EP3377072A1 - Utilisation de composes oligosaccharidiques pour activer l'angiogenese - Google Patents

Utilisation de composes oligosaccharidiques pour activer l'angiogenese

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Publication number
EP3377072A1
EP3377072A1 EP16812984.9A EP16812984A EP3377072A1 EP 3377072 A1 EP3377072 A1 EP 3377072A1 EP 16812984 A EP16812984 A EP 16812984A EP 3377072 A1 EP3377072 A1 EP 3377072A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
angiogenesis
oligosaccharide
wound
salts
healing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP16812984.9A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Marielle BOUSCHBACHER
Christelle Laurensou
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Urgo Recherche Innovation et Developpement
Original Assignee
Urgo Recherche Innovation et Developpement
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Urgo Recherche Innovation et Developpement filed Critical Urgo Recherche Innovation et Developpement
Publication of EP3377072A1 publication Critical patent/EP3377072A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7024—Esters of saccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Definitions

  • the present invention relates to a synthetic polysulfated oligosaccharide having 1 to 4 monosaccharides, its salts, or its complexes, at a concentration greater than or equal to 70 mg / ml, for its use for the healing of wounds, in particular for activating the wound. angiogenesis during wound healing.
  • Wound healing is a natural biological phenomenon, with mammalian tissue capable of repairing localized lesions through their own repair and regeneration processes.
  • the speed and quality of wound healing depend on the general condition of the affected organism, the etiology of the wound, the condition and location of the wound, and whether or not it occurs. infection, as well as genetic factors that may or may not predispose to healing disorders.
  • the natural healing of a wound occurs mainly in three successive phases, each of these phases being characterized by specific cellular activities that advance the repair process according to precise chronological sequences: the inflammatory phase, the granulation phase (or phase proliferative), and the ripening phase.
  • the first phase begins with the rupture of the blood vessels, which triggers the formation of a clot (blood coagulation) mainly composed of fibrin and fibronectin, and which will constitute a temporary matrix.
  • a clot blood coagulation
  • fibrin and fibronectin mainly composed of fibrin and fibronectin
  • This matrix partially fills the lesion and will allow the migration within the injured area of the inflammatory cells recruited to ensure the debridement of the wound.
  • the platelets present will also release factors (for example cytokine, growth factors) allowing the recruitment of cicatrization cells such as inflammatory cells (neutrophils and macrophages), fibroblasts and endothelial cells.
  • the second phase corresponds to the development of the granulation tissue.
  • the fibroblasts are activated and will differentiate into myo-fibroblasts with major contractiles, generated by actin micro filaments, allowing the contraction of the wound.
  • the third phase of the repair process, maturation, is accompanied by a remodeling of the granulation tissue.
  • Part of the extracellular matrix is digested by proteases (essentially matrix metalloproteinases (MMPs) and elastases), and progressive reorganization of the extracellular matrix is observed.
  • MMPs matrix metalloproteinases
  • type III collagen predominant in the granulation tissue, is replaced by type I collagen, the main matrix component of the dermis.
  • the fibroblasts, myofibroblasts and vascular cells have their proliferation and / or their activity reduced. Then the excess cells die by apoptosis.
  • the inflammatory state gradually decreases.
  • This phase is the longest: after about a year, the scar reshapes, it is no longer red or rigid, no longer causes pain and is flattened.
  • wounds include chronic wounds such as venous ulcers, sores or wounds characteristic of diabetic subjects.
  • Chronic wounds are defined by a lack of healing after a delay of 6 weeks from the onset of the wound regardless of the treatment applied. To treat this type of wound, it may be crucial to speed up the healing process.
  • the present invention is more particularly concerned with the activation of angiogenesis, in particular during the healing of wounds, in particular to allow an acceleration of cicatrization.
  • the invention relates to a synthetic polysulfated oligosaccharide having 1 to 4 ose units, its salts, or its complexes, at a concentration greater than or equal to 70 mg / ml, for its use to activate angiogenesis. , in particular to activate angiogenesis during wound healing.
  • the subject of the invention is also, according to a second aspect, a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a synthetic polysulfated oligosaccharide having 1 to 4 ose units, its salts, or its complexes, at a concentration greater than or equal to 70 mg / ml, for its use. to activate angiogenesis, in particular to activate angiogenesis during wound healing.
  • activate angiogenesis any positive stimulation of revascularization by means of any action aimed at promoting circulation and blood flow, and more particularly by increasing the generation or length of the capillaries or blood vessels, but also through any modification of the structure of said capillaries or blood vessels on any part of the human or animal body and preferably during the healing of wounds.
  • Figure 1 illustrates the effect of treatment with PBS, VEGF-A or KSOS (potassium salt of sucrose octasulfate) on chicken embryo chorioallantoic (CAM) membranes.
  • FIGS. 2A, 2B and 2C respectively illustrate the parameters of total length of the tubes, number of segments and number of points of connection of the blood vessels, and more particularly their level of induction relative to a negative control (PBS), observed on chorioallantoic membranes (CAM) of chicken embryos treated with VEGF-A or KSOS at different concentrations.
  • PBS negative control
  • CAM chorioallantoic membranes
  • the oligosaccharides used in the context of the present invention are synthetic oligomers formed from 1 to 4 units of osteos, preferably from 1 to 3 units of osteos, and more preferably from 1 or 2 units of osteos, generally related. between them by glycosidic linkage alpha or beta. In other words, it is mono, di, tri or tetrasaccharides, and preferably mono or disaccharides.
  • ose units of these polysaccharides there is no particular limitation on the nature of the ose units of these polysaccharides. Preferably, it will be pentoses or hexoses.
  • a monosaccharide mention may be made of glucose, galactose or mannose.
  • a disaccharide mention may be made of maltose, lactose, sucrose or trehalose.
  • a trisaccharide mention may be made of melezitose.
  • tetrasaccharide mention may be made of stachyose.
  • the oligosaccharide is a disaccharide, and more preferably sucrose.
  • polysulfated oligosaccharide is understood to mean an oligosaccharide of which at least two, and preferably all, hydroxyl groups of each monosaccharide have been substituted with a sulphate group.
