EP3684430A2 - Method for reducing microbiological contamination - Google Patents
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- EP3684430A2 EP3684430A2 EP18830208.7A EP18830208A EP3684430A2 EP 3684430 A2 EP3684430 A2 EP 3684430A2 EP 18830208 A EP18830208 A EP 18830208A EP 3684430 A2 EP3684430 A2 EP 3684430A2
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Definitions
- microbiological contaminants or “germs” are to be understood as meaning contaminants, as they are also referred to as bioburden in English, which include, among others, bacteria, spores, yeasts, fungi, viruses, etc.
- containers in particular plastic containers, for food, cosmetics or for medical purposes, in particular
- the microbiological quality of the container or spaces of the container system before filling and / or use is essential. For this purpose, it is neces sary to reduce the microbiological contamination. As in
- container systems include, for example, multi-chamber container, such as Dop pelhunt syringes, or infusion bottles with applied cap.
- multi-chamber container such as Dop pelhunt syringes, or infusion bottles with applied cap.
- BFS process low-fill seal
- the invention has the object zugrun de to provide a simple and fast method that makes it possible to significantly reduce the number of microbiological contaminants on the inner surfaces of a microbiologically sealed space complex geometry and low volume, preferably to sterilize ren , In particular a space adjacent to a filled with a liquid or egg nem solid space of the container system.
- the invention provides for a so-called "chemical sterilization" in which a germicidal medium is introduced into the room
- the medium introduced prior to closure of the room occurs without any additional external supply of energy the medium for germicidal activity in space.
- a germicidal fluid can be metered into the room as a medium.
- the procedure is such that the fluid is at least partially transferred from the liquid phase into the gaseous phase by heating by means of the energy source.
- the fluid can be at least partially evaporated ver, so that there is a distribution of fluid and fluid vapors within the space to be sterilized.
- a particularly rapid evaporation and uniform distribution of fluid and fluid vapors is achievable here, when the energy is introduced to He warming in the form of radiation pulses.
- the energy supply and the selection of the fluid takes place in such a way that the fluid is at least partially chemically changed or degraded during its residence time in space.
- the fluid can be maintained in the room for a residence time that allows at least partial reduction of the concentration of the fluid or degradation products by permeation out of the room.
- the time course of the change in the concentration of the fluid and / or its degradation products in space is followed by spectroscopic methods.
- an evaporation of the fluid by its direct, dielectric heating without substantial heating of the walls bounding the space is especially advantageous.
- This can be done by radio waves in the frequency range from 5 MHz to 50 MHz or by dielectric heating by microwaves, whereby a frequency range from 500 MHz to 30 GHz can be provided, preferably frequencies of 950 MHz or 2450 MHz or 5800 MHz.
- the direct dielectric heating of the fluid allows its direct evaporation and immediate subsequent condensation on the colder walls of the room.
- the water process evaporation, distribution and recondensation
- the fluid provided is an aqueous and / or alcoholic solution which contains chlorine, ozone and / or a peroxide, preferably hydrogen peroxide.
- aqueous and / or alcoholic solution which contains chlorine, ozone and / or a peroxide, preferably hydrogen peroxide.
- an antiseptic can be used which preferably contains at least one alcoholic active substance, more preferably ethanol and / or isopropanol.
- the space forming components may be provided a cap and the head of a container, preferably a container for medical purposes.
- the components can be formed substantially from at least one plastic, preferably from polyolefins, particularly preferably polypropylene or low density polyethylene. These materials do not heat up by radio or microwave radiation or only very slightly so that they provide suitable condensation surfaces for the fluid vapors.
- the filled container in question may advantageously be manufactured according to the BFS method, and the filled container may have a head membrane with at least one depression.
- Such containers which may be multilayered by coextrusion, may, as in FIG.
- Fig. 1 is a drawn in perspective oblique view Diagramdar position of the prior art Infu sion container, on whose neck collar a cap is attached;
- Fig. 2 shows a simplified longitudinal section drawn on Benzol ter of Figure 1 attachable cap.
- FIG. 3 is a simplified longitudinal section of the neck collar of the container of FIG. 1 with attached cap of FIG .. 2
- the inventive method of chemical sterilization is exemplified by the example of a manufactured according to the known BFS method infusion bottle made of plastic with densely applied plastic cap, wherein as the germicidal medium, an aqueous hydrogen peroxide solution is provided.
- the invention can also apply to other container systems mentioned above ge and with other solvents, germicidal agents, such as with known disinfectants (antiseptics), which are also mentioned above.
- the container 1 shown in FIG. 1, which is produced and filled by the BFS process, has a neck collar on the container neck 3, as described in DIN ISO 15759
- Fig. 2 shows a cap 4, which made of a rigid plastic material GE and also according to DIN ISO 15759 is formed and, as shown in FIG.
- a space 6 is tightly enclosed, which extends along the inside of the nikzy-cylindrical side wall 10 of the cap 4 and along the top membrane 8 and bil a space of relatively small volume det, which is chemically sterilized by the method according to the invention.
- a small volume (about 0.01 to 0.3 ml) of an aqueous hydrogen peroxide solution for example by dripping or spraying, is metered onto the head membrane 8 and then the cap 8 is filled with the Collar 2 tightly connected, so that the space 6 is tightly closed.
- the fluid can also be sprayed onto the inner surfaces of the cap 4.
- the direct heating of the introduced fluid is effected by microwave radiation.
- the chemical decomposition of hydrogen peroxide to harmless substances water and oxygen are also hard to reach surfaces such as undercuts, cracks, channels and the like safely achieved.
- microwave pulses are used, which lead to a pulsating continuous, at least partial evaporation and repeated microcondensation of the hydrogen peroxide, a preferred type of condensation, arise in the smallest, not visible to the naked eye droplets.
- This also begins the thermal decomposition of hydrogen peroxide to water and oxygen.
- care must be taken in the known methods of sterilizing insulators with gaseous hydrogen peroxide that a decomposition does not occur in the evaporator.
