EP3886806A1 - Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy - Google Patents

Process for producing pharmaceutical dosage forms containing task-1 and task-3 channel inhibitors, and the use of same in breathing disorder therapy

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EP3886806A1
EP3886806A1 EP19805677.2A EP19805677A EP3886806A1 EP 3886806 A1 EP3886806 A1 EP 3886806A1 EP 19805677 A EP19805677 A EP 19805677A EP 3886806 A1 EP3886806 A1 EP 3886806A1
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EP
European Patent Office
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task
weight
added
fatty acid
acid ester
Prior art date
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Pending
Application number
EP19805677.2A
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German (de)
French (fr)
Inventor
Michelle STEIN
Moritz Beck-Broichsitter
Andrea ARNTZ
Janine NICOLAI
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Bayer AG
Bayer Pharma AG
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Bayer AG
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Definitions

  • the present application relates to a process for the production of pharmaceutical dosage forms containing potent and selective inhibitors of TASK-1 and / or TASK-3 channels and the use of the dosage forms obtained by the manufacturing process for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring.
  • Potassium channels are almost ubiquitous membrane proteins that are involved in a variety of different physiological processes. This also includes the regulation of the membrane potential and the electrical excitability of neurons and muscle cells. Potassium channels are divided into three larger groups, which differ in the number of transmembrane domains (2, 4 or 6). The group of potassium channels in which two pore-forming domains are flanked by four transmembrane domains is called K2P channels (Two-pore domain K). Functionally, the K2P channels convey K + background currents largely independently of time and voltage and make a decisive contribution to maintaining the resting membrane potential.
  • the family of K2P channels comprises 15 members, which are divided into six subfamilies, based on similarities in sequence, structure and function: TWIK (Tandem pore domain halothane inhibited K + channel), TREK (TWIK-related K + channel), TASK (TWIK-related acid-sensitive K + channel), TALK (TWIK-related alkaline pH activated K + channel), THIK (Tandem pore domain halothane inhibited K + channel) and TRESK (TWIK-related spinal cord K + channel).
  • TASK-1 KCNK3 or K2P3.1
  • TASK-3 KCNK9 or K2P9.1
  • TASK TWIK-related acid-sensitive K c / za « « e /) subfamily.
  • These channels are functionally characterized in that so-called “leak” or “background” currents flow through them while maintaining the voltage-independent kinetics, and they react to a large number of physiological and pathological influences with an increase or decrease in activity.
  • a sensitive reaction to a change in the extracellular pH value is characteristic of TASK channels: the channels are inhibited at an acidic pH value and activated at an alkaline pH value.
  • TASK-1 and TASK-3 channels play a role in regulating breathing. Both channels are expressed in the respiratory neurons of the respiratory center in the Himstamm, among others in neurons that generate the breathing rhythm (ventral respiratory group with the pre-Bötzinger complex), in the noradrenergic locus caeruleus and in serotonergic neurons of the raphe-keme. Because of the pH dependence, the TASK channels take on the function of a sensor that translates extracellular changes in pH into corresponding cellular signals [Bayliss et al., Pflügers Arch. 467, 917-929 (2015)].
  • TASK-1 and TASK-3 are expressed.
  • TASK-1 knock-out mice have been shown to have a reduced ventilatory response (increase in respiratory rate and tidal volume) to hypoxia and normoxic hypercapnia [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)].
  • TASK-1 and TASK-3 channels were found in motor neurons of the hypoglossal nerve, the XII. Himnerv, demonstrated, which has an important function for keeping the upper airways open [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
  • nasal administration of a potassium channel blocker which blocks the TASK-1 channel in the nanomolar range, inhibited the collapsibility of the pharyngeal airway muscles and sensitized the negative pressure reflex of the upper respiratory tract. It is believed that nasal administration of the potassium channel blocker depolarizes mechanoreceptors in the upper respiratory tract and, by activating the negative pressure reflex, leads to increased activity of the muscles of the upper respiratory tract, which stabilizes the upper respiratory tract and prevents collapse.
  • the TASK channel blockade can be of great importance for obstructive sleep apnea and also snoring [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflügers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
  • Obstructive sleep apnea is a sleep-disordered breathing disorder characterized by repeated episodes of upper airway obstruction. During inhalation, the patency of the upper airways is guaranteed by the interaction of two opposing forces. The dilating effects of the muscles of the upper respiratory tract counteract the negative intraluminal pressure that narrows the lumen. The active contraction of the diaphragm and the other respiratory muscles creates a suppression in the respiratory tract and is the driving force for breathing. The stability of the upper respiratory tract is largely determined by the coordination and contraction properties of the dilating muscles of the upper respiratory tract.
  • the genioglossus muscle plays a crucial role in the pathogenesis of OSA.
  • the activity of the genioglossus muscle increases with decreasing pressure in the pharynx in the sense of a dilating compensation mechanism. Innervated by the hypoglossal nerve, it pulls the tongue forwards and downwards, thus expanding the pharyngeal airway [Verse et al. , Somnologie 3, 14-20 (1999)].
  • the tension of the dilating muscles of the upper respiratory tract is modulated, among other things, via mechanoreceptors / stretching receptors in the nasopharynx [Brouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ.
  • Obstructive snoring (upper airway resistance syndrome, heavy snoring, hypopnea syndrome) is caused by recurrent partial obstruction of the upper airways during sleep. This leads to an increase in airway resistance and thus to an increase in breathing work with considerable intrathoracic pressure fluctuations.
  • the negative intrathoracic pressure development during inspiration can reach values that occur as a result of complete airway obstruction at OSA.
  • the pathophysiological effects on the heart, circulation and sleep quality correspond to those in obstructive sleep apnea.
  • the pathogenesis can be assumed in a disturbed reflex mechanism of the pharyngeal-dilating muscles during sleep during inspiration.
  • Obstructive snoring is often the preliminary stage for OSA [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
  • a composition based on glycerol, polysorbate 80, sodium chloride and 0.15% potassium sorbate (without benzalkonium chloride) is available on the market as Asonor ® for the therapy of snoring.
  • Asonor ® A composition based on glycerol, polysorbate 80, sodium chloride and 0.15% potassium sorbate (without benzalkonium chloride) is available on the market as Asonor ® for the therapy of snoring.
  • Asonor ® A composition based on glycerol, polysorbate 80, sodium chloride and 0.15% potassium sorbate (without benzalkonium chloride)
  • WO-A 2012/010358 claims a pharmaceutical product comprising a container containing a liquid anti-snore substance, the container including a liquid outlet portion configured to directly mold the liquid anti-snore substance into a nasal passage deliver a beam current.
  • the liquid anti-snoring substance is an anti-snoring solution that includes sodium chloride, glycerol, polysorbate and sodium edetate and optionally potassium sorbate as a preservative.
  • Therapy for apnea or OSA is not disclosed in WO-A 2012/010358.
  • EP-B 2595685 describes the substance described for use in the treatment of snoring and respiratory arrest (apnea).
  • New substances that act as potent and selective inhibitors of TASK-1 and / or TASK-3 channels and as such are particularly suitable for the treatment and / or prevention of breathing disorders, including sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring, and others Diseases are known from WO-A 2017/097792 and WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (unpublished) and PCT / CN2017 / 088237 (unpublished).
  • the potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels disclosed there thus represent an alternative to the CPAP system for the treatment of sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring.
  • the potent and selective inhibitors of the TASK- 1 and / or TASK-3 channels increase the rate of adherence to treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring, compared to the current therapy standard (therapy by OSA: CPAP system) by the patient.
  • this alternative therapy should be easy and convenient to use and should not bother the sleeper.
  • this alternative therapy with a once-daily dosage before going to bed should allow undisturbed sleep without the need for medication.
  • potent and selective inhibitors of TASK-1 and / or known from WO-A 2017/097792 and WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (unpublished) and PCT / CN2017 / 088237 (unpublished) TASK-3 channels are light, temperature and oxidation sensitive active ingredients that are used during formulation preparation and storage in aqueous, unbuffered solution lead to undesired degradation.
  • the known potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels are characterized by poor water solubility, which is not sufficient to provide the amount of active ingredient required for the pharmacological action in the limited application volume (at nasal application approx. 50 to 300 m ⁇ ).
  • solubilizers approved and / or known for the nasal or pharyngeal route such as cosolvents (e.g. polyethylene glycol 400 (PEG400)) or surfactants (e.g. polysorbate 80), the desired solubilities can be achieved, but this is possible Despite the presence of the known solubilizers in aqueous solution, a slow dissolution rate of the known potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels can be observed, which leads to significantly longer process times during production and the associated undesirable degradation of the active ingredient used .
  • cosolvents e.g. polyethylene glycol 400 (PEG400)
  • surfactants e.g. polysorbate 80
  • aqueous formulations of the potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels known from WO-A 2018/1 14501 and WO-A 2018/1 14503 contain polyethylene glycol 400 or glycerol, at least one auxiliary substance selected from the group of pH regulators, at least one auxiliary selected from the group of solubilizers, at least one auxiliary selected from the group of stabilizers.
  • a disadvantage of the formulations described in the prior art containing inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels is that decomposition products of the active ingredient can already arise during the manufacturing process and undesirable discoloration can occur.
  • the active ingredient can also be broken down to a greater extent during storage.
  • the preparation of the formulations even in small amounts of approximately 100 ml, takes a considerable amount of time (> 24 h), which is due to the insufficient solubility of the active compound.
  • the pharmacologically active substances for the treatment and / or prevention of respiratory disorders should be present in a pharmaceutical formulation which is perceived as tasteless, in particular also in comparison between pharmaceutical formulations which contain the pharmacologically active substances (verum) and those which they do not included (placebo).
  • the object of the present invention was therefore to provide an improved process for the preparation of stable aqueous formulations based on potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory diseases such as providing obstructive and central sleep apneas and snoring, which ensures sufficient stability of the active ingredient in the resulting aqueous formulation during production and storage and the active ingredient can also be dissolved in sufficiently high concentrations without having to accept an undesirable amount of time during the manufacturing process to have to.
  • sleep-related respiratory diseases such as providing obstructive and central sleep apneas and snoring
  • the object of the present invention was also to provide aqueous formulations based on potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory diseases such as Obstructive and central sleep apneas and snoring, which are perceived as tasteless.
  • sleep-related respiratory diseases such as Obstructive and central sleep apneas and snoring, which are perceived as tasteless.
  • the dissolution rate of the potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels can be shortened and thus the time for the preparation of aqueous formulations can be significantly reduced if inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels are pre-dissolved in the surfactant (e.g. Polysorbate 80) and / or Cosolvents (e.g. PEG 400). It was also surprisingly found that undesirable discoloration and degradation products can be avoided in the preparation and storage of the formulation if the stabilizer is also pre-dissolved in the mixture of surfactant and / or cosolvent and only then the inhibitors of TASK-1 and / or TASK-3 channels can be added.
  • the surfactant e.g. Polysorbate 80
  • Cosolvents e.g. PEG 400
  • formulations according to the invention are able to mask the taste component of the surfactants used and of the pharmacologically active substances through the use of sweeteners.
  • the present invention relates to a process for the preparation of stable pharmaceutical formulations, characterized in that in a first step at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced as a solubilizer and / or PEG 400 as cosolvent, therein at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of at least one TASK inhibitor -1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt and then at least one pH regulator, water and optionally glycerol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or PEG400 and optionally at least one sweetener are added and the pH of the resulting solution is between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
  • the present invention relates to pharmaceutical formulations obtainable by the process according to the invention.
  • At least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced as solubilizer and / or PEG 400 as cosolvent, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, Solvates, polymorphs or metabolites thereof or a pharmaceutically acceptable salt dissolved therein.
  • a primary solution (A) containing at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) and / or PEG 400 and at least one antioxidant is prepared and in a further step in this mixture a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of TASK-1 and / or TASK-3 Channel or a hydrate, solvate, polymorphs or metabolites thereof or a pharmaceutically acceptable salt dissolved and this to a
  • Solution (B) containing at least one pH regulator, water and optionally glycerol or PEG400 and optionally at least one sweetener, and the pH of the resulting solution is between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7, 8 lies.
  • solution (B) preferably takes place within a period of 15 to 30 minutes, preferably within 30 minutes. It is also possible to convert solution (B) to preliminary solution (A).
  • At least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially charged, followed by the
  • At least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially introduced, followed by the
  • At least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- ⁇ [2 - (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone is dissolved therein and then at least one pH regulator and water added.
  • At least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] methyl ⁇ piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone dissolved and then added at least one pH regulator, glycerol or PEG 400, optionally a sweetener and water.
  • PEG 400 is initially introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -3-yl] methyl ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone dissolved and then at least one pH regulator, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, optionally a sweetener and water were added.
  • At least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced in a first step, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4 - ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3 -yl] methyl ⁇ piperazin-1 -yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone dissolved and then at least one pH regulator, glycerol or PEG 400, at least one sweetener and water added.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention contain at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt, optionally glycerol or PEG 400 and optionally at least one sweetener, at least one pH regulator and water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
  • the pharmaceutical formulations according to the invention preferably contain at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) as solubilizer and / or a cosolvent, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- ( 4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, at least one sweetener, optionally at least one pH regulator and Water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polysorbate
  • antioxidant a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- ( 4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a]
  • the pharmaceutical formulations according to the invention particularly preferably comprise at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) as solubilizer and / or a cosolvent, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, at least one sweetener, at least one pH regulator and Water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polysorbate
  • antioxidant a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyr
  • the pharmaceutical formulations according to the invention particularly preferably comprise at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) as solubilizer and / or a cosolvent, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, optionally a sweetener, at least one pH regulator and Water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
  • polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester polysorbate
  • antioxidant a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a]
  • the formulation according to the invention contains
  • the formulation (A) according to the invention preferably contains
  • the formulation (A) according to the invention very particularly preferably contains
  • the formulation according to the invention contains in a further embodiment (B)
  • Formulation (B) preferably contains from 2.5 to 15% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
  • the formulation (B) according to the invention particularly preferably contains
  • TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt
  • Formulations (A) and (B) according to the invention very particularly preferably contain 4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-3- as inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel. yl] methyl ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone.
  • the formulation according to the invention contains
  • the formulation according to the invention preferably contains (C)
  • the formulation (C) according to the invention particularly preferably contains
  • the formulation (C) according to the invention very particularly preferably contains (3- ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel. 1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone.
  • the formulation according to the invention contains
  • the formulation according to the invention preferably contains (C ')
  • the formulation according to the invention particularly preferably contains (C ')
  • the formulation according to the invention contains
  • the formulation (D) according to the invention preferably contains
  • the formulation (D) according to the invention particularly preferably contains
  • the formulation (D) according to the invention very particularly preferably contains (4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl] methyl as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone.
  • Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters suitable according to the invention are, for example, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80.
  • Polysorbate 80 is preferred.
  • butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene are suitable as antioxidants. Butylhydroxyanisole is preferred.
  • Suitable sweeteners according to the invention are, for example, sucralose or sorbitol. Sucralose is preferred.
  • the antioxidant preferably butylated hydroxyanisole, is in comminuted form, particularly preferably the crystals are smaller than a 1 mm in diameter.
  • the inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel, or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite is thereof, or a pharmaceutically acceptable salt in micronized form with a mean particle size (x 5 o) of 1 to 8 mm and an upper limit (xgo) of 20 mm.
  • a buffer solution selected from the group comprising phosphate buffer, 2- (4- (2-hydroxyethyl) -1 -piperazinyl) -ethanesulfonic acid (HEPES), 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol ( TRIS) or 3 - (/ V-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS).
  • the phosphate buffer solution particularly preferably contains sodium dihydrogen phosphate dihydrate and disodium hydrogen phosphate and water at a pH of 7.0.
  • the HEPES buffer solution particularly preferably contains 2- (4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazinyl) ethanesulfonic acid and water adjusted to a pH of 7.6 with sodium hydroxide solution.
  • the TRIS buffer solution particularly preferably contains 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol and water adjusted to a pH of 8.0 with hydrochloric acid.
  • the MOPS buffer solution contains 3 - (, V - M o rp h o 1 i n o) propanol and 1 fo acid and water adjusted to a pH of 7.5 with sodium hydroxide solution.
  • the pH regulator is very particularly preferably a phosphate buffer solution or 2- (4- (2-hydroxyethyl) -1 -piperazinyl) ethanesulfonic acid (HEPES).
  • the present invention relates to pharmaceutical formulations for nasal or pharyngeal obtainable by the process according to the invention.
  • the stable pharmaceutical formulations according to the invention can optionally contain further auxiliaries.
  • auxiliaries for the purposes of the present invention are stabilizers, thickeners, preservatives, tonicity-adjusting substances, flavors, fragrances or colorants.
  • thickeners are, for example, natural gums, alginic acid, pectins, starch and starch derivatives, gelatin, poloxamers (polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers), cellulose derivatives, acrylic acid polymers or vinyl polymers.
  • an active ingredient is defined as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph, or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Stable pharmaceutical formulations according to the invention are, for example, formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel is selected from those in WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196 and EP17176046.5 and PCT / CN2017 / 088237 described compounds according to formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts. The synthesis of these compounds is described in WO 2017/097792.
  • Preferred compounds of the formula (I) are selected from the group comprising compounds from Table 1: compounds from WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196 and
  • Compounds are particularly preferably selected from the group comprising compounds
  • Compounds are very particularly preferably selected from the group comprising compounds
  • Stable pharmaceutical formulations according to the invention are also formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel is selected from the group consisting of (4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone and / or (3- Chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct -8-yl) methanone and a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel is selected from the group consisting of (4- ⁇ [2- (4
  • Stable pharmaceutical formulations according to the invention are also those formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel (4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-3- yl] methyl ⁇ piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone.
  • Stable pharmaceutical formulations according to the invention are also those formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- ⁇ [2- (4-isopropylphenyl ) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone.
  • the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- ⁇ [2- (4-isopropylphenyl ) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone.
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for the treatment and / or prevention of diseases.
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological diseases.
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological diseases, with nasal or pharyngeal application using nasal sprays, nasal drops, nasal solutions, powder inhalers, nebulizem, metered dose inhalers or semi-solid gels.
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological disorders used.
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological disorders used.
