EP3625277A1 - Polyacetals phenoliques biodegradables ayant des proprietes antiradicalaires, antioxydantes et antimicrobiennes - Google Patents

Polyacetals phenoliques biodegradables ayant des proprietes antiradicalaires, antioxydantes et antimicrobiennes

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Publication number
EP3625277A1
EP3625277A1 EP18735356.0A EP18735356A EP3625277A1 EP 3625277 A1 EP3625277 A1 EP 3625277A1 EP 18735356 A EP18735356 A EP 18735356A EP 3625277 A1 EP3625277 A1 EP 3625277A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenolic
group
alkyl
benzyl
polyacetals
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP18735356.0A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Florent ALLAIS
Abderrahim REKLA
Amandine FLOURAT
Tiphaine CLEMENT
Bastien KAUFFMANN
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Institut des Sciences et Industries du Vivant et de lEnvironnement AgroParisTech
Original Assignee
Institut des Sciences et Industries du Vivant et de lEnvironnement AgroParisTech
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Institut des Sciences et Industries du Vivant et de lEnvironnement AgroParisTech filed Critical Institut des Sciences et Industries du Vivant et de lEnvironnement AgroParisTech
Publication of EP3625277A1 publication Critical patent/EP3625277A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G4/00—Condensation polymers of aldehydes or ketones with polyalcohols; Addition polymers of heterocyclic oxygen compounds containing in the ring at least once the grouping —O—C—O—
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants

Definitions

  • the present invention relates to phenolic polymers. It relates more particularly phenolic polyacetals, their method of preparation and their applications. By way of example, these polymers can be obtained from vanillin or eugenol. In a particular embodiment, the phenolic functions of the polyacetals are free.
  • the polyacetals according to the invention can be obtained from biosourced raw materials.
  • Vanillin (C 8 H 8 0 3 ) is a metabolite, mainly known for its aromatic properties. It has a wide range of applications in the food industry as a flavoring agent and in perfumery as an additive. It is also used as an antioxidant, antifoam, vulcanization inhibitor and precursor for the pharmaceutical and agrochemical industries.
  • Eugenol the main component of Clove Essential Oil (Eugenia caryophyllata L), is an inexpensive and readily available phenylpropene, known since antiquity, and used as a medicinal agent, but also for seasoning and bleaching. food preservation.
  • Eugenol is considered a natural antimicrobial, but it is also used as a perfume and flavoring agent in different varieties of cosmetics and food products.
  • eugenol has shown several other interesting biological activities, acting as antioxidant, anti-inflammatory, antispasmodic, antidepressant, anti-toxic and anticancer.
  • Vanillin and eugenol are both widely exploited, serving as raw material for the synthesis of other natural products and their analogues, bioactive compounds, heterocycles, macrocycles and especially polymers.
  • the anti-radical, anti-oxidant and antimicrobial properties of these phenolic compounds are generally lost during the synthesis of polymers. It would be interesting to combine the properties of phenolic compounds with those of polymers known for their thermal stability. In addition, in a sustainable development approach, it is desirable to favor biobased raw materials to manufacture such polymers. State of the prior art and its disadvantages
  • the polymerization of phenolic compounds can be obtained by various methods known to those skilled in the art such as a direct mono- or di-functionalization of the compound, a grafting of the compound on an existing polymer or a coupling of two compounds to give a bi-aromatic monomer.
  • a method of dimerization of phenolic compounds in the presence of laccase has been described in US Patent 2016/257846.
  • Processes of polymerization by formation of acetals have been described.
  • US applications 2015/0025278 and US 2015/0031847 describe the preparation of aromatic polyacetals; these, however, have no phenol function, and therefore do not have the properties related to these functions.
  • the inventors have provided novel aromatic biodegradable aromatic polymeric structures in which the phenol functions are free conferring on them antiradical, antioxidant and antimicrobial properties, as well as a process for the preparation of such polymers.
  • polyacetal-type polymers by engaging these aldehyde functions in acetal bonds (labile bonds under aqueous conditions) with polyols such as pentaerythritol, di (trimethylolpropane), trehalose, 3,3 '- (6,6'-dihydroxy-5,5'-dimethoxy- [1,1'-biphenyl] -3,3'-diyl) bis (propane-1,2-diol) or 1,2,4,5-benzenetraol. Since the acetal bonds are labile under aqueous conditions, the polyacetal-type polymers are biodegradable under aqueous conditions. In addition, they have the same properties as the phenols from which they are derived (eg, antioxidant, antimicrobial) ( Figure 2). The properties of these new polyacetal polymers are therefore very interesting.
  • polyols such as pentaerythritol, di (trimethylolpropane), trehalose, 3,3
  • polyacetals can also be obtained from eugenol.
