EP3881229A1 - Method for determining a prediction model, method for predicting the evolution of a k-uplet of mk markers and associated device - Google Patents

Method for determining a prediction model, method for predicting the evolution of a k-uplet of mk markers and associated device

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EP3881229A1
EP3881229A1 EP18803665.1A EP18803665A EP3881229A1 EP 3881229 A1 EP3881229 A1 EP 3881229A1 EP 18803665 A EP18803665 A EP 18803665A EP 3881229 A1 EP3881229 A1 EP 3881229A1
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EP
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markers
marker
subject
tuplet
brain
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EP18803665.1A
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Clarisse Longo Dos Santos
Jean-Baptiste MARTINI
Urielle Thoprakarn
Bruno VEGREVILLE
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Qynapse
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Definitions

  • a step of determining, from the plurality of N-tuples of markers Mn and the plurality of K-tuples of markers Mk, a prediction model making it possible to associate with any N-tuplet of markers Mn acquired at a time T a K-tuplet of markers Mk at a time T + DT with DT T * -T0.
  • the method according to a first aspect of the invention may have one or more complementary characteristics among the following, considered individually or according to all the technically possible combinations.
  • at least one of the markers of the M-marker N-tuplet or of the Mk marker K-uplet is an imaging marker or a biological marker.
  • At least one of the markers of the N-tuplet of markers Mn is chosen from:
  • At least one marker of the M-marker N-tuplet is a marker indicative of the concentration in the cerebrospinal fluid.
  • an imaging marker indicative of the lesional load such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain or spinal cord;
  • a marker for functional brain imaging chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
  • At least one of the markers of the K-tuplet of markers Mk is chosen from:
  • the method comprises, after the step of acquiring at a time T0 a N-tuplet of marker Mn and before the step of determining a prediction model, a step of adding d 'a predetermined value for the missing Mn marker values.
  • the method comprises, after the step of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn and before the step of determining a prediction model, a step of controlling the quality of imaging markers.
  • the quality control step of the imaging markers comprising, for each plurality of descriptors:
  • a second aspect of the invention relates to a method for predicting the evolution of a K-tuplet of Mk markers in a subject for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system using a prediction model of a K-tuplet of Mk markers obtained using a method according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises:
  • the method according to a second aspect of the invention comprises, after step of determining the predicted value of the K-tuplet of markers Mk at time T + DT:
  • the duration DT is greater than or equal to 6 months.
  • the duration DT is less than or equal to 60 months.
  • a third aspect of the invention relates to a device comprising means for implementing a method according to a first or a second aspect of the invention.
  • FIG. 1 shows a flowchart of a method according to a first aspect of the invention.
  • FIG. 4 shows a schematic representation of a device according to a third aspect of the invention.
  • a marker can be chosen from a brain imagery marker (in particular an anatomical imagery marker or a functional imagery marker), a subject cognitive score, a subject's motor score, a subject's autonomy score and a subject's mood score.
  • a brain imaging marker may include an imaging marker indicative of the volume of at least a portion of the brain or spinal cord spinal (corresponding to an anatomical imaging marker), which can be deduced from a nuclear magnetic resonance (MRI) image of at least part of the brain or of the spinal cord.
  • MRI nuclear magnetic resonance
  • These markers can in particular relate to the volume of a part of the subject's brain chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of subcortical structures, the thickness of the cortex. and / or the opening of the cortical-cerebral furrows.
  • the brain imaging marker may also include a marker relating to the lesion load, such as the volume of white matter lesions.
  • the metabolism of glucose (evaluated by measuring the level of glucose in the different areas of the brain) can be determined by PET 18 F-FDG, the amyloid load (corresponding to the rate of amyloid plaques) by PET amyloid, or the dopaminergic system (corresponding to the dopamine level in the striatum and the general state of the dopamine transport system) can be determined by TEMP 123 I-FP-CIT (DaTscan).
  • a functional imaging marker may include a marker relating to the measurement of the BOLD signal (Blood Oxygen Level Dependent). This is the measurement of the variation in the amount of oxygen transported by hemoglobin: this variation is linked to the neuronal activity of the brain, and is measured with functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniques. .
  • a marker may relate to the severity of a stroke and / or its possible consequences on the patient, such as the volume of the infarcted area. These markers are deduced from an MRI scan of at least part of the brain.
  • the marker may include a marker indicative of the integrity of the white matter, such as the measurement of the average diffusivity of water in a given cerebral region, for example measured with diffusion-weighted imaging techniques (Diffusion-Weighted Imaging , or DWI).
  • a marker may relate to the presence of certain genes, such as the APOE gene, for example measured by a study of the subject's DNA from blood or saliva tests.
  • a marker can also relate to a cognitive score.
  • cognitive score is meant a parameter defining a subject's ability to memorize and process information, whether it relates to the visual or verbal domain, in particular the executive and instrumental functions measuring attention, planning and the use of language. The latter can be measured by different methods known to those skilled in the art. It can for example be a cognitive test chosen from the MMSE (Mini-Mental State Examination, or Folstein Test), the ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive). all cognitive deficits in patients with dementia of the Alzheimer type), the 6-CIT (Six Item Cognitive Impairment Test) or the GPCOG (General Practictioner assessment of Cognition).
  • a marker can relate to an engine score.
  • Motor score means a score representative of an examination of motor functions such as walking, balance, the ability of a muscle to exert force against resistance.
  • the latter can be measured by different methods, and it can for example be a test chosen from MDS-UPDRS (Movement Disorder Society's revision of the Unified Parkinson Disease Rating Scale, or unified assessment scale for Parkinson's disease ), EDSS (Expanded Disability Status Scale) or the BBS (Berg Balance Scale).
  • MDS-UPDRS Movement Disorder Society's revision of the Unified Parkinson Disease Rating Scale, or unified assessment scale for Parkinson's disease
  • EDSS Expanded Disability Status Scale
  • BBS Billerg Balance Scale
  • a marker can relate to an autonomy score.
  • autonomy score is meant a score representative of the level of dependence and loss of autonomy of the subject, such as the level of autonomy for personal hygiene, locomotion or even the management of personal finances.
  • the latter can be measured by different methods, and it can for example be a test chosen from the 4 IADL (Instrumental Activities of Daily Living, or scale of instrumental activities of everyday life) or the FAQ (Functional Activities Questionnaire, or functional activities questionnaire).
  • a first aspect of the invention illustrated in FIG. 1 and in FIG. 2 relates to a method 100 of determining a prediction model MP, from a N-tuplet of markers Mn, of the value of a K -uplet of Mk markers to aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system.
  • K is between 1 (inclusive) and 20 (inclusive), that is to say that the K-tuplet of markers Mk comprises a number of markers between 1 (inclusive) and 20 (inclusive) ).
  • K 1 (i.e. the K-tuplet has only one Mk marker).
  • the K-tuplet may include a marker for functional imaging of the subject, a cognitive marker for the subject, a marker for the subject's autonomy, a marker for the subject's motor and / or a marker for the subject's mood, the value of these different markers being generally different from one subject to another.
  • the method then comprises, for each imaging thus performed, a step of calculating, for each subject, at least one marker (for example a marker indicative of the volume of a part of the brain or of the spinal cord).
  • at least one marker for example a marker indicative of the volume of a part of the brain or of the spinal cord.
  • the N-tuplet of Mn markers or the K-tuplet of Mk markers comprises at least one anatomical imaging marker deduced from an image acquired by MRI.
  • T * T0, that is to say that knowing the N-tuplet of markers Mn of a subject at time T0 makes it possible to predict the value of the K-uplet of markers Mk at same instant.
  • the N-tuplet of Mn markers comprises at least one Mn marker, preferably at least 2 Mn markers.
  • N is greater than or equal to 1 or even greater than or equal to 2.
  • a greater number of Mn markers can be envisaged, such as for example a number of Mn markers between 1 and 50 (ie N is between 1 and 50), or even between 2 and 10 (ie N is between 2 and 10).
  • the N-tuplet of markers Mn comprises at least one imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image d '' at least part of the subject's brain or spinal cord.
  • the N-tuplet of markers Mn comprises at least one marker chosen from a cognitive marker of the subject; a subject motor marker; a subject mood marker; a demographic marker of the subject; a subject autonomy marker and / or a marker relating to the subject's stage of advancement in the disease.
  • the N-tuple of markers Mn comprises at least one marker indicative of the concentration in the cerebrospinal fluid of at least one protein chosen from the proteins Tau, P-tau and Abeta42, the measurement of said concentration being carried out in vitro.
  • the N-tuplet of markers Mn comprises at least one marker relating to the mode of pharmaceutical molecule taken by the subject, that is to say the medicinal treatment taken by the subject and the dosage of this treatment.
  • the N-tuple of markers Mn comprises at least one marker relating to the location and / or the number of lesions of the white matter in the brain or the spinal cord.
  • the K-tuplet of markers Mk comprises at least one imaging marker indicative of the volume of a part of the brain of the subject chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of the subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least part of the subject's brain.
  • the K-tuplet of Mk markers comprises at least one imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image d '' at least part of the subject's brain or spinal cord.
  • the M-marker K-uplet comprises at least one functional brain imaging marker chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
  • the step of correcting the values of aberrant markers then comprises, for each marker Mn, if the number of subjects for which the value of the marker Mn considered is judged to be aberrant is greater than a number of threshold subjects, a sub-step of removing the marker Mn considered, said marker not being taken into account during the step of determining a prediction model.
  • the number of threshold subjects is 5% (five percent) of the total number of subjects of the plurality of subjects.
  • DMed median ( ⁇ X 1 - Med ⁇ , ..., ⁇ X n - Med ⁇ ).
  • the middle function x 1 , ..., x n ) corresponding to the median value of the values x lt ..., x n .
  • the median is preferred here to the average because it is more robust in the presence of outliers.
  • the method comprises, after the step of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn, preferably after the step of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of markers Mk, and before the step of determining a prediction model, a step of correcting the values of missing markers.
  • T0 of an N-tuplet of markers Mn preferably after the step of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of markers Mk
  • a step of correcting the values of missing markers when the number of missing markers for a given subject is too large, it may be prejudicial to take said subject into account in determining the MP prediction model.
  • the step of correcting the missing marker values comprises, for each subject of the plurality of subjects, when the number of missing markers Mn for said subject is greater than a number of threshold markers, a sub-step for deleting the subject from the plurality of subjects, said subject not being taken into account during the step of determining a MP prediction model.
  • the number of threshold markers is equal to 5% (five percent) of the number of markers in the N-tuplet of Mn markers.
  • the added value for a given marker Mn is equal to the average of said marker for the three closest subjects.
  • the step of adding a predetermined value for the missing Mn marker values comprises a substep for determining the three subjects closest to the subject associated with a missing Mn marker value, this determination of the proximity being based on the values of the Mn markers not missing in said subject; a sub-step for calculating the average value of the missing marker for the three closest subjects; and a step of adding the value of the missing marker, said value being equal to the average value calculated during the sub-step of calculating the average value of the missing marker.
  • the markers of the Mn marker N-tplets or the Mk marker K-tplets may include medical imaging markers. It may therefore be advantageous to ensure the good quality of said images.
  • a method comprises, after the step of acquiring at a time T0 a N-tuplet of markers Mn, preferably after the step of acquiring at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of Mk markers, and before the step of determining a prediction model, a step of controlling the quality of the imaging data.
  • this control step is implemented before the step of correcting outliers if the method includes such a step.
  • the control step comprises a first sub-step for verifying compliance with the acquisition procedure.
  • This verification can be carried out by comparing the values of the acquisition parameters with recommended values to ensure the proper functioning of the following analyzes.
  • These values of the acquisition parameters are for example obtained from DICOM files.
  • the recommended values are empirically determined values and depend on the type of magnetic resonance imaging used for acquisition, the imaging markers to be extracted from the acquisition and the methods used to extract these markers.
  • an anatomical imaging marker will preferably be extracted by segmentation of a 3DT1 type acquisition with, among other parameters, a spatial resolution of 256x256x192mm 3 and a voxel size of 1 x1 x1 mm 3 .
  • the imaging markers associated with an acquisition that do not comply with the procedure are considered to be missing. They can then be treated as described above in the context of the management of outliers or missing data.
  • the control step also includes, when the image has been obtained by respecting the procedure, a step of verifying the quality of the images which has made it possible to determine the value of the marker, that is to say the possibility or not. obtain reliable analysis results from said images. For example, it can be evaluated using automated tools to calculate measures from image intensities, measures which we will call "descriptors". These measurements are conventional in the field, it is for example a measurement of SNR (Signal to Noise Ratio, or signal to noise ratio).
  • SNR Signal to Noise Ratio
  • the control step then comprises a sub-step for evaluating the quality of each plurality of descriptors using a classifier, for example a classifier of SVM type (Support Vector Machine, or machine with support vectors) which compares the value of the plurality of descriptors to that of a base of training subjects.
  • a classifier for example a classifier of SVM type (Support Vector Machine, or machine with support vectors) which compares the value of the plurality of descriptors to that of a base of training subjects.
  • SVM type Small Vector Machine, or machine with support vectors
  • a training base was created for the design of the classifier, with several hundred patients. Analysis results of the imaging data are available for each patient. In addition, for each of the subjects of the training base, the reliability of the different results obtained after analysis of these data is visually evaluated. This evaluation will constitute the "gold standard".
  • the classifier automatically assesses the expected reliability of the results of analysis of imaging data.
  • test base generally made up of around 100 subjects
  • tools conventionally used by those skilled in the art are used to automatically segment brain structures and extract markers such as the volume of the hippocampus (normalized relative to the intracranial volume).
  • markers such as the volume of the hippocampus (normalized relative to the intracranial volume).
  • Such tools are for example SPM (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm), FSL (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/) or Freesurfer (http : //freesurfer.net).
  • a second aspect of the invention illustrated in FIG. 3 relates to a method 200 of predicting the evolution of a K-uplet of Mk markers for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system using of a prediction model MP obtained by the implementation of a method 100 according to a first aspect of the invention.
  • the method 200 according to a second aspect of the invention comprises a step 2E1 of acquisition at a time T of an N-tuplet of markers Mn relating to a subject.
  • This acquisition step may be carried out by the implementation of one or more imagery, by the capture by an operator of the markers and / or by retrieving the said markers from a database. It will be understood here that the acquired N-tuplet comprises the same markers Mn as the N-tuplet which made it possible to determine the prediction model MP during the implementation of a method 100 according to a first aspect of the invention.
  • the prediction method 200 is particularly suitable for predicting the evolution of an Mk marker of a neurological state of a subject suffering from cognitive disorders or from a subject suffering from motor disorders linked to alteration of the central nervous system.
  • the N-tuplet of markers Mn comprises a marker of the complete brain volume, a marker of the volume of the basal ganglia and a motor marker measured using an EDSS method.
  • the marker K-tuplet includes an engine marker as it would be measured by an EDSS method.
  • the prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of a hippocampal volume marker.
  • the N-tuplet of Mn markers comprises a hippocampal volume marker, a complete brain volume marker and a marker representative of the MMSE score.