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of TASK-1 and / or TASK -3 channel 4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) -methanone or (3rd -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabol
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of TASK-1 and / or TASK -3 channel 4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) -methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% to 0.2% by weight butylhydoxianisole, 0.3 to 24.5% by weight % Glycerol and at least one further auxiliary which are dissolved in phosphate or HEPES buffer solution with a substance concentration of 25 to 200
  • a further embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel 4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2, a-pyridin-3-yl] methyl ⁇ piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% by weight to 0.2% by weight % Butylhydoxianisole, 3 to 60% by weight of PEG 400 and at least one further auxiliary which are dissolved in phosphate or HEPES buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM
  • Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of TASK-1 and / or TASK -3 channel (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- ⁇ [2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2, a-pyrimidin-3-yl] methyl ⁇ -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% by weight to 0.2 % By weight of butylhydoxianisole, 0.05 to 0.25% by weight of sucralose and at least one further
  • the formulations according to the invention can be used alone or, if necessary, in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesirable and unacceptable side effects.
  • the present invention therefore furthermore relates to medicaments containing at least one of the formulations according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active substances which are suitable for this purpose are:
  • respiratory stimulants such as, for example, and preferably theophylline, doxapram, nicethamide or caffeine;
  • psychostimulating compounds such as exemplary and preferably modafinil or armodafinil
  • Amphetamines and amphetamine derivatives such as, for example and preferably, amphetamine, metamphetamine or methylphenidate;
  • Serotonin reuptake inhibitors such as, for example and preferably, fluoxetine, paroxetine, citalopram, escitalopram, sertraline, fluvoxamine or trazodone;
  • Serotonin precursors such as exemplary and preferably L-tryptophan
  • Selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors such as exemplary and preferably venlafaxine or duloxetine
  • noradrenergic and specifically serotonergic antidepressants such as, for example and preferably, mirtaapin
  • Tricyclic antidepressants such as, for example and preferably, amitriptyline, protriptylin, doxepin, trimipramine, imipramine, clomipramine or desipramine;
  • Alpha2-adrenergic agonists such as exemplary and preferably clonidine;
  • GABA agonists such as, by way of example and by way of preference, baclofen
  • Alpha-sympathomimetics such as, for example and preferably, xylometazoline, oxymetazoline, phenylephrine, naphazoline, tetryzoline or tramazoline;
  • Glucocorticoids such as, by way of example and by way of preference, fluticasone, budesonide, beclomethasone, mometasone, tixocortol or triamcinolone;
  • Carbonic anhydrase inhibitors such as, for example and preferably, acetazolamide, methazolamide or diclofenamide;
  • opioid and benzodiazepine receptor antagonists such as, for example and preferably, flumazenil, naloxone or naltrexone;
  • Cholinesterase inhibitors such as, by way of example and by way of preference, neostigmine, pyridostigmine, physostigmine, donepezil, galantamine or rivastigmine;
  • V-methyl-D-aspartate and glutamate antagonists such as, for example and preferably, amantadine, memantine or sabeluzole;
  • Leukotriene receptor antagonists such as, for example and preferably, montelukast or tripelukast;
  • Dopamine receptor antagonists such as, for example and preferably, dromperidone, metoclopramide or benzamide, butyrophenone or phenothiazine derivatives;
  • Appetite suppressants such as exemplary and preferably sibutramine, topiramate, phentermine, lipase inhibitors or cannabinoid receptor antagonists;
  • Proton pump inhibitors such as, by way of example and by way of preference, pantoprazole, omeprazole, esome-prazole, lansoprazole or rabeprazole;
  • Organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sGC soluble guanylate cyclase
  • NO-independent but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase such as in particular riociguat, vericiguate and those described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549 be described compounds;
  • prostacyclin analogs and IP receptor agonists such as, for example and preferably, iloprost, berastrost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
  • endothelin receptor antagonists such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
  • HNE human neutrophil elastase
  • MMPs matrix metalloproteases
  • stromelysin a group consisting of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases
  • MMP-12 metallo-elastase
  • Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines by way of example and preferably antagonists of TGF- ⁇ , CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
  • Rho-kinase inhibiting compounds such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
  • Compounds influencing the energy metabolism of the heart such as, for example, and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranoiazine or trimetazidine;
  • anti-obstructive agents such as z. B. for the therapy of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, for example and preferably from the group of inhaled or systemically used beta-adrenergic receptor agonists (beta-mimetics) and inhaled anti-muscarinic substances ;
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • bronchial asthma for example and preferably from the group of inhaled or systemically used beta-adrenergic receptor agonists (beta-mimetics) and inhaled anti-muscarinic substances ;
  • anti-inflammatory, immunomodulating, immunosuppressive and / or cytotoxic agents for example and preferably from the group of corticosteroids used systemically or by inhalation, and also dimethyl fumarate, fingolimod, glatiramer acetate, ⁇ -interferons, natalizumab, teriflunomide, mitoxantrone, triplet, immunoglobuline , Azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, interferon-g, pirfenidone or etanercept;
  • antifibrotic agents such as, for example and preferably, lysophosphatidic acid receptor 1
  • LPA-1 antagonists
  • CTGF inhibitors IL-4 antagonists
  • IL-13 antagonists TGF-ß-
  • Antagonists or pirfenidon Antagonists or pirfenidon
  • antithrombotic agents for example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances;
  • Blood pressure lowering agents for example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin all antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B loose, beta-receptor blockers , Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics; and or
  • Active substances which change the lipid metabolism for example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as for example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, for the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors, alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
  • cholesterol synthesis inhibitors such as for example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, for the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors, alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid
  • the formulations according to the invention are used in combination with a beta-adrenergic receptor agonist, for example and preferably
  • the formulations according to the invention are used in combination with an anti-muscarinic substance, for example and preferably Ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • an anti-muscarinic substance for example and preferably Ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as, for example and preferably, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclometasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • a corticosteroid such as, for example and preferably, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclometasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
  • Antithrombotic agents are preferably understood to mean compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, for example and preferably, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, for example and preferably, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • a GPIIb / IIIa antagonist such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
  • the formulations according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • a factor Xa inhibitor such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, for example and preferably coumarin.
  • the antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists as well as the diuretics understood.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the formulations according to the invention are administered loosely in combination with an alpha- 1 receptor B, such as, for example and preferably, prazosin.
  • the formulations according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol.
  • a beta-receptor blocker such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindol
  • the formulations according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as, for example and preferably, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin AII antagonist such as, for example and preferably, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • a renin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, for example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • a mineralocorticoid receptor antagonist such as, for example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenone.
  • the formulations according to the invention are used in combination with a diuretic, such as, for example and preferably, furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydrofluoromethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidazolone, indaphenylazolone , Dichlorophenamide, methazolamide, glyceroline, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as, for example and preferably, furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydrofluoromethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthali
  • Compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR are preferably included among the fat metabolism-changing agents gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists are understood.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP -vaccine (Avant).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP -vaccine (Avant).
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the formulations according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of the statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of the statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as, for example and preferably, BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as, for example and preferably, BMS-188494 or TAK-475.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, avasimibe, melinamides, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an ACAT inhibitor such as, by way of example and by way of preference, avasimibe, melinamides, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as, for example and preferably, Implitapid, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, Implitapid, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, for example and preferably, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, for example and preferably, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as, for example and preferably, GW 501516 or BAY 68-5042.
  • a PPAR delta agonist such as, for example and preferably, GW 501516 or BAY 68-5042.
  • the formulations according to the invention in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, orlistat.
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorber such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimide.
  • ASBT IBAT
  • the formulations according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • formulations according to the invention can also be used in connection with the use of one or more medical-technical devices or aids, as long as this does not lead to undesirable and unacceptable side effects.
  • Medical devices and aids that are suitable for such a combination application are exemplary and preferably:
  • Respiratory positive pressure ventilation devices such as exemplary and preferably CPAP (continuous positive airway pressure) devices, BiPAP (bilevel positive airway pressure) devices and IPPV (intermittent positive pressure ventilation) devices;
  • Intraoral aids such as exemplary and preferably protrusion braces
  • the dosage for intranasal application is approximately 0.1 pg to 500 pg per day.
  • the dosage for intranasal application is approximately 1 pg to 250 pg per day.
  • the dosage for intranasal application is approximately 1 pg to 100 pg per day.
  • the dose of about 0.1 pg to 500 pg per day or from about 1 pg to 250 pg per day or from about 1 pg to 100 pg per day is administered intranasally once a day before sleep.
  • the dose of about 0.1 pg to 500 pg per day or from about 1 pg to 250 pg per day or from about 1 pg to 100 pg per day is applied half a day to each nasal opening. In one embodiment, the dose of about 0.1 pg to 500 pg per day or from about 1 pg to 250 pg per day or from about 1 pg to 100 pg per day is applied half a day to each nostril once a day before sleep.
  • the undiluted samples are analyzed by reverse phase HPLC on a Hewlett-Packard / Agilent HPLC and UHPLC device (DE). 2.0 m ⁇ of the sample solution was then placed on a metal column made of stainless steel e.g. Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (150 mm x 3.0 mm with a particle size of 1.8 m m) which is kept at a temperature of 25 ° C (flow rate of 0.5 ml / min).
  • a metal column made of stainless steel e.g. Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (150 mm x 3.0 mm with a particle size of 1.8 m m) which is kept at a temperature of 25 ° C (flow rate of 0.5 ml / min).
  • the samples were held using a B gradient of 10-45% (v / v) for 10 min, followed by 45-80% (v / v) for 5 min and then 5 min at 80% (v / v), with a mobile phase consisting of a solvent A (FbO, with 1 mL trifluoroacetic acid) and a solvent B (acetonitrile; Riedel-de Haen, DE with 1 mL trifluoroacetic acid).
  • a mobile phase consisting of a solvent A (FbO, with 1 mL trifluoroacetic acid) and a solvent B (acetonitrile; Riedel-de Haen, DE with 1 mL trifluoroacetic acid).
  • the formulations are examined with a UV detector at 238nm using an external standard method (ESTD).
  • the samples were measured using a B gradient of 5-51% (v / v) over 10 min, followed by 51-68% (v / v) over 7 min, followed by 68-90% (v / v) over 3 min and then kept at 90% (v / v) for 10 min, using a mobile phase consisting of solvent A (1 14 mg ammonium acetate and 0.49 mL glacial acetic acid / 1L H2O, pH ca.4) and solvent B (acetonitrile; Riedel de Haen, DE) analyzed.
  • solvent A 1 14 mg ammonium acetate and 0.49 mL glacial acetic acid / 1L H2O, pH ca.4
  • solvent B acetonitrile; Riedel de Haen, DE
  • Example 1 (primary solution A) is added to B), according to the invention)
  • a suitable vessel for the amphiphilic phase is selected in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer core or a paddle stirrer at a stirring speed of 200 to 300 rpm. 10% by volume of polysorbate 80 are placed in this vessel, based on the total mass to be produced. Then 0.02 mass / vol% butylhydroxyanisole (BHA) is added and dissolved with stirring. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand.
  • the aqueous phase is produced in a further vessel, in which there is space for the total mass of the batch and which must also be equipped with a stirrer. About 70% of the required WFI is presented.
  • the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are dissolved with stirring at 200 to 300 rpm. After the buffer salts have been completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2. 3. 41) are added and the mixture is stirred until homogeneous.
  • the active ingredient When the active ingredient is completely dissolved in the amphiphilic phase, it is added to the aqueous phase within 30 minutes.
  • the vessel of the amphiphilic phase is rinsed in three steps with WFI to ensure that the amphiphilic phase has been transferred quantitatively.
  • the pH of the entire formulation is then optionally adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
  • a suitable vessel for the amphiphilic phase is selected in which it is possible to stir either with a magnetic stirrer or a paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm and in that the total mass of the batch can be accommodated. 10% by volume of polysorbate 80 are placed in this vessel, based on the total mass to be produced. Then 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved with stirring. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand.
  • the aqueous phase is produced in another vessel, which must also be equipped with a stirrer. About 70% of the required WFI is presented.
  • the buffer salts disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (total amount of substance 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are dissolved with stirring at 200 to 300 rpm. When the buffer salts are completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2) are added and the mixture is stirred until homogeneous.
  • the entire aqueous phase is added to the amphiphilic phase within 30 minutes.
  • the pH is adjusted between 6.8 and 7 with 10% HCl or IN NaOH.
  • the overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
  • the buffer salts disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added to this vessel with stirring. After the buffer salts are completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2.3.4) are added and the mixture is stirred until homogeneous. 10% by volume polysorbate 80 is then added with stirring within 30 minutes.
  • the active ingredient is completely dissolved, about 70% of the required WFI is added and the mixture is stirred until homogeneous. Then the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are dissolved. Then 10% by volume of polysorbate 80 is added within 30 minutes with stirring. After the polysorbate has also been completely dissolved, the pH of the entire formulation is adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
  • 10 vol% polysorbate 80 is placed in a suitable vessel in which the total mass of the batch is accommodated and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm.
  • 0.02 mass / vol% BHA is added to this vessel with stirring admitted and solved.
  • the BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand.
  • 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient (4- ⁇ [2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3 -yl] methyl ⁇ piperazin-1 -yl) (6-methoxypyridine) is stirred -2-yl) methanone added.
  • the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount of substance 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added with stirring. If the buffer salts are also dissolved, the pH of the entire formulation is adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
  • 10 vol% polysorbate 80 is placed in a suitable vessel in which the total mass of the batch is accommodated and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm.
  • 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved in this vessel with stirring.
  • the BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand.
  • 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient is added with stirring. After the active ingredient is completely dissolved, about 70% of the required WFI is added and the mixture is stirred until homogeneous.
  • the buffer salts disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added and dissolved. Then 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2.3.4) are added and also stirred until homogeneous. When the buffer salts are dissolved, the pH of the entire formulation is checked. If this is not between 6.8 and 7.2, it is adjusted with 10% HCl or IN NaOH.
  • 10 vol% polysorbate 80 is placed in a suitable vessel in which the total mass of the batch is accommodated and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm.
  • 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient is added to this vessel with stirring.
  • the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount of substance 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added with stirring.
  • 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 are added and also stirred until homogeneous.

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Abstract

The invention relates to a process for producing pharmaceutical dosage forms containing potent and selective TASK-1 and/or TASK-3 channel inhibitors, and to the use of the dosage forms obtained by said production process to treat and/or prevent breathing disorders including sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apnea and snoring.

Description

Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen enthaltend Inhibitoren von TASK-1 und TASK-3 Kanälen und deren Verwendung für die Therapie von Atemstörungen Process for the production of pharmaceutical dosage forms containing inhibitors of TASK-1 and TASK-3 channels and their use for the therapy of respiratory disorders
Die vorliegende Anmeldung betrifft ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Darreichungsformen enthaltend potente und selektive Inhibitoren von TASK-1 und/oder TASK-3 Kanälen und die Verwendung der mit dem Herstellverfahren erhaltenen Darreichungsformen für die Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen. The present application relates to a process for the production of pharmaceutical dosage forms containing potent and selective inhibitors of TASK-1 and / or TASK-3 channels and the use of the dosage forms obtained by the manufacturing process for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring.
Kaliumkanäle sind nahezu ubiquitär vorkommende Membranproteine, die an einer Vielzahl von unter schiedlichen physiologischen Prozessen beteiligt sind. Dazu gehört auch die Regulation des Membranpotentials und der elektrischen Erregbarkeit von Neuronen und Muskelzellen. Kaliumkanäle werden in drei größere Gruppen unterteilt, welche sich in der Zahl der Transmembrandomänen (2, 4 oder 6) unterscheiden. Die Gruppe von Kaliumkanälen, bei der zwei porenbildende Domänen von vier Transmembrandomänen flankiert werden, wird K2P-Kanäle (Two-pore domain K ) genannt. Funktionell vermitteln die K2P-Kanäle weitgehend zeit- und spannungsunabhängig K+- Hintergrundströme und tragen entscheidend zur Aufrechterhaltung des Ruhemembranpotentials bei. Die Familie der K2P-Kanäle umfasst 15 Mitglieder, die in sechs Subfamilien untergliedert sind, basierend auf Ähnlichkeiten in Sequenz, Struktur und Funktion: TWIK (Tandem pore domain halothane inhibited K+ channel), TREK (TWIK-related K+ channel), TASK (TWIK-related acid-sensitive K+ channel), TALK (TWIK-related alkaline pH activated K+ channel), THIK (Tandem pore domain halothane inhibited K+ channel) und TRESK (TWIK-related spinal cord K+ channel). Potassium channels are almost ubiquitous membrane proteins that are involved in a variety of different physiological processes. This also includes the regulation of the membrane potential and the electrical excitability of neurons and muscle cells. Potassium channels are divided into three larger groups, which differ in the number of transmembrane domains (2, 4 or 6). The group of potassium channels in which two pore-forming domains are flanked by four transmembrane domains is called K2P channels (Two-pore domain K). Functionally, the K2P channels convey K + background currents largely independently of time and voltage and make a decisive contribution to maintaining the resting membrane potential. The family of K2P channels comprises 15 members, which are divided into six subfamilies, based on similarities in sequence, structure and function: TWIK (Tandem pore domain halothane inhibited K + channel), TREK (TWIK-related K + channel), TASK (TWIK-related acid-sensitive K + channel), TALK (TWIK-related alkaline pH activated K + channel), THIK (Tandem pore domain halothane inhibited K + channel) and TRESK (TWIK-related spinal cord K + channel).
Von besonderem Interesse sind TASK-1 (KCNK3 oder K2P3.1) und TASK-3 (KCNK9 oder K2P9.1) der TASK ( TWIK-related acid-sensitive K c/za««e/)-Subfamilie. Diese Kanäle sind funktionell dadurch gekennzeichnet, dass durch sie bei Erhaltung der spannungsunabhängigen Kinetik sogenannte "Leck"- oder "Hintergrund"-Ströme fließen, wobei sie auf eine Vielzahl von physiologischen und pathologischen Einflüssen mit einer Zu- oder Abnahme der Aktivität reagieren. Charakteristisch für TASK- Kanäle ist die sensitive Reaktion auf eine Änderung des extrazellulären pH-Wertes: Die Kanäle werden bei saurem pH- Wert inhibiert und bei alkalischem pH-Wert aktiviert. Of particular interest are TASK-1 (KCNK3 or K2P3.1) and TASK-3 (KCNK9 or K2P9.1) from the TASK (TWIK-related acid-sensitive K c / za «« e /) subfamily. These channels are functionally characterized in that so-called "leak" or "background" currents flow through them while maintaining the voltage-independent kinetics, and they react to a large number of physiological and pathological influences with an increase or decrease in activity. A sensitive reaction to a change in the extracellular pH value is characteristic of TASK channels: the channels are inhibited at an acidic pH value and activated at an alkaline pH value.