  • a first object of the present invention relates to a process for the preparation of phenolic polyacetal compounds of formula (I), (II) or (III):
  • R 1, R 1, R 2, R '2, R 3 and R' 3 are identical to or different from each other and each represents a hydrogen atom (H), a chlorine atom (Cl), a bromine atom ( Br), an iodine atom (I), a fluorine atom (F), an alkyl group, a benzyl, X-alkyl, optionally substituted, X-benzyl, optionally substituted, X-acyl, B (OR ') 2 , NH-R', N0 2 , S-R'-O or S0 2 -R
  • R ' represents an alkyl group or an aryl group
  • R 4 and R ' 4 represent H or a protecting group of acetyl, alkyl (methyl, ethyl %) or benzyl (Bn).
  • Y and Y ' are identical to or different from each other and each represents a deconjugant group having no epoxide nucleus, no aziridine nucleus or phenol group,
  • Z is a molecule capable of forming two acetal functions with the aldehydes of the bis-aromatic compounds
  • n is a positive integer, comprising the following steps:
  • a method according to the invention comprising the steps a. to c. allows to prepare polyacetals whose phenolic functions are protected.
  • R4 and R4 ' are both a protecting group and therefore the phenolic functions of the polymer are protected.
  • the method according to the invention may further comprise a step d. corresponding to a step of deacetylation and / or dealkylation and / or hydrogenation of the polyacetals formed in step c. to form polyacetals of which at least a part of the phenol functions are free.
  • all the phenolic functions of the polymer are free, with R 4 and R 4 > representing an H.
  • the term "deconjugant group” means a group which does not allow a conjugation between the aromatic nucleus (ie, not allowing the delocalization of the electrons from the aromatic nucleus, or else electrically isolating the aromatic nucleus) and the substituent aldehyde carrier in the para position of OR 4 .
  • the deconjugating groups Y and Y ' may correspond to a saturated alkyl chain or a saturated carbon ring.
  • Z is a molecule capable of forming two acetals, that is to say represents any type of molecule comprising at least 4 alcohol functions.
  • the tetraol of formula Z (OH) 4 may be erythritol, pentaerythritol or a tetraol derivative such as ditrimethylolpropane.
  • Figure 1 summarizes, for illustrative purposes, the various steps of such a method.
  • the fact that the polyacetals comprise "free phenol functions" means that at least part of the phenol functions of the polymers are free. They can all be free, or some can be protected.
  • the polyacetals according to the invention comprise at least one free phenolic function.
  • a "protected phenolic function” is a phenolic function containing a "cleavable” protecting group chosen from an alkyl (methyl, ethyl, etc.) group, a benzyl (Bn) group or an acetyl group.
  • the protection with an acetyl group has the advantage of allowing the deprotection of the phenolic function in a basic aqueous medium.
  • the phenolic function is protected by acetylation.
  • the oxidation reaction of step a. can be carried out in the presence of peroxidase (HRP), metals (e.g., copper, iron such as iron sulfate), or oxidases such as laccases.
  • HRP peroxidase
  • metals e.g., copper, iron such as iron sulfate
  • oxidases such as laccases.
  • the oxidation reaction of step a. is performed in the presence of laccase.
  • step a. of a process carried out from vanillin and eugenol are shown in FIG.
  • the enzymatic dimerization conditions applied in step a are the following :
  • Step b. protection of the phenol functions may consist of alkylation (especially methylation or ethylation) or acetylation or benzylation, or a combination of two or three of these reactions.
  • the phenol functions are acetylated in order to make it possible to "release" by deacetylation (in particular under basic conditions) these functions after polycondensation.
  • deacetylation in particular under basic conditions
  • FIG. 3 An example of a process involving acetylation and deacetylation is shown in Figure 3.
  • step c. can be carried out under reduced pressure and can be catalyzed by an acid such as para-toluenesulphonic acid, acid resins, pyridinium p-toluenesulphonate (PPTS).
  • PPTS pyridinium p-toluenesulphonate
  • This step requires the presence of polyalcohols whose number of alcohol function is greater than or equal to 4.
  • the polycondensation step is carried out in the presence of tetraols.
  • tetraols may be for example di-trimethylolpropane, pentaerythritol.
  • Step d. deacetylation and / or demethylation and / or debenzylation of the polyacetals can be carried out:
  • a base for example pyrrolidine or carbonate
  • Figure 3 illustrates an example of a process for preparing phenolic polyacetals from vanillin.
  • the polyacetals obtained have interesting thermal properties, in particular a very high stability at temperatures above 170 ° C, or even above 300 ° C.
  • the polyacetals obtained have biological properties of interest related to the presence of free phenols: they retain the properties of the starting phenolic compounds, especially their antioxidant, anti-radical and antimicrobial properties.
  • the polyacetal polymers Compared to phenolic dimeric compounds, the polyacetal polymers exhibit a very high degree of biodegradability, that is to say that their catalytic degradation is obtained in aqueous medium by simple acid catalysis (pH ⁇ 7), without enzymatic intervention.