- An advantage of the method according to the invention is also that no carrier gas is necessary for transporting the gaseous hydrogen peroxide, but gaseous hydrogen peroxide is generated directly in the space 6 to be sterilized and is at least partially degraded there. It was also found that even sensitive products in the container 1 were not measurably impaired. It is believed that the hydrogen peroxide is already largely decomposed before it can come to a noticeable Permea tion into the medium. Due to the low adsorption and permeation of hydrogen peroxide to and in polyolefins, particularly low density polyethylenes, such container materials are preferred. Also, multi-layer containers can be used, such as e.g.
- barrier layers for example, from ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH) or cycloolefinic compo nents such as cycloolefin copolymers COC (trade name Topas) or Cyc loolefinpolymere COP (trade name Zeonor) - the permeation of the germinating agents of the fluid, in particular of oxygen or alcohols into the interior of the container 1 but not through the cap 4.
- EVOH ethylene vinyl alcohol copolymer
- COC trade name Topas
- Cyc loolefinpolymere COP trade name Zeonor
- An advantage of the method according to the invention is the very simple about the liquid phase gravimetric or volumetric metering of the fluid and that the sterilization conditions on the volume of the space 6, the geometry of the container system and their germ load on the introduced into the space 6 and concentration of the Hydrogen peroxide solution (typically 3-35%) is easily customizable, and can be controlled by duration, intensity and pulse shape of the microwave. It has been found that a higher microbial reduction can be achieved by several short-term microwave irradiation cycles than by a few, longer lasting ones.
- the method according to the invention enables simple and direct detection of the leak-free application of the infusion cap 4, for example detection by spectroscopic methods.
- the content of hydrogen peroxide in the gas phase and / or the oxygen content in Saucer 6 can be determined nondestructively.
- PF-LIF photon fragmentation laser-induced fluorescence
- the frequency of the used microwaves is 896 MHz / 915 MHz / 922 MHz (L band) or 2450 MHz (S band) or 5.8 GHz (C band).
- L band 896 MHz / 915 MHz / 922 MHz
- S band 2450 MHz
- C band 5.8 GHz
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Abstract
The invention relates to a method for reducing the microbiological contamination in a closed space (6), formed from at least two components connected to one another (1,4), by introducing a germicidal medium into the space (6).
Description
Verfahren zur Reduktion mikrobiologischer Kontamination Method for reducing microbiological contamination
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion der mikrobiologischen Kontamination in einem abgeschlossenen Raum, gebildet aus mindestens zwei miteinander verbundenen Komponenten. Unter„mikrobiologischen Kontaminanten" oder kurz„Keimen" sollen im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung Kontaminanten verstanden werden, wie sie im Englischen auch als Bioburden bezeichnet sind und zu denen unter anderem Bakterien, Sporen, Hefen, Pilze, Viren etc. gehören. Bei der Herstellung von Behältern, insbesondere Kunststoffbehältern, für Lebensmittel, Kosmetika oder für medizinische Zwecke, insbesondereThe invention relates to a method for reducing the microbiological contamination in a closed space, formed from at least two interconnected components. In the context of the present invention, "microbiological contaminants" or "germs" are to be understood as meaning contaminants, as they are also referred to as bioburden in English, which include, among others, bacteria, spores, yeasts, fungi, viruses, etc. In the production of containers, in particular plastic containers, for food, cosmetics or for medical purposes, in particular
Parenteralia oder für künstliche Ernährung, ist die mikrobiologische Qual ität des Behälters oder von Räumen des Behältersystems vor deren Befüllung und/oder Verwendung von wesentlicher Bedeutung. Hierzu ist es notwen dig, die mikrobiologische Kontamination zu reduzieren. Wie in Parenteralia or for artificial nutrition, the microbiological quality of the container or spaces of the container system before filling and / or use is essential. For this purpose, it is neces sary to reduce the microbiological contamination. As in
DE 198 12 057 A1 beschrieben ist, ist es Stand der Technik, bei der Herstel lung leerer, verschlossener Behälter für pharmazeutische Zwecke die Steril i tät des leeren Behälterinneren durch Autoklavieren oder durch Strahlensteri lisation zu erreichen. Zur Vermeidung der Bildung von Ozon bei der Strah lensterilisation muss der Behälter mit einem Inertgas, wie Stickstoff oder Argon, befüllt werden. Dieses Verfahren setzt strahlenstabile oder für die Autoklavierung ausreichend temperaturstabile Behälter-Werkstoffe voraus.
Selbst Glas braucht hierfür eine chemische Stabilisierung durch Zugabe von Ceroxid (EP 0858975 A1 ). Dieses Verfahren eignet sich nicht für Behälter systeme, bei denen mindestens ein Teil des Systems bereits einen empfind lichen Wirkstoff enthält und dessen anderer Teil unbefüllt ist. Zu diesen Behältersystemen gehören beispielsweise Mehrkammerbehälter, wie Dop pelkammer-Spritzen, oder auch Infusionsflaschen mit aufgebrachter Kappe. Solche Behälter, die nach dem bekannten BFS-Verfahren (Blow-Fill-Seal) hergestellt sind, sind in der Norm DIN ISO 1 5759 detailliert beschrieben. DE 198 12 057 A1 is described, it is state of the art, in the manufac turing empty, sealed container for pharmaceutical purposes, the steril ity of the empty container interior by autoclaving or by Strahlsteri lisation to achieve. In order to avoid the formation of ozone during the radiation sterilization, the container must be filled with an inert gas, such as nitrogen or argon. This method requires radiation stable or sufficiently temperature stable container materials for autoclaving. Even glass needs a chemical stabilization by addition of cerium oxide (EP 0858975 A1). This method is not suitable for container systems in which at least part of the system already contains a sensitive active ingredient and the other part is unfilled. These container systems include, for example, multi-chamber container, such as Dop pelkammer syringes, or infusion bottles with applied cap. Such containers, which are manufactured according to the known BFS process (blow-fill seal), are described in detail in the standard DIN ISO 1 5759.