TASK-1- und TASK-3-Kanäle spielen eine Rolle bei der Regulation der Atmung. Beide Kanäle werden in den respiratorischen Neuronen des Atemzentrums im Himstamm exprimiert, unter anderem in Neuronen, die den Atemrhythmus generieren (ventrale respiratorische Gruppe mit dem prä-Bötzinger- Komplex), und im noradrenergen Locus caeruleus sowie in serotonergen Neuronen der Raphe-Keme. Aufgrund der pH-Abhängigkeit übernehmen die TASK-Kanäle hier die Funktion eines Sensors, der extrazelluläre pH- Wert-Änderungen in entsprechende zelluläre Signale übersetzt [Bayliss et al., Pflügers Arch. 467. 917-929 (2015)]. Auch im Glomus caroticum, einem Paraganglion, das den pH-Wert und den O2- und C02-Gehalt des Blutes misst und Signale an das Atemzentrum im Himstamm übermittelt, um die Atmung zu regulieren, werden TASK- 1 und TASK-3 exprimiert. Es wurde gezeigt, dass TASK- 1 knock- out-Mäuse eine verringerte ventilatorische Reaktion (Anstieg der Atemfirequenz und des Atem zugvolumens) auf Hypoxie und normoxische Hyperkapnie aufweisen [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844- 8850 (2008)]. Des Weiteren wurden TASK-1- und TASK-3-Kanäle in Motoneuronen des Nervus hypoglossus, dem XII. Himnerv, nachgewiesen, der eine wichtige Funktion für die Offenhaltung der oberen Atemwege hat [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)]. TASK-1 and TASK-3 channels play a role in regulating breathing. Both channels are expressed in the respiratory neurons of the respiratory center in the Himstamm, among others in neurons that generate the breathing rhythm (ventral respiratory group with the pre-Bötzinger complex), in the noradrenergic locus caeruleus and in serotonergic neurons of the raphe-keme. Because of the pH dependence, the TASK channels take on the function of a sensor that translates extracellular changes in pH into corresponding cellular signals [Bayliss et al., Pflügers Arch. 467, 917-929 (2015)]. Also in the carotid body, a paraganglion that measures the pH and the O2 and C0 2 content of the blood and transmits signals to the respiratory center in the trunk of the To regulate breathing, TASK-1 and TASK-3 are expressed. TASK-1 knock-out mice have been shown to have a reduced ventilatory response (increase in respiratory rate and tidal volume) to hypoxia and normoxic hypercapnia [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Furthermore, TASK-1 and TASK-3 channels were found in motor neurons of the hypoglossal nerve, the XII. Himnerv, demonstrated, which has an important function for keeping the upper airways open [Berg et al., J. Neurosci. 24, 6693-6702 (2004)].
In einem Schlafapnoe-Modell am anästhesierten Schwein führte die nasale Gabe eines Kaliumkanal- Blockers, der im nanomolaren Bereich den TASK-1 -Kanal blockiert, zu einer Hemmung der Kollapsibilität der pharyngealen Atemwegsmuskulatur und zu einer Sensibilisierung des negativen Druckreflexes der oberen Atemwege. Man vermutet, dass die nasale Gabe des Kaliumkanal-Blockers Mechanorezeptoren in den oberen Atemwegen depolarisiert und über Aktivierung des negativen Druckreflexes zu einer verstärkten Aktivität der Muskulatur der oberen Atemwege führt, wodurch eine Stabilisierung der oberen Atemwege erfolgt und ein Kollaps verhindert wird. Über eine solche Stabilisierung der oberen Atemwege kann die TASK-Kanal-Blockade für obstruktive Schlafapnoe und auch Schnarchen von großer Bedeutung sein [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflügers Arch. 467, 1081- 1090 (2015)]. In a sleep apnea model on anesthetized pigs, nasal administration of a potassium channel blocker, which blocks the TASK-1 channel in the nanomolar range, inhibited the collapsibility of the pharyngeal airway muscles and sensitized the negative pressure reflex of the upper respiratory tract. It is believed that nasal administration of the potassium channel blocker depolarizes mechanoreceptors in the upper respiratory tract and, by activating the negative pressure reflex, leads to increased activity of the muscles of the upper respiratory tract, which stabilizes the upper respiratory tract and prevents collapse. Via such a stabilization of the upper respiratory tract, the TASK channel blockade can be of great importance for obstructive sleep apnea and also snoring [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflügers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].
Die obstruktive Schlafapnoe (OSA) ist eine schlafbedingte Atemstörung, die gekennzeichnet ist durch wiederholte Episoden der Obstruktion der oberen Atemwege. Bei der Einatmung wird die Durch gängigkeit der oberen Atemwege durch das Zusammenspiel zweier Gegenkräfte gewährleistet. Die dilatierenden Effekte der Muskulatur der oberen Atemwege wirken dem das Lumen verengenden negativen intraluminaren Druck entgegen. Die aktive Kontraktion des Zwerchfells und der anderen Atemhilfsmuskeln erzeugt einen Unterdrück in den Atemwegen und stellt so die treibende Kraft für die Atmung dar. Die Stabilität der oberen Atemwege wird maßgeblich von der Koordination und Kontraktionseigenschaft der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege bestimmt. Obstructive sleep apnea (OSA) is a sleep-disordered breathing disorder characterized by repeated episodes of upper airway obstruction. During inhalation, the patency of the upper airways is guaranteed by the interaction of two opposing forces. The dilating effects of the muscles of the upper respiratory tract counteract the negative intraluminal pressure that narrows the lumen. The active contraction of the diaphragm and the other respiratory muscles creates a suppression in the respiratory tract and is the driving force for breathing. The stability of the upper respiratory tract is largely determined by the coordination and contraction properties of the dilating muscles of the upper respiratory tract.
Der Musculus genioglossus spielt bei der Pathogenese der OSA eine entscheidende Rolle. Die Aktivität des Musculus genioglossus nimmt mit abnehmendem Druck im Pharynx im Sinne eines dilatierenden Kompensationsmechanismus zu. Innerviert vom Nervus hypoglossus zieht er die Zunge nach vorne und unten und erweitert auf diese Weise den pharyngealen Luftweg [Verse et al. , Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Die Anspannung der dilatierenden Muskeln der oberen Atemwege wird unter anderem über Mechanorezeptoren/Dehnungsrezeptoren im Nasen-Rachen-Raum moduliert [Brouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 49, 772-779 (1979)]. Durch Lokalanästhesie des oberen Luftwegs kann bei Patienten mit schwerer Schlafapnoe im Schlaf eine zusätzliche Reduktion der Aktivität des Musculus genioglossus beobachtet werden [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156. 127-132 (1997)]. Patienten mit OSA haben eine hohe Mortalität und Morbidität infolge von Herz-Kreislauf- Erkrankungen wie z. B. Bluthochdruck, Herzinfarkt und Schlaganfall [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)]. Bei der zentralen Schlafapnoe kommt es infolge einer gestörten Himfunktion bzw. einer gestörten Atemregulation zu episodischen Hemmungen des Atemantriebs. Zentral bedingte Atemstörungen führen zu mechanischen Atemstillständen, d.h. es findet während dieser Episoden keine Atmungsaktivität statt, sämtliche Atemmuskeln einschließlich Zwerchfell stehen vorübergehend still. Bei der zentralen Schlafapnoe liegt keine Obstruktion der oberen Atemwege vor. The genioglossus muscle plays a crucial role in the pathogenesis of OSA. The activity of the genioglossus muscle increases with decreasing pressure in the pharynx in the sense of a dilating compensation mechanism. Innervated by the hypoglossal nerve, it pulls the tongue forwards and downwards, thus expanding the pharyngeal airway [Verse et al. , Somnologie 3, 14-20 (1999)]. The tension of the dilating muscles of the upper respiratory tract is modulated, among other things, via mechanoreceptors / stretching receptors in the nasopharynx [Brouillette et al., J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 49, 772-779 (1979)]. An additional reduction in the activity of the genioglossus muscle can be observed in patients with severe sleep apnea during sleep through local anesthesia of the upper airway [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Patients with OSA have high mortality and morbidity due to cardiovascular diseases such as B. Hypertension, heart attack and stroke [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)]. In central sleep apnea, episodic inhibitions of the respiratory drive occur as a result of impaired him function or impaired breathing regulation. Centralized breathing disorders lead to mechanical respiratory arrests, ie there is no breathability during these episodes, all respiratory muscles including the diaphragm are temporarily at a standstill. In central sleep apnea, there is no upper airway obstruction.
Beim primären Schnarchen kommt es ebenfalls nicht zu einer Obstruktion der oberen Atemwege. Durch die Verengung der oberen Atemwege erhöht sich allerdings die Strömungsgeschwindigkeit der ein- und ausgeatmeten Luft. Dies bewirkt im Verbund mit der erschlafften Muskulatur, dass die weichen Gewebe des Mund- und Rachenraumes im Luftstrom flattern. Dieses leichte Vibrieren erzeugt dann die typischen Schnarchgeräusche . Primary snoring also does not result in upper airway obstruction. The narrowing of the upper respiratory tract increases the flow rate of the inhaled and exhaled air. In conjunction with the slack muscles, this causes the soft tissues of the mouth and throat to flutter in the air flow. This slight vibration then creates the typical snoring noises.
Das obstruktive Schnarchen ( upper airway resistance syndrome, heavy snoring, Hypopnoe-Syndrom) wird durch eine wiederkehrende partielle Obstruktion der oberen Atemwege im Schlaf verursacht. Hierdurch kommt es zu einer Erhöhung des Atemwegswiderstands und somit zu einem Anstieg der Atemarbeit mit erheblichen intrathorakalen Druckschwankungen. Die negative intrathorakale Druckentwicklung während der Inspiration kann dabei Werte erreichen, wie sie infolge einer kompletten Atemwegsobstruktion bei der OSA auftreten. Die pathophysiologischen Auswirkungen auf Herz, Kreislauf und Schlafqualität entsprechen denen bei der obstruktiven Schlafapnoe. Die Pathogenese ist wie bei der OSA in einem gestörten Reflexmechanismus der Pharynx- dilatierenden Muskeln im Schlaf während der Inspiration anzunehmen. Das obstruktive Schnarchen stellt häufig die Vorstufe für die OSA dar [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)]. Obstructive snoring (upper airway resistance syndrome, heavy snoring, hypopnea syndrome) is caused by recurrent partial obstruction of the upper airways during sleep. This leads to an increase in airway resistance and thus to an increase in breathing work with considerable intrathoracic pressure fluctuations. The negative intrathoracic pressure development during inspiration can reach values that occur as a result of complete airway obstruction at OSA. The pathophysiological effects on the heart, circulation and sleep quality correspond to those in obstructive sleep apnea. As with OSA, the pathogenesis can be assumed in a disturbed reflex mechanism of the pharyngeal-dilating muscles during sleep during inspiration. Obstructive snoring is often the preliminary stage for OSA [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].
Die derzeit verfügbaren Therapiemöglichkeiten von Schnarchen und von OSA sind begrenzt. Aus den 1980er Jahren sind Mischungen von oberflächenaktiven Substanzen bekannt, die den Widerstand der oberen Atemwege und das Schnarchen reduzieren sollen [Widdicombe et al., Eur Resp J J_, 785-791 (1988)]. Diese Mischungen enthalten Natriumchlorid, Glycerol, Polysorbat 80 und Benzalkoniumchlorid. Aus Versuchen an Hunden, denen diese Mischungen per Injektion in den Pharynx verabreicht wurden, wurde gefolgert, dass diese Mischungen den Widerstand der oberen Atemwege reduzieren, die Aktivität des Musculus genioglossus während der Einatmung und Ausatmung erhöhen und Schnarchgeräusche reduzieren. OSA wird in dem Artikel von Widdicombe nicht erwähnt und es wurde in diesem Modell auch nicht gezeigt, dass ein Kollaps der oberen Luftwege, der zu einer Apnoe führt, verhindert werden konnte. Das Modell von Widdicombe und Davies ist damit nicht prädiktiv für OSA. The currently available therapy options for snoring and OSA are limited. Mixtures of surface-active substances which reduce the resistance of the upper respiratory tract and the snoring are known from the 1980s [Widdicombe et al., Eur Resp J J_, 785-791 (1988)]. These mixtures contain sodium chloride, glycerol, polysorbate 80 and benzalkonium chloride. Tests on dogs given these mixtures by injection into the pharynx have concluded that these mixtures reduce upper airway resistance, increase genioglossus activity during inhalation and exhalation, and reduce snoring sounds. OSA is not mentioned in the Widdicombe article, nor was it shown in this model that an upper airway collapse leading to apnea could be prevented. The Widdicombe and Davies model is therefore not predictive for OSA.
Eine Zusammensetzung auf Basis von Glycerol, Polysorbat 80, Natriumchlorid und 0.15% Kaliumsorbat (ohne Benzalkoniumchlorid) ist als Asonor® zur Therapie des Schnarchens auf dem Markt erhältlich. In einer Studie des University State Hospital in Kopenhagen wurde die Wirksamkeit einer nasalen Gabe von Asonor® im Vergleich zu„Asonor®“ ohne Polysorbat 80 im Hinblick auf eine Verbesserung des Schnarchens untersucht. Sowohl Asonor® als auch„Asonor®“ ohne Polysorbat 80 bewirkten eine signifikante Verbesserung des Schnarchens [Report from the Departement of Neurology, University State Hospital, Copenhagen, Denmark. The effect of nasal application of Asonor® and Polyglycoside 80 on snoring and sleep apnoea, 1989, rhttp://www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.t)dfl· A composition based on glycerol, polysorbate 80, sodium chloride and 0.15% potassium sorbate (without benzalkonium chloride) is available on the market as Asonor ® for the therapy of snoring. In a study by the University State Hospital in Copenhagen, the effectiveness of nasal administration of Asonor ® compared to "Asonor ® " without polysorbate 80 was examined with a view to improving snoring. Both Asonor ® and "Asonor ® " without Polysorbate 80 caused one significant improvement in snoring [Report from the Department of Neurology, University State Hospital, Copenhagen, Denmark. The effect of nasal application of Asonor ® and Polyglycoside 80 on snoring and sleep apnoea, 1989, rhttp: //www.chrapat.sk/img/klinicka-dokumentacia.t) dfl
WO-A 2012/010358 beansprucht ein pharmazeutisches Produkt umfassend einen Behälter, der eine flüssige Anti-Schnarch-Substanz enthält, wobei der Behälter einen Flüssigkeitsauslassabschnitt enthält, der konfiguriert ist, um die flüssige Anti-Schnarch-Substanz direkt in einen Nasengang in der Form eines Strahlstroms abzugeben. Die flüssige Anti-Schnarch-Substanz ist eine Anti-Schnarch-Lösung, die Natriumchlorid, Glycerol, Polysorbat und Natriumedetat und wahlweise Kaliumsorbat als Konservierungsstoff umfasst. Eine Therapie von Apnoe oder OSA ist in der WO-A 2012/010358 nicht offenbart. In der EP-B 2595685 wird die beschriebene Substanz für eine Verwendung in der Behandlung von Schnarchen und Atemstillstand (Apnoe) beschrieben. WO-A 2012/010358 claims a pharmaceutical product comprising a container containing a liquid anti-snore substance, the container including a liquid outlet portion configured to directly mold the liquid anti-snore substance into a nasal passage deliver a beam current. The liquid anti-snoring substance is an anti-snoring solution that includes sodium chloride, glycerol, polysorbate and sodium edetate and optionally potassium sorbate as a preservative. Therapy for apnea or OSA is not disclosed in WO-A 2012/010358. EP-B 2595685 describes the substance described for use in the treatment of snoring and respiratory arrest (apnea).
Für die Therapie der OSA ist derzeit keine pharmakologische Therapie verfügbar. Operationen und orale Vorrichtungen sind nur eingeschränkt wirksam. Behandlungsstandard ist die Therapie mit dem Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) System. Die Rate der Einhaltung dieser Therapie liegt aber aufgrund der Unannehmlichkeit für den Patienten bei nur 50-70% und das System wird im Schnitt nicht mehr als 4 Stunden pro Nacht getragen. No pharmacological therapy is currently available for the therapy of OSA. Operations and oral devices have limited effectiveness. The standard of treatment is therapy with the Continuous Positive Airway Pressure (CPAP) system. However, the rate of adherence to this therapy is only 50-70% due to the inconvenience for the patient and the system is worn an average of no more than 4 hours per night.
Neue Substanzen, die als potente und selektive Inhibitoren von TASK-1- und/oder TASK-3-Kanälen agieren und sich als solche insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen, sowie anderer Erkrankungen eignen, sind bekannt aus WO-A 2017/097792 und WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (unveröffentlicht) sowie PCT/CN2017/088237 (unveröffentlicht). Die dort offenbarten potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3-Kanäle stellen damit eine Alternative zum CPAP System zur Behandlung schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen dar. Damit können die potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3 -Kanäle die Rate der Einhaltung einer Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemstörungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen gegenüber dem derzeitigen Therapiestandard (Therapie von OSA: CPAP System) durch den Patienten erhöhen. Dazu sollte diese alternative Therapie einfach und bequem anwendbar sein und den Schlafenden nicht stören. Außerdem sollte diese alternative Therapie mit einer einmal täglichen Dosierung vor dem Schlafengehen eine ungestörte Nachtruhe ohne erneute Medikation ermöglichen. New substances that act as potent and selective inhibitors of TASK-1 and / or TASK-3 channels and as such are particularly suitable for the treatment and / or prevention of breathing disorders, including sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring, and others Diseases are known from WO-A 2017/097792 and WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (unpublished) and PCT / CN2017 / 088237 (unpublished). The potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels disclosed there thus represent an alternative to the CPAP system for the treatment of sleep-related breathing disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring. The potent and selective inhibitors of the TASK- 1 and / or TASK-3 channels increase the rate of adherence to treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory disorders such as obstructive and central sleep apneas and snoring, compared to the current therapy standard (therapy by OSA: CPAP system) by the patient. For this purpose, this alternative therapy should be easy and convenient to use and should not bother the sleeper. In addition, this alternative therapy with a once-daily dosage before going to bed should allow undisturbed sleep without the need for medication.