  • the method according to the invention allows the use of biosourced raw materials for the preparation of highly biodegradable polymers carrying multiple biological activities and of great interest. It is however possible to implement the process using raw materials that are not bio-based.
  • a second subject of the invention relates to a polyacetal phenolic compound of general formula (I), (II) or (III):
  • R 1, R 1, R 2, R '2, R 3 and R' 3 are identical to or different from each other and each represents a hydrogen atom (H), a chlorine atom (Cl), a bromine atom ( Br), an iodine atom (I), a fluorine atom (F), an alkyl group, a benzyl, X-alkyl, optionally substituted, X-benzyl, optionally substituted, X-acyl, B (OR ') 2 , NH-R', N0 2 , S-R'-O or S0 2 -R
  • R ' represents an alkyl group or an aryl group
  • R 4 and R ' 4 represent a protective group of acetyl, alkyl or benzyl type
  • Y and Y ' are identical to or different from each other and each represents a deconjugant group having no epoxide nucleus, no aziridine nucleus or phenol group, Z is a molecule capable of forming two acetal functions with the aldehydes of the bis-aromatic compounds,
  • n is a positive integer.
  • the phenolic polymers of general formula (I) relate to polyacetals comprising protected phenol functions when R 4 and R ' 4 are protecting groups.
  • polyacetals can be obtained from phenolic compounds such as vanillin or eugenol.
  • a polyacetal obtained from vanillin will for example be composed of a chain of entities (monomers) of formula (II) as represented below. It will be noted here the presence of two free phenol functions per monomer.
  • a third object of the invention relates to the use of polyacetals according to the invention and in particular polyacetals having free phenol functions in any type of industry: agro-food, cosmetics, hygiene and therapy.
  • Polyacetals exhibiting free acetal functions retain the properties of the phenolic compounds that compose them, as shown schematically in FIG. 4. They exhibit, in particular, very good anti-radical / antioxidant (DPPH test) and antimicrobial activities, in particular vis-à-vis Gram-like bacteria such as E. Coli and Gram + bacteria such as B. Subtilis. Thus, they can be used as a therapeutic agent.
  • DPPH test very good anti-radical / antioxidant
  • antimicrobial activities in particular vis-à-vis Gram-like bacteria such as E. Coli and Gram + bacteria such as B. Subtilis.
  • R 1, R 1, R 2, R '2, R 3 and R' 3 are identical to or different from each other and each represents a hydrogen atom (H), a chlorine atom (Cl), a bromine atom ( Br), an iodine atom (I), a fluorine atom (F), an alkyl group, a benzyl, X-alkyl, optionally substituted, X-benzyl, optionally substituted, X-acyl, B (OR ') 2 , NH-R', N0 2 , S-R'-O or S0 2 -R
  • R ' represents an alkyl group or an aryl group
  • R 4 and R ' 4 representing H or an acetyl, alkyl or benzyl protecting group
  • Y and Y ' are identical to or different from each other and each represents a deconjugant group having no epoxide nucleus, no aziridine nucleus or phenol group,
  • Z is a molecule capable of forming two acetal functions with the aldehydes of the bis-aromatic compounds
  • n is a positive integer
  • Polyacetals whose phenolic functions are protected can also be used in this type of application as soon as these functions are released at the time of use; this is easily conceivable for polyacetals bearing an acetyl-type protective group, as has been explained previously.
  • the polyacetal polymers can be used, for example, in encapsulation or packaging systems for the food industry. Stable in a basic medium, they degrade in an acidic medium, releasing the phenolic starting dimers which are biologically active but also their content in the case of encapsulation.
  • FIG. 1 Representation of the different steps of a process for the preparation of polyacetals carrying free phenolic functions.
  • Figure 2 Representation of bisphenols derived from enzymatic dimerization on the one hand vanillin (bisvanillin on the left) and on the other hand eugenol (biseugenol on the right).
  • Figure 3 Detailed representation of a process for synthesizing a polyacetal with free phenol functions, from vanillin.
  • the dimeric molecules were then acetylated or methylated to prevent the phenols from being involved in the acetal functions during the polycondensation reaction, which would prevent any biological activity.
  • prior oxidation was performed to obtain the dialdehyde.
  • the acetylated dialdehydes were then engaged in a polycondensation, under reduced pressure, with polyols (for example di-trimethylolpropane, pentaerythritol), catalyzed by an acid (para-toluenesulfonic acid).
  • polyols for example di-trimethylolpropane, pentaerythritol
  • an acid para-toluenesulfonic acid
  • the polymers were obtained with a low polydispersity index (1.1) and molar masses between 7 and 35 kDa.