Bei diesen Behältersystemen ist es erforderlich, den abgeschlossenen, lee ren, komplex geformten Zwischenraum (hier kurz als„Raum" bezeichnet) zwischen dem Kopf einer befüllten Infusionsflasche und deren Kappe sicher zu sterilisieren, ohne das temperaturempfindliche Füllgut, beispielsweise Lösungen von Aminosäuren, in der Flasche in nachteiliger Weise zu beein flussen. In solchen Fällen ist die übliche Terminalsterilisation, die bei Stan dard-Infusionslösungen, wie 0,9 %-Kochsalzlösung, üblicherweise durch Autoklavierung bei Temperaturen von mehr als 100°C durchgeführt wird, nicht möglich. Eine Strahlensterilisation des leeren Raumes durch Elektro nenstrahlen oder Gammastrahlung würde sehr aufwendige und teure Ab schirmungsmaßnahmen des befüllten Behälterteils notwendig machen, um das Füllgut nicht durch Bestrahlung zu schädigen. Eine wie auch immer erzielte Wärmebehandlung, beispielsweise durch Infrarotstrahlung, Laser strahlung oder ähnliches, des leeren Raumes, zur signifikanten Keimzahl- Reduktion durch Wärme, ist wegen der üblicherweise verwendeten Behäl termaterialien, wie Polyethylen niedriger Dichte oder Polypropylen, die nur eine geringe Temperaturstabilität besitzen, nicht möglich. Durch die kom plexe Geometrie des abgeschlossenen Raums und dadurch bedingte Ab schattungseffekte ist auch eine direkte Bestrahlung mit Licht oder Lichtim pulsen generell ungeeignet, um sicher alle Oberflächen zur Ke imzah Deduk tion zu erreichen.
Im Hinblick auf diese Problematik liegt der Erfindung die Aufgabe zugrun de, ein einfaches und schnelles Verfahren anzugeben, das es ermöglicht, die Zahl mikrobiologischer Kontaminanten auf den Innenoberflächen eines mikrobiologisch dicht abgeschlossenen Raums komplexer Geometrie und mit geringem Volumen signifikant zu reduzieren, vorzugsweise zu sterilisie ren, insbesondere einen Raum, der an einen mit einer Flüssigkeit oder ei nem Feststoff befüllten Raum des Behältersystems angrenzt. In these container systems, it is necessary to safely sterilize the sealed, empty, complex shaped space (referred to herein as "space") between the head of a filled infusion bottle and its cap without the temperature-sensitive contents, such as solutions of amino acids, in the In such cases, the usual terminal sterilization, which is usually carried out in standard infusion solutions, such as 0.9% saline, usually by autoclaving at temperatures of more than 100 ° C, is not possible The empty space by electric nenstrahlen or gamma radiation would make very costly and expensive Ab schirmungsmaßnahmen the filled container part necessary not to damage the contents by irradiation .A whatsoever achieved heat treatment, for example by infrared radiation, laser radiation or the like, the empty space , For significant germ reduction heat, is because of the commonly used container materials such as low density polyethylene or polypropylene, which have only a low temperature stability, not possible. Due to the complex geometry of the enclosed space and the resulting shading effects, direct irradiation with light or light pulses is generally unsuitable for reliably reaching all surfaces for key im- mediation. In view of this problem, the invention has the object zugrun de to provide a simple and fast method that makes it possible to significantly reduce the number of microbiological contaminants on the inner surfaces of a microbiologically sealed space complex geometry and low volume, preferably to sterilize ren , In particular a space adjacent to a filled with a liquid or egg nem solid space of the container system.
Erfindungsgemäß ist diese Aufgabe durch das im Patentanspruch 1 angege bene Verfahren gelöst. Demgemäß sieht die Erfindung eine sozusagen „chemische Sterilisation" vor, bei der ein keimtötendes Medium in den Raum eingebracht wird. Im einfachsten Fall kommt es bei dem vor Ver schließen des Raums eingebrachten Medium, ohne dass eine zusätzliche äußere Zufuhr von Energie vorgenommen wird, durch das Medium zur keimtötenden Wirkung im Raum. According to the invention this object is achieved by the angege in claim 1 bene method. Accordingly, the invention provides for a so-called "chemical sterilization" in which a germicidal medium is introduced into the room In the simplest case, the medium introduced prior to closure of the room occurs without any additional external supply of energy the medium for germicidal activity in space.
Eine verstärkte keimtötende Wirkung ist hierbei erreichbar, wenn das Me dium innerhalb des Raums der Wirkung einer Energiequelle ausgesetzt wird. An enhanced germicidal effect is achievable when the medium within the room is exposed to the action of an energy source.
Mit besonderem Vorteil kann als Medium in den Raum ein keimtötendes Fluid dosiert eingebracht werden. With particular advantage, a germicidal fluid can be metered into the room as a medium.
Mit Vorteil wird hierbei so vorgegangen, dass das Fluid durch Erwärmung mittels der Energiequelle zumindest teilweise aus der flüssigen Phase in die gasförmige Phase übergeführt wird. Advantageously, in this case the procedure is such that the fluid is at least partially transferred from the liquid phase into the gaseous phase by heating by means of the energy source.
Mittels der Energiezufuhr kann hierbei das Fluid zumindest teilweise ver dampft werden, so dass es zu einer Verteilung von Fluid und Fluiddämpfen innerhalb des zu sterilisierenden Raums kommt.
Eine besonders schnelle Verdampfung und gleichmäßige Verteilung von Fluid und Fluiddämpfen ist hierbei erreichbar, wenn die Energie zur Er wärmung in Form von Strahlungsimpulsen eingebracht wird. By means of the energy supply, in this case the fluid can be at least partially evaporated ver, so that there is a distribution of fluid and fluid vapors within the space to be sterilized. A particularly rapid evaporation and uniform distribution of fluid and fluid vapors is achievable here, when the energy is introduced to He warming in the form of radiation pulses.
Vorzugsweise erfolgt die Energiezufuhr und die Auswahl des Fluids in der Weise, dass das Fluid während seiner Verweilzeit im Raum zumindest teil weise chemisch verändert bzw. abgebaut wird. Preferably, the energy supply and the selection of the fluid takes place in such a way that the fluid is at least partially chemically changed or degraded during its residence time in space.