Die aus WO-A 2017/097792 und WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (unveröffentlicht) sowie PCT/CN2017/088237 (unveröffentlicht) bekannten potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3 -Kanäle sind licht-, temperatur- und oxidationsempfindliche Wirkstoffe, die während der Formulierungsherstellung und Lagerung in wässriger, ungepufferter Lösung zu unerwünschtem Abbau führen. Darüber hinaus zeichnen sich die bekannten potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3-Kanäle durch eine schlechte Wasserlöslichkeit aus, die nicht ausreichend ist, um die für die pharmakologische Wirkung benötigte Menge an Wirkstoff in dem begrenzten Applikationsvolumen (bei nasaler Applikation ca. 50 bis 300 mΐ) unterzubringen. Unter Einsatz von für die nasale oder pharyngeale Applikationsroute zugelassenen und/oder bekannten Lösungsvermittler, wie beispielsweise Cosolventien (z. B. Polyethylenglykol 400 (PEG400)) oder Tensiden (z. B. Polysorbat 80) lassen sich die gewünschten Löslichkeiten zwar erreichen, allerdings ist trotz Anwesenheit der bekannten Lösungsvermittler in wässriger Lösung eine geringe Lösungsgeschwindigkeit der bekannten potenten und selektiven Inhibitoren der TASK- 1- und/oder TASK-3 -Kanäle zu beobachten, die zu signifikant verlängerten Prozesszeiten während der Herstellung und damit einhergehendem unerwünschten Abbau des eingesetzten Wirkstoffs führt. The potent and selective inhibitors of TASK-1 and / or known from WO-A 2017/097792 and WO-A 2017/097671, WO-A 2018/015196, EP 17176046.5 (unpublished) and PCT / CN2017 / 088237 (unpublished) TASK-3 channels are light, temperature and oxidation sensitive active ingredients that are used during formulation preparation and storage in aqueous, unbuffered solution lead to undesired degradation. In addition, the known potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels are characterized by poor water solubility, which is not sufficient to provide the amount of active ingredient required for the pharmacological action in the limited application volume (at nasal application approx. 50 to 300 mΐ). Using solubilizers approved and / or known for the nasal or pharyngeal route, such as cosolvents (e.g. polyethylene glycol 400 (PEG400)) or surfactants (e.g. polysorbate 80), the desired solubilities can be achieved, but this is possible Despite the presence of the known solubilizers in aqueous solution, a slow dissolution rate of the known potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels can be observed, which leads to significantly longer process times during production and the associated undesirable degradation of the active ingredient used .
Die aus der WO-A 2018/1 14501 sowie WO-A 2018/1 14503 bekannten wässrigen Formulierungen der potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3 -Kanäle enthalten Polyethylenglykol 400 oder Glycerol, mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe der pH-Regulatoren, mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe der Lösungsvermittler, mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe der Stabilisatoren. The aqueous formulations of the potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels known from WO-A 2018/1 14501 and WO-A 2018/1 14503 contain polyethylene glycol 400 or glycerol, at least one auxiliary substance selected from the group of pH regulators, at least one auxiliary selected from the group of solubilizers, at least one auxiliary selected from the group of stabilizers.
Nachteilig an den im Stand der Technik beschriebenen Formulierungen enthaltend Inhibitoren der TASK- 1- und/oder TASK-3-Kanäle ist, das beim Herstellprozess bereits Abbauprodukte des Wirkstoffs entstehen können sowie unerwünschte Verfärbungen auftreten können. Auch während der Lagerung kann es zu einem verstärkten Abbau des Wirkstoffs kommen. Des Weiteren ist die Herstellung der Formulierungen, auch schon in kleinen Mengen von ca. 100 mL, mit einem erheblichen Zeitaufwand (>24 h) verbunden, der durch die nur unzureichende Löslichkeit der Wirkstoffverbindungen bedingt ist. A disadvantage of the formulations described in the prior art containing inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels is that decomposition products of the active ingredient can already arise during the manufacturing process and undesirable discoloration can occur. The active ingredient can also be broken down to a greater extent during storage. Furthermore, the preparation of the formulations, even in small amounts of approximately 100 ml, takes a considerable amount of time (> 24 h), which is due to the insufficient solubility of the active compound.
Des Weiteren sollten die pharmakologisch wirksamen Substanzen zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen in einer pharmazeutischen Formulierung vorliegen, die als geschmacksneutral wahrgenommen wird, insbesondere auch im Vergleich zwischen pharmazeutischen Formulierungen, die die pharmakologisch wirksamen Substanzen enthalten (Verum) und jenen, die sie nicht enthalten (Placebo). Furthermore, the pharmacologically active substances for the treatment and / or prevention of respiratory disorders should be present in a pharmaceutical formulation which is perceived as tasteless, in particular also in comparison between pharmaceutical formulations which contain the pharmacologically active substances (verum) and those which they do not included (placebo).
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung bestand demnach darin, eine verbessertes Verfahren zur Herstellung stabiler wässriger Formulierungen auf Basis von potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3-Kanäle für die Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemwegserkrankungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen bereitzustellen, welches eine ausreichende Stabilität des Wirkstoffs in der resultierenden wässrigen Formulierung während der Herstellung und Lagerung gewährleistet und sich der Wirkstoff zusätzlich in ausreichend hohen Konzentrationen lösen lässt, ohne dabei einen unerwünschten hohen Zeitaufwand während des Herstellprozesses in Kauf nehmen zu müssen. Darüber hinaus bestand die die Aufgabe der vorliegenden Erfindung auch in der Bereitstellung von wässrigen Formulierungen auf Basis von potenten und selektiven Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3-Kanäle für die Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, einschließlich schlafbedingter Atemwegserkrankungen wie obstruktiven und zentralen Schlafapnoen und Schnarchen, die als geschmacksneutral wahrgenommen werden. The object of the present invention was therefore to provide an improved process for the preparation of stable aqueous formulations based on potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory diseases such as providing obstructive and central sleep apneas and snoring, which ensures sufficient stability of the active ingredient in the resulting aqueous formulation during production and storage and the active ingredient can also be dissolved in sufficiently high concentrations without having to accept an undesirable amount of time during the manufacturing process to have to. In addition, the object of the present invention was also to provide aqueous formulations based on potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, including sleep-related respiratory diseases such as Obstructive and central sleep apneas and snoring, which are perceived as tasteless.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich die Lösungsgeschwindigkeit der potenten und selektiven Inhibitoren der TASK- 1- und/oder TASK-3 -Kanäle verkürzen lässt und sich damit die Zeit für die Herstellung von wässriger Formulierungen signifikant reduziert, wenn Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3-Kanäle im Tensid (z.B. Polysorbat 80) und/oder Cosolvents (z.B. PEG 400) vorgelöst werden. Dabei wurde ebenfalls überraschend gefunden, dass sich unerwünschte Verfärbungen sowie Abbauprodukte bei der Herstellung und Lagerung der Formulierung vermeiden lassen, wenn der Stabilisator ebenfalls in der Mischung aus Tensid und/oder Cosolvents vorgelöst wird und anschließend erst die Inhibitoren der TASK-1- und/oder TASK-3-Kanäle zugegeben werden. Surprisingly, it was found that the dissolution rate of the potent and selective inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels can be shortened and thus the time for the preparation of aqueous formulations can be significantly reduced if inhibitors of the TASK-1 and / or TASK-3 channels are pre-dissolved in the surfactant (e.g. Polysorbate 80) and / or Cosolvents (e.g. PEG 400). It was also surprisingly found that undesirable discoloration and degradation products can be avoided in the preparation and storage of the formulation if the stabilizer is also pre-dissolved in the mixture of surfactant and / or cosolvent and only then the inhibitors of TASK-1 and / or TASK-3 channels can be added.
Ein weiterer unerwarteter Effekt der erfindungsgemäßen Formulierungen ist es, dass diese in der Lage sind die Geschmackskomponente der eingesetzten Tenside und der pharmakologisch wirksamen Substanzen durch den Einsatz von Süßungsmitteln zu überdecken. Another unexpected effect of the formulations according to the invention is that they are able to mask the taste component of the surfactants used and of the pharmacologically active substances through the use of sweeteners.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung stabiler pharmazeutischer Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester als Lösungsvermittler und/oder PEG 400 als Cosolvents vorgelegt werden, darin mindestens ein Antioxidans und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes gelöst werden und anschließend mindestens ein pH-Regulator, Wasser und gegebenenfalls Glycerol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder PEG400 und gegebenenfalls mindestens ein Süßungsmittel, zugegeben wird und der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 liegt. The present invention relates to a process for the preparation of stable pharmaceutical formulations, characterized in that in a first step at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced as a solubilizer and / or PEG 400 as cosolvent, therein at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of at least one TASK inhibitor -1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt and then at least one pH regulator, water and optionally glycerol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or PEG400 and optionally at least one sweetener are added and the pH of the resulting solution is between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutischer Formulierungen erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. The present invention relates to pharmaceutical formulations obtainable by the process according to the invention.
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester als Lösungsvermittler und/oder PEG 400 als Cosolvents vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes darin gelöst. In einer weiteren bevorzugten A u s fü h ru n g s fo rm des erfindungsgemäßen Verfahrens wird zunächst In a preferred embodiment of the process according to the invention, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced as solubilizer and / or PEG 400 as cosolvent, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, Solvates, polymorphs or metabolites thereof or a pharmaceutically acceptable salt dissolved therein. In a further preferred embodiment of the method according to the invention, first of all
- eine Primärlösung (A), enthaltend mindestens einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbat) und/oder PEG 400 sowie mindestens ein Antioxidans hergestellt und in dieser Mischung wird in einem weiteren Schritt eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK- 1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes gelöst und diese zu einer - A primary solution (A) containing at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) and / or PEG 400 and at least one antioxidant is prepared and in a further step in this mixture a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of TASK-1 and / or TASK-3 Channel or a hydrate, solvate, polymorphs or metabolites thereof or a pharmaceutically acceptable salt dissolved and this to a
- Lösung (B), enthaltend mindestens einen pH-Regulator, Wasser und gegebenenfalls Glycerol oder PEG400 und gegebenenfalls mindestens ein Süßungsmittel, gegeben und der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 liegt. Solution (B) containing at least one pH regulator, water and optionally glycerol or PEG400 and optionally at least one sweetener, and the pH of the resulting solution is between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7, 8 lies.
Bevorzugt findet die Zugabe der Primärlösung (A) zu Lösung (B) innerhalb einer Zeitspanne von 15 bis 30 min, bevorzugt innerhalb 30 min statt. Es ist ebenfalls möglich die Lösung (B) in die Vorlösung (A) zu überführen. The addition of the primary solution (A) to solution (B) preferably takes place within a period of 15 to 30 minutes, preferably within 30 minutes. It is also possible to convert solution (B) to preliminary solution (A).
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend dasIn a particularly preferred embodiment of the process according to the invention, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially charged, followed by the
Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin- 2-yl)(3- {[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-8- yl)methanon darin gelöst und anschließend mindestens ein pH-Regulator, gegebenenfalls mindestens ein Süßungsmittel und Wasser zugegeben. Antioxidant added and then a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [l, 2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone dissolved therein and then at least one pH regulator, optionally at least one sweetener and water were added.
In einer ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend dasIn a very particularly preferred embodiment of the process according to the invention, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially introduced, followed by the
Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin- 2-yl)(3- {[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-8- yl)methanon darin gelöst und anschließend mindestens ein pH-Regulator, mindestens ein Süßungsmittel und Wasser zugegeben. Antioxidant added and then a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [l, 2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone dissolved therein and then at least one pH regulator, at least one sweetener and water were added.
In einer ebenfalls ganz besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin- 2-yl)(3- {[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ]oct-8- yl)methanon darin gelöst wird und anschließend mindestens ein pH-Regulator und Wasser zugegeben. In a likewise very particularly preferred embodiment of the process according to the invention, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2 - (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone is dissolved therein and then at least one pH regulator and water added.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl]methyl} piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon gelöst und anschließend mindestens ein pH-Regulator, Glycerol oder PEG 400, gegebenenfalls ein Süßungsmittel und Wasser zugegeben. In a further particularly preferred embodiment of the process according to the invention, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is initially introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone dissolved and then added at least one pH regulator, glycerol or PEG 400, optionally a sweetener and water.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem ersten Schritt PEG 400 vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin- l-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon gelöst und anschließend mindestens ein pH-Regulator, mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, gegebenenfalls ein Süßungsmittel sowie Wasser zugegeben. In a further particularly preferred embodiment of the process according to the invention, PEG 400 is initially introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine -3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone dissolved and then at least one pH regulator, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, optionally a sweetener and water were added.
In einer weiteren besonders bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (4-{[2-(4- Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl]methyl} piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon gelöst und anschließend mindestens ein pH-Regulator, Glycerol oder PEG 400, mindestens ein Süßungsmittel und Wasser zugegeben. In a further particularly preferred embodiment of the process according to the invention, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced in a first step, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4 - {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3 -yl] methyl} piperazin-1 -yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone dissolved and then at least one pH regulator, glycerol or PEG 400, at least one sweetener and water added.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen enthalten mindestens einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, mindestens ein Antioxidans und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, gegebenenfalls Glycerol oder PEG 400 sowie gegebenenfalls mindestens ein Süßungsmittel, mindestens einen pH- Regulator und Wasser, wobei der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 liegt. The pharmaceutical formulations according to the invention contain at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt, optionally glycerol or PEG 400 and optionally at least one sweetener, at least one pH regulator and water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mindestens einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbat) als Lösungsvermittler und/oder ein Cosolvents, mindestens ein Antioxidans und eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin-2- yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8- yl)methanon, mindestens ein Süßungsmittel, gegebenenfalls mindestens einen pH-Regulator und Wasser, wobei der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 liegt. The pharmaceutical formulations according to the invention preferably contain at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) as solubilizer and / or a cosolvent, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- ( 4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, at least one sweetener, optionally at least one pH regulator and Water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mindestens einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbat) als Lösungsvermittler und/oder ein Cosolvents, mindestens ein Antioxidans und eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin-2- yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8- yl)methanon, mindestens ein Süßungsmittel, mindestens einen pH-Regulator und Wasser, wobei der pH- Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 liegt. Besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Formulierungen mindestens einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbat) als Lösungsvermittler und/oder ein Cosolvents, mindestens ein Antioxidans und eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin-2- yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8- yl)methanon, gegebenenfalls ein Süßungsmittel, mindestens einen pH-Regulator und Wasser, wobei der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 liegt. The pharmaceutical formulations according to the invention particularly preferably comprise at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) as solubilizer and / or a cosolvent, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, at least one sweetener, at least one pH regulator and Water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8. The pharmaceutical formulations according to the invention particularly preferably comprise at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) as solubilizer and / or a cosolvent, at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone, optionally a sweetener, at least one pH regulator and Water, the pH of the resulting solution being between 6.8 and 8.2, preferably 6.8 to 7.8.
In einer Ausführungsform (A) enthält die erfindungsgemäße Formulierung In one embodiment (A), the formulation according to the invention contains
- 1 bis 21 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1 to 21% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,20 Gew.-% eines Antioxidans, 0.001 to 0.20% by weight of an antioxidant,
- 0,002 bis 0,10 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK- 1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.10% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,3 bis 25 Gew.-% Glycerol und - 0.3 to 25 wt .-% glycerol and
- 53,5 bis 98 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (A) - 53.5 to 98 wt .-% of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. The formulation (A) according to the invention preferably contains
- 2,5 bis 16 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 2.5 to 16% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% eines Antioxidans, 0.002 to 0.1% by weight of an antioxidant,
- 0,005 bis 0,07 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.005 to 0.07% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 1 bis 12 Gew.-% Glycerol und - 1 to 12 wt .-% glycerol and
- 71 bis 96 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Ganz besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (A) - 71 to 96 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM. The formulation (A) according to the invention very particularly preferably contains
- 5 bis 13 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 5 to 13% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,005 bis 0,05 Gew.-% eines Antioxidans, 0.005 to 0.05% by weight of an antioxidant,
- 0,006 bis 0,06 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.006 to 0.06% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 2 bis 6 Gew.-% Glycerol und - 2 to 6 wt .-% glycerol and
- 80,5 bis 92 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. In einer weiteren A u s fiü h ru n g s fo rm (B) enthält die erfindungsgemäße Formulierung - 80.5 to 92 wt .-% of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. The formulation according to the invention contains in a further embodiment (B)
- 1 bis 20 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1 to 20% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant,
- 0,002 bis 0,10 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.10% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 3,0 bis 60 Gew.-% PEG 400 und - 3.0 to 60% by weight of PEG 400 and
- 19 bis 95,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (B) - 2,5 bis 15 Gew. -% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, - 19 to 95.5 wt .-% of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. Formulation (B) according to the invention preferably contains from 2.5 to 15% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,002 bis 0,10 Gew.-% eines Antioxidans, 0.002 to 0.10% by weight of an antioxidant,
- 0,005 bis 0,07 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.005 to 0.07% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 6 bis 36 Gew. -% PEG 400 und - 6 to 36% by weight of PEG 400 and
- 48 bis 91 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (B) - 48 to 91 wt .-% of a buffer solution with a molar concentration of 25 to 200 mM. The formulation (B) according to the invention particularly preferably contains
- 5 bis 13 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 5 to 13% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,005 bis 0,05 Gew.-% eines Antioxidans, 0.005 to 0.05% by weight of an antioxidant,
- 0,006 bis 0,06 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des - 0.006 to 0.06 wt .-% of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of
TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 12 bis 23,5 Gew.-% PEG 400 und - 12 to 23.5% by weight of PEG 400 and
- 63 bis 82,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Ganz besonders bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Formulierungen (A) und (B) als Inhibitor des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals 4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin- l-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)-methanon. 63 to 82.5% by weight of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. Formulations (A) and (B) according to the invention very particularly preferably contain 4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-3- as inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel. yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone.