  • the M-marker K-tuplet includes a hippocampal volume marker.
  • the N-tuplet of markers Mn comprises the gender, age, education level marker, representative genetic status marker (APOE4), representative marker of MMSE score, white matter volume marker, gray matter volume marker, hippocampus volume marker and amygdala volume marker.
  • the K-tuplet of Mk markers comprises a marker representative of the amyloid charge.
  • the prediction model used is then of the “logistic regression” type.
  • a prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of an Mk marker of a neurological state.
  • the method 200 according to the invention will help in the modulation of the treatments and the personalized care of the patients, with the automated measurement of markers representative of the global atrophy, of the volume of the central gray nuclei, of the cerebellum, of the spinal cord, for example, combined with clinical data, such as markers representative of the level of disability (EDSS for example) or markers representative of measures of cognitive functions (SDMT - Symbol Digit Modalities Test, which is a test consisting in asking the subject to substitute numbers and symbols in 90 seconds, for example).
  • EDSS level of disability
  • SDMT - Symbol Digit Modalities Test
  • a third aspect of the invention illustrated in FIG. 4 relates to a DI device comprising the means for implementing a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention.
  • the device comprises a calculation means MC (for example a processor) and a memory MM (for example a RAM memory) associated with said calculation means MC.
  • the memory MM is configured to store the instructions as well as the data necessary for the implementation of a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention.
  • the device DI also includes connection means MR (for example a network card) in order to be able to exchange with one or more imaging devices A1 so as to trigger one or more images and / or recover all or part of the data allowing the generation of the markers necessary for the implementation of a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention.
  • connection means MR for example a network card

Abstract

An aspect of the invention concerns a method (100) for determining a prediction model (MP) for predicting, from an N-uplet of markers Mn, the value of a K-uplet of markers Mk in order to assist the prognosis of central nervous system pathologies, the method comprising, for each subject of a plurality of subjects, a step (1E1) of acquiring, at a time T0, an N-uplet of markers Mn, so as to obtain a plurality of N-uplets of markers Mn; for each subject of the plurality of subjects, a step (1E2) of acquiring, at a time T* greater than or equal to T0, a K-uplet of markers Mk, so as to obtain a plurality of K-uplets of marker Mk; and a step (1E3) of determining, from the plurality of N-uplets of markers Mn and the plurality of K-uplets of markers Mk, a prediction model (MP) for associating with any N-uplet of markers Mn acquired at a time T, a K-uplet of marker Mk at a time Τ+ΔΤ with ΔΤ=Τ*-Τ0.

Description

PROCEDE DE DETERMINATION D’UN MODELE DE PREDICTION, PROCEDE DE PREDICTION DE L’EVOLUTION D’UN K-UPLET DE  METHOD FOR DETERMINING A PREDICTION MODEL, METHOD FOR PREDICTING THE EVOLUTION OF A K-UPLET OF
MARQUEURS MK ET DISPOSITIF ASSOCIE  MK MARKERS AND ASSOCIATED DEVICE
DOMAINE TECHNIQUE DE L’INVENTION TECHNICAL FIELD OF THE INVENTION
Le domaine technique de l’invention concerne le domaine des troubles du système nerveux central et l’aide à la prédiction de l’évolution de ces troubles chez des sujets humains. La présente invention concerne en particulier un procédé de détermination d’un modèle de prédiction d’au moins un marqueur pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central, un procédé de prédiction de l’évolution d’un marqueur chez un sujet pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central et le dispositif associé auxdits procédés. The technical field of the invention relates to the field of disorders of the central nervous system and assistance in predicting the course of these disorders in human subjects. The present invention relates in particular to a method of determining a prediction model of at least one marker for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system, a method of predicting the evolution of a marker in a subject to aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system and the device associated with said methods.
ARRIERE-PLAN TECHNOLOGIQUE DE L’INVENTION TECHNOLOGICAL BACKGROUND OF THE INVENTION
Les maladies du système nerveux central affectent plus de 2 milliards de personnes dans le monde. Parmi les affections neurologiques, les maladies neurodégénératives (Alzheimer, Parkinson par exemple) occupent une place prépondérante en raison de leur gravité et de leur fréquence croissante liée au vieillissement de la population. Dans le monde, 50 millions de personnes souffrent de la maladie d’Alzheimer et 10 millions de la maladie de Parkinson. Les maladies inflammatoires telles que la sclérose en plaques touchent quant à elles près de 2.3 millions de personnes. Le vieillissement de la population dans les pays développés s’accompagne d’une augmentation des troubles de la mémoire et des désordres associés. Des études épidémiologiques ont ainsi fait ressortir la grande variété des dysfonctionnements existants dans ce domaine et des symptômes correspondants. Central nervous system diseases affect more than 2 billion people worldwide. Among neurological conditions, neurodegenerative diseases (Alzheimer's, Parkinson's for example) occupy a preponderant place because of their gravity and their increasing frequency linked to the aging of the population. Worldwide, 50 million people suffer from Alzheimer's disease and 10 million from Parkinson's disease. Inflammatory diseases such as multiple sclerosis affect nearly 2.3 million people. The aging of the population in developed countries is accompanied by an increase in memory disorders and associated disorders. Epidemiological studies have thus highlighted the wide variety of dysfunctions existing in this area and the corresponding symptoms.
Une première problématique est celle du diagnostic différentiel. Parmi les maladies neurodégénératives, la maladie d’Alzheimer a fait l’objet de nombreuses études. Toutefois, les symptômes pris en compte comme les troubles de la mémoire, des difficultés à s’orienter dans l’espace et dans le temps ou encore les troubles du comportement ne sont pas spécifiques de la maladie d’Alzheimer. Il a longtemps été considéré que le diagnostic de la maladie d’Alzheimer ne pouvait être confirmé que post mortem, avec la mise en évidence de plaques amyloïdes et d’écheveaux de neurones en dégénérescence dans le cerveau, ou à un stade clinique avancé de la maladie. Dans la maladie de Parkinson, un des examens d’imagerie (TEMP DaTscan) utilisés aujourd’hui pour établir un diagnostic différentiel entre tremblements essentiels et syndromes parkinsoniens dégénératifs ne permet pas à lui seul de différencier une maladie de Parkinson idiopathique des autres syndromes (paralysie supra-nucléaire progressive et atrophies multi systématisées), ni une démence parkinsonienne d’une démence à corps de Lewy. A first issue is that of differential diagnosis. Among neurodegenerative diseases, Alzheimer's disease has been the subject of numerous studies. However, the symptoms taken into account such as memory impairment, difficulty in orienting oneself in space and time or even Behavioral disorders are not specific to Alzheimer's disease. It has long been considered that the diagnosis of Alzheimer's disease could only be confirmed post mortem, with the discovery of amyloid plaques and tangles of neurons in degeneration in the brain, or at an advanced clinical stage of disease. In Parkinson's disease, one of the imaging tests (TEMP DaTscan) used today to establish a differential diagnosis between essential tremors and degenerative parkinsonian syndromes alone does not allow to differentiate an idiopathic Parkinson's disease from other syndromes (paralysis progressive supranuclear and multi-systematized atrophies), nor parkinsonian dementia from dementia with Lewy bodies.
Une autre question majeure est celle du pronostic. Par exemple, pour la sclérose en plaques, la lecture manuelle des lésions cérébrales et médullaires telle qu’elle est effectuée aujourd’hui est peu précise, fastidieuse et ne constitue pas à elle seule un marqueur de pronostic suffisant. Or, pour cette pathologie comme pour les autres, pour les essais cliniques, bénéficier d’un pronostic précis à l’inclusion des patients va permettre de réaliser des études plus courtes, sur des cohortes réduites, générant des gains de temps et des économies majeures pour les laboratoires pharmaceutiques et les sociétés de biotechnologies. Another major issue is that of prognosis. For example, for multiple sclerosis, manual reading of brain and spinal cord injuries as it is performed today is imprecise, tedious and does not by itself constitute a sufficient prognostic marker. However, for this pathology as for the others, for clinical trials, benefiting from a precise prognosis for the inclusion of patients will make it possible to carry out shorter studies, on reduced cohorts, generating time savings and major savings. for pharmaceutical laboratories and biotechnology companies.
D’autre part, pour la routine clinique, l’enjeu du pronostic est la personnalisation de la stratégie thérapeutique et de la prise en charge des patients. En particulier, un patient amené à évoluer dans la maladie à court terme (deux ans) versus moyen terme (cinq ans) nécessitera une prise en charge adaptée. De plus, si le pronostic du déclin cognitif et de la perte d’autonomie sont des enjeux majeurs pour une prise en charge individualisée des patients, ils le sont aussi pour la planification des moyens et pour l’organisation des aidants. On the other hand, for the clinical routine, the issue of the prognosis is the personalization of the therapeutic strategy and the care of patients. In particular, a patient who progresses in the disease in the short term (two years) versus the medium term (five years) will require appropriate management. In addition, if the prognosis of cognitive decline and loss of autonomy are major issues for individualized patient care, they are also important for planning resources and organizing caregivers.
Il est donc important de prendre en charge les patients et d'aider à prédire l’évolution de ces maladies, et ce d’autant plus au stade précoce, pour espérer une meilleure efficacité des traitements retardant la progression des symptômes ; un tel pronostic est aussi utile pour réaliser des études épidémiologiques et améliorer la connaissance de ces désordres. Afin de réaliser un tel pronostic, le brevet EP 1 491 889 A2 propose une méthode d'aide au diagnostic de la maladie d'Alzheimer dans laquelle on mesure chez un patient l'évolution du taux dans le liquide céphalo-rachidien (ou LCR) du peptide Ab (x->41 ). Cependant, une telle méthode nécessite un prélèvement de ce liquide et est donc invasive. De plus, elle ne permet d'avoir une indication de l'état du patient qu'après un temps relativement long écoulé entre les deux mesures et ne permet donc pas une prise en charge précoce. It is therefore important to take care of the patients and help predict the progression of these diseases, all the more so at an early stage, in order to hope for better efficacy of treatments delaying the progression of symptoms; such a prognosis is also useful for carrying out epidemiological studies and improving knowledge of these disorders. In order to achieve such a prognosis, patent EP 1 491 889 A2 proposes a method of aid in the diagnosis of Alzheimer's disease in which the evolution of the level in the cerebrospinal fluid (or CSF) is measured in a patient. peptide Ab (x-> 41). However, such a method requires a withdrawal of this liquid and is therefore invasive. In addition, it only gives an indication of the patient's condition after a relatively long time between the two measurements and therefore does not allow early management.
Afin d’éviter l’utilisation d’examens invasifs, il a été proposé d’utiliser l’imagerie par résonance magnétique (ou IRM) pour identifier la maladie et prédire son évolution. Par exemple, la demande de brevet CA 2 565 646 propose un système de prévision d’un état clinique en utilisant des données d’images médicales. Plus particulièrement, les auteurs proposent un modèle prédictif de l’évolution de l’état clinique d’un patient fondé sur la collecte de données sur des volumes du cerveau obtenues par des méthodes comprenant P RM, l’imagerie aux rayons X, la scintigraphie, la tomodensitométrie, l’imagerie en micro-ondes, infra-rouge, portale ou optique, la fluoroscopie ou la tomographie par émission de position (TEP). Cependant, le score fourni suite à la méthode décrite est un score global et ne permet pas d’accéder indépendamment aux informations pertinentes relatives au patient. De plus, le système de prédiction de l’état clinique est un modèle statique et une évolution temporelle de ce modèle n’est pas prévue. Par ailleurs, une étude publiée dans The Lancet (2014, 614-629, Dubois et al) a montré que l’application des critères uniquement basés sur l’imagerie cérébrale conduisait à inclure, parmi les patients atteints de maladie d’Alzheimer, de nombreux cas qui n’étaient pas atteints de cette maladie, bien que présentant des signes pouvant également être observés dans la maladie d’Alzheimer. Ces faux positifs pourraient notamment expliquer le faible taux d’efficacité enregistré lors des essais de traitement. In order to avoid the use of invasive examinations, it has been proposed to use magnetic resonance imaging (or MRI) to identify the disease and predict its course. For example, patent application CA 2,565,646 provides a system for predicting a clinical condition using medical image data. More specifically, the authors propose a predictive model of the evolution of the clinical state of a patient based on the collection of data on brain volumes obtained by methods including P RM, X-ray imaging, scintigraphy , computed tomography, microwave, infrared, portal or optical imaging, fluoroscopy or position emission tomography (PET). However, the score provided following the method described is an overall score and does not allow independent access to relevant patient information. In addition, the clinical state prediction system is a static model and a temporal evolution of this model is not expected. Furthermore, a study published in The Lancet (2014, 614-629, Dubois et al) has shown that the application of criteria based solely on brain imaging leads to including, among patients with Alzheimer's disease, many cases who were not afflicted with this disease, although presenting signs which can also be observed in Alzheimer's disease. These false positives could in particular explain the low rate of effectiveness recorded during treatment trials.
Afin de diminuer voire supprimer les faux positifs, Dubois et al proposent l’utilisation de nouveaux marqueurs, adaptés selon le stade supposé de la maladie d’Alzheimer. Ces marqueurs combinent une analyse en TEP et le dosage dans le liquide céphalo-rachidien des protéines tau et amyloïde, pour affirmer l’existence de la maladie d’Alzheimer. Les auteurs indiquent cependant que ces critères requièrent des tests coûteux et/ou délicats à mettre en œuvre, et doivent donc être probablement réservés à des centres spécialisés. En outre, ils ne permettent pas non plus à eux seuls d’écarter l’existence d’autres maladies neurodégénératives. In order to reduce or even eliminate false positives, Dubois et al propose the use of new markers, adapted according to the supposed stage of Alzheimer's disease. These markers combine a PET analysis and the determination in the cerebrospinal fluid of the tau and amyloid proteins, to confirm the existence of Alzheimer's disease. The authors indicate, however, that these criteria require expensive and / or delicate tests to carry out, and must therefore probably be reserved for specialized centers. In addition, they also do not by themselves rule out the existence of other neurodegenerative diseases.
De même, une étude de Jussi Mattila et al (J Alzheimer's Dis. 2011 ;27(1 ):163-76) a mis en évidence, notamment pour la maladie d’Alzheimer, l’intérêt de pondérer l’apport des différents marqueurs par leur pertinence. Un indice pondéré peut donc être construit à partir de ces marqueurs, de telle sorte qu’il sera représentatif de l’état d’un sujet. Par comparaison à une base normative contenant des sujets précédemment diagnostiqués, la méthode proposée permet d’orienter le clinicien dans ses décisions de diagnostic. Cependant, il s’agit à nouveau d’une prédiction à partir d’un indice global qui ne permet pas au clinicien d’avoir accès aux informations détaillées. Similarly, a study by Jussi Mattila et al (J Alzheimer's Dis. 2011; 27 (1): 163-76) highlighted, in particular for Alzheimer's disease, the advantage of weighing the contribution of the different markers by their relevance. A weighted index can therefore be constructed from these markers, so that it will be representative of a subject's state. Compared to a normative base containing previously diagnosed subjects, the proposed method helps guide the clinician in his diagnostic decisions. However, this is again a prediction from a global index which does not allow the clinician to have access to detailed information.
