EP3975840A2 - Microfluidic system and method for specifically adjusting the permeation properties of a semi-permeable membrane - Google Patents
Microfluidic system and method for specifically adjusting the permeation properties of a semi-permeable membraneInfo
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- EP3975840A2 EP3975840A2 EP20729677.3A EP20729677A EP3975840A2 EP 3975840 A2 EP3975840 A2 EP 3975840A2 EP 20729677 A EP20729677 A EP 20729677A EP 3975840 A2 EP3975840 A2 EP 3975840A2
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- G01N33/5044—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics involving specific cell types
Definitions
- a microfluidic system and a method for the targeted setting of the permeation properties of a semipermeable membrane are provided.
- the system according to the invention and the method according to the invention it is possible to adjust the permeation properties of the semipermeable membrane of the system at any time during a measurement by means of a feedback mechanism so that the membrane keeps the desired permeation properties constant or changes them in a targeted manner.
- the semipermeable membrane is populated with kidney cells, for example, a more realistic measurement of a kidney function (e.g. depending on a drug and / or cosmetic) can be carried out with the system and method according to the invention than with known ones
- WO 2011/059786 A1 describes a microfluidic device which has a first and a second microchannel, with both microchannels being separated by a semipermeable filtration membrane and on a Liquid within the first microchannel can be pressurized by a pump in order to analyze a pressure-intensified transport of an analyte through the semipermeable membrane.
- a pump in order to analyze a pressure-intensified transport of an analyte through the semipermeable membrane.
- the object of the present invention was to provide a microfluidic system and a method with which it is possible, please include to set the permeation properties of a semipermeable membrane in a microfluidic system in a targeted manner and thus ensure that physiologically relevant membranes are measured during a measurement of biological semipermeable membranes Permeation properties are present.
- physiological filtration properties in an artificial membrane in a microfluidic system which artificially imitates the biological barrier between the “blood side” and the “urine side” in a kidney in a living organism.
- a microfluidic system comprising a) a first microchannel
- At least one semipermeable membrane at least one semipermeable membrane, the at least one semipermeable membrane spatially separating the first microchannel from the second microchannel and being permeable to at least one test substance; and d) at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel;
- the microfluidic system also contains at least one detection unit,
- the microfluidic system furthermore contains a control unit which is configured for this purpose via a communicative connection to the at least one Detek
- test substance and / or the pressure To obtain test substance and / or the pressure and to control the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel as a function of the information obtained about the concentration of the min least one test substance and / or the pressure.
- the semipermeable membrane can be an artificially produced (artificial) and / or a naturally occurring semipermeable membrane.
- An artificial membrane can be understood as a membrane that is constructed from a polymer material (preferably a plastic) or an amorphous material.
- the membrane can preferably be produced by bombarding a plastic film with electrons or particles (nuclear track membrane) or by electrospinning thin fibers (“electrospinning”)
- the membrane can be made by molding microstructures in a polymer.
- a naturally occurring semipermeable membrane can be understood as a biological basement membrane, i.e. an extracellular membrane
- BO Matrix of a biological barrier such as the glomerular blood-urine barrier or the blood-brain barrier. If this basement membrane is formed in an organoid, it can be both, namely on the one hand manufactured artificially (artificial) and occurring in nature (e.g. in a certain organ of a naturally occurring organism).
- organoid is understood to mean, in particular, an organ-like microstructure a few millimeters in size, which can be produced artificially using cell culture methods. Under suitable culture conditions, an organoid can be made up of one or a few tissue cells, embryonic stem cells
- Organoid usually has only rudimentary preliminary stages of vascularization (i.e. vessels) and almost no stroma, but shows physiologically relevant, organ-like properties.
- Control unit is configured to have at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel (optionally all such means in the system) as a function of information about the concentration of the test substance in the second microchannel (i.e. a concentration of the test sub
- tracer feedback can be referred to as “tracer feedback”. This results in the essential advantage that the permeation properties of the semi-permeable membrane can be controlled in a targeted manner at any point in time during a measurement with the system according to the invention
- Time windows are kept constant or can be changed selectively.
- the permeation properties can be targeted in a specific way
- BO th physiological range can be kept and thus prevented that the cellular homeostasis changes in an undesirable way compared to the "real" situation in vivo. It can thus be excluded that an effect of a certain substance (eg a toxic effect of a drug or of a cosmetic) on the filtration properties of the
- the microfluidic system according to the invention can also be easily integrated into known body-on-a-chip models (e.g. via a fluidic connection of the first microchannel to such models).
- the reason for this is that the system according to the invention is suitable for adapting a certain pressure, which is applied via the connected body-on-a-chip model in the first microchannel, by means of the feedback mechanism so that the desired permeation properties of the membrane are achieved.
- the microfluidic system can be characterized in that the first microchannel has a fluid inlet and / or has a fluid outlet.
- the first microchannel can be designed as a (closed) fluid circuit, i.e. a fluid (i.e. a liquid) can circulate in the first microchannel (e.g. via the action of a pump).
- the first microchannel can be sterile and / or implantable. The advantage here is that the microfluidic system can be used as an artificial kidney for a patient.
- the first microchannel can form a fluid circuit.
- the at least one means for regulating a pressure of a liquid in the first and / or second microchannel is / are preferably arranged downstream of the fluid inlet and upstream of the semipermeable membrane.
- the second microchannel of the microfluidic system can have a reservoir that is preferably fluidically connected to the second microchannel and is particularly preferably arranged downstream of the at least one detection unit.
- the reservoir has the advantage that the second microchannel (apart from the fluidic connection to the first microchannel) can be closed in a fluid-tight manner and nevertheless over the reservoir for a long time. filtered liquid can be collected. Long-term measurements are thus also possible in the case of a "closed" second microchannel.
- the second microchannel can have a fluid outlet.
- the second microchannel can be sterile and / or implantable. This embodiment is advantageous if the second microchannel of the microfluidic system, or the entire microfluidic system, is also implanted in a living body.
- the second microchannel can form a fluid circuit.
- the at least one detection unit is preferably arranged downstream of the se mipermeable membrane and / or upstream of a reservoir (if the system has a reservoir at this point).
- the at least one semipermeable membrane is a glomerular semipermeable membrane.
- the at least one semipermeable membrane can be arranged in a side wall of the first microchannel, preferably arranged downstream of the at least one means for regulating a pressure of a liquid in the first and / or second microchannel, and optionally arranged upstream of a fluid outlet.
- the at least one semipermeable membrane can be arranged in a side wall of the second microchannel, preferably arranged upstream of the at least one detection unit, and optionally arranged upstream of a reservoir and a fluid outlet.
- a side wall of the (first and / or second) microchannel means in particular a wall of the (first and / or second) microchannel which is arranged essentially perpendicular to a flow direction of a liquid in the (first and / or second) microchannel.
- the at least one semipermeable membrane contains or consists of a plastic, preferably a plastic selected from the group consisting of elastomer, thermoplastic and combinations thereof, particularly preferably a plastic selected from the group consisting of PES, PET, PC , PMMA, COC, TPE, TPU, silicone, and combinations thereof.
- the at least one semipermeable membrane contains or consists of a natural substance, preferably a natural substance selected from the group consisting of substance of an extracellular matrix from an organism, particularly preferably a natural substance selected from the group consisting of collagen (preferably collagen IV), gelatine, matrigel, self-assembling nanofibrillar peptides, heparin-based hydrogels, alginate, nanofibrillary cellulose, xanthan, fibrinogen and combinations thereof.
- this natural substance can be mixed with a factor selected from the group consisting of growth factors, coupling factors (e.g.
- laminins glycosaminoglycans, especially heparan sulfate), integrins, and glomerulus-specific coupling proteins (e.g. nidogen, agrin, protocadherins (FAT1 or FAT2) and CD2- associated protein (CD2AP)
- nidogen e.g. nidogen, agrin, protocadherins (FAT1 or FAT2) and CD2- associated protein (CD2AP)
- CD2-associated protein ie the natural product membrane can be bound to these factors (molecules).
- the binding of the factors to the membrane can take place covalently or non-covalently.
- the at least one semipermeable membrane can also contain or consist of a mixture or combination of plastic and natural material.
- the membrane is the basement membrane of a kidney organoid, which was preferably produced by differentiating stem cells, preferably induced, pluripotent stem cells (iPSCs).
- the basement membrane produced in this way is synthesized by the cells of the organoid and thus has almost completely the in vivo composition of the basement membrane.
- the at least one semipermeable membrane has an upper side in the direction of the first microchannel the biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged, the biological cells being selected very particularly preferably from the group consisting of endothelial cells, the endothelial cells in particular being fenestrated and / or arranged confluently on the top.
- the at least one semipermeable membrane in the direction of the second microchannel has an underside on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged, the biological cells being very particularly preferably selected from Group consisting of podocytes, the podocytes in particular being differentiated and / or being arranged confluently on the underside.
- biological cells preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells
- the membrane is part of an, ideally vascularly polarized, organoid, the first channel being arranged in particular as a vascular pole to the organoid and thus flowing through the blood side of the vascularized organoid.
- the microfluidic system can have at least one second semipermeable membrane that spatially separates the first microchannel from the second microchannel and is permeable to a test substance (e.g. certain ions).
- a test substance e.g. certain ions
- the at least one second semipermeable membrane is a tubular semipermeable membrane.
- the at least one second semipermeable membrane can have at least one of the abovementioned properties of the at least one (first) semipermeable membrane.
- the at least one second semipermeable membrane can (also) be arranged in a side wall of the first microchannel.
- the at least one second semipermeable membrane is preferably arranged downstream of the at least one (first) semipermeable membrane, optionally arranged upstream of a fluid outlet.
- the at least one second semipermeable membrane can be arranged in a side wall of the second microchannel, preferably arranged downstream of the at least one (first) semipermeable membrane and upstream of the at least one detection unit. It is optionally arranged upstream of a reservoir and a fluid outlet.
- the at least one second semipermeable membrane can contain or consist of a plastic, preferably a plastic selected from the group consisting of elastomer, thermoplastic and combinations thereof, particularly preferably a plastic selected from the group consisting of PES, PET, PC, PMMA , COC, TPE, TPU, silicone and combinations thereof.
- the at least one second semipermeable membrane contains or consists of a natural substance, preferably a natural substance selected from the group consisting of the substance of an extracellular matrix of an organism, particularly preferably a natural substance selected from the group consisting of collagen (preferably Collagen IV), gelatin, matrigel, self-assembling nanofibrillar peptides, alginate, nanofibrillary cellulose, xanthan gum, fibrinogen and combinations thereof.
- this natural product membrane can be loaded with a factor selected from the group consisting of growth factors, coupling factors (e.g.
- laminins and / or glycosaminoglycans especially heparan sulfate), integrins, nidogen, fibronectin and combinations thereof.
- the factor or factors can be bound to the membrane covalently or non-covalently.
- the at least one second semipermeable membrane can also contain or consist of a mixture or combination of plastic and natural material.
- the at least one second semipermeable membrane has an upper side in the direction of the first microchannel on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged.
- biological cells are preferably selected from the group consisting of endothelial cells, the endothelial cells particularly preferably being fenestrated, in particular being arranged confluently on the upper side.
- the at least one second semipermeable membrane has an underside in the direction of the second microchannel on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged.
- the biological cells are preferably selected from the group consisting of podocytes, the podocytes being particularly preferably differentiated, in particular with the formation of foot processes and / or slit membranes.
- the microfluidic system can contain at least one in vitro-generated artificial organoid, the first microchannel being arranged as a “vascular pole” to the organoid (and thus flowing through the “blood side” of the vascularized organoid), and the second microchannel as a “urinary pole” to the organoid is arranged (and thus forms the "urine side” of the organoid).
- the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel can contain or consist of a pump, the pump preferably being arranged in the first microchannel.
- Pressure regulation in the first and / or second microchannel via a pump has the advantage that pressure and flow rate are regulated together, i.e. the flow velocity is increased with the pressure and vice versa. In this respect, pressure control via a pump comes very close to pressure control via a heart of a living organism.
- the microfluidic system has a valve for regulating the volume flow before and after the semipermeable membrane.
- This valve can simulate the naturally occurring narrowing or widening of the diameter of the inlet and outlet arteriole in order to control the flow and pressure. This allows the pressures and volume flows of a medium flowing past to be regulated in a simple manner.
- the associated principle is called "tubuloglomerular feedback"("TGF").
- the at least one means for regulating a pressure in the first microchannel can contain or consist of a deflectable, preferably liquid-impermeable, membrane which is preferably arranged on a side wall of the first microchannel.
- the at least one means for regulating a pressure in the first microchannel can contain or consist of a reservoir with liquid, which is preferably fluidically connected to the first microchannel.
- the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel can contain or consist of a gas reservoir with gas, which is preferably fluidly connected to the first microchannel and is particularly preferably arranged above a reservoir with liquid, the Gas storage is particularly preferably suitable for regulating a gas pressure delivered to a reservoir with liquid, in particular controlled via the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
- the gas reservoir can be present above the reservoir.
- the at least one means for regulating a pressure in the second microchannel can contain or consist of a deflectable, preferably liquid-impermeable, membrane, which is preferably arranged on a side wall of the second microchannel.
- the at least one means for regulating a pressure in the second microchannel can contain or consist of a reservoir with liquid, which is preferably fluidically connected to the second microchannel.