Das Fluid kann im Raum für eine Verweilzeit gehalten werden, die eine zumindest teilweise Verminderung der Konzentration des Fluids oder des sen Abbauprodukte durch Permeation aus dem Raum heraus ermöglicht. Vorzugsweise wird der zeitliche Verlauf der Änderung der Konzentration des Fluids und/oder seiner Abbauprodukte im Raum durch spektroskopi sche Methoden verfolgt. Bevorzugt wird hierfür Infrarotspektroskopie, be sonders bevorzugt Laserabsorptionsspektroskopie, eingesetzt. The fluid can be maintained in the room for a residence time that allows at least partial reduction of the concentration of the fluid or degradation products by permeation out of the room. Preferably, the time course of the change in the concentration of the fluid and / or its degradation products in space is followed by spectroscopic methods. For this purpose, preference is given to infrared spectroscopy, particularly preferably laser absorption spectroscopy.
Besonders vorteilhaft erfolgt eine Verdampfung des Fluids durch dessen direkte, dielektrische Erwärmung ohne wesentliche Erwärmung der den Raum begrenzenden Wände. Dies kann durch Radiowellen im Frequenzbe reich von 5 MHz bis 50 MHz erfolgen oder mittels dielektrischer Erwär mung durch Mikrowellen, wobei ein Frequenzbereich von 500 MHz bis 30 GHz vorgesehen sein kann, bevorzugt Frequenzen von 950 MHz oder 2450 MHz oder 5800 MHz. Die direkte dielektrische Erwärmung des Fluids ermöglicht dessen direkte Verdampfung und unmittelbar nachfolgende Kondensation auf den kälteren, der den Raum begrenzenden Wänden. Die ser Vorgang (Verdampfung, Verteilung und Rekondensation) lässt sich so dann durch weitere Strahlungsimpulse in gezieltem Maße wiederholen. Particularly advantageous is an evaporation of the fluid by its direct, dielectric heating without substantial heating of the walls bounding the space. This can be done by radio waves in the frequency range from 5 MHz to 50 MHz or by dielectric heating by microwaves, whereby a frequency range from 500 MHz to 30 GHz can be provided, preferably frequencies of 950 MHz or 2450 MHz or 5800 MHz. The direct dielectric heating of the fluid allows its direct evaporation and immediate subsequent condensation on the colder walls of the room. The water process (evaporation, distribution and recondensation) can then be repeated in a targeted manner by further radiation pulses.
Mit besonderem Vorteil wird als Fluid eine wässrige und/oder alkoholische Lösung vorgesehen, die Chlor, Ozon und/oder ein Peroxid, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, enthält. Diese Lösungen lassen sich mit Hilfe von Mik-
rowellenstrahlung sehr leicht direkt erwärmen und verdampfen; ozon- oder wasserstoffperoxidhaltige Lösungen werden während des Prozesses zu den harmlosen Substanzen Wasser und Sauerstoff chemisch abgebaut. With particular advantage, the fluid provided is an aqueous and / or alcoholic solution which contains chlorine, ozone and / or a peroxide, preferably hydrogen peroxide. These solutions can be solved with the help of very direct heating and vaporization Ozone or hydrogen peroxide-containing solutions are chemically degraded during the process to the harmless substances water and oxygen.
Ebenso kann als Fluid ein Antiseptikum eingesetzt werden, das bevorzugt mindestens einen alkoholischen Wirkstoff, besonders bevorzugt Ethanol und/oder Isopropanol, enthält. Likewise, as the fluid, an antiseptic can be used which preferably contains at least one alcoholic active substance, more preferably ethanol and / or isopropanol.
Als den Raum bildende Komponenten können eine Kappe und der Kopf eines Behälters vorgesehen sein, bevorzugt ein Behälter für medizinische Zwecke. Hierbei können die Komponenten im Wesentlichen aus mindes tens einem Kunststoff gebildet sein, bevorzugt aus Polyolefinen, besonders bevorzugt Polypropylen oder Polyethylen geringer Dichte. Diese Materia lien erwärmen sich durch Radio- oder Mikrowellenstrahlungen nicht oder nur sehr gering, so dass sie gut geeignete Kondensationsflächen für die Fluiddämpfe bieten. As the space forming components may be provided a cap and the head of a container, preferably a container for medical purposes. In this case, the components can be formed substantially from at least one plastic, preferably from polyolefins, particularly preferably polypropylene or low density polyethylene. These materials do not heat up by radio or microwave radiation or only very slightly so that they provide suitable condensation surfaces for the fluid vapors.
Der betreffende befüllte Behälter kann mit Vorteil nach dem BFS-Verfahren hergestellt sein, und der befüllte Behälter kann eine Kopfmembran mit min destens einer Vertiefung aufweisen. Derartige, gegebenenfalls durch Koextrusion mehrschichtig gefertigte Behälter, können, wie in The filled container in question may advantageously be manufactured according to the BFS method, and the filled container may have a head membrane with at least one depression. Such containers, which may be multilayered by coextrusion, may, as in FIG
DE 10 201 3 012 809 A1 gezeigt, ausgebildet sein. DE 10 201 3 012 809 A1, be formed.