  • the polysulfated oligosaccharide used in the context of the present application is sucrose octasulfate.
  • polysulfated oligosaccharides used in the context of the present invention may be in the form of salts or complexes.
  • alkali metal salts such as sodium, calcium or potassium salts; silver salts; or the amino acid salts.
  • sucrose octasulfate commonly known as sucralfate.
  • the polysulfated oligosaccharides used are preferably the potassium salts rather than the aluminum salts of sucrose octasulfate.
  • polysulfated oligosaccharides used in the context of the present invention may be in the form of a micronized powder or in solubilized form.
  • polysulfated oligosaccharide used in the context of the present invention is the potassium salt of sucrose octasulfate (known by the abbreviation KSOS), marketed in the Urgotul® Start product by Laboratoires URGO.
  • KSOS sucrose octasulfate
  • the polysulfated synthetic oligosaccharide according to the invention is used at a concentration greater than or equal to 70 mg / ml, preferably greater than or equal to 100 mg / ml. According to a preferred embodiment, the synthetic polysulfated oligosaccharide according to the invention is used at a concentration of between 100 mg / ml and 1000 mg / ml.
  • compositions comprising the synthetic polysulfated oligosaccharide described above, at a concentration greater than or equal to 70 mg / ml, for its use for activating angiogenesis, in particular for activating wound angiogenesis. .
  • the oligosaccharide compounds according to the invention may be used alone or as a mixture of two or more of them, or in combination with one (or more) other active substance (s). ).
  • the active ingredients are chosen from anti-bacterials, antiseptics, anti-pain agents, anti-inflammatory agents, healing promoting agents, depigmenting agents, antipruriginous agents, UV screening agents, soothing agents and agents. moisturizers, antioxidants, and mixtures thereof.
  • the assets are chosen from:
  • anti-bacterials such as polymyxin B, penicillins (amoxycillin), clavulanic acid, tetracyclines, minocycline, chlorotetracycline, aminoglycosides, Amikacin, Gentamicin, Neomycin, silver and its salts (silver sulfadiazine), probiotics, silver salts;
  • antiseptics such as sodium mercurothiolate, eosin, chlorhexidine, phenylmercury borate, hydrogen peroxide, Dakin liquor, triclosan, biguanide, hexamidine, thymol, Lugol, Povidone iodine, Merbromine, Benzalkonium and Benzethonium Chloride, ethanol, isopropanol;
  • anti-pain agents such as paracetamol, codeine, dextropropoxyphene, tramadol, morphine and its derivatives, corticosteroids and derivatives;
  • anti-inflammatories such as glucocorticoids, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, aspirin, ibuprofen, ketoprofen, flurbiprofen, diclofenac, aceclofenac, ketorolac, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, Naproxen, Indomethacin, Naproxcinod, Nimesulide, Celecoxib, Etoricoxib, Parecoxib, Rofecoxib, Valdecoxib, Phenylbutazone, Niflumic acid, Mefenamic acid;
  • the active agents promoting healing such as retinol, vitamin A, vitamin E, N-acetyl-hydroxyproline, extracts of Centella Asiatica, papain, silicones, essential oils of thyme, niaouli, rosemary and of sage, hyaluronic acid, Allantoin, - Hema'tite (gattefossé), Vitamin C, TEGO Pep 4-17 (evonik), Toniskin (silab), Collagen (Expanscience), Timecode (Seppic), Gatuline skin repair (Gattefossé), Panthenol, PhytoCellTec Rose Alp (Mibelle Biochemistry), Erasyal (libragen), Serilesine (Lipotec), Talapetraka Heterosides (beyer), Stoechiol (codif), Macarose (Sensient), Dermaveil (Ichimaru Pharcos), Phycosaccaride AI ( Codif);
  • depigmenting agents such as kojic acid (Kojic Acid SL ® - Quimasso (Sino Lion)), Arbutin (Olevatin ® - Quimasso (Sino Lion)), the mixture of palmitoylpropyl of sodium and white water lily extract (Sepicalm ® - Seppic), undecylenoyl phenylalanine (Sepiwhite ® - Seppic),
  • - moisturizing active ingredients such as xpermoist (lipotec), hyaluronic acid, urea, fatty acids, glycerin, waxes, exossin (unipex) - UV filters such as Parsol MCX, Parsol 1789 soothing agents such as chamomile, bisabolol, xanthalene, glycyrrhébuzenique acid, tanactine (CPN), Calmiskin (Silab),
  • antioxidants such as vitamin E.
  • the oligosaccharide compounds according to the invention can be used in combination with an antioxidant.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharides used in the context of the present invention may be administered topically, and in particular implemented in a pharmaceutical formulation, for example a gel, a solution, an emulsion, a cream, granules or granules. capsules of variable size ranging from nano or micrometer to millimeter, which will allow their application directly at the level of the wound.
  • a pharmaceutical formulation for example a gel, a solution, an emulsion, a cream, granules or granules. capsules of variable size ranging from nano or micrometer to millimeter, which will allow their application directly at the level of the wound.
  • the compounds used in the context of the present invention may be used in a solution for subcutaneous injection.
  • these compounds may be incorporated in the same pharmaceutical formulation or in separate galenic formulations.
  • the amount of synthetic polysulfated oligosaccharides according to the invention used in the galenic formulation is adapted according to the desired kinetics as well as specific constraints related to its nature, solubility, heat resistance, etc.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compounds used in the context of the present invention, or a galenic formulation containing them, will be incorporated into a dressing.
  • polysulfated oligosaccharide synthetic compounds and in particular the potassium salt of sucrose octasulfate or a galenic formulation containing it, may be incorporated into any element of the structure of a dressing provided that this compound can enter directly or indirectly into contact with the surface. of the wound.
  • this compound or a galenic formulation containing it
  • this compound will be incorporated into the layer of the dressing that comes into contact with the wound or deposited on the surface of the dressing that comes into contact with the wound.