- the at least one means for regulating a pressure in the second microchannel can contain or consist of a gas reservoir with gas, which is preferably fluidly connected to the second microchannel and is particularly preferably arranged above a reservoir with liquid, the gas reservoir being particularly is preferably suitable for regulating a gas pressure delivered to a reservoir with liquid, in particular controlled by the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
- a reservoir with liquid and / or via a gas reservoir preferably via a liquid reservoir with a fluidically connected gas reservoir
- the pressure in the first and / or second microchannel is regulated independently of the flow rate (and thus different from pressure regulation via a pump) can be. Consequently, it becomes possible to identify a situation in the
- the pressure in the first and / or second microchannel can be dynamically adjusted via these various regulators, without, for example, the flow rate on the (or the) semipermeable membrane (s) or to influence the shear stress (pump speed
- the at least one detection unit of the microfluidic system can contain or consist of a detector (i.e. a sensor), which is selected from the group consisting of optical detection unit, electrical
- cellular detection unit preferably a cellular detection unit which contains or consists of human cells, in particular human kidney cells
- function of the cellular detection unit is based on the fact that certain never
- BOR cells are suitable for measuring a salt concentration and have a
- Signal cascade regulate the flow through a membrane (e.g. a glomerular membrane).
- a membrane e.g. a glomerular membrane.
- the at least one detection unit contains or consists of an optical detection unit which is configured to acquire information about a concentration of a fluorescence-labeled test substance.
- the test substance is preferably selected from the group consisting of inulin, sinistrine, creatinine, glucose, urea, paraaminohippuric acid, albumin, beta-2-microglobulin, zinc-alpha-2-glycoprotein, particles in the nanometer range (1 nm to ⁇ 1 pm) to the small micrometer range (1 pm to 10 pm) and combinations thereof.
- the advantage of an optical detection unit is that a concentration of a fluorescence-marked test substance can be measured in a quick, simple and reliable manner.
- an optical detection unit also takes into account resorption properties of the at least one (first) and / or at least one second semipermeable membrane in the concentration measurement of the test substance (here: an absorbent and / or fluorescent substance) in the second microchannel can.
- the concentration measurement of the test substance here: an absorbent and / or fluorescent substance
- above all reabsorption on the at least one second (tubular) semipermeable membrane can be detected and contribute to controlling the means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
- the at least one detection unit contains or consists of an electrical detection unit which is suitable for detecting information about a concentration of an ion.
- the ion is preferably selected from the group consisting of sodium ion, calcium ion, chloride ion, potassium ion, carbonate ion, hydrogen carbonate ion, magnesium ion, citrate ion, phosphate ion, sulphate ion, (heavy) metal ion and combinations thereof.
- the advantage of an electrical detection unit is that it can also be used to take into account resorption properties of the at least one (first) and / or at least one second semipermeable membrane in the concentration measurement of the test substance (here: ions) in the second microchannel.
- the control unit of the microfluidic system can be configured to give the at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel (preferably all means for regulating the pressure) a signal, the pressure in the first microchannel, especially that at the ( first) semipermeable membrane applied pressure, to increase and / or to lower the pressure in the second microchannel, especially on an underside of the at least one semipermeable membrane, if the concentration of the test substance (or the information about it) is below a certain threshold , wherein the signal is preferably selected from the group consisting of increasing the flow rate of a pump, reducing the channel cross-section of the first microchannel downstream of the membrane, deflecting a liquid-tight membrane in the direction of an interior of the first microchannel, increasing a liquid column in a reservoir, Increase in gas
- control unit of the microfluidic system can be configured to give a signal to the at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel (preferably all means for regulating the pressure), the pressure in the first microchannel, especially at the ( first) semipermeable membrane, to lower and / or to increase the pressure in the second microchannel, especially on an underside of the at least one semipermeable membrane, if the concentration of the test substance is above a certain threshold value, the signal preferably being selected the group consisting of lowering the flow rate of a pump, reducing the channel cross section of the first microchannel upstream of the membrane, deflecting a liquid-tight membrane in the direction of an outer space of the first microchannel, lowering a liquid column in a reservoir, lowering the gas pressure above the liquid column in a reservoir and combinations of this.
- the signal is preferably a reduction in the channel cross section of the first microchannel upstream of the membrane, since this enables the TGF to be mapped very realistically.
- the microfluidic system can be sterile and / or implantable, preferably is suitable to be implanted in a human or an animal. For this suitability, certain dimensions of the microfluidic system are necessary, which not every conceivable microfluidic system has.
- implantability is that the entire system can be used, for example, as an artificial kidney in a living patient.
- a method for the targeted adjustment of the permeation properties of a semipermeable membrane in a microfluidic system comprises the steps
- microfluidic system according to the invention in vitro (ie ex vivo) to investigate the influence of a medicament and / or cosmetic on the function of kidney cells, preferably on the function of human kidney cells, particularly preferably on the filtration properties and / or absorption properties of human kidney cells. It is also proposed that the microfluidic system according to the invention be used in vitro (ie ex vivo) or in vivo as an artificial kidney of a living being, preferably as an artificial kidney of a human.
- the subject according to the invention is intended to be explained in more detail using the following figures, without wishing to restrict it to the specific embodiments shown here.
- FIG. 1 shows schematically a microfluidic system according to the invention.
- the microfluidic system contains a first microchannel 1 and a second microchannel 2, which are spatially separated from one another by a semipermeable membrane S.
- the semipermeable membrane S is permeable to at least one test substance (e.g. fluorescence-labeled inulin and / or sodium ions).
- a liquid containing the at least one test substance can be introduced into the first microchannel 1 via a fluid inlet 11.
- the liquid can leave the first microchannel 1 via the fluid outlet 12.
- a pump 4 causes a certain speed of movement of the liquid along the semipermeable membrane 3 in the first microchannel 1 and a certain pressure of this liquid on the semipermeable membrane 3.
- the pressure of the liquid on the semipermeable membrane 3 can also be via a reservoir 5 be set with liquid and a steerable membrane 6 from.
- the pump 4, the reservoir 5 and the deflectable membrane 6 are connected to a control unit 8 via a communicative connection 10.
- the control unit 8 is also connected via a further communicative connection 9 to a detection unit 7 which is configured to detect information about a concentration of the test substance in a liquid in the second microchannel 2 of the system.
- the second microchannel 2 here has a reservoir 13 and also a fluid outlet 14.
- the microfluidic system represents an artificial kidney.
- the semipermeable membrane 3 is covered on a surface in the direction of the first microchannel 1 with endothelial cells 15 of the kidney, whereby the part of the system on this side of the semipermeable membrane 3 is called the “blood side "A of the microfluidic system.
- the semipermeable membrane 3 is covered on a surface in the direction of the second microchannel 2 with podocytes 16 of the kidney, whereby the part of the system on this side of the semipermeable membrane 3 as" urine side "B of the microfluidic system is called.
- FIG. 2 schematically shows a further microfluidic system according to the invention.
- the description of Figure 1 applies here accordingly, but this has Embodiment a second semipermeable membrane 17, which is in the first microchannel downstream of the (first) semipermeable membrane 3 is arranged.
- the (first) semipermeable membrane forms a glomerular filtration of a kidney (primarily primary filtration) and the second semipermeable membrane 17 forms a tubular filtration function of the kidney (primarily reabsorption of ions).
- a detection of the concentration of ions downstream of the second semipermeable membrane can thus provide a control variable for the pump 4, the reservoir 5 and the deflectable membrane 6, which is better matched to the situation in vivo, ie reflects the reality in the living organism more accurately.
- reservoir of the first microchannel (means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel);
- deflectable membrane (means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel);
- detection unit e.g. optical and electrical detection unit
- control unit 10 communicative connection (between control unit and at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel);
- biological cells on top of the at least one semipermeable membrane e.g. endothelial cells of the kidney
- the at least one semi-permeable len membrane e.g. podocytes of the kidney
- A "blood side", if the system simulates a kidney
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Abstract
The invention relates to a microfluidic system and a method for specifically adjusting the permeation properties of a semi-permeable membrane. The system and the method according to the invention allow the permeation properties of the semi-permeable membrane of the system to be adjusted by means of a feedback mechanism at any point in time during a measurement in such a way that the permeation properties of the membrane are kept constant or are specifically modified.
Description
Mikrofluidisches System und Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran Microfluidic system and method for the targeted adjustment of the permeation properties of a semipermeable membrane
Es wird ein mikrofluidisches System und ein Verfahren zur gezielten Einstel lung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran bereit gestellt. Mit dem erfindungsgemäßen System und dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran des Systems zu jedem beliebigen Zeitpunkt während einer Messung durch einen Rückkopplungsmechanismus so einzustellen, dass die Membran gewünschte Permeationseigenschaften konstant hält oder diese gezielt ver ändert werden. Ist die semipermeable Membran beispielsweise mit Nierenzel len besiedelt, kann mit dem erfindungsgemäßen System und Verfahren eine realitätsnähere Messung einer Nierenfunktion (z.B. in Abhängigkeit von einem Medikament und/oder Kosmetikum) durchgeführt werden als mit bekanntenA microfluidic system and a method for the targeted setting of the permeation properties of a semipermeable membrane are provided. With the system according to the invention and the method according to the invention, it is possible to adjust the permeation properties of the semipermeable membrane of the system at any time during a measurement by means of a feedback mechanism so that the membrane keeps the desired permeation properties constant or changes them in a targeted manner. If the semipermeable membrane is populated with kidney cells, for example, a more realistic measurement of a kidney function (e.g. depending on a drug and / or cosmetic) can be carried out with the system and method according to the invention than with known ones
Systemen und Verfahren. Ferner kann mit dem vorgestellten System und Ver fahren der Mechanismus des„tubuloglomerulären feedbacks", als auch der
Bayliss Effekt, sowie die Auswirkung dieser Effekte auf den Substanztransport, emuliert werden. Systems and procedures. Furthermore, the mechanism of "tubuloglomerular feedback", as well as the Bayliss effect, as well as the effect of these effects on substance transport, can be emulated.
Für viele biotechnologische Applikationen in der Pharmazie und regenerativen Medizin ist eine künstliche Emulation der Filterfunktion der Niere an zellba sierten Membranen notwendig. Zur Einstellung der korrekten Funktion eines künstlichen Nierenfilters einer künstlichen Niere muss der anliegende Vor druck (d.h. der Druck der„Blutseite" der künstlichen Niere gegenüber der „Harnseite" der künstlichen Niere) korrekt eingestellt werden, um eine Schä digung der Nierenzellen des Nierenfilters oder eine zu schwache (d.h. unphsyiologisch niedrige) Filtration durch die Nierenzellen des Nierenfilters zu vermeiden. Weiterhin besteht im Stand der Technik ein Bedarf, eine verän derte Regulation dieser Filtereigenschaften, wie Sie z.B. in Nierenerkrankun gen wie der chronischen Nierenerkrankung („chronic kidney disease" = CKD) oder der akuten Nierenerkrankung („acute kidney injury" = AKI) auftritt, zu emulieren. For many biotechnological applications in pharmacy and regenerative medicine, an artificial emulation of the kidney's filter function on cell-based membranes is necessary. To set the correct function of an artificial kidney filter of an artificial kidney, the applied pre-pressure (ie the pressure of the "blood side" of the artificial kidney opposite the "urine side" of the artificial kidney) must be correctly set to avoid damage to the kidney cells of the kidney filter or a To avoid too weak (ie unphsyiologically low) filtration through the kidney cells of the kidney filter. Furthermore, there is a need in the prior art to change the regulation of these filter properties, such as e.g. in kidney diseases such as chronic kidney disease ("chronic kidney disease" = CKD) or acute kidney disease ("acute kidney injury" = AKI) occurs.
Bisher gibt es verschiedene Ansätze, eine glomeruläre Filtration über eine künstliche Niere innerhalb eines mikrofluidischen Systems technisch abzubil den. So far, there have been various approaches to technically map glomerular filtration via an artificial kidney within a microfluidic system.
In einem ersten Ansatz wurde zunächst eine möglichst natürliche Nachbildung der glomerulären Barriere einer Niere vorgenommen, indem eine semiperme able Membran mit Nierenzellen besiedelt wurde, wobei die„Blutseite" der Membran mit Endothelzellen und die „Harnseite" der Membran mit Podozyten besiedelt wurde und entweder ohne Anlegen eines Drucks auf der Blutseite ein passiver Transport einer Testsubstanz durch die Membran ge messen wurde (DesRochers et al., 2013, PloS one, Bd. 8, Nr. 3, S. e59219ff) oder nach Anlegen einer Strömung auf der Blutseite der Membran ein druck verstärkter Transport einer Testsubstanz durch die Membran gemessen wur de (siehe z.B. Ramme et al., 2018, Towards an autologous iPSC-derived pati- ent-on-a-chip, doi: https://doi.org/10.1101/376970). In a first approach, the most natural possible replication of the glomerular barrier of a kidney was made by populating a semipermeable membrane with kidney cells, the "blood side" of the membrane being populated with endothelial cells and the "urine side" of the membrane being populated with podocytes and either without Applying pressure on the blood side, passive transport of a test substance through the membrane was measured (DesRochers et al., 2013, PloS one, Vol. 8, No. 3, pp. E59219ff) or after applying a flow on the blood side of the membrane a pressure-intensified transport of a test substance through the membrane was measured (see e.g. Ramme et al., 2018, Towards an autologous iPSC-derived patient-on-a-chip, doi: https://doi.org/10.1101/ 376970).