Il existe donc un besoin pour un procédé pouvant être mis en œuvre de façon simple et reproductible pour aider à prévoir, chez un sujet pouvant présenter des troubles liés à une altération du système nerveux central, l'évolution des différents marqueurs caractéristiques de ces pathologies. Le diagnostic des maladies comme la maladie d’Alzheimer ou de maladies apparentées est pluridisciplinaire, et nécessite toujours un examen clinique complet, mais il est souhaitable de pouvoir disposer d’un outil d’aide à l’orientation et au pronostic fondé sur la prédiction de l'évolution des marqueurs, permettant ainsi de classer les sujets et de poursuivre d’autres investigations qui concluront au risque d’évoluer vers un syndrome clinique complet. There is therefore a need for a method which can be implemented in a simple and reproducible manner to help predict, in a subject who may present disorders linked to an alteration of the central nervous system, the evolution of the different markers characteristic of these pathologies. The diagnosis of diseases such as Alzheimer's disease or related diseases is multidisciplinary, and always requires a complete clinical examination, but it is desirable to have a tool to aid orientation and prognosis based on prediction. evolution of the markers, thus making it possible to classify the subjects and to pursue other investigations which will conclude at the risk of evolving towards a complete clinical syndrome.
Il est également souhaitable de disposer d’un ensemble de données comprenant des valeurs de marqueurs, ainsi que leurs évolutions temporelles, associées à des états neurologiques pour une pluralité de sujets pour permettre la mise en œuvre du procédé de prédiction d’évolution de ces marqueurs. Il est aussi souhaitable de pouvoir faire évoluer si besoin les modèles de prédiction d’évolution pour tenir compte de modifications de paramètres enregistrés lors de leur mise en œuvre. RESUME DE L’INVENTION It is also desirable to have a set of data comprising values of markers, as well as their temporal evolutions, associated with neurological states for a plurality of subjects to allow the implementation of the method of predicting the evolution of these markers. . It is also desirable to be able to evolve, if necessary, the evolution prediction models to take account of changes in parameters recorded during their implementation. SUMMARY OF THE INVENTION
L’invention offre une solution aux problèmes évoqués précédemment, en permettant de prédire, à partir d’une première pluralité de marqueurs, la valeur d’une deuxième pluralité de marqueurs. Pour cela, elle propose un procédé permettant d’obtenir un modèle de prédiction et un procédé utilisant ledit modèle. The invention offers a solution to the problems mentioned above, by making it possible to predict, from a first plurality of markers, the value of a second plurality of markers. For this, it proposes a method making it possible to obtain a prediction model and a method using said model.
Un premier aspect de l’invention concerne un procédé de détermination d’un modèle de prédiction, à partir d’un N-uplet de marqueurs Mn, de la valeur d’un K- uplet de marqueurs Mk pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central, ledit procédé comprenant : A first aspect of the invention relates to a method of determining a prediction model, from an N-tuplet of Mn markers, of the value of a K-uplet of Mk markers for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system, said method comprising:
- pour chaque sujet d’une pluralité de sujets, une étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn ;  - For each subject of a plurality of subjects, a step of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuplets of markers Mn;
- pour chaque sujet de la pluralité de sujets, une étape d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk de sorte à obtenir une pluralité de K-uplets de marqueurs Mk ; - For each subject of the plurality of subjects, a step of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of Mk markers so as to obtain a plurality of K-tuplets of Mk markers;
- une étape de détermination, à partir de la pluralité de N-uplets de marqueurs Mn et de la pluralité de K-uplets de marqueurs Mk, d’un modèle de prédiction permettant d’associer à un N-uplet quelconque de marqueurs Mn acquis à un temps T un K-uplet de marqueurs Mk à un temps T+DT avec DT=T*-T0. a step of determining, from the plurality of N-tuples of markers Mn and the plurality of K-tuples of markers Mk, a prediction model making it possible to associate with any N-tuplet of markers Mn acquired at a time T a K-tuplet of markers Mk at a time T + DT with DT = T * -T0.
Grâce à l’invention, on dispose d’un modèle de prédiction pouvant être utilisé par la suite pour prédire la valeur d’un ou plusieurs marqueurs chez un sujet en fonction de la valeur de marqueurs de référence chez le même sujet. Thanks to the invention, there is a prediction model which can be used subsequently to predict the value of one or more markers in a subject as a function of the value of reference markers in the same subject.
Outre les caractéristiques qui viennent d’être évoquées dans le paragraphe précédent, le procédé selon un premier aspect de l’invention peut présenter une ou plusieurs caractéristiques complémentaires parmi les suivantes, considérées individuellement ou selon toutes les combinaisons techniquement possibles. Dans un mode de réalisation, au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn ou du K-uplet de marqueurs Mk est un marqueur d’imagerie ou un marqueur biologique. In addition to the characteristics which have just been mentioned in the preceding paragraph, the method according to a first aspect of the invention may have one or more complementary characteristics among the following, considered individually or according to all the technically possible combinations. In one embodiment, at least one of the markers of the M-marker N-tuplet or of the Mk marker K-uplet is an imaging marker or a biological marker.
Dans un mode de réalisation, au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn est choisi parmi : In one embodiment, at least one of the markers of the N-tuplet of markers Mn is chosen from:
- un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l’hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau du sujet ;  - an imaging marker indicative of the volume of a part of the subject's brain chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain;
- un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tel que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet ;  an imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain or spinal cord;
- un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau.  a marker for functional brain imaging chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
Dans un mode de réalisation, au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn est choisi parmi : In one embodiment, at least one of the markers of the N-tuplet of markers Mn is chosen from:
- un marqueur cognitif du sujet ;  - a cognitive marker of the subject;
- un marqueur moteur du sujet ;  - a driving marker of the subject;
- un marqueur d’humeur du sujet ;  - a subject mood marker;
- un marqueur démographique du sujet ;  - a demographic marker of the subject;
- un marqueur d’autonomie du sujet ;  - a subject autonomy marker;
- un marqueur relatif au stade d’avancement du sujet dans la maladie.  - a marker relating to the stage of advancement of the subject in the disease.
Dans un mode de réalisation, au moins un marqueur du N-uplet de marqueurs Mn est un marqueur indicatif de la concentration dans le liquide céphalo-rachidien d’au moins une protéine choisie parmi les protéines Tau, P-tau et Abeta42, la mesure de ladite concentration étant réalisée in vitro. In one embodiment, at least one marker of the M-marker N-tuplet is a marker indicative of the concentration in the cerebrospinal fluid. at least one protein chosen from the Tau, P-tau and Abeta42 proteins, the measurement of said concentration being carried out in vitro.
Dans un mode de réalisation, au moins un des marqueurs du K-uplet de marqueurs Mk est choisi parmi : In one embodiment, at least one of the markers of the K-tuplet of markers Mk is chosen from:
- un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l’hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau du sujet ;  - an imaging marker indicative of the volume of a part of the subject's brain chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain;
- un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tel que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet ;  an imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain or spinal cord;
- un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau.  a marker for functional brain imaging chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
Dans un mode de réalisation, au moins un des marqueurs du K-uplet de marqueurs Mk est choisi parmi : In one embodiment, at least one of the markers of the K-tuplet of markers Mk is chosen from:
- un marqueur cognitif du sujet ;  - a cognitive marker of the subject;
- un marqueur moteur du sujet ;  - a driving marker of the subject;
- un marqueur d’humeur du sujet ;  - a subject mood marker;
- un marqueur d’autonomie du sujet ;  - a subject autonomy marker;
- un marqueur du stade d’avancement du sujet dans la maladie.  - a marker of the subject's stage of advancement in the disease.
Dans un mode de réalisation, le procédé comprend, après l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueur Mn, de préférence après l’étape d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk, et avant l’étape de détermination d’un modèle de prédiction, une étape de corrections des valeurs de marqueurs aberrantes. In one embodiment, the method comprises, after the step of acquiring at a time T0 a N-tuplet of marker Mn, preferably after the step of acquiring at a time T * greater than or equal to T0 a K-tuplet of Mk markers, and before the step of determining a prediction model, a step of correcting the values of outliers.
Dans un mode de réalisation, l’étape de correction des données aberrantes comprend : In one embodiment, the step of correcting outliers includes:
- pour chaque marqueur Mn du N-uplet de marqueurs Mn, une sous-étape de détermination du nombre de sujets pour lequel la valeur dudit marqueur Mn est jugée aberrante ;  for each marker Mn of the N-tuplet of markers Mn, a sub-step of determining the number of subjects for which the value of said marker Mn is judged to be outliers;
- pour chaque marqueur Mn, si le nombre de sujets pour lequel la valeur du marqueur Mn considéré est jugée aberrante est supérieur à un nombre de sujets seuil, une sous-étape de suppression du marqueur Mn considéré, ledit marqueur n’étant pas pris en compte lors de l’étape de détermination d’un modèle de prédiction ;  - for each marker Mn, if the number of subjects for which the value of the marker Mn considered is judged to be outliers is greater than a number of threshold subjects, a sub-step of deleting the marker Mn considered, said marker not being taken into account account during the step of determining a prediction model;
- pour chaque marqueur Mn, si le nombre de sujets pour lequel la valeur du marqueur Mn considéré est jugée aberrante est inférieur ou égal au nombre de sujet seuil, une sous-étape de remplacement, pour les sujets concernés, de la valeur du marqueur Mn considéré par la valeur du quartile le plus proche dudit marqueur Mn ;  - for each marker Mn, if the number of subjects for which the value of the marker Mn considered is judged to be outliers is less than or equal to the number of subject threshold, a sub-step of replacement, for the subjects concerned, of the value of the marker Mn considered by the value of the quartile closest to said marker Mn;
la valeur ^ d’un marqueur Mn est jugée aberrante pour un sujet si elle ne vérifie pas la relation suivante : the value ^ of a marker Mn is considered outliers for a subject if it does not verify the following relation:
Med— 3 ab £ Xt £ Med + 3 ab Med— 3 a b £ x t £ Med + 3 a b
où Med est la médiane des valeurs Xt du marqueur Mn pour la pluralité de sujets, ab la valeur d’un écart telle que ab = b x DMed avec b un coefficient prédéfini et DMed = mediane(\X1— Med \, \Xn— Med \). where Med is the median of the values X t of the marker Mn for the plurality of subjects, a b the value of a deviation such that a b = bx DMed with b a predefined coefficient and DMed = median (\ X 1 - Med \, \ X n - Med \).
Dans un mode de réalisation, le procédé comprend, après l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueur Mn et avant l’étape de détermination d’un modèle de prédiction, une étape d’ajout d’une valeur prédéterminée pour les valeurs de marqueurs Mn manquantes. In one embodiment, the method comprises, after the step of acquiring at a time T0 a N-tuplet of marker Mn and before the step of determining a prediction model, a step of adding d 'a predetermined value for the missing Mn marker values.
Dans un mode de réalisation, l’étape d’ajout d’une valeur prédéterminée pour les valeurs de marqueurs Mn manquantes comprend : In one embodiment, the step of adding a predetermined value for the missing Mn marker values comprises:
- une sous-étape de détermination des trois sujets les plus proches du sujet associé à une valeur de marqueur Mn manquante ; - a sub-step of determining the three subjects closest to the subject associated with a missing Mn marker value;
- une sous-étape de calcul de la valeur moyenne du marqueur Mn manquant pour les trois sujets les plus proches ;  - a sub-step for calculating the average value of the missing marker Mn for the three closest subjects;
- une sous-étape d’ajout de la valeur du marqueur Mn manquant, ladite valeur étant égale à la valeur moyenne calculée lors de la sous-étape de calcul de la valeur moyenne du marqueur Mn manquant.  - a sub-step of adding the value of the missing Mn marker, said value being equal to the average value calculated during the sub-step of calculating the average value of the missing Mn marker.
Dans un mode de réalisation, le procédé comprend, après l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueurs Mn et avant l’étape de détermination d’un modèle de prédiction, une étape de contrôle de la qualité des marqueurs d’imagerie. In one embodiment, the method comprises, after the step of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn and before the step of determining a prediction model, a step of controlling the quality of imaging markers.
Dans un mode de réalisation, l’étape de contrôle de la qualité des marqueurs d’imagerie comprend, pour chaque marqueur d’imagerie : In one embodiment, the step of controlling the quality of the imaging markers comprises, for each imaging marker:
- une sous-étape de vérification du respect de la procédure d’acquisition ayant permis la détermination de la valeur du marqueur, les marqueurs d’imagerie associés à une imagerie ne respectant pas la procédure étant considéré comme manquants ;  - a sub-step to verify compliance with the acquisition procedure, which enabled the value of the marker to be determined, the imagery markers associated with imagery not respecting the procedure being considered to be missing;
- lorsque l’image a été obtenue en respectant la procédure, une sous-étape de vérification de la qualité de l’image ayant permis la détermination de la valeur du marqueur de sorte à obtenir, pour chaque image, une pluralité de descripteurs ;  - when the image has been obtained by respecting the procedure, a sub-step of image quality verification having made it possible to determine the value of the marker so as to obtain, for each image, a plurality of descriptors;
l’étape de contrôle de la qualité des marqueurs d’imagerie comprenant, pour chaque pluralité de descripteurs : the quality control step of the imaging markers comprising, for each plurality of descriptors:
- une sous-étape de vérification de la qualité de la pluralité de descripteurs à l’aide d’un classifieur ;  - a substep for verifying the quality of the plurality of descriptors using a classifier;
- lorsque la qualité de la pluralité de descripteurs est supérieure à un seuil prédéterminé, le marqueur d’imagerie est conservé ;  - when the quality of the plurality of descriptors is above a predetermined threshold, the imagery marker is kept;
- lorsque la qualité de la pluralité de descripteur est inférieure à un seuil prédéterminé, le marqueur d’imagerie est considéré comme manquant.  - when the quality of the plurality of descriptors is below a predetermined threshold, the imagery marker is considered to be missing.
Dans un mode de réalisation, l’étape d’acquisition d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn est effectuée pour une pluralité de temps TO, l’étape de détermination d’un modèle de prédiction prenant en compte les N-uplets de marqueurs Mn pour chaque temps T0 de la pluralité de temps T0. In one embodiment, the step of acquiring an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuplets of markers Mn is performed for a plurality of times TO, the step of determining a prediction model taking into account the N-tuples of markers Mn for each time T0 of the plurality of times T0.