  • Acetylated polyacetals obtained have shown a very high thermal stability, above 170 ° C and even for most above 300 ° C (temperatures for 10% degradation under an inert atmosphere) which allows to consider their use in plastics processes.
  • the glass transition temperatures range from 35 to 120 ° C depending on the nature of the repeating pattern. he is also It is important to note that the deprotection of the polyacetals carried out to give the phenolic polyacetals does not lead to a significant change in the glass transition temperature.
  • the formed polyacetals have a very low solubility in most organic solvents (eg, ethanol, acetone, ethyl acetate, dichloromethane, dimethylsulfoxide). They are not soluble in water but degrade rapidly while they are stable in organic media.
  • Phenolic dialdehydes like the polymers derived from them, have shown an ability to trap the free radical of DPPH demonstrating anti-radical (and antioxidant) activity.
  • Bisvanillin which is obtained by degradation of polyacetal, whether or not acetylated, has shown antimicrobial potency on both Gram - (E. Coli) and Gram + (S. Subtilis) bacteria.
  • Gram - (E. Coli) and Gram + (S. Subtilis) bacteria For oxidized biseugenol, the tests are in progress and already show promising results for the acetylated compound.

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Abstract

La présente invention a trait à des polymères phénoliques. Elle concerne plus particulièrement des polyacétals phénoliques, leur procédé de préparation et leurs applications. A titre d'exemple, ces polymères peuvent être obtenus à partir de vanilline ou d'eugénol. Dans un mode de réalisation particulier, les fonctions phénoliques des polyacétals sont libres. Les polyacétals selon l'invention peuvent être obtenus à partir de matières premières biosourcées.

Description

POLYACETALS PHENOLIQUES BIODEGRADABLES AYANT DES PROPRIETES ANTIRADICALAIRES, ANTIOXYDANTES ET ANTIMICROBIENNES
La présente invention a trait à des polymères phénoliques. Elle concerne plus particulièrement des polyacétals phénoliques, leur procédé de préparation et leurs applications. A titre d'exemple, ces polymères peuvent être obtenus à partir de vanilline ou d'eugénol. Dans un mode de réalisation particulier, les fonctions phénoliques des polyacétals sont libres. Les polyacétals selon l'invention peuvent être obtenus à partir de matières premières biosourcées.
La vanilline (C8H803) est un métabolite, principalement connu pour ses propriétés aromatiques. Elle a une large gamme d'applications dans l'industrie alimentaire comme agent aromatisant et en parfumerie comme additif. Elle est aussi utilisée comme antioxydant, antimousse, inhibiteur de vulcanisation et précurseur pour les industries pharmaceutiques et agrochimiques.
L'eugénol, composant principal de l'huile essentielle de clou de girofle (Eugenia caryophyllata L), est un phénylpropène peu coûteux et facilement disponible, connu depuis l'antiquité, et utilisé comme agent médicinal, mais aussi pour l'assaisonnement et la préservation des aliments. L'eugénol est considéré comme un antimicrobien naturel, mais il est aussi utilisé comme parfum et agent aromatisant dans différentes variétés de cosmétiques et de produits alimentaires. En outre, l'eugénol a montré plusieurs autres activités biologiques intéressantes, en agissant comme antioxydant, anti-inflammatoire, antispasmodique, antidépresseur, antigénotoxique et anticancer.
La vanilline et l'eugénol sont tous deux largement exploités, servant de matière première pour la synthèse d'autres produits naturels et de leurs analogues, de composés bioactifs, d'hétérocycles, de macrocycles et surtout de polymères. Toutefois, les propriétés anti-radicalaires, anti-oxydantes et antimicrobiennes de ces composés phénoliques sont généralement perdues lors de la synthèse de polymères. Or il serait intéressant de combiner les propriétés des composés phénoliques avec celles des polymères, connus pour leur stabilité thermique. De plus, dans une démarche de développement durable, il est souhaitable de privilégier les matières premières biosourcées pour fabriquer de tels polymères. Etat de l'art antérieur et ses inconvénients
La polymérisation de composés phénoliques peut être obtenue par différentes méthodes connues de l'homme du métier telles que qu'une mono- ou di-fonctionnalisation directe du composé, un greffage du composé sur un polymère existant ou un couplage de deux composés pour donner un monomère bi-aromatique. A titre d'exemple, une méthode de dimérisation des composés phénoliques en présence de laccase a été décrite dans le brevet US 2016/257846. Des procédés de polymérisation par formation d'acétals ont été décrits. Les demandes US 2015/0025278 et US 2015/0031847 décrivent la préparation de polyacétals aromatiques ; ceux-ci sont toutefois dépourvus de fonction phénol, et ne présentent donc pas les propriétés liées à ces fonctions. A ce jour, seule l'équipe de Miller a décrit des polyacétals aromatiques biosourcés (Pemba A. G. et al., Polym. Chem., 2014, 5, 3214). Cependant, au moment de la formation des dimères initiaux, les fonctions phénoliques sont engagées dans des liaisons éthers, annihilant leurs propriétés antiradicalaires, antioxydantes et antibactériennes. Les fonctions phénols ainsi protégées ne peuvent pas être libérées sans détruire les polymères. Solution apportée par l'invention
Les inventeurs ont mis à disposition de nouvelles structures polymériques aromatiques biodégradables en milieu aqueux et dont les fonctions phénols sont libres leur conférant des propriétés antiradicalaires, antioxydantes et antimicrobiennes, ainsi qu'un procédé de préparation de tels polymères.