In einer weiteren Ausführungsform (C) enthält die erfindungsgemäße Formulierung In a further embodiment (C), the formulation according to the invention contains
1 bis 21 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, - 0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, 1 to 21% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.1% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,01 bis 6 Gew.-% Süßungsmittel und 0.01 to 6% by weight sweetener and
- 72 bis 98,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (C) 72 to 98.5% by weight of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. The formulation according to the invention preferably contains (C)
- 2,5 bis 16 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 2.5 to 16% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% eines Antioxidans, 0.002 to 0.1% by weight of an antioxidant,
- 0,005 bis 0,07 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.005 to 0.07% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,02 bis 1 Gew.-% Süßungsmittel und - 0.02 to 1 wt .-% sweetener and
- 82,5 bis 97 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (C) - 82.5 to 97 wt .-% of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. The formulation (C) according to the invention particularly preferably contains
- 5 bis 13 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 5 to 13% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,005 bis 0,05 Gew.-% eines Antioxidans, 0.005 to 0.05% by weight of an antioxidant,
- 0,006 bis 0,06 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.006 to 0.06% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,05 bis 0,2 Gew.-% Süßungsmittel und - 0.05 to 0.2% by weight sweetener and
- 86 bis 94 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. - 86 to 94 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM.
Ganz besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (C) als Inhibitor des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2- a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon. The formulation (C) according to the invention very particularly preferably contains (3-{[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel. 1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone.
In einer weiteren Ausführungsform (C‘) enthält die erfindungsgemäße Formulierung In a further embodiment (C '), the formulation according to the invention contains
- 1,4 bis 22,7 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1.4 to 22.7% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, - 0,002 bis 0,1 Gew.-% (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2- a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant, - 0.002 to 0.1% by weight (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl } -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0 bis 4 Gew.-% Süßungsmittel und 0 to 4% by weight sweetener and
- 73 bis 98,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (C‘) - 73 to 98.5 wt .-% of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. The formulation according to the invention preferably contains (C ')
- 2,9 bis 15,8 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 2.9 to 15.8% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% eines Antioxidans, 0.002 to 0.1% by weight of an antioxidant,
- 0,005 bis 0,07 Gew.-% (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2- a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, - 0.005 to 0.07% by weight (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl } -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,01 bis 2 Gew.-% Süßungsmittel und - 0.01 to 2 wt .-% sweetener and
- 82 bis 97 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (C‘) - 82 to 97 wt .-% of a buffer solution with a molar concentration of 25 to 200 mM. The formulation according to the invention particularly preferably contains (C ')
- 5,4 bis 13 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 5.4 to 13% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,005 bis 0,05 Gew.-% eines Antioxidans, 0.005 to 0.05% by weight of an antioxidant,
- 0,006 bis 0,05 Gew.-% (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2- a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, - 0.006 to 0.05 wt% (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl } -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,02 bis 1 Gew.-% Süßungsmittel und - 0.02 to 1 wt .-% sweetener and
- 85,9 bis 94,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffinengenkonzentration von 25 bis 200 mM. In einer weiteren Ausführungsform (D) enthält die erfindungsgemäße Formulierung - 85.9 to 94.5 wt .-% of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. In a further embodiment (D), the formulation according to the invention contains
- 1 bis 21 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1 to 21% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.1% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,3 bis 25 Gew.-% Glycerol 0.3 to 25% by weight glycerol
- 0,01 bis 5,5 Gew.-% Süßungsmittel und 48 bis 98 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. 0.01 to 5.5% by weight sweetener and 48 to 98 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM.
Bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (D) The formulation (D) according to the invention preferably contains
- 2,5 bis 16 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 2.5 to 16% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% eines Antioxidans, 0.002 to 0.1% by weight of an antioxidant,
- 0,005 bis 0,07 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.005 to 0.07% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 1 bis 12 Gew.-% Glycerol - 1 to 12% by weight glycerol
- 0,02 bis 1 Gew.-% Süßungsmittel und - 0.02 to 1 wt .-% sweetener and
- 70 bis 96 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (D) - 70 to 96 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM. The formulation (D) according to the invention particularly preferably contains
- 5 bis 13 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 5 to 13% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,005 bis 0,05 Gew.-% eines Antioxidans, 0.005 to 0.05% by weight of an antioxidant,
0,006 bis 0,06 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.006 to 0.06% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 2,5 bis 6 Gew.-% Glycerol - 2.5 to 6% by weight glycerol
- 0,05 bis 0,3 Gew.-% Süßungsmittel und - 0.05 to 0.3% by weight sweetener and
- 80 bis 92 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM. Ganz besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Formulierung (D) als Inhibitor des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals (4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6- methoxypyridin-2-yl)methanon. - 80 to 92 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM. The formulation (D) according to the invention very particularly preferably contains (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl] methyl as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel } piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone.
Erfindungsgemäß geeignete Polyoxyethylensorbitanfettsäureester sind beispielsweise Polysorbat 20, Polysorbat 40, Polysorbat 60, Polysorbat 80. Bevorzugt ist Polysorbat 80. Als Antioxidans sind beispielweise Butylhydroxyanisol oder Butylhydroxytoluol geeignet. Bevorzugt ist Butylhydroxyanisol. Polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters suitable according to the invention are, for example, polysorbate 20, polysorbate 40, polysorbate 60, polysorbate 80. Polysorbate 80 is preferred. For example, butylated hydroxyanisole or butylated hydroxytoluene are suitable as antioxidants. Butylhydroxyanisole is preferred.
Erfindungsgemäß geeignete Süßungsmittel sind beispielsweise Sucralose oder Sorbitol. Bevorzugt ist Sucralose. In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das Antioxidans, bevorzugt Butylhydroxyanisol, zerkleinerter Form vor, besonders bevorzugt sind die Kristalle kleiner als ein 1mm im Durchmesser. Suitable sweeteners according to the invention are, for example, sucralose or sorbitol. Sucralose is preferred. In a preferred embodiment, the antioxidant, preferably butylated hydroxyanisole, is in comminuted form, particularly preferably the crystals are smaller than a 1 mm in diameter.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt der Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes in mikronisierter Form mit einer mittleren Partikelgröße (x5o) von 1 bis 8 m m und einer oberen Grenze (xgo) von 20 m m vor. In a preferred embodiment the inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel, or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite is thereof, or a pharmaceutically acceptable salt in micronized form with a mean particle size (x 5 o) of 1 to 8 mm and an upper limit (xgo) of 20 mm.
Bevorzugt wird eine Pufferlösung, ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Phosphatpuffer, 2-(4-(2- Hydroxyethyl)- 1 -piperazinyl)-ethansulfonsäure (HEPES), 2-Amino-2-(hydroxymethyl)propan- 1 ,3 -diol (TRIS) oder 3-(/V-Morpholino)propansulfonsäure (MOPS), eingesetzt. Besonders bevorzugt enthält die Phosphatpufferlösung Natriumdihydrogenphosphatdihydrat und Dinatriumhydrogenphosphat und Wasser bei einem pH-Wert von 7,0. A buffer solution selected from the group comprising phosphate buffer, 2- (4- (2-hydroxyethyl) -1 -piperazinyl) -ethanesulfonic acid (HEPES), 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol ( TRIS) or 3 - (/ V-morpholino) propanesulfonic acid (MOPS). The phosphate buffer solution particularly preferably contains sodium dihydrogen phosphate dihydrate and disodium hydrogen phosphate and water at a pH of 7.0.
Besonders bevorzugt enthält die HEPES-Pufferlösung 2-(4-(2-Hydroxyethyl)-l-piperazinyl)- ethansulfonsäure und Wasser eingestellt mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,6. The HEPES buffer solution particularly preferably contains 2- (4- (2-hydroxyethyl) -l-piperazinyl) ethanesulfonic acid and water adjusted to a pH of 7.6 with sodium hydroxide solution.
Besonders bevorzugt enthält die TRIS-Pufferlösung 2-Amino-2-(hydroxymethyl)propan-l,3-diol und Wasser eingestellt mit Salzsäure auf einen pH-Wert von 8,0. The TRIS buffer solution particularly preferably contains 2-amino-2- (hydroxymethyl) propane-1,3-diol and water adjusted to a pH of 8.0 with hydrochloric acid.
Besonders bevorzugt enthält die MOPS-Pufferlösung 3 - ( ,V- M o rp h o 1 i n o ) p ro pan s u 1 fo n s äu re und Wasser eingestellt mit Natronlauge auf einen pH-Wert von 7,5. Particularly preferably, the MOPS buffer solution contains 3 - (, V - M o rp h o 1 i n o) propanol and 1 fo acid and water adjusted to a pH of 7.5 with sodium hydroxide solution.
Ganz besonders bevorzugt ist der pH-Regulator eine Phosphatpufferlösung oder 2-(4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazinyl)-ethansulfonsäure (HEPES). Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutische Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren. The pH regulator is very particularly preferably a phosphate buffer solution or 2- (4- (2-hydroxyethyl) -1 -piperazinyl) ethanesulfonic acid (HEPES). The present invention relates to pharmaceutical formulations for nasal or pharyngeal obtainable by the process according to the invention.
Die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen können gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthalten. The stable pharmaceutical formulations according to the invention can optionally contain further auxiliaries.
Beispiele für Hilfsstoffe im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Tonizitäts-einstellende Substanzen, Aromen, Duftstoffe oder Farbstoffe. Examples of auxiliaries for the purposes of the present invention are stabilizers, thickeners, preservatives, tonicity-adjusting substances, flavors, fragrances or colorants.
Verdickungsmittel im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise natürliche Gummis, Alginsäure, Pektine, Stärke und Stärkederivate, Gelatine, Poloxamere (Polyoxypropylen-Polyoxyethylen- Blockcopolymere), Zellulosederivate, Acrylsäurepolymere, oder Vinylpolymere. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist ein Wirkstoff definiert als ein Inhibitor des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder ein Hydrat, Solvat, Polymorph, oder Metabolit hiervon oder ein pharmazeutisch verwendbares Salzes hiervon. For the purposes of the present invention, thickeners are, for example, natural gums, alginic acid, pectins, starch and starch derivatives, gelatin, poloxamers (polyoxypropylene-polyoxyethylene block copolymers), cellulose derivatives, acrylic acid polymers or vinyl polymers. In the context of the present invention, an active ingredient is defined as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph, or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Erfindungsgemäße stabile pharmazeutische Formulierung sind beispielsweise solche Formulierungen, in denen der mindestens eine Inhibitor des TASK- 1 und/oder TASK-3 Kanals ausgewählt ist aus den in der WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196 sowie EP17176046.5 und PCT/CN2017/088237 beschriebenen Verbindungen gemäß Formel (I) sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Die Synthese dieser Verbindungen ist in der WO 2017/097792 beschrieben. Stable pharmaceutical formulations according to the invention are, for example, formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel is selected from those in WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196 and EP17176046.5 and PCT / CN2017 / 088237 described compounds according to formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts. The synthesis of these compounds is described in WO 2017/097792.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Verbindungen der Tabelle 1: Verbindungen aus WO 2017/097671 , WO 2017/097792, WO 2018/015196 sowie Preferred compounds of the formula (I) are selected from the group comprising compounds from Table 1: compounds from WO 2017/097671, WO 2017/097792, WO 2018/015196 and
EP17176046.5 und PCT/CN2017/088237 EP17176046.5 and PCT / CN2017 / 088237
sowie einem Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon. and a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen ausgewählt ist aus Gruppe enthaltend Verbindungen Compounds are particularly preferably selected from the group comprising compounds
sowie einem Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon. and a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen ausgewählt ist aus Gruppe enthaltend Verbindungen Compounds are very particularly preferably selected from the group comprising compounds
sowie einem Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon. and a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Erfindungsgemäße stabile pharmazeutische Formulierung sind auch solche Formulierungen, in denen der mindestens eine Inhibitor des TASK- 1 und/oder TASK-3 Kanals aus gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus (4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin- l-yl)(6-methoxypyridin-2- yl)methanon und/oder (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3- {[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2- a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon sowie einem Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder einem pharmazeutisch verwendbaren Salz hiervon. Stable pharmaceutical formulations according to the invention are also formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel is selected from the group consisting of (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone and / or (3- Chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct -8-yl) methanone and a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Erfindungsgemäße stabile pharmazeutische Formulierung sind auch solche Formulierungen, in denen der mindestens eine Inhibitor des TASK- 1 und/oder TASK-3 Kanals (4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2- a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon ist. Stable pharmaceutical formulations according to the invention are also those formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridine-3- yl] methyl} piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone.
Erfindungsgemäße stabile pharmazeutische Formulierung sind auch solche Formulierungen, in denen der mindestens eine Inhibitor des TASK- 1 und/oder TASK-3 Kanals (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3- {[2- (4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon ist. Stable pharmaceutical formulations according to the invention are also those formulations in which the at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2- (4-isopropylphenyl ) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for the treatment and / or prevention of diseases.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological diseases.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen, wobei die nasale oder pharyngeale Applikation mit Hilfe von Nasensprays, Nasentropfen, Nasenlösungen, Pulverinhalatoren, Nebulizem, Dosieraerosolen oder halbfesten Gelen erfolgt. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological diseases, with nasal or pharyngeal application using nasal sprays, nasal drops, nasal solutions, powder inhalers, nebulizem, metered dose inhalers or semi-solid gels.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen verwendet. Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativen Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen verwendet. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological disorders used. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of respiratory disorders, sleep-related respiratory disorders, obstructive sleep apneas, central sleep apneas, snoring, cardiac arrhythmias, arrhythmias, neurodegenerative diseases, neuroinflammatory diseases Diseases and neuroimmunological disorders used.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von obstruktiven Schlafapnoen oder Schnarchen, enthaltend: eine therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals 4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)-methanon oder (3 -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3 - { [2-(4-isopropylphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyrimidin-3 -yl]methyl} -3,8- diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon und/oder ein Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon in 1,0 bis 21 Gew. % Polysorbat 80, 0,001 Gew.% bis 0,2 Gew. % Butylhydoxianisol und mindestens einen weiteren Hilfsstoff die in Phosphat- oder HEPES- Pufferlösung mit einer Stoffinengenkonzentration von 25 bis 200 mM gelöst werden und der pH-Wert der Formulierung auf 6,8 bis 8,2 eingestellt wird. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of TASK-1 and / or TASK -3 channel 4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) -methanone or (3rd -Chlor-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1, 2-a] pyrimidin-3 -yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% by weight to 0.2% by weight butylhydoxianisole and at least one further auxiliary which is dissolved in phosphate or HEPES buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM and the pH of the mold ulation is set to 6.8 to 8.2.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von obstruktiven Schlafapnoen oder Schnarchen, enthaltend: eine therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals 4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)-methanon und/oder ein Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon in 1,0 bis 21 Gew. % Polysorbat 80, 0,001 Gew.% bis 0,2 Gew. % Butylhydoxianisol, 0,3 bis 24,5 Gew.-% Glycerol und mindestens einen weiteren Hilfsstoff die in Phosphat- oder HEPES- Pufferlösung mit einer Stoffinengenkonzentration von 25 bis 200 mM gelöst werden und der pH-Wert der Formulierung auf 6,8 bis 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 eingestellt wird. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of TASK-1 and / or TASK -3 channel 4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) -methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% to 0.2% by weight butylhydoxianisole, 0.3 to 24.5% by weight % Glycerol and at least one further auxiliary which are dissolved in phosphate or HEPES buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM and the pH of the formulation is adjusted to 6.8 to 8.2, preferably 6.8 to 7.8 becomes.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von obstruktiven Schlafapnoen oder Schnarchen, enthaltend: eine therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals 4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)-methanon und/oder ein Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon in 1,0 bis 21 Gew. % Polysorbat 80, 0,001 Gew.% bis 0,2 Gew. % Butylhydoxianisol, 3 bis 60 Gew.-% PEG 400 und mindestens einen weiteren Hilfsstoff die in Phosphat- oder HEPES- Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM gelöst werden und der pH-Wert der Formulierung auf 6,8 bis 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 eingestellt wird. A further embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel 4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1,2, a-pyridin-3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% by weight to 0.2% by weight % Butylhydoxianisole, 3 to 60% by weight of PEG 400 and at least one further auxiliary which are dissolved in phosphate or HEPES buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM and the pH of the formulation to 6.8 to 8, 2, preferably 6.8 to 7.8 is set.