Un deuxième aspect de l’invention concerne un procédé de prédiction de l’évolution d’un K-uplet de marqueurs Mk chez un sujet pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central à l’aide d’un modèle de prédiction d’un K-uplet de marqueurs Mk obtenu à l’aide d’un procédé selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce qu’il comprend : A second aspect of the invention relates to a method for predicting the evolution of a K-tuplet of Mk markers in a subject for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system using a prediction model of a K-tuplet of Mk markers obtained using a method according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises:
- une étape d’acquisition à un temps T d’un N-uplet de marqueur Mn ;  a step of acquisition at a time T of a N-tuplet of marker Mn;
- une étape de détermination, à partir d’un modèle de prédiction et du N-uplet de marqueurs Mn relatif au sujet, de la valeur prédite du K-uplet de marqueur Mk relative au sujet au temps T+DT.  a step of determining, from a prediction model and the N-tuplet of markers Mn relative to the subject, the predicted value of the K-uplet of marker Mk relative to the subject at time T + DT.
Dans un mode de réalisation, le procédé selon un deuxième aspect de l’invention comprend, après étape de détermination de la valeur prédite du K-uplet de marqueurs Mk au temps T+DT : In one embodiment, the method according to a second aspect of the invention comprises, after step of determining the predicted value of the K-tuplet of markers Mk at time T + DT:
- une étape d’acquisition du K-uplet de marqueurs Mk à l’instant T+DT ;  - a step of acquiring the K-tuplet of markers Mk at the instant T + DT;
- une étape de modification du modèle de prédiction.  - a step of modifying the prediction model.
Dans un mode de réalisation, la durée DT est supérieure ou égale à 6 mois. In one embodiment, the duration DT is greater than or equal to 6 months.
Dans un mode de réalisation, la durée DT est inférieure ou égale à 60 mois. In one embodiment, the duration DT is less than or equal to 60 months.
Un troisième aspect de l’invention concerne un dispositif comprenant des moyens pour mettre en oeuvre un procédé selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. A third aspect of the invention relates to a device comprising means for implementing a method according to a first or a second aspect of the invention.
Un quatrième aspect de l’invention concerne un programme d'ordinateur comprenant des instructions qui conduisent le dispositif selon un troisième aspect de l’invention à exécuter les étapes du procédé selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. Un cinquième aspect de l’invention concerne un support lisible par ordinateur, sur lequel est enregistré le programme d'ordinateur selon un quatrième aspect de l’invention. A fourth aspect of the invention relates to a computer program comprising instructions which lead the device according to a third aspect of the invention to execute the steps of the method according to a first or a second aspect of the invention. A fifth aspect of the invention relates to a computer-readable medium, on which the computer program is recorded according to a fourth aspect of the invention.
L’invention et ses différentes applications seront mieux comprises à la lecture de la description qui suit et à l’examen des figures qui l’accompagnent. The invention and its different applications will be better understood on reading the description which follows and on examining the figures which accompany it.
BREVE DESCRIPTION DES FIGURES BRIEF DESCRIPTION OF THE FIGURES
Les figures sont présentées à titre indicatif et nullement limitatif de l’invention. The figures are presented for information and in no way limit the invention.
- La figure 1 montre un ordinogramme d’un procédé selon un premier aspect de l’invention.  - Figure 1 shows a flowchart of a method according to a first aspect of the invention.
- La figure 2 montre une représentation schématique d’un modèle de prédiction selon l’invention  - Figure 2 shows a schematic representation of a prediction model according to the invention
- La figure 3 montre un ordinogramme d’un procédé selon un deuxième aspect de l’invention.  - Figure 3 shows a flowchart of a method according to a second aspect of the invention.
- La figure 4 montre une représentation schématique d’un dispositif selon un troisième aspect de l’invention.  - Figure 4 shows a schematic representation of a device according to a third aspect of the invention.
DESCRIPTION DETAILLEE D’AU MOINS UN MODE DE REALISATION DE L’INVENTION DETAILED DESCRIPTION OF AT LEAST ONE EMBODIMENT OF THE INVENTION
Sauf précision contraire, un même élément apparaissant sur des figures différentes présente une référence unique. Unless otherwise specified, the same element appearing in different figures has a unique reference.
Marqueurs possibles Possible markers
Un marqueur peut être choisi parmi un marqueur d'imagerie cérébrale (notamment un marqueur d'imagerie anatomique ou un marqueur d'imagerie fonctionnelle), un score cognitif du sujet, un score moteur du sujet, un score d’autonomie du sujet et un score d’humeur du sujet. A marker can be chosen from a brain imagery marker (in particular an anatomical imagery marker or a functional imagery marker), a subject cognitive score, a subject's motor score, a subject's autonomy score and a subject's mood score.
Un marqueur d'imagerie cérébrale peut comprendre un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière (correspondant à un marqueur d'imagerie anatomique), qui peut être déduit d'une image par résonance magnétique nucléaire (IRM) d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière. Ces marqueurs peuvent notamment être relatif à la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisis parmi le volume de l'hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et/ou l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux. Le marqueur d’imagerie cérébrale peut également comprendre un marqueur relatif à la charge lésionnelle, tel que le volume des lésions de la substance blanche. A brain imaging marker may include an imaging marker indicative of the volume of at least a portion of the brain or spinal cord spinal (corresponding to an anatomical imaging marker), which can be deduced from a nuclear magnetic resonance (MRI) image of at least part of the brain or of the spinal cord. These markers can in particular relate to the volume of a part of the subject's brain chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of subcortical structures, the thickness of the cortex. and / or the opening of the cortical-cerebral furrows. The brain imaging marker may also include a marker relating to the lesion load, such as the volume of white matter lesions.
Un marqueur d'imagerie cérébrale peut comprendre un marqueur d'imagerie fonctionnelle. Les paramètres d’imagerie fonctionnelle sont déterminés par tomographie par émission de positons (TEP) ou tomographie par émission monophotonique (TEMP). Ces dernières permettent de mesurer une activité métabolique ou moléculaire grâce à l’injection d’un produit radioactif, mettant ainsi en évidence certains processus biologiques, selon le traceur utilisé. Le marqueur d'imagerie fonctionnelle peut donc comprendre un marqueur relatif au métabolisme du glucose, un marqueur relatif à la charge amyloïde et/ou un marqueur relatif au système dopaminergique. Par exemple, le métabolisme du glucose (évalué par la mesure du taux du glucose dans les différentes zones du cerveau) pourra être déterminé par TEP 18F-FDG, la charge amyloïde (correspondant au taux de plaques amyloïdes) par TEP amyloïde, ou le système dopaminergique (correspondant au taux de dopamine dans le striatum et à l’état général du système de transport de dopamine) pourra être déterminé par TEMP 123I-FP-CIT (DaTscan). Un marqueur d'imagerie fonctionnelle peut comprendre un marqueur relatif à la mesure du signal BOLD (Blood Oxygen Level Dépendent). Il s'agit de la mesure de la variation de la quantité d'oxygène transportée par l'hémoglobine : cette variation est liée à l'activité neuronale du cerveau, et est mesurée avec des techniques d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). A brain imaging marker may include a functional imaging marker. The functional imaging parameters are determined by positron emission tomography (PET) or single photon emission tomography (TEMP). The latter make it possible to measure a metabolic or molecular activity thanks to the injection of a radioactive product, thus highlighting certain biological processes, depending on the tracer used. The functional imaging marker can therefore comprise a marker relating to glucose metabolism, a marker relating to the amyloid load and / or a marker relating to the dopaminergic system. For example, the metabolism of glucose (evaluated by measuring the level of glucose in the different areas of the brain) can be determined by PET 18 F-FDG, the amyloid load (corresponding to the rate of amyloid plaques) by PET amyloid, or the dopaminergic system (corresponding to the dopamine level in the striatum and the general state of the dopamine transport system) can be determined by TEMP 123 I-FP-CIT (DaTscan). A functional imaging marker may include a marker relating to the measurement of the BOLD signal (Blood Oxygen Level Dependent). This is the measurement of the variation in the amount of oxygen transported by hemoglobin: this variation is linked to the neuronal activity of the brain, and is measured with functional magnetic resonance imaging (fMRI) techniques. .
Un marqueur peut être relatif à la sévérité d’un accident vasculaire cérébral et/ou ses possibles séquelles sur le patient, comme le volume de la zone infarcie. Ces marqueurs sont déduits d’une IRM d’au moins une partie du cerveau. Le marqueur peut comprendre un marqueur indicatif de l’intégrité de la substance blanche, comme la mesure de la diffusivité moyenne de l’eau dans une région cérébrale donnée, par exemple mesurée avec des techniques d’imagerie pondérée en diffusion (Diffusion-Weighted Imaging, ou DWI). A marker may relate to the severity of a stroke and / or its possible consequences on the patient, such as the volume of the infarcted area. These markers are deduced from an MRI scan of at least part of the brain. The marker may include a marker indicative of the integrity of the white matter, such as the measurement of the average diffusivity of water in a given cerebral region, for example measured with diffusion-weighted imaging techniques (Diffusion-Weighted Imaging , or DWI).
Un marqueur peut être relatif à la présence de certains gènes, comme le gène APOE, par exemple mesurée par une étude de l’ADN du sujet à partir de tests sanguins ou salivaires. A marker may relate to the presence of certain genes, such as the APOE gene, for example measured by a study of the subject's DNA from blood or saliva tests.
Un marqueur peut également être relatif à des données démographiques du sujet. Par donnée démographique, on entend en particulier une donnée choisie parmi le niveau socio-culturel, le sexe et/ou l'âge du sujet. Le marqueur pourra également consister en un score dans l'échelle SESS (Socio-Economic Status Scale, ou échelle de statut socio-économique). A marker can also relate to demographic data of the subject. Demographic data means in particular data chosen from the socio-cultural level, gender and / or age of the subject. The marker could also consist of a score on the SESS scale (Socio-Economic Status Scale).
Un marqueur peut également être relatif à un score cognitif. On entend par score cognitif un paramètre définissant la capacité d’un sujet à mémoriser et à traiter des informations, qu’elles relèvent du domaine visuel ou verbal, notamment les fonctions exécutives et instrumentales mesurant l'attention, la planification et l'utilisation du langage. Ce dernier peut être mesuré par différentes méthodes connues de l'homme du métier. Il peut s'agir par exemple d'un test cognitif choisi parmi le MMSE (Mini-Mental State Examination, ou Test de Folstein), l’ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive, ou échelle d’évaluation de l’ensemble des déficits cognitifs des patients atteints de démence de type Alzheimer), le 6-CIT (Six Item Cognitive Impairment Test) ou le GPCOG (General Practictioner assessment of Cognition). D'autres tests utilisables, par exemple, sont les tests MOCA (Montreal Cognitive Assessment, ou évaluation des dysfonctionnements cognitifs), BEC 96 (Batterie d'Évaluation Cognitive) ou l’échelle de Mattis. Par exemple, le test MMSE permet d'évaluer de manière globale l'état cognitif d'un sujet. Il évalue la capacité d'orientation, d'apprentissage, d'attention, de calcul et de langage. Le score obtenu par ce test peut être utilisé dans le cadre de cette invention. Un marqueur peut être relatif à un score moteur. On entend par score moteur un score représentatif d’un examen des fonctions motrices telles que la marche, l’équilibre, la capacité d’un muscle à exercer une force contre une résistance. Ce dernier peut être mesuré par différentes méthodes, et il peut s’agir par exemple d’un test choisi parmi MDS-UPDRS (Movement Disorder Society’s révision of the Unified Parkinson Disease Rating Scale, ou échelle d’évaluation unifiée pour la maladie de Parkinson), EDSS (Expanded Disability Status Scale, ou échelle de cotation du handicap) ou la BBS (Berg Balance Scale, ou échelle d’évaluation de l’équilibre de Berg). A marker can also relate to a cognitive score. By cognitive score is meant a parameter defining a subject's ability to memorize and process information, whether it relates to the visual or verbal domain, in particular the executive and instrumental functions measuring attention, planning and the use of language. The latter can be measured by different methods known to those skilled in the art. It can for example be a cognitive test chosen from the MMSE (Mini-Mental State Examination, or Folstein Test), the ADAS-Cog (Alzheimer Disease Assessment Scale - Cognitive). all cognitive deficits in patients with dementia of the Alzheimer type), the 6-CIT (Six Item Cognitive Impairment Test) or the GPCOG (General Practictioner assessment of Cognition). Other tests that can be used, for example, are the MOCA (Montreal Cognitive Assessment), BEC 96 (Cognitive Assessment Battery) or the Mattis scale. For example, the MMSE test makes it possible to globally assess the cognitive state of a subject. It assesses the capacity for orientation, learning, attention, calculation and language. The score obtained by this test can be used in the context of this invention. A marker can relate to an engine score. Motor score means a score representative of an examination of motor functions such as walking, balance, the ability of a muscle to exert force against resistance. The latter can be measured by different methods, and it can for example be a test chosen from MDS-UPDRS (Movement Disorder Society's revision of the Unified Parkinson Disease Rating Scale, or unified assessment scale for Parkinson's disease ), EDSS (Expanded Disability Status Scale) or the BBS (Berg Balance Scale).
Un marqueur peut être relatif à un score d’autonomie. On entend par score d’autonomie un score représentatif du niveau de dépendance et de perte d’autonomie du sujet, tels que le niveau d’autonomie pour l’hygiène corporelle, la locomotion ou encore la gestion des finances personnelles. Ce dernier peut être mesuré par différentes méthodes, et il peut s’agir par exemple d’un test choisi parmi le 4 IADL (Instrumental Activities of Daily Living, ou échelle d’activités instrumentales de la vie courante) ou encore le FAQ (Functional Activities Questionnaire, ou questionnaire des activités fonctionnelles). A marker can relate to an autonomy score. By autonomy score is meant a score representative of the level of dependence and loss of autonomy of the subject, such as the level of autonomy for personal hygiene, locomotion or even the management of personal finances. The latter can be measured by different methods, and it can for example be a test chosen from the 4 IADL (Instrumental Activities of Daily Living, or scale of instrumental activities of everyday life) or the FAQ (Functional Activities Questionnaire, or functional activities questionnaire).
Un marqueur peut être relatif à un score d’humeur. On entend par score d’humeur un score représentatif des variations d’humeurs du patient, tels que le niveau de gravité de l’état dépressif ou d’anxiété du patient. Ce dernier peut être mesuré par différentes méthodes, et il peut s’agir par exemple d’un test choisi parmi l’EHD (Echelle d’Flumeur Dépressive), DASS (Dépréssion Anxiety Stress Scales, ou échelles d’anxiété, de stress et de dépression) ou le BDI (Beck Dépréssion Inventory, ou inventaire de dépression de Beck). A marker can relate to a mood score. Mood score is understood to mean a score representative of the patient's mood variations, such as the severity of the patient's depressive state or anxiety. The latter can be measured by different methods, and it can for example be a test chosen from EHD (Depressive Smoker Scale), DASS (Depression Anxiety Stress Scales, or scales of anxiety, stress and depression) or the BDI (Beck Depression Inventory).