Nachstehend ist die Erfindung anhand der Zeichnung im Einzelnen erläu tert. Es zeigen: Below is the invention with reference to the drawing in detail erläu tert. Show it:
Fig. 1 eine in perspektivischer Schrägansicht gezeichnete Teildar stellung eines dem Stand der Technik entsprechenden Infu sionsbehälters, an dessen Halskragen eine Kappe anbringbar ist;
Fig. 2 einen vereinfacht gezeichneten Längsschnitt einer am Behäl ter von Fig. 1 anbringbaren Kappe; und Fig. 1 is a drawn in perspective oblique view Teildar position of the prior art Infu sion container, on whose neck collar a cap is attached; Fig. 2 shows a simplified longitudinal section drawn on Behäl ter of Figure 1 attachable cap. and
Fig. 3 in vereinfachtem Längsschnitt den Halskragen des Behälters von Fig. 1 mit daran angebrachter Kappe von Fig. 2. 3 is a simplified longitudinal section of the neck collar of the container of FIG. 1 with attached cap of FIG .. 2
Unter Bezugnahme auf die beigefügte Zeichnung ist das erfindungsgemäße Verfahren der chemischen Sterilisation exemplarisch am Beispiel einer nach dem an sich bekannten BFS-Verfahren hergestellten Infusionsflasche aus Kunststoff mit dicht aufgebrachter Kunststoffkappe erläutert, wobei als keim tötendes Medium eine wässrige Wasserstoffperoxid-Lösung vorgesehen ist. In analoger Weise lässt sich die Erfindung auch auf andere weiter oben ge nannte Behältersysteme anwenden und mit anderen Lösungsmitteln, keim tötenden Wirkstoffen, wie mit bekannten Desinfektionsmitteln (Antiseptika), die oben ebenfalls erwähnt sind. Der in Fig. 1 dargestellte, mit 1 bezeichne- te Behälter, der nach dem BFS-Verfahren hergestellt und befüllt ist, weist, wie in DIN ISO 15759 beschrieben ist, am Behälterhals 3 einen HalskragenWith reference to the attached drawing, the inventive method of chemical sterilization is exemplified by the example of a manufactured according to the known BFS method infusion bottle made of plastic with densely applied plastic cap, wherein as the germicidal medium, an aqueous hydrogen peroxide solution is provided. In an analogous manner, the invention can also apply to other container systems mentioned above ge and with other solvents, germicidal agents, such as with known disinfectants (antiseptics), which are also mentioned above. The container 1 shown in FIG. 1, which is produced and filled by the BFS process, has a neck collar on the container neck 3, as described in DIN ISO 15759
2 und oberhalb desselben eine den dichten Behälterverschluss bildende Kopfmembran 8 auf, die für einen Infusionsvorgang perforierbar ist. 2 and above the same a tight container closure forming head membrane 8, which is perforable for an infusion process.
Die Fig. 2 zeigt eine Kappe 4, die aus einem steifen Kunststoffwerkstoff ge fertigt und ebenfalls gemäß DIN ISO 15759 ausgebildet ist und, wie in Fig.Fig. 2 shows a cap 4, which made of a rigid plastic material GE and also according to DIN ISO 15759 is formed and, as shown in FIG.
3 gezeigt, am Kappenrand entlang einer Schweißstelle 7 mit dem Halskra gen 2 des Behälters 1 dicht verschweißbar ist, beispielsweise mittels Spie gelschweißens. Die Kappe 4 könnte mit dem Behälter 1 auch durch Um spritzen dicht verbunden sein. Wie in Fig. 2 und 3 gezeigt, befindet sich an den Öffnungsbereichen der Oberseite der Kappe 4 an Stellen, die für einen Infusionsvorgang von einer Kanüle oder einem Dorn durchstechbar sind, Elastomerelemente 5, die das System bei der Verwendung abdichten. Die Elastomerelemente 5 sind, wie dies beispielsweise in der einen nachveröf-
fentlichten Stand der Technik zeigenden Anmeldung DE 10 201 7 000 048.4 beschrieben ist, aus einem Elastomer gebildet, der für stoffschlüssiges Verschweißen mit dem Material der Kappe 4 geeignet ist. Wie die Fig. 3 zeigt, ist bei mit dem Halskragen 2 verbundener Kappe 4 in dieser ein Raum 6 dicht eingeschlossen, der sich entlang der Innenseite der kreiszy lindrischen Seitenwand 10 der Kappe 4 und entlang der Kopfmembran 8 erstreckt und einen Zwischenraum verhältnismäßig geringen Volumens bil det, der durch das erfindungsgemäße Verfahren chemisch sterilisiert wird. Bei dem hier zu beschreibenden Beispiel des Verfahrens wird hierzu auf die Kopfmembran 8 ein geringes Volumen (ca. 0,01 bis 0,3 ml) einer wässrigen Wasserstoffperoxid-Lösung, beispielsweise durch Tropfen oder Sprühen, dosiert aufgebracht und sodann die Kappe 8 mit dem Halskragen 2 dicht verbunden, so dass der Raum 6 dicht abgeschlossen ist. Alternativ kann das Fluid auch auf die Innenoberflächen der Kappe 4 aufgesprüht werden. Die direkte Erwärmung des eingebrachten Fluids erfolgt durch Mikrowellen strahlung. Dies hat den Vorteil, dass das Fluid unmittelbar erwärmt wird, während die Wände des Raums 6, wenn überhaupt, nur sehr gering er wärmt werden, die Strahlung selbst also nur indirekt zur Keimzahlreduktion beiträgt. Bei einer bevorzugten Frequenz der Mikrowellenstrahlung im Fre quenzbereich von 500 MHz bis 30 GHz kommt es zu einer zumindest teilweisen Verdampfung des Fluids und damit zu einer homogenen Vertei lung innerhalb des Raumes 6. Bedingt durch die Volumenzunahme bei der Verdampfung kommt es hierbei im Raum 6 zu einem Überdruck und damit zu einer druckbedingten Überhitzung des Wasserstoffperoxids. Dies iniitiert zum einen die chemische Zersetzung des Wasserstoffperoxids zu den harm losen Substanzen Wasser und Sauerstoff, zum andere werden hierbei auch schwer zugängliche Oberflächen, wie Hinterschnitte, Spalten, Kanäle und dergleichen sicher erreicht.
