EP3344618A1 - Substituierte oxopyridin-derivate - Google Patents

Substituierte oxopyridin-derivate

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EP3344618A1
EP3344618A1 EP16757904.4A EP16757904A EP3344618A1 EP 3344618 A1 EP3344618 A1 EP 3344618A1 EP 16757904 A EP16757904 A EP 16757904A EP 3344618 A1 EP3344618 A1 EP 3344618A1
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EP
European Patent Office
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methoxy
mmol
methyl
hydrogen
formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP16757904.4A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nunez Eloisa JIMENEZ
Jens Ackerstaff
Pascal ELLERBROCK
Alexander Hillisch
Katharina MEIER
Stefan Heitmeier
Adrian Tersteegen
Jan Stampfuss
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Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to substituted oxopyridine derivatives and processes for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic Erkrankun and edema, as well as of ophthalmic diseases.
  • Blood clotting is a protective mechanism of the organism that can quickly and reliably "seal" defects in the vessel wall, thus preventing or minimizing blood loss, and bleeding after vascular injury is essentially through the coagulation system, which involves an enzymatic cascade It involves numerous clotting factors, each of which, once activated, converts the next inactive precursor to its active form, transforming the soluble fibrinogen into the insoluble fibrin at the end of the cascade Traditionally, one differentiates between the intrinsic and the extrinsic system in blood coagulation, which culminate in a final common reaction pathway, where key factors belong to the factors Xa and Iaa (thrombin): Factor Xa bundles the signals of the two Coagulation pathways, as it results from Factor VIIa / Tissue Factor (extrinsic pathway) as well as the Tenase complex (intrinsic pathway) by reaction of Factor X. The activated serine protease Xa cleaves prothrombin to thrombin
  • Factor XIa A key component of the transition from initiation to amplification and propagation of coagulation is Factor XIa: Thrombin activates in positive feedback loops in addition to Factor V and Factor VII also Factor XI to Factor XIa, Factor IXa converts to Factor IXa and over the so generated Factor IXa / Factor VIIIa complex the factor X activation and thus in turn, strongly stimulates thrombin generation, leading to severe thrombus growth and stabilizing the thrombus.
  • the activation of the coagulation system can take place on, in particular, negatively charged surfaces, which include not only surface structures of foreign cells (for example bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits.
  • negatively charged surfaces include not only surface structures of foreign cells (for example bacteria) but also artificial surfaces such as vascular prostheses, stents and extracorporeal circuits.
  • factor XI i FXII
  • factor XI la the activation of factor XI la first takes place, which subsequently activates cell surface-bound factor XI to factor XIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade.
  • factor XI la also activates bound plasma pro-kallikrein to plasma kallikrein (PK) which, on the one hand, leads to further factor XII activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade.
  • PK is an important bradikinin-releasing protease, which among other things leads to an increase in endothelial permeability.
  • Other substrates described include prorenin and prourokinase, whose activation may affect the regulatory processes of the renin-angiotensin system and fibrinolysis.
  • the activation of PK is an important link between coagulative and inflammatory processes.
  • An uncontrolled activation of the coagulation system or a defective inhibition of the activation processes can cause the formation of local thromboses or embolisms in vessels (arteries, veins, lymphatics) or cardiac cavities.
  • systemic hypercoagulability can lead to system-wide thrombus formation and eventually to consumption coagulopathy in the context of disseminated intravascular coagulation.
  • Thromboembolic complications may also be found in extracorporeal blood circuits such. B. during hemodialysis, as well as in vascular or heart valve prostheses and stents occur.
  • thromboembolic diseases are therefore still among the most common causes of morbidity and mortality in most industrialized countries.
  • heparin In the therapy and prophylaxis of thromboembolic diseases, on the one hand, heparin is used, which is administered parenterally or subcutaneously. Due to more favorable pharmacokinetic properties, although increasingly low molecular weight heparin is nowadays increasingly preferred; however, this also the known disadvantages described below can not be avoided, which consist in the therapy with heparin. Thus, heparin is orally ineffective and has only a comparatively low half-life. In addition, there is a high risk of bleeding, in particular cerebral hemorrhage and bleeding may occur in the gastrointestinal tract, and it can lead to thrombocytopenia, alopecia medicomentosa or osteoporosis.
  • heparins Although low molecular weight heparins have a lower probability of developing heparin-induced thrombocytopenia, they can only be administered subcutaneously. This also applies to fondaparinux, a synthetically produced, selective factor Xa inhibitor with a long half-life.
  • a second class of anticoagulants are the vitamin K antagonists. These include, for example, 1,3-indandiones, but especially compounds such as warfarin, phenprocoumon, dicumarol and other coumarin derivatives, which are unselective in the synthesis of various products of certain vitamin K-dependent coagulation inhibit factors in the liver. Due to the mechanism of action, the effect is only very slow (latency to / at 36 to 48 hours). Although the compounds can be administered orally, because of the high risk of bleeding and the narrow therapeutic index but a complex individual attitude and observation of the patient is necessary. In addition, other side effects such as gastrointestinal disturbances, hair loss and skin necrosis are described.
  • factor XIa knockout models In various in vitro and in vivo models with, for example, antibodies as factor X ia inhibitors, but also in factor XIa knockout models, the anti-thrombotic effect was added low / no prolonged bleeding time or increase in blood volume. In clinical studies, increased factor XIa levels were associated with an increased event rate. In contrast, factor XI deficiency (hemophilia C) did not lead to spontaneous bleeding and was only noticeable during surgery and trauma, but showed protection against certain thromboembolic events.
  • PK plasma kaisercin
  • diabetic retinopathy is based primarily on microvascular weakness, as a result of which there is a basal membrane thickening of the vessels and / or loss of vascular sheathing pericytes, later vascular occlusion with retinal ischemia, which due to the induced retinal hypoxia to increased vascular permeability with subsequent formation of a Macular edema and, due to all the processes involved, may lead to blindness of the patient.
  • HAE hereditary angioedema
  • C 1 esterase inhibitor In hereditary angioedema (HAE), reduced formation of the physiological kallikrein inhibitor C 1 esterase inhibitor leads to uncontrolled plasma kallikrein activation and thus to inflammations with fulminant edema formation and severe pain. From animal experiments there is evidence that the inhibition of plasma kallikrein inhibits the increased vascular permeability and thus can prevent the formation of macular edema or diabetic retinopathy or improve the acute symptoms of HAE. Oral plasma stimulin inhibitors could also be used to prevent HAE.
  • antithrombotic and anti-inflammatory principles may also be particularly attractive for many diseases to prevent the mutual enhancement of coagulation and inflammation.
  • An object of the present invention is therefore to provide novel compounds for the treatment of cardiovascular diseases, in particular of thrombotic or thromboembolic diseases, and / or oedematous diseases, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, in humans and animals, which have a wide therapeutic range.
  • WO 2006/030032 describes inter alia substituted pyridinones as allosteric modulators of the m (iluR2 receptor and WO 2008/079787 describes substituted pyridin-2-ones and their use as glucokinase activators WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 and WO 2015/063093 describe substituted pyridin-2-ones and their use as factor Xa inhibitors.
  • the invention relates to compounds of the formula
  • R 1 is a group of the formula
  • R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • alkyl may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C3-C12-cycloalkyl, 4-6 oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, pyrazolyl, 5,6-dihydro-4H-l, 2- oxazin-3-yl, phenyl, pyridyl, Cs-Ce-cycloalkyloxy and 4- to 6-membered oxo-heterocyclyloxy,
  • tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
  • cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • pyrazolyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, and
  • cycloalkyloxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of
  • R 4 is hydrogen
  • R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl
  • R 10 is hydrogen, fluorine or methoxy
  • heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 16 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 17 is hydrogen or fluorine
  • R 18 is hydroxy or -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 20 is hydrogen or fluorine, and their salts, their solvates and the solvates of their salts.
  • Compounds of the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts, as well as those of formula (I), hereinafter referred to as embodiment (e) compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I) mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including with atropisomers).
  • the present invention therefore encompasses the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • enantiomerically pure is understood to mean that the relevant compound is present in an absolute configuration of the chiral center in an enantiomeric excess of more than 95%, preferably more than 97% , enantiomeric excess, ee value) is calculated by evaluating the corresponding HPLC chromatogram on chiral phase using the following formula:
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes that can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), II (tritium), 13 C , 14 C, 15 N, 17 O, ls O, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br ,! 23 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • Certain isotopic variants of a compound of the invention may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or distribution of the drug in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with ⁇ - or 14 C-isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • the incorporation of isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolongation of the body's half-life or reduction of the required effective dose;
  • Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, cf. for example, according to the methods described below and reproduced in the exemplary embodiments by appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds are used.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, by way of example and by way of preference alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 C atoms, for example, and preferably, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaln, dibenzylamine, V-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine, N-methylpiperidine, and choline.
  • alkali metal salts for example sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts for example calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the present invention also includes prodrugs of the compounds of the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but are reacted during their residence time in the body to give compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • treatment includes inhibiting, delaying. Stopping, alleviating, mitigating, restraining, reducing, suppressing, restraining or curing a disease, condition, illness, injury or disorder, the unfolding, course or progression of such conditions and / or the symptoms of such conditions.
  • therapy is hereby understood to be synonymous with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder, a development or a Progression of such conditions and / or to get, experience, suffer or have the symptoms of such conditions.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • Alk vi is a linear or branched alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, 2-methyl-propyl 1-yl, n-butyl, tert-butyl and 2,2-dimethylprop-1-yl.
  • Alkoxy represents a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms, preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, 2-methyl-prop-l-oxy, n-butoxy and tert-butoxy.
  • Cycloalkyl represents a monocyclic cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms, by way of example and preferably cycloalkyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • R ' 4- to 6-membered oxo-heterocyclic in the definition of the radical R ' is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is an oxygen atom, by way of example and preferably for oxetanyl, tetrahydrofuranyl and tetrahydro-2H-pyranyl.
  • R ' 4- to 6-membered thio-heterocyclyl in the definition of the radical R 'is a saturated monocyclic radical having 4 to 6 ring atoms, in which a ring atom is a sulfur atom, by way of example and preferably for thicntanyl. Tetrahydrothienyl and T etrahydro-2H-thiopyranyl.
  • 5-membered heterocyclyl in the definition of the radical R 9 stands for a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 4 heteroatoms from the series S, O and N, where a nitrogen atom can also form an N-oxide, by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyi, oxazolyi, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, dihydrooxazolyl and dihydroimidazolyl.
  • R "and R 12 is a saturated, partially unsaturated or aromatic monocyclic radical having 5 ring atoms and up to 3 Heteroatoms, preferably up to 2 heteroatoms, from the series S, O and N, wherein a nitrogen atom can also form an N-oxide.
  • This 5-membered heterocycle together with the phenyl ring to which it is attached is, by way of example and by way of preference, indolin-5-yl, isoindolin-5-yl, 2.3-dihydro-1H- in iia / o1 -5 2,3-dihydro-1H-benzimidazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzoxazol-5-yl, 2,3-dihydro-1,3-benzoxazol-5-yl, 1,3-dihydro-2,1-benzothiazol-5-yl, 2,3-dihydro-l, 3-benzothiazol-5-yl, 1H-benzimidazol-5-yl, 1H-indazol-5-yl, 2H-indazole 5-yl, l, 2-benzoxazol-5-yl, benzotriazol-5-yl, benzofiiran-5-yl, benzothiophene
  • R 1 is a group of the formula
  • R ' is chlorine
  • R is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 represents hydrogen
  • CyCalkyl 3,3,3-trifluoro-2-methoxyprop-1-yl or 3,3,3-trifluoro-2-ethoxyprop-1-yl
  • Aikyi may be substituted by a substituent selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl Butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocyclyl-oxo, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, Pyra / olyl.
  • a substituent selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, methoxy, ethoxy, tert-butyl Butoxy, iso-propoxy, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, C 3 -C 6 -cycloalkyl, 4- to 6-membered heterocyclyl-oxo, 1,4-dioxanyl, oxazolyl, Py
  • tert-butoxy and iso-propoxy may be substituted by 1 to 3 substituents fluoro,
  • cycloalkyl may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, hydroxy, methyl, ethyl, methoxy, ethoxy, difluoromethyl, trifluoromethyl, difluoromethoxy and trifluoromethoxy,
  • oxo-heterocyclyl may be substituted by 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl, ethyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • pyrazolyl is substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of fluoro, methyl and ethyl, and
  • Cycloaikyioxy and oxo-heterocyclyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 9 is hydroxycarbonyl or 5-membered heterocyclyl
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • heterocycle may be substituted with 1 to 2 substituents independently selected from the group consisting of oxo, hydroxy, hydroxycarbonyl, methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen or fluorine
  • R 16 is hydrogen, CVC is i-alkyl or cyclopropyl,
  • R ' 7 is hydrogen or fluorine
  • R 18 is hydroxy or -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl or cyclopropyl
  • R 1 is a group of the formula
  • R ' is chlorine
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • alkyl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1,4-dioxanyl, pyrazolyl, 5,6-dihydroxy 4H-1,2-oxazin-3-yl and C3-C6-cycloalkyloxy,
  • cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • R 9 is hydroxycarbonyl
  • R i o is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17 is hydrogen or fluorine
  • R 18 stands for -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 5 is 2H-indazo-5-yl
  • 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl with a
  • R 6 is chlorine
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • R 2 is methoxy
  • R 3 is ethyl
  • ethyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tetrahydro-2H-pyranyl, 1,4-dioxanyl and pyrazolyi,
  • R is hydrogen
  • R is a group of the formula
  • R 10 is hydrogen
  • R 14 is fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R is hydrogen or methyl
  • R 17 is hydrogen
  • R 18 stands for -NHR 19 ,
  • R ' 9 is hydrogen or methyl
  • R 5 is 2H-indazol-5-yl
  • R 1 is a group of the formula
  • R ' is chlorine
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • Ci-Cs-alkyl wherein Alkvl may be substituted with a substituent selected from the group consisting of methoxy, tert-butoxy, iso-propoxy, trifluoromethoxy, 4- to 6-membered oxo-heterocyclyl, 1, 4-dioxanyl, pyrazolyl, 5,6-dihydroxy 4H-1,2-oxazin-3-yl and C3-C6 cycloalkyloxy,
  • cycloalkyloxy may be substituted with 1 to 2 substituents methyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a group of the formula
  • R 10 is hydrogen or fluorine
  • R 14 is hydrogen or fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen, methyl or ethyl
  • R 17 is hydrogen or fluorine
  • R 18 stands for -NHR ' 9 ,
  • R i9 is hydrogen, methyl or ethyl
  • IV is 2H-indazol-5-yl, wherein the 5-membered heterocycle may be substituted in 2H-indazol-5-yl having a substituent selected from the group consisting of methyl, difluoromethyl and trifluoromethyl,
  • R 1 is a group of the formula
  • R 7 is 2,2,2-trifluoroethoxy, 2,2-difluoroethoxy or 2-fluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • methyl is substituted with a substituent selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, 1, 4-dioxanyl and pyrazolyl,
  • R 9 is hydroxycarbonyl
  • R 10 is hydrogen
  • R '4 represents fluorine
  • R 1? stands for hydrogen
  • R 16 is hydrogen or methyl
  • R ' 7 is hydrogen
  • R 1S stands for -NHR ' 9 ,
  • R 19 is hydrogen or methyl
  • R 5 is 2H-indazol-5-yl
  • R 1 is a group of the formula
  • R 6 is chlorine
  • R ' is 2,2,2-trifluoroethoxy or 2,2-difluoroethoxy
  • R 8 is hydrogen
  • R 9 is hydroxycarbonyl
  • R 10 is hydrogen
  • R 17 is hydrogen
  • R 18 stands for -NHR 19 ,
  • R 19 is hydrogen or methyl.
  • R 5 is a group of the formula
  • R ' 4 is fluorine
  • R 15 is hydrogen
  • R 16 is hydrogen or methyl.
  • R 1, RR ⁇ R 4 and R 5 are as defined above.
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds of the formula (I), or their salts, their solvates or the solvates of their salts, wherein
  • R 1 , R ⁇ R ⁇ R 4 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 23 is tert-butyl
  • R 1 , R 2 , R 4 and R 10 are as defined above, R 9 is hydroxycarbonyl,
  • R 1 , R ⁇ R ⁇ R 4 and R 10 are as defined above, and R ? : is methyl or ethyl,
  • R 1 , R ⁇ R ⁇ R 4 and R '° have the abovementioned meaning, and R 9 is hydroxycarbonyl
  • R 2 , R ⁇ R 4 and R 5 have the abovementioned meaning
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R ! has the meaning given above, and
  • reaction according to process [A] is generally carried out in inert solvents, preferably in a high temperature range from room temperature to 60 ° C. under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, or ethers, such as tetrahydrazine or dioxane, preferably dichloromethane.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane
  • ethers such as tetrahydrazine or dioxane, preferably dichloromethane.
  • Acids are for example trifluoroacetic acid or hydrogen chloride in dioxane, preferred is trifluoroacetic acid.
  • reaction according to process [B] is generally carried out in inert solvents, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvents under normal pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethyl formamide, dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is a mixture of tetrahydrofuran and water or a mixture of methanol and water.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1, 2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether,
  • Bases are, for example, alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or alkoxides such as potassium or sodium tert-butoxide, preferably lithium hydroxide or cesium carbonate.
  • reaction according to process [C] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from 0 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Suitable dehydrating reagents in this case are, for example, carbodiimides, such as, for example, N, A, P , diethyl, A ' . V'-dipropyl-, N, N'-diisopropyl-, NN'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylamino-isopropyl) -N-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC) (optionally in the presence of pentafluorophenol ( PFP)), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1, 2-oxazolium-3-sulfate or 2 tert-butyl-5-methyl-isoxazolium
  • T3P trioxatriphosphinane-2,4,6-trioxide
  • the condensation is carried out with HATU or T3P.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • the condensation is carried out with diisopropylethylamine.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, or other solvents, such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • reaction according to process [D] is generally carried out in inert solvents, in
  • a catalyst if appropriate in the presence of an additional reagent, if appropriate in a microwave, preferably in a temperature range from room temperature to 150 ° C. under atmospheric pressure to 3 bar.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium, tetrakistriphenylphosphinepalladium (O), palladium (II) acetate / triscyclohexylphosphine, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium, bis (diphenylphosphonferrocenyl) palladium (II) chloride, 1,3-bis (2,6-) diisopropylphenyl) imidazol-2-ylidene (1,4-naphthoquinone) palladium dimer, allyl (chloro) - (1,3-dimesityl-l, 3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidene) palladium, palladium (II) acetate / Dicyclohexyl- (2 ', 4', 6
  • Additional reagents are, for example, potassium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert. Butylate, cesium fluoride or potassium phosphate, these in aqueous solution may be present, preference is given to additional reagents such as potassium carbonate or aqueous
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide or dimethylacetamide, alkylsulfoxides, such as dimethylsulfoxide or N-methylpyrrolidone or acetonitrile, or mixtures of Solvent with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, is preferably tetrahydrofuran, dioxane or acetonitrile.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide or dimethylacetamide
  • alkylsulfoxides such as dimethylsulfoxide or N
  • the compounds of the formula (IV) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • the compounds of the formula (VI) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • R 1 , R and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 4 and R 10 have the abovementioned meaning
  • R 23 is methyl, ethyl or tert-butyl
  • the reaction is carried out as described for method [C].
  • the compounds of the formula (VII) are known, can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds or can be prepared analogously to the processes described in the Examples section.
  • R and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 24 is tert-butyl
  • R 1 , R 2 and R are as defined above, and
  • R 24 is methyl, ethyl or benzyl
  • reaction according to method [E] is carried out as described for method [A].
  • reaction according to method [F] is carried out as described for method [B].
  • R 1 and R - have the abovementioned meaning
  • R 3 has the meaning given above
  • R 1 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 2 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulphonyloxy or t-fluoromethanesulphonyloxy
  • R and R 3 have the meaning given above
  • R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 3 is chlorine, bromine or iodine
  • reaction according to method [G] is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temp erature to Advances "! Ow the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane or 1,2-dichloroethane, alcohols, such as methanol or ethanol, E Iii he as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide,
  • bases are alkali metal hydroxides such as sodium, lithium or potassium hydroxide, or alkali metal carbonates such as cesium carbonate, sodium or potassium carbonate, or potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride or a mixture of these bases or a mixture of sodium hydride and lithium bromide is potassium carbonate or sodium hydride.
  • the compounds of formula (X) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • reaction according to process [H] is carried out as described for process [D].
  • R 1 and R - have the abovementioned meaning
  • the reaction generally takes place in inert solvents, preferably in a temperature range from 80 ° C. to 120 ° C. under atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, hydrocarbons such as benzene, or other solvents such as nitromethane, dioxane, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dimethylformamide.
  • R - has the meaning given above, and X * represents chlorine, bromine or iodine,
  • the compounds of the formula (XIII) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • X 3 is chlorine, bromine or iodine
  • the compounds of the formula (XIV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the formula (V) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula
  • R and R ' are as defined above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 25 is tert-butyl
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 25 is methyl, ethyl or benzyl
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • reaction according to process [I] is carried out as described for process [A].
  • reaction according to method [J] is carried out as described for method [B].
  • the compounds of the formula (XVI) are known or can be prepared by reacting compounds of the formula in softer
  • R - have the meaning given above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • R 2i is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 5 is chloro, bromo, iodo, methanesulphonyloxy or trifluoromethanesulphonyloxy.
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of formula in which
  • R 1 and R have the abovementioned meaning
  • R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • X 6 represents chlorine, bromine, iodine, methanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy or para-toluenesulfonyloxy, be implemented.
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -78 ° C. to room temperature at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy
  • bases potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride, n-butyl lithium or bis (trimethylsilyl) lithium amide; bis (trimethylsilyl) lithium amide is preferred.
  • the compounds of formula (XIX) are known or may be prepared by the methods described above, e.g. Method [G], synthesize from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (XX) are known or can be synthesized by known methods from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of formula (VIII) can be prepared by reacting compounds of formula (VIII).
  • R 2 and R 3 have the abovementioned meaning
  • R 4 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • Q 2 is B (OH); a boronic acid ester, preferably boronic acid pinacol ester, or -BF-, K,
  • R 1 has the meaning given above, and X is chlorine, bromine or iodine,
  • the compounds of the formula (XX!) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds, for example from compounds of the formula (XI).
  • the compounds of formula (III) can be prepared by reacting compounds of formula in softer
  • R 1 and R have the abovementioned meaning
  • X s is chlorine, bromine or iodine
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -10 ° C to 90 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane, alcohols such as methanol or ethanol, ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, dioxane or tetrahydrofuran, or other solvents such as dimethylformamide , Dimethylacetamide, acetonitrile or pyridine, or mixtures of solvents, or mixtures of solvent with water, preferred is tetrahydrofuran.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane, carbon tetrachloride or 1, 2-dichloroethane
  • alcohols such as methanol or ethanol
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxy
  • Bases are, for example, potassium or sodium tert-butylate, sodium hydride or bis (trimethylsilyl) -lithium amide or a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide, preferably a mixture of magnesium di-tert-butylate and potassium tert-butoxide.
  • the compounds of formula (XV) can be prepared by reacting compounds of formula in which
  • R - have the meaning given above, and
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine
  • X 9 is chlorine, bromine or iodine
  • the compounds of formula (XIX) can be prepared by reacting compounds of formula in softer
  • R- has the meaning given above
  • R 24 is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl
  • Q 3 is -B (OH) 2, a boronic acid ester, preferably boronic acid methyl ester, or -BF-. ,
  • R 1 has the meaning given above, and
  • X is chlorine, bromine or iodine
  • the compounds of the formula (XXV) are known or can be synthesized by known processes from the corresponding starting compounds.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum and a good pharmacokinetic behavior. These are compounds which influence the proteolytic activity of the serine protease factor XIa (FXIa) and / or the serine protease plasma kakakrein (PK).
  • FXIa serine protease factor XIa
  • PK serine protease plasma kakakrein
  • the compounds of the present invention inhibit FXIa and / or PK-catalyzed enzymatic cleavage of substrates that play essential roles in activating blood clotting, platelet aggregation, reducing thrombin required for PAR-1 activation of platelets, and inflammatory Take processes that include in particular an increase in the Geflubpermeabiltician.
  • the present invention further provides for the use of the compounds according to the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular of cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic ones Diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, in particular those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as hereditary angioedema (HAE) or chronic inflammatory diseases, in particular of the intestine, such as. Crohn's disease.
  • diseases in particular of cardiovascular diseases, preferably of thrombotic or thromboembolic ones Diseases and / or thrombotic or thromboembolic complications, and / or ophthalmological diseases, in particular diabetic retinopathy or macular edema, and / or inflammatory diseases, in particular those associated with excessive plasma kallikrein activity, such as hereditary an
  • Factor XIa is an important coagulation enzyme that can be activated by both thrombin and factor XI la (FXIIa) and is thus involved in two major processes of coagulation: it is a key component of the transition from initiation for amplification and propagation of coagulation: thrombin activates in positive remindpiungsschieifen in addition to Factor V and Factor VIII and Factor XI to Factor XIa, the Factor IX converts to Factor IXa and the thus generated Factor IXa / Factor Villa complex the Factor X activation and This in turn greatly stimulates thrombin formation, resulting in strong thrombus growth and stabilizing the thrombus.
  • factor XIa is an important component of the intrinsic initiation of coagulation: In addition to the stimulation via tissue factor (TF), the activation of the coagulation system can also be carried out on especially negatively charged surfaces, in addition to whether the surface structure of foreign lines (eg bacteria) It also includes surfaces such as vascular grafts, stents, and extracorporeal circuits. On the surface, factor XII (FXII) first activates to factor Xlia (FXIIa), which subsequently activates cell surface-bound FXI to FXIa. This leads, as described above, to further activation of the coagulation cascade.