De tels marqueurs peuvent être représentatifs des états précédant la maladie d'Alzheimer, de la démence vasculaire, de la démence à corps de Lewy, de la dégénérescence lobaire fronto-temporale, de la maladie de Parkinson, de la maladie de Fluntington, de la sclérose en plaque, de la sclérose latérale amyotrophique, d’un accident vasculaire cérébral, de l’épilepsie, du trouble bipolaire, de la schizophrénie, de l’autisme, de la dépression, des troubles post traumatiques ou d’un traumatisme crânien. Procédé de détermination d’un modèle de prédiction Such markers may be representative of the states preceding Alzheimer's disease, vascular dementia, dementia with Lewy bodies, frontotemporal lobar degeneration, Parkinson's disease, Fluntington's disease, multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, stroke, epilepsy, bipolar disorder, schizophrenia, autism, depression, post traumatic disorder or head trauma. Method for determining a prediction model
Un premier aspect de l’invention illustré à la figure 1 et à la figure 2 concerne un procédé 100 de détermination d’un modèle de prédiction MP, à partir d’un N-uplet de marqueurs Mn, de la valeur d’un K-uplet de marqueurs Mk pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central. Dans un mode de réalisation, K est compris entre 1 (inclus) et 20 (inclus), c’est-à-dire que le K-uplet de marqueurs Mk comprend un nombre de marqueurs compris entre 1 (inclus) et 20 (inclus). Dans un mode de réalisation, K=1 (c’est-à-dire que le K-uplet ne comporte qu’un seul marqueur Mk). A first aspect of the invention illustrated in FIG. 1 and in FIG. 2 relates to a method 100 of determining a prediction model MP, from a N-tuplet of markers Mn, of the value of a K -uplet of Mk markers to aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system. In one embodiment, K is between 1 (inclusive) and 20 (inclusive), that is to say that the K-tuplet of markers Mk comprises a number of markers between 1 (inclusive) and 20 (inclusive) ). In one embodiment, K = 1 (i.e. the K-tuplet has only one Mk marker).
Le procédé 100 selon un premier aspect de l’invention comprend, pour chaque sujet d’une pluralité de sujets, une étape 1 E1 d’acquisition à un temps T0 d’un N- uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn. Cette étape d’acquisition pourra être effectuée par la mise en oeuvre d’une ou plusieurs imageries, par la saisie par un opérateur des marqueurs et/ou en récupérant lesdits marqueurs sur une base de données. Dans un mode de réalisation, le nombre de sujets est supérieur ou égal à 100 (cent). On comprendra ici que les marqueurs Mn sont identiques d’un sujet à l’autre, seule la valeur desdits marqueurs pouvant être différente d’un sujet à l’autre. Ainsi, chaque sujet peut être caractérisé par un N-uplet, ledit N-uplet étant composé de N marqueurs Mn. Par exemple, le N-uplet pourra comprendre un marqueur d'imagerie fonctionnelle du sujet, un marqueur cognitif du sujet, un marqueur d’autonomie du sujet, un marqueur du score moteur (ou marqueur moteur) du sujet et/ou un marqueur du score d’humeur (ou marqueur d’humeur) du sujet, la valeur de ces différents marqueurs étant généralement différente d’un sujet à l’autre. The method 100 according to a first aspect of the invention comprises, for each subject of a plurality of subjects, a step 1 E1 of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuples of Mn markers. This acquisition step may be carried out by the implementation of one or more imagery, by the capture by an operator of the markers and / or by retrieving the said markers from a database. In one embodiment, the number of subjects is greater than or equal to 100 (one hundred). It will be understood here that the markers Mn are identical from one subject to another, only the value of said markers being able to be different from one subject to another. Thus, each subject can be characterized by an N-tuplet, said N-tuplet being composed of N markers Mn. For example, the N-tupl may include a marker for functional imaging of the subject, a cognitive marker for the subject, a marker for the autonomy of the subject, a marker for the motor score (or motor marker) for the subject and / or a marker for the subject's mood score (or mood marker), the value of these different markers generally being different from one subject to another.
Le procédé 100 comprend ensuite, pour chaque sujet de la pluralité de sujets, une étape 1 E2 d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk de sorte à obtenir une pluralité de K-uplets de marqueur Mk. Cette étape d’acquisition pourra être effectuée par la mise en oeuvre d’une ou plusieurs imageries, par la saisie par un opérateur des marqueurs et/ou en récupérant lesdits marqueurs sur une base de données. De la même manière que précédemment, on comprendra ici que les marqueurs Mk sont identiques d’un sujet à l’autre, seule la valeur desdits marqueurs pouvant être différente d’un sujet à l’autre. Par exemple, le K-uplet pourra comprendre un marqueur d'imagerie fonctionnelle du sujet, un marqueur cognitif du sujet, un marqueur d’autonomie du sujet, un marqueur moteur du sujet et/ou un marqueur d’humeur du sujet, la valeur de ces différents marqueurs étant généralement différente d’un sujet à l’autre. The method 100 then comprises, for each subject of the plurality of subjects, a step 1 E2 of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of markers Mk so as to obtain a plurality of K- Mk marker uplets. This acquisition step may be carried out by the implementation of one or more imagery, by the capture by an operator of the markers and / or by retrieving said markers from a database. In the same way as previously, it will be understood here that the markers Mk are identical with a subject to another, only the value of said markers can be different from one subject to another. For example, the K-tuplet may include a marker for functional imaging of the subject, a cognitive marker for the subject, a marker for the subject's autonomy, a marker for the subject's motor and / or a marker for the subject's mood, the value of these different markers being generally different from one subject to another.
Le procédé 100 comprend enfin une étape 1 E3 de détermination, à partir de la pluralité de N-uplets de marqueurs Mn et de la pluralité de K-uplets de marqueurs Mk, d’un modèle de prédiction MP permettant d’associer à un N-uplet quelconque de marqueurs Mn acquis à un temps T un K-uplet de marqueur Mk à un temps T+DT avec DT=T*-T0. The method 100 finally comprises a step 1 E3 of determining, from the plurality of N-tuples of markers Mn and the plurality of K-tuples of markers Mk, of a prediction model MP making it possible to associate with an N - any tuplet of markers Mn acquired at a time T a K-tuplet of marker Mk at a time T + DT with DT = T * -T0.
On entend donc par modèle de prédiction MP de la valeur d’un K-uplet de marqueurs Mk à partir d’un N-uplet de marqueurs Mn un modèle qui, prenant un N-uplet de marqueurs Mn en entrée correspondant à un sujet et mesuré à un instant T, permet d’établir la valeur du K-uplet de marqueurs Mk à un instant T+DT avec DT=T*-T0 pour le sujet considéré. Cette prédiction est rendue possible par le fait que les inventeurs ont trouvé qu’il est possible de prédire de manière fiable l’évolution de paramètres variables et en particulier de phénotypes d'imagerie d’un sujet (ici le K-uplet de marqueurs Mk), en prenant en compte un nombre limité de paramètres pertinents (ici le N-uplet de marqueurs Mn), déterminés en routine lors des examens suivant une consultation pour les troubles pouvant être liés à une altération du système nerveux central. Autrement dit, bien que ces paramètres évoluent dans le temps de façon différente selon les sujets et le type d'atteinte, la vitesse et le type d'évolution d'un marqueur (ici le K-uplet de marqueurs Mk) peuvent être prédits en prenant en compte la valeur d'un ensemble de marqueurs pertinents variables (ici le N-uplet de marqueurs Mn). La prédiction de la valeur d'un K-uplet de marqueurs Mk à l'issue d'une période de temps donnée constitue un outil d'aide à la prise en charge des patients ; la valeur de ces marqueurs Mk, associée à des observations cliniques, est l'une des étapes permettant au clinicien de prévoir l'évolution des symptômes et plus généralement de mieux définir le type de pathologie présentée par un patient. Dans un mode de réalisation, au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn ou du K-uplet de marqueurs Mk est un marqueur d’imagerie ou un marqueur biologique. Aussi, dans un mode de réalisation, le procédé comprend pour chaque sujet de la pluralité de sujets, une étape de mise en oeuvre d’une ou plusieurs imageries (par exemple une imagerie par résonance magnétique d’au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière). Le procédé comprend ensuite, pour chaque imagerie ainsi réalisée, une étape de calcul, pour chaque sujet, d’au moins un marqueur (par exemple un marqueur indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau ou de la moelle épinière). De préférence, le N-uplet de marqueurs Mn ou le K-uplet de marqueurs Mk comprend au moins un marqueur d'imagerie anatomique déduit d'une image acquise par IRM. The term MP prediction model therefore means the value of a K-tuplet of Mk markers from a N-tuplet of Mn markers a model which, taking an N-tuplet of Mn markers as input corresponding to a subject and measured at an instant T, makes it possible to establish the value of the K-tuplet of markers Mk at an instant T + DT with DT = T * -T0 for the subject considered. This prediction is made possible by the fact that the inventors have found that it is possible to reliably predict the evolution of variable parameters and in particular of imaging phenotypes of a subject (here the K-tuplet of markers Mk ), taking into account a limited number of relevant parameters (here the N-tuplet of markers Mn), routinely determined during examinations following a consultation for disorders that may be linked to an alteration of the central nervous system. In other words, although these parameters evolve over time in different ways according to the subjects and the type of attack, the speed and the type of evolution of a marker (here the K-tuplet of markers Mk) can be predicted in taking into account the value of a set of variable relevant markers (here the N-tuplet of markers Mn). Predicting the value of a K-tuplet of Mk markers at the end of a given period of time constitutes a tool for assisting in the management of patients; the value of these Mk markers, associated with clinical observations, is one of the steps allowing the clinician to predict the evolution of symptoms and more generally to better define the type of pathology presented by a patient. In one embodiment, at least one of the markers of the M-marker N-tuplet or of the Mk marker K-uplet is an imaging marker or a biological marker. Also, in one embodiment, the method comprises for each subject of the plurality of subjects, a step of implementing one or more imagery (for example magnetic resonance imaging of at least a part of the brain or of spinal cord). The method then comprises, for each imaging thus performed, a step of calculating, for each subject, at least one marker (for example a marker indicative of the volume of a part of the brain or of the spinal cord). Preferably, the N-tuplet of Mn markers or the K-tuplet of Mk markers comprises at least one anatomical imaging marker deduced from an image acquired by MRI.
Dans un mode de réalisation, T*=T0, c’est-à-dire que la connaissance du N-uplet de marqueurs Mn d’un sujet à l’instant T0 permet de prédire la valeur du K-uplet de marqueurs Mk au même instant. In one embodiment, T * = T0, that is to say that knowing the N-tuplet of markers Mn of a subject at time T0 makes it possible to predict the value of the K-uplet of markers Mk at same instant.
Dans un mode de réalisation, l’étape d’acquisition d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn est effectuée pour une pluralité de temps T, (avec i un entier naturel), l’étape de détermination d’un modèle de prédiction prenant en compte les N-uplets de marqueurs Mn pour chaque temps T, de la pluralité de temps T,. En effet, les marqueurs peuvent évoluer au cours du temps de manière linéaire, logarithmique ou encore exponentielle. Le modèle de prédiction MP résultant sera donc différent selon chaque profil d’évolution. L’utilisation d’une pluralité de temps T, pour la détermination d’un modèle de prédiction MP permettra, dans le cas d’évolutions non-triviales (e.g. non linéaires), d’obtenir un modèle de prédiction plus précis. Dans le cas d’une pluralité de temps T,, on notera DT, le temps séparant le temps T, du temps Ti+i. De plus, la définition de DT est conservée, c’est-à-dire DT=T*-T0 (avec T0 égal à T, pour i=0). In one embodiment, the step of acquiring an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuplets of markers Mn is performed for a plurality of times T, (with i a natural integer) , the step of determining a prediction model taking into account the N-tuples of markers Mn for each time T, of the plurality of times T ,. Indeed, the markers can evolve over time in a linear, logarithmic or even exponential manner. The resulting MP prediction model will therefore be different according to each evolution profile. The use of a plurality of times T, for the determination of a prediction model MP will allow, in the case of non-trivial evolutions (eg non-linear), to obtain a more precise prediction model. In the case of a plurality of times T ,, we will denote DT, the time separating the time T, from the time T i + i . In addition, the definition of DT is preserved, that is to say DT = T * -T0 (with T0 equal to T, for i = 0).
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur Mn, de préférence au moins 2 marqueurs Mn. Autrement dit, N est supérieur ou égal à 1 voire supérieur ou égal à 2. Cependant, un plus grand nombre de marqueurs Mn peut être envisagé, comme par exemple un nombre de marqueurs Mn compris entre 1 et 50 (i.e. N est compris entre 1 et 50), voire entre 2 et 10 (i.e. N est compris entre 2 et 10). In one embodiment, the N-tuplet of Mn markers comprises at least one Mn marker, preferably at least 2 Mn markers. In other words, N is greater than or equal to 1 or even greater than or equal to 2. However, a greater number of Mn markers can be envisaged, such as for example a number of Mn markers between 1 and 50 (ie N is between 1 and 50), or even between 2 and 10 (ie N is between 2 and 10).
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l’hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau du sujet. In one embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises at least one imaging marker indicative of the volume of a portion of the brain of the subject chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of the subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least part of the subject's brain.
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tels que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet. In one embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises at least one imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image d '' at least part of the subject's brain or spinal cord.
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau. In one embodiment, the N-tuple of markers Mn comprises at least one marker for functional brain imaging chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur choisi parmi un marqueur cognitif du sujet ; un marqueur moteur du sujet ; un marqueur d’humeur du sujet ; un marqueur démographique du sujet ; un marqueur d’autonomie du sujet et/ou un marqueur relatif au stade d’avancement du sujet dans la maladie. In one embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises at least one marker chosen from a cognitive marker of the subject; a subject motor marker; a subject mood marker; a demographic marker of the subject; a subject autonomy marker and / or a marker relating to the subject's stage of advancement in the disease.
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur indicatif de la concentration dans le liquide céphalo-rachidien d’au moins une protéine choisie parmi les protéines Tau, P-tau et Abeta42, la mesure de ladite concentration étant réalisée in vitro. Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur relatif au mode de molécule pharmaceutique prise par le sujet, c’est-à- dire le traitement médicamenteux pris par le sujet et la posologie de ce traitement. In one embodiment, the N-tuple of markers Mn comprises at least one marker indicative of the concentration in the cerebrospinal fluid of at least one protein chosen from the proteins Tau, P-tau and Abeta42, the measurement of said concentration being carried out in vitro. In one embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises at least one marker relating to the mode of pharmaceutical molecule taken by the subject, that is to say the medicinal treatment taken by the subject and the dosage of this treatment.
Dans un mode de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend au moins un marqueur relatif à la localisation et/ou le nombre des lésions de la substance blanche dans le cerveau ou la moelle épinière. In one embodiment, the N-tuple of markers Mn comprises at least one marker relating to the location and / or the number of lesions of the white matter in the brain or the spinal cord.
Dans un mode de réalisation, le K-uplet de marqueurs Mk comprend au moins un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l’hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau du sujet. In one embodiment, the K-tuplet of markers Mk comprises at least one imaging marker indicative of the volume of a part of the brain of the subject chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of the subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least part of the subject's brain.
Dans un mode de réalisation, le K-uplet de marqueurs Mk comprend au moins un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tels que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet. In one embodiment, the K-tuplet of Mk markers comprises at least one imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image d '' at least part of the subject's brain or spinal cord.