Vorteilhaft werden Mikrowellenimpulse eingesetzt, die zu einer pulsierend fortlaufenden, zumindest teilweisen Verdampfung und wiederholten Mikrokondensation des Wasserstoffperoxids führen, einer bevorzugten Art der Kondensation, bei der kleinste, mit dem bloßen Auge nicht sichtbare Tröpfen entstehen. Hierbei beginnt auch die thermische Zersetzung des Wasserstoffperoxids zu Wasser und Sauerstoff. Im Gegensatz hierzu muss bei den bekannten Verfahren der Sterilisation von Isolatoren mit gasförmi gem Wasserstoffperoxid sorgfältig darauf geachtet werden, dass eine Zerset zung im Verdampfer nicht eintritt. 3, at the cap edge along a weld 7 with the Halskra gene 2 of the container 1 is tightly welded, for example by means of Spie gelschweißens. The cap 4 could be tightly connected to the container 1 by syringes too. As shown in Figures 2 and 3, at the opening portions of the top of the cap 4, at locations pierceable by a cannula or mandrel for infusion, there are elastomeric elements 5 which seal the system in use. The elastomer elements 5 are, as shown for example in the one Published prior art application DE 10 201 7 000 048.4 is described, formed from an elastomer which is suitable for cohesive welding with the material of the cap 4. As shown in FIG. 3, when connected to the neck collar 2 cap 4 in this a space 6 is tightly enclosed, which extends along the inside of the kreiszy-cylindrical side wall 10 of the cap 4 and along the top membrane 8 and bil a space of relatively small volume det, which is chemically sterilized by the method according to the invention. In the example of the method to be described here, a small volume (about 0.01 to 0.3 ml) of an aqueous hydrogen peroxide solution, for example by dripping or spraying, is metered onto the head membrane 8 and then the cap 8 is filled with the Collar 2 tightly connected, so that the space 6 is tightly closed. Alternatively, the fluid can also be sprayed onto the inner surfaces of the cap 4. The direct heating of the introduced fluid is effected by microwave radiation. This has the advantage that the fluid is heated directly, while the walls of the space 6, if at all, it is only very low he warms, so the radiation itself contributes only indirectly to the reduction in germ number. At a preferred frequency of the microwave radiation in Fre quenzbereich of 500 MHz to 30 GHz, there is an at least partial evaporation of the fluid and thus to a homogeneous distri ment within the space 6. Due to the increase in volume during evaporation, it comes here in the room 6 an overpressure and thus to a pressure-related overheating of the hydrogen peroxide. This iniitiert on the one hand, the chemical decomposition of hydrogen peroxide to harmless substances water and oxygen, on the other hand are also hard to reach surfaces such as undercuts, cracks, channels and the like safely achieved. Advantageously, microwave pulses are used, which lead to a pulsating continuous, at least partial evaporation and repeated microcondensation of the hydrogen peroxide, a preferred type of condensation, arise in the smallest, not visible to the naked eye droplets. This also begins the thermal decomposition of hydrogen peroxide to water and oxygen. In contrast, care must be taken in the known methods of sterilizing insulators with gaseous hydrogen peroxide that a decomposition does not occur in the evaporator.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht auch darin, dass kein Trägergas zum Transport des gasförmigen Wasserstoffperoxids notwendig ist, sondern gasförmiges Wasserstoffperoxid direkt im zu sterilisierenden Raum 6 erzeugt und dort zumindest teilweise abgebaut wird. Auch konnte festgestellt werden, dass auch empfindliche Füllgüter im Behälter 1 nicht messbar beeinträchtigt wurden. Es wird vermutet, dass das Wasserstoffper oxid bereits weitgehend zersetzt ist, bevor es zu einer merklichen Permea tion ins Füllgut kommen kann. Aufgrund der niedrigen Adsorption und Permeation von Wasserstoffperoxid zu und in Polyolefinen, insbesondere zu Polyethylenen geringer Dichte, sind solche Behältermaterialien vorzu ziehen. Ebenfalls können Mehrschichtbehälter eingesetzt werden, wie z.B. in DE 103 47 908 A1 beschrieben, deren Sperrschichten - beispielsweise aus Ethylenvinylalkoholcopolymer (EVOH) oder cycloolefinischen Kompo nenten wie Cycloolefin-Copolymere COC (Handelsname Topas) oder Cyc- loolefinpolymere COP (Handelsname Zeonor) - die Permeation der keimtö tenden Wirkstoffe des Fluids, insbesondere von Sauerstoff oder Alkoholen ins Innere des Behälters 1 jedoch nicht durch die Kappe 4 minimieren.An advantage of the method according to the invention is also that no carrier gas is necessary for transporting the gaseous hydrogen peroxide, but gaseous hydrogen peroxide is generated directly in the space 6 to be sterilized and is at least partially degraded there. It was also found that even sensitive products in the container 1 were not measurably impaired. It is believed that the hydrogen peroxide is already largely decomposed before it can come to a noticeable Permea tion into the medium. Due to the low adsorption and permeation of hydrogen peroxide to and in polyolefins, particularly low density polyethylenes, such container materials are preferred. Also, multi-layer containers can be used, such as e.g. in DE 103 47 908 A1 whose barrier layers - for example, from ethylene vinyl alcohol copolymer (EVOH) or cycloolefinic compo nents such as cycloolefin copolymers COC (trade name Topas) or Cyc loolefinpolymere COP (trade name Zeonor) - the permeation of the germinating agents of the fluid, in particular of oxygen or alcohols into the interior of the container 1 but not through the cap 4.
Auch können mit Vorteil Behälter-Kopfstücke mit Vertiefungen in der Kopfmembran verwendet werden, wie sie beispielsweise in DE 10 201 3 012 809 A1 detailliert dargestellt sind.
Ein Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die über die Flüssigphase sehr einfache gravimetrische oder volumetrische Dosierbarkeit des Fluids und, dass die Sterilisationsbedingungen an das Volumen des Raumes 6, an die Geometrie des Behältersystems und an deren Keimbelastung über die in den Raum 6 eingebrachte Menge und Konzentration der Wasserstoffper oxid-Lösung (typischerweise 3- 35 %) einfach anpassbar ist, sowie über Dauer, Intensität und Impulsform der Mikrowelle geregelt werden kann. Es hat sich herausgestellt, dass eine höhere Keimzahlreduktion durch mehrere kurzzeitige Mikrowellenbestrahlungszyklen erzielt werden kann, als durch wenige, länger andauernde. Überdies hat sich gezeigt, dass erhöhte Was serstoffperoxid-Konzentrationen in der Gasphase vorteilhaft zu verstärkter Keimzahlreduktion führen, und die Verwendung von ethanolisch-wässrigen Wasserstoffperoxid lösungen die Benetzung der zu sterilisierenden Oberflä chen verbessert und damit auch die Keimzahlreduktion verstärkt. It is also advantageous to use container head pieces with recesses in the head membrane, as shown in detail in DE 10 201 3 012 809 A1, for example. An advantage of the method according to the invention is the very simple about the liquid phase gravimetric or volumetric metering of the fluid and that the sterilization conditions on the volume of the space 6, the geometry of the container system and their germ load on the introduced into the space 6 and concentration of the Hydrogen peroxide solution (typically 3-35%) is easily customizable, and can be controlled by duration, intensity and pulse shape of the microwave. It has been found that a higher microbial reduction can be achieved by several short-term microwave irradiation cycles than by a few, longer lasting ones. Moreover, it has been shown that elevated hydrogen peroxide concentrations in the gas phase advantageously lead to an increased reduction in germ count, and the use of ethanolic-aqueous hydrogen peroxide solutions improves the wetting of the surfaces to be sterilized and thus also increases the reduction in germ number.