  • tissue factor TF
  • FXII factor XII
  • factor I la also activates plasma pro-kallikrein into plasma kallikrein (PK) as part of intrinsic activation, which among other things leads to further factor XII activation in the context of a potentiation loop, resulting in an overall increase in the initiation of the coagulation cascade on surfaces.
  • PK plasma kallikrein
  • Inhibitory activity of a compound of the invention will therefore reduce coagulation via surface activation and thus act anticoagulant.
  • An advantage could be in the combination of factor Xla and PK inhibitory activity, which allows a balanced antithrombotic effect.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases or complications which may arise due to clot formation.
  • thrombotic or thromboembolic diseases include diseases which occur both in the arterial and in the venous vascular bed and can be treated with the compounds according to the invention, in particular diseases in the coronary arteries of the heart, such as acute coronary syndrome (ACS ), Myocardial infarction with ST segment elevation (STEMI) and without ST segment elevation (non-STEMI), stable angina pectoris, unstable angina pectoris, reocclusions and restenoses after coronary interventions such as angioplasty, stent placement or aortocoronary bypass, but also thrombotic respectively thromboembolic disorders in other vessels leading to peripheral arterial occlusive disease, pulmonary embolism, venous thromboembolism, venous thrombosis, especially in deep leg veins and renal veins, transient ischemic attacks, and thrombotic stroke and thromboembolic stroke n.
  • ACS acute coronary syndrome
  • STEMI Myocardial infarction with ST segment elevation
  • Stimulation of the coagulation system can be caused by various causes or comorbidities.
  • the coagulation system in the context of surgical interventions, immobility, bed-rest, infections, inflammation or cancer or cancer therapy, the coagulation system can be greatly stimulated and there are thrombotic complications, especially venous thrombosis come.
  • the compounds according to the invention are therefore suitable for thromboprophylaxis in the context of surgical interventions in patients who have a cancer.
  • the compounds of the invention are therefore also suitable for Thrombo seprophyiaxe in patients with activated coagulation system, for example, under the described stimulation situations.
  • the compounds according to the invention are therefore also suitable for the prevention and treatment of cardiogenic thromboembolisms, such as, for example, brain ischemia, stroke. and systemic thromboembolism and ischemia, in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and in patients undergoing cardioversion, in patients with valvular heart disease, or with artificial valves.
  • cardiogenic thromboembolisms such as, for example, brain ischemia, stroke.
  • systemic thromboembolism and ischemia in patients with acute, intermittent or persistent cardiac arrhythmias, such as atrial fibrillation, and in patients undergoing cardioversion, in patients with valvular heart disease, or with artificial valves.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and prevention of disseminated intravascular coagulation (DIC), which are used, inter alia, in the context of sepsis, but also as a result of operations, tumor diseases, burns or others Injuries occur and can lead to severe organ damage by microthrombosis.
  • DIC disseminated intravascular coagulation
  • thromboembolic complications also occur in microangiopathic hemolytic anemias and by contact of the blood with extraneous surfaces within extracorporeal blood circuits, such as hemodialysis, extracorporeal membrane oxygenation (ECMO), left ventricular assist device (LVAD), and similar procedures.
  • ECMO extracorporeal membrane oxygenation
  • LVAD left ventricular assist device
  • Fistulas, vascular and heart valve prostheses Fistulas, vascular and heart valve prostheses.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which micro clots or fibrin deposits occur in brain vessels, which can lead to dementia diseases such as, for example, vascular dementia or Alzheimer's disease.
  • dementia diseases such as, for example, vascular dementia or Alzheimer's disease.
  • the clot can contribute to the disease both via occlusions and via the binding of further disease-relevant factors.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment and / or prophylaxis of diseases in which in addition to the procoagulant also the proinflammatory component plays an essential role.
  • the mutual enhancement of coagulation and inflammation can be prevented by the compounds according to the invention and therefore the probability of a thrombotic complication can be decisively reduced.
  • Both the factor XIa-inhibitory component (via inhibition of thrombin production) and the PK-inhibitory component can contribute to the anticoagulant and anti-inflammatory action (for example via bradikinin).
  • the treatment and / or prophylaxis in the context of atherosclerotic vascular diseases inflammation in the context of rheumatic diseases of the musculoskeletal system, inflammatory diseases of the lung, such as pulmonary fibrosis, inflammatory diseases of the kidney, such as glomerulonephritis, inflammatory diseases of the intestine, such as Crohn's disease or ulcerative colitis, or diseases that may be present as part of a diabetic underlying disease, such as diabetic retinopathy or nephropathy into consideration.
  • kinins generated by plasma kallikrein play a major role. Their pro-inflammatory effect via activation of bradykinin receptors induces and potentiates the disease process. Crohn's disease patients show a correlation between kallikrein concentration in the intestinal epithelium and the degree of bowel inflammation. Activation of the kalliitrein-kinin system has also been observed in animal studies. A Inhibition of bradykinin synthesis by kallikrcin inhibitors could accordingly also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory bowel diseases.
  • the compounds of the invention can be used to inhibit tumor growth and metastasis, and to prevent and / or treat thromboembolic complications such as venous thromboembolism in tumor patients, especially those undergoing major surgery or chemo- or radiotherapy.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of pulmonary hypertension.
  • pulmonary hypertension in the context of the present invention includes pulmonary arterial hypertension, pulmonary hypertension in diseases of the left heart, pulmonary hypertension in lung disease and / or hypoxia and pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism (CTEPH).
  • CTEPH chronic thromboembolism
  • Pulmonary Arterial Hypertension includes Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial Pulmonary Arterial Hypertension (FPAH), and Associated Pulmonary Arterial Hypertension (AP AH), which is associated with collagenosis , congenital systemic pulmonary shunt veins, portal hypertension, HTV infections, the use of certain drugs and medications, with other diseases (childhood diseases, glycogen storage diseases, Gaucher disease, hereditary telangiectasia, hemoglobinopathies, myeloproliferative disorders, spiectomy), with diseases with significant venous / capillary involvement, such as pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary-capillary hemangiomatosis, as well as persistent pulmonary hypertension of newborns.
  • Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension (IPAH, formerly referred to as Primary Pulmonary Hypertension), Familial
  • Pulmonary hypertension in left heart disease includes left atrial or ventricular disease and mitral or aortic valve failure.
  • Pulmonary hypertension in pulmonary disease and / or hypoxia includes chronic obstructive pulmonary disease, interstitial lung disease, sleep apnea syndrome, alveolar hypoventilation, chronic altitude sickness, and plant-related malformations.
  • Pulmonary hypertension due to chronic thromboembolism includes thromboembolic occlusion of proximal pulmonary arteries, thromboembolic occlusion of distal pulmonary arteries, and non-thrombotic pulmonary embolisms (tumor, parasites, foreign bodies).
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of pulmonary hypertension in sarcoidosis, histiocytosis X and Lymphangiomatosis.
  • the substances according to the invention are also suitable for the treatment of pulmonary and hepatic fibroses.
  • the compounds according to the invention also come for the treatment and / or prophylaxis of disseminated intravascular coagulation in the context of an infectious disease and / or systemic inflammatory syndrome (SIRS), septic organ dysfunction, septic organ failure and multi-organ failure, Acute lung injury (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), septic shock and / or septic organ failure.
  • SIRS systemic inflammatory syndrome
  • septic organ dysfunction septic organ dysfunction
  • septic organ failure and multi-organ failure multi-organ failure
  • ARDS Acute lung injury
  • ALI Acute Lung Injury
  • septic shock and / or septic organ failure septic shock and / or septic organ failure.
  • DIC Dispersed Intravascular Coagulation
  • Consumption Coagulopathy hereinafter referred to as "DIC”
  • endothelial damage can result in increased vascular permeability and leakage of fluid and proteins into the extravasal space.
  • organ failure e.g., renal failure, liver failure, respiratory failure, CNS deficits and cardiovascular failure
  • multiple organ failure may occur.
  • DIC causes massive activation of the coagulation system on the surface of damaged endothelial cells, foreign body surfaces or cross-linked extravascular tissue. As a result, it comes to coagulation in small vessels of various organs with hypoxia and subsequent Organdys function. Secondarily, coagulation factors (e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen) and platelets are consumed, which lowers the coagulation ability of the blood and can cause severe bleeding.
  • coagulation factors e.g., Factor X, prothrombin, and fibrinogen
  • Compounds of the invention which inhibit plasma kallilcrein alone or in combination with factor Xla are additionally contemplated for the treatment and / or prophylaxis of diseases in the course of which plasma kallikrein is involved.
  • plasma kallilcrein is an important bradikinin-releasing protease, thus resulting inter alia in increasing endothelial permeability.
  • the compounds can thus be used for the treatment and / or prophylaxis of diseases associated with edema formation, such as ophthalmological diseases, especially diabetic retinopathy or macular edema, or hereditary angioedema.
  • ophthalmological diseases include in particular diseases such as diabetic retinopathy, diabetic macular edema (diabetic macular edema, DME), macular edema, macular edema associated with retinal venous occlusion, age-related macular degeneration (AMD), choroidal neovascularization (CNV), choroidal neovascular membranes (CNVM), cystoid macular edema (cystoid macula edema, CME), epiretinal membranes (ERM) and macular perforations, myopia-associated choroidal neovascularization, angioid or vascular streaks, retinal detachment, atrophic changes in retinal pigment epithelium, hypertrophic changes in retinal pigment epithelium, retinal venous occlusion, choroidal retinal venous occlusion, retinitis pigmentosa, Stargardt
  • the compounds of the invention for primary prophylaxis of thrombotic or thromboembolic diseases and / or inflammatory diseases and / or diseases with increased vascular permeability in patients in question in which gene mutations lead to increased activity of the enzymes or increased levels of zymogens and these by appropriate tests / measurements of the Enzyme activity or zymogen concentrations are detected.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a therapeutically effective amount of a compound of the invention.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a erfmdungswashe compound and one or more other active ingredients.
  • the compounds of the invention may also be used to prevent coagulation ex vivo, e.g. for the protection of organs to be transplanted against organ damage caused by clot formation and for the protection of the organ recipient from thromboemboli from the transplanted organ, for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and equipment, for artificial coating
  • coagulation ex vivo e.g. for the protection of organs to be transplanted against organ damage caused by clot formation and for the protection of the organ recipient from thromboemboli from the transplanted organ, for the preservation of blood and plasma products, for the cleaning / pre-treatment of catheters and other medical aids and equipment, for artificial coating
  • Surfaces of in vivo or ex vivo medical devices and equipment or biological samples that may contain Factor XIa or Piasmakallikrein.
  • Another object of the present invention is a method for preventing blood coagulation in vitro, especially in blood or biological samples containing factor X la or Piasmakallikrein or both enzymes, which is characterized in that an anticoagulatory effective amount of the compound of the invention is added.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing a erfmdungswashe compound and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prophylaxis of the aforementioned diseases. Suitable combinations of active compounds are given by way of example and preferably:
  • Lipid-lowering drugs in particular HMG-CoA (3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A) reductase inhibitors such as lovastatin (Mevacor), simvastatin (Zocor), Pravas tatin
  • HMG-CoA 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitors
  • lovastatin Mevacor
  • simvastatin Zocor
  • Coronary / vasodilators especially ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors such as captopril, lisinopril, enalapril, ramipril.
  • ACE angiotensin converting enzyme
  • Cilazapril, benazepril, fosinopril, quinapril and perindopril, or all- (angiotensin II) receptor antagonists such as embusartan, losartan, valsartan, irbesartan, candesartan,
  • Eprosartan and Temisarta or ⁇ -adrenoceptor antagonists such as carvedilol, alprenolol, bisoprolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, carteolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol and timolol, or alpha-1-adrenoceptor antagonists such as prazosin, Bunazosin, doxazosin and terazosin, or diuretics such as hydrochlorothiazide, furosemide, bumetanide, piretanide, torasemide, amiloride and dihydralazine, or calcium channel blockers such as verapamil and diltiazem, or dihydropyridine derivatives such as nifedipine (adalate) and nitrendipine (bayotensin
  • Plasminogen activators thrombolytics / fibrinolytics
  • thrombolysis / fibrinolysis-enhancing compounds such as inhibitors of the plasminogen activator inhibitor (PAI inhibitors) or inhibitors of the thrombin-activated fibrinolysis inhibitor (TAFI inhibitors) such as, for example, tissue plasminogen activator (t-PA, for example Actiiyse ®), streptokinase, reteplase and urokinase or plasminogen modulating substances that lead to increased plasmin formation;
  • anticoagulant substances such as heparin (UFH), low molecular weight heparins (NM Ii! such as tinzaparin, certoparin,
  • DTI direct thrombin inhibitors
  • Pradaxa Dabigatran
  • Atecegatran Atecegatran
  • DP-4088 SSR-182289A
  • argatroban argatroban
  • bivalirudin and Tanogitran BIBT-986 and prodrug BIBT-101 1
  • direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-101 1), Idraparinux and fondaparinux,
  • direct factor Xa inhibitors such as rivaroxaban, apixaban, edoxaban (DU-176b), betrixaban (PRT-54021), R-1663, darexaban (YM-150), otamixaban (FXV-673 / RPR-130673), letaxaban (TAK -442), razaxaban (DPC-906),
  • antiplatelet agents such as, for example, aspirin, P2Y12 antagonists such as ticlopidine (Ticlid), clopidogrel (Plavix), prasugrel, ticagreior. Cangrelor, egginogrel, PAR-1 antagonists such as vorapaxar, PAR-4
  • EP3 antagonists such as 1041
  • Platelet adhesion inhibitors such as GPVI and / or GPIb antagonists such as
  • Fibrinogen receptor antagonists such as abciximab, eptifibatide, tirofiban, lamifiban, lefradafiban and fradafiban;
  • recombinant human activated protein C such as Xigris or recombinant thrombomodulin
  • Inhibitors of VEGF and / or PDGF signaling pathways such as aflibercept
  • Ranibizumab Bevacizumab, KI i -902, pegaptanib, ramucirumab, squalamine or Bevaziranib, apatinib, axitinib, brivanib, cediranib, doviunib, lenvatinib, linifanib. Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef and E-10030;
  • Inhibitors of Angiopoietin-Tie signaling pathways such as AMG386;
  • Inhibitors of integrin signaling pathways such as, for example, volociximab, cilengitide and ALG1001;
  • Inhibitors of PI3K Akt mTor signaling pathways such as XL-147. Perifosine, MK2206, sirolimus, temsirolimus and everolimus;
  • Corticosteroid such as anecortave, betamethasone, dexamethasone, triamcinolone, fluocinolone and fluocinolone acetonide;
  • inhibitors of the ALK 1 -Smadl / 5 signaling pathway such as ACE041;
  • Cyclooxygenase inhibitors such as bromfenac and nepafenac;
  • Inhibitors of the kallikrein kinin system such as safotibant and ecallantide
  • Inhibitors of sphingosine-1-phosphate signaling pathways such as sonepcizumab;
  • Inhibitors of the 5HTla receptor such as tandospirone
  • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway • inhibitors of the Ras-Raf-Mek-Erk signaling pathway; Inhibitor of MAPK signaling pathways; Inhibitor of FGF signaling pathways; Inhibitor of endothelial cell proliferation; Apoptosis-inducing agents;
  • Photodynamic therapy consisting of an active substance and the action of light, the active substance being, for example, verteporfin.
  • Combinations in the sense of the invention not only pharmaceutical forms containing all components (so-called. Fixed combinations) and combination packs containing the components separated from each other understood, but also simultaneously or temporally staggered applied components, if they are for prophylaxis and / or It is also possible to combine two or more active substances with each other, that is to say two or more combinations in each case.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. To this
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as Applikati ons forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Eye drops, sprays and lotions eg solutions, suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, aerosols
  • powders for eye drops, sprays and lotions eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance
  • semisolid eye preparations eg hydrogels, in situ Hydrogels, creams and ointments
  • eyeliners solid and semi-solid preparations, eg bioadhesives, films / wafers, tablets, contact lenses.
  • Intraocular administration includes, for example, intravitreal subretinal, subscleral, intrachoroidal, subconjunctival, retrobulbar and subtenal administration.
  • intraocular administration are according to the prior art functioning fast and / or modified or controlled release the drug application forms containing the active ingredient in crystalline and / or amorphized and or dissolved form, such as injections and concentrates for injections (eg solutions, Suspensions, vesicular / colloidal systems, emulsions, powders for injections (eg milled active ingredient, mixtures, lyophilisates, precipitated active substance), gels for injections (semisolid preparations, eg hydrogels, in situ hydrogels) and implants (solid preparations, eg biodegradable and not biodegradable implants, implantable pumps). Oral application or, in the case of ophthalmological diseases, extraocular and intraocular administration is preferred.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied, films / wafers or capsules, suppositories, ear or ophthalmic preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (such as patches), Milk, pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • These adjuvants include, among others. Carriers (for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (for example liquid polyethylene glycols), emulsifiers and dispersants or wetting agents (for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate), binders (for example polyvinylpyrrolidone), synthetic and natural polymers (for example albumin ), Stabilizers (eg antioxidants such as ascorbic acid), dyes (eg inorganic pigments such as iron oxides) and flavor and / or odoriferous agents.
  • Carriers for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodec
  • compositions containing at least one inventive compound preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above.
  • Method 1 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.25 ml of 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A- ⁇ 1.2 min 5% A> 2.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.40 ml / min; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 2 Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 water + 0.25 ml 99% formic acid, eluent B: 1 l acetonitrile + 0.25 ml 99% formic acid; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A - 7.5 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.35 ml / min; UV detection: 210-400 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro Premier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 97% o A- 0.5 min 97% A ⁇ 3.2 min 5% A> 4.0 min 5% A; Oven: 50 ° C; Flow: 0.3 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 5 Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% o A-> 0.2 min 98% o A- 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument H LC: Agilent 1100 series; Column: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0mm x 50mm 3.5-micron; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium carbonate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 98% o A-> 0.2 min 98% o A ⁇ 3.0 min 5% A> 4.5 min 5% A; Oven: 40 ° C; Flow: 1.75 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Method 7 Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Met: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min 300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 8 Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Column: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.25 ml of 99% formic acid,
  • Method 9 Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Column: Restek RTX-35 MS, 15 m ⁇ 200 ⁇ m ⁇ 0.33 ⁇ m; constant flow with helium: 1.20 ml / min; Oven: 60 ° C; Inlet: 220 ° C; Gradient: 60 ° C, 30 ° C / min - »300 ° C (hold for 3.33 min).
  • Method 10 Device Type MS: Thermo Scientific FT-MS; Device type UHPLC +: Thermo Scientific UltiMate 3000; Column: Waters HSST3. 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 ⁇ ; Eluent A: 1 liter of water + 0.01% of formic acid; Eluent B: 1 liter acetonitrile + 0.01% formic acid; Gradient: 0.0 min 10% B - 2.5 min 95% B> 3.5 min 95% B; Oven: 50 ° C; Flow: 0.90 ml / min; UV detection: 210 nm / Optimum Integration Path 210-300 nm.
  • Method 1 Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Column: Waters BEH C18 1.7 ⁇ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.01 mol of ammonium formate, eluent B: 1 l of acetonitrile; Gradient: 0.0 min 95% A> 0.1 min 95% A ⁇ 2.0 min 15% A -> 2.5 min 15% A> 2.51 min 10% A - ⁇ 3.0 min 10% A; Oven: 40 ° C; Flow: 0.5 ml / min; UV detection: 210 nm.
  • Microwave reactor used was an Emrys TM Optimizer single mode device.
  • the compounds of the invention may be in salt form, for example as trifluoroacetate, formate or ammonium salt, if the compounds according to the invention contain a sufficiently basic or acidic functionality.
  • a salt can be converted into the corresponding free base or acid by various methods known to those skilled in the art.
  • the aqueous phase was acidified with aqueous hydrochloric acid (2M), usually precipitating, which was filtered, washed with water and dried.
  • the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
  • reaction mixture was treated with dioxane (about 6 ml / mmol) and stirred for several hours until essentially complete reaction at 1 10 ° C.
  • the reaction mixture was then filtered through Celite, the filtrate in Vacuum concentrated.
  • the residue was mixed with water.
  • ethyl acetate and phase separation the organic phase was washed once with water and once with saturated aqueous sodium chloride solution, dried (sodium or magnesium sulfate), filtered and concentrated in vacuo.
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane / ethyl acetate mixtures or dichloromethane / methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water / acetonitrile gradient or water / methanol gradient).
  • the crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then optionally purified either by normal phase chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified either by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the crude product was then purified by either normal phase chromatography (cyclohexane-acetic acid-ethyl ester mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-H 1.C (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • aqueous phase was extracted with ethyl acetate.
  • the combined organic phases were dried (sodium sulfate or magnesium sulfate), filtered and concentrated under reduced pressure.
  • the crude product was then purified either by normal-phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate mixture or dichloromethane-methanol mixtures) or by preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the corresponding nitro compound was dissolved in an ethanol / water mixture (5: 1) (about 2-3M) and treated with concentrated hydrochloric acid (0.5-1 eq.) And iron powder (3-8 eq.).
  • the reaction mixture was heated to 80 to 100 ° C until complete reaction (about 1 to 6 hours).
  • the reaction mixture was then filtered hot through kieselguhr.
  • the filter cake was washed with methanol and the filtrate was concentrated in vacuo.
  • the crude product was then purified either by Normaiphasen chromatography (eluent: cyclohexane-ethyl acetate mixtures or dichloromethane-methanol mixtures) or preparative RP-HPLC (water-acetonitrile gradient or water-methanol gradient).
  • the reaction mixture was diluted with 75 ml of diethyl ether and then acidified at 0 ° C with 4M hydrochloric acid.
  • the organic phase was separated and the aqueous phase extracted with 50 ml of diethyl ether.
  • the collected organic phases were washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 30 ° C. under slight reduced pressure (100 mbar).
  • the crude product thus obtained (14.3 g, 50% purity) was taken up without further purification in 145.0 ml of THF and then added dropwise at 0 ° C 115.2 ml of lithium aluminum hydride (2.4M in TH F. 0.277 mol). The mixture was brought to RT and stirred for 30 min.
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C and added 50 ml of water in portions.
  • the resulting suspension was diluted with 100 ml of THF, 50 ml of potassium hydroxide solution (15% in water) added and the mixture filtered through Celite.
  • the filter residue was washed with 200 ml of THF and the collected filtrate washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated at 20 ° C under a slight reduced pressure (80 mbar).
  • the residue was separated by normal phase chromatography (cyclohexane-ethyl acetate gradient) and the product fractions were concentrated at 20 ° C and 80 mbar. Yield: 3.29 g.
  • reaction mixture was again cooled to -70 ° C, dropwise with 4.9 ml (.OM in THF, 0.45 eq.) Bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and after 15 min with 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 eq.) 2- Methoxyethyl trifluoromethanesulfonate, 15 min at -70 ° C and stirred for 3 h at RT.
  • the reaction mixture was first treated with 40 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 40 ml of water and 350 ml of ethyl acetate.
  • reaction mixture was again cooled to -70 ° C, dropwise with 0.5 ml (1.0M in THF) bis (trimethylsilyl) -lithiumamid and after 1 5 min with 1 55 mg (0.42 mmol) (2 R) -Tct rahydro- 2 H - pyran-2 -ylmethyltrifluormethansulfonat, stirred for 15 min at -70 ° C and 2.5 h at RT.
  • the reaction mixture was first treated with 20 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then with 20 ml of water and 60 ml of ethyl acetate.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Oxopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen sowie von Ödemen, als auch von ophthalmologischen Erkrankungen.

Description

Substituierte Oxopvridin- Derivate
Die Erfindung betrifft substituierte Oxopyridin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankun en sowie von Ödemen, als auch von ophthalmologischen Erkrankungen.
Die Blutgerinnung ist ein Schutzmechanismus des Organismus, mit dessen Hilfe Defekte in der Gefäßwand rasch und zuverlässig „abgedichtet" werden können. So kann ein Blutverlust vermieden beziehungsweise minimiert werden. Die Blutstillung nach Gefäßverletzung erfolgt im Wesentlichen durch das Gerinnungs System, bei dem eine enzymatische Kaskade komplexer Reaktionen von Plasmaproteinen ausgelöst wird. Hierbei sind zahlreiche Blutgerinnungsfaktoren beteiligt, von denen jeder, sobald aktiviert, die jeweils nächste inaktive Vorstufe in ihre aktive Form überführt. Am Ende der Kaskade steht die Umwandlung des löslichen Fibrinogens in das unlösliche Fibrin, so dass es zu einem Blutgerinnsel kommt. Traditionell unterscheidet man bei der Blutgerinnung zwischen dem intrinsischen und dem extrinsischen System, die in einem abschließenden gemeinsamen Reaktionsweg münden. Hierbei kommen den Faktoren Xa und I Ia (Thrombin) Schlüsselrollen zu: Faktor Xa bündelt die Signale der beiden Gerinnungs wege, da er sowohl über Faktor VIIa/Tissue Factor (extrinsischer Weg) wie auch den Tenase Komplex (intrisischer Weg) durch Umsetzung von Faktor X entsteht. Die aktivierte Serinprotease Xa spaltet Prothrombin zu Thrombin, das über eine Reihe von Umsetzungen die Impulse aus der Kaskade auf den Gerinnungsstatus des Blutes überträgt.
in der jüngeren Vergangenheit ist die traditionelle Theorie der zwei getrennten Bereiche der Koagulationskaskade (extrinsischer beziehungsweise intrinsischer Pfad) aufgrund neuer Erkenntnisse modifiziert worden: In diesen Modellen wird die Koagulation durch Bindung von aktiviertem Faktor Vlla an Tissue Faktor (TF) initiiert. Der entstandene Komplex aktiviert Faktor X. was wiederum zur Thrombin-Generierung mit anschließender Herstellung von Fibrin und Thrombozyten- Aktivierung (via PAR- I ) als verletzungsv erschließende Endprodukte der Hämostase führt, im Vergleich zur anschließenden Amplifikations -/Propagationsphase ist die Ge s ch windigkeit der Thrombinherstellung in dieser ersten Phase klein und durch das Auftreten von TFPI als Hemmer des TF-FVIIa-FX-Komplexes zeitlich begrenzt.
Ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikat ion und Propagation der Koagulation ist Faktor XIa: Thrombin aktiviert in positiven Rückkopplungsschleifen neben Faktor V und Faktor VI Ii auch Faktor X I zu Faktor XIa, der Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/Faktor VIIIa-Komplex die Faktor X-Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Darüber hinaus ist in den Blickpunkt gerückt, dass neben der Stimulation über Tissue Faktor die Aktivierung des Gerinnungs Systems an insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen kann, zu denen neben Oberflächenstrukturen körperfremder Zellen (z.B. Bakterien) auch artifizielle Oberflächen wie Gefaßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor XI i ( FXII ) zu Faktor XI la statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen Faktor XI zu Faktor XIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade. Daneben aktiviert Faktor XI la ebenfalls gebundenes Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das zum einen zu weiterer Faktor XII-Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade zur Folge hat. Zusätzlich stellt PK eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Als weitere Substrate wurden Prorenin und Prourokinase beschrieben, deren Aktivierung die regulatorischen Prozesse des Renin-Angiotensin-Systems und der Fibrinolyse beeinflussen kann. Damit stellt die Aktivierung von PK ein wichtiges Bindeglied zwischen koagulativen und inflammatorischen Prozessen dar.
Eine unkontrollierte Aktivierung des Gerinnungs Systems oder eine defekte Hemmung der Aktivierungsprozesse kann die Bildung von lokalen Thrombosen oder Embolien in Gefäßen (Arterien, Venen, Lymphgefäßen) oder Herzhöhlen bewirken. Darüber hinaus kann eine systemische Hyper- koagulabilität zur systemweiten Bildung von Thromben und schließlich zu einer Verbrauchskoagulopathie im Rahmen einer disseminierten intravasalen Gerinnung führen. Thromboembolische Komplikationen können ferner in extrakorporalen Blutkreisläufen, wie z. B. während einer Hämodialyse, sowie in Gefäß- beziehungsweise Herzklappenprothesen und Stents auftreten.
Im Verlauf vieler Herzkreislauf- und Stoffwechselerkrankungen kommt es infoige systemischer Faktoren, wie z.B. Hyperlipidämie, Diabetes oder Rauchen, infolge von Blutflußveränderungen mit Stase, wie z.B. beim Vorhofflimmern, oder infolge pathologischer Gefäßwandveränderungen, z.B. endothelialer Dysfunktionen oder Atherosklerose, zu einer erhöhten Neigung von Gerinnungs- und Thrombozytenaktivierung. Diese unerwünschte und überschießende Aktivierung der Gerinnung kann durch Bildung fibrin- und plättchenreicher Thromben zu thrombo embolischen Erkrankungen und thrombotischen Komplikationen mit lebensbedrohlichen Zuständen führen. Hierbei können auch entzündliche Prozesse involviert sein. Thromboembolische Erkrankungen gehören daher nach wie vor zu den häufigsten Ursachen von Morbidität und Mortalität in den meisten industrialisierten Ländern. Die aus dem Stand der Technik bekannten Antikoagulantien, d.h. Stoffe zur Hemmung oder Verhinderung der Blutgerinnung, weisen verschiedene, Nachteile auf. Eine effiziente Behandlungsmethode beziehungsweise Prophylaxe von thrombotischen/thromboembolischen Erkrankungen erweist sich in der Praxis deshalb als sehr schwierig und unbefriedigend.
in der Therapie und Prophylaxe von thromboembolischen Erkrankungen findet zum einen Heparin Verwendung, das parenteral oder subkutan appliziert wird. Aufgrund günstigerer pharmakokinetischer Eigenschaften wird zwar heutzutage zunehmend niedermolekulares Heparin bevorzugt; allerdings können auch hierdurch die im Folgenden geschilderten bekannten Nachteile nicht vermieden werden, die bei der Therapierung mit Heparin bestehen. So ist Heparin oral unwirksam und besitzt nur eine vergleichsweise geringe Halbwertszeit. Darüber hinaus besteht ein hohes Blutungsrisiko, insbesondere können Hirnblutungen und Blutungen im Gastrointestinaltrakt auftreten, und es kann zu Thrombopenie, Alopecia medicomentosa oder Osteoporose kommen. Niedermolekulare Heparine besitzen zwar eine geringere Wahrscheinlichkeit zur Ausbildung einer Heparin-induzierten Thrombocytopenie, sind aber auch nur subkutan applizierbar. Dies gilt auch für Fondaparinux, einem synthetisch hergestellten, selektiven Faktor Xa Inhibitor mit einer langen Halbwertszeit.
Eine zweite Klasse von Antikoagulantien stellen die Vitamin K -Antagonisten dar. Hierzu gehören beispielsweise 1,3-Indandione, vor allem aber Verbindungen wie Warfarin, Phenprocoumon, Dicumarol und andere Cumarin -Derivate, die unselektiv die Synthese verschiedener Produkte bestimmter Vitamin K-abhängiger Gerinnungs faktoren in der Leber hemmen. Durch den Wirk- mechanismus bedingt, setzt die Wirkung nur sehr langsam ein (Latenzzeit bis /um Wirkeintritt 36 bis 48 Stunden). Die Verbindungen können zwar oral appliziert werden, aufgrund des hohen Blutungsrisikos und des engen therapeutischen Indexes ist aber eine aufwendige individuelle Einstellung und Beobachtung des Patienten notwendig. Darüber hinaus sind weitere Nebenwirkungen wie gastrointestinale Störungen, Haarausfall und Hautnekrosen beschrieben.
Neuere Ansätze für orale Antikoagulantien befinden sich in verschiedenen Phasen der klinischen Erprobung beziehungsweise im klinischen Einsatz und haben ihre Wirksamkeit in verschiedenen Studien unter Beweis gestellt. Allerdings kann es auch unter der Einnahme dieser Arzneimittel insbesondere bei prädisponierten Patienten zu Blutungskomplikationen kommen. Daher ist bei antithrombotischen Arzneimitteln ist die therapeutische Breite von zentraler Bedeutung: Der Abstand zwischen der therapeutisch wirksamen Dosis zur Gerinnungshemmung und der Dosis, bei der Blutungen auftreten können, sollte möglichst groß sein, so dass eine maximale therapeutische Wirksamkeit bei minimalem Risikoprofil erreicht wird.
In verschiedenen in-vitro und in-vivo Modellen mit beispielsweise Antikörpern als Faktor X ia Inhibitoren, aber auch in Faktor XIa-Knock-out-Modellen, wurde der anti-thrombotische Effekt bei geringer/keiner Verlängerung der Blutungszeit oder Vergrößerung des Blutvolumens belegt. In klinischen Studien waren erhöhte Faktor XIa-Spiegel mit einer gesteigerten Ereignisrate assoziiert. Dagegen führte Faktor XI-Defizienz ( Hämophilie C) nicht zu spontanen Blutungen und fiel nur im Rahmen von Operationen und Traumen auf, zeigte aber eine Protektion gegenüber bestimmten thromboembolischen Ereignissen.
Daneben ist Plasmakai ükrcin (PK) mit weiteren Erkrankungen assoziiert, die mit erhöhten Ge fäßp ermeabilitäten oder chronisch-entzündlichen Erkrankungen einhergehen, wie es z.B. bei der diabetischen Retinopathie, dem Makuiaödem und dem hereditären Angioödem beziehungsweise chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen der Fall ist. Der diabetischen Retinopathie liegt in erster Linie eine Mikrogefäßschwäche zu Grunde, in deren Folge es zu einer Basalmembranverdickung der Gefäße und /um Verlust von gefäßummantelnden Perizyten, später zum Gefäßverschluss mit retinaler Ischämie kommt, welche aufgrund der hervorgerufenen retinalen Hypoxie zu verstärkter Gefäßpermeabilität mit nachfolgender Ausbildung eines Makulaödems und aufgrund aller vorliegender Prozesse zur Erblindung des Patienten führen kann. Beim Hereditären Angioödem (HAE) kommt es durch verminderte Bildung des physiologischen Kallikrein-Inhibitors C 1 -Esterase-Inhibitors zur unkontrollierten Plasmakallikrein- Aktivierung und damit zu Entzündungen mit fulminanter Ödembildung und starken Schmerzen. Aus tierexperimentellen Ansätzen gibt es Hinweise, dass die Inhibition von Plasmakallikrein die erhöhte Gefäßpermeabilität inhibiert und somit die Ausbildung eines Makulaödems beziehungsweise der diabetischen Retinopathie verhindern beziehungsweise die akute Symptomatik des HAE verbessern kann. Orale Plasmakai likrein-lnhibitorcn könnten ebenfalls zur Prophylaxe des HAE eingesetzt werden.
Bei der Progression von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED) haben vor allem die mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirk ng über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn -Patienten /eigen eine Korrelation zwischen der Kaliiltrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kallikrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin- Synthe s e durch Kai likrein-lnhibitorcn könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Dan nerk ran k u ngen eingesetzt werden.
Weiterhin kann auch die Kombination von antithrombotischen und antiinflammtorischen Prinzipien für viele Erkrankungen besonders attraktiv sein, um die wechselseitige Verstärkung von Koagulation und Inflammation zu unterbinden.
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen, insbesondere von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, und/oder ödematösen Erkrankungen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, bei Menschen und Tieren, die eine große therapeutische Bandbreite aufweisen.
WO 2006/030032 beschreibt unter anderem substituierte Pyridinone als allosterische Modulatoren des m( iluR2 Rezeptors und WO 2008/079787 beschreibt substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Glucokinase Aktivatoren. WO 2014/154794, WO 2014/160592, WO 2015/011087 und WO 2015/063093 beschreiben substituierte Pyridin-2-one und ihre Verwendung als Faktor X la Inhibitoren.
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R" für Chlor steht,
R für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für ( i-CVAlkyl, 3.3.3-Tritluor-2-meihoxyprop- 1 -yl oder 3.3.3-Tritliior-2-eihoxyprop-l -yl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Difiuomiethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert- Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C«-Cycloalkyl, 4- bis 6- gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Pyrazolyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2- oxazin-3-yl, Phenyl, Pyridyl, Cs-Ce-Cycloalkyloxy und 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyloxy,
worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor,
und
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
und
worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,
und
worin Pyra/olyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Ethyl, und
worin Cycloalkyloxy und Oxo-Heterocyclyloxy substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fluor und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
ir für eine Gruppe der Formel
sieht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl oder 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
R10 für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht,
R" und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,
R " für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R16 für Wasserstoff, Ci-C4-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R18 für Hydroxy oder -NHR19 steht,
worin
R19 für Wasserstoff, CVCVAlkyl oder Cyclopropyl steht,
R20 für Wasserstoff oder Fluor steht, und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Erfmdungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungs- beispiel(e) genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- cher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Dia- stereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC-Chromatographie an achiraler beziehungsweise chiraler Phase.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Begriff „enantiomerenrein" dahingehend verstanden, dass die betreffende Verbindung hinsichtlich der Absolutkonfiguration des chiralen Zentrums in einem Enantiomer enüb er s chus s von mehr als 95%, bevorzugt von mehr als 97% vorliegt. Der Enantiomerenüberschuss (engl, enantiomeric excess, ee-Wert) wird hierbei durch Auswertung des entsprechenden HPLC-Chromatogramms an chiraler Phase mit Hilfe der folgenden Formel berechnet:
ee = [EA (Flächen%) - EB (Flächen%)] x 100% / [EA (Flächen %>) + EB (Flächen %>)] (EA: Enantiomer im Übers chuss, E : Enantiomer im Unterschuss)
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), II (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, lsO, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, !23I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer ernndungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit Ή- oder 14C- Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie bei- spielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verl ngerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausfüh- rungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der ernndungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausfuhrungs- beispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlor- wasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetalisalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C -Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokai n, Dibenzylamin, , V- Methyl - morpholin, Argin in. Lysin, Ethylendiamin, N-Methylpiperidin und Cholin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbindungen. Der Begriff „Prodrugs" umfaßt Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu er findungs gemäß en Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern. Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unterdrücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zustände. Der Begri f "Therapie" wird hierbei als synonym mit dem Begriff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krankheit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fortschreiten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zustände zu bekommen, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alk vi steht für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, 2-Methyl-prop-l-yl, n-Butyl, teri.-Butyl und 2,2-Dimethylprop-l -yl.
Alkoxy steht für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n- Propoxy, iso-Propoxy, 2-Methyl-prop-l-oxy, n-Butoxy und tert.-Butoxy.
Cycloalkyl steht für eine monocyclische Cycloalkylgruppe mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Cycloalkyl seien genannt Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl.
4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocvclvl in der Definition des Restes R' steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Sauerstoffatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Oxetanyl, Tetrahydrofuranyl und Tetrahydro-2H-pyranyl.
4- bis 6-gliedriges Thio -Hetero cy cly 1 in der Definition des Restes R' steht für einen gesättigten monocyclischen Rest mit 4 bis 6 Ringatomen, in dem ein Ringatom ein Schwefelatom ist, beispielhaft und vorzugsweise für Thicntanyl. Tetrahydrothienyl und T etrahydro -2H-thiopyranyl .
5- giiedriges Heterocyclyl in der Definition des Restes R9 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 4 Heteroatomen aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyi, Oxazolyi, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Dihydrooxazolyl und Dihydroimidazolyl .
5-gliedriger Heterocyclus in der Definition der Reste R" und R12 steht für einen gesättigten, teilweise ungesättigten oder aromatischen monocyclischen Rest mit 5 Ringatomen und bis zu 3 Heteroatomen, bevorzugt bis zu 2 Heteroatomen, aus der Reihe S, O und N, wobei ein Stickstoffatom auch ein N-Oxid bilden kann. Dieser 5-giiedrige Heterocyclus steht zusammen mit dem Phenylring, an den er gebunden ist, beispielhaft und vorzugsweise für Indolin-5-yl, Isoindolin-5- yl, 2.3 - D i h yd ro - 1 H - i n iia/ο 1 -5 - y 1. 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-5-yl, l,3-Dihydro-2,l -benzoxazol- 5-yl, 2,3-Dihydro-l,3-benzoxazol-5-yl, l ,3-Dihydro-2,l -benzothiazol-5-yl, 2.3-Dihydro- l ,3- benzothiazol-5-yl, lH-Benzimidazol-5-yl, lH-Indazol-5-yl, 2H-Indazol-5-yl, l ,2-Benzoxazol-5-yl, Benzotriazol-5-yl, Benzofiiran-5-yl, Benzothiophen-5-yl, Indolin-6-yl, Isoindolin-6-yl, 2.3- Dihydro-lH-indazol-6-yi, 2,3-Dihydro-lH-benzimidazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l -benzoxazol-6-yl, l ,3-Dihydro-2,l -benzothiazol-6-yl, 2.3-Dihvdro- l .3- benzothiazol-6-yl, lH-Benzimidazol-6-yi, lH-Indazol-6-yl, 2H-indazol-6-yl, 1 ,2-Benzoxazol-6-yi, Benzotriazol-6-yl, Benzofuran-6-yl und Benzothiophen-6-yl.
In den Formeln der Gruppe, die für R1 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CI L-G nippe sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R1 gebunden ist.
In den Formeln der Gruppe, die für R5 stehen kann, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CTL-Gruppc sondern ist Bestandteil der Bindung zu dem Atom, an das R5 gebunden ist.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R' für Chlor steht,
R für 2,2,2 -Tri fluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für CyCVAlkyl, 3,3,3-Tri tluor-2-methoxyprop- 1 -yl oder 3,3,3-Trifluor-2-ethoxyprop-l -yl steht,
wobei Aikyi substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert- Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C6 -Cycloalkyl, 4- bis 6- gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Oxazolyl, Pyra/olyl. 5,6-Dihydro-4H-l ,2- oxazin-3-yl, Phenyl, Pyridyl, C3 -Ce-Cycloalkyloxy und 4- bis 6-gliedriges Oxo- Heterocyclyloxy,
worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor,
und
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
und
worin Oxo-Heterocyclyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,
und
worin Pyra/olyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Ethyl, und
worin Cycloaikyioxy und Oxo-Heterocyclyloxy substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
Fluor und Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
oder
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl oder 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R" und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5- gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,
R" für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R16 für Wasserstoff, CVC i-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
R' 7 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R18 für Hydroxy oder -NHR 19 steht,
worin
R19 für Wasserstoff, CVCi-Alkyl oder Cyclopropyl steht,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (ΐ), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridi nring ist,
R' für Chlor steht,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht, fur Ci-C -Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Trifluormethoxy, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Pyrazolyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl und C3-C6- Cycloalkyloxy,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,
und
worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R für Wasserstoff steht,
R für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl steht,
Rio für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R 15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R18 für -NHR19 steht,
worin
R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
oder
R5 für 2H-Indazoi-5-yi steht,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem
Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl, und
wobei der Benzylring in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten
Fluor,
-e Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze,
mgt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
R2 für Methoxv steht,
R3 für Ethyl steht,
wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxv, Tetrahydro-2H-pyranyl, 1,4-Dioxanyl und Pyrazolyi,
worin Pyrazolyi substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, oder
für Propyl steht,
wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Methoxy,
R für Wasserstoff steht,
R für eine Gruppe der Formel
steht, wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R ' für Hydroxycarbonyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R14 für Fluor steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R " für Wasserstoff oder Methyl steht,
R17 für Wasserstoff steht,
R18 für -NHR19 steht,
worin
R'9 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R5 für 2H-indazol-5-yi steht,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R' für Chlor steht,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für Ci-Cs-Alkyl steht, wobei Alkvl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gmppe bestehend aus Methoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Trifluormethoxy, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1 ,4-Dioxanyl, Pyrazolyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yi und C3-C6- Cycloalkyloxy,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,
und
worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R' für Hydroxycarbonyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R18 für -NHR'9 steht,
worin
Ri9 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
oder
IV für 2H-indazol-5-yl steht, wobei der 5-giiedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Difluormethyi und Trifluormethyl,
und
wobei der Benzylring in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten
Fluor,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R" für Chlor steht,
R7 für 2,2,2 -Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für Methyl steht,
wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tetrahydro-2H-pyranyl, 1 ,4-Dioxanyl und Pyrazolyl,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, oder
für Ethyl steht,
wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy,
oder
für Propyi steht,
wobei Propyi substituiert ist mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl steht,
R10 für Wasserstoff steht,
R'4 für Fluor steht,
R1? für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R' 7 für Wasserstoff steht,
R1S für -NHR'9 steht,
worin
R19 f ür Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R5 für 2H-Indazol-5-yl steht,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yi substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,
und ihre Salze, ihre Solvate und die Solvate ihrer Sal/e.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist, R6 für Chlor steht,
R ' für 2,2,2-Trifluorethoxy oder 2,2-Difluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Fonnel (I), in welcher \V für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist, R9 für Hydroxycarbonyl steht,
R10 für Wasserstoff steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R5 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R17 für Wasserstoff steht,
R18 für -NHR19 steht,
worin
R19 für Wasserstoff oder Methyl steht. Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
R5 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfsteile an das Stickstoffatom ist,
R'4 für Fluor steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff oder Methyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen, welche die Formel (la) aufweisen
worin R1, R R\ R4 und R5 wie oben definiert sind.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), oder ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze, wobei
[A] die Verbindungen der Formel
in weicher
R1, R\ R\ R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R23 für tert-Butyl steht,
mit einer Säure zu Verbindungen der Formel in welcher
R1, R2, R\ R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, R9 für Hydroxycarbonyl steht,
umgesetzt werden,
oder
[B] die Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R\ R \ R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und R? : für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Base zu Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R\ R\ R4 und R'° die oben angegebene Bedeutung haben, und R9 für Hydroxycarbonyl steht,
umgesetzt werden,
oder
[C] die Verbindungen der Formel in welcher
R1, R und R ' die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
R4
HN 5 (IV), in welcher
R4 und I die oben angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden,
oder
[D] die Verbindungen der Formel
in welcher
R2, R \ R4 und R5 die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit Verbindungen der Formel
R1— Q1 (VI), in welcher
R! die oben angegebene Bedeutung hat, und
Q' für -B( OH ):. einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ; steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Die Verbindungen der Formel (Ib) sind eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I).
Die Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der
Formel (II).
Die Umsetzung nach Verfahren [A] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem T emp eraturb er eich von Raumtemperatur bis 60°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, T etrachlormethan oder 1,2-Dichiorethan, oder Ether wie T etrahy dro für an oder Dioxan, bevorzugt ist Dichlormethan.
Säuren sind beispielsweise Trifluoressigsäure oder Chlorwasserstoff in Dioxan, bevorzugt ist Trifluoressigsäure.
Die Umsetzung nach Verfahren [B] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem T emp eraturb er eich von Raumtemp eratur bis zum Rückfluss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, T etrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist ein Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser oder ein Gemisch aus Methanol und Wasser.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Alkoholate wie Kalium- oder Natrium-tert-butylat, bevorzugt ist Lithiumhydroxid oder Cäsiumcarbonat.
Die Umsetzung nach Verfahren [C] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von 0°C bis Raumtemp eratur bei Normaldruck.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. N,AP- Diethyl-, A'. V'-Diprop l-, N, N'-Diisopropyl -, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylamino- i sopropyl) -N - ethyl carbodiimid-Hydro chlorid (EDC) (gegebenenfalls in Gegenwart von Penta- fluorphenol (PFP)), N-Cyclohexylcarbodiimid-N'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyi-l ,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert.-Butyl-5-methyl-isoxazoiium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy- 1 -ethoxycarbonyl- 1 ,2-dihydrochinolin, oder Propanphos- phonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid oder Benzotriazolyloxy-tri(dimethylamino)phosphoniumhexafluorophosphat, oder 0-(Benzotria- zol- 1 -yl)-NNN',N'-tetra-methyluronium-hexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU), (Benzotriazol- 1 -yloxy)bisdimethylamino- methyliumfluoroborat (TBTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-NNN',N'-tetramethyl-uronium- hexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-1 -yloxy- tris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophosphat (BOP), oder 2,4,6-Tripropyl- ! ,3.5.2.4.6- trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid (T3P), oder Mischungen aus diesen, mit Basen. Vorzugsweise wird die Kondensation mit HATU oder T3P durchgeführt.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin. Vorzugsweise wird die Kondensation mit Diisopropylethylamin durchgeführt.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Tri- chlormethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Umsetzung nach Verfahren [D] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in
Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, gegebenenfalls in einer Mikrowelle, bevorzugt in einem T emp eraturb er eich von Raumtemperatur bis I 50°C bei Normaldruck bis 3 bar.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki -Reaktionsbedingungen übliche Palladium- Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium, Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium(II)acetat/Triscyclohexylphosphin, Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium, Bis-(diphenylphosphanferrocenyl)-palladium-(II)-chlorid, 1 ,3 -Bis(2,6-diisopropylphenyl)imidazol-2-yliden( 1 ,4-napthtochinon)palladiumdimer, Allyl(chlor)- (l ,3-dimesityl-l ,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden)palladium, Palladium(II)acetat/Dicyclohexyl- (2',4',6'-triisopropyl-biphenyl-2-yl)-phosphin, [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)], bevorzugt ist T etraki striphenylpho sphin-palladium( 0) , [1,1 -Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]- palladium(II)chlorid-Monodichlormethan-addukt oder XPhos Prekatalysator [(2'-Aminobiphenyl- 2-yl)(chlor)palladium-Dicyclohexyl(2',4',6'-triisopropylbiphenyl-2-yl)phosphan (1 : 1)].
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kaliumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natriumcarbonat, Kalium-tert. -butylat, Cäsiumfluorid oder Kaliumphosphat, wobei diese in wässriger Lösung vorliegen können, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie Kaliumcarbonat oder wässrige
Kaliumphosphat-Lösung.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, T etr ahy dr o furan oder 1 ,2- Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder N- Methylpyrrolidon oder Acetonitril, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran, Dioxan oder Acetonitril.
Die Verbindungen der Formel (IV) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (VI) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (II) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R1, R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
R4 und R10 die oben angegebene Bedeutung haben, und
R23 für Methyl, Ethyl oder tert-Butyl steht,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben. Die Verbindungen der Formel (VII) sind bekannt, lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren oder können analog den im Beispielteil beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (III) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[E] Verbindungen der Formel
in welcher
1, R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R24 für tert-Butyl steht,
mit einer Säure umgesetzt werden,
oder
[F] Verbindungen der Formel
in weicher
R1, R2 und R " die oben angegebene Bedeutung haben, und
R24 für Methyl, Ethyl oder Benzyl steht,
mit einer Base umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (Villa) und (Vlllb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (VIII).
Die Umsetzung nach Verfahren [E] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Umsetzung nach Verfahren [F] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (VIII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem
[G] Verbindungen der Formel in weicher
R1 und R - die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
R 1 für Methyl, Ethyl, Benzyi oder tert-Butyl steht, und
X2 für Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy oder Tnfluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden,
oder
[H] Verbindungen der Formel
in welcher
R- und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R24 für Methyl, Ethyl, Benzyi oder tert-Butyl steht, und
X3 für Chlor, Brom oder lod steht,
mit Verbindungen der Formel (VI) unter SuzuM-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung nach Verfahren [G] erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemp eratur bis zum Rückt"! uss der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, E Iii er wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid,
Acetonitrii oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalihydroxide wie Natrium-, Lithium- oder Kaliumhydroxid, oder Alkali carbonate wie Cäsiumcarbonat, Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder Kalium- oder Natrium- tert-butylat, Natriumhydrid oder eine Mischung aus diesen Basen oder eine Mischung aus Natriumhydrid und Lithiumbromid, bevorzugt ist Kaliumcarbonat oder Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (X) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Umsetzung nach Verfahren [H] erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (IX) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R1 und R - die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, bevorzugt in einem T emp eraturber ei ch von 80°C bis 120°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Kohlenwasserstoffe wie Benzol, oder andere Lösungsmittel wie Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitrii. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dimethylformamid.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R - die oben angegebene Bedeutung hat, und X * für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit Verbindungen der Formel (VI) unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (XI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat, und
X3 für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit Verbindungen der Formel (X) umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [G] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XIV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel (V) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R- und R ' die oben angegebene Bedeutung haben, und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit Verbindungen der Formel (IV) in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [C] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XV) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem [I] Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R25 für tert-Butyl steht, und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit einer Säure umgesetzt werden,
oder
[J] Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R ' die oben angegebene Bedeutimg haben,
R25 für Methyl, Ethyi oder Benzyi steht, und
X1 für Chlor, Brom oder Iod steht,
mit einer Base umgesetzt werden.