Dans un mode de réalisation, le K-uplet de marqueurs Mk comprend au moins un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau. In one embodiment, the M-marker K-uplet comprises at least one functional brain imaging marker chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
Dans un mode de réalisation, le K-uplet de marqueurs Mk comprend au moins un marqueur cognitif du sujet ; un marqueur moteur du sujet ; un marqueur d’humeur du sujet ; un marqueur d’autonomie du sujet et/ou un marqueur relatif à l’avancement du sujet dans la maladie. In one embodiment, the K-tuplet of Mk markers comprises at least one cognitive marker of the subject; a subject motor marker; a subject mood marker; a subject autonomy marker and / or a marker relating to the subject's progress in the disease.
Gestion des données aberrantes ou manquantes Lors de l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueur Mn ou de l’étape d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk, il est possible que des erreurs d’acquisition conduisent à des données aberrantes qui se traduisent par des marqueurs aberrants ou manquants. De telles données (ou de tels marqueurs) peuvent conduire à une dégradation du modèle de prédiction. Il importe donc de les repérer et de les corriger. Management of outliers or missing data During the step of acquisition at a time T0 of a N-tuplet of markers Mn or of the step of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-uplet of markers Mk, it acquisition errors may lead to outliers which result in outliers or missing markers. Such data (or such markers) can lead to a degradation of the prediction model. It is therefore important to identify and correct them.
Pour cela, dans un mode de réalisation, le procédé comprend, après l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueur Mn, de préférence après l’étape d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk, et avant l’étape de détermination d’un modèle de prédiction, une étape de corrections des valeurs de marqueurs aberrantes. For this, in one embodiment, the method comprises, after the step of acquiring at a time T0 a N-tuplet of marker Mn, preferably after the step of acquiring at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of markers Mk, and before the step of determining a prediction model, a step of correcting the values of outliers.
Dans un mode de réalisation, l’étape de corrections des valeurs de marqueurs aberrantes comprend, pour chaque marqueur Mn du N-uplet de marqueurs Mn, une sous-étape de détermination du nombre de sujets pour lequel la valeur dudit marqueur Mn est jugée aberrante. A l’issue de cette sous-étape, l’on dispose, pour chaque marqueur Mn du N-uplet, du nombre de sujets pour lesquels la valeur dudit marqueur est considérée comme aberrante. In one embodiment, the step of correcting the values of aberrant markers comprises, for each marker Mn of the N-tuplet of markers Mn, a sub-step of determining the number of subjects for which the value of said marker Mn is judged to be aberrant . At the end of this sub-step, we have, for each marker Mn of the N-tuplet, the number of subjects for which the value of said marker is considered to be outlier.
L’étape de corrections des valeurs de marqueurs aberrantes comprend ensuite pour chaque marqueur Mn, si le nombre de sujets pour lequel la valeur du marqueur Mn considéré est jugée aberrante est supérieur à un nombre de sujets seuil, une sous-étape de suppression du marqueur Mn considéré, ledit marqueur n’étant pas pris en compte lors de l’étape de détermination d’un modèle de prédiction. Dans un mode de réalisation, le nombre de sujets seuil est égal à 5% (cinq pourcent) du nombre de sujets total de la pluralité de sujets. The step of correcting the values of aberrant markers then comprises, for each marker Mn, if the number of subjects for which the value of the marker Mn considered is judged to be aberrant is greater than a number of threshold subjects, a sub-step of removing the marker Mn considered, said marker not being taken into account during the step of determining a prediction model. In one embodiment, the number of threshold subjects is 5% (five percent) of the total number of subjects of the plurality of subjects.
L’étape de corrections des valeurs de marqueurs aberrantes comprend ensuite pour chaque marqueur Mn, si le nombre de sujets pour lequel la valeur du marqueur Mn considéré est jugée aberrante est inférieur ou égal au nombre de sujet seuil, une sous-étape de remplacement, pour les sujets concernés, de la valeur du marqueur Mn considéré par la valeur du quartile le plus proche dudit marqueur Mn. La valeur^ d’un marqueur Mn est jugée aberrante pour un sujet si elle ne vérifie pas la relation suivante : The step of correcting the values of aberrant markers then comprises, for each marker Mn, if the number of subjects for which the value of the marker Mn considered is judged to be aberrant is less than or equal to the number of threshold subject, a replacement sub-step, for the subjects concerned, the value of the marker Mn considered by the value of the quartile closest to said marker Mn. The value ^ of a marker Mn is judged to be outliers for a subject if it does not verify the following relation:
Med 3 ab £ Xt £ Med + 3 ab où Med est la médiane des valeurs Xt du marqueur Mn pour la pluralité de sujets, ab la valeur d’un écart telle que ab = b x DMed avec b un coefficient prédéfini et DMed = mediane(\X1 - Med \, ... , \Xn - Med \). On comprendra ici que la fonction mêdiane x1, ... , xn ) correspondant à la valeur médiane des valeurs xlt ... , xn. La médiane est ici préférée à la moyenne, car plus robuste à la présence de données aberrantes. Dans un mode de réalisation, la valeur du facteur b pourra dépendre du type de distribution régissant les valeurs du marqueur considéré. Par exemple, si ces valeurs obéissent à une distribution normale, alors la valeur de b pourra être choisie telle que b = 1.4826. Dans ce même exemple, si les valeurs n’obéissent pas à une distribution normale, alors la valeur de b pourra être choisie telle que b = 1/Q(0.75), avec Q(0.75) 0.75 quantile de cette distribution. Pour plus de détails, il est possible de se référer à l’article Leys, C., Ley, C., Klein, O., Bernard, P., & Licata, L. (2013). Detecting outliers: Do not use standard déviation around the mean, use absolute déviation around the médian. Journal of Experimental Social Psychology, 49(4), 764-766. Med 3 a b £ X t £ Med + 3 a b where Med is the median of the values X t of the marker Mn for the plurality of subjects, a b the value of a deviation such that a b = bx DMed with b a coefficient predefined and DMed = median (\ X 1 - Med \, ..., \ X n - Med \). It will be understood here that the middle function x 1 , ..., x n ) corresponding to the median value of the values x lt ..., x n . The median is preferred here to the average because it is more robust in the presence of outliers. In one embodiment, the value of the factor b may depend on the type of distribution governing the values of the marker considered. For example, if these values obey a normal distribution, then the value of b could be chosen such that b = 1.4826. In this same example, if the values do not obey a normal distribution, then the value of b can be chosen such that b = 1 / Q (0.75), with Q (0.75) 0.75 quantile of this distribution. For more details, it is possible to refer to the article Leys, C., Ley, C., Klein, O., Bernard, P., & Licata, L. (2013). Detecting outliers: Do not use standard deviation around the mean, use absolute deviation around the median. Journal of Experimental Social Psychology, 49 (4), 764-766.
De la même manière, il peut arriver que, pour certains sujets, aucune valeur ne soit associée à un marqueur donné. Il convient alors de corriger cette absence. Pour cela, dans un mode de réalisation, le procédé comprend, après l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueurs Mn, de préférence après l’étape d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk, et avant l’étape de détermination d’un modèle de prédiction, une étape de correction des valeurs de marqueurs manquantes. Lorsque le nombre de marqueurs manquant pour un sujet donné est trop important, il peut être préjudiciable de prendre en compte ledit sujet dans la détermination du modèle de prédiction MP. Afin de prendre en compte cet aspect, dans un mode de réalisation, l'étape de corrections des valeurs de marqueurs manquantes comprend, pour chaque sujet de la pluralité de sujets, lorsque le nombre de marqueur Mn manquants pour ledit sujet est supérieur à un nombre de marqueurs seuil, une sous-étape de suppression du sujet de la pluralité de sujets, ledit sujet n'étant pas pris en compte lors de l'étape de détermination d'un modèle de prédiction MP. Dans un mode de réalisation, pour les marqueurs Mn, le nombre de marqueurs seuil est égal à 5% (cinq pourcent) du nombre de marqueurs dans le N-uplet de marqueurs Mn. Similarly, it may happen that, for certain subjects, no value is associated with a given marker. This absence should therefore be corrected. For this, in one embodiment, the method comprises, after the step of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn, preferably after the step of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of markers Mk, and before the step of determining a prediction model, a step of correcting the values of missing markers. When the number of missing markers for a given subject is too large, it may be prejudicial to take said subject into account in determining the MP prediction model. In order to take this aspect into account, in one embodiment, the step of correcting the missing marker values comprises, for each subject of the plurality of subjects, when the number of missing markers Mn for said subject is greater than a number of threshold markers, a sub-step for deleting the subject from the plurality of subjects, said subject not being taken into account during the step of determining a MP prediction model. In one embodiment, for the Mn markers, the number of threshold markers is equal to 5% (five percent) of the number of markers in the N-tuplet of Mn markers.
Dans un mode de réalisation, la valeur ajoutée pour un marqueur donnée Mn est égale à la moyenne dudit marqueur pour les trois sujets les plus proches. Pour cela, l’étape d’ajout d’une valeur prédéterminée pour les valeurs de marqueurs Mn manquantes comprend une sous-étape de détermination des trois sujets les plus proches du sujet associé à une valeur de marqueur Mn manquante, cette détermination de la proximité étant fondée sur les valeurs des marqueurs Mn non manquants chez ledit sujet ; une sous-étape de calcul de la valeur moyenne du marqueur manquant pour les trois sujets les plus proches ; et une étape d’ajout de la valeur du marqueur manquant, ladite valeur étant égale à la valeur moyenne calculée lors de la sous-étape de calcul de la valeur moyenne du marqueur manquant. In one embodiment, the added value for a given marker Mn is equal to the average of said marker for the three closest subjects. For this, the step of adding a predetermined value for the missing Mn marker values comprises a substep for determining the three subjects closest to the subject associated with a missing Mn marker value, this determination of the proximity being based on the values of the Mn markers not missing in said subject; a sub-step for calculating the average value of the missing marker for the three closest subjects; and a step of adding the value of the missing marker, said value being equal to the average value calculated during the sub-step of calculating the average value of the missing marker.
A titre de remarque, aucune correction des données manquantes n’est effectuée sur les marqueurs Mk du K-uplet de marqueur Mk. En effet, un sujet est pris en compte dans la détermination du modèle de prédiction MP si, et seulement si, le K-uplet de marqueurs Mk qui lui est associé ne comporte aucun marqueur Mk manquant. As a remark, no correction of the missing data is carried out on the markers Mk of the marker K-tuplet Mk. Indeed, a subject is taken into account in the determination of the prediction model MP if, and only if, the K-tuples of Mk markers associated with it have no missing Mk markers.
De plus, lorsque l’étape d’acquisition d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn est effectuée pour une pluralité de temps T,, la correction des marqueurs Mn aberrants ou manquants est effectuée sur la pluralité de N-uplets de marqueurs Mn obtenue pour chacun des temps Ti. In addition, when the step of acquiring an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuplets of markers Mn is performed for a plurality of times T ,, the correction of the aberrant or missing markers Mn is performed on the plurality of N-tuples of markers Mn obtained for each of the times Ti.
Contrôle de la qualité des données d'imagerie Les marqueurs des N-uplet de marqueurs Mn ou des K-uplet de marqueurs Mk peuvent comprendre des marqueurs d’imageries médicales. Il peut donc être avantageux de s’assurer de la bonne qualité desdites images. Quality control of imaging data The markers of the Mn marker N-tplets or the Mk marker K-tplets may include medical imaging markers. It may therefore be advantageous to ensure the good quality of said images.
Pour cela, un procédé selon l’invention comprend, après l’étape d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueurs Mn, de préférence après l’étape d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk, et avant l’étape de détermination d’un modèle de prédiction, une étape de contrôle de la qualité des données d’imagerie. De préférence, cette étape de contrôle est mise en oeuvre avant l’étape de correction des données aberrantes si le procédé comporte une telle étape. For this, a method according to the invention comprises, after the step of acquiring at a time T0 a N-tuplet of markers Mn, preferably after the step of acquiring at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of Mk markers, and before the step of determining a prediction model, a step of controlling the quality of the imaging data. Preferably, this control step is implemented before the step of correcting outliers if the method includes such a step.
Plus particulièrement, l’étape de contrôle comprend une première sous-étape de vérification du respect de la procédure d'acquisition. Cette vérification peut être effectuée en comparant les valeurs des paramètres de l'acquisition à des valeurs recommandées pour assurer le bon fonctionnement des analyses suivantes. Ces valeurs des paramètres de l’acquisition sont par exemple obtenues à partir des fichiers DICOM. Les valeurs recommandées sont des valeurs déterminées empiriquement et dépendent du type d'imagerie par résonance magnétique utilisée pour l’acquisition, des marqueurs d'imagerie à extraire de l'acquisition et des méthodes utilisées pour extraire ces marqueurs. Par exemple, un marqueur d'imagerie anatomique sera de préférence extrait par segmentation d'une acquisition de type 3DT1 avec, entre autres paramètres, une résolution spatiale de 256x256x192mm3 et une taille de voxel de 1 x1 x1 mm3. À l’issue de cette sous- étape, les marqueurs d’imagerie associés à une acquisition ne respectant pas la procédure sont considérés comme manquants. Ils pourront alors être traités comme décrit précédemment dans le cadre de la gestion des données aberrantes ou manquantes. More particularly, the control step comprises a first sub-step for verifying compliance with the acquisition procedure. This verification can be carried out by comparing the values of the acquisition parameters with recommended values to ensure the proper functioning of the following analyzes. These values of the acquisition parameters are for example obtained from DICOM files. The recommended values are empirically determined values and depend on the type of magnetic resonance imaging used for acquisition, the imaging markers to be extracted from the acquisition and the methods used to extract these markers. For example, an anatomical imaging marker will preferably be extracted by segmentation of a 3DT1 type acquisition with, among other parameters, a spatial resolution of 256x256x192mm 3 and a voxel size of 1 x1 x1 mm 3 . At the end of this sub-step, the imaging markers associated with an acquisition that do not comply with the procedure are considered to be missing. They can then be treated as described above in the context of the management of outliers or missing data.