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION
Dans le cadre de travaux sur les composés phénoliques biosourcés, les inventeurs ont mis au point une synthèse enzymatique d'un dimère aryl-aryl de la vanilline, la bisvanilline, en présence d'oxydase (e.g., laccase, peroxydase) (Figure 2). La particularité de cette molécule réside dans le fait que ses fonctions phénols sont libres ; or les fonctions phénols de cette molécule sont bien connues et documentées dans la littérature pour leurs nombreuses propriétés antiradicalaires, antioxydantes, antimicrobiennes etc .. D'autre part, la bisvanilline possède deux fonctions aldéhydes. Les inventeurs ont montré qu'il est possible de former des polymères de type polyacétals en engageant ces fonctions aldéhydes dans des liaisons acétals (liaisons labiles en conditions aqueuses) avec des polyols tels que le pentaérythritol, le di(triméthylolpropane), le tréhalose, le 3,3'-(6,6'-dihydroxy-5,5'- diméthoxy-[1 ,1 '-biphenyl]-3,3'-diyl)bis(propane-1 ,2-diol) ou le 1 ,2,4,5-benzènetétraol. Les liaisons acétals étant labiles en conditions aqueuses, les polymères de type polyacétals sont biodégradables en conditions aqueuses. De plus, ils présentent les mêmes propriétés que les phénols dont ils sont issus (e.g., antioxydant, antimicrobien) (Figure 2). Les propriétés de ces nouveaux polymères polyacétals sont donc très intéressantes.
Les inventeurs ont par exemple montré que des polyacétals peuvent également être obtenus à partir d'eugénol.
Un premier objet de la présente invention concerne un procédé de préparation de composés polyacétals phénoliques de formule (I), (II) ou (III):
dans laquelle :
R-ι, R'i , R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', N02, S-R'-O ou S02-R\
où X représente N, O, S ou P
et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle (méthyle, éthyle...) ou benzyle (Bn).
Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol,
Z est une molécule capable de former deux fonctions acétals avec les aldéhydes des composés bis-aromatiques,
et n est un entier positif, comprenant les étapes suivantes :
a. oxydation d'un composé phénolique pour permettre la formation d'un dimère phénolique, puis b. acétylation et/ou alkylation et/ou benzylation du dimère phénolique obtenu à l'étape a. pour former un monomère dont les fonctions phénoliques sont protégées, puis
c. polycondensation des monomères protégés obtenus à l'étape b. avec des polyols pour former des polyacétals.
Un procédé selon l'invention comportant les étapes a. à c. permet de préparer des polyacétals dont les fonctions phénoliques sont protégées. Dans ce mode de réalisation, R4 et R4' représentent tous deux un groupe protecteur et les fonctions phénoliques du polymère sont donc protégées.
Le procédé selon l'invention peut en outre comporter une étape d. correspondant à une étape de déacétylation et/ou déalkylation et/ou hydrogénation des polyacétals formés à l'étape c. pour former des polyacétals dont au moins une partie des fonctions phénols sont libres.
Dans un mode de réalisation préféré, toutes les fonctions phénoliques du polymère sont libres, R4 et R4> représentant un H.
Par « groupe déconjuguant » au sens de l'invention, on entend un groupe ne permettant pas une conjugaison entre le noyau aromatique (i.e., ne permettant pas la délocalisation des électrons du noyau aromatique, ou encore isolant électriquement le noyau aromatique) et le substituant porteur d'aldéhyde en position para de OR4. A titre d'exemple, les groupes déconjuguants Y et Y' peuvent correspondre à une chaîne alkyle saturée, un cycle carboné saturé.
Z est une molécule capable de former deux acétals, c'est à dire représente tout type de molécule comportant au moins 4 fonctions alcools. Ainsi, Z(OH)4 peut être issu d'une molécule de type Z(OH)m (m≥4, tétraol si m = 4). A titre d'exemple, le tétraol de formule Z(OH)4 peut être l'érythritol, le pentaérythritol ou un dérivé de tétraol tel que le ditriméthylolpropane.