Die WO 2011/059786 Al beschreibt eine mikrofluidische Vorrichtung, die ei nen ersten und einen zweiten Mikrokanal aufweist, wobei beide Mikrokanäle über eine semipermeable Filtrationsmembran getrennt sind und auf eine
Flüssigkeit innerhalb des ersten Mikrokanals über eine Pumpe ein Druck be aufschlag werden kann, um einen druckverstärkten Transport eines Analyten durch die semipermeable Membran zu analysieren. Mit dieser mikrofluid- ischen Vorrichtung ist es jedoch nicht möglich, die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran zu einem bestimmten Zeitpunkt zu regulieren. Die Folge davon ist, dass bei der bekannten mikrofluidischen Vorrichtung der Fall eintreten kann, dass die Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran zu einem bestimmten Zeitpunkt während der Messung zu hoch oder zu niedrig sind oder werden, sodass die Gefahr besteht, dass zum Zeit punkt der Messung unerwünschte (z.B. unphysiologische) Permeationseigenschaften vorliegen und damit die Messergebnisse nicht die Realität widerspiegeln. WO 2011/059786 A1 describes a microfluidic device which has a first and a second microchannel, with both microchannels being separated by a semipermeable filtration membrane and on a Liquid within the first microchannel can be pressurized by a pump in order to analyze a pressure-intensified transport of an analyte through the semipermeable membrane. With this microfluidic device, however, it is not possible to regulate the permeation properties of the semipermeable membrane at a specific point in time. The consequence of this is that, with the known microfluidic device, it can happen that the permeation properties of the semipermeable membrane are or become too high or too low at a certain point in time during the measurement, so that there is a risk of undesirable at the time of the measurement (e.g. non-physiological) permeation properties are present and therefore the measurement results do not reflect reality.
Ausgehend hiervon war es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein mikrofluidisches System und ein Verfahren bereitzustellen, mit dem es mög lich ist, die Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran in einem mikrofluidischen System gezielt einzustellen und somit sicherzustellen, dass während einer Messung von biologischen semipermeablen Membranen physiologisch relevante Permeationseigenschaften vorliegen. Beispielsweise sollen physiologische Filtrationseigenschaften bei einer künstlichen Membran in einem mikrofluidischen System sichergestellt werden können, welche die biologische Barriere zwischen der„Blutseite" und der„Harnseite" in einer Niere in einem lebenden Organismus künstlich nachahmt. Based on this, the object of the present invention was to provide a microfluidic system and a method with which it is possible, please include to set the permeation properties of a semipermeable membrane in a microfluidic system in a targeted manner and thus ensure that physiologically relevant membranes are measured during a measurement of biological semipermeable membranes Permeation properties are present. For example, it should be possible to ensure physiological filtration properties in an artificial membrane in a microfluidic system which artificially imitates the biological barrier between the “blood side” and the “urine side” in a kidney in a living organism.
Die Aufgabe wird gelöst durch das mikrofluidische System mit den Merkmalen von Anspruch 1, das Verfahren mit den Merkmalen von Anspruch 16 und die Verwendungen gemäß den Ansprüchen 17 und 18. Die abhängigen Ansprüche zeigen vorteilhafte Weiterbildungen auf. The object is achieved by the microfluidic system with the features of claim 1, the method with the features of claim 16 and the uses according to claims 17 and 18. The dependent claims show advantageous developments.
Erfindungsgemäß wird ein mikrofluidisches System bereitgestellt, enthaltend a) einen ersten Mikrokanal; According to the invention, a microfluidic system is provided, comprising a) a first microchannel;
b) einen zweiten Mikrokanal; b) a second microchannel;
c) mindestens eine semipermeable Membran, wobei die mindestens eine semipermeable Membran den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mik rokanal räumlich trennt und für mindestens eine Testsubstanz permeabel ist; und
d) mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal; c) at least one semipermeable membrane, the at least one semipermeable membrane spatially separating the first microchannel from the second microchannel and being permeable to at least one test substance; and d) at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel;
dadurch gekennzeichnet, dass characterized in that
das mikrofluidische System ferner mindestens eine Detektionseinheit enthält, the microfluidic system also contains at least one detection unit,
5 die dazu konfiguriert ist, eine Information über eine Konzentration mindes tens einer Testsubstanz in einer Flüssigkeit im zweiten Mikrokanal und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal zu erfassen und 5, which is configured to detect information about a concentration of at least one test substance in a liquid in the second microchannel and / or a pressure in the second microchannel
das mikrofluidische System ferner eine Steuereinheit enthält, die dazu konfi guriert ist, über eine kommunikative Verbindung zur mindestens einen Detek the microfluidic system furthermore contains a control unit which is configured for this purpose via a communicative connection to the at least one Detek
10 tionseinheit die Information über die Konzentration der mindestens einen 10 tion unit the information about the concentration of at least one
Testsubstanz und/oder des Drucks zu erhalten und das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal in Ab hängigkeit von der erhaltenen Information über die Konzentration der min destens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu steuern. To obtain test substance and / or the pressure and to control the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel as a function of the information obtained about the concentration of the min least one test substance and / or the pressure.
15 15th
Bei der semipermeablen Membran kann es sich erfindungsgemäß um eine künstlich hergestellte (artifizielle) und/oder eine in der Natur vorkommende semipermeable Membran handeln. According to the invention, the semipermeable membrane can be an artificially produced (artificial) and / or a naturally occurring semipermeable membrane.
20 Unter einer künstlichen Membran kann eine Membran verstanden werden, die aus einem polymeren Material (bevorzugt eines Kunststoffs) oder einem amorphen Material aufgebaut ist. Dabei kann die Membran bevorzugt durch das Beschießen einer Kunststofffolie mit Elektronen oder Teilchen (Kernspur membran) oder das Elektrospinnen dünner Fasern („electrospinning") erzeugtAn artificial membrane can be understood as a membrane that is constructed from a polymer material (preferably a plastic) or an amorphous material. The membrane can preferably be produced by bombarding a plastic film with electrons or particles (nuclear track membrane) or by electrospinning thin fibers (“electrospinning”)
25 werden. Weiterhin kann die Membran durch Abformung von Mikrostrukturen in ein Polymer erfolgen. 25 become. Furthermore, the membrane can be made by molding microstructures in a polymer.
Unter einer in der Natur vorkommenden semipermeablen Membran kann eine biologische Basalmembran verstanden werden, also eine extrazelluläreA naturally occurring semipermeable membrane can be understood as a biological basement membrane, i.e. an extracellular membrane
BO Matrix einer biologischen Barriere (wie z.B. der glomerulären Blut-Harn- Schranke oder der Blut-Hirn-Schranke). Ist diese Basalmembran in einem Organoid ausgebildet, kann sie beides sein, nämlich einerseits künstlich (artifi ziell) hergestellt und in der Natur vorkommend (z.B. in einem bestimmten Organ eines in der Natur vorkommenden Organismus).
Unter dem Begriff„Organoid" wird insbesondere eine wenige Millimeter gro ße, organähnliche Mikrostruktur verstanden, die artifiziell mit Methoden der Zellkultur erzeugt werden kann. Unter geeigneten Kulturbedingungen kann ein Organoid aus einer oder wenigen Gewebezellen, embryonalen StammzelBO Matrix of a biological barrier (such as the glomerular blood-urine barrier or the blood-brain barrier). If this basement membrane is formed in an organoid, it can be both, namely on the one hand manufactured artificially (artificial) and occurring in nature (e.g. in a certain organ of a naturally occurring organism). The term “organoid” is understood to mean, in particular, an organ-like microstructure a few millimeters in size, which can be produced artificially using cell culture methods. Under suitable culture conditions, an organoid can be made up of one or a few tissue cells, embryonic stem cells
5 len oder induzierten pluripotenten Stammzellen gezüchtet werden. Dieses 5 len or induced pluripotent stem cells are grown. This
Organoid besitzt meist nur rudimentäre Vorstadien einer Vaskularisierung (d.h. Gefäße) sowie fast kein Stroma, zeigt jedoch physiologisch relevante, organähnliche Eigenschaften. Organoid usually has only rudimentary preliminary stages of vascularization (i.e. vessels) and almost no stroma, but shows physiologically relevant, organ-like properties.
10 Die Vorteile des erfindungsgemäßen Systems ergeben sich dadurch, dass die 10 The advantages of the system according to the invention result from the fact that the
Steuereinheit dazu konfiguriert ist, mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal (optional alle solcher Mittel im System) in Abhängigkeit von einer Information über die Konzentration der Testsubstanz im zweiten Mikrokanal (d.h. einer Konzentration der Testsub Control unit is configured to have at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel (optionally all such means in the system) as a function of information about the concentration of the test substance in the second microchannel (i.e. a concentration of the test sub
15 stanz auf der anderen Seite der Membran) bzw. einer Druckänderung im zwei ten Mikrokanal zu steuern. Es findet somit eine „Autoregulation" der Permeationseigenschaften der semipermeablen Membran (d.h. letztlich der Filtration) statt, wobei die„Autoregulation" über eine Rückkopplung durch Informationen über eine Konzentration einer Testsubstanz und/oder eines15 punch on the other side of the membrane) or a pressure change in the second microchannel. There is thus an "autoregulation" of the permeation properties of the semipermeable membrane (i.e. ultimately the filtration) instead, the "autoregulation" via feedback through information about a concentration of a test substance and / or a
20 Drucks„auf der anderen Seite der Membran" realisiert wird. Diese Art von 20 pressure is realized "on the other side of the membrane". This kind of
Rückkopplung kann als„tracer feedback" bezeichnet werden. Hierdurch ergibt sich der wesentliche Vorteil, dass die Permeationseigenschaften der semi permeablen Membran zu jedem Zeitpunkt während einer Messung mit dem erfindungsgemäßen System gezielt geregelt werden können. Die Feedback can be referred to as “tracer feedback”. This results in the essential advantage that the permeation properties of the semi-permeable membrane can be controlled in a targeted manner at any point in time during a measurement with the system according to the invention
25 Permeationseigenschaften der Membran können somit in einem bestimmten 25 permeation properties of the membrane can thus in a certain
Zeitfenster konstant gehalten werden bzw. selektiv verändert werden. Time windows are kept constant or can be changed selectively.
Ist die semipermeable Membran mit biologischen Zellen (z.B. Nierenzellen) besiedelt, so können die Permeationseigenschaften gezielt in einem bestimmIf the semipermeable membrane is populated with biological cells (e.g. kidney cells), the permeation properties can be targeted in a specific way
BO ten physiologischen Bereich gehalten werden und somit verhindert werden, dass sich die zelluläre Homöostase gegenüber der„echten" Situation in vivo auf unerwünschte Weise ändert. Es kann somit ausgeschlossen werden, dass sich eine Wirkung eines bestimmten Stoffs (z.B. eine toxische Wirkung eines Medikaments oder eines Kosmetikums) auf die Filtrationseigenschaften derBO th physiological range can be kept and thus prevented that the cellular homeostasis changes in an undesirable way compared to the "real" situation in vivo. It can thus be excluded that an effect of a certain substance (eg a toxic effect of a drug or of a cosmetic) on the filtration properties of the
35 mit biologischen Zellen besiedelten semipermeablen Membran künstlich ver stärkt oder abschwächt, sodass die Messungen mit dem erfindungsgemäßen
mikrofluidischen System ein realitätsnäheres Abbild der Situation im lebenden Körper (d.h. der Situation in vivo) ermöglichen als bekannte mikrofluidische Systeme. 35 semipermeable membrane populated with biological cells artificially strengthens or weakens ver, so that the measurements with the inventive microfluidic systems enable a more realistic image of the situation in the living body (ie the situation in vivo) than known microfluidic systems.
Aufgrund des Rückkopplungsmechanismus lässt sich das erfindungsgemäße mikrofluidische System auch unproblematisch in bekannte Body-on-a-Chip- Modelle integrieren (z.B. über einen fluidischen Anschluss des ersten Mikro kanals an solche Modelle). Grund hierfür ist, dass das erfindungsgemäße Sys tem dazu geeignet ist, einen bestimmten Druck, der über das angeschlossene Body-on-a-Chip-Modell im ersten Mikrokanal anliegt, durch den Rückkopp lungsmechanismus so anzupassen, dass gewünschte Permeationseigenschaften der Membran erreicht werden. Due to the feedback mechanism, the microfluidic system according to the invention can also be easily integrated into known body-on-a-chip models (e.g. via a fluidic connection of the first microchannel to such models). The reason for this is that the system according to the invention is suitable for adapting a certain pressure, which is applied via the connected body-on-a-chip model in the first microchannel, by means of the feedback mechanism so that the desired permeation properties of the membrane are achieved.