L’étape de contrôle comprend également, lorsque l’image a été obtenue en respectant la procédure, une étape de vérification de la qualité des images ayant permis la détermination de la valeur du marqueur, c’est-à-dire la possibilité ou non d'obtenir des résultats d'analyse fiables à partir desdites images. Elle peut par exemple être évaluée à l'aide d'outils automatisés permettant de calculer des mesures issues des intensités des images, mesures que nous appellerons des « descripteurs ». Ces mesures sont classiques dans le domaine, il s'agit par exemple d'une mesure du SNR (Signal to Noise Ratio, ou ratio signal sur bruit). À l’issue de cette sous-étape, chaque image est associée à une pluralité de descripteurs. L’étape de contrôle comprend ensuite une sous-étape d’évaluation de la qualité de chaque pluralité de descripteurs à l’aide d’un classifieur, par exemple un classifieur de type SVM (Support Vector Machine, ou machine à vecteurs de support) qui compare la valeur de la pluralité de descripteurs à celles d'une base de sujets d'entraînement. Une base d’entraînement est constituée pour la conception du classifieur, avec plusieurs centaines de patients. Des résultats d’analyse des données d’imagerie sont disponibles pour chaque patient. De plus, pour chacun des sujets de la base d'entraînement, on évalue visuellement la fiabilité des différents résultats obtenus après analyse de ces données. Cette évaluation constituera le « gold standard ». Ainsi, le classifieur permet d'évaluer automatiquement la fiabilité attendue des résultats d’analyse de données d’imagerie. Par exemple, on associe une ou plusieurs combinaisons de valeurs correspondant à une qualité « les résultats d'analyses seront fiables », une ou plusieurs autres combinaisons correspondant à une qualité « les algorithmes d'analyses ne fonctionneront pas du tout sur ces données » et encore une ou plusieurs autres correspondant à une qualité « les algorithmes d'analyses fonctionneront, mais les résultats ne seront pas fiables ». De manière générale, la base d'entraînement est constituée à l’aide d'au moins 200 sujets. Pour plus de détails, on pourra se référer aux articles suivants : Pizarro, R. A., Cheng, X., Barnett, A., Lemaitre, H., Verchinski, B. A., Goldman, A. L., ... & Weinberger, D. R. (2016). Automated quality assessment of structural magnetic résonance brain images based on a supervised machine learning algorithm. Frontiers in neuroinformatics, 10, 52 ; et Esteban, O., Birman, D., Schaer, M., Koyejo, O. O., Poldrack, R. A., & Gorgolewski, K. J. (2017). MRIQC: Advancing the automatic prédiction of image quality in MRI from unseen sites. PloS one, 12(9), e0184661. The control step also includes, when the image has been obtained by respecting the procedure, a step of verifying the quality of the images which has made it possible to determine the value of the marker, that is to say the possibility or not. obtain reliable analysis results from said images. For example, it can be evaluated using automated tools to calculate measures from image intensities, measures which we will call "descriptors". These measurements are conventional in the field, it is for example a measurement of SNR (Signal to Noise Ratio, or signal to noise ratio). At the end of this sub-step, each image is associated with a plurality of descriptors. The control step then comprises a sub-step for evaluating the quality of each plurality of descriptors using a classifier, for example a classifier of SVM type (Support Vector Machine, or machine with support vectors) which compares the value of the plurality of descriptors to that of a base of training subjects. A training base was created for the design of the classifier, with several hundred patients. Analysis results of the imaging data are available for each patient. In addition, for each of the subjects of the training base, the reliability of the different results obtained after analysis of these data is visually evaluated. This evaluation will constitute the "gold standard". Thus, the classifier automatically assesses the expected reliability of the results of analysis of imaging data. For example, we associate one or more combinations of values corresponding to a quality "the analysis results will be reliable", one or more other combinations corresponding to a quality "the analysis algorithms will not work at all on these data" and one or more others corresponding to a quality "the analysis algorithms will work, but the results will not be reliable". In general, the training base is made up of at least 200 subjects. For more details, we can refer to the following articles: Pizarro, RA, Cheng, X., Barnett, A., Lemaitre, H., Verchinski, BA, Goldman, AL, ... & Weinberger, DR (2016) . Automated quality assessment of structural magnetic resonance brain images based on a supervised machine learning algorithm. Frontiers in neuroinformatics, 10, 52; & Esteban, O., Birman, D., Schaer, M., Koyejo, OO, Poldrack, RA, & Gorgolewski, KJ (2017). MRIQC: Advancing the automatic prediction of image quality in MRI from unseen sites. PloS one, 12 (9), e0184661.
Il est en général préférable de tester le classifieur avant de le mettre en oeuvre. Cela se fait au moyen d’une base dite de test (en générale constituée à partir d’environ 100 sujets), pour laquelle on dispose également de l'évaluation visuelle de la fiabilité des résultats d'analyse. On utilise enfin ce classifieur validé, afin de déterminer le niveau de qualité d’une nouvelle image. It is generally preferable to test the classifier before implementing it. This is done by means of a so-called test base (generally made up of around 100 subjects), for which there is also visual assessment the reliability of the analysis results. Finally, we use this validated classifier to determine the quality level of a new image.
Lorsque des données d’imagerie sont jugées fiables, des outils classiquement utilisés par l'homme du métier sont utilisés pour segmenter automatiquement des structures cérébrales et en extraire des marqueurs tels que le volume de l'hippocampe (normalisé par rapport au volume intracrânien). De tels outils sont par exemple les logiciels SPM (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm), FSL (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/) ou Freesurfer (http://freesurfer.net). When imaging data is deemed reliable, tools conventionally used by those skilled in the art are used to automatically segment brain structures and extract markers such as the volume of the hippocampus (normalized relative to the intracranial volume). Such tools are for example SPM (www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm), FSL (http://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/) or Freesurfer (http : //freesurfer.net).
Enfin, il peut être utile de vérifier la qualité de la segmentation des images. Pour cela, la qualité des segmentations est évaluée à l'aide d'outils automatisés, mesurant par exemple les intensités dans les masques de segmentation et à leur voisinage. Les intensités ainsi extraites sont entrés dans un classifieur, par exemple un classifieur de type SVM, afin d'évaluer la qualité des segmentations. La vérification est ensuite effectuée de la même manière que précédemment. Finally, it may be useful to check the quality of the segmentation of the images. For this, the quality of the segmentations is evaluated using automated tools, measuring for example the intensities in the segmentation masks and in their vicinity. The intensities thus extracted are entered into a classifier, for example an SVM type classifier, in order to assess the quality of the segmentations. The verification is then carried out in the same manner as above.
Lorsque la qualité de la pluralité de descripteurs est supérieure à un seuil prédéterminé, le marqueur d’imagerie est conservé. En revanche, lorsque la qualité de la pluralité de descripteurs est inférieure à un seuil prédéterminé, le marqueur d’imagerie est considéré comme manquant. Il pourra alors être traité comme décrit précédemment dans le cadre de la gestion des données aberrantes ou manquantes. When the quality of the plurality of descriptors is above a predetermined threshold, the imagery marker is retained. On the other hand, when the quality of the plurality of descriptors is below a predetermined threshold, the imagery marker is considered to be missing. It can then be processed as described above in the context of the management of outliers or missing data.
Procédé de prédiction de la valeur d’un K-uplet de marqueurs Mk Method for predicting the value of a K-tuplet of Mk markers
Une fois qu’un modèle de prédiction MP a été établi à l’aide d’un procédé 100 selon un premier aspect de l’invention, il est possible d’utiliser ledit modèle de prédiction MP afin de déterminer la valeur future d’un marqueur ou plusieurs marqueurs. Pour cela, un deuxième aspect de l’invention illustré à la figure 3 concerne un procédé 200 de prédiction de l’évolution d’un K-uplet de marqueurs Mk pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central à l’aide d’un modèle de prédiction MP obtenu par la mise en oeuvre d’un procédé 100 selon un premier aspect de l’invention. Le procédé 200 selon un deuxième aspect de l’invention comprend une étape 2E1 d’acquisition à un temps T d’un N-uplet de marqueurs Mn relatif à un sujet. Cette étape d’acquisition pourra être effectuée par la mise en oeuvre d’une ou plusieurs imageries, par la saisie par un opérateur des marqueurs et/ou en récupérant lesdits marqueurs sur une base de données. On comprendra ici que le N-uplet acquis comprend les mêmes marqueurs Mn que le N-uplet ayant permis de déterminer le modèle de prédiction MP lors de la mise en oeuvre d’un procédé 100 selon un premier aspect de l’invention. Once an MP prediction model has been established using a method 100 according to a first aspect of the invention, it is possible to use said MP prediction model in order to determine the future value of a marker or more markers. For this, a second aspect of the invention illustrated in FIG. 3 relates to a method 200 of predicting the evolution of a K-uplet of Mk markers for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system using of a prediction model MP obtained by the implementation of a method 100 according to a first aspect of the invention. The method 200 according to a second aspect of the invention comprises a step 2E1 of acquisition at a time T of an N-tuplet of markers Mn relating to a subject. This acquisition step may be carried out by the implementation of one or more imagery, by the capture by an operator of the markers and / or by retrieving the said markers from a database. It will be understood here that the acquired N-tuplet comprises the same markers Mn as the N-tuplet which made it possible to determine the prediction model MP during the implementation of a method 100 according to a first aspect of the invention.
Le procédé 200 comprend également une étape 2E2 de détermination, à partir d’un modèle de prédiction et du N-uplet de marqueurs Mn relatif au sujet, de la valeur prédite du K-uplet de marqueurs Mk relative au sujet au temps T+DT. De préférence, la durée DT est supérieure ou égale à 6 mois. De préférence, la durée DT est inférieure ou égale à 60 mois. The method 200 also comprises a step 2E2 of determining, from a prediction model and the N-tuplet of markers Mn relative to the subject, the predicted value of the K-uplet of markers Mk relative to the subject at time T + DT . Preferably, the duration DT is greater than or equal to 6 months. Preferably, the duration DT is less than or equal to 60 months.
Dans un mode de réalisation, le procédé selon un deuxième aspect de l’invention comprend après l’étape 2E2 de détermination de la valeur prédite du K-uplet de marqueurs Mk au temps T+DT, une étape d’acquisition du K-uplet de marqueurs Mk à l’instant T+DT ; et une étape de modification du modèle de prédiction. Cette étape d’acquisition pourra être effectuée par la mise en oeuvre d’une ou plusieurs imageries, par la saisie par un opérateur des marqueurs et/ou en récupérant lesdits marqueurs sur une base de données. Ainsi, le procédé 200 permet d'affiner et d'améliorer en continu le modèle de prédiction grâce aux nouvelles mesures réalisées dans le cadre normal du processus de prédiction. Autrement dit, il est possible de faire évoluer le procédé 200 de prédiction en faisant évoluer le modèle de prédiction MP, pour tenir compte des paramètres enregistrés lors de sa mise en oeuvre. In one embodiment, the method according to a second aspect of the invention comprises, after step 2E2 of determining the predicted value of the K-tuplet of markers Mk at time T + DT, a step of acquiring the K-tuplet Mk markers at time T + DT; and a step of modifying the prediction model. This acquisition step may be carried out by the implementation of one or more imagery, by the capture by an operator of the markers and / or by retrieving the said markers from a database. Thus, the method 200 makes it possible to continuously refine and improve the prediction model thanks to the new measurements carried out as part of the normal prediction process. In other words, it is possible to change the prediction method 200 by changing the prediction model MP, to take account of the parameters recorded during its implementation.
Le procédé 200 de prédiction selon un deuxième aspect de l’invention est particulièrement adapté pour prédire l'évolution d'un marqueur Mk d'un état neurologique d'un sujet atteint de troubles cognitifs ou d'un sujet atteint de troubles moteurs liés à une altération du système nerveux central. Dans un exemple de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend un marqueur du volume du cerveau complet, un marqueur du volume des noyaux gris centraux et un marqueur moteur mesuré à l’aide d’une méthode EDSS. Le K-uplet de marqueur comporte quant à lui un marqueur du moteur tel qu’il serait mesuré par une méthode EDSS. Le procédé 200 de prédiction selon un deuxième aspect de l’invention est particulièrement adapté pour prédire l'évolution d’un marqueur du volume de l'hippocampe. Dans cet exemple de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend un marqueur du volume de l'hippocampe, un marqueur du volume du cerveau complet et un marqueur représentatif du score MMSE. De plus, le K-uplet de marqueurs Mk comprend un marqueur du volume de l'hippocampe. The prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of an Mk marker of a neurological state of a subject suffering from cognitive disorders or from a subject suffering from motor disorders linked to alteration of the central nervous system. In an exemplary embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises a marker of the complete brain volume, a marker of the volume of the basal ganglia and a motor marker measured using an EDSS method. The marker K-tuplet includes an engine marker as it would be measured by an EDSS method. The prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of a hippocampal volume marker. In this exemplary embodiment, the N-tuplet of Mn markers comprises a hippocampal volume marker, a complete brain volume marker and a marker representative of the MMSE score. In addition, the M-marker K-tuplet includes a hippocampal volume marker.
Le procédé 200 de prédiction selon un deuxième aspect de l’invention est particulièrement adapté pour prédire l'évolution d’un marqueur représentatif du score MMSE avec DT = 24 mois. Dans cet exemple de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend un marqueur relatif au sexe, à l’âge, un marqueur du niveau d’éducation, un marqueur représentatif du score MMSE, un marqueur du volume de la matière blanche, un marqueur du volume de la matière grise, un marqueur du volume de l’hippocampe et un marqueur du volume de l’amygdale. De plus, le K-uplet de marqueurs Mk comprend un marqueur représentatif du score MMSE. Le modèle de prédiction utilisé est alors de type « ridge ». Le procédé 200 de prédiction selon un deuxième aspect de l’invention est particulièrement adapté pour prédire l'évolution d’un marqueur représentatif de la charge amyloïde avec DT = 0. Dans cet exemple de réalisation, le N-uplet de marqueurs Mn comprend le sexe, l’âge, un marqueur du niveau d’éducation, un marqueur représentatif du statut génétique (APOE4), un marqueur représentatif du score MMSE, un marqueur du volume de la matière blanche, un marqueur du volume de la matière grise, un marqueur du volume de l'hippocampe et un marqueur du volume de l’amygdale. De plus, le K-uplet de marqueurs Mk comprend un marqueur représentatif de la charge amyloïde. Le modèle de prédiction utilisé est alors de type « régression logistique ». De la même manière, un procédé 200 de prédiction selon un deuxième aspect de l’invention est particulièrement adapté pour prédire l’évolution d’un marqueur Mk d'un état neurologique. Pour cela, dans un mode de réalisation, le N-uplet comprend un marqueur du volume du cerveau complet, un marqueur du volume des hippocampes et un marqueur cognitif obtenu à l’aide d’une méthode ADAS. De plus, le K-uplet de marqueurs Mk comprend un marqueur amyloïde obtenu par une technique d’imagerie TEP. The prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of a marker representative of the MMSE score with DT = 24 months. In this exemplary embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises a marker relating to sex, to age, a marker of education level, a marker representative of the MMSE score, a marker of the volume of white matter, a gray matter volume marker, hippocampus volume marker and tonsil volume marker. In addition, the M-marker K-tuplet includes a marker representative of the MMSE score. The prediction model used is then of the “ridge” type. The prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of a marker representative of the amyloid charge with DT = 0. In this exemplary embodiment, the N-tuplet of markers Mn comprises the gender, age, education level marker, representative genetic status marker (APOE4), representative marker of MMSE score, white matter volume marker, gray matter volume marker, hippocampus volume marker and amygdala volume marker. In addition, the K-tuplet of Mk markers comprises a marker representative of the amyloid charge. The prediction model used is then of the “logistic regression” type. Likewise, a prediction method 200 according to a second aspect of the invention is particularly suitable for predicting the evolution of an Mk marker of a neurological state. For this, in one embodiment, the N-tuplet comprises a marker for the volume of the entire brain, a marker for the volume of the hippocampi and a cognitive marker obtained using an ADAS method. In addition, the K-tuplet of Mk markers comprises an amyloid marker obtained by a PET imaging technique.