  • the potassium salt of the sucrose octasulfate may thus be deposited, continuously or discontinuously, on the surface intended to come into contact with the wound:
  • liquid form for example by spraying a solution or suspension containing it;
  • the layer or surface coming into contact with the wound may consist for example of an absorbent material such as a hydrophilic absorbent foam polyurethane; a textile material such as a compress, such as a nonwoven, a film, a fiber web; an absorbent adhesive material or not; an adherent interface structure or not.
  • an absorbent material such as a hydrophilic absorbent foam polyurethane
  • a textile material such as a compress, such as a nonwoven, a film, a fiber web
  • an absorbent adhesive material or not an adherent interface structure or not.
  • sucrose octasulfate potassium salt used in the galenic formulation or in the dressing will be adapted according to the desired kinetics as well as specific constraints related to its nature, solubility, heat resistance, etc.
  • dressing refers to all types of dressings used for the treatment of wounds.
  • a dressing comprises at least one layer or matrix, adhesive or not.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compounds according to the invention, or a galenic formulation containing them, can be incorporated in any element of the structure of a dressing, for example in the matrix.
  • this compound may be incorporated into the layer of the dressing that comes into contact with the wound or deposited on the surface of the layer of the dressing that comes into contact with the wound.
  • deposition techniques are well known to those skilled in the art and some are for example described in the patent application WO 2006/007814.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention may be incorporated in an absorbent dressing based on gelling fibers, for example the product AQUACEL® marketed by CONVATEC.
  • the nursing staff keeps them in place with a band or covers them with a secondary element such as a second absorbent dressing or a band of contention. It is therefore useful that the dressing remains attached to the wound so that the caregiver keeps their hands free to position these secondary elements.
  • a secondary element such as a second absorbent dressing or a band of contention.
  • an adhesive having the property of adhering to the skin without adhering to the wound.
  • an adhesive mention may be made of adhesives based on silicone or polyurethane elastomers, such as silicone or polyurethane gels, and hydrocolloid adhesives.
  • hydrocolloid adhesives consist in particular of an elastomeric matrix based on one or more elastomers chosen from poly (styrene-olefin-styrene) block polymers in combination with one or more compounds chosen from plasticizers, such as mineral oils. , tackifying resins and, if necessary, antioxidants, in which is incorporated a quantity, preferably a small amount, of hydrocolloids (from 3 to 20% by weight), for example sodium carboxymethylcellulose or superabsorbent polymers such as the products sold under the name LUQUASORB® by BASF.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compounds used in the context of the present invention, or a galenic formulation containing them will be incorporated in a dressing comprising a hydrocolloid adhesive, said polysulfated oligosaccharide being incorporated in said adhesive preferably in a amount of between 1 and 15% by weight, more preferably between 5 and 10% by weight, relative to the weight of the adhesive
  • a hydrocolloid adhesive preferably in a amount of between 1 and 15% by weight, more preferably between 5 and 10% by weight, relative to the weight of the adhesive
  • an adhesive net on the nonwoven makes it particularly advantageous to reduce or avoid the risk of small fibrils of the textile material coming into contact with the wound and clinging to the tissues. thus causing a painful sensation of withdrawal, or even an obstacle to the healing process of the wound.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is incorporated in such an adhesive at a concentration compatible with its solubility and its resistance to heat.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is preferably used in an amount of between 1 and 15% by weight, and more preferably between 5 and 10% by weight, relative to the total weight of adhesive
  • this nonwoven dressing we can associate the latter with an additional absorbent layer, and preferably an absorbent layer that does not gel, such as in particular a compress such as that used in the product URGOTUL ® Duo or URGOTUL® Trio, an absorbent hydrophilic foam, preferably a hydrophilic polyurethane foam having a higher absorption capacity than the nonwoven such as that used in the CELLOSORB® product.
  • an absorbent hydrophilic foam preferably a hydrophilic polyurethane foam having a higher absorption capacity than the nonwoven such as that used in the CELLOSORB® product.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is incorporated in a nonwoven dressing, associated with an additional absorbent layer, and preferably an absorbent layer which does not gel, such as in particular a compress.
  • the synthetic polysulfated oligosaccharide compound according to the invention is incorporated in a non-woven dressing, associated with an additional absorbent layer, and preferably an absorbent layer which does not gel, such as in particular an absorbent hydrophilic foam. , preferably a hydrophilic polyurethane foam having a higher absorption capacity than the nonwoven.
  • the nonwoven and the foam may be combined by techniques well known to those skilled in the art, for example by hot calendering with a heat fusible powder based on TPU / polycaprolactone polymers. This technique is commonly used for bonding nonwovens for the medical market.
  • this foam or the nonwoven can be covered with a support to protect the wound from the outside.
  • This support may be of greater size than that of the other layers and made adhesive continuously or discontinuously on its face coming into contact with the wound to optimize the maintenance of the dressing during its use, particularly if the wound is located on non-planar body areas.
  • This support and its adhesive are preferably impervious to fluids but very permeable to water vapor to allow optimal management of the exudates absorbed by the dressing and avoid maceration problems.
  • Such supports are well known to those skilled in the art and consist for example of breathable and impermeable films such as polyurethane films, foam / film or nonwoven / film complexes. additives
  • the oligosaccharide compounds according to the invention may be used in combination with one (or more) additives commonly used in the preparation of dressings. These additives may especially be chosen from perfumes, preservatives, vitamins, glycerine, citric acid, etc.
  • additives may especially be chosen from perfumes, preservatives, vitamins, glycerine, citric acid, etc.
  • the activity of the synthetic polysulfated oligosaccharides according to the invention has been demonstrated in the following nonlimiting examples.
  • VEGF-A was used as a positive control.
  • the potassium salt of sucrose octasulfate (KSOS) is in the form of a solution at different concentrations, buffered with PB S.
  • PB S buffer solution was used as a negative control.
  • the eggs are broken in a weighing dish in order to get rid of the shell, thus making the embryo and all structures accessible for future treatment. Ex ovo embryos are then returned to the hatcher, where they will continue to grow in vitro.
  • Embryos will be treated with vehicle (PBS alone), VEGF or different concentrations of KSOS.
  • the treatment zone is delimited by a silicone ring 1 cm in diameter and 0.2 mm thick.