Das mikrofluidische System kann dadurch gekennzeichnet sein, dass der erste Mikrokanal einen Fluideinlass aufweist und/oder einen Fluidauslass aufweist. Der erste Mikrokanal kann als (geschlossener) Fluidkreislauf ausgestaltet sein, d.h. ein Fluid (d.h. eine Flüssigkeit) kann in dem ersten Mikrokanal zirkulieren (z.B. über die Einwirkung einer Pumpe). Ferner kann der erste Mikrokanal ste ril sein und/oder implantierbar sein. Vorteil hierbei ist, dass das mikrofluid ische System als künstliche Niere bei einem Patienten verwendet werden kann. The microfluidic system can be characterized in that the first microchannel has a fluid inlet and / or has a fluid outlet. The first microchannel can be designed as a (closed) fluid circuit, i.e. a fluid (i.e. a liquid) can circulate in the first microchannel (e.g. via the action of a pump). Furthermore, the first microchannel can be sterile and / or implantable. The advantage here is that the microfluidic system can be used as an artificial kidney for a patient.
Zudem kann der erste Mikrokanal einen Fluidkreislauf ausbilden. In addition, the first microchannel can form a fluid circuit.
Das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks einer Flüssigkeit im ersten und/oder zweiten Mikrokanal, optional alle solche Mittel des Systems, ist/sind bevorzugt stromabwärts des Fluideinlasses und stromaufwärts der semipermeablen Membran angeordnet. The at least one means for regulating a pressure of a liquid in the first and / or second microchannel, optionally all such means of the system, is / are preferably arranged downstream of the fluid inlet and upstream of the semipermeable membrane.
Der zweite Mikrokanal des mikrofluidischen Systems kann ein Reservoir auf weisen, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt stromabwärts der mindestens einen Detektionsein heit angeordnet ist. Das Reservoir hat den Vorteil, dass der zweite Mikrokanal (abgesehen von der fluidischen Verbindung zum ersten Mikrokanal) fluiddicht verschlossen werden kann und dennoch über das Reservoir über lange Zeit-
räume filtrierte Flüssigkeit gesammelt werden kann. Es sind somit auch im Falle eines„geschlossenen" zweiten Mikrokanals Langzeitmessungen möglich. The second microchannel of the microfluidic system can have a reservoir that is preferably fluidically connected to the second microchannel and is particularly preferably arranged downstream of the at least one detection unit. The reservoir has the advantage that the second microchannel (apart from the fluidic connection to the first microchannel) can be closed in a fluid-tight manner and nevertheless over the reservoir for a long time. filtered liquid can be collected. Long-term measurements are thus also possible in the case of a "closed" second microchannel.
Ferner kann der zweite Mikrokanal einen Fluidauslass aufweisen. Furthermore, the second microchannel can have a fluid outlet.
Zudem kann der zweite Mikrokanal steril sein und/oder implantierbar sein. Diese Ausgestaltungsform ist vorteilhaft, falls auch der zweite Mikrokanal des mikrofluidischen Systems, bzw. das gesamte mikrofluidische System, in einen lebenden Körper implantiert wird. In addition, the second microchannel can be sterile and / or implantable. This embodiment is advantageous if the second microchannel of the microfluidic system, or the entire microfluidic system, is also implanted in a living body.
Der zweite Mikrokanal kann einen Fluidkreislauf ausbilden. The second microchannel can form a fluid circuit.
Die mindestens einen Detektionseinheit ist bevorzugt stromabwärts der se mipermeablen Membran angeordnet und/oder stromaufwärts eines Reser voirs angeordnet (falls das System ein Reservoir an dieser Stelle aufweist). The at least one detection unit is preferably arranged downstream of the se mipermeable membrane and / or upstream of a reservoir (if the system has a reservoir at this point).
In einer bevorzugten Ausgestaltungsform ist die mindestens eine semiperme able Membran eine glomeruläre semipermeable Membran. In a preferred embodiment, the at least one semipermeable membrane is a glomerular semipermeable membrane.
Die mindestens eine semipermeable Membran kann in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet sein, bevorzugt stromabwärts des mindestens einen Mittels zur Regulation eines Drucks einer Flüssigkeit im ersten und/oder zweiten Mikrokanal angeordnet sein, und optional stromaufwärts eines Fluid auslasses angeordnet sein. The at least one semipermeable membrane can be arranged in a side wall of the first microchannel, preferably arranged downstream of the at least one means for regulating a pressure of a liquid in the first and / or second microchannel, and optionally arranged upstream of a fluid outlet.
Ferner kann die mindestens eine semipermeable Membran in einer Seiten wand vom zweiten Mikrokanal angeordnet sein, bevorzugt stromaufwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet sein, und optional stromauf wärts eines Reservoirs und eines Fluidauslasses angeordnet sein. Furthermore, the at least one semipermeable membrane can be arranged in a side wall of the second microchannel, preferably arranged upstream of the at least one detection unit, and optionally arranged upstream of a reservoir and a fluid outlet.
Mit einer Seitenwand des (ersten und/oder zweiten) Mikrokanals ist insbe sondere eine Wand des (ersten und/oder zweiten) Mikrokanals gemeint, die im Wesentlichen senkrecht zu einer Strömungsrichtung einer Flüssigkeit im (ersten und/oder zweiten) Mikrokanal angeordnet ist.
Es ist möglich, dass die mindestens eine semipermeable Membran einen Kunststoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Kunststoff ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinati onen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon, und Kom binationen hiervon. A side wall of the (first and / or second) microchannel means in particular a wall of the (first and / or second) microchannel which is arranged essentially perpendicular to a flow direction of a liquid in the (first and / or second) microchannel. It is possible that the at least one semipermeable membrane contains or consists of a plastic, preferably a plastic selected from the group consisting of elastomer, thermoplastic and combinations thereof, particularly preferably a plastic selected from the group consisting of PES, PET, PC , PMMA, COC, TPE, TPU, silicone, and combinations thereof.
Es ist auch möglich, dass die mindestens eine semipermeable Membran einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Naturstoff ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Stoff einer extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen (bevorzugt Kollagen IV), Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrillären Peptiden, Heparin-basierte Hydrogle, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombina tionen hiervon. Weiterhin kann diese Naturstoff me mbran mit einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungs faktoren (z.B. Lamininen, Glykosaminoglykanen, speziell Heparansulfat), Integrinen, und glomerulusspezifischen Kopplungsproteinen (z.B. Nidogen, Agrin, Protocadherine (FAT1 bzw. FAT2) und CD2-associated Protein (CD2AP)) beladen sein, d.h. die Naturstoffmembran kann an diese Faktoren (Moleküle) gebunden sein. Dabei kann die Bindung der Faktoren an die Membran kova lent oder nichtkovalent erfolgen. It is also possible that the at least one semipermeable membrane contains or consists of a natural substance, preferably a natural substance selected from the group consisting of substance of an extracellular matrix from an organism, particularly preferably a natural substance selected from the group consisting of collagen (preferably collagen IV), gelatine, matrigel, self-assembling nanofibrillar peptides, heparin-based hydrogels, alginate, nanofibrillary cellulose, xanthan, fibrinogen and combinations thereof. Furthermore, this natural substance can be mixed with a factor selected from the group consisting of growth factors, coupling factors (e.g. laminins, glycosaminoglycans, especially heparan sulfate), integrins, and glomerulus-specific coupling proteins (e.g. nidogen, agrin, protocadherins (FAT1 or FAT2) and CD2- associated protein (CD2AP)), ie the natural product membrane can be bound to these factors (molecules). The binding of the factors to the membrane can take place covalently or non-covalently.
Natürlich kann die mindestens eine semipermeable Membran auch eine Mi schung bzw. Kombination aus Kunststoff und Naturstoff enthalten oder da raus bestehen. Of course, the at least one semipermeable membrane can also contain or consist of a mixture or combination of plastic and natural material.
Weiterhin ist es möglich, dass die Membran die Basalmembran eines Nierenorganoides ist, das bevorzugt durch Differenzierung von Stammzellen, vorzugsweise induzierten, pluripotenten Stammzellen (iPSCs), erzeugt wurde. Die so erzeugte Basalmembran ist in diesem Falle von den Zellen des Organoids synthetisiert und weist damit nahezu vollständig die in vivo- Zusammensetzung der Basalmembran auf. It is also possible that the membrane is the basement membrane of a kidney organoid, which was preferably produced by differentiating stem cells, preferably induced, pluripotent stem cells (iPSCs). In this case, the basement membrane produced in this way is synthesized by the cells of the organoid and thus has almost completely the in vivo composition of the basement membrane.
In einer bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine semiper meable Membran in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite auf, auf
der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt mensch liche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biologischen Zellen ganz be sonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen insbesondere fenestriert sind und/oder konfluent auf der Oberseite angerordnet sind. In a preferred embodiment, the at least one semipermeable membrane has an upper side in the direction of the first microchannel the biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged, the biological cells being selected very particularly preferably from the group consisting of endothelial cells, the endothelial cells in particular being fenestrated and / or arranged confluently on the top.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine semipermeable Membran in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Untersei te auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevor zugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biologischen Zel len ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten insbesondere ausdifferenziert sind und/oder konfluent auf der Unterseite angeordnet sind. In a further preferred embodiment, the at least one semipermeable membrane in the direction of the second microchannel has an underside on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged, the biological cells being very particularly preferably selected from Group consisting of podocytes, the podocytes in particular being differentiated and / or being arranged confluently on the underside.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform ist die Membran Bestand teil eines, idealerweise vaskulär polarisierten, Organoides, wobei der erste Kanal insbesondere als vaskulärer Pol zum Organoid angeordnet ist und damit die Blutseite des vaskularisierten Organoides durchströmt. In a further preferred embodiment, the membrane is part of an, ideally vascularly polarized, organoid, the first channel being arranged in particular as a vascular pole to the organoid and thus flowing through the blood side of the vascularized organoid.
Das mikrofluidische System kann mindestens eine zweite semipermeable Membran aufweisen, die den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für eine Testsubstanz (z.B. bestimmte Ionen) permeabel ist. The microfluidic system can have at least one second semipermeable membrane that spatially separates the first microchannel from the second microchannel and is permeable to a test substance (e.g. certain ions).
In einer bevorzugten Ausgestaltungsform ist die mindestens eine zweite se mipermeable Membran eine tubuläre semipermeable Membran. In a preferred embodiment, the at least one second semipermeable membrane is a tubular semipermeable membrane.
Die mindestens eine zweite semipermeable Membran kann zumindest eine der oben genannten Eigenschaften der mindestens einen (ersten) semiper meablen Membran aufweisen. The at least one second semipermeable membrane can have at least one of the abovementioned properties of the at least one (first) semipermeable membrane.
Speziell kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran (auch) in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet sein. Bevorzugt ist die mindestens eine zweite semipermeable Membran stromabwärts der mindes tens einen (ersten) semipermeablen Membran angeordnet, optional strom aufwärts eines Fluidauslasses angeordnet.
Ferner kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet sein, bevorzugt stromab wärts der mindestens einen (ersten) semipermeablen Membran und strom aufwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet sein. Optional ist sie stromaufwärts eines Reservoirs und eines Fluidauslasses angeordnet. In particular, the at least one second semipermeable membrane can (also) be arranged in a side wall of the first microchannel. The at least one second semipermeable membrane is preferably arranged downstream of the at least one (first) semipermeable membrane, optionally arranged upstream of a fluid outlet. Furthermore, the at least one second semipermeable membrane can be arranged in a side wall of the second microchannel, preferably arranged downstream of the at least one (first) semipermeable membrane and upstream of the at least one detection unit. It is optionally arranged upstream of a reservoir and a fluid outlet.
Zudem kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran einen Kunststoff enthalten oder daraus bestehen, bevorzugt einen Kunststoff aus gewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombina tionen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon und Kom binationen hiervon. In addition, the at least one second semipermeable membrane can contain or consist of a plastic, preferably a plastic selected from the group consisting of elastomer, thermoplastic and combinations thereof, particularly preferably a plastic selected from the group consisting of PES, PET, PC, PMMA , COC, TPE, TPU, silicone and combinations thereof.
Es ist auch möglich, dass die mindestens eine zweite semipermeable Memb ran einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stoff einer extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen (bevorzugt Kollagen IV), Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrilären Peptiden, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon. Weiterhin kann diese Naturstoffmembran mit einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren (z.B. Lamininen und/oder Glykosaminoglykane, speziell Heparansulfat), Integrinen, Nidogen, Fibronectin und Kombinationen hiervon beladen werden. Dabei kann die Bindung des Faktors bzw. der Faktoren an die Membran kovalent oder nicht-kovalent erfolgen. It is also possible that the at least one second semipermeable membrane contains or consists of a natural substance, preferably a natural substance selected from the group consisting of the substance of an extracellular matrix of an organism, particularly preferably a natural substance selected from the group consisting of collagen (preferably Collagen IV), gelatin, matrigel, self-assembling nanofibrillar peptides, alginate, nanofibrillary cellulose, xanthan gum, fibrinogen and combinations thereof. Furthermore, this natural product membrane can be loaded with a factor selected from the group consisting of growth factors, coupling factors (e.g. laminins and / or glycosaminoglycans, especially heparan sulfate), integrins, nidogen, fibronectin and combinations thereof. The factor or factors can be bound to the membrane covalently or non-covalently.
Natürlich kann die mindestens eine zweite semipermeable Membran auch eine Mischung bzw. Kombination aus Kunststoff und Naturstoff enthalten oder daraus bestehen. Of course, the at least one second semipermeable membrane can also contain or consist of a mixture or combination of plastic and natural material.