Versuche zum Nachweis der Keimzahlreduktion wurden mittels Bio- Indikatoren mit Sporen des Geobacillus stearothermophilus durchgeführt. Auf Kopfmembranen 8 unterschiedlichen Durchmessers (20 - 30 mm) von befüllten 250 ml Infusionsflaschen aus LDPE wurden 0,02 - 0,2 ml 35 % wässrige H202-Lösung aufgegeben und eine HDPE-Kappe 4 aufgeschweißt. Das Volumen der so gebildeten Räume 6 lag im Bereich von durchschnitt lich ca. 1 ml bis ca. 3 ml. Sterilisationsversuche wurden mit einer Mikrowel lenkammer mit einer einstellbaren Mikrowellenleistung von 0,6 KW bis 6 KW und einer MW-Sendefrequenz von 2450 MHz durchgeführt. Die Ein strahlung erfolgte parallel zur Kopfmembran 8, also senkrecht zur Längs achse des Behälters 1 . Der befüllte Bereich des Behälters 1 wurde zusätz lich mit einem engmaschigen Drahtnetz abgeschirmt. Attempts to detect the reduction in germ count were carried out by means of bio-indicators with spores of Geobacillus stearothermophilus. On head membranes 8 different diameters (20-30 mm) of filled 250 ml infusion bottles of LDPE 0.02-0.2 ml 35% aqueous H 2 O 2 solution were abandoned and a HDPE cap 4 welded. The volume of the spaces 6 thus formed was in the range of average Lich about 1 ml to about 3 ml. Sterilisationsversuche were performed with a microwave chamber with a microwave adjustable power of 0.6 KW to 6 KW and a MW transmission frequency of 2450 MHz , A radiation took place parallel to the head membrane 8, that is perpendicular to the longitudinal axis of the container. 1 The filled area of the container 1 was screened additional Lich with a close-meshed wire mesh.
Überraschenderweise gelang eine signifikante Keimzahlreduktion auch in engen, nur wenige Millimeter breiten Spalten, insbesondere zwischen der Kopfmembran 8 und der Kappe 4 sowie zwischen Behälterkopf und dem
zylindrischen Teil 10 der Kappe 4. Dies gelang umso besser, je häufiger es zur Mikrokondensation kam, also mit erhöhter Anzahl von Bestrahlungszyk len und daraus resultierenden Druckimpulsen. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht überdies den einfachen und direkten Nachweis der leckagefreien Aufbringung der Infusionskappe 4, beispielsweise einen Nachweis durch spektroskopische Methoden. Hierzu kann der Gehalt an Wasserstoffperoxid in der Gasphase und/oder der Sau erstoffgehalt im Raum 6 zerstörungsfrei bestimmt werden. Hierzu eignen sich beispielsweise Laserabsorptionsspektrometer mit typischen Wellenlän gen im Infrarotbereich zwischen 760 nm und 2000 nm. Alternativ kann die Konzentration des gasförmigen Wasserstoffperoxids durch Photo- Fragmentation-Laser-induzierte Fluoreszenz (PF-LIF) verfolgt und gemessen werden. Surprisingly, a significant reduction in germ number was also achieved in narrow gaps only a few millimeters wide, in particular between the head membrane 8 and the cap 4 and between the container head and the head cylindrical part 10 of the cap 4. This was possible the better, the more often it came to microcondensation, so len with increased number of Irradiationzyk and resulting pressure pulses. In addition, the method according to the invention enables simple and direct detection of the leak-free application of the infusion cap 4, for example detection by spectroscopic methods. For this purpose, the content of hydrogen peroxide in the gas phase and / or the oxygen content in Saucer 6 can be determined nondestructively. For example, laser absorption spectrometers with typical wavelengths in the infrared range between 760 nm and 2000 nm are suitable for this purpose. Alternatively, the concentration of the gaseous hydrogen peroxide can be monitored and measured by photon fragmentation laser-induced fluorescence (PF-LIF).
Zur Erzeugung der Mikrowellenpulse reichen typischerweise geringe Leis tungen aus, vorzugsweise beträgt die Frequenz der verwendeten Mikrowel len 896 MHz / 915 MHz / 922 MHz (L Band) oder 2450 MHz (S Band) o- der 5,8 GHz (C Band). Bei der Verwendung von Radiowellen (Frequenzbe- reich 5 - 50 MHz) sind zwar wegen der schwächeren Ankopplung höhere Leistungen erforderlich, jedoch kommt es zu weniger Interferenzen, was sogenannte Hotspots wesentlich reduziert, wie sie bei Verwendung von Mikrowellen nicht immer zu vermeiden sind.
Low power typically suffices to generate the microwave pulses, preferably the frequency of the used microwaves is 896 MHz / 915 MHz / 922 MHz (L band) or 2450 MHz (S band) or 5.8 GHz (C band). When using radio waves (frequency range 5 - 50 MHz) higher power is required due to the weaker coupling, but there is less interference, which significantly reduces so-called hotspots, which are not always avoidable when using microwaves.
Claims
1 . Verfahren zur Reduktion der mikrobiologischen Kontamination in ei nem abgeschlossenen Raum (6), gebildet aus mindestens zwei mitei- nander verbundenen Komponenten (1 ,4), durch Einbringen eines keimtötenden Mediums in den Raum (6). 1 . Method for reducing the microbiological contamination in a closed space (6), formed from at least two components (1, 4) connected to one another, by introducing a germicidal medium into the space (6).