Die Verbindungen der Formeln (XVIa) und (XVIb) bilden zusammen die Menge der Verbindungen der Formel (XVI).
Die Umsetzung nach Verfahren [I] erfolgt wie für Verfahren [A] beschrieben.
Die Umsetzung nach Verfahren [J] erfolgt wie für Verfahren [B] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XVI) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in weicher
R - die oben angegebene Bedeutung habt, und
X1 für Chlor, Brom oder lod steht,
mit Verbindungen der Formel
(XVIII), in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R2i für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, und
X5 für Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy oder Trifluormethansulfonyloxy steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [G] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XVII) und (XVIII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R1 und R- die oben angegebene Bedeutung haben, und
R24 für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht,
mit Verbindungen der Formel
R— X6 (XX), in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, und
X6 für Chlor, Brom, lod, Methansulfonyloxy, Trifluormethansulfonyloxy oder para- Toluolsulfonyloxy steht, umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -78°C bis Raumtemperatur bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichiorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Acetonitnl oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran.
Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid, N-Butyllithium oder Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid, bevorzugt ist Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid.
Die Verbindungen der Formel ( XIX) sind bekannt oder lassen sich nach den oben beschriebenen Verfahren, z.B. Verfahren [G], aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren. Die Verbindungen der Formel (XX) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (VIII) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
R 4 für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, und
Q2 für B(OH );, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF-, K steht,
mit Verbindungen der Formel
R1— X7 (XXII), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und X für Chlor, Brom oder Iod steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel ( XX!) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren, z.B aus Verbindungen der Formel (XI).
Die Verbindungen der Formel (XXII) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (III) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in weicher
R1 und R- die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der Formel
( XXIII). in weicher
R' die oben angegebene Bedeutung hat, und
Xs für Chlor, Brom oder Iod steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -10°C bis 90°C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan oder 1 ,2-Dichlorethan, Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Ether wie Diethylether, Methyl -tert-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, oder andere Lösungsmittel wie Dimethyl formamid, Dimethylacetamid, Acetonitril oder Pyridin, oder Gemische von Lösungsmitteln, oder Gemische von Lösungsmittel mit Wasser, bevorzugt ist Tetrahydrofuran. Basen sind beispielsweise Kalium- oder Natrium-tert-butylat, Natriumhydrid oder Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid oder ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kaiium-tert- butylat, bevorzugt ist ein Gemisch aus Magnesiumdi-tert-butylat und Kalium-tert-butylat.
Die Verbindungen der Formel ( XXIII ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel (XV) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in welcher
R - die oben angegebene Bedeutung habt, und
X1 für Chlor, Brom oder lod steht,
mit Verbindungen der Formel in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, und
X9 für Chlor, Brom oder lod steht,
umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für die Umsetzung von Verbindungen der Formel (IX) mit Verbindungen der Formel (XXIII ) beschrieben.
Die Verbindungen der Formel ( XX IV ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Herstellung der Ausgangsverbindungen und der Verbindungen der Formel (I) kann durch das folgende Syntheseschema verdeutlicht werden.
In einem alternativen Verfahren können die Verbindungen der Formel ( XIX) hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel in weicher
R- die oben angegebene Bedeutung hat,
R24 für Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl steht, und
Q3 für -B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepmakolester, oder -BF-. .
steht,
mit Verbindungen der Formel
R1— X7 ( XXII ), in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat, und
X für Chlor, Brom oder Iod steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen umgesetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt wie für Verfahren [D] beschrieben.
Die Verbindungen der Formel (XXV) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen synthetisieren.
Die Verbindungen der Formel ( XXII ) sind bekannt oder lassen sich nach bekannten Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsverb indungen synthetisieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharma- koiogisches Wirkspektrum und ein gutes pharmakokinetisches Verhalten. Es handelt sich dabei um Verbindungen, die die proteolytische Aktivität der Serinprotease Faktor XIa (FXIa) und/oder der Serinprotease Plasmakailikrein (PK) beeinflussen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen die von FXIa und/oder PK katalysierte enzymatische Spaltung von Substraten, die wesentliche Rollen in der Aktivierung der Blutgerinnung, in der Aggregat ion von Blutplättchen via Reduktion des für die PAR-1 -Aktivierung der Plättchen notwendigen Thrombins, und in inflammatorischen Prozessen einnehmen, die insbesondere eine Steigerung der Gefaßpermeabilität miteinschiießen.
Sie eigenen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbin- düngen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere von Herz- Kreislauf-Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen und/oder thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Komplikationen, und/oder ophthalmologischen Erkrankungen, insbesondere von diabetischer Retinopathie beziehungsweise des Makulaödems, und/oder entzündlichen Erkrankungen, insbesondere diejenigen, die mit übermäßiger Plasmakallikrein -Aktivität in Zusammenhang stehen, wie z.B. das hereditäre Angioödem (HAE) oder chronisch-entzündliche Erkrankungen, insbesondere des Darms, wie z. B. Morbus Crohn.
Faktor XIa (FXIa) ist ein wichtiges Enzym im Rahmen der Koagulation, das sowohl durch Thrombin als auch Faktor XI la (FXIIa) aktiviert werden kann und somit in zwei wesentlichen Prozessen der Koagulation involviert ist: Es ist ein zentraler Bestandteil des Übergangs von der Initiation zur Amplifikation und Propagation der Koagulation: Thrombin aktiviert in positiven Rückkoppiungsschieifen neben Faktor V und Faktor VIII auch Faktor XI zu Faktor XIa, der Faktor IX zu Faktor IXa umsetzt und über den so generierten Faktor IXa/ Faktor Villa-Komplex die Faktor X-Aktivierung und damit wiederum die Thrombinbildung stark stimuliert, was zu starkem Thrombuswachstum führt und den Thrombus stabilisiert.
Darüber hinaus ist Faktor XIa wichtiger Bestandteil der intrinsischen Initiation der Gerinnung: Neben der Stimulation über Gewebefaktor (tissue factor, TF) kann die Aktivierung des Gerinnungs Systems auch auf insbesondere negativ geladenen Oberflächen erfolgen, zu denen neben Ob erflächenstruktur en körperfremder Zeilen (z.B. Bakterien) auch artifi ziehe Oberflächen wie Gefäßprothesen, Stents und extrakorporale Kreisläufe gehören. Auf der Oberfläche findet zunächst die Aktivierung von Faktor XII (FXII) zu Faktor Xlia (FXIIa) statt, der im Folgenden an Zelloberflächen gebundenen FXI zu FXIa aktiviert. Dieser führt wie zuvor beschrieben zur weiteren Aktivierung der Gerinnungskaskade.
Dagegen bleibt die Thrombingen erierung in der Initiationsphase über TF/Faktor Vlla und Faktor X-Aktivierung und letztlich Thrombinbildung, die physiologische Reaktion auf Gefäßverletzungen, unbeeinflußt. Dies könnte erklären, warum keine Verlängerungen der
Blutungszeiten in FXIa-Knock- out-Mäusen, wie auch in Kaninchen und anderen Spezies unter FXIa-Inhibitor-Gabe gefunden wurde. Diese niedrige durch die Substanz hervorgerufene Blutungsneigung ist für die Anwendung am Menschen insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Blutungsrisiko von großem Vorteil.
Daneben aktiviert Faktor I la im Rahmen der intrinsischen Aktivierung ebenfalls Plasmaprokallikrein zu Plasmakallikrein (PK), das unter anderem zu weiterer Faktor XII- Aktivierung im Rahmen einer Potentierungsschleife führt, was insgesamt eine Verstärkung der Initiation der Gerinnungskaskade an Oberflächen zur Folge hat. Eine PK. -hemmende Aktivität einer erfindungsgemäßen Verbindung wird also die Gerinnung via Oberflächenaktivierung reduzieren und somit antikoagulatorisch wirken. Ein Vorteil könnte in der Kombination von Faktor Xla- und PK-inhibitorischer Aktivität liegen, die eine balancierte antithrombotische Wirkung zuläßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen oder Komplikationen, die durch Gerinnselbildung entstehen können.
Zu den„thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen Erkrankungen, die sowohl im arteriellen als auch im venösen Gefäßbett auftreten und mit den erfindungsgemäßen Verbindungen behandelt werden können, insbesondere Erkrankungen in den Koronararteri en des Herzens, wie das akute Koronarsyndrom (ACS), Herzinfarkt mit ST-Segment-Erhöhung (STEMI) und ohne ST-Segment-Erhöhung (non- STEMI), stabile Angina Pectoris, instabile Angina Pectoris, Reokklusionen und Restenosen nach Koronarinterventionen wie Angioplastie, Stentimplantation oder aortokoronarem Bypass, aber auch thrombotische beziehungsweise thromboembolische Erkrankungen in weiteren Gefäßen, die zu peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, Lungenembolien, venösen Thromboembolien, venösen Thrombosen, insbesondere in tiefen Beinvenen und Nierenvenen, transitorische ischämische Attacken sowie thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag führen.
Die Stimulation des Gerinnungs Systems kann durch verschiedene Ursachen beziehungsweise Begleiterkrankungen erfolgen. Unter anderem kann im Rahmen von chirurgischen Eingriffen, Immobilität, Bettlägerigkeit, Infektionen, Inflammation oder einer Krebserkrankung beziehungsweise Krebstherapie das Gerinnungssystem stark angeregt sein und es zu thrombotischen Komplikationen, insbesondere venösen Thrombosen, kommen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher zur Thrombo s eprophy laxe im Rahmen von chirurgischen Eingriffen bei Patienten, die eine Krebserkrankung haben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Thrombo seprophyiaxe in Patienten mit aktiviertem Gerinnungs System, beispielsweise unter den beschriebenen Stimulations Situationen .
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich daher auch zur Prävention und Behandlung von kardiogenen Thromboembolien, wie beispielsweise Hirn-Ischämien, Schlaganfal! und systemischen Thromboembolien und Ischämien, bei Patienten mit akuten, intermittierenden oder persistierenden Herzarrhythmien, wie beispielsweise Vorhofflimmern, und bei Patienten, die sich einer Kardioversion unterziehen, ferner bei Patienten mit Herzklappen -Erkrankungen oder mit künstlichen Her/klappen.
Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und Prävention einer disseminierten intravasalen Gerinnung (DIC) geeignet, die unter anderem im Rahmen einer Sepsis, aber auch infolge von Operationen, Tumorerkrankungen, Verbrennungen oder anderen Verletzungen auftreten und durch Mikrothrombosierungen zu schweren Organschäden führen kann.
Thromboembolische Komplikationen treten ferner auf bei mikroangiopathischen hämolytischen Anämien und durch Kontakt des Blutes mit körperfremden Oberflächen im Rahmen von extrakorporalen Blutkreisläufen, wie zum Beispiel Hämodialyse, ECMO ("extracorporal membrane oxygenation"), LVAD ("left ventricular assist device") und ähnlichen Verfahren, AV-
Fisteln, Gefäß- sowie Herzklappenprothesen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen Mikrogerinnselbildungen beziehungsweise Fibrinablagerungen in Gehirngefaßen auftreten, die zu Demenzerkrankungen, wie beispielsweise vaskulärer Demenz oder Morbus Alzheimer fuhren können. Hierbei kann das Gerinnsel sowohl über Okklusionen als auch über die Bindung weiterer krankheitsrelevanter Faktoren zur Erkrankung beitragen.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, bei denen neben der prokoaguianten auch die proinflammatorische Komponente eine wesentliche Rolle spielt. Insbesondere die gegenseitige Verstärkung von Koagulation und mflammation kann durch die erfindungsgemäßen Verbindungen unterbunden und daher die Wahrscheinlichkeit für eine thrombotische Komplikation entscheidend gesenkt werden. Dabei können sowohl die Faktor XIa-inhibitorische Komponente (über Hemmung der Thrombinproduktion) als auch die PK-inhibitorische Komponente zur antikoagulanten und antiinflammatorischen Wirkung (z.B. via Bradikinin) beitragen. Daher kommen unter anderem die Behandlung und/oder Prophylaxe im Rahmen von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen, Entzündungen im Rahmen von rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparates, entzündlichen Erkrankungen der Lunge, wie beispielsweise Lungenfibrosen, entzündliche Erkrankungen der Niere, wie beispielsweise Glomerulonephritiden, entzündliche Erkrankungen des Darms, wie beispielsweise Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa, oder Erkrankungen, die im Rahmen einer diabetischen Grunderkrankung vorliegen können, wie beispielsweise diabetische Retinopathie beziehungsweise Nephropathie in Betracht.
Bei der Progression von chronisch -entzündli chen Darmerkrankungen (CED) haben unter anderem mittels Plasmakallikrein generierten Kinine eine tragende Rolle. Deren pro-inflammatorische Wirkung über Aktivierung von Bradykinin-Rezeptoren induziert und potenziert den Krankheitsverlauf. Studien an Morbus Crohn -Patienten zeigen eine Korrelation zwischen der Kallikrein-Konzentration im Darmepithel und dem Grad der Darmentzündung. Eine Aktivierung des Kalliitrein-Kinin-Systems wurde ebenfalls in tierexperimentellen Studien beobachtet. Eine Hemmung der Bradykinin-Synthese durch kallikrcin-lnhibitorcn könnte demnach auch zur Prophylaxe und/oder Therapie von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen eingesetzt werden.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Inhibition des Tumorwachstums und der Metastasenbildung, sowie zur Prophylaxe und/oder Behandlung thromboembolischer Komplikationen, wie beispielsweise venöser Thromboembolien, bei Tumorpatienten, insbesondere solchen, die sich größeren chirurgischen Eingriffen oder einer Chemo- oder Radiotherapie unterziehen, eingesetzt werden.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von pulmonaler Hypertonie in Betracht.
Der Begriff „pulmonale Hypertonie" umfasst im Rahmen der vorliegenden Erfindung die pulmonale arterielle Hypertonie, die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens, die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie und die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH).
Die „pulmonale arterielle Hypertonie" beinhaltet die Idiopathische Pulmonale Arterielle Hypertonie (IPAH, früher auch als primäre pulmonale Hypertonie bezeichnet), die Familiär bedingte Pulmonale Arterielle Hypertonie (FPAH) und die Assoziierte Pulmonal-Arterielle Hypertonie (AP AH), die assoziiert ist mit Kollagenosen, kongenitalen systemisch-pulmonalen Shuntvitien, portaler Hypertension, HTV-Infektionen, der Einnahme bestimmter Drogen und Medikamente, mit anderen Erkrankungen ( S childdrüs enerkrankungen, Glykogenspeicherkrank- heiten, Morbus Gaucher, hereditäre Teleangiektasie, Hämoglobinopathien, myeloproliferative Erkrankungen, Spien ektomie), mit Erkrankungen mit einer signifikanten venösen/kapillären Beteiligung wie der pulmonal -venookklusiven Erkrankung und der pulmonal-kapillären Hämangiomatose, sowie die persistierende pulmonale Hypertonie der Neugeborenen.
Die pulmonale Hypertonie bei Erkrankungen des linken Herzens beinhaltet die Erkrankung des linken Vorhofes oder Ventrikels und Mitral- oder Aortenklappenfehler.
Die pulmonale Hypertonie bei Lungenerkrankung und/oder Hypoxie beinhaltet chronisch obstruktive Lungenerltrankungen, interstitielle Lungenerkrankung, Schlafapnoe-Syndrom, alveolärer Hypoventilation, chronische Höhenkrankheit und anlagebedingte Fehlbildungen.
Die Pulmonale Hypertonie aufgrund chronischer Thrombembolien (CTEPH) beinhaltet den thrombembolischen Verschluss proximaler Lungenarterien, den thrombembolischen Verschluss distaler Lungenarterien und nicht-thrombotische Lungenembolien (Tumor, Parasiten, Fremdkörper). Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von pulmonaler Hypertonie bei Sarkoidose, Histiozytose X und Lymphangiomatosis.
Außerdem kommen die erfindungsgemäßen Substanzen auch zur Behandlung von pulmonalen und hepatischen Fibrosen in Betracht.
Außerdem kommen die erfmdungsgemäßen Verbindungen auch für die Behandlung und/oder Prophylaxe einer Disseminierten intravasalen Koagulation im Rahmen einer Infektionserkrankung und/oder von Systemic Inflammatory Syndrome (SIRS), septischer Organdysfunktion, septischem Organversagen und Multiorganversagen, Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS), Acute Lung Injury (ALI), Septischer Schock und/oder des septischen Organversagens in Betracht.
Im Verlauf einer Infektion kann es zur generalisierten Aktivierung des Gerinnungs Systems kommen ("Disseminated Intravascular coagulation", oder "Verbrauchskoagulopathie", nachfolgend als "DIC" bezeichnet) mit Mikrothrombosierung in verschiedenen Organen und sekundärer Blutungskomplikationen. Außerdem kann es zur endothelialen Schädigung mit Erhöhung der Gefäßpermeabilität und Austritt von Flüssigkeit und Proteinen in den Extravasalraum kommen. Im weiteren Verlauf kann ein Versagen eines Organs (z.B. Nierenversagen, Leberversagen, Atemversagen, zentralnervöse Defizite und Herz- /Kreislaufversagen) oder zum Multiorganversagen kommen.
Bei der DIC kommt es an der Oberfläche von geschädigten Endothelzellen, Fremdkörperoberflächen oder vernetztem extravaskulärem Gewebe zur massiven Aktivierung des Gerinnungs Systems . Als Folge kommt es zur Gerinnung in kleinen Gefäßen verschiedener Organe mit Hypoxie und anschließender Organdys funktion . Sekundär kommt es zum Verbrauch von Gerinnungs faktoren (z.B. Faktor X, Prothrombin und Fibrinogen) und Plättchen, wodurch die Gerinnungs fähigkeit des Blutes herabgesetzt wird und schwere Blutungen auftreten können.
Erfindungsgemäße Verbindungen, die Plasmakallilcrein alleine oder in Kombination mit Faktor Xla hemmen, kommen zusätzlich zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen in Betracht, in deren Verlauf Plasmakallikrein involviert ist. Zusätzlich zur antikoagulanten Aktivität stellt Plasmakallilcrein eine wichtige Bradikinin-freisetzende Protease dar, die somit unter anderem zum Anstieg der endothelialen Permeabilität führt. Die Verbindungen können somit zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen eingesetzt werden, die mit Ödembildungen einhergehen, wie zum Beispiel ophthalmologi s che Erkrankungen, insbesondere die diabetische Retinopathie oder das Makulaödem, oder das hereditäre Angioödem.
Zu den„ophthalmologischen Erkrankungen" im Sinne der vorliegenden Erfindung zählen insbesondere Erkrankungen wie diabetische Retinopathie, diabetisches Makulaödem (diabetic macular edema, DME), Makulaödem, Makulaödem assoziiert mit retinalem Venenverschluss, altersbedingte Makula-Degeneration (AMD), choroidale Neovaskularisierung (CNV), choroidale neovaskuläre Membranen (CNVM), zystoides Makulaödem (cystoid macula edema, CME), epiretinale Membranen (ERM) und Makula-Perforationen, Myopie-assoziierte choroidale Neovaskularisierung, angioide beziehungsweise vaskuläre Streifen (angioid streaks, vascular streaks), Retina-Ablösung, atrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepitheis, hypertrophische Veränderungen des retinalen Pigmentepitheis, retinaler Venenverschluss, choroidaler retinaler Venenverschluss, Retinitis pigmentosa, Stargardt'sche Erkrankung, Frühgeborenen-Retinopathie, Glaukom, entzündliche Erkrankungen des Auges wie z.B. Uveitis, Skleritis oder Endophthalmitis, Katarakt, Refraktionsanomalien wie z.B. Myopie, Hyperopie oder Astigmatismus und Keratokonus, Erkrankungen des vorderen Auges wie z.B. korneale Angiogenese als Folge von z.B. Keratitis, Hornhaut-Transplantation oder Keratoplastie, korneale Angiogenese als Folge von Hypoxie (z.B. durch zu langes Tragen von Kontaktlinsen), Pterygium conjunctivae, subkorneales Ödem und intrakorneales Ödem.
Weiterhin kommen die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Primärprophylaxe thrombotischer oder thromboembolischer Erkrankungen und/oder inflammatorischer Erkrankungen und/oder Erkrankungen mit erhöhter Gefäßpermeabilität in Patienten in Frage, in denen Genmutationen zu verstärkter Aktivität der Enzyme oder erhöhten Spiegeln der Zymogene führen und diese durch entsprechende Tests/Messungen der Enzymaktivität bzw. Zymogenkonzentrationen festgestellt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfmdungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können darüber hinaus auch zur Verhinderung von Koagulation ex vivo eingesetzt werden, z.B. zum Schutz von zu transplantierenden Organen vor durch Gerinnselbildung verursachten Organschäden und zum Schutz des Organ-Empfängers vor Thromboemboli aus dem transplantierten Organ, zur Konservierung von Blut- und Plasmaprodukten, zur Reinigung/V orbehandlung von Kathetern und anderen medizinischen Hilfsmitteln und Geräten, zur Beschichtung künstlicher Oberflächen von in vivo oder ex vivo eingesetzten medizinischen Hilfsmitteln und Geräten oder bei biologischen Proben, die Faktor XIa oder Piasmakallikrein enthalten könnten.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Verhinderung der Blutkoagulation in vitro, insbesondere bei Blutkonserven oder biologischen Proben, die Faktor X la oder Piasmakallikrein oder beide Enzyme enthalten könnten, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine antikoagulatorisch wirksame Menge der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben wird. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfmdungs- gemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinations Wirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
* Lipidsenker, insbesondere HMG-CoA-(3 -Hydroxy-3 -methylglutaryl-Coenzym A)-Reduktase- Inhibitoren wie beispielsweise Lovastatin (Mevacor), Simvastatin (Zocor), Pravas tatin
(Pravachol), Fluvastatin (Lescol) und Atorvas tatin (Lipitor);
* Koronartherapeutika/Vasodilatatoren, insbesondere ACE-(Angiotensin-Converting-Enzyme)- Inhibitoren wie beispielsweise Captopril, Lisinopril, Enalapril, Ramipril. Cilazapril, Benazepril, Fosinopril, Quinapril und Perindopril, oder All -(Angiotensin II)-Rezeptor- Antagonisten wie beispielsweise Embusartan, Losartan, Valsartan, Irbesartan, Candesartan,
Eprosartan und Temisarta, oder ß -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Carvedilol, Alprenolol, Bisoprolol, Acebutolol, Atenolol, Betaxolol, Carteolol, Metoprolol, Nadolol, Penbutolol, Pindolol, Propanolol und Timolol, oder alpha- 1 -Adrenozeptor- Antagonisten wie beispielsweise Prazosin, Bunazosin, Doxazosin und Terazosin, oder Diuretika wie beispielsweise Hydro chloro thiazid, Furosemid, Bumetanid, Piretanid, Torasemid, Amilorid und Dihydralazin, oder Calciumkanal-Blocker wie beispielsweise Verapamil und Diltiazem, oder Dihydropyridin-Derivate wie beispielsweise Nifedipin (Adalat) und Nitrendipin (Bayotensin), oder Nitropräparate wie beispielsweise Isosorbid-5-mononitrat, Isosorbid- dinitrat und Glyceroltrinitrat, oder Substanzen, die eine Erhöhung von cyclischem Guanosin- monophosphat (cGMP) bewirken, wie beispielsweise Stimulatoren der löslichen Guanylatcyclase, wie beispielsweise Riociguat;
Plasminogen-Aktivatoren (Thrombolytika/Fibrinolytika) und die Thrombolyse/Fibrinolyse steigernde Verbindungen wie Inhibitoren des Plasminogen-Aktivator-Inhibitors (PAI-Inhibi- toren) oder Inhibitoren des Thrombin-aktivierten Fibrinolyse-Inhibitors (TAFI-Inhibitoren) wie beispielsweise Gewebsplasminogen -Aktivator (t-PA, beispielsweise Actiiyse®), Streptokinase, Reteplase und Urokinase oder Plasminogen-modulierende Substanzen, die zu verstärkter Plasmin-Bildung führen;
antikoagulatorisch wirksame Substanzen (Antikoagulantien) wie beispielsweise Heparin (UFH), niedermolekulare Heparine ( NM Ii ! wie beispielsweise Tinzaparin. Certoparin,
Parnaparin, Nadroparin, Ardeparin, Enoxaparin, Reviparin, Dalteparin, Danaparoid, Semuloparin (AVE 5026), Adomiparin (Ml 18) und EP-42675/ORG42675;
direkte Thrombin Inhibitoren (DTI) wie beispielsweise Pradaxa (Dabigatran), Atecegatran (AZD-0837), DP-4088, SSR-182289A, Argatroban, Bivalirudin und Tanogitran (BIBT-986 und prodrug BIBT-101 1), Hirudin;
direkte Faktor Xa-Inhibitoren wie beispielsweise Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban (DU- 176b), Betrixaban (PRT-54021), R-1663, Darexaban (YM-150), Otamixaban (FXV-673/RPR- 130673), Letaxaban (TAK-442), Razaxaban (DPC-906), DX-9065a, LY-517717, Tanogitran (BIBT-986, prodrug: BIBT-101 1), Idraparinux und Fondaparinux,
plättchenaggregationshemmende Substanzen (Plättchenaggregationshemmer, Thrombozytenaggregationshemmer) wie beispielsweise Acetylsalicylsäure (wie beispielsweise Aspirin), P2Y12-Antagonisten wie beispielsweise Ticlopidin (Ticlid), Clopidogrel (Plavix), Prasugrel, Ticagreior. Cangrelor, Eiinogrel, PAR-1 -Antagonisten wie beispielsweise Vorapaxar, PAR-4
Antagonisten, EP3 -Antagonisten wie beispielsweise 1041 ;
Plättchenadhäsionshemmern wie GPVI- und/oder GPIb - Antagoni st en wie beispielsweise
Revacept oder Caplacizumab;
Fibrinogen-Rezeptor- Antagonisten (Giycoprotein-IIb/IIIa-Antagonisten) wie beispielsweise Abciximab, Eptifibatide, Tirofiban, Lamifiban, Lefradafiban und Fradafiban;
rekombinantes humanes aktiviertes Protein C wie beispielsweise Xigris oder rekombinantes Thrombomodulin;
sowie Antiarrhy thmika ;
Inhibitoren der VEGF- und/oder PDGF Signalwege wie beispielsweise Aflibercept,
Ranibizumab. Bevacizumab, K I i -902, Pegaptanib, Ramucirumab, Squalamin oder Bevasiranib, Apatinib, Axitinib, Brivanib, Cediranib, Doviünib, Lenvatinib, Linifanib. Motesanib, Pazopanib, Regorafenib, Sorafenib, Sunitinib, Tivozanib, Vandetanib, Vatalanib, Vargatef und E-10030;
• Hemmer der Angiopoietin-Tie Signalwege wie beispielsweise AMG386;
· Inhibitoren der Tie2 Rezep tortyro sinkinas e ;
• Hemmer der integrin-Signalwege wie beispielsweise Volociximab, Cilengitid und ALG1001 ;
• Hemmer der PI3K-Akt-mTor Signalwege wie beispielsweise XL- 147. Perifosin, MK2206, Sirolimus, Temsirolimus und Everolimus;
• Corticosteroid wie beispielsweise Anecortave, Betamethason, Dexamethason, Triamcinolon, Fluocinolon und Fluocinolonacetonid;
• Inhibitoren des ALK 1 -Smadl/5 Signalweges wie beispielsweise ACE041 ;
• Cyclooxygenaseinhibitoren wie beispielsweise Bromfenac und Nepafenac;
• Hemmer des Kallikrein-Kinin-Systems wie beispielsweise Safotibant und Ecallantid;
• Inhibitoren der Sphingosin-l -phosphat-Signaiwege wie beispielsweise Sonepcizumab;
« Inhibitoren des Kompiement-C5a Rezeptors wie beispielsweise Eculizumab;
» Inhibitoren des 5HTla Rezeptors wie beispielsweise Tandospiron;
• Hemmer des Ras-Raf-Mek-Erk Signalwegs; Hemmer der MAPK Signalwege; Hemmer der FGF-Signaiwege; Hemmer der Endothelzellproliferation; Apoptose-induzierende Wirkstoffe;
• Photodynamische Therapie, bestehend aus einem Wirkstoff und der Einwirkung von Licht, wobei der Wirkstoff beispielsweise Verteporfin ist.