  • the treatment volume is 25 ⁇ .
  • the treated embryos are returned to the hatcher for 48 hours.
  • Figure 1 illustrates the observations of the embryos as a function of the treatment: the photos are taken at the level of the treatment area.
  • VEGF induces anarchic neovascularization of CAM, as expected.
  • KSOS showed a slight vascular change of 30mg / mL, compared to the negative control (PBS alone) with an accentuation of this effect at the higher doses shown in the photos by the arrows.
  • Small vessels are found accompanied by a reaction that is similar to a hyperemic reaction (Vasodilation, increased blood flow).
  • Vasodilation increased blood flow.
  • 100 mg / mL a well-developed vascular network is observed, with the appearance of hemorrhagic zones or spots (top arrow).
  • the results are therefore considered convincing, as demonstrating an angiogenesis activation equivalent to that observed with VEGF-A used as a positive control.
  • b and c are representative of the formation of new vessels characteristic of angiogenesis.
  • FIG. 2 illustrates these different parameters for each group tested.
  • VEGF induces a significant increase in the 3 parameters measured.
  • KSOS also induces a significant increase in the 3 parameters measured from 100 mg / mL. At lower doses, ie at 30 and 50 mg / mL, an underdeveloped vascular network is nevertheless visible, but the activation of angiogenesis is not considered significant compared to activation. observed for treatment with VEGF-A or 100 mg / mL KSOS.
  • KSOS undeniably induces increased CAM vascularization at the treatment area.
  • the development of a network of blood vessels increasingly pronounced according to the inoculated dose is clearly quantifiable with image analysis.
  • Activation of angiogenesis demonstrated for KSOS can accelerate the healing of wounds.

Abstract

La présente invention a pour objet un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse, en particulier pour activer l'angiogénèse lors de la cicatrisation des plaies.

Description

UTILISATION DE COMPOSES OLIGOSACCHARIDIQUES POUR ACTIVER
L'ANGIOGENESE
La présente invention a pour objet un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour la cicatrisation des plaies, en particulier pour activer l'angiogénèse lors de la cicatrisation des plaies.
La cicatrisation d'une plaie est un phénomène biologique naturel, les tissus mammifères étant capables de réparer des lésions localisées par des processus de réparation et de régénération qui leur sont propres. La rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de l'état général de l'organisme atteint, de l'étiologie de la plaie, de l'état et de la localisation de la plaie, et de la survenue ou non d'une infection, ainsi que des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation.
La cicatrisation naturelle d'une plaie se déroule principalement selon trois phases successives, chacune de ces phases étant caractérisée par des activités cellulaires spécifiques qui font progresser le processus de réparation selon des séquences chronologiques précises : la phase inflammatoire, la phase de granulation (ou phase proliférative), et la phase de maturation.
La première phase, la phase inflammatoire, débute dès la rupture des vaisseaux sanguins qui déclenche la formation d'un caillot (coagulation du sang) principalement composé de fibrine et de fîbronectine, et qui va constituer une matrice provisoire. Cette matrice comble en partie la lésion et va permettre la migration au sein de la zone lésée des cellules inflammatoires recrutées pour assurer la détersion de la plaie. Les plaquettes présentes vont également libérer des facteurs (par exemple cytokine, facteurs de croissance) permettant le recrutement des cellules de la cicatrisation comme les cellules inflammatoires (les polynucléaires neutrophiles et les macrophages), les fïbroblastes et les cellules endothéliales.
La seconde phase correspond au développement du tissu de granulation. On observe d'abord une colonisation de la blessure par prolifération des fïbroblastes. Puis, la migration des cellules endothéliales à partir des vaisseaux sains va permettre la formation de nouveaux vaisseaux sanguins (néovascularisation), ou angiogénèse, du tissu lésé. Cette étape d'angiogenèse est fondamentale pour amorcer la cicatrisation. Dans le tissu de granulation, les fïbroblastes sont activés et vont se différencier en myo fïbroblastes présentant des propriétés contractiles importantes, générées par les micro filaments d'actine, permettant la contraction de la plaie.
La troisième phase du processus de réparation, la maturation, s'accompagne d'un remodelage du tissu de granulation. Une partie de la matrice extracellulaire est digérée par des protéases (essentiellement des métallo -protéases matricielles (MMP) et des élastases), et on observe une réorganisation progressive de la matrice extracellulaire. Progressivement, le collagène de type III, majoritaire dans le tissu de granulation, est remplacé par le collagène de type I, principal composant matriciel du derme. A la fin de la phase de maturation, les fîbroblastes, myofibroblastes et cellules vasculaires voient leur prolifération et/ou leur activité réduites. Puis les cellules excédentaires meurent par apoptose. Parallèlement au remodelage de la matrice extracellulaire et à Γ apoptose des cellules excédentaires, l'état inflammatoire diminue progressivement. Cette phase est la plus longue : au bout d'un an environ, la cicatrice se remodèle, elle n'est plus rouge, ni rigide, ne provoque plus de douleur et elle s'aplanie.
Néanmoins, certains types de plaies ne cicatrisent pas correctement, les 3 étapes clés du processus se déroulant de manière anormale et ce, malgré la mise en place des meilleures conditions physico-chimiques et biologiques possibles. En effet la rapidité et la qualité de la cicatrisation d'une plaie dépendent de facteurs intrinsèques et extrinsèques. Ce processus de réparation peut donc être anormalement prolongé selon :
- l'étiologie de la plaie ;
- son état et sa localisation ;
- la survenue d'une infection causée par la présence de certains agent infectieux comme Staphylococcus aureus ou Pseudomonas aeruginosa ;
- l'existence d'une pathologie préexistante (comme le diabète, une déficience immunitaire, une insuffisance veineuse, etc...) ;
- l'environnement extérieur ; ou
- des facteurs génétiques prédisposant ou non à des troubles de la cicatrisation.