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Me dium innerhalb des Raumes (6) der Wirkung einer Energiequelle aus gesetzt wird. 2. The method according to claim 1, characterized in that the medium is set within the space (6) of the action of an energy source.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Medium in den Raum (6) ein keimtötendes Fluid, bevorzugt in flüssi ger Form, eingebracht wird. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that as medium in the space (6) a germicidal fluid, preferably in flüssi ger form, is introduced.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Fluid zumindest teilweise aus der flüssigen Phase in die gasförmige Phase übergeht, bevorzugt durch Erwärmung mittels einer Energiequelle in die gasförmige Phase übergeführt wird. 4. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the fluid passes at least partially from the liquid phase into the gaseous phase, preferably is converted by heating by means of an energy source in the gaseous phase.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Fluid im Raum (6) zumindest einmal teilweise verdampft und kondensiert, bevorzugt mehrfach verdampft und re- kondensiert wird. 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the fluid in the space (6) at least once partially evaporated and condensed, preferably repeatedly evaporated and recondensed.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Energie zur Erwärmung in Form von Strah lung, bevorzugt in Form von Strahlungsimpulsen eingebracht wird. 6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the energy for heating in the form of ent radiation, preferably in the form of radiation pulses is introduced.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Strahlung im Wesentlichen nur das Fluid di rekt erwärmt.
7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the radiation substantially only directly heats the fluid di.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass das Fluid während seiner Verweilzeit im Raum (6) zumindest teilweise chemisch verändert und/oder abgebaut wird. 8. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the fluid during its residence in the space (6) is at least partially chemically modified and / or degraded.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge 9. The method according to any one of the preceding claims, characterized ge
kennzeichnet, dass das Fluid im Raum (6) für eine Verweilzeit gehal ten wird, die eine zumindest teilweise Verminderung der Konzentra tion des Fluids und/oder dessen Abbauprodukte durch Permeation aus dem Raum (6) heraus ermöglicht. indicates that the fluid is held in the space (6) for a residence time which allows at least partial reduction of the concentration of the fluid and / or its degradation products by permeation out of the space (6).
10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge 10. The method according to any one of the preceding claims, characterized ge
kennzeichnet, dass der Verlauf der Änderung der Konzentration des Fluids und/oder seiner Abbauprodukte im Raum (6) durch zerstö rungsfreie, bevorzugt spektroskopische Methoden verfolgt wird. indicates that the course of the change in the concentration of the fluid and / or its degradation products in space (6) is followed by destruction-free, preferably spectroscopic methods.
1 1 .Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge 1 1 .Verfahren according to any one of the preceding claims, characterized ge
kennzeichnet, dass eine Verdampfung des Fluids durch dielektrische Erwärmung durch Radiowellen im Frequenzbereich von 5 MHz bis 50 MHz erfolgt. indicates that the fluid is vaporized by dielectric heating by radio waves in the frequency range from 5 MHz to 50 MHz.
12. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge 12. The method according to any one of the preceding claims, characterized ge
kennzeichnet, dass eine Verdampfung des Fluids durch dielektrische Erwärmung durch Mikrowellen im Frequenzbereich von 500 MHz bis 30 GHz erfolgt, bevorzugt mit Frequenzen von 91 5 MHz oder 2450 MHz oder 5800 MHz. indicates that the fluid is vaporized by microwave heating in the frequency range of 500 MHz to 30 GHz, preferably at frequencies of 91 5 MHz or 2450 MHz or 5800 MHz.
1 3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge 1 3. The method according to any one of the preceding claims, characterized ge
kennzeichnet, dass als Fluid eine Lösung vorgesehen wird, die Chlor, Ozon oder ein Peroxid, bevorzugt Wasserstoffperoxid, enthält. indicates that the fluid provided is a solution which contains chlorine, ozone or a peroxide, preferably hydrogen peroxide.
14. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge 14. The method according to any one of the preceding claims, characterized ge
kennzeichnet, dass als Fluid eine Lösung vorgesehen wird, die Was-
ser und/oder mindestens einen Alkohol, bevorzugt Wasser und Etha nol, als Lösungsmittel enthält. indicates that a solution is provided as the fluid which and / or at least one alcohol, preferably water and ethanol, as solvent.
1 5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass als Fluid ein Antiseptikum vorgesehen wird, das bevorzugt mindestens einen alkoholischen Wirkstoff, besonders be vorzugt Ethanol und/oder Isopropanol, enthält. 1 5. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that an antiseptic is provided as the fluid, which preferably contains at least one alcoholic active substance, particularly preferably ethanol and / or isopropanol.
1 6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass als den Raum (6) bildende Komponenten eine Kappe (4) und der Kopf (2) eines Behälters (1 ) vorgesehen sind, be vorzugt ein befüllter Behälter (1 ) für medizinische Zwecke. 1 6. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that as the space (6) forming components, a cap (4) and the head (2) of a container (1) are provided, preferably be a filled container (1) for medical purposes.
1 7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass die Komponenten (2,4) im Wesentlichen aus mindestens einem Kunststoff gebildet sind, bevorzugt Polyolefin, be sonders bevorzugt Polypropylen und/oder Polyethylen. 1 7. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the components (2,4) are essentially formed of at least one plastic, preferably polyolefin, be particularly preferably polypropylene and / or polyethylene.
18. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass der befüllte Behälter (1 ) nach dem BFS-Verfahren hergestellt wird. 18. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the filled container (1) is produced by the BFS process.
1 9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass der befüllte Behälter (1 ) eine Kopfmembran (8) mit mindestens einer Vertiefung aufweist. 1 9. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the filled container (1) has a head membrane (8) with at least one recess.
20. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge kennzeichnet, dass der befüllte Behälter (1 ) ein mehrschichtiger Be hälter ist, mit bevorzugt mindestens einer Schicht enthaltend Ethylen vinylalkoholcopolymer oder Cycloolefinpolymer oder Cycloolefinco- polymer.
20. The method according to any one of the preceding claims, characterized in that the filled container (1) is a multilayer Be container, preferably with at least one layer containing ethylene vinyl alcohol copolymer or cycloolefin polymer or Cycloolefinco- polymer.
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