Eine weitere Ausführungsform der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen stabilen pharmazeutischen Formulierungen zur nasalen oder pharyngealen Applikation zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von obstruktiven Schlafapnoen oder Schnarchen, enthaltend: eine therapeutisch wirksame Menge des Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals (3-Chlor-6- methoxypyridin-2-yl)(3- {[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8- diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon und/oder ein Hydrat, Solvat, Polymorph oder Metabolit hiervon oder ein pharmazeutisch verwendbares Salz hiervon in 1,0 bis 21 Gew. % Polysorbat 80, 0,001 Gew.% bis 0,2 Gew. % Butylhydoxianisol, 0,05 bis 0,25 Gew.-% Sucralose und mindestens einen weiteren Hilfsstoff die in Phosphat- oder HEPES-Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM gelöst werden und der pH-Wert der Formulierung auf 6,8 bis 8,2, bevorzugt 6,8 bis 7,8 eingestellt wird. Another embodiment of the present invention are the stable pharmaceutical formulations according to the invention for nasal or pharyngeal application for use in a method for the treatment and / or prevention of obstructive sleep apneas or snoring, comprising: a therapeutically effective amount of the inhibitor of TASK-1 and / or TASK -3 channel (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2, a-pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone and / or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically usable salt thereof in 1.0 to 21% by weight polysorbate 80, 0.001% by weight to 0.2 % By weight of butylhydoxianisole, 0.05 to 0.25% by weight of sucralose and at least one further auxiliary which are dissolved in phosphate or HEPES buffer solution with a concentration of from 25 to 200 mM and the pH of the formulation is 6. 8 to 8.2, preferably 6.8 to 7.8 is set.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Formulierungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als hierfür geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt: The formulations according to the invention can be used alone or, if necessary, in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesirable and unacceptable side effects. The present invention therefore furthermore relates to medicaments containing at least one of the formulations according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases. Examples of suitable combination active substances which are suitable for this purpose are:
• Atemstimulantien, wie beispielhaft und vorzugsweise Theophyllin, Doxapram, Nicethamid oder Coffein; • respiratory stimulants, such as, for example, and preferably theophylline, doxapram, nicethamide or caffeine;
• psychostimulierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Modafinil oder Armodafinil; • psychostimulating compounds, such as exemplary and preferably modafinil or armodafinil;
• Amphetamine und Amphetamin-Derivate, wie beispielhaft und vorzugsweise Amphetamin, Met- amphetamin oder Methylphenidat; • Amphetamines and amphetamine derivatives, such as, for example and preferably, amphetamine, metamphetamine or methylphenidate;
• Serotonin-Wiederaufiiahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluoxetin, Paroxetin, Citalopram, Escitalopram, Sertralin, Fluvoxamin oder Trazodon; Serotonin reuptake inhibitors, such as, for example and preferably, fluoxetine, paroxetine, citalopram, escitalopram, sertraline, fluvoxamine or trazodone;
• Serotonin-Präkursoren, wie beispielhaft und vorzugsweise L-Tryptophan; • selektive Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Venlafaxin oder Duloxetin; Serotonin precursors, such as exemplary and preferably L-tryptophan; Selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors, such as exemplary and preferably venlafaxine or duloxetine;
• noradrenerge und spezifisch serotonerge Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Mir- tazapin; • noradrenergic and specifically serotonergic antidepressants, such as, for example and preferably, mirtaapin;
• selektive Noradrenalin-Wiederaufiiahmehemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Reboxetin; • selective norepinephrine reuptake inhibitors, such as exemplary and preferably reboxetine;
• tricyclische Antidepressiva, wie beispielhaft und vorzugsweise Amitriptylin, Protriptylin, Doxepin, Trimipramin, Imipramin, Clomipramin oder Desipramin; Tricyclic antidepressants, such as, for example and preferably, amitriptyline, protriptylin, doxepin, trimipramine, imipramine, clomipramine or desipramine;
• alpha2-adrenerge Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Clonidin; Alpha2-adrenergic agonists, such as exemplary and preferably clonidine;
• GABA-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Baclofen; GABA agonists, such as, by way of example and by way of preference, baclofen;
• alpha- Sympathomimetika, wie beispielhaft und vorzugsweise Xylometazolin, Oxymetazolin, Phenyl- ephrin, Naphazolin, Tetryzolin oder Tramazolin; Alpha-sympathomimetics, such as, for example and preferably, xylometazoline, oxymetazoline, phenylephrine, naphazoline, tetryzoline or tramazoline;
• Glucocorticoide, wie beispielhaft und vorzugsweise Fluticason, Budesonid, Beclometason, Mometason, Tixocortol oder Triamcinolon; Glucocorticoids, such as, by way of example and by way of preference, fluticasone, budesonide, beclomethasone, mometasone, tixocortol or triamcinolone;
• Cannabinoid- Rezeptor- Agonisten; • cannabinoid receptor agonists;
• Carboanhydrase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Acetazolamid, Methazolamid oder Diclofenamid; • Carbonic anhydrase inhibitors, such as, for example and preferably, acetazolamide, methazolamide or diclofenamide;
• Opioid- und Benzodiazepin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Flumazenil, Naloxon oder Naltrexon; • opioid and benzodiazepine receptor antagonists, such as, for example and preferably, flumazenil, naloxone or naltrexone;
• Cholinesterase-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Neostigmin, Pyridostigmin, Physo stigmin, Donepezil, Galantamin oder Rivastigmin; Cholinesterase inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, neostigmine, pyridostigmine, physostigmine, donepezil, galantamine or rivastigmine;
• /V- Mcthyl-D-Aspartat- und Glutamat-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Amantadin, Memantin oder Sabeluzol; • / V-methyl-D-aspartate and glutamate antagonists, such as, for example and preferably, amantadine, memantine or sabeluzole;
• Nikotin-Rezeptor-Agonisten; • nicotine receptor agonists;
• Leukotrien- Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Montelukast oder Tripelukast; • Leukotriene receptor antagonists, such as, for example and preferably, montelukast or tripelukast;
• Dopamin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Dromperidon, Metoclopramid oder Benzamid-, Butyrophenon- oder Phenothiazin-Derivate; • Dopamine receptor antagonists, such as, for example and preferably, dromperidone, metoclopramide or benzamide, butyrophenone or phenothiazine derivatives;
• Appetitzügler, wie beispielhaft und vorzugsweise Sibutramin, Topiramat, Phentermin, Lipase- Inhibitoren oder Cannabinoid-Rezeptor- Antagonisten; • Appetite suppressants, such as exemplary and preferably sibutramine, topiramate, phentermine, lipase inhibitors or cannabinoid receptor antagonists;
• Protonenpumpen-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Pantoprazol, Omeprazol, Esome- prazol, Lansoprazol oder Rabeprazol; • organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-1, sowie inhalatives NO; Proton pump inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, pantoprazole, omeprazole, esome-prazole, lansoprazole or rabeprazole; Organic nitrates and NO donors, such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-1, and inhaled NO;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5 -Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil oder Lodenafil; Compounds which inhibit the breakdown of cyclic guanosine monophosphate (cGMP) and / or cyclic adenosine monophosphate (cAMP), such as, for example, inhibitors of phosphodiesterases (PDE) 1, 2, 3, 4 and / or 5, in particular PDE 5 inhibitors such as sildenafil, Vardenafil, Tadalafil, Udenafil, Dasantafil, Avanafil, Mirodenafil or Lodenafil;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen; • NO and heme-independent activators of soluble guanylate cyclase (sGC), such as in particular the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510 ;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase (sGC), wie insbesondere Riociguat, Vericiguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/ 42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 und WO 2012/ 059549 be schriebenen Verbindungen; NO-independent but heme-dependent stimulators of soluble guanylate cyclase (sGC), such as in particular riociguat, vericiguate and those described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 and WO 2012/059549 be described compounds;
• Prostacyclin-Analoga und IP-Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Iloprost, Bera- prost, Treprostinil, Epoprostenol oder Selexipag; • prostacyclin analogs and IP receptor agonists, such as, for example and preferably, iloprost, berastrost, treprostinil, epoprostenol or selexipag;
• Endothelin-Rezeptor-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan; • endothelin receptor antagonists, such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan;
• Verbindungen, die die humane neutrophile Elastase (HNE) inhibieren, wie beispielhaft und vor zugsweise Sivelestat oder DX-890 (Reltran); • Compounds that inhibit human neutrophil elastase (HNE), such as, for example, and preferably Sivelestat or DX-890 (Reltran);
• Verbindungen, die den Ab- und Umbau der Extrazellulärmatrix inhibieren, beispielhaft und vor zugsweise Inhibitoren der Matrix-Metalloproteasen (MMPs), insbesondere Inhibitoren von Stromelysin, Kollagenasen, Gelatinasen und Aggrecanasen (hierbei vor allem von MMP-1, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 und MMP-13) sowie der Metallo-Elastase (MMP-12); • Compounds which inhibit the breakdown and remodeling of the extracellular matrix, for example and preferably inhibitors of matrix metalloproteases (MMPs), in particular inhibitors of stromelysin, collagenases, gelatinases and aggrecanases (in this case especially of MMP-1, MMP-3, MMP -8, MMP-9, MMP-10, MMP-11 and MMP-13) as well as the metallo-elastase (MMP-12);
• Verbindungen, die die Bindung von Serotonin an dessen Rezeptor blockieren, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten des 5-HT2B-Rezeptors wie PRX-08066; • Compounds that block the binding of serotonin to its receptor, for example and preferably antagonists of the 5-HT 2B receptor such as PRX-08066;
• Antagonisten von Wachstumsfaktoren, Zytokinen und Chemokinen, beispielhaft und vorzugsweise Antagonisten von TGF-ß, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 und Integrinen; Antagonists of growth factors, cytokines and chemokines, by way of example and preferably antagonists of TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 and integrins;
• die Rho-Kinase inhibierende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049; Rho-kinase inhibiting compounds, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 or BA-1049;
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vor zugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranoiazin oder Trimetazidin; Compounds influencing the energy metabolism of the heart, such as, for example, and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranoiazine or trimetazidine;
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Kinase-Inhibitoren, insbesondere aus der Gruppe der Tyrosinkinase- und/oder Serin/Threonin inase-Inhibitoren, wie beispielhaft und vorzugsweise Nintedanib, Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Cediranib, Axitinib, Telatinib, Imatinib, Brivanib, Pazo- panib, Vatalanib, Gefitinib, Erlotinib, Lapatinib, Canertinib, Lestaurtinib, Pelitinib, Semaxanib oder Tandutinib; Compounds which inhibit the signal transduction cascade, by way of example and preferably from the group of the kinase inhibitors, in particular from the group of the tyrosine kinase and / or Serine / threonine inase inhibitors, such as, by way of example and by way of preference, nintedanib, dasatinib, nilotinib, bosutinib, regorafenib, sorafenib, sunitinib, cediranib, axitinib, telatinib, imatinib, brivanib, pazopanib, vatalanib, gefitinib, erlotinininib, lapisibininib, lapisibinib, lapisibinib, lapibininibin, lapisibinib, lapisibinib, lapibininibin, lapibininibin, lapisibinibin, lapisibinibin, lapisibinibin, lapibininibin, lapisibinibin, lapibininibin, lapisibininib, lapisibinibin, lapisibinin, lapibininibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibinibibin , Pelitinib, semaxanib or tandutinib;
• anti-obstruktiv wirkende Mittel, wie sie z. B. zur Therapie der chronisch-obstruktiven Lungen erkrankung (COPD) oder eines Asthma bronchiale eingesetzt werden, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der inhalativ oder systemisch angewendeten beta-adrenergen Rezeptor-Agonisten (beta-Mimetika) und der inhalativ angewendeten anti-muscarinergen Substanzen; • anti-obstructive agents such as z. B. for the therapy of chronic obstructive pulmonary disease (COPD) or bronchial asthma, for example and preferably from the group of inhaled or systemically used beta-adrenergic receptor agonists (beta-mimetics) and inhaled anti-muscarinic substances ;
• entzündungshemmende, immunmodulierende, immunsuppressive und/oder zytotoxische Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der systemisch oder inhalativ angewendeten Cortico- steroide sowie Dimethylfümarat, Fingolimod, Glatirameracetat, ß-Interferone, Natalizumab, Teriflunomid, Mitoxantron, Immunglobuline, Acetylcystein, Montelukast, Tripelukast, Azathioprin, Cyclophosphamid, Hydroxycarbamid, Azithromycin, Interferon-g, Pirfenidon oder Etanercept; • anti-inflammatory, immunomodulating, immunosuppressive and / or cytotoxic agents, for example and preferably from the group of corticosteroids used systemically or by inhalation, and also dimethyl fumarate, fingolimod, glatiramer acetate, β-interferons, natalizumab, teriflunomide, mitoxantrone, triplet, immunoglobuline , Azathioprine, cyclophosphamide, hydroxycarbamide, azithromycin, interferon-g, pirfenidone or etanercept;
• antifibrotisch wirkende Mittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Lysophosphatidsäure-Rezeptor 1 • antifibrotic agents, such as, for example and preferably, lysophosphatidic acid receptor 1
(LPA-l)-Antagonisten, CTGF-Inhibitoren, IL-4-Antagonisten, IL- 13 -Antagonisten, TGF-ß-(LPA-1) antagonists, CTGF inhibitors, IL-4 antagonists, IL-13 antagonists, TGF-ß-
Antagonisten oder Pirfenidon; Antagonists or pirfenidon;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen; • antithrombotic agents, for example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances;
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin All -Antagonisten, ACE-Hemmer, Vasopeptidase-Inhibitoren, Endothelin- Antagonisten, Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-B locker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorti- coid-Rezeptor-Antagonisten sowie der Diuretika; und/oder • Blood pressure lowering agents, for example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin all antagonists, ACE inhibitors, vasopeptidase inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor B loose, beta-receptor blockers , Mineralocorticoid receptor antagonists and diuretics; and or
• den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta- Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure- Reabsorptionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten. Active substances which change the lipid metabolism, for example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as for example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, for the ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors, alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors and lipoprotein (a) antagonists.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem beta-adrenergen Rezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweiseIn a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are used in combination with a beta-adrenergic receptor agonist, for example and preferably
Albuterol, Isoproterenol, Metaproterenol, Terbutalin, Fenoterol, Formoterol, Reproterol, Salbutamol oderAlbuterol, isoproterenol, metaproterenol, terbutaline, fenoterol, formoterol, reproterol, salbutamol or
Salmeterol, verabreicht. Salmeterol administered.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einer anti-muscarinergen Substanz, wie beispielhaft und vorzugsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid oder Oxitropiumbromid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are used in combination with an anti-muscarinic substance, for example and preferably Ipratropium bromide, tiotropium bromide or oxitropium bromide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Corticosteroid, wie beispielhaft und vorzugsweise Prednison, Prednisolon, Methylprednisolon, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason, Beclometason, Flunisolid, Budesonid oder Fluticason, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a corticosteroid, such as, for example and preferably, prednisone, prednisolone, methylprednisolone, triamcinolone, dexamethasone, betamethasone, beclometasone, flunisolide, budesonide or fluticasone.
Unter antithrombotisch wirkenden Mittel werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien und der profibrinolytischen Substanzen verstanden. Antithrombotic agents are preferably understood to mean compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants and profibrinolytic substances.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximelagatran, Melagatran, Dabigatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, for example and preferably, ximelagatran, melagatran, dabigatran, bivalirudin or clexane.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem GPIIb/IIIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a GPIIb / IIIa antagonist, such as, for example and preferably, tirofiban or abciximab.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Rivaroxaban, Apixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR- 128428, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as, for example and preferably, rivaroxaban, apixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, idraparinux, DU-176b, PMD-31 12, YM-150, KFA- 1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
Bei einer bevorzugten Ausfiihrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, for example and preferably coumarin.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium- Antagonisten, Angiotensin AII-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin- Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten sowie der Diuretika verstanden. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht. The antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin AII antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, mineralocorticoid receptor antagonists as well as the diuretics understood. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-B locker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered loosely in combination with an alpha- 1 receptor B, such as, for example and preferably, prazosin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Metipranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucindolol, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as, for example and preferably, propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipranolol, nadolol, mepindolol, carazalol, sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol or Bucindolol.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Angiotensin AII-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with an angiotensin AII antagonist, such as, for example and preferably, losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, for example and preferably, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist, such as, for example and preferably, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600 oder SPP-800, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aliskiren, SPP-600 or SPP-800.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Mineralocorticoid-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Spironolacton, Eplerenon oder Finerenon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a mineralocorticoid receptor antagonist, such as, for example and preferably, spironolactone, eplerenone or finerenone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydro flumethiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quinethazon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerolin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, ver abreicht. Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA- Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin- Absorptionshemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)- Antagonisten verstanden. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are used in combination with a diuretic, such as, for example and preferably, furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydrofluoromethiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidazolone, indaphenylazolone , Dichlorophenamide, methazolamide, glyceroline, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene. Compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR-alpha, PPAR are preferably included among the fat metabolism-changing agents gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists are understood.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 oder CETP -vaccine (Avant), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor, such as, for example and preferably, torcetrapib (CP-529 414), JJT-705 or CETP -vaccine (Avant).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, for example and preferably, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of the statins, such as, for example and preferably, lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS- 188494 oder TAK-475, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as, for example and preferably, BMS-188494 or TAK-475.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, avasimibe, melinamides, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapid, BMS-201038, R-103757 oder JTT- 130, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with an MTP inhibitor, such as, for example and preferably, Implitapid, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem PPAR-gamma- Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazon oder Rosiglitazon, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, for example and preferably, pioglitazone or rosiglitazone.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a PPAR delta agonist, such as, for example and preferably, GW 501516 or BAY 68-5042.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention in combination with a cholesterol absorption inhibitor such as, for example and preferably, ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, orlistat.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorber, such as, for example and preferably, cholestyramine, colestipol, colesolvam, CholestaGel or colestimide.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z. B. AZD-7806, S-8921, AK- 105, BARI- 1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are used in combination with a bile acid reabsorption inhibitor, such as, for example and preferably, ASBT (= IBAT) inhibitors such as, for. B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 or SC-635.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Formulierungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht. In a preferred embodiment of the invention, the formulations according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as, for example and preferably, gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
Besonders bevorzugt sind Kombinationen der erfindungsgemäßen Formulierungen mit einem oder meh reren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Atemstimulantien, psycho- stimulierenden Verbindungen, Serotonin-Wiederaufnahmehemmem, noradrenergen, serotonergen und tricyclischen Antidepressiva, sGC-Stimulatoren, Mineralocorticoid-Rezeptor-Antagonisten, entzündungshemmend wirkenden Mitteln, immunmodulierend wirkenden Mitteln, immunsuppressiv wirkenden Mitteln und zytotoxisch wirkenden Mitteln. Combinations of the formulations according to the invention with one or more further active compounds selected from the group consisting of respiratory stimulants, psycho-stimulating compounds, serotonin reuptake inhibitors, noradrenergic, serotonergic and tricyclic antidepressants, sGC stimulators, mineralocorticoid receptor antagonists, have an anti-inflammatory effect Agents, immunomodulating agents, immunosuppressive agents and cytotoxic agents.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen können bei Bedarf auch in Zusammenhang mit dem Einsatz eines oder mehrerer medizinisch-technischer Geräte oder Hilfsmittel verwendet werden, solange dies nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebeneffekten führt. Für eine solche Kombinationsanwendung in Betracht kommende medizinische Geräte und Hilfsmittel sind beispielhaft und vorzugsweise: If required, the formulations according to the invention can also be used in connection with the use of one or more medical-technical devices or aids, as long as this does not lead to undesirable and unacceptable side effects. Medical devices and aids that are suitable for such a combination application are exemplary and preferably:
• Geräte zur Atemwegs-Überdruckbeatmung, wie beispielhaft und vorzugsweise CPAP (continuous positive airway pressure)-Geräte, BiPAP ( bilevel positive airway pressure)-Geräte und IPPV ( intermittent positive pressure ventilation)-Geräte; • Respiratory positive pressure ventilation devices, such as exemplary and preferably CPAP (continuous positive airway pressure) devices, BiPAP (bilevel positive airway pressure) devices and IPPV (intermittent positive pressure ventilation) devices;
• Neurostimulatoren des Nervus hypoglossus; • Neurostimulators of the hypoglossal nerve;
• intraorale Hilfsmittel, wie beispielhaft und vorzugsweise Protrusionsspangen; Intraoral aids, such as exemplary and preferably protrusion braces;
nasale Einwegventile; one-way nasal valves;
• Nasenstents. Gemäß einer Ausführungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 0.1 pg bis 500 pg pro Tag. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 pg bis 250 pg pro Tag. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Dosierung bei intranasaler Applikation etwa 1 pg bis 100 pg pro Tag. Gemäß einer weiteren Ausführungsform wird die Dosis von etwa 0.1 pg bis 500 pg pro Tag oder von etwa 1 pg bis 250 pg pro Tag oder von etwa 1 pg bis 100 pg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen intranasal appliziert. Gemäß einer Ausführungsform wird die Dosis von etwa 0.1 pg bis 500 pg pro Tag oder von etwa 1 pg bis 250 pg pro Tag oder von etwa 1 pg bis 100 pg pro Tag, einmal täglich je zur Hälfte in jede Nasenöffitiung appliziert. Gemäß einer Ausführungsform wird die Dosis von etwa 0.1 pg bis 500 pg pro Tag oder von etwa 1 pg bis 250 pg pro Tag oder von etwa 1 pg bis 100 pg pro Tag, einmal täglich vor dem Schlafen je zur Hälfte in jede Nasenöffitiung appliziert. • Nasal stents. According to one embodiment, the dosage for intranasal application is approximately 0.1 pg to 500 pg per day. According to a further embodiment, the dosage for intranasal application is approximately 1 pg to 250 pg per day. According to a further embodiment, the dosage for intranasal application is approximately 1 pg to 100 pg per day. According to a further embodiment, the dose of about 0.1 pg to 500 pg per day or from about 1 pg to 250 pg per day or from about 1 pg to 100 pg per day is administered intranasally once a day before sleep. According to one embodiment, the dose of about 0.1 pg to 500 pg per day or from about 1 pg to 250 pg per day or from about 1 pg to 100 pg per day is applied half a day to each nasal opening. In one embodiment, the dose of about 0.1 pg to 500 pg per day or from about 1 pg to 250 pg per day or from about 1 pg to 100 pg per day is applied half a day to each nostril once a day before sleep.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Nevertheless, it may be necessary to deviate from the amounts mentioned, depending on body weight, route of administration, individual behavior towards the active ingredient, type of preparation and time or interval at which the application is carried out. In some cases it may be sufficient to make do with less than the aforementioned minimum quantity, while in other cases the above upper limit must be exceeded. In the case of application of larger quantities, it may be advisable to distribute them in several individual doses over the day.