In einer bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine zweite semipermeable Membran in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind. Die biologischen Zellen sind be-
vorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen besonders bevorzugt fenestriert sind, insbesondere konfluent auf der Oberseite angerordnet sind. In a preferred embodiment, the at least one second semipermeable membrane has an upper side in the direction of the first microchannel on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged. The biological cells are preferably selected from the group consisting of endothelial cells, the endothelial cells particularly preferably being fenestrated, in particular being arranged confluently on the upper side.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform weist die mindestens eine zweite semipermeable Membran in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite auf, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevorzugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind. Bevorzugt sind die bio logischen Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten besonders bevorzugt ausdifferenziert sind, insbesondere unter Ausbildung von Fußfortsätzen und/oder Schlitzmembranen. In a further preferred embodiment, the at least one second semipermeable membrane has an underside in the direction of the second microchannel on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged. The biological cells are preferably selected from the group consisting of podocytes, the podocytes being particularly preferably differentiated, in particular with the formation of foot processes and / or slit membranes.
Das mikrofluidische System kann mindestens ein in vitro-erzeugtes künstliches Organoid enthalten, wobei der erste Mikrokanal als„vaskulärer Pol" zum Organoid angeordnet ist (und damit die „Blutseite" des vaskularisierten Organoides durchströmt), und der zweite Mikrokanal als „Harnpol" zum Organoid angeordnet ist (und damit die„Harnseite" des Organoides bildet). The microfluidic system can contain at least one in vitro-generated artificial organoid, the first microchannel being arranged as a “vascular pole” to the organoid (and thus flowing through the “blood side” of the vascularized organoid), and the second microchannel as a “urinary pole” to the organoid is arranged (and thus forms the "urine side" of the organoid).
Das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal kann eine Pumpe enthalten oder daraus bestehen, wobei die Pumpe bevorzugt im ersten Mikrokanal angeordnet ist. Eine Druckregula tion im ersten und/oder zweiten Mikrokanal über eine Pumpe hat den Vorteil, dass Druck und Strömungsgeschwindigkeit zusammen reguliert werden, d.h. mit dem Druck auch die Strömungsgeschwindigkeit angehoben wird und vice versa. Insofern kommt eine Druckregelung über eine Pumpe einer Druckrege lung über ein Herz eines lebenden Organismus sehr nah. The at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel can contain or consist of a pump, the pump preferably being arranged in the first microchannel. Pressure regulation in the first and / or second microchannel via a pump has the advantage that pressure and flow rate are regulated together, i.e. the flow velocity is increased with the pressure and vice versa. In this respect, pressure control via a pump comes very close to pressure control via a heart of a living organism.
In einer vorteilhaften Ausführungsform weist das mikrofluidische System ein Ventil zur Regelung des Volumenstroms vor und nach der semipermeablen Membran auf. Dieses Ventil kann die in natura vorkommende Verengung bzw. Weitung des Durchmessers der zu- und abführenden Arteriole simulieren, um den Durchfluss und den Druck zu steuern. Damit lassen sich Drücke und Vo lumenströme eines vorbeiströmenden Mediums auf einfache Art und Weise regeln. Das zugehörige Prinzip wird„tubuloglomeruläres feedback" („TGF") genannt.
Ferner kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten Mikrokanal eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthalten oder daraus bestehen, die bevorzugt an einer Seitenwand des ers ten Mikrokanals angeordnet ist. In an advantageous embodiment, the microfluidic system has a valve for regulating the volume flow before and after the semipermeable membrane. This valve can simulate the naturally occurring narrowing or widening of the diameter of the inlet and outlet arteriole in order to control the flow and pressure. This allows the pressures and volume flows of a medium flowing past to be regulated in a simple manner. The associated principle is called "tubuloglomerular feedback"("TGF"). Furthermore, the at least one means for regulating a pressure in the first microchannel can contain or consist of a deflectable, preferably liquid-impermeable, membrane which is preferably arranged on a side wall of the first microchannel.
Abgesehen davon kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten Mikrokanal ein Reservoir mit Flüssigkeit enthalten oder da raus bestehen, das bevorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist. Apart from this, the at least one means for regulating a pressure in the first microchannel can contain or consist of a reservoir with liquid, which is preferably fluidically connected to the first microchannel.
Ferner kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal einen Gasspeicher mit Gas enthalten oder da raus bestehen, der bevorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit ange ordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal. Der Gasspeicher kann über dem Reservoir vorhanden sein. Furthermore, the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel can contain or consist of a gas reservoir with gas, which is preferably fluidly connected to the first microchannel and is particularly preferably arranged above a reservoir with liquid, the Gas storage is particularly preferably suitable for regulating a gas pressure delivered to a reservoir with liquid, in particular controlled via the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel. The gas reservoir can be present above the reservoir.
Das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zweiten Mikroka nal kann eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthalten oder daraus bestehen, die bevorzugt an einer Seitenwand des zwei ten Mikrokanals angeordnet ist. The at least one means for regulating a pressure in the second microchannel can contain or consist of a deflectable, preferably liquid-impermeable, membrane, which is preferably arranged on a side wall of the second microchannel.
Ferner kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zwei ten Mikrokanal ein Reservoir mit Flüssigkeit enthalten oder daraus bestehen, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist. Furthermore, the at least one means for regulating a pressure in the second microchannel can contain or consist of a reservoir with liquid, which is preferably fluidically connected to the second microchannel.
Darüber hinaus kann das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im zweiten Mikrokanal einen Gasspeicher mit Gas enthalten oder daraus be stehen, der bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit angeord net ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren,
insbesondere gesteuert über das mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal. In addition, the at least one means for regulating a pressure in the second microchannel can contain or consist of a gas reservoir with gas, which is preferably fluidly connected to the second microchannel and is particularly preferably arranged above a reservoir with liquid, the gas reservoir being particularly is preferably suitable for regulating a gas pressure delivered to a reservoir with liquid, in particular controlled by the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
Der Vorteil an einer Druckregulation über eine auslenkbare Membran, überThe advantage of a pressure regulation via a deflectable membrane, about
5 ein Reservoir mit Flüssigkeit und/oder über einen Gasspeicher (bevorzugt über ein Flüssigkeitsreservoir mit fluidisch verbundenem Gasspeicher) ist, dass der Druck im ersten und/oder zweiten Mikrokanal unabhängig von der Strömungsgeschwindigkeit (und somit anders als bei der Druckregelung über eine Pumpe) geregelt werden kann. Folglich wird es möglich, eine Situation im5 is a reservoir with liquid and / or via a gas reservoir (preferably via a liquid reservoir with a fluidically connected gas reservoir) that the pressure in the first and / or second microchannel is regulated independently of the flow rate (and thus different from pressure regulation via a pump) can be. Consequently, it becomes possible to identify a situation in the
10 lebenden Körper realitätsgetreu abzubilden, bei der beispielsweise der Herz schlag im Körper konstant ist bzw. bleibt (d.h. konstante Pumpengeschwindig keit), aber der Blutdruck in den Gefäßen des Körpers (z.B. genetisch bedingt, situationsbedingt oder medikamentenbedingt) erhöht ist oder wird oder er niedrigt ist oder wird. Enthält das System nicht nur eine Pumpe, sondern auch10 realistically depicting a living body in which, for example, the heartbeat in the body is or remains constant (i.e. constant pump speed), but the blood pressure in the body's vessels (e.g. genetic, situational or medication-related) is, is, or is being increased is or will. Does the system not only contain a pump, but also
15 die beschriebene Membran, das beschriebene Reservoir und/oder den be schriebenen Gasspeicher, so kann der Druck im ersten und/oder zweiten Mik rokanal dynamisch über diese verschiedenen Regler angepasst werden, ohne beispielsweise die Strömungsgeschwindigkeit an der (bzw. den) semiperme ablen Membran(en) oder den Scherstress zu beeinflussen (Pumpgeschwindig15 the described membrane, the described reservoir and / or the described gas storage tank, the pressure in the first and / or second microchannel can be dynamically adjusted via these various regulators, without, for example, the flow rate on the (or the) semipermeable membrane (s) or to influence the shear stress (pump speed
20 keit = const.). 20 speed = const.).
Die mindestens eine Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems kann einen Detektor (d.h. einen Sensor) enthalten oder daraus bestehen, der aus gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus optische Detektionseinheit, elektriThe at least one detection unit of the microfluidic system can contain or consist of a detector (i.e. a sensor), which is selected from the group consisting of optical detection unit, electrical
25 sche Detektionseinheit, Druckdetektionseinheit, elektrochemische Detekti onseinheit, Partikeldetektionseinheit, zelluäre Detektionseinheit (bevorzugt eine zelluläre Detektionseinheit, die humane Zellen, insbesondere humane Nierenzellen, enthält oder daraus besteht) und Kombinationen hiervon. Die Funktion der zellulären Detektionseinheit basiert darauf, dass bestimmte Nie25 cal detection unit, pressure detection unit, electrochemical detection unit, particle detection unit, cellular detection unit (preferably a cellular detection unit which contains or consists of human cells, in particular human kidney cells) and combinations thereof. The function of the cellular detection unit is based on the fact that certain never
BO renzellen dazu geeignet sind, eine Salzkonzentration zu messen und über eine BOR cells are suitable for measuring a salt concentration and have a
Signalkaskade den Fluss durch eine Membran regeln (z.B. eine glomeruläre Membran). Ein solches Signal kann von der mindestens einen Detektionsein heit des mikrofluidischen Systems erfasst werden und als Information an die Steuereinheit des mikrofluidischen Systems kommuniziert werden. Signal cascade regulate the flow through a membrane (e.g. a glomerular membrane). Such a signal can be detected by the at least one detection unit of the microfluidic system and communicated as information to the control unit of the microfluidic system.
35
In einer bevorzugten Ausgestaltungsform enthält die mindestens eine Detek tionseinheit eine optische Detektionseinheit, die zur Erfassung einer Informa tion über eine Konzentration von einer fluoreszenzmarkierten Testsubstanz konfiguriert ist, oder besteht daraus. Die Testsubstanz ist bevorzugt ausge wählt aus der Gruppe bestehend aus Inulin, Sinistrin, Kreatinin, Glukose, Harnstoff, Paraaminohippursäure, Albumin, Beta-2-Mikroglobulin, Zinc-alpha- 2-glycoprotein, Partikel im Nanometerbereich (1 nm bis < 1 pm) bis kleinen Mikrometerbereich (1 pm bis 10 pm) und Kombinationen hiervon. Der Vorteil einer optischen Detektionseinheit ist, dass eine Konzentration einer fluores zenzmarkierten Testsubstanz auf schnelle, einfache und zuverlässige Art und Weise gemessen werden kann. Ein weiterer Vorteil einer optischen Detekti onseinheit ist, dass mit ihr auch Rückresorptionseigenschaften der mindestens einen (ersten) und/oder mindestens einen zweiten semipermeablen Memb ran in der Konzentrationsmessung der Testsubstanz (hier: eine absorbierende und/oder fluoreszierende Substanz) im zweiten Mikrokanal berücksichtigt werden können. Anders ausgedrückt kann v.a. eine Rückresorption an der mindestens einen zweiten (tubulären) semipermeablen Membran erfasst werden und zur Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal beitragen. 35 In a preferred embodiment, the at least one detection unit contains or consists of an optical detection unit which is configured to acquire information about a concentration of a fluorescence-labeled test substance. The test substance is preferably selected from the group consisting of inulin, sinistrine, creatinine, glucose, urea, paraaminohippuric acid, albumin, beta-2-microglobulin, zinc-alpha-2-glycoprotein, particles in the nanometer range (1 nm to <1 pm) to the small micrometer range (1 pm to 10 pm) and combinations thereof. The advantage of an optical detection unit is that a concentration of a fluorescence-marked test substance can be measured in a quick, simple and reliable manner. Another advantage of an optical detection unit is that it also takes into account resorption properties of the at least one (first) and / or at least one second semipermeable membrane in the concentration measurement of the test substance (here: an absorbent and / or fluorescent substance) in the second microchannel can. In other words, above all reabsorption on the at least one second (tubular) semipermeable membrane can be detected and contribute to controlling the means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
In einer weiteren bevorzugten Ausgestaltungsform enthält die mindestens eine Detektionseinheit eine elektrische Detektionseinheit, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einem Ion geeignet ist, oder besteht daraus. Das Ion ist bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumion, Calciumion, Chloridion, Kaliumion, Karbonation, Hydrogenkarbonation, Magnesiumion, Citration, Phosphation, Sulphation, (Schwer)-Metallion und Kombinationen hiervon. Der Vorteil einer elektrischen Detektionseinheit ist, dass mit ihr auch Rückresorptionseigenschaften der mindestens einen (ersten) und/oder mindestens einen zweiten semipermeab len Membran in der Konzentrationsmessung der Testsubstanz (hier: Ionen) im zweiten Mikrokanal berücksichtigt werden können. Anders ausgedrückt kann v.a. eine Rückresorption an der mindestens einen zweiten (tubulären) semi permeablen Membran erfasst werden und zur Steuerung des Mittels zur Re gulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal beitragen.