Parmi ces plaies, on retrouve les plaies chroniques telles que les ulcères veineux, les escarres ou les plaies caractéristiques des sujets diabétiques. Les plaies chroniques se définissent par une absence de cicatrisation après un délai de 6 semaines à compter de l'apparition de la plaie et ce quel que soit le traitement appliqué. Pour traiter ce type de plaies, il peut être crucial d'accélérer le processus de cicatrisation. La présente invention s'intéresse plus particulièrement à l'activation de l'angiogénèse, en particulier lors de la cicatrisation des plaies, pour permettre notamment une accélération de la cicatrisation.
L'invention a pour objet, selon un premier aspect, un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse, en particulier pour activer l'angiogénèse lors de la cicatrisation des plaies.
L'invention a également pour objet, selon un deuxième aspect, une composition pharmaceutique comprenant un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse, en particulier pour activer l'angiogénèse lors de la cicatrisation des plaies.
Par l'expression « activer l'angiogénèse », on entend toute stimulation positive de la revascularisation par l'intermédiaire de toute action visant favoriser la circulation et le flux sanguin, et plus particulièrement au travers de l'augmentation de la génération ou de la longueur des capillaires ou vaisseaux sanguins, mais aussi au travers de toute modification de la structure desdits capillaires ou vaisseaux sanguins sur une quelconque partie du corps humain ou animal et de préférence lors de la cicatrisation des plaies.
Description des figures
La figure 1 illustre l'effet du traitement par du PBS, du VEGF-A ou du KSOS (sel de potassium de sucrose octasulfate) sur des membranes chorioallantoiques (CAM) d'embryons de poulets.
Les figures 2A, 2B et 2C illustrent respectivement les paramètres de longueur totale des tubes, de nombre de segments et de nombre de points de branchements des vaisseaux sanguins, et plus particulièrement leur niveau d'induction par rapport à un témoin négatif (PBS), observés sur les membranes chorioallantoiques (CAM) d'embryons de poulet traitées par du VEGF-A ou du KSOS à différentes concentrations. Oligosaccharides polysulfatés synthétiques ayant 1 à 4 unités oses
Les oligosaccharides utilisés dans le cadre de la présente invention sont des oligo mères synthétiques formés de 1 à 4 unités d'osés, de préférence de 1 à 3 unités d'osés, et plus préférentiellement de 1 ou 2 unités d'osés, généralement liées entre elles par liaison glycosidique alpha ou bêta. En d'autres termes, il s'agit de mono, di, tri ou tétrasaccharides, et de préférence de mono ou disaccharides.
Il n'y a pas de limitation particulière concernant la nature des unités oses de ces polysaccharides. De préférence, il s'agira de pentoses ou d'hexoses. A titre d'exemple de monosaccharide, on peut citer le glucose, le galactose ou le mannose. A titre d'exemple de disaccharide, on peut citer le maltose, le lactose, le sucrose ou le tréhalose. A titre d'exemple de trisaccharide, on peut citer le mélézitose. A titre d'exemple de tétrasaccharide, on peut citer le stachyose.
De préférence, l'oligosaccharide est un disaccharide, et de préférence encore le sucrose.
On entend par "oligosaccharide polysulfaté" au sens de la présente demande un oligosaccharide dont au moins deux, et de préférence tous les groupes hydroxyles de chaque ose ont été substitués par un groupe sulfate.
De préférence, l'oligosaccharide polysulfaté utilisé dans le cadre de la présente demande est le sucrose octasulfate.
Les oligosaccharides polysulfatés utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent se présenter sous forme de sels ou complexes.
A titre d'exemple de sels, on peut citer les sels de métal alcalin tels que les sels de sodium, de calcium ou de potassium; les sels d'argent ; ou encore les sels d'acide aminé.
A titre d'exemple de complexes, on peut citer les complexes d'hydroxyaluminium.
Dans le cadre de la présente invention, des composés particulièrement préférés sont les suivants :
- le sel de potassium du sucrose octasulfate ;
- le sel d'argent du sucrose octasulfate ; et
- le complexe hydroxyaluminium du sucrose octasulfate, appelé communément sucralfate. En particulier, dans le cadre de la présente invention, les oligosaccharides polysulfatés utilisés sont de préférence les sels de potassium plutôt que les sels d'aluminium du sucrose octasulfate.
Les oligosaccharides polysulfatés utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent se présenter sous forme de poudre micronisée ou sous forme solubilisée.
Un exemple d'oligosaccharide polysulfaté utilisé dans le cadre de la présente invention est le sel de potassium du sucrose octasulfate (connu sous l'abréviation KSOS), commercialisé dans le produit Urgotul® Start par les Laboratoires URGO.
L'oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est mis en œuvre à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, de préférence supérieure ou égale à 100 mg/mL. Selon un mode préféré de réalisation, l'oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est mis en œuvre à une concentration comprise entre 100 mg/mL et 1000 mg/mL.
Composition L'invention a également pour objet une composition pharmaceutique comprenant l'oligosaccharide polysulfaté synthétique précédemment décrit, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse, en particulier pour activer l'angiogénèse des plaies.
Substance active additionnelle
D'une façon générale, les composés oligosaccharides selon l'invention pourront être utilisés seuls ou en mélange de deux ou plus d'entre eux, ou encore en combinaison avec une (ou plusieurs) autre(s) substance(s) active(s).
De manière générale, les actifs sont choisis parmi les anti-bactériens, les antiseptiques, les anti-douleurs, les anti-inflammatoires, les actifs favorisant la cicatrisation, les agents dépigmentants, les antiprurigineux, les filtres UV, les agents apaisants, les agents hydratants, les agents anti-oxydants, et leurs mélanges.