La Figure 1 résume, à titre illustratif, les différentes étapes d'un tel procédé. Au sens de l'invention, le fait que les polyacétals comportent des « fonctions phénols libres » signifie qu'au moins une partie des fonctions phénols des polymères sont libres. Elles peuvent être toutes libres, ou certaines peuvent être protégées. Dans un mode de réalisation particulier, les polyacétals selon l'invention comprennent au moins une fonction phénolique libre.
Au sens de l'invention, une « fonction phénolique protégée » est une fonction phénolique comportant un groupe protecteur « clivable » choisi parmi un groupe alkyle (méthyle, éthyle...), un groupe benzyle (Bn) ou un groupe acétyle.
La protection à l'aide d'un groupe acétyle a l'avantage de permettre la déprotection de la fonction phénolique en milieu aqueux basique. Ainsi, dans un mode de réalisation préféré, la fonction phénolique est protégée par acétylation.
La réaction d'oxydation de l'étape a. peut être réalisée en présence de péroxydase (HRP), de métaux (e.g., cuivre, fer tel que le sulfate de fer), ou d'oxydases telle que les laccases. Dans un mode de réalisation préféré, la réaction d'oxydation de l'étape a. est réalisée en présence de laccase.
A titre d'exemple, les structures dimériques obtenues à l'étape a. d'un procédé mis en oeuvre à partir de vanilline et d'eugénol sont représentées à la Figure 2.
Dans un autre mode de réalisation préféré, les conditions de dimérisation enzymatique appliquées à l'étape a. sont les suivantes :
pH compris entre 3 et 6
acétone compris entre 0 et 20 %
phénol compris entre 0,02M et 0,1 M
ratio enzyme/phénol compris entre 0,25 et 5,5 U.mmor1
- température comprise entre 25 et 50 °C
L'étape b. de protection des fonctions phénols peut consister en une alkylation (en particulier une méthylation ou une éthylation) ou en une acétylation ou en une benzylation, ou en une combinaison de deux ou trois de ces réactions.
Dans un mode de réalisation préféré, les fonctions phénols sont acétylées pour permettre de « libérer » par déacétylation (notamment en conditions basiques) ces fonctions après polycondensation. Un exemple de procédé engageant une acétylation puis une déacétylation est illustré à la Figure 3.
Il est également possible de libérer les polyacétals protégés par méthylation par une réaction de déméthylation, et de libérer les polyacétals protégés par benzylation par une réaction d'hydrogénation. La polycondensation de l'étape c. peut être réalisée sous pression réduite et peut être catalysée par un acide tel que l'acide para-toluènesulfonique, des résines acides, du pyridinium p-toluenesulfonate (PPTS). Cette étape nécessite la présence de polyalcools dont le nombre de fonction alcool est supérieur ou égal à 4. De manière préférée, l'étape de polycondensation est réalisée en présence de tétraols. De tels tétraols peuvent être par exemple di-triméthylolpropane, pentaérythritol.
L'étape d. de déacétylation et/ou de déméthylation et/ou de débenzylation des polyacétals peut être réalisée :
- pour une déacétylation, dans l'éthanol avec une base, par exemple pyrrolidine ou carbonate,
- pour une déméthylation, en présence de tribromure de bore,
- pour une débenzylation, en présence de palladium et d'hydrogène. Ce procédé a la particularité de nécessiter une étape de protection des phénols avant formation des polymères.
La Figure 3 illustre un exemple de procédé de préparation de polyacétals phénoliques à partir de vanilline.
Par rapport aux procédés décrits jusqu'ici, le procédé selon l'invention présente les caractéristiques et avantages suivants :
1 ) Il ne nécessite pas d'utilisation de formaldéhyde (composé toxique) pour la formation des polyacétals.
2) Il permet la préparation de polyacétals avec des fonctions phénols libres, ce qui n'avait jamais été décrit auparavant.
3) Les polyacétals obtenus présentent des propriétés thermiques intéressantes, en particulier une très grande stabilité à des températures supérieures à 170 °C, voire au-delà jusqu'à 300 °C.
4) Les polyacétals obtenus présentent des propriétés biologiques d'intérêt liées à la présence de phénols libres : ils conservent les propriétés des composés phénoliques de départ, notamment leurs propriétés anti-oxydantes, anti-radicalaires et anti-microbiennes.
5) Il permet également de préparer des polyacétals phénoliques dont les fonctions phénoliques sont protégées, mais dont la déprotection n'entraînent pas la destruction des polymères. Les polymères « protégés » présentant une stabilité accrue par rapport aux polymères dont les fonctions phénoliques sont libres, ils peuvent donc être conservés plus longtemps ; il suffit de libérer les fonctions phénols pour bénéficier des activités intéressantes qui leur sont associées. Cette déprotection est particulièrement facile lorsque les fonctions phénoliques sont acétylées, puisqu'il suffit de placer les polymères dans une solution aqueuse en milieu basique.