Die Steuereinheit des mikrofluidischen Systems kann dazu konfiguriert sein, dem mindestens einen Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal (bevorzugt allen Mitteln zur Regulation des Drucks) ein Signal zu geben, den Druck im ersten Mikrokanal, speziell dem an der (ersten) semipermeablen Membran anliegenden Druck, zu erhöhen und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu senken, falls die Konzentration der Test substanz (bzw. die Information hierzu) unter einem bestimmten Schwellen wert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe beste hend aus Erhöhung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquer schnitts des ersten Mikrokanals stromabwärts der Membran, Auslenkung ei ner flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Innenraums des ersten Mikrokanals, Erhöhen einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erhöhung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombi nationen hiervon. Bevorzugt ist das Signal eine Verringerung des Kanalquer schnitts des ersten Mikrokanals stromabwärts der Membran, da diese eine sehr realitätsnahe Abbildung des TGF ermöglicht. In a further preferred embodiment, the at least one detection unit contains or consists of an electrical detection unit which is suitable for detecting information about a concentration of an ion. The ion is preferably selected from the group consisting of sodium ion, calcium ion, chloride ion, potassium ion, carbonate ion, hydrogen carbonate ion, magnesium ion, citrate ion, phosphate ion, sulphate ion, (heavy) metal ion and combinations thereof. The advantage of an electrical detection unit is that it can also be used to take into account resorption properties of the at least one (first) and / or at least one second semipermeable membrane in the concentration measurement of the test substance (here: ions) in the second microchannel. In other words, above all a resorption on the at least one second (tubular) semi-permeable membrane can be detected and contribute to controlling the means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel. The control unit of the microfluidic system can be configured to give the at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel (preferably all means for regulating the pressure) a signal, the pressure in the first microchannel, especially that at the ( first) semipermeable membrane applied pressure, to increase and / or to lower the pressure in the second microchannel, especially on an underside of the at least one semipermeable membrane, if the concentration of the test substance (or the information about it) is below a certain threshold , wherein the signal is preferably selected from the group consisting of increasing the flow rate of a pump, reducing the channel cross-section of the first microchannel downstream of the membrane, deflecting a liquid-tight membrane in the direction of an interior of the first microchannel, increasing a liquid column in a reservoir, Increase in gas pressure above the liquid column in a reservoir and combinations thereof. The signal is preferably a reduction in the cross-section of the channel of the first microchannel downstream of the membrane, since this enables the TGF to be mapped very realistically.
Ferner kann die Steuereinheit des mikrofluidischen Systems dazu konfiguriert sein, dem mindestens einen Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal (bevorzugt allen Mitteln zur Regulation des Drucks) ein Signal zu geben, den Druck im ersten Mikrokanal, speziell an der (ersten) semipermeablen Membran, zu senken und/oder den Druck im zwei ten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der mindestens einen semiper meablen Membran, zu erhöhen, falls die Konzentration der Testsubstanz über einem bestimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Senkung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromaufwärts der Membran, Auslenken einer flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Außenraums des ersten Mikrokanals, Senken einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erniedrigung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon. Bevorzugt ist das Signal eine Verringe rung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromaufwärts der Memb ran, da diese eine sehr realitätsnahe Abbildung des TGF ermöglicht.
Das mikrofluidische System kann steril sein und/oder implantierbar sein, be vorzugt dazu geeignet ist, in einen Menschen oder ein Tier implantiert zu werden. Für diese Eignung sind bestimmte Abmessungen des mikrofluidischen Systems nötig, die nicht jedes denkbare mikrofluidische System aufweist. Der Vorteil an der Implantierbarkeit ist, dass das gesamte System beispielsweise als künstliche Niere in einem lebenden Patienten verwendet werden kann. Furthermore, the control unit of the microfluidic system can be configured to give a signal to the at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel (preferably all means for regulating the pressure), the pressure in the first microchannel, especially at the ( first) semipermeable membrane, to lower and / or to increase the pressure in the second microchannel, especially on an underside of the at least one semipermeable membrane, if the concentration of the test substance is above a certain threshold value, the signal preferably being selected the group consisting of lowering the flow rate of a pump, reducing the channel cross section of the first microchannel upstream of the membrane, deflecting a liquid-tight membrane in the direction of an outer space of the first microchannel, lowering a liquid column in a reservoir, lowering the gas pressure above the liquid column in a reservoir and combinations of this. The signal is preferably a reduction in the channel cross section of the first microchannel upstream of the membrane, since this enables the TGF to be mapped very realistically. The microfluidic system can be sterile and / or implantable, preferably is suitable to be implanted in a human or an animal. For this suitability, certain dimensions of the microfluidic system are necessary, which not every conceivable microfluidic system has. The advantage of implantability is that the entire system can be used, for example, as an artificial kidney in a living patient.
Erfindungsgemäß wird ferner ein Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften einer semipermeablen Membran in einem mikro fluidischen System vorgestellt. Das Verfahren umfasst die Schritte According to the invention, a method for the targeted adjustment of the permeation properties of a semipermeable membrane in a microfluidic system is also presented. The method comprises the steps
a) Bereitstellen einer Flüssigkeit enthaltend eine Testsubstanz in einem ers ten Mikrokanal eines erfindungsgemäßen mikrofluidischen Systems; a) providing a liquid containing a test substance in a first microchannel of a microfluidic system according to the invention;
b) Erfassen von einer Information über eine Konzentration der zu bestim menden Testsubstanz in einer Flüssigkeit in dem zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems über die mindestens eine Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems; und b) Acquiring information about a concentration of the test substance to be determined in a liquid in the second microchannel of the microfluidic system and / or a pressure in the second microchannel of the microfluidic system via the at least one detection unit of the microfluidic system; and
c) Erhalten der erfassten Information über die Konzentration der Testsub stanz und/oder des Drucks durch die Steuereinrichtung des mikrofluid ischen Systems; und c) receiving the recorded information about the concentration of the test substance and / or the pressure by the control device of the microfluidic system; and
d) Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems durch die Steuerein richtung in Abhängigkeit von der an die Steuereinrichtung übermittelten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks. d) Control of the means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel of the microfluidic system by the control device as a function of the information transmitted to the control device about the concentration of the test substance and / or the pressure.
Zudem wird die Verwendung des erfindungsgemäßen mikrofluidischen Sys tems in vitro (d.h. ex vivo) zur Untersuchung eines Einflusses eines Medika ments und/oder Kosmetikums auf die Funktion von Nierenzellen, bevorzugt auf die Funktion von menschlichen Nierenzellen, besonders bevorzugt auf die Filtrationseigenschaften und/oder Resorptionseigenschaften von menschli chen Nierenzellen, vorgeschlagen. Ferner wird vorgeschlagen, das erfindungs gemäße mikrofluidische System in vitro (d.h. ex vivo), oder in vivo, als künstli che Niere eines Lebewesens, bevorzugt als künstliche Niere eines Menschen, zu verwenden.
Anhand der nachfolgenden Figuren soll der erfindungsgemäße Gegenstand näher erläutert werden, ohne diesen auf die hier dargestellten, spezifischen Ausführungsformen einschränken zu wollen. In addition, the use of the microfluidic system according to the invention in vitro (ie ex vivo) to investigate the influence of a medicament and / or cosmetic on the function of kidney cells, preferably on the function of human kidney cells, particularly preferably on the filtration properties and / or absorption properties of human kidney cells. It is also proposed that the microfluidic system according to the invention be used in vitro (ie ex vivo) or in vivo as an artificial kidney of a living being, preferably as an artificial kidney of a human. The subject according to the invention is intended to be explained in more detail using the following figures, without wishing to restrict it to the specific embodiments shown here.
Figur 1 zeigt schematisch ein erfindungsgemäßes mikrofluidisches System. Das mikrofluidische System enthält einen ersten Mikrokanal 1 und einen zweiten Mikrokanal 2, die über eine semipermeable Membran S räumlich voneinander getrennt sind. Die semipermeable Membran S ist für mindestens eine Test substanz (z.B. fluoreszenzmakiertes Inulin und/oder Natriumionen) permea bel. In den ersten Mikrokanal 1 kann über einen Fluideinlass 11 eine Flüssig keit enthaltend die mindestens eine Testsubstanz eingebracht werden. Die Flüssigkeit kann den ersten Mikrokanal 1 über den Fluidauslass 12 verlassen. Eine Pumpe 4 bewirkt eine bestimmte Bewegungsgeschwindigkeit der Flüssig keit entlang der semipermeablen Membran 3 im ersten Mikrokanal 1 und ei nen bestimmten Druck dieser Flüssigkeit auf die semipermeable Membran 3. Der Druck der Flüssigkeit auf die semipermeable Membran 3 kann in dieser Ausführungsform auch über ein Reservoir 5 mit Flüssigkeit und über eine aus lenkbare Membran 6 eingestellt werden. Die Pumpe 4, das Reservoir 5 und die auslenkbare Membran 6 sind über eine kommunikative Verbindung 10 mit einer Steuereinheit 8 verbunden. Die Steuereinheit 8 ist zudem über eine wei tere kommunikative Verbindung 9 mit einer Detektionseinheit 7 verbunden, die dazu konfiguriert ist, eine Information über eine Konzentration der Test substanz in einer Flüssigkeit im zweiten Mikrokanal 2 des Systems zu erfassen. Der zweite Mikrokanal 2 weist hier ein Reservoir 13 und zudem einen Fluid auslass 14 auf. In dieser Ausgestaltungsform stellt das mikrofluidische System eine künstliche Niere dar. Hierfür ist die semipermeable Membran 3 auf einer Oberfläche in Richtung des ersten Mikrokanals 1 mit Endothelzellen 15 der Niere bedeckt, wodurch der Teil des Systems auf dieser Seite der semiperme ablen Membran 3 als„Blutseite" A des mikrofluidischen Systems bezeichnet wird. Zudem ist die semipermeable Membran 3 auf einer Oberfläche in Rich tung des zweiten Mikrokanals 2 mit Podozyten 16 der Niere bedeckt, wodurch wodurch der Teil des Systems auf dieser Seite der semipermeablen Membran 3 als„Harnseite" B des mikrofluidischen Systems bezeichnet wird. Figure 1 shows schematically a microfluidic system according to the invention. The microfluidic system contains a first microchannel 1 and a second microchannel 2, which are spatially separated from one another by a semipermeable membrane S. The semipermeable membrane S is permeable to at least one test substance (e.g. fluorescence-labeled inulin and / or sodium ions). A liquid containing the at least one test substance can be introduced into the first microchannel 1 via a fluid inlet 11. The liquid can leave the first microchannel 1 via the fluid outlet 12. A pump 4 causes a certain speed of movement of the liquid along the semipermeable membrane 3 in the first microchannel 1 and a certain pressure of this liquid on the semipermeable membrane 3. In this embodiment, the pressure of the liquid on the semipermeable membrane 3 can also be via a reservoir 5 be set with liquid and a steerable membrane 6 from. The pump 4, the reservoir 5 and the deflectable membrane 6 are connected to a control unit 8 via a communicative connection 10. The control unit 8 is also connected via a further communicative connection 9 to a detection unit 7 which is configured to detect information about a concentration of the test substance in a liquid in the second microchannel 2 of the system. The second microchannel 2 here has a reservoir 13 and also a fluid outlet 14. In this embodiment, the microfluidic system represents an artificial kidney. For this purpose, the semipermeable membrane 3 is covered on a surface in the direction of the first microchannel 1 with endothelial cells 15 of the kidney, whereby the part of the system on this side of the semipermeable membrane 3 is called the “blood side "A of the microfluidic system. In addition, the semipermeable membrane 3 is covered on a surface in the direction of the second microchannel 2 with podocytes 16 of the kidney, whereby the part of the system on this side of the semipermeable membrane 3 as" urine side "B of the microfluidic system is called.
Figur 2 zeigt schematisch ein weiteres erfindungsgemäßes mikrofluidisches System. Die Beschreibung zu Figur 1 gilt hier entsprechend, jedoch weist diese
Ausgestaltungsform eine zweite semipermeable Membran 17 auf, die im ers ten Mikrokanal stromabwärts der (ersten) semipermeablen Membran 3 ange ordnet ist. In dieser Ausgestaltungsform bildet die (erste) semipermeable Membran eine glomeruläre Filtration einer Niere (v.a. Primärfiltration) ab und die zweite semipermeable Membran 17 bildet eine tubuläre Filtrationsfunkti on der Niere (v.a. Rückresorption von Ionen) ab. Eine Erfassung der Konzent ration von Ionen stromäbwärts der zweiten semipermeablen Membran kann somit eine Steuergröße für die Pumpe 4, das Reservoir 5 und die auslenkbare Membran 6 bereitstellen, die besser auf die Situation in vivo abgestimmt ist, d.h. die Realität im lebenden Organismus treffender widerspiegelt. FIG. 2 schematically shows a further microfluidic system according to the invention. The description of Figure 1 applies here accordingly, but this has Embodiment a second semipermeable membrane 17, which is in the first microchannel downstream of the (first) semipermeable membrane 3 is arranged. In this embodiment, the (first) semipermeable membrane forms a glomerular filtration of a kidney (primarily primary filtration) and the second semipermeable membrane 17 forms a tubular filtration function of the kidney (primarily reabsorption of ions). A detection of the concentration of ions downstream of the second semipermeable membrane can thus provide a control variable for the pump 4, the reservoir 5 and the deflectable membrane 6, which is better matched to the situation in vivo, ie reflects the reality in the living organism more accurately.