Beispiele Examples
Abkürzungsverzeichnis List of abbreviations
HPLC-Methoden Methode 1 für (4- (4-Chlornhenyl )imidazon .2-alnyridin-3-yllmethyl i ninerazin- 1 -yl)(6- HPLC methods Method 1 for (4- (4-chloronhenyl) imidazone .2-alnyridin-3-yllmethyl i ninerazin-1 -yl) (6-
methoxyt)yridin-2-yl)methanon methoxyt) yridin-2-yl) methanone
Die unverdünnten Proben werden mittels Umkehrphasen-HPLC auf einem Hewlett-Packard/Agilent HPLC- und UHPLC-Gerät (DE) analysiert. 2,0 mΐ der Probenlösung wurde dann auf eine Metallsäule aus Edelstahl z.B. Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (150 mm x 3,0 mm mit einer Partikelgöße von 1,8 m m) welche auf eine Temperatur von 25°C gehalten wird (Flussrate von 0,5 ml/min), aufgegeben. The undiluted samples are analyzed by reverse phase HPLC on a Hewlett-Packard / Agilent HPLC and UHPLC device (DE). 2.0 mΐ of the sample solution was then placed on a metal column made of stainless steel e.g. Agilent Eclipse Plus RRHD C18 (150 mm x 3.0 mm with a particle size of 1.8 m m) which is kept at a temperature of 25 ° C (flow rate of 0.5 ml / min).
Die Proben wurden unter Verwendung eines B Gradienten aus 10-45 % (v/v) über 10 min, gefolgt von 45-80% (v/v) über 5 min und anschließend 5 min bei 80% (v/v) gehalten, mit einer Mobilephase bestehend aus einem Lösungsmittel A (FbO, mit 1 mL Trifluoressigsäure) und einem Lösungsmittel B (Acetonitril; Riedel-de Haen, DE mit 1 mL Trifluoressigsäure) analysiert. Die Formulierungen werden mit einem UV- Detektor bei 238nm mittels externer Standardmethode (ESTD) untersucht. Methode 2 für (3-Chlor-6-methoxynyridin-2-yl )(3- i ^-M-isooropyl phcnyl) im idazof 1.2-a1nyrimidin-3- yllmcthyl ! -3.8-diazabicvclor3.2. 1 loct-H-yDmcthanon The samples were held using a B gradient of 10-45% (v / v) for 10 min, followed by 45-80% (v / v) for 5 min and then 5 min at 80% (v / v), with a mobile phase consisting of a solvent A (FbO, with 1 mL trifluoroacetic acid) and a solvent B (acetonitrile; Riedel-de Haen, DE with 1 mL trifluoroacetic acid). The formulations are examined with a UV detector at 238nm using an external standard method (ESTD). Method 2 for (3-chloro-6-methoxynyridin-2-yl) (3- i ^ -M-isooropyl phcnyl) in idazof 1.2-a1nyrimidin-3-yllmcthyl! -3.8-diazabicvclor3.2. 1 loct-H-yDmcthanon
Nach Verdünnung der Proben mit einer Mischung aus Wasser und Methanol werden diese mittels Umkehrphasen-HPLC auf einem Hewlett-Packard/Agilent HPLC- oder UHPLC-Gerät (DE) analysiert. 3,0 mΐ der Probenlösung wurde dann auf eine Metallsäule aus Edelstahl z.B. Waters Acquity UPLC HSS T3 (50mm x 2,1mm mit einer Partikelgröße von 1 ,8mhi) welche auf eine Temperatur von 40°C gehalten wird (Flussrate von 10 ml/min), aufgegeben. After dilution of the samples with a mixture of water and methanol, they are analyzed by reverse phase HPLC on a Hewlett-Packard / Agilent HPLC or UHPLC device (DE). 3.0 mΐ of the sample solution was then placed on a metal column made of stainless steel e.g. Waters Acquity UPLC HSS T3 (50mm x 2.1mm with a particle size of 1.8mhi) which is kept at a temperature of 40 ° C (flow rate of 10 ml / min).
Die Proben wurden unter Verwendung eines B Gradienten aus 5-30 % (v/v) über 2,5 min, gefolgt von 30- 50% (v/v) über 5,5 min, gefolgt von 50-80% (v/v) über 1 min und anschließend 1 min bei 80% (v/v) gehalten, mit einer Mobilephase bestehend aus einem Lösungsmittel A (0,77g Ammoniumacetat/ 1L FbO, mit Ammoniak auf pH ca.9 eingestellt) und einem Lösungsmittel B (Acetonitril; Riedel-de Haen, DE) analysiert. Die Formulierungen werden mit einem UV-Detektor bei 220nm mittels externer Standardmethode (ESTD) für den Gehalt und Fächenprozentmethode für die Abbauprodukte untersucht. Samples were taken using a B gradient of 5-30% (v / v) over 2.5 min, followed by 30-50% (v / v) over 5.5 min, followed by 50-80% (v / v) v) kept at 80% (v / v) for 1 min and then for 1 min, with a mobile phase consisting of a solvent A (0.77 g ammonium acetate / 1L FbO, adjusted to pH ca.9 with ammonia) and a solvent B ( Acetonitrile; Riedel-de Haen, DE) analyzed. The formulations are examined with a UV detector at 220nm using an external standard method (ESTD) for the content and area percentage method for the degradation products.
Methode 3 für (3-Chlor-6-mcthoxyoyridin-2-yl )(3- ! r2-(4-isoorooylohcnyl )imi lazor 1.2-alnyrimidin-3- yllmcthyl ! -3.8-diazabicvclor3.2 1 loct-H-vDmcthanon Method 3 for (3-chloro-6-methoxyoyridin-2-yl) (3-! R2- (4-isoorooylohcnyl) imi lazor 1,2-alnyrimidin-3-yllmcthyl! -3.8-diazabicvclor3.2 1 loct-H-vDmcthanon
Nach Verdünnung der Proben mit einer Mischung aus Wasser und Acetonitril werden diese mittels Umkehrphasen-HPLC auf einem Hewlett-Packard/Agilent HPLC- oder UHPLC-Gerät (DE) analysiert. 4,0 mΐ der Probenlösung wurde dann auf eine Metallsäule aus Edelstahl z.B. Waters Acquity UPLC BEH Phenyl (100mm x 2, 1mm mit einer Partikelgröße von 1 ,7mhi) welche auf eine Temperatur von 50°C gehalten wird (Flussrate von 0,5 mFmin), aufgegeben. After dilution of the samples with a mixture of water and acetonitrile, they are analyzed by reverse phase HPLC on a Hewlett-Packard / Agilent HPLC or UHPLC device (DE). 4.0 mΐ of the sample solution was then placed on a metal column made of stainless steel e.g. Waters Acquity UPLC BEH phenyl (100mm x 2.1mm with a particle size of 1.7mhi) which is kept at a temperature of 50 ° C (flow rate of 0.5 mFmin), is given up.
Die Proben wurden unter Verwendung eines B Gradienten aus 5-51 % (v/v) über 10 min, gefolgt von 51- 68% (v/v) über 7min, gefolgt von 68-90% (v/v) über 3 min und anschließend 10 min bei 90% (v/v) gehalten, mit einer Mobilephase bestehend aus einem Lösungsmittel A (1 14mg Ammoniumacetat und 0,49 mL Eisessig/ 1L H2O, pH ca.4) und einem Lösungsmittel B (Acetonitril; Riedel-de Haen, DE) analysiert. Die Formulierungen werden mit einem UV-Detektor bei 238nm mittels externer Standardmethode (ESTD) untersucht. The samples were measured using a B gradient of 5-51% (v / v) over 10 min, followed by 51-68% (v / v) over 7 min, followed by 68-90% (v / v) over 3 min and then kept at 90% (v / v) for 10 min, using a mobile phase consisting of solvent A (1 14 mg ammonium acetate and 0.49 mL glacial acetic acid / 1L H2O, pH ca.4) and solvent B (acetonitrile; Riedel de Haen, DE) analyzed. The formulations are examined with a UV detector at 238nm using an external standard method (ESTD).
Beispiele für die Herstellreihenfolge Examples of the manufacturing order
Beispiel 1 (Primärlösung A) wird zu B) gegeben, erfindungsgemäß) Example 1 (primary solution A) is added to B), according to the invention)
Es wird ein geeignetes Gefäß für die amphiphile Phase gewählt in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder einem Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300 rpm gerührt werden kann. In dieses Gefäß werden, von der herzustellenden Gesamtmasse, 10 Vol% Polysorbat 80 vorgelegt. Anschließend werden unter Rühren 0,02 mass/vol% Butylhydroxyanisol (BHA) zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Erst nach dem das BHA vollständig gelöst ist, wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs (4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl]methyl} piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon zugegeben. A suitable vessel for the amphiphilic phase is selected in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer core or a paddle stirrer at a stirring speed of 200 to 300 rpm. 10% by volume of polysorbate 80 are placed in this vessel, based on the total mass to be produced. Then 0.02 mass / vol% butylhydroxyanisole (BHA) is added and dissolved with stirring. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand. Only after the BHA is completely dissolved is 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient (4- {[2- (4- Chlorphenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone was added.
In einem weiteren Gefäß, indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet und welches ebenfalls mit einem Rührer ausgestattet sein muss wird die wässrige Phase hergestellt. Es wird etwa 70% des benötigten WFI vorgelegt. Unter Rühren bei 200 bis 300 rpm werden die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffmenge 0,063 mM Phosphat, pH 7,0) gelöst. Nachdem die Puffersalze vollständig gelöst sind werden 2,5 vol% Glycerol oder 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2. 3. 41 zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. The aqueous phase is produced in a further vessel, in which there is space for the total mass of the batch and which must also be equipped with a stirrer. About 70% of the required WFI is presented. The buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are dissolved with stirring at 200 to 300 rpm. After the buffer salts have been completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2. 3. 41) are added and the mixture is stirred until homogeneous.
Wenn der Wirkstoff in der amphiphilen Phase vollständig gelöst ist, wird diese innerhalb von 30 Minuten in die wässrige Phase gegeben. When the active ingredient is completely dissolved in the amphiphilic phase, it is added to the aqueous phase within 30 minutes.
Das Gefäß der amphiphilen Phase wird in drei Schritten mit WFI nachgespült um sicherzustellen, dass die amphiphile Phase quantitativ überführt wurde. Anschließend wird gegebenenfalls der pH-Wert der gesamten Formulierung zwischen 6,8 und 7,2 mit 10%iger HCl oder IN NaOH eingestellt. The vessel of the amphiphilic phase is rinsed in three steps with WFI to ensure that the amphiphilic phase has been transferred quantitatively. The pH of the entire formulation is then optionally adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Beispiel 2 (erfindungsgemäß) Example 2
Es wird ein geeignetes Gefäß für die amphiphile Phase gewählt in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder einem Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300 rpm gerührt werden kann und indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet. In dieses Gefäß werden, von der herzustellenden Gesamtmasse, 10 Vol% Polysorbat 80 vorgelegt. Anschließend werden unter Rühren 0,02 mass/vol% BHA zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Erst nach dem das BHA vollständig gelöst ist, wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs (4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6- methoxypyridin-2-yl)methanon zugegeben. A suitable vessel for the amphiphilic phase is selected in which it is possible to stir either with a magnetic stirrer or a paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm and in that the total mass of the batch can be accommodated. 10% by volume of polysorbate 80 are placed in this vessel, based on the total mass to be produced. Then 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved with stirring. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand. Only after the BHA has been completely dissolved is 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin- l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone added.
In einem weiteren Gefäß welches, das ebenfalls mit einem Rührer ausgestattet sein muss, wird die wässrige Phase hergestellt. Es wird etwa 70% des benötigten WFI vorgelegt. Unter Rühren bei 200 bis 300 rpm werden die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffmenge 0,063mM Phosphat, pH 7,0) gelöst. Wenn die Puffersalze vollständig gelöst sind, werden 2,5 vol% Glycerol oder 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2) zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. The aqueous phase is produced in another vessel, which must also be equipped with a stirrer. About 70% of the required WFI is presented. The buffer salts disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (total amount of substance 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are dissolved with stirring at 200 to 300 rpm. When the buffer salts are completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2) are added and the mixture is stirred until homogeneous.
Wenn der Wirkstoff in der amphiphilen Phase vollständig gelöst ist, wird die gesamte wässrige Phase innerhalb von 30 Minuten zur amphiphilen Phase gegeben. When the active ingredient is completely dissolved in the amphiphilic phase, the entire aqueous phase is added to the amphiphilic phase within 30 minutes.
Gegebenenfalls wird der pH-Wertzwischen 6,8 und 7, mit 10%iger HCl oder IN NaOH eingestellt. Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. If necessary, the pH is adjusted between 6.8 and 7 with 10% HCl or IN NaOH. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Beispiel 3 (Vergleichsbeispiel) Example 3 (comparative example)
In ein geeignetes Gefäß, indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet und in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300 rpm gerührt werden kann, wird etwa 70% des benötigten WFI vorgelegt. In dieses Gefäß werden unter Rühren die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffimenge 0,063 mM Phosphat, pH 7,0) gegeben. Nachdem die Puffersalze vollständig gelöst sind werden 2,5 vol% Glycerol oder 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2. 3. 4) zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 10 Vol% Polysorbat 80 zugegeben. Wenn das Polysorbat vollständig gelöst ist wird 0,02 mass/vol% BHA zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Erst nach dem das BHA vollständig gelöst ist, wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs (4- {[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3- yl]methyl}piperazin-l-yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon zugegeben. Nachdem auch der Wirkstoff vollständig gelöst ist wird gegebenenfalls der pH-Wert der gesamten Formulierung zwischen 6,8 und 7,2 mit 10%iger HCl oder IN NaOH eingestellt. About 70% of the required WFI is placed in a suitable vessel, in which there is space for the total mass of the batch and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm. The buffer salts disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added to this vessel with stirring. After the buffer salts are completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2.3.4) are added and the mixture is stirred until homogeneous. 10% by volume polysorbate 80 is then added with stirring within 30 minutes. When the polysorbate is completely dissolved, 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand. Only after the BHA has been completely dissolved is 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazine- l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone added. After the active ingredient has also been completely dissolved, the pH of the entire formulation is adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Beispiel 4 (erfindungsgemäß) Example 4
In ein geeignetes Gefäß, indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet und in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300rpm gerührt werden kann, wird 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2) vorgelegt. In dieses Gefäß wird unter Rühren 0,02 mass/vol% BHA zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Danach wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs (4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl]methyl} piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon zugegeben. Nachdem auch der Wirkstoff vollständig gelöst ist wird etwa 70% des benötigten WFI zugeben und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend werden die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffimenge 0,063 mM Phosphat, pH 7,0) gelöst. Dann wird innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 10 Vol% Polysorbat 80 zugegeben. Nachdem auch das Polysorbat vollständig gelöst ist wird gegebenenfalls der pH-Wert der gesamten Formulierung zwischen 6,8 und 7,2 mit 10%iger HCl oder IN NaOH eingestellt. 20 vol% PEG 400 (see Table 2) is placed in a suitable vessel, in which the total mass of the batch is accommodated and in which it is possible to stir either with a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm. 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved in this vessel with stirring. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand. Then 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3 -yl] methyl} piperazin-1 -yl) (6-methoxypyridine) is stirred -2-yl) methanone added. After the active ingredient is completely dissolved, about 70% of the required WFI is added and the mixture is stirred until homogeneous. Then the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are dissolved. Then 10% by volume of polysorbate 80 is added within 30 minutes with stirring. After the polysorbate has also been completely dissolved, the pH of the entire formulation is adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Beispiel 5 (erfindungsgemäß) Example 5
In ein geeignetes Gefäß, indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet und in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300 rpm gerührt werden kann, wird 10 vol% Polysorbat 80 vorgelegt. In dieses Gefäß wird unter Rühren 0,02 mass/vol% BHA zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Danach wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs (4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl]methyl} piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)methanon zugegeben. Nachdem auch der Wirkstoff vollständig gelöst ist werden 2,5 vol% Glycerol oder 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2) zugegeben und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend wird etwa 70% des benötigten WFI zugeben. Nachdem eine homogene Lösung entstanden ist werden die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffimenge 0,063 mM Phosphat, pH 7,0) unter Rühren zugegeben. Wenn auch die Puffersalze gelöst sind wird gegebenenfalls der pH-Wert der gesamten Formulierung zwischen 6,8 und 7,2 mit 10%iger HCl oder IN NaOH eingestellt. 10 vol% polysorbate 80 is placed in a suitable vessel in which the total mass of the batch is accommodated and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm. 0.02 mass / vol% BHA is added to this vessel with stirring admitted and solved. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand. Then 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3 -yl] methyl} piperazin-1 -yl) (6-methoxypyridine) is stirred -2-yl) methanone added. After the active ingredient is completely dissolved, 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2) are added and the mixture is stirred until homogeneous. Then about 70% of the required WFI is added. After a homogeneous solution has formed, the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount of substance 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added with stirring. If the buffer salts are also dissolved, the pH of the entire formulation is adjusted between 6.8 and 7.2 with 10% HCl or IN NaOH.
Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Beispiel 6 (erfindungsgemäß) Example 6
In ein geeignetes Gefäß, indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet und in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300 rpm gerührt werden kann, wird 10 vol% Polysorbat 80 vorgelegt. In dieses Gefäß wird unter Rühren 0,02 mass/vol% BHA zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Danach wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs zugegeben. Nachdem auch der Wirkstoff vollständig gelöst ist wird etwa 70% des benötigten WFI zugeben und bis zur Homogenität gerührt. Anschließend werden die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffimenge 0,063 mM Phosphat, pH 7,0) zugegeben und gelöst. Danach werden 2,5 vol% Glycerol oder 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2. 3. 4) zugegeben und ebenfalls bis zur Homogenität gerührt. Wenn auch die Puffersalze gelöst sind wird der pH-Wert der gesamten Formulierung wird überprüft. Liegt dieser nicht zwischen 6,8 und 7,2 wird er mit 10%iger HCl oder IN NaOH nachgestellt. 10 vol% polysorbate 80 is placed in a suitable vessel in which the total mass of the batch is accommodated and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm. 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved in this vessel with stirring. The BHA can be greatly reduced by mortaring the BHA beforehand. Then 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient is added with stirring. After the active ingredient is completely dissolved, about 70% of the required WFI is added and the mixture is stirred until homogeneous. Then the buffer salts disodium hydrogen phosphate and sodium dihydrogen phosphate dihydrate (total amount 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added and dissolved. Then 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2.3.4) are added and also stirred until homogeneous. When the buffer salts are dissolved, the pH of the entire formulation is checked. If this is not between 6.8 and 7.2, it is adjusted with 10% HCl or IN NaOH.
Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Beispiel 7 (Vergleichsbeispiel) Example 7 (comparative example)
In ein geeignetes Gefäß, indem die Gesamtmasse des Ansatzes Platz findet und in dem entweder mit einem Magnetrührkem oder Flügelrührer mit einer Rührgeschwindigkeit von 200 bis 300 rpm gerührt werden kann, wird 10 vol% Polysorbat 80 vorgelegt. In dieses Gefäß wird unter Rühren 0,015 mass/vol% des mikronisierten Wirkstoffs zugegeben. Nachdem der Wirkstoff vollständig gelöst wird etwa 70% des benötigten WFI zugeben. Nachdem eine homogene Lösung entstanden ist werden die Puffersalze Dinatriumhydrogenphosphat und Natriumdihydrogenphosphat Dihydrat (Gesamtstoffimenge 0,063 mM Phosphat, pH 7,0) unter Rühren zugegeben. Danach werden 2,5 vol% Glycerol oder 20 vol% PEG 400 (siehe Tabelle 2. 3. 4) zugegeben und ebenfalls bis zur Homogenität gerührt. Anschließend wird unter Rühren 0,02 mass/vol% BHA zugegeben und gelöst. Durch vorheriges Mörsern des BHA lässt sich die Lösezeit stark reduzieren. Wenn auch das BHA gelöst ist wird der pH-Wert der gesamten Formulierung wird überprüft. Liegt dieser nicht zwischen 6,8 und 7,2 wird er mit 10%iger HCl oder IN NaOH nachgestellt. 10 vol% polysorbate 80 is placed in a suitable vessel in which the total mass of the batch is accommodated and in which stirring can be carried out using either a magnetic stirrer or paddle stirrer with a stirring speed of 200 to 300 rpm. 0.015 mass / vol% of the micronized active ingredient is added to this vessel with stirring. After the active ingredient is completely dissolved, add about 70% of the required WFI. After a homogeneous solution has formed, the buffer salts disodium hydrogenphosphate and sodium dihydrogenphosphate dihydrate (total amount of substance 0.063 mM phosphate, pH 7.0) are added with stirring. Then 2.5 vol% glycerol or 20 vol% PEG 400 (see Table 2.3.4) are added and also stirred until homogeneous. Then 0.02 mass / vol% BHA is added and dissolved with stirring. This can be done by mortaring the BHA beforehand Reduce dissolving time significantly. If the BHA is also dissolved, the pH of the entire formulation is checked. If this is not between 6.8 and 7.2, it is adjusted with 10% HCl or IN NaOH.
Die Gesamtformulierung wird nun mit WFI auf die finale Masse aufgefüllt. The overall formulation is now filled up to the final mass with WFI.
Tabelle 2: Table 2:
Eingesetzter Wirkstoff: (4- { [2-(4-Chlorphenyl)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-3 -yl]methyl} piperazin- 1 -yl)(6- methoxypyridin-2-yl)methanon Active ingredient: (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [1, 2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone
* V ergleichsbeispiele Für weitere Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens wurden die Herstellbeispiele 1, 3, 6 und 7 zur Evaluierung der Herstelldauer durchgeführt. Die Versuche wurden für zwei erfindungsgemäße Verfahren gemäß Beispiel 1 und 6 sowie gemäß der Vergleichsbeispiele 3 und 7, durchgeführt. Die Zugabe der Sucralose erfolgte jeweils nach der Zugabe der Puffersalze. Tabelle 3: COMPARATIVE EXAMPLES For further embodiments of the method according to the invention, production examples 1, 3, 6 and 7 were carried out to evaluate the production time. The tests were carried out for two methods according to the invention according to Examples 1 and 6 and according to Comparative Examples 3 and 7. The sucralose was added after the addition of the buffer salts. Table 3:
Eingesetzter Wirkstoff: 4-Chlorphenyl)imidazori.2-a1pyridin-3-yl1methvH piperazin- l-yl)(6- Active ingredient: 4-chlorophenyl) imidazori.2-a1pyridin-3-yl1methvH piperazin-l-yl) (6-
methoxypyridin-2-yl)methanon methoxypyridin-2-yl) methanone
Tabelle 4: Table 4:
Eingesetzter Wirkstoff: (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2-(4-isopropylphenyl)imidazo[l,2- a]pyrimidin-3 -y 1] methy 1} - 3 , 8 -diazabicyclo [3.2.1 ] oct- 8 -yl)methanon Active ingredient: (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4-isopropylphenyl) imidazo [l, 2- a] pyrimidin-3 -y 1] methy 1} - 3, 8 -diazabicyclo [3.2.1] oct-8 -yl) methanone

Claims

Patentansprüche Claims
1. Verfahren zur Herstellung stabiler pharmazeutischer Formulierungen, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester als Lösungsvermittler und/oder PEG 400 als Cosolvents vorgelegt werden, darin mindestens ein Antioxidans und eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes gelöst werden und anschließend mindestens ein pH- Regulator, Wasser und gegebenenfalls Glycerol, Polyoxyethylensorbitanfettsäureester oder PEG400 und gegebenenfalls mindestens ein Süßungsmittel, zugegeben wird und der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2 liegt. 1. A process for the preparation of stable pharmaceutical formulations, characterized in that in a first step at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced as a solubilizer and / or PEG 400 as cosolvent, therein at least one antioxidant and a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt and then at least one pH regulator, water and optionally glycerol, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester or PEG400 and optionally at least one sweetener are added and the pH The value of the resulting solution is between 6.8 and 8.2.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester als Lösungsvermittler und/oder PEG 400 als Cosolvents vorgelegt wird, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes darin gelöst wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced as a solubilizer and / or PEG 400 as cosolvent, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt is dissolved therein.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass zunächst 3. The method according to claim 1, characterized in that first
- eine Primärlösung (A), enthaltend mindestens einen Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Polysorbat) und/oder PEG 400 sowie mindestens ein Antioxidans hergestellt und in dieser Mischung wird in einem weiteren Schritt eine therapeutisch wirksame Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes gelöst wird und diese zu einer - A primary solution (A) containing at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester (polysorbate) and / or PEG 400 and at least one antioxidant is prepared and in this mixture a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of TASK-1 and / or TASK-3 is in a further step Channel or a hydrate, solvate, polymorphs or metabolites thereof or a pharmaceutically acceptable salt is dissolved and this to a
- Lösung (B), enthaltend mindestens einen pH-Regulator, Wasser und gegebenenfalls Glycerol oder PEG400 und gegebenenfalls mindestens ein Süßungsmittel, gegeben wird und der pH-Wert der resultierenden Lösung zwischen 6,8 und 8,2 liegt. - Solution (B) containing at least one pH regulator, water and optionally glycerol or PEG400 and optionally at least one sweetener is added and the pH of the resulting solution is between 6.8 and 8.2.
4. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3- {[2-(4- isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon darin gelöst wird und anschließend mindestens ein pH-Regulator, mindestens ein Süßungsmittel und Wasser zugegeben werden. 4. The method according to claim 1, characterized in that presented in a first step at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, then added the antioxidant and then a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2 - (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone is dissolved therein and then at least one pH regulator , at least one sweetener and water are added.
5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3- {[2-(4- isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8-yl)methanon darin gelöst wird und anschließend mindestens ein pH-Regulator und Wasser zugegeben werden. 5. The method according to claim 1, characterized in that presented in a first step at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, then added the antioxidant and then a therapeutically effective amount of (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3- {[2 - (4-isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone is dissolved therein and then at least one pH regulator and water are added.
6. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass wird in einem ersten Schritt mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (4- {[2-(4- Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6-methoxypyridin-2- yl)methanon gelöst wird und anschließend mindestens ein pH-Regulator, Glycerol oder PEG 400, gegebenenfalls ein Süßungsmittel und Wasser zugegeben werden. 6. The method according to claim 1, characterized in that in a first step at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester is introduced, then the antioxidant is added and then a therapeutically effective amount of (4- {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2- a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone is dissolved and then at least one pH regulator, glycerol or PEG 400, optionally a sweetener and water are added.
7. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in einem ersten Schritt PEG 400 vorgelegt, anschließend das Antioxidans zugegeben und danach eine therapeutisch wirksame Menge von (4-{[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin-3-yl]methyl}piperazin-l-yl)(6- methoxypyridin-2-yl)methanon gelöst wird und anschließend mindestens ein pH-Regulator, mindestens ein Polyoxyethylensorbitanfettsäureester, gegebenenfalls ein Süßungsmittel sowie Wasser zugegeben werden. 7. The method according to claim 1, characterized in that presented in a first step PEG 400, then added the antioxidant and then a therapeutically effective amount of (4 - {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2-a] pyridin-3-yl] methyl} piperazin-l-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) methanone is dissolved and then at least one pH regulator, at least one polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, optionally a sweetener and water are added.
8. Pharmazeutischer Formulierungen erhältlich nach Anspruch 1 bis 7. 8. Pharmaceutical formulations obtainable according to claims 1 to 7.
9. Pharmazeutischer Formulierungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese 9. Pharmaceutical formulations according to claim 8, characterized in that these
- 1 bis 21 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1 to 21% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,20 Gew.-% eines Antioxidans, 0.001 to 0.20% by weight of an antioxidant,
- 0,002 bis 0,10 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.10% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,3 bis 25 Gew.-% Glycerol und - 0.3 to 25 wt .-% glycerol and
- 53,5 bis 98 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM enthalten. - Contain 53.5 to 98 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM.
10. Pharmazeutischer Formulierungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese 10. Pharmaceutical formulations according to claim 8, characterized in that these
- 1 bis 20 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1 to 20% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, - 0,002 bis 0,10 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant, 0.002 to 0.10% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 3,0 bis 60 Gew.-% PEG 400 und - 3.0 to 60% by weight of PEG 400 and
- 19 bis 95,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM enthalten. - Contain 19 to 95.5 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM.
11. Pharmazeutischer Formulierungen gemäß Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Inhibitor des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals 4-{[2-(4-Chlorphenyl)imidazo[l,2-a]pyridin- 3-yl]methyl}piperazin- 1 -yl)(6-methoxypyridin-2-yl)-methanon enthalten. 11. Pharmaceutical formulations according to claim 9 or 10, characterized in that they act as an inhibitor of TASK-1 and / or TASK-3 channel 4 - {[2- (4-chlorophenyl) imidazo [l, 2-a] pyridine-3 -yl] methyl} piperazin-1-yl) (6-methoxypyridin-2-yl) -methanone.
12. Pharmazeutischer Formulierungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese 12. Pharmaceutical formulations according to claim 8, characterized in that these
- 1 bis 21 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1 to 21% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
- 0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant,
- 0,002 bis 0,1 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.1% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
- 0,01 bis 6 Gew.-% Süßungsmittel und 0.01 to 6% by weight sweetener and
- 72 bis 98,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffmengenkonzentration von 25 bis 200 mM enthalten. - Contain 72 to 98.5 wt .-% of a buffer solution with a concentration of 25 to 200 mM.
13. Pharmazeutischer Formulierungen gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass diese 13. Pharmaceutical formulations according to claim 8, characterized in that these
1,4 bis 22,7 Gew.-% eines Polyoxyethylensorbitanfettsäureesters, 1.4 to 22.7% by weight of a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester,
0,001 bis 0,2 Gew.-% eines Antioxidans, 0.001 to 0.2% by weight of an antioxidant,
0,002 bis 0,1 Gew.-% einer therapeutisch wirksamen Menge mindestens eines Inhibitors des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals oder eines Hydrats, Solvats, Polymorphs oder Metaboliten hiervon oder eines pharmazeutisch verwendbaren Salzes, 0.002 to 0.1% by weight of a therapeutically effective amount of at least one inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel or of a hydrate, solvate, polymorph or metabolite thereof or a pharmaceutically acceptable salt,
0 bis 4 Gew.-% Süßungsmittel und 0 to 4% by weight sweeteners and
73 bis 98,5 Gew.-% einer Pufferlösung mit einer Stoffimengenkonzentration von 25 bis 200 mM. enthalten 73 to 98.5% by weight of a buffer solution with a substance concentration of 25 to 200 mM. contain
14. Pharmazeutischer Formulierungen gemäß Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass diese als Inhibitor des TASK-1 und/oder TASK-3 Kanals (3-Chlor-6-methoxypyridin-2-yl)(3-{[2- (4-isopropylphenyl)imidazo[l,2-a]pyrimidin-3-yl]methyl}-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-8- yl)methanon enthalten. 14. Pharmaceutical formulations according to claim 12 or 13, characterized in that they act as an inhibitor of the TASK-1 and / or TASK-3 channel (3-chloro-6-methoxypyridin-2-yl) (3 - {[2- (4 -isopropylphenyl) imidazo [1,2-a] pyrimidin-3-yl] methyl} -3,8-diazabicyclo [3.2.1] oct-8-yl) methanone.
15. Pharmazeutische Formulierung zur nasalen oder pharyngealen Applikation nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten. 15. Pharmaceutical formulation for nasal or pharyngeal application according to one of claims 1 to 14 for the treatment and / or prevention of diseases.
16. Pharmazeutische Formulierung zur nasalen oder pharyngealen Applikation nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen16. Pharmaceutical formulation for nasal or pharyngeal application according to one of claims 1 to 14 for use in a method for the treatment and / or prevention of breathing disorders, sleep-related breathing disorders, obstructive sleep apneas, central
Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativenSleep apneas, snoring, cardiac arrhythmia, arrhythmias, neurodegenerative
Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen. Diseases, neuroinflammatory diseases and neuroimmunological diseases.
17. Pharmazeutische Formulierung zur nasalen oder pharyngealen Applikation nach einem der Ansprüche 1 bis 14 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Atemstörungen, schlafbedingten Atemstörungen, obstruktiven Schlafapnoen, zentralen17. Pharmaceutical formulation for nasal or pharyngeal application according to one of claims 1 to 14 for use in a method for the treatment and / or prevention of breathing disorders, sleep-related breathing disorders, obstructive sleep apneas, central
Schlafapnoen, Schnarchen, Herzrhythmusstörungen, Arrhythmien, neurodegenerativenSleep apneas, snoring, cardiac arrhythmia, arrhythmias, neurodegenerative
Erkrankungen, neuroinflammatorischen Erkrankungen und neuroimmunologischen Erkrankungen, wobei die nasale oder pharyngeale Applikation mit Hilfe von Nasensprays, Nasentropfen, Nasenlösungen, Pulverinhalatoren, Nebulizem, Dosieraerosolen oder halbfesten Gelen erfolgt. Diseases, neuroinflammatory diseases and neuroimmunological diseases, the nasal or pharyngeal application being carried out with the aid of nasal sprays, nasal drops, nasal solutions, powder inhalers, nebulizem, metered dose inhalers or semi-solid gels.
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