De manière générale, les actifs sont choisis parmi :
- les anti-bactériens tels que le Polymyxine B, les pénicillines (Amoxycilline), l'acide clavulanique, les tétracyclines, la Minocycline, la chlorotétracycline, les aminoglycosides, l'Amikacine, la Gentamicine, la Néomycine, l'argent et ses sels (Sulfadiazine argentique), les probiotiques, des sels d'argent ;
- les antiseptiques tels que le mercurothiolate de sodium, l'éosine, la chlorhexidine, le borate de phénylmercure, l'eau oxygénée, la liqueur de Dakin, le triclosan, le biguanide, l'hexamidine, le thymol, le Lugol, la Povidone iodée, le Merbromine, le Chlorure de Benzalkonium et de Benzethonium, l'éthanol, l'isopropanol ;
- les anti-douleurs tels que le Paracétamol, la Codéine, le Dextropropoxyphène, le Tramadol, la Morphine et ses dérivés, les Corticoïdes et dérivés ;
- les anti-inflammatoires tels que les Glucocorticoïdes, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, l'Aspirine, l'Ibuprofène, le Kétoprofène, le Flurbiprofène, le Diclofénac, l'Acéclofénac, le Kétorolac, le Méloxicam, le Piroxicam, le Ténoxicam, le Naproxène, l'Indométacine, le Naproxcinod, le Nimésulide, le Célécoxib, l'Etoricoxib, le Parécoxib, le Rofécoxib, le Valdécoxib, la Phénylbutazone, l'acide niflumique, l'acide méfénamique ;
- les actifs favorisant la cicatrisation tels que le Rétinol, la Vitamine A, la Vitamine E, la N-acétyl-hydroxyproline, les extraits de Centella Asiatica, la papaïne, les silicones, les huiles essentielles de thym, de niaouli, de romarin et de sauge, l'acide hyaluronique, l'Allantoïne, - Hema'tîte (gattefossé), Vitamine C, TEGO Pep 4-17( evonik), Toniskin (silab), Collageneer (Expanscience), Timecode (Seppic), Gatuline skin repair (gattefossé), Panthenol, PhytoCellTec Alp Rose (Mibelle Biochemistry), Erasyal(libragen), Serilesine (Lipotec), Heterosides de Talapetraka (beyer), Stoechiol(codif), macarose (Sensient), Dermaveil (Ichimaru Pharcos), Phycosaccaride AI (Codif);
- les agents dépigmentants tels que l'acide kojique (Kojic Acid SL® - Quimasso (Sino Lion)), l'Arbutine (Olevatin® - Quimasso (Sino Lion)), le mélange de palmitoylpropyl de sodium et d'extrait de nénuphar blanc (Sepicalm® - Seppic), l'undécylénoyl phénylalanine (Sepiwhite® - Seppic),
- les antiprurigineux : hydrocotisone, enoxolone, diphenyhydramine, antihistaminique à application locale anti Hl
- les actifs hydratants tels que xpermoist (lipotec), Acide hyaluronique, Urée, acides gras, Glycérine, Cires, Exossine( unipex) - les filtres UV tels que Parsol MCX, Parsol 1789 - les agents apaisants tels que de la camomille, du bisabolol, du xanthalène, de l'acide glycyrrhébénique, tanactine (CPN), Calmiskin (Silab),
- les agents anti-oxydants, tels que la vitamine E.
Selon un mode préféré de réalisation, les composés oligosaccharides selon l'invention peuvent être utilisés en combinaison avec un agent anti-oxydant.
Galénique
Les oligosaccharides polysulfatés synthétiques utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent administrés par voie topique, et notamment mis en œuvre au sein d'une formulation galénique, comme par exemple un gel, une solution, une émulsion, une crème, des granules ou des capsules de taille variable allant du nano ou micromètre au millimètre, qui permettra leur application directement au niveau de la plaie. Alternativement, les composés utilisés dans le cadre de la présente invention peuvent être mis en œuvre au sein d'une solution pour injection sous-cutanée.
S'ils sont employés en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux ou encore en combinaison avec une ou plusieurs autres substances actives, ces composés pourront être incorporés dans la même formulation galénique ou dans des formulations galéniques distinctes.
Bien entendu, la quantité d'oligosaccharides polysulfatés synthétiques selon l'invention utilisée dans la formulation galénique est adaptée en fonction de la cinétique recherchée ainsi que des contraintes spécifiques liées à sa nature, solubilité, résistance à la chaleur, etc.
Pansement
De manière préférentielle, les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques utilisés dans le cadre de la présente invention, ou une formulation galénique les contenant, seront intégrés à un pansement.
Les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques, et notamment le sel de potassium de sucrose octasulfate ou une formulation galénique le contenant pourra être incorporé dans un élément quelconque de la structure d'un pansement sous réserve que ce composé puisse entrer directement ou indirectement en contact avec la surface de la plaie. De préférence et afin de favoriser une action rapide, ce composé (ou une formulation galénique le contenant) sera incorporé dans la couche du pansement qui vient en contact avec la plaie ou déposé sur la surface du pansement qui vient en contact avec la plaie.
Avantageusement, le sel de potassium du sucrose octasulfate (ou une formulation galénique le contenant) pourra ainsi être déposé, de façon continue ou discontinue, sur la surface destinée à venir au contact de la plaie :
- soit sous forme liquide, par exemple par vaporisation d'une solution ou suspension le contenant ;
- soit sous forme solide, par exemple par tamisage d'une poudre le contenant. La couche ou surface venant en contact avec la plaie pourra être constituée par exemple d'un matériau absorbant telle qu'une mousse absorbante hydrophile en polyuréthane ; un matériau textile telle qu'une compresse, comme par exemple un non tissé, un film, un voile de fibres ; un matériau adhésif absorbant ou non ; une structure interface adhérente ou non.
De façon générale, on pourra jouer sur la galénique ou la structure du pansement pour obtenir un profil de relargage du sel de potassium de sucrose octasulfate spécifique, rapide ou retardé, selon les besoins.
Bien entendu, la quantité de sel de potassium de sucrose octasulfate utilisée dans la formulation galénique ou dans le pansement sera adaptée en fonction de la cinétique recherchée ainsi que des contraintes spécifiques liées à sa nature, solubilité, résistance à la chaleur, etc.
Par pansement, on entend désigner, au sens de la présente demande, tous types de pansements utilisés pour le traitement des plaies.
Typiquement, un pansement comprend au moins une couche ou matrice, adhésive ou non. Les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques selon l'invention, ou une formulation galénique les contenant, peuvent être incorporés dans un élément quelconque de la structure d'un pansement, par exemple dans la matrice.