Unter„Kombinationen" im Sinne der Erfindung werden nicht nur Darreichungsformen, die alle Komponenten enthalten (sog. Fixkombinationen) und Kombinationspackungen, die die Komponenten voneinander getrennt enthalten, verstanden, sondern auch gleichzeitig oder zeitlich versetzt applizierte Komponenten, sofern sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung derselben Krankheit eingesetzt werden. Ebenso ist es möglich, zwei oder mehr Wirkstoffe miteinander zu kombinieren, es handelt sich dabei also jeweils um zwei- oder mehrfach-Kombinationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem
Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunetival, otisch oder als Implantat beziehungsweise Stent. F r diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikati ons formen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die extraoculare (topische) Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Aerosole), Pulver für Augentropfen, Sprays und Lotionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), halbfeste Augenzubereitungen (z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele, Cremes und Salben), Augeninserte (feste und halbfeste Zubereitungen, z.B. Bioadhesives, Filme/Wafer, Tabletten, Kontaktlinsen).
Die intraoculare Applikation umfasst z.B. die intravitreale subretinale, subsclerale, intrachoroidale, subconjunctivale, retrobulbäre und subtenone Applikation. Für die intraoculare Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert beziehungsweise kontrolliert den Wirkstoff abgebende Applikationsformen, die den Wirkstoff in kristalliner und/oder amorphisierter und oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Injektionen und Konzentrate für Injektionen (z.B. Lösungen, Suspensionen, vesikuläre/kolloidale Systeme, Emulsionen, Pulver für Injektionen (z.B. gemahlener Wirkstoff, Mischungen, Lyophilisate, gefällter Wirkstoff), Gele für Injektionen (halbfeste Zubereitungen, z.B. Hydrogele, in-situ Hydrogele) und Implantate (feste Zubereitungen, z.B. bioabbaubare und nicht -bioabbaubare Implantate, implantierbare Pumpen). Bevorzugt ist die orale Applikation beziehungsweise bei ophthalmologischen Erkrankungen die extraokulare und die intraokulare Applikation.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhaiationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizie- rende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium- dodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthe- tische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfm- dungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 5 bis 250 mg je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Menge etwa 5 bis 500 mg je 24 Stunden.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt beziehungsweise Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungs Verhältnis s e und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. Die Angabe "w/v" bedeutet "weight/volume" (Gewicht/V olumen). So bedeutet beispielsweise " 10% w/v": 100 ml Lösung oder Suspension enthalten 10 g Substanz. A) Beispiele
Abkürzungen:
Boc tert. -Butyloxycarbonyl
Bsp. Beispiel
ca. circa
d Tag(e), Dublett (bei NMR )
DC Dünnschicht-Chromatographie
DCM Dichlormethan
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Doppeltes Dublett (bei N R )
DIC NN'-Diisopropylcarbodiimid
DIEA NN-Diisopropylethylamin
DM AP 4 -Dimethy laminopyridin
DMF A^N-Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
h Stunde(n)
HATU 0-(7 -Azabenzotriazol -1 -yl) -N, N, N', N'-tetramethy luronium- I Icxatluorphosphat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
H V Hochvakuum
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie I . DA Lithiumdiisopropylamid
m Muitiplett (bei NMR)
min Minute(n)
S Massenspektroskopie
NMR Kemre sonanzsp ektro skopie
Oxima Hydro xyiminocyanoessigsaeureethylester
q Quartett oder Quadruplett (bei NMR)
quant. quantitativ
quin Quintett (bei NMR)
RP reverse phase (bei HPLC)
RT Raumtemperatur R, Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
sxt Sextett (bei NMR)
SFC superkritische Flüssigkeitschromatographie (mit überkritischem
Kohlendioxid als mobile Phase)
t Triplett (bei NMR)
THF T etrahy dro furan
'I A Trifluoressigsäure
T3P 2,4,6-Tripropyl-l,3,5,2,4,6-trioxatriphosphinan-2,4,6-trioxid
HPLC-, LC/MS- und GC-Methoden:
Methode 1 : Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A—► 1.2 min 5% A > 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 2: Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 I Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 95% A 6.0 min 5% A - 7.5 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.35 ml/min; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 3: Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9 μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%o ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 97%o A— 0.5 min 97% A ► 3.2 min 5% A > 4.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4; Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument H LC: Agilent 1100 Serie; Säule: YVtC-Triart C18 3μ 50 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol
Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 100%o A— >■ 2.75 min 5%o A ►
4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: ! .25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5: Instrument MS: Waters (Micromass) QM; Instrument H LC: Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98%o A— > 0.2 min 98%o A— 3.0 min 5% A ► 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6: Instrument MS: Waters (Micromass) ZQ; Instrument H LC : Agilent 1100 Serie; Säule: Agient ZORBAX Extend-C18 3.0 mm x 50 mm 3.5-Micron; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumcarbonat, Eluent B: 1 1 Acetonitril; Gradient: 0.0 min 98%o A— > 0.2 min 98%o A ► 3.0 min 5% A > 4.5 min 5% A; Ofen: 40°C; Fluss: 1.75 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 7: Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Met: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min 300°C (3.33 min halten).
Methode 8: Instrument: Agilent MS Quad 6150; HPLC: Agilent 1290; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 I Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure,
Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 9 % ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A ► 0.3 min
90% A—► 1.7 min 5% A ~ » 3.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 1.20 ml/min; UV-Detektion: 205 -
305 nm.
Methode 9: Instrument: Thermo Scientific DSQII, Thermo Scientific Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35 MS, 15 m x 200 μιη x 0.33 μm; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -» 300°C (3.33 min halten).
Methode 10: Gerätetyp MS: Thermo Scientific FT-MS; Gerätetyp UHPLC+: Thermo Scientific UltiMate 3000; Säule: Waters HSST3. 2.1 mm x 75 mm, C18 1.8 μιη; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01% Ameisensäure; Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.01 % Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 10% B - 2.5 min 95% B > 3.5 min 95% B; Ofen: 50°C; Fluss: 0.90 ml/min; UV-Detektion: 210 nm/ Optimum Integration Path 210-300 nm.
Methode 1 1 : Instrument MS: Waters (Micromass) Quattro Micro; Instrument Waters UPLC Acquity; Säule: Waters BEH C18 1.7 μ 50 mm x 2.1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.01 mol Ammoniumformiat, Eluent B: 1 I Acetonitril; Gradient: 0.0 min 95% A > 0.1 min 95% A ► 2.0 min 15% A -» 2.5 min 15% A > 2.51 min 10% A -► 3.0 min 10% A; Ofen: 40°C; Fluss: 0.5 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Mikrowelle: Als Mikrowellenreaktor wurde ein "single mode" Gerät vom Typ Emrys™ Optimizer verwendet.
Bei Aufreinigungen von erfindungsgemäßen Verbindungen per präparativer H PLC nach den oben beschriebenen Methoden, in denen die Elutionsmittel Zusatzstoffe wie beispielsweise Trifluoressigsäure, Ameisensäure oder Ammoniak enthalten, können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Salz-Form, beispielsweise als Trifluoracetat, Formiat oder Ammonium-Salz anfallen, sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausreichend basische beziehungsweise saure Funktionalität enthalten. Ein solches Salz kann durch verschiedene dem Fachmann bekannte Methoden in die entsprechende freie Base beziehungsweise Säure überführt werden. Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-Intermediaten und Ausführungsbeispielen der Erfindung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base beziehungsweise Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchiometrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Strukturformel -Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Trifluoracetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchiometrisch zu verstehen, sondern haben allein deskriptiven Charakter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten.
Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Ausgangsverbindungen
Allgemeine Methode 1A: Darstellung einer Boronsäure
Eine Lösung des entsprechenden Pyridinderivates in T etrahy dro für an (ca. 3 ml/mmol) wurde bei -78°C mit Lithiumdiisopropylamid (2M in T etrahy dro furan/Heptan/Ethylb enzol) versetzt, 2 bis 4 Ii gerührt und anschließend zügig mit Triisopropylborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde für weitere 2 bis 3 h bei -78°C gehalten und anschließend langsam über Nacht auf RT aufgetaut. Nach Zugabe von Wasser wurde das T etrahy dro furan im Vakuum entfernt und die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit wässriger Salzsäure (2M) angesäuert, wobei in der Regel ein Niederschlag ausfiel, der filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wurde. Die wässrige Phase wurde dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt.
Allgemeine Methode 2A: Suzuki-Kupplung
In einem ausgeheizten, mit Argon gespülten Kolben wurden 1.0 eq. der entsprechenden Boronsäuren, 1.0 eq. des Arylbromides oder Aryliodides, 3.0 eq. Kaliumcarbonat und 0.1 eq. [1 ,1- Bis-(diphenylphosphino)-ferrocen]-paliadium(II)chiorid-Monodichlormethan-addukt oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) vorgelegt. Der Kolben wurde anschließend dreimal evakuiert und immer wieder mit Argon belüftet. Das Reaktionsgemisch wurde mit Dioxan (ca. 6 ml/mmol) versetzt und für mehrere Stunden bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung bei 1 10°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend über Celite filtriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Wasser versetzt. Nach Zugabe von Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase einmal mit Wasser und einmal mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanoi-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril- Gradient oder Was s er-Methanol-Gradi ent) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 3A: Methoxypyridin Spaltung
Eine Lösung des entsprechenden Methoxypyridins in Dimethylformamid (10-12.5 ml/mmol) wurde mit 20 eq. Pyridinium-Hydrochlorid oder Pyridinium-Hydrobromid versetzt und bei 100°C für mehrere Stunden bis Tage gerührt, eventuell mit weiterem Pyridinium-Hydrochlorid oder
Pyridinium-Hydrobromid versetzt, bis zur weitgehend vollständigen Umsetzung. Anschließend wurde die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser verrührt. Der anfallende Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Allgemeine Methode 4A: V-Alkylierung von 2-Pyridinon- Derivat n mit den entsprechenden 2-ßrom- oder 2-Chlorpropansäureesterderivaten in Gegenwart von Kaliumcarbonat
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden 2-Pyridinon-Derivates in Dimethylformamid (5-10 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit 1.2 eq. des entsprechenden 2-Brom- oder 2- Chlorpropansäureesterderivates und 1.5 eq. Kaliumcarbonat versetzt und bei 100°C gerührt. Nach Entfernen des Dimethylformamids und Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mitteis Normalphasen- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanol- Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 5A: Amid-Kupplung mit T P/Pyridin
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1 eq.) und des entsprechenden Amins (1.1 -1.5 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60 bis 80°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Essigsäureethylester, 1.5 bis 4 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf RT bis 90°C erhitzt. Nach 1 -20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer- Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyciohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan- Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser- Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 5B: Amid-Kupplung mit HATU/DIEA
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethyl formamid (7-15 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem Amin (1.1 eq.), mit NN-Diisopropylethylamin (2.2 eq.) und einer Lösung von HATU (1.2 eq.) in etwas Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen -Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser -Methanol -Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 6A: Verseifung eines tert. -Butylesters oder eines Boc-geschützten Amins mitteis TFA
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden tert. -Butylesterderivates in Dichlormethan (ca. 5-10 ml/mmol) wurde bei RT mit 20 eq. TFA versetzt und bei RT für 1 bis 8 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Dichlormethan und Toluol koevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphas en -Chromatographi e (Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 6B: Verseifung eines Methy!-/Ethyl- oder Benzylesters mit Lithiumhydroxid
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden Methyl- oder Ethylesters in T etrahy dro uran/ Was s er (3 : 1, ca. 7-15 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid (2-4 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT bis 60°C gerührt und anschließend mit wässriger Salzsäure (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen -Chromatographie (Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanoi-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 6C: Verseifung eines fert-Butylesters mit Lithiumhydroxid
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden terf.-Butylesters in Tetrahydrofuran/Ethanol (1 :2, 15- 50 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid oder Lithiumhydroxid Monohydrat ( 2-5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT bis 60°C gerührt, anschließend mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und mit wässriger Salzsäure (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Wasser/Essigsäureethylester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan- Essigsäureethyiester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- H 1.C (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Was s er-Methanol -Gradient) aufgereinigt.
Aligemeine Methode 6D: Verseifung eines tert-Butylesters mittels Chlorwasserstoff in Dioxan
Eine Lösung von 1.0 eq. des entsprechenden tert. -Butylesterderivates in 4M Chlorwasserstoff in Dioxan (Konzentration des tert. -Butylesterderivates ca. 0.1M) wurde entweder bei RT tur 2 bis 48 h gerührt oder in einem Ultraschallbad für 2 bis 5 h behandelt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand mehrmals mit Tetrahydrofuran coevaporiert und im Vakuum getrocknet. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt.
Allgemeine Methode 7A: Darstellung von Triflaten
Eine Lösung des entsprechenden Alkohols (1 eq.) wurde in Dichlormethan (0.1 -1M) vorgelegt und bei -78°C bis 0°C nacheinander mit Lutidin (1.1 -1.5 eq.) oder Triethylamin (1.1 -1.5 eq.) oder N,N- Diisopropylethylamin (1.1 -1.5 eq.) und mit Trifluonnethansulfonsäureanhydrid (1.05-1.5 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde f r 1 h bei -78°C bis 0°C nachgerülirt und anschließend mit der dreifachen Menge (bezogen aufs Reaktionsvolumen) Methyl -terf. -butylether verdünnt. Die organische Phase wurde dreimal mit einer 3: 1 -Mischung aus gesättigter, wässriger Natriumchlorid- Lösung/ IN Salzsäure und abschließend mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung im nächsten Schritt eingesetzt.
Allgemeine Methode 8A: Alkyiierung von Essigsäureestern mit Triflaten
Eine Lösung des entsprechenden Essigsäureesters (1 eq.) in Tetrahydrofuran (0.1 -0.2M) wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF, 1.1 - 1.3 eq.) versetzt und 15 min gerührt. Anschließend wurde das entsprechende Alkyltriflat (1.5- 2.0 eq.) als Reinsubstanz oder Lösung in THF hinzugegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 15 min bei -78°C und 1 h bei RT nachgerülirt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wässrige Phase mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und unter reduziertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mitteis Normaiphasen-Chromatographie (Cyclohexan- E s sigsäure ethylester-Gemi s che oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Was s er-Methanol -Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 9A: Nitro- Reduktion mit Eisen
Die entsprechende Nitroverbindung wurde in einem Ethanol/Wasser-Gemisch (5: 1) gelöst (ca. 2- 3M) und mit konzentrierter Salzsäure (0.5-1 eq.) und Eisenpulver (3-8 eq.) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 80 bis 100°C erhitzt bis zur vollständigen Umsetzung (ca. 1 bis 6 h). Das Reaktionsgemisch wurde anschließend heiß über Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Methanol gewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan- Essigsäureethylester-Gemische oder Di chlormethan-Methanol -Gemische) oder präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient oder Wasser-Methanoi-Gradient) aufgereinigt.
Beispiel 1.1 4
2 -Fluor-4 -nitrob enzamid
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 5.00 g (27 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 2.17 g (40.5 mmol, 1.5 eq.) Ammoniumchlorid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 2-5%) aufgereinigt. Ausbeute: 2.65 g (53% d. Th.)
LC/MS [Methode 1 j : R, = 0.48 min; MS (ESIpos): m/z = 185 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.19 (dd, 1H), 8.12 (dd, 1H), 8.05 (br. s, 1H), 7.91 (br. s, 1H), 7.86 (dd, 1H). Beispiel 1.1B
4-Amino-2-fluorbenzamid
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 2.65 g (14.4 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 1.64 g (74% d. Th.)
LC/MS [Methode 5] : R» = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 155 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ [ppm] = 7.48 (t, 1H), 7.15 (br. s, 1H), 6.97 (br. s, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.93 (s, 2H ).
Beispiel 1.2A
2-Fluor-N-methyl-4-nitrobenzamid
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 1.00 g (5.40 mmol) 2-Fluor-4-nitrobenzoesäure und 547 mg (8.10 mmol, 1.5 eq.) Methylamin-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 1.07 g (94% Reinheit, 94% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.56 min; MS (ESIpos): m/z = 199 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 8.58 (br. s, 1H), 8.20 (dd, 1H), 8.13 (dd, 1H), 7.85 (dd, 1H), 2.80 (d, 3H).
Beispiel 1.2B
4-Amino-2-fiuor-iV-methylbenzamid
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 1.07 g (5.07 mmol) 2 -Fluor-N-methyl-4 -nitrob enzamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mitteis Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 624 mg (72% d. Th. )
LC/MS [Methode 5]: Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 169 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.54 (br. s, 1H), 7.43 (t, 1H), 6.38 (dd, 1H), 6.27 (dd, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.72 (d, 3H).
Beispiel 1.3A
5-Nitropyridin-2 -carboxamid
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 4.00 g (23.8 mmol) 5-Nitropyridin-2-carbonsäure und 1.91 g (35.7 mmol, 1.5 eq.) Ammoniumchlorid umgesetzt. Nach der Aufarbeitung wurde das Rohprodukt ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.39 min; MS (ESIpos): m/z = 168 (M+H)+,
Beispiel 1.3B
5-Aminopyridin-2 -carboxamid
Nach der allgemeinen Methode 9A wurde das Rohprodukt (ca. 23.8 mmol) 5 -Nitropyridin-2- carboxamid umgesetzt. Das der erhaltene Produkt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol (9:1) mit 1.5% konzentriertem Ammoniak) aufgereinigt. Ausbeute: 1 .40 g (42% d. Th.)
LC/MS [Methode 5]: R, = 0.50 min; MS (ESIpos): m/z = 138 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d«): δ [ppm] = 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.64 (br. s, 1H), 7.11 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 5.90 (s, 2H).
Beispiel 1.4A
N-Methyl-5-nitropyridin-2 -carboxamid
Nach der allgemeinen Methode 5A wurden 500 mg (2.97 mmol) 5-Nitropyridin-2 -carbonsäure und 301 mg (4.46 mmol, 1 .5 eq.) Methylamin-Hydrochlorid umgesetzt. Ausbeute: 459 mg (83% d. Th.)
LC/MS [Methode j : R, = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 9.36 (d, 1H), 9.11 -8.92 (m, 1H), 8.75 (dd, 1H), 8.26 (d, 1H), 2.85 (d, 3H).
Beispiel 1.4B
5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid
Nach der allgemeinen Methode 9A wurden 487 mg (2.55 mmol, 1 eq.) iV-Methyl-5-nitropyridin-2- carboxamid umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol 5-10%) aufgereinigt. Ausbeute: 225 mg (86% Reinheit, 50% d. Th.)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.32-8.19 (m, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 5.88 (s, 211 ), 2.75 (d, 3H).
Beispiel 2.1 A
2-Brom-4-chlorphcnyl-2,2,2-t rifluoretliyletlier
Eine Lösung von 6.3 g (29.8 mmol) 2-Brom-4-chlorphenol in 52.5 ml DMF wurde mit 26.56 g (148.8 mmol, 5 eq.) Kaliumcarbonat und 8.0 g (31.2 mmol, 1.05 eq.) 2,2,2-Trifluorethyl-4- methylbenzolsulfonat versetzt und 18 h bei 110°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 300 ml
Wasser und 300 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zuerst mit Wasser, dann mit wässriger 5%iger Lithiumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mitteis Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-15%) gereinigt. Ausbeute 6.8 g (79% d. Th.)
GC-MS (Methode 9): Rt = 3.75 min; MS (ESIpos): m/z = 290 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ [ppm] = 7.76 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.88 (q, 2H).
Beispiel 2.2A
2-Brom-4-chlor-l -(2,2-difluorethoxy)benzol
800 mg (3.86 mmol) 2-Brom-4-chlorphcnol und 570 μΐ (4.2 mmol, 1.1 eq.) 2,2- Difluorethyltrifluormethansulfonat wurden in 10 ml DMF gelöst, 1.07 g (7.71 mmol, 2.0 eq.) Kaliumcarbonat hinzugegeben und die Reakti onsmi s chung auf 90°C erhitzt. Nach 16 h wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit 10 ml 1 N Salzsäure versetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert (dreimal 10 ml). Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter Natriumchiorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das Rohprodukt wurde über Reversphasen - Chromatographie aufgereinigt (75 ml/min, 28 min, 10-95% Ac etonitril/ Was s er + 0.1 %
Ameisensäure). Ausbeute: 1.02 g (95% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.12 min,
'H-NMR (400 MHz, CDC ): δ [ppm] = 7.57 (d, 1H), 7.26 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.14 (tt, 1H), 4.2 1 (td, 2H).
Beispiel 2.3A
2-Brom-4-chlor-l -(2-fluorethoxy)benzol
Eine Lösung von 1.94 g (9.16 mmol) 2-Brom-4-chlorphenoi in 16 ml DMF wurde mit 6.33 g (45.8 mmol, 5 eq.) Kaliumcarbonat und 2.1 g (9.62 mmol, 1.05 eq.) 2-Fluorethyl-4-methylbenzolsulfonat versetzt und 18 h bei 1 10°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurden 90 ml Wasser und 90 ml Essigsäureethylester zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase zuerst mit Wasser, dann mit wässriger 5%>iger Lithiumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Aufreinigung in der nächsten Stufe verwendet. Ausbeute 2.31 g (100% d. Th.)
GC-MS (Methode 9): R, = 4.84 min; MS (ESIpos): m/z = 254 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.70 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (d, 1H), 4.85-4.66 (m, 2H), 4.40-4.26 (m, 211 ).
Beispiel 3.1A
2-tert -Butoxyethyi-trifluonnethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 473 mg (4.00 mmol) 2-tert. -Butoxyethanol bei -78°C mit 0.75 ml (4.40 mmol, 1.1 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.61 l
(4.4 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.38 (t, 2H), 3.57 (t, 2H), 1.19 (s, 9H).
Beispiel .1.2.4
2-(Trifluormethoxy)ethyl-trifiuormethansulfonat
F
J<rF
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 200 mg (1.54 mmol) 2-(Trifluormethoxy)ethanol bei -78°C mit 0.29 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.24 ml (1.69 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.41 -4.35 (m, 2H). Beispiel 3.3A
2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2 /-pyran (Racemat)
Zu einer Suspension von 9.47 g (237 mmol, 60% in Mineralöl) Natriumhydrid in 500 ml TH F wurde bei 0°C eine Lösung von 25.0 g (215 mmol) Tetrahydro-2i7-pyran-2-ylmethanol (Racemat) in 500 ml TH F langsam zugetropft und nach vollständiger Zugabe 30 min bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurden 25.7 ml (215 mmol) Benzylbromid zugegeben und für 30 min bei 0°C und 1 h bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von 200 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lö sung beendet und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 200 ml Methyl -tert. -butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch gereinigt (Essigsäureethylester- Cyclohexan-Gradient, 340 g Silica Kartusche, Fluss: 100 ml/min) und die Titelverbindung erhalten. Ausbeute: 41.9 g (94% d. Th.)