Par rapport aux composés dimériques phénoliques, les polymères polyacétals présentent une très grande biodégradabilité, c'est-à-dire que leur dégradation catalytique est obtenue en milieu aqueux par simple catalyse acide (pH < 7), sans intervention enzymatique.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l'invention permet l'utilisation de matières premières biosourcées pour la préparation de polymères hautement biodégradables et porteurs d'activités biologiques multiples et de fort intérêt. Il est toutefois possible de mettre en oeuvre le procédé en utilisant des matières premières qui ne sont pas biosourcées.
Un deuxième objet de l'invention concerne un composé polyacétal phénolique de formule générale (I), (II) ou (III) :
dans lequel :
R-ι , R'i , R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', N02, S-R'-O ou S02-R\
où X représente N, O, S ou P
et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
R4 et R'4 représentant un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle,
Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol, Z est une molécule capable de former deux fonctions acétals avec les aldéhydes des composés bis-aromatiques,
et n est un entier positif.
Les polymères phénoliques de formule générale (I) concernent des polyacétals comprenant des fonctions phénols protégées lorsque R4 et R'4 sont des groupes protecteurs.
Ces polyacétals peuvent être obtenus à partir de composés phénoliques tels que la vanilline ou l'eugénol.
Un polyacétal obtenu à partir de vanilline sera par exemple composé d'une chaîne d'entités (monomères) de formule (II) telle que représentée ci-après. On notera ici la présence de deux fonctions phénols libres par monomère.
Un troisième objet de l'invention concerne l'utilisation des polyacétals selon l'invention et en particulier des polyacétals présentant des fonctions phénols libres dans tout type d'industrie : agro-alimentaire, cosmétique, hygiène et thérapeutique.
Les polyacétals présentant des fonctions acétals libres conservent les propriétés des composés phénoliques qui les composent, comme cela est schématisé à la Figure 4. Ils présentent en particulier de très bonnes activités antiradicalaires/antioxydantes (test au DPPH) et antimicrobiennes, notamment vis-à-vis des bactéries Gram- telles que E. Coli et de bactéries Gram+ telles que B. Subtilis. Ainsi, ils peuvent être utilisés en tant qu'agent thérapeutique.
dans lequel R-ι, R'i, R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', N02, S-R'-O ou S02-R\
où X représente N, O, S ou P
et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle,
Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol,
Z est une molécule capable de former deux fonctions acétals avec les aldéhydes des composés bis-aromatiques,
et n est un entier positif
en tant qu'agent thérapeutique.
Les polyacétals dont les fonctions phénoliques sont protégées peuvent également être utilisés dans ce type d'application dès lors que ces fonctions sont libérées au moment de l'utilisation ; ceci est facilement envisageable pour les polyacétals porteurs d'un groupe protecteur de type acétyle, comme cela a été exposé précédemment.
D'autre part, les polymères polyacétals peuvent être utilisés, par exemple, dans des systèmes d'encapsulation ou d'emballage pour l'agro-alimentaire. Stables en milieu basique, ils se dégradent en milieu acide, libérant les dimères phénoliques de départ qui sont biologiquement actifs mais aussi leur contenu dans le cas d'encapsulation.
FIGURES Figure 1 : Représentation des différentes étapes d'un procédé de préparation de polyacétals portant des fonctions phénoliques libres.
Figure 2 : Représentation des bisphénols issus de la dimérisation enzymatique d'une part de la vanilline (bisvanilline à gauche) et d'autre part de l'eugénol (biseugénol à droite). Figure 3 : Représentation détaillée d'un procédé de synthèse d'un polyacétal comportant des fonctions phénols libres, à partir de vanilline.
Figure 4 : Stratégie d'obtention de polyacétals phénoliques et leurs propriétés. EXEMPLES
Exemple 1 : Préparation de polymères de type polyacétals à partir de dimères de vanilline et d'eugénol Pour obtenir un dimère de vanilline -ou d'eugénol-, deux molécules de vanilline - ou d'eugénol- ont été couplées en présence de laccase pour donner un monomère bi- aromatique, tel que cela est décrit dans le brevet US 2016/257846.
Les molécules dimériques ont ensuite été acétylées ou méthylées pour éviter que les phénols soient engagés dans les fonctions acétals lors de la réaction de polycondensation, ce qui empêcherait toute activité biologique. Dans le cas de l'eugénol, une oxydation préalable a été réalisée pour obtenir le dialdéhyde.
Les dialdéhydes acétylés ont alors été engagés dans une polycondensation, sous pression réduite, avec des polyols (par exemple di-triméthylolpropane, pentaérythritol), catalysée par un acide (acide para-toluènesulfonique). La déacétylation des polyacétals formés a été réalisée dans l'éthanol avec une base (pyrrolidine).
Les différentes étapes de la réaction de préparation des polyacétals phénoliques obtenus à partir de vanilline sont représentées à la Figure 3.