De préférence, et afin de favoriser une action rapide, ce composé (ou une formulation galénique le contenant) peut être incorporé dans la couche du pansement qui vient en contact avec la plaie ou déposé sur la surface de la couche du pansement qui vient en contact avec la plaie. De telles techniques de dépôt sont bien connues de l'homme de l'art et certaines sont par exemple décrites dans la demande de brevet WO 2006/007814.
Selon une variante de l'invention, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention peut être incorporé dans un pansement absorbant à base de fibres gélifiantes, comme par exemple le produit AQUACEL® commercialisé par la société CONVATEC.
Très souvent, lors de la pose de ces pansements, le personnel soignant maintient ces derniers en place à l'aide d'une bande ou recouvre ces derniers d'un élément secondaire tel qu'un second pansement absorbant ou une bande de contention. Il est donc utile que le pansement reste fixé sur la plaie afin que le personnel soignant conserve les mains libres pour positionner ces éléments secondaires. D'une façon générale, tout type d'adhésif couramment employé dans les pansements pourra être utilisé à cet effet.
Afin de ne pas altérer les tissus sains ou les berges de la plaie, notamment lors du retrait du pansement, on préférera un adhésif ayant la propriété d'adhérer à la peau sans adhérer à la plaie. A titre d'exemple d'un tel adhésif, on peut ainsi citer les adhésifs à base d'élastomères de silicone ou de polyuréthane, tels que les gels de silicone ou de polyuréthane, et les adhésifs hydrocolloïdes.
De tels adhésifs hydrocolloïdes sont notamment constitués d'une matrice élastomérique à base d'un ou plusieurs élastomères choisis parmi les polymères séquencés poly(styrène- oléfïne- styrène) en association avec un ou plusieurs composés choisis parmi les plastifiants, tels que les huiles minérales, des résines tackifïantes et, si nécessaire, des antioxydants, dans laquelle est incorporée une quantité, de préférence faible, d'hydrocolloïdes (de 3 à 20% en poids) comme par exemple la carboxyméthylcellulose de sodium ou des polymères superabsorbants comme les produits commercialisés sous la dénomination LUQUASORB® par la société BASF.
Selon un mode préféré de réalisation, les composés oligosaccharides polysulfatés synthétiques utilisés dans le cadre de la présente invention, ou une formulation galénique les contenant, seront intégrés à un pansement comprenant un adhésif hydrocolloïde, ledit oligosaccharide polysulfaté étant incorporé dans ledit adhésif de préférence en une quantité comprise entre 1 et 15 % en poids, de préférence encore entre 5 et 10 % en poids, par rapport au poids de l'adhésif La formulation de tels adhésifs hydrocolloïdes est bien connue de l'homme de l'art et décrite par exemple dans les demandes de brevet FR 2 783 412, FR 2 392 076 et FR 2 495 473.
L'utilisation d'un filet d'adhésif sur le non tissé permet d'une façon particulièrement avantageuse de diminuer ou d'éviter le risque que de petites fibrilles du matériau textile viennent au contact de la plaie et s'accrochent aux tissus, en provoquant ainsi une sensation douloureuse au retrait, voire un obstacle au processus de cicatrisation de la plaie.
Selon une variante de réalisation préférée de la présente invention, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est incorporé dans un tel adhésif à une concentration compatible avec sa solubilité et sa résistance à la chaleur.
Sur la base de ces critères, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est utilisé de préférence en une quantité comprise entre 1 et 15% en poids, et de préférence encore entre 5 et 10% en poids, par rapport au poids total de l'adhésif
Si l'on souhaite augmenter l'absorption de ce pansement non tissé, on pourra associer ce dernier avec une couche absorbante additionnelle, et de préférence une couche absorbante qui ne gélifie pas, comme en particulier une compresse telle que celle utilisée dans le produit URGOTUL® Duo ou URGOTUL® Trio, une mousse hydrophile absorbante, de préférence une mousse polyuréthane hydrophile présentant une capacité d'absorption supérieure à celle du non tissé telle que celle utilisée dans le produit CELLOSORB®. Selon un mode préféré de réalisation, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est incorporé dans un pansement non tissé, associé avec une couche absorbante additionnelle, et de préférence une couche absorbante qui ne gélifie pas, comme en particulier une compresse.
Selon un autre mode préféré de réalisation, le composé oligosaccharide polysulfaté synthétique selon l'invention est incorporé dans un pansement non tissé, associé avec une couche absorbante additionnelle, et de préférence une couche absorbante qui ne gélifie pas, comme en particulier une mousse hydrophile absorbante, de préférence une mousse polyuréthane hydrophile présentant une capacité d'absorption supérieure à celle du non tissé.
Le non tissé et la mousse peuvent être associés par des techniques bien connues de l'homme de l'art, par exemple par calandrage à chaud à l'aide d'une poudre thermo fusible à base de polymères TPU/polycaprolactone. Cette technique est couramment employée pour le liage entre eux de non tissés destinés au marché médical.
Enfin, cette mousse ou le non tissé (lorsque celui-ci est utilisé seul) peuvent être recouverts d'un support pour protéger la plaie de l'extérieur. Ce support peut être de taille supérieure à celle des autres couches et rendu adhésif de façon continue ou discontinue sur sa face venant en contact avec la plaie afin d'optimiser le maintien du pansement lors de son usage, en particulier si la plaie se situe sur des zones corporelles non planes.
Ce support et son adhésif sont de préférence imperméables aux fluides mais très perméables à la vapeur d'eau afin de permettre une gestion optimale des exsudats absorbés par le pansement et éviter les problèmes de macération.
De tels supports sont bien connus de l'homme du métier et sont constitués par exemple de films respirants et imperméables tels que des films de polyuréthane, des complexes mousse/film ou non tissé/film. Additifs
Outre les agents actifs, les composés oligosaccharides selon l'invention pourront être utilisés en combinaison avec un (ou plusieurs) additifs couramment utilisés dans la préparation des pansements. Ces additifs peuvent notamment être choisis parmi les parfums, les conservateurs, les vitamines, la glycérine, l'acide citrique, etc. L'activité des oligosaccharides polysulfatés synthétiques selon l'invention a été mise en évidence dans les exemples non limitatifs suivants.
