit 101 mit mindestens einem Prozessor 102 und einem Speicherelement 103. Bei dem mindestens einem Prozessor 102 kann es sich um einen leistungsstarken Mehrkernprozessor handeln, der für die Ausführung komplexer mathematischer Aufgaben optimiert ist. Das Speicherelement 103 kann beschreibbare Komponenten (RAM) und nicht beschreibbare Komponenten (ROM) umfassen. Das Speicherelement 103 weist dabei vorzugsweise eine hohe Speicherkapazität und eine hohe Schreib- bzw. Lesegeschwindigkeit auf.
Die Zentraleinheit 101 kann durch einen handelsüblichen Computer, z.B. einen PC, gebildet werden.
Die Zentraleinheit ist mit Eingabemitteln und Ausgabemitteln verbunden, über welche Informationen über das zu simulierende Sterilisationsverfahren ein- und ausgegeben werden können. Die Eingabemittel können z.B. eine Tastatur 104 und eine Maus 105 umfassen. Die Ausgabemittel können einen Monitor 106 umfassen. Falls es sich bei dem Monitor 106 um einen Touchscreen handelt, kann dieser gleichzeitig auch als Eingabemittel fungieren.
Die Zentraleinheit kann direkt oder über ein Netzwerk 1 10 mit einer Datenbank 1 1 1 verbunden sein, in welcher Konstruktionsdaten eines oder mehrerer Medizinprodukte, eines oder mehrerer Sterilisationsgeräte, und/oder Daten eines oder mehrerer Sterilisationsverfahren hinterlegt sind. Der Prozessor 102 kann auf die in der Datenbank 1 1 1 gespeicherten Daten zugreifen, um ein Medizinprodukt und/oder ein Sterilisationsgerät in einer Datenstruktur nachzubilden, und/oder um ein Sterilisationsverfahren mittels des oben beschriebenen Simulationsverfahrens nachzubilden. Die Zentraleinheit 101 ist weiterhin mit einem Schreib-/Lesegerät 1 12 für Datenträger 1 13 verbunden. Bei dem Datenträger 1 13 handelt es sich im dargestellten Beispiel um eine CD oder DVD, alternativ können auf andere bekannte wechselbare oder nicht wechselbare Datenträger Verwendung finden. Auf dem Datenträger 1 13 können Programmcodeinformationen abgespeichert sein, die durch den Prozessor 102 in das Speicherelement 103 übertragen werden können. Aus dem Speicherelement 103 kann der Prozessor 102 diese Programmcodeinformationen dann schrittweise auslesen und ausführen, wodurch der Prozessor veranlasst wird, das oben beschriebene Simulationsverfahren auszuführen. Die Zentraleinheit kann das Schreib-/Lesegerät ebenso dazu nutzen, Ergebnisse des Simulationsverfahrens auf einem Datenträger 1 13 zu speichern. Alternativ können die Ergebnisse auf dem Monitor 106 visualisiert und/oder in der Datenbank 1 1 1 abgelegt werden.
Die Darstellung der Datenverarbeitungsanlage 100 in der Figur 5 ist zur besseren Übersicht stark vereinfacht. Insbesondere wird der mindestens eine Prozessor 102 in einer realen Datenverarbeitungsanlage nicht direkt mit den Peripheriegeräten 104, 105, 106, 1 12 verbunden sein, sondern über geeignete Schnittstellenelemente.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zum Ermitteln der Wirksamkeit eines Sterilisationsverfahrens für ein Medizinprodukt (1 ) in einem Sterilisationsgerät (20), mit den Schritten
Bereitstellen einer Datenstruktur, wobei die Datenstruktur ein aus einer Vielzahl von dreidimensionalen Zellen (Z) gebildetes Gitter (100) repräsentiert,
Nachbilden des in dem Sterilisationsgerät (20) angeordneten Medizinprodukts (1 ) in der Datenstruktur dergestalt, dass eine erste Mehrzahl von Zellen (Z) des Gitters (100) einen Körper des Medizinprodukts (1 ) repräsentieren, und dass eine zweite Mehrzahl von Zellen (Z) einen Innenraum des Sterilisationsgerätes (20) repräsentieren, der nicht durch den Körper des Medizinprodukts (1 ) eingenommen ist,
Nachbilden eines Ausgangszustands in der Datenstruktur dergestalt, dass jeder Zelle (Z) der zweiten Mehrzahl von Zellen Daten hinsichtlich der am Ort der Zelle vorherrschenden Temperatur, der im Bereich der Zelle befindlichen Menge eines ersten Mediums, und der im Bereich der Zelle befindlichen Menge eines zweiten Mediums zugewiesen wird,
Schrittweises Nachbilden von während des Sterilisationsverfahrens in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen (Z) auftretenden Änderungen der Temperatur, der Menge des ersten Mediums, und der Menge des zweiten Mediums,
Berechnen einer in jeder Zelle der zweiten Mehrzahl von Zellen während des Sterilisationsverfahrens erreichten Reduktion einer Keimbeladung unter Berücksichtigung der in jedem Schritt in der jeweiligen Zelle vorherrschenden Temperatur, Menge des ersten Mediums, und Menge des zweiten Mediums.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich eine in jeder Zelle (Z) der zweiten Mehrzahl von Zellen vorhandene Menge eines dritten Mediums berücksichtigt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass für die Nachbildung des Sterilisationsverfahrens ein Phasenübergang des ersten, zweiten, und/oder dritten Mediums berücksichtigt wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass für die Nachbildung des Sterilisationsverfahrens eine Formänderung des Medizinprodukts (1 ) berücksichtigt wird.