Exemple 2: Caractérisation des polymères polyacétals obtenus
Les polymères ont été obtenus avec un indice de polydispersité faible (1.1 ) et des masses molaires comprises entre 7 et 35 kDa.
Les polyacétals acétylés obtenus ont montré une très grande stabilité thermique, au- delà de 170 °C et même pour la plupart supérieure à 300 °C (températures pour 10% de dégradation sous atmosphère inerte) ce qui permet d'envisager leur utilisation dans des procédés de plasturgie. En ce qui concerne les températures de transition vitreuse, elles s'échelonnent de 35 à 120 °C en fonction de la nature du motif de répétition. Il est également important de noter que la déprotection des polyacétals réalisée pour donner les polyacétals phénoliques n'entraine pas de modification significative de la température de transition vitreuse. Les polyacétals formés présentent une solubilité très faible dans la plupart des solvants organiques (e.g., éthanol, acétone, acétate d'éthyle, dichlorométhane, diméthylsulfoxyde). Ils ne sont pas solubles dans l'eau mais s'y dégradent rapidement alors qu'ils sont stables en milieu organique.
Les dialdéhydes phénoliques, comme les polymères qui en sont issus, ont montré une capacité à piéger le radical libre du DPPH démontrant une activité antiradicalaire (et antioxydante). La bisvanilline, qui est obtenue par dégradation du polyacétal, qu'elle soit ou non acétylée, a montré un pouvoir antimicrobien tant sur une bactérie Gram - (E. Coli) que sur une bactérie Gram + (S. Subtilis). Pour le biseugénol oxydé, les tests sont en cours et montrent déjà des résultats prometteurs pour le composé acétylé.

Claims

REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de composés polyacétals phénoliques de formule (I), (II) (III) :
dans laquelle :
R-ι , R'i , R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', N02, S-R'-O ou S02-R\
où X représente N, O, S ou P
et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle (Bn).
Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol,
Z est une molécule capable de former deux fonctions acétals avec les aldéhydes des composés bis-aromatiques,
et n est un entier positif, comprenant les étapes suivantes :
a. oxydation d'un composé phénolique pour permettre la formation d'un dimère phénolique, puis
b. acétylation et/ou alkylation et/ou benzylation du dimère phénolique obtenu à l'étape a. pour former un monomère dont les fonctions phénoliques sont protégées, puis
c. polycondensation des monomères protégés obtenus à l'étape b. avec des polyols pour former des polyacétals.
2. Procédé selon la revendication 1 comprenant en outre une étape d. de déacétylation et/ou déalkylation et/ou hydrogénation des polyacétals formés à l'étape c. pour former des polyacétals dont au moins une partie des fonctions phénols sont libres.
3. Procédé selon l'une des revendications 1 ou 2 dans lequel l'étape b. correspond à une acétylation.
4. Procédé selon l'une des revendications précédentes dans lequel la polycondensation de l'étape c. est réalisée en présence de tétraols.
5. Composé polyacétal phénolique de formule générale (I), (II)
dans lequel :
R-ι, R'i , R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', N02, S-R'-O ou S02-R\
où X représente N, O, S ou P
et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
R4 et R'4 représentant un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle,
Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol,
Z est une molécule capable de former deux fonctions acétals avec les aldéhydes des composés bis-aromatiques,
et n est un entier positif.
6. Composé polyacétal phénolique selon la revendication 5 dans lequel ledit groupe protecteur est un groupe acétyle.
7. Utilisation d'un composé polyacétal phénolique tel que défini à l'une des revendications 5 ou 6, dans des systèmes d'encapsulation ou d'emballage pour l'agro- alimentaire
8. Composé polyacétal phénolique de formule (I), (II) ou (III)
dans laquelle :
R-ι, R'i, R2, R'2, R3 et R'3 sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un atome d'hydrogène (H), un atome de chlore (Cl), un atome de brome (Br), un atome d'iode (I), un atome de fluor (F), un groupe alkyle, un benzyle, X- alkyle, le cas échéant substitué, X-benzyle, le cas échéant substitué, X-acyle, B(OR')2, NH-R', N02, S-R'-O ou S02-R',
où X représente N, O, S ou P
et R' représente un groupe alkyle ou un groupe aryle,
R4 et R'4 représentant H ou un groupe protecteur de type acétyle, alkyle ou benzyle (Bn).
Y et Y' sont identiques ou différents entre eux et représentent chacun un groupe déconjuguant ne comportant ni noyau époxyde, ni noyau aziridine, ni groupement phénol,
Z est une molécule capable de former deux fonctions acétals avec les aldéhydes des composés bis-aromatiques. et n est un entier positif,
pour son utilisation en tant qu'agent thérapeutique.
9. Système d'encapsulation comprenant des composés polyacétal phénoliques tels que définis à l'une des revendications 5 ou 6.
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