LC/MS [Methode 3] : Rt = 2.18 min; MS (ESIpos): m/z = 207 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.37-7.25 (m, 5H), 4.47 (s, 2H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.47-3.28 (m, 4H), 1.80-1.72 (m, 1H), 1.58-1.37 (m, 4H), 1.25-1.13 (m, 1H).
Beispiel 3.3 B
(S)-2 - [ (B enzyioxy)methyl] tetrahydro -2//-pyi an
Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.3A ergab [neben 16.7 g des (R)- Enantiomers (Enantiomer 1): Chirale HPLC: Rt = 5.28 min; 99% ee, 93% Reinheit, Drehwert: [α]5892αο = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3, Chloroform)] 17.0 g der Titelverbindung Beispiel 3.3B (Enantiomer 2): Chirale HPLC: = 7.36 min; 96% ee.
Drehwert: [ajW0 0 = -13.9° (c 0.61 g/100 cm3, Chloroform)
Trennmethode: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 20 mm; Eluent: 95%o iso-Hexan, 5%> 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: OD-H 5 μιη 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Beispiel 3.3C
(2S)-Tetrahydro-2H-pyran-2 -ylmethanol
Zu einer Lösung von 17.0 g (82.4 mmol) (5)-2-[(Benzyloxy)methyi]tetrahydro-2//-pyran (96% ee) in 120 ml Ethanol wurde 3.51 g (3.30 mmol) Palladium auf Kohle (10%oig) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde noch einmal 1.75 g (1.65 mmol) Palladium auf Kohle (10%>ig) hinzugegeben und für weitere 72 h bei Raumtemp eratur hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde chromatographisch (Silica, Dichlormethan/Methanol-Gradient) gereinigt und die Produktfraktionen bei < 25°C und > 50 mbar vom Lösungsmittel befreit. Ausbeute: 8.23 g (86% d. Th.)
Drehwert: [α]5892αο = + 9.Γ (c 0.36 g/100 cm3, Chloroform), vgl. A. Aponick, B. Biannic, Org. Lett. 201 1. 13, 1330-1333.
GC/MS [Methode 7]: = 1.82 min; MS: m/z = 116 (M)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.5 ! (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4H), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H).
Beispiel 3.3P
(21S)-Tetrahydro-2/ -pyran-2-ylmethyltrifluormethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 330 mg (2.84 mmol) (25)-Tetrahydro-2i7-pyran-2- ylmethanol mit 0.57 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Trifiuormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.48 ml (3.41 mmol, 1.2 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H ). 1.28-1.14 (m, 1H).
Beispiel 3.4A
(R)-2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2 /-pyran
Enantiomerentrennung von 41.9 g des Racemates aus Beispiel 3.3A ergab 16.7 g der Titelverbindung Beispiel 3.4A (Enantiomer 1): Chirale HPLC: R, = 5.28 min; 99% ee, 93% Reinheit.
Drehwert: [ajW0 0 = +14.9° (c 0.43 g/100 cm3, Chloroform)
Trennmethode: Säule: OD-H 5 μm 250 mm x 20 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Temperatur: 25°C; Fluss: 25 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: OD-H 5 μm 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 95% iso-Hexan, 5% 2-Propanol; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm.
Beispiel 3.4B
(2Ä) -T etrahydro -27 -pyran-2 -ylmethanol
Zu einer Lösung von 10.0 g (48.5 mmol) (Ä)-2-[(Benzyloxy)methyl]tetrahydro-2/ -pyran (99% ee) in 70 ml Ethanol wurde 2.06 g (1.94 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) gegeben und über Nacht bei Raumtemperatur und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde noch einmal 1.03 g (0.97 mmol) Palladium auf Kohle (10%ig) hinzugegeben und für weitere 72 h bei Raumtemp eratur hydriert. Anschließend wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 5.36 g (95% d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.51 (t, 1H), 3.87-3.81 (m, 1H), 3.37-3.18 (m, 4M ), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.59-1.50 (m, 1H), 1.49-1.36 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H). Beispiel 3.4C
(2R)-T etrahydro -2//-pyran-2 -ylmethyltrifluormethansul fonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 2.50 g (21.5 mmol) ( 2/? )-Tctrahvdro-2//-pyran-2- ylmethanol mit 3.98 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von
3.3 ml (23.7 mmol, 1.1 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt. Ausbeute: 5.4 g (99% d. Th.).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 4.32 (dd, 1H), 4.18 (dd, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 3.60- 3.52 (m, 1H), 3.48-3.39 (m, 1H), 1.85-1.74 (m, 1H), 1.56-1.41 (m, 4H), 1.28-1.14 (m, 1H).
Beispiel 3.5A
Gemisch aus: 3-(Brommethyl)-5,6-dihydro-4H-l ,2-oxazin und 3-(Chlomiethyi)-5,6-dihydro-4H- 1 ,2-oxazin
Unter Argon wurden 330 mg (2.81 mmol) 5,6-Dihydro-4H-l ,2-oxazin-3-ylmethanol (Synthetisiert wie in V. J. Lee, R. B. Woodward, J. Org. Chem., 1979, 44, 2487-2491) und 0.509 ml (3.65 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 5 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.283 ml (3.65 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 683 mg (7.86 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurden mit 60 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 5%iger wässriger Lithiumchlorid-Lö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 330 mg (65% d. Th.)
1 H-NMR (400 MHz, DM SO-il, ): δ [ppm] = 4.22 und 4.12 (2x s, 2H), 3.92-3.84 (m, 2H), 2.35-2.22 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H).
Beispiel 3.6.4
1 ,4-Dioxan-2-ylmethyl-trifluormethansulfonat (Racemat)
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 1.0 g (8.04 mmol) 1 ,4-Dioxan-2-ylmethanol mit 1.42 ml (8.44 mmol, 1.05 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.34 ml (9.65 mmol, 1.2 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
GC/MS [Methode 9]: R, = 2.91 min; MS: m/z = 250 (M)+.
Beispiel 3.7A
3 -(Brommethyl)- 1 -methyi-1 H-pyrazol und 3 -(Chlormethyl)- 1 -methyl-1 H-pyrazol
H, Unter Argon wurden 1.0 g (8.47 mmol) ( 1 -Methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)methanol und 1.53 ml (1 1.0 mmol, 1.3 eq.) Triethylamin in 15 ml DMF gelöst und auf 0°C gekühlt. Bei dieser Temperatur wurden 0.852 ml (1 1.0 mmol, 1.3 eq.) Methansulfonylchlorid hinzugetropft und 1 h bei 0°C gerührt. Anschließend wurden 2.06 g (23.7 mmol, 2.8 eq.) Lithiumbromid hinzugegeben und 1 h bei 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 45 ml Wasser versetzt und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 3%iger wässriger Lithiumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Biotage -Isolera (Eluent: Dichlormethan) gereinigt. Ausbeute: 1.04 g (67% d. Th.)
'H-NMR (400 MHz, D SO-d, ): δ [ppm] = 7.65-7.61 (m, 1H), 6.30-6.26 (m, 1H), 4.66 und 4.58 (2x s, 2H), 3.81 und 3.80 (2x s, 3H).
Beispiel 3.8A
2-Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 1.00 g (9.60 mmol) 2-Isopropoxyethanol mit 2.44 ml (14.40 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.68 ml (14.40 mmol) Lutidin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
GC/MS [Methode 9]: Rt = 1.81 min; MS: m/z = 177 (M-OCH(CH3)2)+.
Beispiel 3.9A
2-(Trifluormethoxy)ethyi-trifluormethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 500 mg (3.84 mmol) 3 -(Triiluormethoxy)propan- 1 -ol mit 0.72 ml (4.23 mmol) Trifluonnethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 0.59 ml (4.23 mmol) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 4.59-4.52 (m, 2H), 4.42-4.34 (m, 2 H ).
Beispiel 3.10A
1 -Methylcyclobutanol
5.00 g (71.34 mmol) Cyclobutanon wurden bei -10°C unter Argon vorgelegt, anschließend 29.72 ml Methylmagnesiumiodid (1.25 M in Diethylether, 1 .25 eq.) innerhalb 1 h zugetropft und die Mischung 1 h bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 20 ml Diethylether verdünnt, unter Eiskühlung langsam mit 100 ml Salzsäure (IM) versetzt und anschließend mit 100 ml Diethylether weiter verdünnt. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase zweimal mit je 50 ml Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20°C unter leichtem Unterdruck (150 mbar) eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 5.87 g (90% Reinheit, 86% d.Th.).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 3.32 (br.s., 1H), 2.03-1.91 (m, 211 ). 1.87-1.77 (m, 2H), 1.61-1.34 (m, 2H), 1.21 (s, 3H). Beispiel 3.1 OB
2-[( 1 -Methylcy clobutyl)oxy ] ethanol
6.43 g (95%ig, 0.254 mol) Natriumhydrid wurden unter Argon in 30.0 ml TH F vorgelegt und auf 0°C gebracht. Anschließend wurde eine Lösung von 6.1 1 ml (0.085 mol) Bromessigsäure in 30.0 ml THF zugetropft und die Reaktionsmischung weitere 30 min bei 0°C nachgerührt. Danach wurde eine Lösung von 4.87 g (0.057 mol) 1 -Methylcyclobutanol in 30.0 ml THF bei 0°C zugetropft und die Mischung 30 min bei 0°C sowie über Nacht bei RT nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 75 ml Diethylether verdünnt und anschließend bei 0°C mit 4M Salzsäure angesäuert. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wässrige Phase mit 50 ml Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 30°C unter leichtem Unterdruck (100 mbar) eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt (14.3 g, 50% Reinheit) wurde ohne weitere Reinigung in 145.0 ml TH F aufgenommen und bei 0°C anschließend 115.2 ml Lithiumaluminiumhydrid (2.4M in TH F. 0.277 mol) zugetropft. Die Mischung wurde auf RT gebracht und 30 min nachgerührt. Anschließend wurde die Reaktionsmischung auf 0°C gekühlt und 50 ml Wasser portionsweise zugegeben. Die erhaltene Suspension wurde mit 100 ml THF verdünnt, mit 50 ml Kaliumhydroxidlösung (15%ig in Wasser) versetzt und die Mischung durch Celite filtriert. Der Filterrückstand wurde mit 200 ml THF nachgewaschen und das gesammelte Filtrat mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20°C unter leichtem Unterdruck (80 mbar) eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) getrennt und die Produkt fraktionen bei 20°C und 80 mbar eingeengt. Ausbeute: 3.29 g.
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d,, ): δ [ppm] = 3.44 (q, 2H), 3.31 (s, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 2.09-1.99 (m, 2H), 1.81 -1.71 (m, 2H), 1.69-1.47 (m, 2H), 1.26 (s, 3H).
Beispiel 3.10
2-[( 1 -Methylcyclobutyl)oxy]ethyl-trif!uormethansulfonat
91 1 mg (7.00 mmol) 2-[( 1 -Methyl cyclobutyl)oxy] ethanol wurden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt, anschließend 1.07 ml (7.7 mmol) Triethylamin bei -70°C zugegeben und schließlich 1.24 ml (7.35 mmol) Trifluormethansulfonsäureanhydrid zugetropft. Die Mischung wurde 30 min bei -70°C nachgerührt und danach mit 30 ml einer Mischung von wässriger gesättigter Natriumchloridlösung und IN Salzsäure (3 : 1) versetzt. Danach wurde bei RT mit 50 ml Diethylether extrahiert, die Phasen getrennt und die wässrige Phase erneut mit Diethylether extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden dreimal mit je 50 ml einer Mischung von wässriger gesättigter Natriumchloridlösung und IN Salzsäure (3 : 1) sowie einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bei 20°C unter leichtem Unterdruck (100 mbar) eingeengt. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt.
Beispiel 3.11A
(2S)-2-Methoxypropyltrifluormethansulfonat
Nach der allgemeinen Methode 7A wurden 700 mg (7.77 mmol) (S)-(+)-2-Methoxypropanol mit 1.38 ml (8.16 mmol, 1.05 eq.) Trifluormethansulfonsäureanhydrid in Gegenwart von 1.19 ml (8.54 mmol, 1.10 eq.) Triethylamin umgesetzt. Das Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung in der nächsten Stufe umgesetzt.
Beispiel 4.1A
tert.-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi)acetat
12.0 g (58.8 mmol) 4 -Brom-5 -methoxypyridin-2 ( 1 H) -on und 12.2 g (88.2 mmol, 1.5 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 267 ml DMF vorgelegt, mit 10.6 ml (70.6 mmol, 1.2 eq.) teri.-Butyl- bromacetat versetzt und 80 min bei 50°C gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch eingeengt. Der Rückstand wurde mit 120 ml Wasser versetzt, 5 min verrührt, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, in Acetonitril aufgeschlämmt und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Dichlormethan/Methanol, 0-12%) gereinigt. Ausbeute: 15.0 g (80% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: = 1.49 min; MS (ESIpos): m/z = 318 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.53 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 3.69 (s, 1.42 (s, 9H).
Beispiel 4.1 B
teri-Butyl-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)- yljacetat
4.00 g (12.6 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat, 3.5 1 g (13.8 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacoiato)diboron und 3.7 g (37.7 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 120 ml Dioxan vorgelegt, mit 308 mg (0.377 mmol, 0.03 eq) [1,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichloφalladium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dichlormethan und Acetonitril nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 7.39 g (62% Reinheit, quant).
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.24 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.57 (s, 1.41 (s, 9H), 1.26 (s, 12H).
Beispiel 4.2A
tert. -Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-4-methoxybutanoat (Racemat)
Eine Lösung von 3.6 g (10.9 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 138 ml T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 15 ml (l .OM in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 1.93 ml (12.5 mmol, 1.15 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 1 .5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -70°C gekühlt, tropfenweise mit 4.9 ml (l .OM in THF, 0.45 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid und nach 15 min mit 0.65 ml (4.2 mmol, 0.39 eq.) 2-Methoxyethyl-trifluormethansulfonat versetzt, 15 min bei -70°C und 3 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 40 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 40 ml Wasser und 350 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlori d-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-60%) gereinigt. Ausbeute 3.09 g (95% Reinheit, 72% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 376 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.04 (dd, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.39-3.29 (m, 1H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.35-2.20 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 4.2B
iert-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l,3,2-dioxaborolan-2-yi)pyridin- l(2H)-yl]butanoat (Racemat)
6.00 g (15.5 mmol) iert.-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-methoxybutanoat (Racemat), 4.32 g (17.0 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 4.55 g (46.4 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 84 ml Dioxan vorgelegt, mit 379 mg (0.464 mmol, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladium-Dichlormethan -Komplex versetzt und 6 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemiseh wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 9.90 g (66% Reinheit, quant).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.09 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.00 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.36-3.27 (m, 3H), 3.17 (s, 311 ). 3.14-3.05 (in, 1H), 2.30-2.21 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.27 (s, 12H).
Beispiel 4.3A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-4-tert-butoxybutanoat (Racemat)
Eine Lösung von 5.4 g (16.9 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2 /)-yl)acetat in 250 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 22.9 ml (1.0M in THF, 1 .35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-iithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 5.3 g (92% Reinheit, 19.5 mmol, 1.15 eq.) 2-ierf.-Butoxyethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft und 1 5 min bei -70°C und 1 .5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 100 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 100 ml Wasser und 300 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute 4.73 g (65% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : = 1.14 min; MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 7.36 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.08 (dd, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.37-3.22 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 2.37-2. 1 5 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 4.3B
tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaboroian-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat)
4.7 g (11.3 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-tert-butoxybutanoat (Racemat), 3.15 g (12.4 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 3.32 g (33.9 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 110 ml Dioxan vorgelegt, mit 277 mg (0.339 mmol, 0.03 eq) [1 ,1 -ΒΪ8-(Βϊ Η6ηγ1 Ηθ8 Ηϊηο)-Γ6ΓΓθθ6η]-ΒϊοΜο 3ΠΕάϊιπη-ΒϊοΜο™6ΰιαη -Komplex versetzt und 16 h bei 80°C gerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Bichlormethan und Acetonitril nachgewaschen. Bas Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 7.68 g (68% Reinheit, quant).
'H-NMR (400 MHz, BMSO-A): δ [ppm] = 7.08 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.03 (dd, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1H), 3.12-3.04 (m, 1H), 2.31 -2.1 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.26 (s, 12H), 1.05 (s, 9H).
Beispie! 4.4A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-(l,4-dioxan-2-yi)propanoat
(Biastereomerengemisch)
Eine Lösung von 1.64 g (4.95 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 63 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 6.7 ml (1.0M in THF, 1 .35 eq.) Bis-(trimethylsilyi)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 1.5 g (5.7 mmol, 1.15 eq.) l,4-Bioxan-2-ylmethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 1 .5 h bei rt nachgerührt. Bas Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 30 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 30 ml Wasser und 150 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Bas Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-65%) gereinigt. Ausbeute 1.59 g (73% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.64 min; MS (ESIpos): m/z = 420 (M+H)+.
Beispiel 4.4B
tert-Butyl-3-{l,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch)
560 mg (1.3 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-3 -( 1 ,4-dioxan-2- yl)propanoat (Diastereomerengemisch), 366 mg (1.44 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 386 mg (3.9 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 13.6 ml Dioxan vorgelegt, mit 32 mg (39 μιηοΐ, 0.03 eq) [l ,l -Bis-(Diphenyiphosphino)-fen cen]-DichloiT3alladium-Dichlormethan- Komplex versetzt und 4.5 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohproduct wurde ohne weitere Reinigug in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 1.13 g (53% Reinheit, 98% d. Th.).
Beispiel 4.5A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3- yl)propanoat (Racemat)
Eine Lösung von 642 mg (1.94 mmol) iert.-Butyi-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2i7)- yl)acetat in 24.7 ml T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 2.62 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 329 mg (2.2 mmol, 1.15 eq.) eines Gemisches von 3-(Brommethyl)-5,6-dihydro-4H-l ,2- oxazin und 3-(Chlormethyl)-5,6-dihydi -4H-l ,2-oxazin zugegeben und 15 min bei -70°C und 2 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 20 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 20 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phas entrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-55%) gereinigt. Ausbeute 200 mg (80% Reinheit, 20% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.62 min; MS (ESIpos): m/z = 417 (M+H)+,
Beispiel 4.5B
tert-Butyl-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l(2H)-yl]propanoat (Racemat)
200 mg (80% Reinheit, 0.385 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyi-idin-l(2H)-yl)-3- (5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl)propanoat (Racemat), 107 mg (0.42 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 113 mg (1.16 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 4 ml Dioxan vorgelegt, mit 9.4 mg (12 μιηοΐ, 0.03 eq) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-
Dichlorpalladium-Dichlormethan-Kompiex versetzt und 5 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohmaterial wurde ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 360 mg (ca. 49% Reinheit, 99% d. Th.).
Beispiel 4.6A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yi)-4-isopropoxybutanoat (Racemat)
Eine Lösung von 1.00 g (3.14 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 25.0 ml THF wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 4.09 ml Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (1.0M in THF. 4.09 mmol) versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wurden 0.89 g (3.77 mmol) 2-Isopropoxyethyl-trifluormethansulfonat in 10 ml THF hinzugetropft und 15 min bei -78°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf RT gebracht und 1 h nachgerührt. Anschließend wurden 50 ml gesättigte wässrige Ammoni umchloridlö sung zugefügt und dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchlori dlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 813 mg (63% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 404 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</, ): δ [ppm] = 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H ). 3.45-3.34 (m, 2H), 3.17-3.07 (m, 1H), 2.36-2.16 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.07-0.96 (m, 611 ).
Beispiel 4.6B
tert-Butyl-4-isopropoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat)
350 mg (0.87 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-4-isopropoxy- butanoat (Racemat), 242 mg (0.95 mmol) Bis(pinacoiato)diboron und 255 mg (2.60 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 10.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 21 mg (0.03 mmol) [1 ,1 -Bis- versetzt und 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und dreimal mit
Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 606 mg (64% Reinheit, quant).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</„): δ [ppm] = 7.10 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.33 (m, 2H), 3. 1 3-3.03 (m, 1H), 2.31 -2.17 (m, 2H), 1.39-1.34 (m, 9H), 1.16 (s, 12H), 1.05-0.98 (m, 6H).
Beispiel 4.7A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl)-4-(trifluormethoxy)butanoat (Racemat)
Eine Lösung von 850 mg (2.67 mmol) ieri.-Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl)acetat in 27.0 ml THF wurde unter Argon bei -78°C tropfenweise mit 3.48 ml Bis- (trimethylsilyl)-lithiumamid (1.0M in THF, 3.48 mmol) versetzt und 15 min nachgerührt. Anschließend wurden 841 mg 3-(Trifluormethoxy)propyl-trifiuormethansuifonat (3.21 mmol) in 10 ml TH F hinzugetropft und 15 min bei -78°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf RT gebracht und 2 h nachgerührt. Anschließend wurden 80 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und dreimal mit je 100 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlö sung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 658 mg (56% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : R, = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.45-7.39 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.09-5.01 (m, 1H), 4.20-4.09 (m, 1H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.55 -2.40 (m, 2H, teilweise verdeckt), 1.38 (s, 9H).
Beispiel 4.7B
tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaboroian-2-yi)pyridin-l (2H)-yi]-4- (trifluormethoxy)butanoat (Racemat)
350 mg (0.81 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyiidin-l (2H)-yl)-4-(trifluormethoxy)- butanoat (Racemat), 227 mg (0.90 mmol) Bis(pinacoiato)diboron und 240 mg ( 2.44 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 10.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 20 mg (0.02 mmol) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Kompiex versetzt und 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und dreimal mit Dioxan nachgewas chen . Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 578 mg (67% Reinheit, quant).
! Fl -NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.17 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.05-4.97 (m, 1H), 4.14-4.08 (m, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.57 (s, 3 i ). 2.47-2.42 (m, 2H, teilweise verdeckt), 1.37 (s, 9H), 1.28
(s, 12H).
Beispiel 4.8A
tert-Butyl-(4S)-2-(4-brom-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridy!)-4-methoxy-pentanoat (Racemat)
Eine Lösung von 2.00 g (6.27 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2 /)-yl)acetat in 40.0 ml TH F wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 8.49 ml Bis-(trimethylsilyl)- lithiumamid (1.0M in THF, 8.49 mmol) versetzt und 30 min nachgerührt. Anschließend wurden 1.79 g (2S)-2-Methoxypropyltrifluormethansulfonat (90% Reinheit, 7.23 mmol) hinzugetropft und 30 min bei -70°C nachgerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren auf RT gebracht und 30 min nachgerührt. Anschließend wurden 50 ml gesättigte wässrige Ammoniumchloridlösung zugefügt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 1 .45 g (80% Reinheit, 47% d. Th.)
LC/MS [Methode l]: Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m/z = 390 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.44-7.33 (m, 1H), 6.88-6.81 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.16-3.09 (m, 3.5H), 2.96-2.85 (m, 0.5H), 2.35-2.25 (m, 1H), 2.25- 1 .96 (m, 211 ), 1.41-1.34 (m, 9H), 1.10-1.02 (m, 3H ).
Beispiel 4.8B
tert-Butyl-(4S)-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l,3-dioxolan-2-yl)-l- pyridyl]pentanoat (Racemat)
1.45 g (3.72 mmol) tert-Butyl-(4S)-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyi)-4-methoxy-pentanoat (Racemat), 1.04 g (4.09 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 1.09 g (11.15 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 45.0 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.09 g (0.03 mmol) [1,1 -Bis- ( iphenylph()spluni))-f n)cen]-Diclui)rpalladiiun-Dichk)nTiethan-lvi)niple\ versetzt und 3 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit 100 ml Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 2.98 mg (40% Reinheit, 90% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 356 (M+H)+.
Beispiel 4.9A
tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl)-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropanoat (Diastereomerengemisch)
Eine Lösung von 1.75 g (5.50 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 80 ml Tetrahydrofuran wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 7.4 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 1.62 g (6.33 mmol, 1.15 eq.) (2S)-Tetrahydro-2H-pyi'an-2-ylmethyltrifluormethansulfonat hinzugetropft und ! 5 min bei -70°C und 1 .5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 30 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 30 ml Wasser und 100 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlori d-Lö sung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 20-35%) gereinigt. Ausbeute 1.77 g (94% Reinheit, 72% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 416 (M+H)+.
Beispiel 4.9B
tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch)
1.77 g (3.98 mmol, 94% Reinheit) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yi)-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch), 1.1 1 g (4.37 mmol, 1.1 eq.) Bis(pinacolato)diboron und 1.17 g (1 1.9 mmol, 3 eq.) Kaliumacetat wurden unter Argon in 40 ml Dioxan vorgelegt, mit 97.4 mg (1 19 μιηοΐ, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- Dichlorpaüadium-DichlonTietiian- oinplex versetzt und 18 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und bei 40°C im Hochvakuum getrocknet. Das Rohproduct wurde ohne weitere Aufreinigung in die nächste Stufe eingesetzt. Ausbeute: 2.74 g (67%> Reinheit, 100%o d.
Th.).
Beispiel 4.10A
tert-Butyi-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yi)-4-[(l -methylcyclobutyi)oxy]butanoat
(Racemat)
Eine Lösung von 1.80 g (5.66 mmol) tert. -Butyl-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)acetat in 36 l T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 7.64 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 30 min naehgerührt. Anschließend wurden 1.71 g (6.51 mmol, 1.15 eq.) 2-[(l -Methyl cyclobutyl)oxy]ethyl-trifluormethansulfonat hinzugetropft, die Mischung 30 min bei -70°C sowie 1.5 h bei RT nachgemhrt und über Nacht bei RT stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit je 50 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute 1 .35 g (55% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 430 (M+H)+.
»H-NMR (400 MHz, DMSO-(A ): δ [ppm] = 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.13-5.06 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.32-3.25 (m, teilweise verdeckt), 3.09-3.01 (m, 1H), 2.37-2.19 (m, 2H), 2.04-1.82 (m, 2H), 1.74-1.45 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.18 (s, 3H).