EXEMPLE : Mise en évidence de l'effet du sel de potassium du sucrose octasulfate ( SOS) sur l'angiogenèse Pour mettre en évidence de l'effet du sel de potassium du sucrose octasulfate (KSOS) sur l'angiogenèse, le modèle CAM ou modèle de membrane chorioallantoique de poulet (Chorioallantoic membrane) a été utilisé. Il s'agit d'une membrane vascularisée trouvée dans les œufs d'oiseau ou de reptile. Chez les mammifères cette structure forme le placenta. Le modèle pour l'étude sera un modèle de CAM ex OVO (sans coquille) de poulet. Les conditions expérimentales sont les suivantes : 1. Matériel biologique
Des œufs fécondés de poulets ont été utilisés.
Pour l'étude, le VEGF-A a été utilisé comme contrôle positif. Le sel de potassium du sucrose octasulfate (KSOS) se présente sous la forme d'une solution à différentes concentrations, tamponnée avec du PB S.
Une solution tampon de PB S a été utilisée comme témoin négatif.
2. Procédure expérimentale À réception, les œufs sont stockés à 13 °C pour stopper leur développement jusqu'au moment de l'étude. Les œufs sont ensuite mis en incubation dans un éclosoir à 37°C pour permettre le développement de l'embryon.
A 3 jours, les œufs sont cassés dans une coupelle de pesée afin de se débarrasser de la coquille, rendant ainsi l'embryon et toutes les structures accessibles pour le traitement futur. Les embryons ex ovo sont ensuite replacés dans l'éclosoir où ils poursuivront leur développement in vitro.
Les embryons seront traités avec le véhicule (PBS seul), le VEGF ou différentes concentrations de KSOS.
La zone de traitement est délimitée par un anneau en silicone de 1 cm de diamètre et 0,2 mm d'épaisseur. Le volume de traitement est de 25 μί. Les embryons traités sont remis dans l'éclosoir pendant 48h.
Après 48h d'incubation, du lait écrémé à 10% est injecté entre la CAM et le vitellus pour séparer les 2 vascularisations et augmenter le contraste pour une prise de photo optimale. La zone de traitement est prise en photo avec un NIKON AZ 1 OO, logiciel de capture NIS- élément, avec un grossissement 0,5x4. Les traitements réalisés sont résumés dans le tableau suivant :
3. Résultats : photo et traitement d'images
La figure 1 illustre les observations des embryons en fonction du traitement : les photos sont prises au niveau de la zone de traitement.
Le VEGF induit une néovascularisation anarchique de la CAM, comme attendu.
Le KSOS montre un léger changement vasculaire dès 30mg/mL, par rapport au témoin négatif (PBS seul) avec une accentuation de cet effet aux doses supérieures montrée sur les photos par les flèches. Des petits vaisseaux sont retrouvés accompagnés d'une réaction qui s'apparenterait à une réaction hyperémique (Vasodilation, augmentation de l'afflux sanguin). A 100 mg/mL, on observe un réseau vasculaire bien développé, avec apparition de zones ou spots hémorragiques (flèche du haut). A la dose de 100 mg/mL, les résultats sont donc considérés comme probants, car démontrant une activation de l'angiogenèse équivalente à celle observée avec du VEGF-A utilisé comme témoin positif.
Sur la base de ces photos, plusieurs paramètres ont été déterminés par le logiciel d'analyse d'images: a) la longueur totale des tubes (somme des longueurs de chaque vaisseau de l'image), b) le nombre de segments (nombre total de vaisseaux connectés à un point de branchement), c) le nombre de points de branchements (nombre total de jonctions connectées à un segment). b et c sont représentatifs de la formation de nouveaux vaisseaux caractéristiques d'une angiogénèse.
La figure 2 illustre ces différents paramètres pour chaque groupe testé.
Comme attendu, le VEGF induit une augmentation significative des 3 paramètres mesurés.
Le KSOS induit également une augmentation significative des 3 paramètres mesurés à partir de 100 mg/mL. A des doses inférieures, c'est-à-dire à 30 et 50 mg/mL, un réseau vasculaire peu développé est néanmoins visible, mais l'activation de l'angiogenèse n'est pas considérée comme significative par rapport à l'activation observée pour le traitement par le VEGF-A ou à 100 mg/mL de KSOS.
On peut donc raisonnablement considérer que l'activation de l'angiogenèse est significative dès 70 mg/mL.
Le KSOS induit indéniablement augmentation de la vascularisation de la CAM au niveau de la zone de traitement. Le développement d'un réseau de vaisseaux sanguins de plus en plus prononcé en fonction de la dose inoculée est clairement quantifiable avec l'analyse d'image. L'activation de l'angiogenèse démontrée pour le KSOS permet d'accélérer la cicatrisation des plaies.

Claims

REVENDICATIONS
1. Oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse.
2. Oligosaccharide selon la revendication 1, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse lors de la cicatrisation des plaies.
3. Oligosaccharide selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que sa concentration est supérieure ou égale à 100 mg/mL.
4. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que sa concentration est comprise entre 100 et 1000 mg/mL.
5. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il comprend 1 à 3 unités oses, 1 ou 2 unités oses choisies de préférence parmi les pentoses et les hexoses, ainsi que les sels et complexes de ces composés.
6. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi :
- le sel de potassium du sucrose octasulfate ;
- le sel d'argent du sucrose octasulfate ; et
- le complexe hydroxyaluminium du sucrose octasulfate.
7. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est administré par voie topique, par exemple sous la forme d'une composition telle qu'un gel, une solution, une émulsion, une crème, des granules ou des capsules permettant une application directement au niveau de la plaie.
8. Oligosaccharide selon l'une quelconque des revendications précédentes, pour accélérer l'angiogénèse lors de la cicatrisation.
9. Composition pharmaceutique comprenant un oligosaccharide polysulfaté synthétique ayant 1 à 4 unités oses, ses sels, ou ses complexes, à une concentration supérieure ou égale à 70 mg/mL, pour son utilisation pour activer l'angiogénèse, en particulier pour activer l'angiogénèse lors de la cicatrisation des plaies.
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