Bezugszeichenliste List of reference symbols
1: erster Mikrokanal; 1: first microchannel;
2: zweiter Mikrokanal; 2: second microchannel;
3: (erste) (glomeruläre) semipermeable Membran; 3: (first) (glomerular) semipermeable membrane;
4: Pumpe (Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten 4: Pump (means for regulating a pressure in the first and / or second
Mikrokanal); Microchannel);
5: Reservoir von erstem Mikrokanal (Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal); 5: reservoir of the first microchannel (means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel);
6: auslenkbare Membran (Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal); 6: deflectable membrane (means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel);
7: Detektionseinheit (z.B. optische und elektrische Detektionseinheit); 7: detection unit (e.g. optical and electrical detection unit);
8: Steuereinheit; 8: control unit;
9: kommunikative Verbindung (zwischen Detektionseinheit und Steuer einheit); 9: communicative connection (between detection unit and control unit);
10: kommunikative Verbindung (zwischen Steuereinheit und mindestens einem Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal); 10: communicative connection (between control unit and at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel);
11: Fluideinlass von erstem Mikrokanal; 11: fluid inlet from first microchannel;
12: Fluidauslass von erstem Mikrokanal; 12: fluid outlet from first microchannel;
13: Reservoir von zweiten Mikrokanal; 13: reservoir of second microchannel;
14: Fluidauslass von zweitem Mikrokanal; 14: fluid outlet from second microchannel;
15: biologische Zellen auf Oberseite der mindestens einen semipermeab len Membran (z.B. Endothelzellen der Niere); 15: biological cells on top of the at least one semipermeable membrane (e.g. endothelial cells of the kidney);
16: biologische Zellen auf Unterseite der mindestens einen semipermeab-
len Membran (z.B. Podozyten der Niere); 16: biological cells on the underside of the at least one semi-permeable len membrane (e.g. podocytes of the kidney);
17: (zweite) (tubuläre) semipermeable Membran; 17: (second) (tubular) semipermeable membrane;
A: "Blutseite", falls das System eine Niere nachbildet;A: "blood side", if the system simulates a kidney;
B: „Harnseite", falls das System eine Niere nachbildet.
B: "Urinary side" if the system simulates a kidney.
Claims
1. Mikrofluidisches System, enthaltend 1. Microfluidic system containing
a) einen ersten Mikrokanal; a) a first microchannel;
b) einen zweiten Mikrokanal; b) a second microchannel;
c) mindestens eine semipermeable Membran, wobei die mindestens eine semipermeable Membran den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für mindestens eine Test substanz permeabel ist; und c) at least one semipermeable membrane, the at least one semipermeable membrane spatially separating the first microchannel from the second microchannel and being permeable to at least one test substance; and
d) mindestens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten d) at least one means for regulating a pressure in the first
und/oder zweiten Mikrokanal; and / or second microchannel;
dadurch gekennzeichnet, dass characterized in that
das mikrofluidische System ferner mindestens eine Detektionseinheit enthält, die dazu konfiguriert ist, eine Information über eine Konzent ration mindestens einer Testsubstanz in einer Flüssigkeit im zweiten Mikrokanal und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal zu erfassen und the microfluidic system further contains at least one detection unit which is configured to acquire information about a concentration of at least one test substance in a liquid in the second microchannel and / or a pressure in the second microchannel
das mikrofluidische System ferner eine Steuereinheit enthält, die dazu konfiguriert ist, über eine kommunikative Verbindung zur mindestens einen Detektionseinheit die Information über die Konzentration der mindestens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu erhalten und das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal in Abhängigkeit von der erhaltenen In formation über die Konzentration der mindestens einen Testsubstanz und/oder des Drucks zu steuern. the microfluidic system further contains a control unit which is configured to receive the information about the concentration of the at least one test substance and / or the pressure via a communicative connection to the at least one detection unit and the at least one means for regulating a pressure in the first and / or or to control the second microchannel as a function of the information obtained about the concentration of the at least one test substance and / or the pressure.
2. Mikrofluidisches System gemäß dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, dass der erste Mikrokanal 2. Microfluidic system according to the preceding claim, characterized in that the first microchannel
i) einen Fluideinlass aufweist; und/oder
ii) einen Fluidauslass aufweist; und/oder i) has a fluid inlet; and or ii) has a fluid outlet; and or
iii) steril ist und/oder implantierbar ist; und/oder iii) is sterile and / or is implantable; and or
iv) einen Fluidkreislauf ausbildet; iv) forms a fluid circuit;
wobei das mindestens eine Mittel zur Regulation eines Drucks im ers ten und/oder zweiten Mikrokanal bevorzugt im ersten Mikrokanal stromaufwärts und/oder stromabwärts der semipermeablen Membran angeordnet ist, wobei es sich bei dem Mittel insbesondere um ein Ven til handelt. wherein the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel is preferably arranged in the first microchannel upstream and / or downstream of the semipermeable membrane, the means in particular being a valve.
3. Mikrofluidisches System gemäß dem vorhergehenden Anspruch, da durch gekennzeichnet, dass der zweite Mikrokanal 3. Microfluidic system according to the preceding claim, characterized in that the second microchannel
i) ein Reservoir aufweist, das bevorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und besonders bevorzugt stromabwärts der mindestens einen Detektionseinheit angeordnet ist; und/oder ii) einen Fluidauslass aufweist; und/oder i) has a reservoir which is preferably fluidically connected to the second microchannel and is particularly preferably arranged downstream of the at least one detection unit; and / or ii) has a fluid outlet; and or
iii) steril ist und/oder implantierbar ist; und/oder iii) is sterile and / or is implantable; and or
iv) einen Fluidkreislauf ausbildet; iv) forms a fluid circuit;
wobei die mindestens eine Detektionseinheit bevorzugt stromabwärts der semipermeablen Membran und/oder stromaufwärts eines Reser voirs angeordnet ist. wherein the at least one detection unit is preferably arranged downstream of the semipermeable membrane and / or upstream of a reservoir.
4. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeab le Membran eine, bevorzugt künstlich erzeugte, glomeruläre semiper meable Membran ist, wobei die mindestens eine semipermeable Membran bevorzugt 4. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one semipermeable membrane is a, preferably artificially produced, glomerular semipermeable membrane, the at least one semipermeable membrane being preferred
i) Endothelzellen, eine Basalmembran und Podozyten enthält oder daraus besteht, wobei die Endothelzellen besonders bevorzugt fenestriert sind; und/oder i) contains or consists of endothelial cells, a basement membrane and podocytes, the endothelial cells being particularly preferably fenestrated; and or
ii) hergestellt ist, indem eine künstliche semipermeable Basalmemb ran auf der einen Seite der Membran mit Endothelzellen, bevor zugt fenestrierten Endothelzellen, und auf der anderen Seite der
Membran mit Podozyten besiedelt wird, wobei hierbei insbeson dere ein Organoid entsteht. ii) is made by placing an artificial semipermeable basement membrane on one side of the membrane with endothelial cells, before given to fenestrated endothelial cells, and on the other side of the Membrane is colonized with podocytes, in which case an organoid in particular is formed.
5. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeab le Membran 5. Microfluidic system according to one of the preceding Ansprü surface, characterized in that the at least one semipermeab le membrane
i) in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet ist, bevor zugt stromabwärts der mindestens einen Mittel zur Regulation ei nes Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Fluidauslasses angeordnet ist; und/oder i) is arranged in a side wall of the first microchannel, before the at least one means for regulating a pressure is arranged in the first and / or second microchannel, and is optionally arranged upstream of a fluid outlet; and or
i) in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet ist, be vorzugt stromaufwärts der mindestens eine Detektionseinheit an geordnet ist, und optional stromaufwärts eines Reservoirs und ei nes Fluidauslasses, angeordnet ist. i) is arranged in a side wall of the second microchannel, is preferably arranged upstream of the at least one detection unit, and is optionally arranged upstream of a reservoir and a fluid outlet.
Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeab le Membran Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one semipermeable membrane
i) einen Kunststoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinationen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon, und Kombinationen hier von; und/oder i) contains or consists of a plastic, preferably a plastic selected from the group consisting of elastomer, thermoplastic and combinations thereof, particularly preferably a plastic selected from the group consisting of PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, silicone , and combinations here of; and or
ii) einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Na turstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einem Stoff ei ner extrazellulären Matrix von einem Organismus, besonders be vorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kollagen, Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrillären Peptiden, Heparin-basierte Hydrogle, Alginat, nanofibrillärer Zellulose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon; und/oder
iii) mit mindestens einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren, Integrinen, und glomerulusspezifischen Kopplungsproteinen beladen ist, insbe sondere kovalent oder nicht-kovalent an den mindestens einen Faktor gebunden ist. ii) contains or consists of a natural substance, preferably a natural substance selected from the group consisting of a substance from an extracellular matrix from an organism, particularly preferably a natural substance selected from the group consisting of collagen, gelatin, matrigel, self-assembling nanofibrillar peptides, Heparin-based hydrogels, alginate, nanofibrillar cellulose, xanthan gum, fibrinogen, and combinations thereof; and or iii) is loaded with at least one factor selected from the group consisting of growth factors, coupling factors, integrins, and glomerulus-specific coupling proteins, in particular is bound covalently or non-covalently to the at least one factor.
7. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine semipermeab le Membran 7. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one semipermeable membrane
i) in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevor zugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biolo gischen Zellen ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Endothelzellen, wobei die Endothelzellen insbesondere fenestriert sind und/oder konfluent auf der Obersei te angerordnet sind; und/oder i) in the direction of the first microchannel has an upper side on which biological cells, preferably kidney cells, particularly before given human kidney cells, are arranged, the biological cells being very particularly preferably selected from the group consisting of endothelial cells, the endothelial cells in particular fenestrating are and / or are arranged confluent on the top; and or
ii) in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevor zugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, wobei die biolo gischen Zellen ganz besonders bevorzugt ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten insbeson dere ausdifferenziert sind und/oder konfluent auf der Unterseite angeordnet sind. ii) in the direction of the second microchannel has an underside on which biological cells, preferably kidney cells, particularly before given human kidney cells, are arranged, the biological cells being very particularly preferably selected from the group consisting of podocytes, the podocytes in particular are differentiated and / or are arranged confluently on the underside.
8. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System min destens eine zweite semipermeable Membran aufweist, die den ersten Mikrokanal von dem zweiten Mikrokanal räumlich trennt und für min destens eine Testsubstanz permeabel ist, wobei die mindestens eine zweite semipermeable Membran bevorzugt 8. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the microfluidic system has at least one second semipermeable membrane which spatially separates the first microchannel from the second microchannel and is permeable to at least one test substance, the at least one second semipermeable membrane preferred
i) eine, bevorzugt künstlich erzeugte, tubuläre semipermeable i) a, preferably artificially produced, tubular semipermeable
Membran ist, die bevorzugt Endothelzellen, eine Basalmembran und tubuläre Epithelzellen enthält oder daraus besteht; und/oder
ii) in einer Seitenwand vom ersten Mikrokanal angeordnet ist, bevor zugt stromabwärts der mindestens einen semipermeablen Memb ran angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Fluidauslas ses angeordnet ist; und/oder Membrane, which preferably contains or consists of endothelial cells, a basement membrane and tubular epithelial cells; and or ii) is arranged in a side wall of the first microchannel, before the at least one semipermeable membrane is preferably arranged downstream, and is optionally arranged upstream of a fluid outlet; and or
iii) in einer Seitenwand vom zweiten Mikrokanal angeordnet ist, be vorzugt stromabwärts der mindestens einen semipermeablen Membran und stromaufwärts der mindestens einen Detektions einheit angeordnet ist, und optional stromaufwärts eines Reser voirs und eines Fluidauslasses, angeordnet ist; und/oder iv) einen Kunststoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Elastomer, Thermoplast und Kombinationen hiervon, besonders bevorzugt einen Kunststoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, TPU, Silikon und Kombinationen hier von, enthält oder daraus besteht; und/oder iii) is arranged in a side wall of the second microchannel, be preferably arranged downstream of the at least one semipermeable membrane and upstream of the at least one detection unit, and optionally upstream of a reservoir and a fluid outlet; and / or iv) contains or consists of a plastic, preferably a plastic selected from the group consisting of elastomer, thermoplastic and combinations thereof, particularly preferably a plastic selected from the group consisting of PES, PET, PC, PMMA, COC, TPE, Contains, consists of, or contains TPU, silicone and combinations thereof; and or
v) einen Naturstoff enthält oder daraus besteht, bevorzugt einen Na turstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Stoff einer ext razellulären Matrix von einem Organismus, besonders bevorzugt einem Naturstoff ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Kol- lagen, Gelatine, Matrigel, selbstassemblierenden nanofibrilären Peptiden, Heparin-basierte Hydrogle, Alginat, nanofibrillärer Zellu lose, Xanthan, Fibrinogen und Kombinationen hiervon, enthält oder daraus besteht; und/oder v) contains or consists of a natural substance, preferably a natural substance selected from the group consisting of substance of an extra-cellular matrix from an organism, particularly preferably a natural substance selected from the group consisting of collagen, gelatin, matrigel, self-assembling nanofibrillar peptides, Contains or consists of heparin-based hydrogels, alginate, nanofibrillar cellulose, xanthan gum, fibrinogen and combinations thereof; and or
vi) mit einem Faktor ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wachstumsfaktoren, Kopplungsfaktoren, Integrinen, Nidogen, Fibronektin und Kombinationen hiervon beladen ist, insbesondere kovalent oder nicht-kovalent an den mindestens einen Faktor ge bunden ist; und/oder vi) is loaded with a factor selected from the group consisting of growth factors, coupling factors, integrins, nidogen, fibronectin and combinations thereof, in particular is covalently or non-covalently bound to the at least one factor; and or
vii) in Richtung des ersten Mikrokanals eine Oberseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevor zugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, bevorzugt biolo gische Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus vii) in the direction of the first microchannel has an upper side on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged, preferably biological cells selected from the group consisting of
Endothelzellen, wobei die Endothelzellen besonders bevorzugt
fenestriert sind, insbesondere konfluent auf der Oberseite anger ordnet sind; und/oder Endothelial cells, the endothelial cells being particularly preferred are fenestrated, in particular are arranged confluently on the upper side; and or
viii) in Richtung des zweiten Mikrokanals eine Unterseite aufweist, auf der biologische Zellen, bevorzugt Nierenzellen, besonders bevor zugt menschliche Nierenzellen, angeordnet sind, bevorzugt biolo gische Zellen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Podozyten, wobei die Podozyten besonders bevorzugt ausdiffe renziert sind, insbesondere unter Ausbildung von Fußfortsätzen und/oder Schlitzmembranen auf der Unterseite angeordnet sind. viii) in the direction of the second microchannel has an underside on which biological cells, preferably kidney cells, particularly preferably human kidney cells, are arranged, preferably biological cells selected from the group consisting of podocytes, the podocytes being particularly preferably differentiated, in particular are arranged with the formation of foot extensions and / or slit membranes on the underside.
9. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System min destens ein in vitro-erzeugtes künstliches Organoid enthält, wobei der erste Mikrokanal als vaskulärer Pol zum Organoid angeordnet ist und der zweite Mikrokanal als Harnpol zum Organoid angeordnet ist. 9. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the microfluidic system contains at least one in vitro-generated artificial organoid, the first microchannel being arranged as the vascular pole to the organoid and the second microchannel being arranged as the urinary pole to the organoid .
10. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Re gulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal eine Pumpe enthält oder daraus besteht, die bevorzugt im ersten Mikroka nal angeordnet ist. 10. A microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel contains or consists of a pump which is preferably arranged in the first microchannel.
11. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Re gulation eines Drucks im ersten Mikrokanal 11. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one means for regulating a pressure in the first microchannel
i) eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthält oder daraus besteht, die bevorzugt an einer Seitenwand des ersten Mikrokanals angeordnet ist; und/oder i) contains or consists of a deflectable, preferably liquid-impermeable, membrane, which is preferably arranged on a side wall of the first microchannel; and or
ii) ein Reservoir mit Flüssigkeit enthält oder daraus besteht, das be vorzugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist; ii) contains or consists of a reservoir with liquid which is preferably fluidically connected to the first microchannel;
und/oder and or
iii) einen Gasspeicher mit Gas enthält oder daraus besteht, der bevor zugt fluidisch mit dem ersten Mikrokanal verbunden ist und be sonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit ange-
ordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindes tens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal. iii) contains or consists of a gas reservoir with gas, which is preferably fluidly connected to the first microchannel and particularly preferably above a reservoir with liquid. is arranged, wherein the gas storage is particularly preferably suitable for regulating a gas pressure delivered to a reservoir with liquid, in particular controlled via the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
12. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Mittel zur Re gulation eines Drucks im zweiten Mikrokanal 12. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one means for regulating a pressure in the second microchannel
i) eine auslenkbare, bevorzugt flüssigkeitsundurchlässige, Membran enthält oder daraus besteht, die bevorzugt an einer Seitenwand des zweiten Mikrokanals angeordnet ist; und/oder i) contains or consists of a deflectable, preferably liquid-impermeable, membrane, which is preferably arranged on a side wall of the second microchannel; and or
ii) ein Reservoir mit Flüssigkeit enthält oder daraus besteht, das be vorzugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist; und/oder ii) contains or consists of a reservoir with liquid which is preferably fluidically connected to the second microchannel; and or
iii) einen Gasspeicher mit Gas enthält oder daraus besteht, der bevor zugt fluidisch mit dem zweiten Mikrokanal verbunden ist und be sonders bevorzugt oberhalb eines Reservoirs mit Flüssigkeit ange ordnet ist, wobei der Gasspeicher ganz besonders bevorzugt dazu geeignet ist, einen an ein Reservoir mit Flüssigkeit abgegebenen Gasdruck zu regulieren, insbesondere gesteuert über das mindes tens ein Mittel zur Regulation eines Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal. iii) contains or consists of a gas storage tank with gas, which is preferably fluidly connected to the second microchannel and is particularly preferably arranged above a reservoir with liquid, the gas storage tank being very particularly preferably suitable to be connected to a reservoir with liquid to regulate released gas pressure, in particular controlled via the at least one means for regulating a pressure in the first and / or second microchannel.
13. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die mindestens eine Detektions einheit einen Detektor enthält oder daraus besteht, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus optische Detektionseinheit, elektrische Detektionseinheit, Druckdetektionseinheit, elektrochemische Detekti onseinheit, Partikeldetektionseinheit, zelluäre Detektionseinheit und Kombinationen hiervon, wobei die Detektionseinheit bevorzugt i) eine optische Detektionseinheit enthält oder daraus besteht, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einer fluoreszenzmarkierten Testsubstanz konfiguriert ist, besonders
bevorzugt einer Testsubstanz ausgewählt aus der Gruppe beste hend aus Inulin, Sinistrin, Kreatinin, Glukose, Harnstoff, Paraaminohippursäure, Albumin, Beta-2-Mikroglobulin, Zinc- alpha-2-glycoprotein, Partikel im Nanometerbereich bis kleinen Mikrometerbereich, und Kombinationen hiervon; und/oder ii) eine elektrische Detektionseinheit enthält oder daraus besteht, die zur Erfassung einer Information über eine Konzentration von einem, oder mehreren, Ion geeignet ist, besonders bevorzugt ei nem Ion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Natriumion, Calciumion, Chloridionen, Kaliumionen, Karbonationen, Hydrogenkarbonationen, Magnesiumionen, Citrationen, Phosphat ionen, Sulphationen, (Schwer)-Metallionen, und Kombinationen hiervon. 13. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the at least one detection unit contains or consists of a detector selected from the group consisting of optical detection unit, electrical detection unit, pressure detection unit, electrochemical detection unit, particle detection unit, cellular Detection unit and combinations thereof, wherein the detection unit preferably i) contains or consists of an optical detection unit which is configured to detect information about a concentration of a fluorescence-labeled test substance, in particular preferably a test substance selected from the group consisting of inulin, sinistrine, creatinine, glucose, urea, paraaminohippuric acid, albumin, beta-2-microglobulin, zinc-alpha-2-glycoprotein, particles in the nanometer range to small micrometer range, and combinations thereof; and / or ii) contains or consists of an electrical detection unit which is suitable for detecting information about a concentration of one or more ions, particularly preferably an ion selected from the group consisting of sodium ion, calcium ion, chloride ions, potassium ions, Carbonate ions, hydrogen carbonate ions, magnesium ions, citrate ions, phosphate ions, sulphate ions, (heavy) metal ions, and combinations thereof.
14. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuereinheit dazu konfiguriert ist, dem mindestens einen Mittel zur Regulation des Drucks im ersten und/oder zweiten Mikrokanal ein Signal zu geben, 14. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the control unit is configured to give a signal to the at least one means for regulating the pressure in the first and / or second microchannel,
i) den Druck im ersten Mikrokanal, speziell an einer Oberseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu erhöhen und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Un terseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu sen ken, falls die Konzentration der Testsubstanz unter einem be stimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erhöhung der Flussrate einer Pumpe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mik rokanals stromabwärts der Membran, Auslenken einer flüssig keitsdichten Membran in Richtung eines Innenraums des ersten Mikrokanals, Erhöhen einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erhöhung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon; und/oder i) to increase the pressure in the first microchannel, especially on an upper side of the at least one semipermeable membrane, and / or to lower the pressure in the second microchannel, especially on an underside of the at least one semipermeable membrane, if the concentration of the test substance falls below a certain threshold value, the signal is preferably selected from the group consisting of increasing the flow rate of a pump, reducing the channel cross-section of the first micro-channel downstream of the membrane, deflecting a liquid-tight membrane in the direction of an interior of the first micro-channel, increasing a Liquid column in a reservoir, increasing the gas pressure above the liquid column in a reservoir, and combinations thereof; and or
ii) den Druck im ersten Mikrokanal, speziell an einer Oberseite der mindestens einen semipermeablen Membran, zu senken und/oder den Druck im zweiten Mikrokanal, speziell an einer Unterseite der
mindestens einen semipermeablen Membran, zu erhöhen, falls die Konzentration der Testsubstanz über einem bestimmten Schwellenwert liegt, wobei das Signal bevorzugt ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Senkung der Flussrate einer Pum pe, Verringerung des Kanalquerschnitts des ersten Mikrokanals stromaufwärts der Membran, Auslenken einer flüssigkeitsdichten Membran in Richtung eines Außenraums des ersten Mikrokanals, Senken einer Flüssigkeitssäule in einem Reservoir, Erniedrigung des Gasdrucks oberhalb der Flüssigkeitssäule in einem Reservoir und Kombinationen hiervon. ii) to lower the pressure in the first microchannel, especially on an upper side of the at least one semipermeable membrane, and / or the pressure in the second microchannel, especially on an underside of the at least one semipermeable membrane, to increase if the concentration of the test substance is above a certain threshold value, wherein the signal is preferably selected from the group consisting of lowering the flow rate of a pump, reducing the channel cross-section of the first microchannel upstream of the membrane, deflecting a liquid-tight Membrane in the direction of an outer space of the first microchannel, lowering a liquid column in a reservoir, lowering the gas pressure above the liquid column in a reservoir, and combinations thereof.
15. Mikrofluidisches System gemäß einem der vorhergehenden Ansprü che, dadurch gekennzeichnet, dass das mikrofluidische System steril ist und/oder in einen Menschen implantierbar ist. 15. Microfluidic system according to one of the preceding claims, characterized in that the microfluidic system is sterile and / or can be implanted in a person.
16. Verfahren zur gezielten Einstellung der Permeationseigenschaften ei ner semipermeablen Membran in einem mikrofluidischen System, um fassend die Schritte 16. Method for the targeted adjustment of the permeation properties of a semipermeable membrane in a microfluidic system, including the steps
a) Bereitstellen einer Flüssigkeit enthaltend eine Testsubstanz in ei nem ersten Mikrokanal eines mikrofluidischen Systems gemäß ei nem der vorhergehenden Ansprüche; a) providing a liquid containing a test substance in a first microchannel of a microfluidic system according to one of the preceding claims;
b) Erfassen von einer Information über eine Konzentration der zu be stimmenden Testsubstanz in einer Flüssigkeit in dem zweiten Mik rokanal des mikrofluidischen Systems und/oder eines Drucks im zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems über die min destens eine Detektionseinheit des mikrofluidischen Systems; c) Erhalten der erfassten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks durch die Steuereinrichtung des mikrofluidischen Systems; und b) Acquiring information about a concentration of the test substance to be determined in a liquid in the second microchannel of the microfluidic system and / or a pressure in the second microchannel of the microfluidic system via the at least one detection unit of the microfluidic system; c) Obtaining the recorded information about the concentration of the test substance and / or the pressure by the control device of the microfluidic system; and
d) Steuerung des Mittels zur Regulation eines Drucks im ersten d) control of the means for regulating a pressure in the first
und/oder zweiten Mikrokanal des mikrofluidischen Systems durch die Steuereinrichtung in Abhängigkeit von der an die Steuerein richtung übermittelten Information über die Konzentration der Testsubstanz und/oder des Drucks.
and / or the second microchannel of the microfluidic system by the control device as a function of the information about the concentration of the test substance and / or the pressure transmitted to the control device.
17. In v/fro-Verwendung des mikrofluidischen Systems gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 17. In v / fro use of the microfluidic system according to one of claims 1 to 15
a) zur Untersuchung eines Einflusses eines Medikaments und/oder Kosmetikums auf die Funktion von Nierenzellen, bevorzugt auf die Funktion von menschlichen Nierenzellen, besonders bevorzugt auf die Filtrationseigenschaften und/oder Resorptionseigenschaften von menschlichen Nierenzellen; und/oder a) to investigate the influence of a medicament and / or cosmetic on the function of kidney cells, preferably on the function of human kidney cells, particularly preferably on the filtration properties and / or absorption properties of human kidney cells; and or
b) als künstliche Niere eines Lebewesens, bevorzugt als künstliche Niere eines Menschen. b) as an artificial kidney of a living being, preferably as an artificial kidney of a person.
18. In v/Vo-Verwendung des mikrofluidischen Systems gemäß einem der18. In v / Vo use of the microfluidic system according to one of the
Ansprüche 1 bis 15 als künstliche Niere eines Lebewesens, bevorzugt als künstliche Niere eines Menschen.
Claims 1 to 15 as an artificial kidney of a living being, preferably as an artificial kidney of a human.
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