Beispiel 4.1 OB
tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]-4- [( 1 -methylcyclobutyi)oxy]butanoat (Racemat)
1.35 g (3.14 mmol) tert-Butyl-2-(4-brom-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl)-4-[( 1 -methyl- cyclobutyl)oxy]buianoat (Racemat), 0.88 g (3.45 mmol) Bis(pinacolato)diboron und 0.92 g (9.41 mmol) Kaliumacetat wurden unter Argon in 38.6 ml Dioxan vorgelegt, mit 0.077 g (0.09 mmol) [l ,l -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]-Dichlo^aUadiiun-Dichlormetha -Komplex versetzt, 3 h bei 80°C gerührt und über Nacht stehen gelassen. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, über Kieselgur filtriert und dreimal mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wurde eingeengt und im Hochvakuum getrocknet. Das so erhaltene Rohprodukt wurde ohne weitere Reinigung umgesetzt. Ausbeute: 2.23 mg (56% Reinheit, quantitativ).
LC/MS [Methode 1] : R, = 0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 395 (M+H)+.
Beispiel 5 J A
tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifiuorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}acetat
1.8 g (6.22 mmol) 2-rirom-4-clilorphenyl-2,2,2-tritluorethylether, 3.66 g (6.22 mmol, 62% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3,2-dioxaborolan-2-yi)- pyridin-1 (2H)-yl]acetat und 2.58 g (18.7 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 5.5 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 152 mg (0.187 mmol, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichloφalladium-Dichlormethan- Komplex hinzugegeben und über Nacht bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichiormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/ Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Das Produkt wurde in Essigsäureethylester gelöst und die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter, wässriger Natriumbicarbonat -Lösung gewaschen, anschließend mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Dieses Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 800 mg (29% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 448 (M+H)+,
'H-NMR (500 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.30 (s, 1 H), 4.76 (q, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.54 (s, 3H), 1.43 (s, 911 ).
Beispiel 5.2A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- methoxybutanoat (Racemat)
240 mg (0.83 mmol) 2-Brom-4-chlorphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 532 mg (0.83 mmol, 66% Reinheit, 1 eq.) teri.-Butyl-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l(2/ )-yl]butanoat (Racemat) und 344 mg (2.49 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 8.4 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 20 mg (25 μιηοΐ, 0.03 eq) [l,l -Bis-(Diphenylphosphino)- fen cenJ-Dichlorpalladium-DichloriOethan -Komplex hinzugegeben und 7 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Nonnaiphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute: 412 mg (75% Reinheit, 74% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+,
Beispiel 5.2 B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifSuorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4- methoxybutansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 550 mg (0.815 mmol, 75% Reinheit) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutanoat (Racemat) in 9 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 445 mg (75% Reinheit, 91% d. Th.) LC/MS [Methode 10] : R, = 1.58 min; MS (ESIpos): m/z = 450 (M+H)+,
Beispiel 5.2
Methyl-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 1 45 mg (0.24 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 54.8 mg (0.363 mmol) Methyl -4-aminobenzoat in 2.1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 123 mg (87% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DM SO-d, ): δ [ppm] = 10.73 (s, 1H), 7.96-7.90 (m, 2H), 7.81 -7.75 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.76-5.70 (m, 1H), 4.81 -4.70 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, 1H), 3.26-3.20 (m, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.43-2.34 (m, 2H).
Beispiel S.3A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoat (Diastereomerengemisch)
186 mg (0.64 mmol) 2-Brom-4-chloiphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 565 mg (0.64 mmol, 53% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-3-(l ,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 267 mg (1.93 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 6.5 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 15.7 mg (19 μιηοΐ, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladi m-Dichlormeihan-komplex hinzugegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mitteis Normalphasen-Chromatographie (Eiuent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Dieses Produkt wurde mitteis präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 150 mg (42% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.07 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+Fff ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.17 (s, IH), 6.28 (s, 1H), 5.06-4.96 (m, IH), 4.73 (q, 2H), 3.77-3.69 (d, 1H), 3.63-3.52 (m, 511 ). 3.50-3.37 (m, 2H), 3.26-3. 1 7 (m, IH), 3. 1 5-3.05 (m, IH), 2.33-2.23 (m, IH), 2.04- 1 .94 (m, IH), 1.38 (s, 911 ).
Beispiil 5.3 B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2- yl)propansäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 150 mg (0.274 mmol) tert-Butyi-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propanoat
(Diastereomerengemisch) in 10 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 134 mg (100% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.57 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+.
Beispiel 5.3C
Methyl -4- { [2- {4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 - ( 1 ,4-dioxan-2-yi)propanoyl]amino}benzoat (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 54 mg (0.110 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 25 mg (0.165 mmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 57 mg (83% d. Th.).
LC/MS [Methode 11 ]: Rt = 1.05/1.06 min; MS (ESIpos): m/z = 625/625 (M+H)+,
Beispiel 5.4A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3- [(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch)
Eine Lösung von 330 mg (0.737 mmol) tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } acetat in 10 ml T etrahy dro für an wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 0.995 ml (1.0M in THF, 1.35 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 2 15 mg (0.85 mmol, 1.15 eq.) (2R)-Tetrahydro-2H-pyran-2- ylmethyltrifluormethansulfonat hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 1 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder auf -70°C gekühlt, tropfenweise mit 0.5 ml (1.0M in TH F ) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid und nach 1 5 min mit 1 55 mg (0.42 mmol) ( 2 R )-Tct rahydro-2 H - pyran-2 -ylmethyltrifluormethansulfonat versetzt, 1 5 min bei -70°C und 2.5 h bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 20 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 20 ml Wasser und 60 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-45%) gereinigt. Ausbeute 137 mg (70% Reinheit, 24% d. Th.)
LC/MS [Methode ! ]: R, = 1 .22 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+.
Beispiel 5.4B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyi-idin- 1 (2H)-yl } -3-[(2R tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propansäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 245 mg (0.359 mmol, 80% Reinheit) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H- pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) in 5 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 110 mg (63% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R» = 1.79/1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 490/490 (M+H)+.
Beispiel 5.4C
Methyl-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3- [(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 35 mg (71 μιηοΐ) 2- |4-[5-Ch!or-2-( 2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 1 6.5 mg (107 μιηοΐ) Methyl -4 -aminob enzoat in 1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (88% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.21/2.24 min; MS (ESIpos): m/z = 623/623 (M+H)+.
Beispiel 5.5A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l - methyl- 1 H-pyrazoi-3 -yl)propanoat (Racemat)
Eine Lösung von 510 mg (1.12 mmol) tert-Butyl-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } acetat in 8.4 ml T etrahy dro furan wurde unter Argon bei -70°C tropfenweise mit 1.4 ml (1.0M in THF, 1.25 eq.) Bis-(trimethylsilyl)-lithiumamid versetzt und 20 min gerührt. Anschließend wurden 251 mg (ca. 1.5 mmol.) von einem 1 : 1 Gemisch aus 3- (Brommethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol und 3 -(Chlormethyl)- 1 -methyl- 1 H-pyrazol hinzugetropft und 15 min bei -70°C und 90 min bei RT nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde zuerst mit 15 ml gesättigter, wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend mit 15 ml Wasser und 60 ml Essigsäureethylester versetzt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäure- ethylester, 0-80%) gereinigt. Ausbeute 340 mg (56% d. Th. )
LC/MS [Methode 10]: = 1.99 min; MS (ESIpos): m z = 542 (M+H)+,
'H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.50-7.46 (in, 2H), 7.28 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.89 (d, 1H), 5.26 (dd, 1H), 4.72 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (s, 311 ). 3.43-3.35 (m, 1H), 3.34-3.27 (m, 1H), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 5.5 B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l -methyl-lH- pyrazol-3-yl )propan säure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 340 mg (0.62 mmol) tert-Butyl-2- {4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)propanoat (Racemat) in 7 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 320 mg (97% d. Th.) LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.52 min; MS (ESIpos): m/z = 486 (M+H)+.
Beispiel 5.5
Methyl -4- { [2- {4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 - methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)propanoyl] amino }benzoat (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 125 mg (235 μιηοΐ) 2-{4-[5-Ch!or-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 54 mg (352 μιηοΐ) Methyl -4-aminobenzoat in 3.1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 131 mg (90% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.85 (s, IH), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.82-7.75 (m, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, I H), 6.26 (s, IH), 5.95-5.85 (m, 2 I I ), 4.82- 4.66 (m, 211 ). 3.83 (s, 3H), 3.73 (s, 3 H ). 3.59 (s, 3 1 ). 3.52-3.36 (m, 2H).
Beispiel 5.6A
tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- l (2H)-yl}butanoat (Racemat)
425 mg (1.47 mmol) 2-BiOm-4-chioi-phenyl-2,2,2-trifluorethylether, 1.0 g (1.47 mmol, 68% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) und 609 mg (4.41 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 1 5.5 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 36 mg (44 μηιοΐ, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocenj-Dichlorpailadium-Dichlormethan -Komplex hinzugegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Fiitrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphas en- Chromatograpliie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 480 mg (60% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: = 2.37 min; MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+.
Beispiel 5.6B
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl} butansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 480 mg (0.876 mmol) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 439 mg (99% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.00 min; MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+.
Beispiel 5.6
Methyl -4-[(4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2 -tri fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl}butanoyl)amino]benzoat (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 150 mg (0.296 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}butansäure (Racemat) und 68 mg (0.444 mmol) Methyl-4-aminobenzoat in 2 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 167 mg (90% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.29 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.74 (s, 1H), 7.96-7.89 (m, 2H), 7.84-7.76 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, 1H), 5.76 (dd, I H ). 4.85-4.65 (m, 2 H ). 3.82 (s, 311 ). 3.60 (s, 3 H ). 3.43-3.34 (m, I H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.42-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H ).
Beispiel 5.7A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-{5,6- dihydro-4H-l ,2-oxazin-3-yl)propanoat (Racemat)
1 10 mg (0.38 mmol) 2-Brom-4-chlorphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 360 mg (0.38 mmol, 49% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5- tetramethyl-1 ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Racemat) und 158 mg (1.14 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 3.9 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 9.3 mg (11 μιηοί, 0.03 eq) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladium-Dichlormcthan-Kompicx hinzugegeben und 16 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Es sigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Ausbeute: 20 mg (70% Reinheit, 7% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)+,
Beispiel 5.7B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -(5,6-dihydro- 4H-l,2-oxazin-3-yl)propansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 20 mg (70% Reinheit, 25.7 μιηοΐ) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(5,6-dihydro-4H-l,2- oxazin-3 -yl)propanoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (70% Reinheit, quant).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.56 min; MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+. Beispiel 5.8A
129 mg (0.475 mmol, 1 eq.) 2-Brom-4-chlor-l -(2,2-difluorethoxy)benzol, 325 mg (68% Reinheit
0.475 mmol) tert-Butyl-4-tert-butoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) und 197 mg (1.42 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 5.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet und anschließend mit 1 1.6 mg (14.2 μιηοί, 0.03 eq.) [ 1 , 1 -Bis-( Diphenylphosphino )- feiTocenj-Dichlorpaiiadium-Dichlormethan-Komplex versetzt und 6 h bei 80°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselguhr filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 10: 1 bis 2: 1) gereinigt. Ausbeute: 197 mg (76% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.32 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+ ,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.45 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.27 (s, IH), 6.17 (tt, IH), 5.15-5.08 (m, IH), 4.35-4.25 (m, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.38-3.33 (m, 1 I I. teilweise verdeckt), 3.18-3.10 (m, IH), 2.33-2.18 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.07 (s, 9H).
Beispiel 5.8B
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2oxopyridin-l (2H)- yl} butansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 197 mg (0.372 mmol) t ert-Butyl-4 -tert-butoxy-2 - { 4 - [ 5 - chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoat (Racemat) in 39 ml Ethanol/Tetrahydrofuran (2:1) Mischung umgesetzt. Ausbeute: 134 mg (76% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.84 min; MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.91 (brs, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.28-7.19 (m, 3H ). 6.26 (s, IH), 6.20 (tt, 1H), 5.18-5.11 (m, IH), 4.31 (td, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.18-3.10 (m, IH), 2.34-2.18
(m, 2H), 1.06 (s, 9H).
Beispiel 5.8C
Methyl -4-[(4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl) butanoyl)amino]benzoat (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 40 mg (0.084 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 19 mg (0.13 mmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 0.5 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 48 mg (94% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.23 min; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.83-7.78 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.33 (s, IH), 6.21 (tt, IH), 5.79-5.74 (m, IH), 4.41-4.25 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.46 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, I H. teilweise verdeckt), 2.39-2.3 1 (m, 2H), 1.04 (s, 9H ).
Beispiel S.9A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H
dioxan-2-yl)propanoat (Diastereomerengemisch)
285 mg (1.05 mmol) 2-Brom-4-chlor-l -(2,2-difluorethoxy)benzol, 920 mg (1.05 mmol, 53% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-3-(l ,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 434 mg (3.14 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 10.6 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 51 mg (63 μιηοΐ, 0.06 eq) [1 ,1 -Bis- (Diphenylphosphino)-ferrocen] -Dichlorpalladium-Dichloi"methan-Komplex hinzugegeben und 18 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Nomialphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-50%) gereinigt. Dieses Produkt wurde mittels präparativer HPLC aufgereinigt. Ausbeute: 395 mg (80% Reinheit, 57% d. Th.).
LC/MS [Methode 11 ]: R, = 1.10 min; MS (ESIpos): m/z = 530 (M+H)+,
Beispiel 5. B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yi}-3-(l ,4-dii yi)propansäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 385 mg (80% Reinheit, 0.596 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2-yl)- propanoat (Diastereomerengemisch) in 21.8 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 340 mg (80% Reinheit, 96% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.48 min; MS (ESIpos): m/z = 474 (M+H)+.
Beispiel 5. C
Methyl-4-{[2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-3-(l,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoat (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 50 mg (80% Reinheit, 0.084 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2-yl)- propanoat (Diastereomerengemisch) und 19 mg (0.127 mmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 0.75 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 48 mg (94% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.91/1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 607/607 (M+H)+,
Beispiel 5.10A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutanoat (Racemat)
248 mg (0.86 mmol) 2-lirom-4-clilorpheny!-2.2.2-trinuorethylether. 605 mg (64% Reinheit, 0.86 mmol) tert-Butyl-4-isopropoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]butanoat (Racemat) und 355 mg (2.57 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 5.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet, anschließend 21 mg (0.026 mmol, 0.03 eq.) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)-ferrocen]- Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex zugefügt und die Mischung über Nacht bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieseiguhr filtriert, zweimal mit Dichlormethan- Acetonitril-Gemisch (1 :1) gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 368 mg (80% d. Th.).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 2.31 min; MS (ESIpos): m/z = 534 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d„): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.11-5.04 (m, 1H), 4.73 (q, 211 ). 3.55 (s, 3H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.11 (d, 1H), 2.38- 2.20 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.06-1.00 (in, 6H ).
Beispiel 5.10B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 365 mg (0.68 mmol) tert-Butyl-2- {4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutanoat (Racemat) und 3.42 ml (3.42 mmol) wässrige Lithiumhy droxidlö sung (IN) in 28 ml Ethanol -TH F (2: 1) umgesetzt. Ausbeute: 315 mg (97% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.88 (br. s., IH), 7.49 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.28- 7.19 (m, 211 ). 6.27 (s, IH), 5.16-5.09 (m, I H), 4.74 (q, 2H ). 3.55 (s, 3 H ). 3.44-3.35 (m, 2H), 3. 12- 3.03 (m, IH), 2.43-2.22 (m, 2H), 1.06-1.00 (m, 6H).
Beispiel 5.10C
Methyl-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 100 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 53 mg (89% Reinheit, 0.31 mmol) Methyl -4-aminobenzoat in 1.13 l Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 109 mg (85% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : = 1.82 min; MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.88 (br. s., IH), 7.49 (dd, IH), 7.32 (d, IH), 7.28- 7.19 (m, 211 ). 6.27 (s, IH), 5.16-5.09 (m, IH), 4.74 (q, 211 ). 3.55 (s, 311 ). 3.44-3.35 (m, 211 ). 3.12- 3.03 (m, IH), 2.43-2.22 (m, 211 ), 1.06-1.00 (m, 611 ).
Beispiel 5.1 1 A
tert-Butyi-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- (trifluormethoxy)butanoat (Racemat)
234 mg (0.81 mmol) 2-lirom-4-clilorpheny!-2.2.2-trifluorethylether. 577 mg (67% Reinheit, 0.81 mmol) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyi-l ,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyiidin-
1 (2H)-yl] -4-(trifluormethoxy)butanoat (Racemat) und 335 mg (2.43 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 5.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet, anschließend 20 mg (0.024 mmol, 0.03 eq.) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)- ferniccn J-Dichkirpallailiinn-Dichlonnetlian-KiiiTiplex zugefügt und die Mischung über Nacht bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselguhr filtriert, zweimal mit Dichlormethan-Acetonitril-Gemisch (1 : 1) gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodulct wurde mittels Normaiphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 226 mg (50% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.28-7.20 (m, 211 ), 6.30 (s, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 4.72 (q, 2H ). 4.19-4.09 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 1H), 3.55 (s, 3H), 2.55-2.45 (m, 2H. teilweise verdeckt), 1.39 (s, 9H).
Beispiel 5.1 1 B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- (trifluormethoxy)butansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 225 mg (0.40 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-(trifluormethoxy)butanoat (Racemat) und 2.01 ml (2.01 mmol) wässrige Lithiumhydroxidlösung (IN) in 16 ml Ethanol-THF (2: 1) umgesetzt. Ausbeute: 187 mg (89% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.86 min; MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 13.08 (br. s., 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.29 (s, 1H), 5.17-5.10 (m, 1H), 4.73 (q, 2H), 4.16-4.09 (m, 1H), 3.96-3.87 (in, 1H), 3.54 (s, 3H), 2.58-2.55 (m, 2H, teilweise verdeckt).
Beispiel 5.12A
tert-Butyl-(4S)-2-[4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4- methoxy-pentanoat (Racemat)
0.97 g (3.36 mmol) 2-Brom-4-chlorphenyl-2,2,2-trifluorethylether, 2.98 g (40% Reinheit, 3.36 mmol) tert-Butyl-(4S)-4-methoxy-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l ,3-dioxoian-2-yl)-l- pyridyljpentanoat (Racemat) und 1.39 g (10.07 mmol, 3.0 eq.) Kaliumcarbonat wurden in 50.0 ml Dioxan vorgelegt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet, anschließend 82 mg (0.101 mmol, 0.03 eq.) [l ,l -Bis-(Diphenyiphosphino)-ferrocen]~Dichiorpailadium-Dichlormethan- Komplex zugefügt und die Mischung über Nacht bei 80°C nachgerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieseiguhr filtriert, mit 100 ml Dioxan gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen -Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester- Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 1.60 g (90% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.15 min; MS (ESIpos): m/z = 520 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.26-7.17 (m, 2H ). 6.29- 6.26 (m, 1H), 5.18-5.06 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.18-3.12 (m, 3H), 2.94-2.84 (m, 1H), 2.39-2.29 (m, 1H), 2.22-2. 1 6 (m, 0.5H), 2.10-2.01 (m, 0.5H), 1.39 (d, 9H ). 1.12-1.04 (m, 311 ).
Beispiel 5.12B
(4S)-2-[4-[5-Chlor-2 -(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridyl]-4-methoxy- pentansäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 6C wurden 1.60 g (3.08 mmol) tert-Butyl-(4S)-2-[4-[5-chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-methoxy-pentanoat (Racemat) und 15.39 ml (15.39 mmol) wässrige Lithiumhydroxi dlö sung (IN) in 30 ml Ethanol-THF (1 :2) umgesetzt. Ausbeute: 1.32 g (91% d. Th.).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.07 (dd, 31 1 ). 2.38-2.04 (m, 2H), 2.93-2.82 (m, 1H), 3.13 (d, 31 1 ). 3.55 (s, 31 1 ). 4.81 -4.68 (m, 2H), 5.29-5.08 (m, 1H), 6.28-6.23 (m, 1H), 7.29-7.20 (m, 2H), 7.33 (dd, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H).
Beispiel 5.13.4
tert-Butyi-2-{4-[5-chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoat (Diastereomerengemisch)
305 mg (1.20 mmol) 2-Brom-4-chlor-l -(2-iluorethoxy)benzol, 836 mg (1.20 mmol, 67% Reinheit, 1 eq.) tert-Butyi-3-(l ,4-dioxan-2-yl)-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxa- borolan-2-yl)pyridin- 1 (2H)-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 498 mg (3.61 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 12.2 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 59 mg (72 μιηοΐ, 0.06 eq) [1,1 -Bis-(Diphenylphosphino)- fenOcenJ-Dichiorpaliadium-Dichlormethan-Komplex hinzugegeben und 18 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen- Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 50-100%) gereinigt. Ausbeute: 474 mg (75% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+,
Beispiel 5.13B
2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2- yl)propansäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 473 mg (0.901 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoat
(Diastereomerengemisch) in 10 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 445 mg (92% Reinheit, 100% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rs = 1.41 min; MS (ESIpos): m z = 456 (M+H)+.
Beispiel 5. I X
Methyl -4- { [2- {4-[5-chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoat (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 70 mg (92% Reinheit, 0.141 mmol) 2-{4-[5-Chior-2-(2- fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure
(Diastereomerengemisch) und 32.7 mg (0.212 mmol) Methyl-4-aminobenzoat in 1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 71 mg (85% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : = 0.99/1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 589/589 (M+H)+, Beispiel 5.144
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phe
[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch)
376 mg (1.3 mmol) 2-Brom-4-chlor-l -(2,2,2 -tri fluorethoxy)benzol, 899 mg (1.3 mmol, 67%
Reinheit, 1 eq.) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2- yl)pyridin-l (2H)-yl]-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) und 539 mg (3.90 mmol, 3 eq.) Kaliumcarbonat wurden mit 13.2 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 63.7 mg (78 μιηοΐ, 0.06 eq) [1,1 -Bis-(Diphenyiphosphino)-ferrocen] -Dichlorpallailiiiin-Dichlormcilian- .omplex hinzugegeben und 4 h bei 80°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 0-30%) gereinigt. Ausbeute: 640 mg (80% Reinheit, 72% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R. = 2.30 min; MS (ESIpos): m/z = 546 (M+H)+.
Beispiel 5.14B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propansäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgememer Methode 6D wurden 640 mg (0.938 mmol, 80% Reinheit) tert-Butyl-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H- pyran-2-yl]propanoat (Diastereomerengemisch) in 34 ml Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 530 mg (85% Reinheit, 98% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.79/1.81 min; MS (ESIpos): m/z = 490/490 (M+fff.
Beispie! 5.14C
Methyl-4-[(2-{4-[5-chior-2-(2,2,2 rifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 130 mg (85% Reinheit, 226 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-[(2S) etrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 51.1 mg (338 μmol) Methyl -4 -aminob enzoat in 2 ml
Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 135 mg (96% d. Th.).
LC/MS [Methode 2] : R, = 3.86/3.93 min; MS (ESIpos): m/z = 623/623 (M+H)+.
Beispiel 5.15A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l (2H)-yl}-4-[(l- methylcyclobutyl)oxy]butanoat (Racemat)
0.77 g (2.67 mmol) 2-Brom-4-chlor-l-(2,2,2-trifluorethoxy)benzol, 2.30 g (56% Reinheit, 2.67 mmol) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5 etramethyl-l,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin- l(2H)-yl]-4-[(l-methylcyclobutyl)oxy]butanoat (Racemat) und 1.11 g (8.02 mmol) Kaliumcarbonat wurden mit 30.0 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 10 min Argon geleitet. Anschließend wurden 65.5 mg (0.08 mmol) [l,l -Bis-(Diphenylphosphino)- ferrocenJ-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex hinzugegeben und die Mischung 2.5 Ii bei 80°C sowie über Nacht bei RT nachgemhrt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphasen-Chromatographie (Eluent: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) gereinigt. Ausbeute: 1.11 g (74% d. Th.).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.27 min; MS (ESIpos): m/z = 560 (M+H)+.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 7.49 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.26-7.18 (m, 2 Fi ), 6.28 (s, 1H), 5.15-5.09 (m, 1H), 4.77-4.68 (m, 2H ). 3.56 (s, 3 Fl ). 3.34-3.25 (in, teilweise verdeckt), 3.10- 3.03 (m, 1H), 2.40-2.21 (m, 2 Fl ). 2.08-1.90 (m, 2H), 1.76-1.46 (m, 4M ). 1.40 (s, 911 ).
Beispiel 5.15B
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 ( 2H )-yl } -4-[( 1 - methylcyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat)
1.11 g (1.98 mmol) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifiuorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin- 1 (2H)-yl } -4-[( 1 -methylcyclobutyl)oxy]butanoat (Racemat) wurden in 18 ml THF/Ethanol (2:1) vorgelegt, mit 9.92 ml wässriger Lithiumhydroxidlösung (IN, 5.0 eq.) versetzt und die Mischung für 4 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit IN Salzsäure auf pH 4 angesäuert und dreimal mit je 20 ml Essigsäuree thylester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Ausbeute: 1.01 g (quantitativ).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m z = 504 (M+Ff)+. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.91 (br. s., 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.28-7.22 (m, 2H), 6.28 (s, 1H), 5.2 1 -5. 1 4 (m, 1H), 4.79-4.69 (m, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.35-3.24 (m, 1H), 3.07-2.99 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2.34-2.23 (m, 1H), 2.07-1.88 (m, 2H ). 1.75-1.46 (m, 4H), 1.20 (s, 311 ).