Par exemple, pour la sclérose en plaques, la lecture des lésions ne constitue pas à elle seule un marqueur de pronostic suffisant. Le procédé 200 selon l'invention aidera dans la modulation des traitements et la prise en charge personnalisée des patients, avec la mesure automatisée de marqueurs représentatifs de l'atrophie globale, du volume des noyaux gris centraux, du cervelet, de la moelle épinière, par exemple, combinée avec des données cliniques, telles que des marqueurs représentatif du niveau de handicap (EDSS par exemple) ou des marqueurs représentatifs de mesures des fonctions cognitives (SDMT - Symbol Digit Modalities Test, qui est un test consistant à demander au sujet de substituer des chiffres et des symboles en 90 secondes, par exemple). Ainsi, le N-uplet de marqueurs Mn pour comporter tout ou partie de ces marqueurs. For example, for multiple sclerosis, reading the lesions alone is not a sufficient prognostic marker. The method 200 according to the invention will help in the modulation of the treatments and the personalized care of the patients, with the automated measurement of markers representative of the global atrophy, of the volume of the central gray nuclei, of the cerebellum, of the spinal cord, for example, combined with clinical data, such as markers representative of the level of disability (EDSS for example) or markers representative of measures of cognitive functions (SDMT - Symbol Digit Modalities Test, which is a test consisting in asking the subject to substitute numbers and symbols in 90 seconds, for example). Thus, the N-tuplet of markers Mn to contain all or part of these markers.
Dans un mode de réalisation, lorsque l’étape d’acquisition d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn utilisée pour la détermination du modèle de prédiction est effectuée pour une pluralité de temps T,, l’étape 2E1 d’acquisition du procédé selon un deuxième aspect de l’invention est effectuée pour une pluralité de temps Tj. De plus, le temps séparant deux acquisitions successives noté ATj (et égale à Tj+1-Tj) est égal à DT, (telle que défini précédemment). In one embodiment, when the step of acquiring an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuplets of markers Mn used for determining the prediction model is performed for a plurality of times T ,, step 2E1 of acquisition of the method according to a second aspect of the invention is carried out for a plurality of times T j . In addition, the time separating two successive acquisitions noted AT j (and equal to T j + 1 -T j ) is equal to DT, (as defined above).
Dispositif associé Associated device
Un troisième aspect de l’invention illustré à la figure 4 concerne un dispositif DI comprenant les moyens pour la mise en oeuvre d’un procédé 100,200 selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. Dans un mode de réalisation, le dispositif comprend un moyen de calcul MC (par exemple un processeur) et une mémoire MM (par exemple une mémoire RAM) associée audit moyen de calcul MC. La mémoire MM est configurée pour stocker les instructions ainsi que les données nécessaires à la mise en oeuvre d’un procédé 100,200 selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. Dans un mode de réalisation, le dispositif DI comprend également des moyens de saisie MS et d’affichage MA (par exemple un clavier, un écran, un écran tactile, etc.) afin notamment de permettre à un ou plusieurs opérateurs de saisir tout ou partie des marqueurs nécessaires à la mise en oeuvre d’un procédé 100,200 selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. Dans un mode de réalisation, le dispositif DI comprend également des moyens de connexion MR (par exemple une carte réseau) afin de pouvoir échanger avec un serveur SR, ledit serveur SR stockant tout ou partie des marqueurs nécessaires à la mise en oeuvre d’un procédé 100,200 selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. Dans un mode de réalisation, le dispositif DI comprend également des moyens de connexion MR (par exemple une carte réseau) afin de pouvoir échanger avec un ou plusieurs appareils d’imagerie Al de sorte à déclencher une ou plusieurs imageries et/ou récupérer tout ou partie des données permettant la génération des marqueurs nécessaires à la mise en oeuvre d’un procédé 100,200 selon un premier ou un deuxième aspect de l’invention. A third aspect of the invention illustrated in FIG. 4 relates to a DI device comprising the means for implementing a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention. In one embodiment, the device comprises a calculation means MC (for example a processor) and a memory MM (for example a RAM memory) associated with said calculation means MC. The memory MM is configured to store the instructions as well as the data necessary for the implementation of a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention. In one embodiment, the device DI also comprises means for entering MS and displaying MA (for example a keyboard, a screen, a touch screen, etc.) in particular in order to allow one or more operators to enter all or part of the markers necessary for the implementation of a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention. In one embodiment, the device DI also comprises connection means MR (for example a network card) in order to be able to exchange with an SR server, said SR server storing all or part of the markers necessary for the implementation of a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention. In one embodiment, the device DI also includes connection means MR (for example a network card) in order to be able to exchange with one or more imaging devices A1 so as to trigger one or more images and / or recover all or part of the data allowing the generation of the markers necessary for the implementation of a method 100,200 according to a first or a second aspect of the invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé (100) de détermination d’un modèle de prédiction (MP), à partir d’un N-uplet de marqueurs Mn, de la valeur d’un K-uplet de marqueurs Mk pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central caractérisé en ce qu’il comprend : 1. Method (100) for determining a prediction model (MP), from a N-tuplet of Mn markers, of the value of a K-uplet of Mk markers for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system characterized in that it comprises:
- pour chaque sujet d’une pluralité de sujets, une étape (1 E1 ) d’acquisition à un temps T0 d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn ;  - For each subject of a plurality of subjects, a step (1 E1) of acquisition at a time T0 of an N-tuplet of markers Mn so as to obtain a plurality of N-tuplets of markers Mn;
- pour chaque sujet de la pluralité de sujets, une étape (1 E2) d’acquisition à un temps T* supérieur ou égal à T0 d’un K-uplet de marqueurs Mk de sorte à obtenir une pluralité de K-uplets de marqueurs Mk ; - for each subject of the plurality of subjects, a step (1 E2) of acquisition at a time T * greater than or equal to T0 of a K-tuplet of markers Mk so as to obtain a plurality of K-uplets of markers Mk;
- une étape (1 E3) de détermination, à partir de la pluralité de N-uplets de marqueurs Mn et de la pluralité de K-uplets de marqueurs Mk, d’un modèle de prédiction (MP) permettant d’associer à un N-uplet quelconque de marqueurs Mn acquis à un temps T un K-uplet de marqueurs Mk à un temps T+DT avec DT=T*-T0. a step (1 E3) of determining, from the plurality of N-tuples of markers Mn and the plurality of K-tuples of markers Mk, a prediction model (MP) making it possible to associate with an N -any tuple of markers Mn acquired at a time T a K-tuple of markers Mk at a time T + DT with DT = T * -T0.
2. Procédé (100) selon la revendication précédente caractérisé en ce que au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn ou du K-uplet de marqueurs Mk est un marqueur d’imagerie ou un marqueur biologique. 2. Method (100) according to the preceding claim, characterized in that at least one of the markers of the N-uplet of Mn markers or of the K-uplet of Mk markers is an imaging marker or a biological marker.
3. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn est choisi parmi : 3. Method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the markers of the N-tuplet of markers Mn is chosen from:
- un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l’hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau du sujet ; - an imaging marker indicative of the volume of a part of the subject's brain chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain;
- un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tel que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet ; - an imaging marker indicative of the lesion load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least part of the subject's brain or spinal cord;
- un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau.  a marker for functional imaging of the brain chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
4. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que au moins un des marqueurs du N-uplet de marqueurs Mn est choisi parmi : 4. Method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the markers of the N-tuplet of markers Mn is chosen from:
- un marqueur cognitif du sujet ;  - a cognitive marker of the subject;
- un marqueur moteur du sujet ;  - a driving marker of the subject;
- un marqueur d’humeur du sujet ;  - a subject mood marker;
- un marqueur démographique du sujet ;  - a demographic marker of the subject;
- un marqueur d’autonomie du sujet ;  - a subject autonomy marker;
- un marqueur relatif au stade d’avancement du sujet dans la maladie.  - a marker relating to the stage of advancement of the subject in the disease.
5. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que au moins un des marqueurs du K-uplet de marqueurs Mk est choisi parmi : 5. Method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the markers of the K-tuplet of markers Mk is chosen from:
- un marqueur d'imagerie indicatif de la volumétrie d’une partie du cerveau du sujet choisi parmi le volume de l’hippocampe, le volume du cerveau complet, le volume du cervelet, le volume des structures sous-corticales, l’épaisseur du cortex et l'ouverture des sillons corticaux-cérébraux ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau du sujet ; - an imaging marker indicative of the volume of a part of the subject's brain chosen from the volume of the hippocampus, the volume of the complete brain, the volume of the cerebellum, the volume of subcortical structures, the thickness of the cortex and the opening of the cortical-cerebral furrows said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain;
- un marqueur d'imagerie indicatif de la charge lésionnelle, tel que le volume des lésions de la substance blanche, ledit marqueur étant déduit d'une image par résonance magnétique d'au moins une partie du cerveau ou de la moelle épinière du sujet ; an imaging marker indicative of the lesional load, such as the volume of white matter lesions, said marker being deduced from a magnetic resonance image of at least a part of the subject's brain or spinal cord;
- un marqueur d'imagerie fonctionnelle du cerveau choisi parmi les marqueurs indicatifs du métabolisme du glucose, les marqueurs indicatifs de la charge amyloïde, les marqueurs indicatifs du système dopaminergique et les marqueurs indicatifs du niveau d'oxygénation du cerveau. - a marker for functional brain imaging chosen from markers indicative of glucose metabolism, markers indicative of amyloid load, markers indicative of the dopaminergic system and markers indicative of the level of oxygenation of the brain.
6. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que au moins un des marqueurs du K-uplet de marqueurs Mk est choisi parmi : 6. Method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that at least one of the markers of the K-uplet of markers Mk is chosen from:
- un marqueur cognitif du sujet ;  - a cognitive marker of the subject;
- un marqueur moteur du sujet ;  - a driving marker of the subject;
- un marqueur d’humeur du sujet ;  - a subject mood marker;
- un marqueur d’autonomie du sujet ;  - a subject autonomy marker;
- un marqueur du stade d’avancement du sujet dans la maladie.  - a marker of the subject's stage of advancement in the disease.
7. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce qu’il comprend, après l’étape (1 E1 ) d’acquisition à un temps T0 d’un N- uplet de marqueur Mn et avant l’étape (1 E3) de détermination d’un modèle de prédiction (MP), une étape de corrections des valeurs de marqueurs aberrantes. 7. Method (100) according to one of the preceding claims characterized in that it comprises, after step (1 E1) of acquisition at time T0 of a N-tuplet of marker Mn and before step (1 E3) for determining a prediction model (MP), a step of correcting the values of outliers.
8. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce qu’il comprend, après l’étape (1 E1 ) d’acquisition à un temps T0 d’un N- uplet de marqueur Mn et avant l’étape (1 E3) de détermination d’un modèle de prédiction (MP), une étape d’ajout d’une valeur prédéterminée pour les valeurs de marqueurs Mn manquantes. 8. Method (100) according to one of the preceding claims characterized in that it comprises, after step (1 E1) of acquisition at time T0 of a N-tuplet of marker Mn and before step (1 E3) for determining a prediction model (MP), a step of adding a predetermined value for the missing marker values Mn.
9. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce qu’il comprend, après l’étape (1 E1 ) d’acquisition à un temps T0 d’un N- uplet de marqueurs Mn et avant l’étape (1 E3) de détermination d’un modèle de prédiction (MP), une étape de contrôle de la qualité des marqueurs d’imagerie. 9. Method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises, after step (1 E1) of acquisition at time T0 of an N-tuplet of markers Mn and before step (1 E3) for determining a prediction model (MP), a step for controlling the quality of the imaging markers.
10. Procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce que l’étape d’acquisition d’un N-uplet de marqueurs Mn de sorte à obtenir une pluralité de N-uplets de marqueurs Mn est effectuée pour une pluralité de temps T0, l’étape de détermination d’un modèle de prédiction prenant en compte les N-uplets de marqueurs Mn pour chaque temps T0 de la pluralité de temps T0. 10. Method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that the step of acquiring an N-tuplet of markers Mn so as to obtaining a plurality of N-tuples of markers Mn is performed for a plurality of times T0, the step of determining a prediction model taking into account the N-tuples of markers Mn for each time T0 of the plurality of times T0 .
1 1. Procédé (200) de prédiction de l’évolution d’un K-uplet de marqueurs Mk chez un sujet pour l’aide au pronostic des pathologies du système nerveux central à l’aide d’un modèle de prédiction (MP) d’un K-uplet de marqueurs Mk obtenu à l’aide d’un procédé (100) selon l’une des revendications précédentes caractérisé en ce qu’il comprend : 1 1. Method (200) for predicting the evolution of a K-tuplet of Mk markers in a subject for aid in the prognosis of pathologies of the central nervous system using a prediction model (MP) of a K-tuplet of Mk markers obtained using a method (100) according to one of the preceding claims, characterized in that it comprises:
- une étape (2E1 ) d’acquisition à un temps T d’un N-uplet de marqueur Mn ;  a step (2E1) of acquisition at time T of a N-tuplet of marker Mn;
- une étape (2E2) de détermination, à partir d’un modèle de prédiction et du N-uplet de marqueurs Mn relatif au sujet, de la valeur prédite du K-uplet de marqueur Mk relative au sujet au temps T+DT.  - a step (2E2) of determining, from a prediction model and the N-tuplet of markers Mn relative to the subject, the predicted value of the K-uplet of marker Mk relative to the subject at time T + DT.
12. Procédé selon la revendication précédente caractérisé en ce qu’il comprend, après étape (2E2) de détermination de la valeur prédite du K- uplet de marqueurs Mk au temps T+DT : 12. Method according to the preceding claim, characterized in that it comprises, after step (2E2) of determining the predicted value of the K-tuplet of markers Mk at time T + DT:
- une étape d’acquisition du K-uplet de marqueurs Mk à l’instant T+DT ;  - a step of acquiring the K-tuplet of markers Mk at the instant T + DT;
- une étape de modification du modèle de prédiction.  - a step of modifying the prediction model.
13. Dispositif (DI) comprenant des moyens pour mettre en oeuvre un procédé (100, 200) selon l’une des revendications précédentes. 13. Device (DI) comprising means for implementing a method (100, 200) according to one of the preceding claims.
14. Programme d'ordinateur comprenant des instructions qui conduisent le dispositif (DI) selon la revendication précédente à exécuter les étapes du procédé (100, 200) selon l’une des revendications 1 à 12. 14. Computer program comprising instructions which lead the device (DI) according to the preceding claim to execute the steps of the method (100, 200) according to one of claims 1 to 12.
15. Support lisible par ordinateur, sur lequel est enregistré le programme d'ordinateur selon la revendication 14. 15. A computer-readable medium on which the computer program according to claim 14 is recorded.
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