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass für die Nachbildung des Sterilisationsverfahrens eine Diffusion des ersten, zweiten und/oder dritten Mediums durch das Material des Medizinprodukts berücksichtigt wird.
6. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das erste Medium Luft ist.
7. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite Medium Wasser ist.
8. Verfahren nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das zweite oder das dritte Medium Ethylenoxid ist.
9. Verfahren zur Validierung eines Sterilisationsverfahrens für ein Medizinprodukt (1 ) mit den Schritten:
Festlegen einer durch das Sterilisierungsverfahren zu erreichenden Reduktion einer Keimbeladung;
Durchführen eines Verfahrens nach einem der Ansprüche 1 bis 8,
Vergleichen des in jeder Zelle (Z) der zweiten Mehrzahl von Zellen ermittelten Reduktion der Keimbeladung; und
Einstufen des Sterilisationsverfahrens als wirksam, wenn für jede der Zellen (Z) die erforderliche Reduktion der Keimbeladung erreicht worden ist, oder Einstufen des Sterilisationsverfahrens als nicht wirksam, wenn für wenigstens eine der Zellen (Z) die erforderliche Reduktion der Keimbeladung nicht erreicht worden ist.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass zusätzlich ein Kontrollverfahren durchgeführt wird, mit den Schritten:
Einbringen eines mit einer bekannten Keimbeladung versehenen Probekörpers an einer vorgegebenen Stelle eines zu sterilisierenden Medizinprodukts (1 ),
Durchführen des zu validierenden Sterilisationsverfahrens mit dem Medizinprodukt (1 ),
Ermitteln der durch das Sterilisationsverfahren erreichten Reduzierung der Keimbeladung des Probekörpers, und
Einstufen des Sterilisationsverfahrens als wirksam nur dann, wenn die tatsächlich erreichte Reduzierung der Keimbeladung des Probekörpers hinreichend genau der für die entsprechende Stelle berechneten Reduzierung der Keimbeladung entspricht.
1 1. Datenverarbeitungsanlage (100), umfassend mindestens einen Prozessor (102), einen Speicher (103),
Eingabemittel (104, 105), und Ausgabemittel (106), dadurch gekennzeichnet, dass in dem Speicher (103) Programmcodeinformationen abgelegt sind, die geeignet sind, bei Ausführung durch den Prozessor (102) diesen zu veranlassen, ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 auszuführen.
12. Computerprogrammprodukt, umfassen einen Datenträger (1 13) und auf dem Datenträger (1 13) gespeicherte Programmcodeinformationen, die geeignet sind, bei Ausführung durch einen Prozessor (102) diesen zu veranlassen, ein Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9 auszuführen.
13. Sterilisiertes Medizinprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass das Medizinprodukt einem Sterilisationsverfahren unterzogen worden ist, dessen Wirksamkeit mit einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 ermittelt worden ist.
14. Sterilisiertes Medizinprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass das Medizinprodukt einem Sterilisationsverfahren unterzogen worden ist, welches durch ein Verfahren nach Anspruch 9 oder 10 validiert worden ist.
15. Sterilisiertes Medizinprodukt, dadurch gekennzeichnet, dass das Medizinprodukt in einem Sterilisationsgerät hergestellt wurde, wobei die Wirksamkeit des dieser Anlage zugrundeliegenden Sterilisationsverfahrens durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 ermittelt worden ist, oder welches gemäß eines Verfahrens nach Anspruch 9 oder 10 validiert worden ist.
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