Beispiel 5.16A
tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yljpentanoat (Racemat)
754 mg (57% Reinheit, 1.05 mmol) tert-Butyl-2-[5-methoxy-2-oxo-4-(4,4,5,5-tetramethyl-l,3,2- dioxaborolan-2-yl)pyridin-l (2H)-yl]pentanoat (Racemat) und 305 mg (1.05 mmol) 2-Brom-4- chlorphenyi-2,2,2-triiluorethyiether wurden mit 11 ml Dioxan versetzt. Durch das Reaktionsgemisch wurde 5 min Argon geleitet. Anschließend wurden 86.1 mg (105 μιηοΐ) [1,1 - Bis-(Diphenyiphosphino)-ferrocen]-Dichlorpalladium-Dichlormethan-Komplex und 1.6 ml einer wässrigen Natriumcarbonat-Lösung (2.0 M, 3.2 mmol) hinzugegeben und bei 100°C 2 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde über Kieselgur filtriert, mit Dichlormethan und Acetonitril gewaschen und das Filtrat eingeengt. Das Rohprodukt wurde mittels Normalphas en- Chromatographie (Eiuent: Cyclohexan/Essigsäureethylester, 20-35%) gereinigt. Ausbeute: 329 mg (62% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 490 [M+H]+
Beispiel 5.16B
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}pentansäure (Racemate)
Gemäß allgemeiner Methode 6D wurden 329 mg (651 μιηοΐ) tert-Butyl-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- tri fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } entanoat (Racemat) in 6.5 ml einer Lösung von Chlorwasserstoff in Dioxan (4M) umgesetzt. Ausbeute: 279 mg (96% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 434 [M+H]+
Beispiel 5.17A
Ethyl-6-aminoimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-carboxylat
Eine Lösung von 250 mg (1.01 mmol) 6-Nitroimidazo[ 1 ,2-a]pyridin-2-carbonsäureethylester in 20 ml Ethanol wurde in Gegenwart von 30 mg Palladium (10%ig auf Aktivkohle) 5 h bei RT und Normaldruck hydriert. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über Celite filtriert und der Rückstand mit Ethanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate wurden im Vakuum eingeengt und getrocknet. Ausbeute: 215 mg (quant.)
LC/MS (Methode 5): Rt = 1.40 min; MS (ESIpos): m/z = 206 (M+Fff,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 8.33 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.37 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.11 (s, 2H), 4.26 (q, 2H), 1.29 (t, 3 I i ).
Beispiel 5.17B
Ethyl-6-{[4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl}butanoyl]amino}imidazo[l,2-a]pyridin-2-carboxylat (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 95 mg (193 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 60.1 mg (290 μιηοΐ, 1.5 eq.) Ethyl-6-aminoimidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2-carboxylat umgesetzt. Ausbeute: 1 16 mg (88% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.12 min; MS (ESIpos): m/z = 679 [M+H]+
Beispiel 5 ÄJC
Methyl -5-{ {2- {4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3- [(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)thiophen-2-carboxylat (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 55.0 mg (80% Reinheit, 89.8 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 21.2 mg (0.135 mmol) Methyl-5-aminothiophen-2- carboxylat in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 55.2 mg (98% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 2.13/2.16 min; MS (ESIpos): m/z = 629/629 [M+H]+
Beispiel 5.171)
Ethyl-6-( {2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-
[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)imidazo[l ,2-a]pyridin-2-carboxylat
(Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5A wurden 60.0 mg (85% Reinheit, 104 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2- (2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 34.2mg (0.156 mmol) Ethyl-6-aminoimidazo [ 1 ,2- a]pyridin-2-carboxylat in 0.92 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 60 mg (85% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 677 [M+H]+
Ausführungsbeispiele
Allgemeine Methode 1 : Verseifung eines tert-But lesters oder eines Boc-geschützten Amins mittels TFA
Eine Lösung des entsprechenden tert. -Butylestersderivates oder eines Boc-geschützten Amins (1.0 eq.) in Dichlormethan (ca. 25 ml/mmol) wurde bei 0°C bis RT mit TFA (10-20 eq.) versetzt und bei RT für 1 bis 8 h gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mehrmals mit Dichlormethan und/oder Toluol koevaporiert. Die Aufreinigung des Rohproduktes erfolgte anschließend entweder mittels Normalphas en- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanoi- Gradient).
Allgemeine Methode 2: Verseifung eines Methyl- oder Ethylesters mit Lithiumhydroxid
Eine Lösung des entsprechenden Esters (1.0 eq.) in einem Gemisch aus T etrahy drofuran/ Was s er (3 : 1, ca. 7-15 ml/mmol) wurde bei RT mit Lithiumhydroxid (2-4 eq.) versetzt und bei RT gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 1 gestellt. Nach Zugabe von Was s er Es sigsäureethyl ester wurde die wässrige Phase dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumoder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Nomalphasen-Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol-Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril- Gradient oder Wasser-Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 3: Amidkupplung mit HAU /DI E A
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1.0 eq.) in Dimethyl formamid (ca. 7-70 ml/mmol) wurde unter Argon bei RT mit dem entsprechenden Amin (1.1 -1.2 eq.), NN-Diisopropylethylamin (DIEA) (2.2-3.0 eq.) und einer Lösung aus HATU (1.2 eq.) in wenig Dimethylformamid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wass er/E s sigsäur eethyle ster und Phas entr ennung wurde die organische Phase mit Wasser und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet (Natrium- oder Magnesiumsulfat), nitriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanol- Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 4: Amid-Kupplung mit T3P/DIEA
Eine Lösung der Carbonsäure und des entsprechenden Amins (1.1 -1.5 eq.) in Dimethylformamid (0.15-0.05 mmol) wurde unter Argon bei 0°C oder RT tropfenweise mit N,N-Diisopropylethylamin (3 eq.) und Propylphosphonsäureanhydrid (T3P, 50%ig in Dimethyl formamid oder in Essigsäureethylester, 3 eq.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei RT gerührt und anschließend im Vakuum eingeengt. Nach Zugabe von Was s er/Es sigsäureethyl ester und Phasentrennung wurde die wässrige Phase zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet (Natriumsulfat oder Magnesiumsulfat), filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde anschließend entweder mittels Flash- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanoi- Gemische) oder präparativer HPLC (Reprosil C18, Wasser- Acetonitril-Gradient oder Wasser- Methanol-Gradient) aufgereinigt.
Allgemeine Methode 5: Amid-Kupplun« mit T P/Pyridin
Eine Lösung der entsprechenden Carbonsäure (1 eq.) und des entsprechenden Amins (1.0-2.5 eq.) in Pyridin (ca. 0.1M) wurde auf 60 bis 90°C erwärmt und tropfenweise mit T3P (50%ig in Dimethylformamid oder in Essigsäureethylester, 1.5 bis 4 eq.) versetzt. Alternativ wurde T3P (50%ig in Dimethylformamid oder in Essigsäureethylester, 1.5 bis 4 eq.) bei RT hinzugefügt und danach bei RT gerührt oder auf RT bis 90°C erhitzt. Nach 1 bis 20 h wurde das Reaktionsgemisch auf RT gekühlt und mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die wässrige Phase wurde mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit wässriger Puffer- Lösung (pH=5), mit gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat -Lösung und mit gesättigter, wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde gegebenenfalls anschließend entweder mittels Normalphasen- Chromatographie (Cyclohexan-Essigsäureethylester-Gemische oder Dichlormethan-Methanol- Gemische) oder präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient oder Wasser-Methanol- Gradient) aufgereinigt. Alternativ kann die Reaktionslösung auch ohne weitere Aufarbeitung mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC getrennt werden.
Beispiel 1
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 123 mg (0.211 mmol) Methyl -4-[(2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 90 mg (75% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.75 min; MS (ESIpos): m/z = 569 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.74 (br. s., 1H), 10.70 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.78-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.74 (dd, I H), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 3H), 2.44-2.35 (m,
2H).
Beispiel 2
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]benzoesäure (Enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 90 mg 4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin- 1 (2H)-yl } -4-methoxybutanoyl)amino]benzoesäure (Racemat) ergab 39 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 3.1 min) und 40 mg der Titelverbindung Beispiel 2 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: = 7.6 min; 100% ee. Trennmethode: Säule: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 55%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AD 5μητ, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Beispiel 3
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 23.8 mg (0.15 mmol, 1 .5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 37 mg (63% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 586 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.76 (s, IH), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.43 (dd, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.74-5.66 (m, 1H), 4.81 -4.71 (m, 2H ). 3.60 (s, 3 H ). 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.19 (in, IH), 3.19 (s, 3 H ). 2.44-2.34 (m, 2H).
5-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxybutanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 23.1 mg (0.15 mmol, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (69% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.71 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.83 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.65 (q, IH), 8.21 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.71 (dd, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.43 -3.34 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 3H ). 2.80 (d, 3H), 2.46-2.36 (m, 2H).
Beispiel 5
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4-methoxy-N-(2- methyl-2H-indazol-5 -yl)butanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxybutansäure (Racemat) und 24.8 mg (0.15 mmol, 89% Reinheit, 1 .5 eq.) 2 - etliy I -2 H -inda/ol -5 -amin umgesetzt. Ausbeute: 30 mg (51% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.74 min; MS (ESIpos): m/z = 579 (M+H)+,
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.35 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.12 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.31 (dd, IH), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.77 (dd, IH), 4.81-4.71 (m, 2H), 4.13 (s, 3H ). 3.60 (s, 3H), 3.40-3.33 (m, IH), 3.28-3.22 (m, IH), 3.20 (s, 3H), 2.44-2.29 (m, 2H).
Beispiel 6
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4- methoxybutanoyl)amino]-2-fluor-N-methylbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.10 mmol, 75% Reinheit) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl} -4-methoxybutansäure (Racemat) und 25.2 mg (0.15 mmol, 1 .5 eq.) 4 - Amino -2-fluor-N-methylb enzamid umgesetzt. Ausbeute: 40 mg (67% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 8.12-8.02 (m, IH), 7.69-7.60 (m, 2H), 7.50 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.35-7.31 (m, 211 ). 7.26 (d, I H), 6.33 (s, IH), 5.73-5.66 (m, IH), 4.81-4.70 (m, 211 ). 3.60 (s, 3( 1 ). 3.40-3.33 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 3.19 (s, 311 ). 2.76 (d, 3H), 2.44-2..34 ( m. 2H ).
Beispiel 7
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 165 mg (0.264 mmol) Methyl -4-[(4-tert-butoxy-2-{4-[5- chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoyl)amino]benzoat
(Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 121 mg (75% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 611 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.73 (br. s., IH), 10.70 (s, IH), 7.93-7.87 (m, 211 ). 7.80-7.74 (m, 2H), 7.49 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.80-5.73 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41 -3.34 (m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.40-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H ).
Beispiel 8
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l (2H)- yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 1 18 mg 4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat) ergab 50 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R, = 2.6 min) und 43 mg der Titelverbindung Beispiel 8 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R. = 6.0 min; 100% ee.
Trennmethode: Säule: Daicel Chiraipak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eiuent: Kohlendioxid 80%/ Ethanol 20%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AZ 5μιη 250 mm x 4.6 mm; Eiuent: 70%o Kohlendioxid, 30%o Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Beispiei 9
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl)butanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 35 mg (69 μηιοί) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 15.2 mg (104 μmol, 1.5 eq.) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 24 mg (56% d. Tfa.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.02 min; MS (ESIpos): m/z = 621 (M+fff ,
"H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.33 (s, IH), 8.24 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.54 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.36 (s, IH), 7.34-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.83-5.74 (m, IH), 4.84- 4.66 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.41 -3.33 (m, IH), 3.28-3.22 (m, IH), 2.39-2.29 (m, 2H),
1.04 (s, 9H).
Beispiel 10
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 35 mg (69 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 16.4 mg (104 μηιοΐ, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (78% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 628 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-ά): δ [ppm] = 10.76 (s, IH), 7.73-7.61 (m, 2H), 7.58-7.40 (m, 4H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.32 (s, IH), 5.74 (dd, IH), 4.85-4.65 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.41 - 3.34 (m, I H ), 3.28-3.20 (m, IH), 2.41 -2.29 (m, 211 ). 1.03 (s, 9H).
Beispiel 11
5-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl } butanoyl)amino]pyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgememer Methode 5 wurden 35 mg (69 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 14.6 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5-Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (76% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.92 min; MS (ESIpos): m/z = 611 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.85 (s, IH), 8.90-8.83 (m, IH), 8.24 (dd, IH), 8.04- 7.97 (m, 21 1 ). 7.55-7.45 (m, 2H), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.28-7.21 (m, IH), 6.33 (s, IH), 5.80- 5.72 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, IH), 3.27-3.20 (m, IH), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 12
5-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 35 mg (69 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 16 mg (104 μιηοί, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (77% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.00 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.80-5.72 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 211 ). 3.60 (s, 3H), 3.43-3.35 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 13
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxop>oidin-l(2H)-yl}-3-(l-methyl- lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 33 mg (53 μιηοΐ) Methyi-4-{[2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyi] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazoi-3 - yl)propanoyl]amino}benzoat (Racemat) umgesetzt. Ausbeute: 16 mg (50% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: = 1.70 min; MS (ESIpos): m/z = 605 (M+H)+,
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.74 (br. s., I H), 10.81 (s, 1H), 7.94-7.87 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.44 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.95- 5.86 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.36 (m, 2H).
Beispiel 14
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3 -( 1 -methyl- 1 H-pyra/ol-3 -yl)propanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (75 μηιοΐ) 2-{4-[5-Cfalor-2-(2,2,2- tri fluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyi- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 18.6 mg (113 μπιοΐ, 89% Reinheit, 1.5 eq.) 2-M ethyl -21 l-i nda/ol-5- amin umgesetzt. Ausbeute: 22 mg (47% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: R, = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 615 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.44 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.13 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.5 1 -7.45 (m, 3H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 6.26 (s, IH), 5.96-5.89 (m, 2H), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.13 (s, 311 ). 3.74 (s, 311 ). 3.60 (s, 3H ). 3.47-3.35 (m, 2H).
Beispiel 15
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l-methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)propanoyl] amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (75 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl ] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl }-3-(l -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 17.5 mg (113 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 38 mg (81% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.95 min; MS (ESIpos): m z = 619 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.95 (s, IH), 8.87 (d, IH), 8.70-8.62 (m, IH), 8.20 (dd, IH), 8.01 (d, IH), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43 (s, IH), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.27 (s, IH), 5.93 (d, IH), 5.87 (dd, IH), 4.80-4.69 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.53-3.40 (m, 2H), 2.80 (d, 3 I i ).
Beispiel 16
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3- lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}-2-fluorbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (75 μπιοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 -methyl- 1 H-pyrazol-3 -yl)- propansäure (Racemat) und 17.9 mg (113 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 4 -Amino -2 -fluorb enzamid umgesetzt. Ausbeute: 39 mg (83% d. Th.)
LC/MS [Methode ! ]: R, = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 622 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 7.73-7.62 (m, 2H), 7.58-7.45 (m, 4H), 7.45-7.38 (m, 2H), 7.29 (d, IH), 7.25 (d, IH), 6.27 (s, IH), 5.92 (d, IH), 5.86 (dd, IH), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 3.51-3.36 (m, 2H).
Beispiel 17
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgememer Methode 2 wurden 35 mg (56 μιηοΐ) Methyl -4- {[2- {4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] - aminojbenzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 29 mg (85% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.73/1.76 min; MS (ESIpos): m/z = 61 1/611 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.75 (br. s., IH), 10.71/10.68 (2x s, IH), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.79-7.70 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.39-7.30 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, IH), 6.34/6.32 (2x s, IH), 5.82-5.69 (m, IH), 4.81 -4.70 (m, 211 ). 3.79-3.56 (m, 6H), 3.53-3.37 (m, 311 ). 3.29-3.18 (m, IH), 2.39-2.19 (m, IH), 2.19-2.06 (m, IH).
Beispiel 18
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l(2H)
dioxan-2-yl)propanoyi]amino}pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (81 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 17.2 mg (122 μιτιοΐ, 1.5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 26 mg (52% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.57/1.60 min; MS (ESIpos): m/z = 61 1/611 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 10.84 (br. s., IH), 8.83 (br. s., IH), 8.25-8.18 (m, IH), 8.05-7.94 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 2H), 7.40-7.30 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, IH), 6.35 und 6.33 (2x s, IH), 5.80-5.66 (m, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.80-3.37 (m, 9H ). 3.28-3.19 (in, IH), 2.40-2.22 (m, IH), 2.22-2.06 (m, IH).
Beispiel 19
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (81 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 18.8 mg (122 μιηοί, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (69% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.90/0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 625/625 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 und 10.81 (2x s, IH), 8.89-8.83 (m, IH), 8.70- 8.61 (m, IH), 8.24-8.17 (m, IH), 8.03-7.97 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.37-7.30 (m, 2H), 7.29- 7.24 (m, IH), 6.35 und 6.33 (2x s, IH), 5.80-5.66 (m, IH), 4.81 -4.71 (m, 2H), 3.81 -3.35 (m, 9H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.80 (d, 3H), 2.40-2.22 (m, IH), 2.22-2.06 (m, IH).
Beispiel 20
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 39 mg (63 μιηοΐ) Methyl -4-[(2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 25 mg (66% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+,
! I -NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.73 (br. s., IH), 10.71 und 10.61 (2x s, IH), 7.94- 7.85 (m, 2 II ). 7.80-7.70 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.29-7.20 (m, IH), 6.33 und 6.30 (2x s, I H), 5.85-5.65 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.91 -3.76 (m, 1H), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.28-2.99 (m, 211 ), 2.41 -2.1 1 (m, 211 ). 1.80-1.70 (m, 1H), 1.68-1.51 (m, 1H), 1.48-1.18 (m, 411 ).
Beispiel 21
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 25 mg (51 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 13.5 mg (92 μιηοΐ, 1.8 eq.) 2-M ethy 1 -2 H -inda/ol -5 - amin umgesetzt. Ausbeute: 23 mg (73% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.93/1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 619/619 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ά): δ [ppm] = 10.36 und 10.27 (2x s, 1H), 8.29-8.19 (m, 1H), 8.16- 8.05 (m, 1H), 7.58-7.46 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.88-5.68 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 211 ). 4.13 und 4.12 (2x s, 311 ). 3.93-3.78 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.22-2.98 (m, 2H), 2.39-2.1 0 (m, 211 ). 1.81 -1.52 (m, 211 ). 1.48-1.17 (m, 411 ).
Beispiel 22
5_[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid
(Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 25 mg (51 μιηοί) 2- ;4-[5-Chl(ir-2-( 2.2.2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R) etrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 1 1.9 mg (77 μmol, 1 .5 eq.) 5-Amino-N- methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 25 mg (77% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.91/1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 623/623 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.84 und 10.74 (2x s, 1H), 8.89-8.84 (m, 1H), 8.69- 8.60 (m, 1H), 8.26-8.14 (m, IH), 8.04-7.92 (m, 1H), 7.54-7.43 (m, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H ). 7.28- 7.21 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.82-5.63 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 1H), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.23-2.96 (m, 21 1 ). 2.80 (d, 3H), 2.43-2. 1 3 (m, 2H), 1.80-1.51 (m, 2H), 1.48-1.18 (m, 4H).
Beispiel 23
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 25 mg (51 μιηοΐ) 2- |4-[5-Chlor-2-< 2.2.2 trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2R)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 12.2 mg (77 μηιοΐ, 1 .5 eq.) 4-Amino-2 fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 20 mg (63% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.91/1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 626/626 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.77 und 10.67 (2x s, 1H), 7.71-7.62 (m, 2H), 7.56- 7.47 (m, 3H), 7.47-7.41 (m, 1H), 7.36-7.28 (m, 211 ), 7.28-7.23 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.80-5.63 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.27-2.97 (m, 2H), 2.41- 2.11 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.66-1.51 (m, IH), 1.47-1.18 (m, 4H).
Beispiel 24
2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -(5,6-dihydro- 4H-l,2-oxazin-3-yl)-N-(2-methyl-2H-indazol-5-yi)propanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 18 mg (26 μιηοί, 70% Reinheit) 2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(5,6-dihydro-4H-l,2-oxazin-3- yl)propansäure (Racemat) und 6.4 mg (39 μmol, 89% Reinheit, 1.5 eq.) 2 -Methyl -2H-indazol-5- amin umgesetzt. Ausbeute: 5.8 mg (31 % d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.73 min; MS (ESIpos): m/z = 618 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.12 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.35-7.24 (m, 511 ). 6.35 (s, IH), 5.96 (dd, IH), 4.81 -4.71 (m, 2( 1 ). 4.13 (s, 3H), 3.81-3.72 (m, IH), 3.72-3.63 (m, IH), 3.59 (s, 3H), 3.14-2.84 (m, 2H), 2.23-2.15 (m, 2H), 1.86- 1.69 (m, 2H).
Beispiel 25
4-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 48 mg (0.079 mmol) Methyl-4-[(-4-tert-butoxy-2-{4-[5- chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}butanoyl)amino]benzoat (Racemat) umgesetzt. In der Reaktion wurden 15 eq. Lithiumhydroxid eingesetzt. Ausbeute: 27.5 mg (59% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 12.73 (brs, 1H), 10.70 (s, 1H), 7.92-7.87 (m, 211 ), 7.79- 7.73 (m, 2H ). 7.47-7.43 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.27-7.20 (m, 2 H ). 6.32 (s, 1H), 6.20 (tt, 1H), 5.80- 5.73 (m, 1H), 4.41 -4.24 (m, 2H), 3.62 (s, 311 ). 3.42-3.35 (m, 1H), 3.29-3.23 (m, 1 I I. teilweise verdeckt), 2.40-2.28 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 26
4-[(-4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 30 mg (0.063 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 14.6 mg (0.095 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (88% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rs = 1.91 min; MS (ESIpos): m/z = 610 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.48- 7.43 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28-7.21 (m, 2H), 6.3.3 (s, IH), 6.21 (tt, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 4.40- 4.26 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 3.30-3.24 (m, IH, teilweise verdeckt), 2.39-2.32 (m, 2H), 1.04 (s, 9H).
Beispiel 27
5-[(4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl } butanoyl)amino]pyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 30 mg (0.063 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chior-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 13.0 mg (0.095 mmol, 1 .5 eq.) 5-Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (88% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.85 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+fff,
»H-NMR (400 MHz, DM SO-d,,): δ [ppm] = 10.87 (s, IH), 8.89-8.86 (m, IH), 8.27-8.22 (m, 2H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, I H), 7.48-7.44 (m, IH), 7.34 (s, IH), 7.27 (d, IH), 7.23 (d, IH), 6.34 (s, IH), 6.21 (tt, IH), 5.80-5.74 (m, IH), 4.41 -4.25 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.44-3.37 (m, IH),
3.30-3.25 (m, IH, teilweise verdeckt), 2.43-2.32 (m, IH), 1.05 (s, 9H).
Beispiel 28
4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl)butanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 30 mg (0.063 mmol) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 14.0 mg (0.095 mmol, 1.5 eq.) 2-Methyi-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 5 mg (92% d. Th.). LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 603 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 10.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.15-8.12 (m, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48-7.43 (m, IH), 7.38 (s, 1H), 7.34-7.29 (m, IH), 7.27-7.20 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.21 (tt, 1H), 5.81-5.75 (m, IH), 4.41 -4.25 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.62 (s, 31 i ). 3.42-3.34 (m, IH), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.05 (s, 9H).
Beispiel 29
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan- 2-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 48 mg (79 μιηοΐ) Methyi-4-{[2-{4-[5-chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 28 mg (60% d. Th.)
LC/MS [Methode 2]: Rt = 2.79/2.85 min; MS (ESIpos): m/z = 593/593 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.76 (bs, IH), 10.72 und 10.69 (2x s, IH), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.79-7.71 (dd, 2H), 7.50-7.41 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.24 und 7.22 (2x s, IH), 6.38- 6.06 (m, 2H), 5.86-5.66 (m, IH), 4.39-4.27 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.58-3.39 (m, 3H), 3.28- 3.18 (m, IH), 2.35-2.20 (m, IH), 2.20-2.04 (m, IH).
Beispiel 30
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-me
2-yl)propanoyl] amino } pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 14.3 mg (101 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 31 mg (77% d. Th.)
LC/MS [Methode 2] : R, = 2.51/2.57 min; MS (ESIpos): m z = 593/593 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.87 und 10.84 (2x s, IH), 8.87-8.83 (m, IH), 8.27- 8.18 (m, IH), 8.05-7.97 (m, 211 ), 7.56-7.49 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.26- 7.20 (m, IH), 6.38-6.06 (m, 2H), 5.80-5.68 (m, IH), 4.39-4.28 (m, 2H), 3.80-3.58 (m, 6H), 3.56- 3.34 (m, 3H), 3.28-3.20 (in, IH), 2.38-2.24 (m, IH), 2.22-2.05 (m, IH).
Beispiel 31
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l,4-dioxan- 2-yl)propanoyl]amino} -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 15.6 mg (101 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (85% d. Th.)
LC/MS [Methode 2] : Rt = 2.66/2.72 min; MS (ESIpos): m/z = 607/607 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DM SO-,/,. ): δ [ppm] = 10.85 und 10.82 (2x s, 1H), 8.92-8.81 (m, IH), 8.70- 8.60 (m, 1H), 8.27-8.15 (m, 1H), 8.05-7.93 (m, 1H), 7.49-7.42 (m, IH), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.26- 7.19 (m, IH), 6.39-6.05 (m, 2H), 5.81 -5.61 (m, IH), 4.40-4.25 (td, 2H), 3.81 -3.39 (m, 9H), 3.28- 3.18 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.38-2.25 (m, IH), 2.23-2.04 (m, IH).
Beispiel 32
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l,4-dioxan- 2-yl)propanoyl] amino } -2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chior-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure
(Diastereomerengemisch) und 16.1 mg (101 μιηοΐ, 1.5 eq.) 4 -Amino -2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 18 mg (44% d. Th.)
LC/MS [Methode 2j : R, = 2.65/2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 610/610 (M+H)+,
] H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.78-10.75 (2x s, IH), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, IH), 6.38-6.06 (m, 2H), 5.77-5.66 (m, IH), 4.39-4.28 (m, 211 ). 3.77-3.38 (m, 9H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.35-2.2 1 (m, IH), 2.19-2.02 (m, IH).
Beispiel 33
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2-difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)-N-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)propanamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (80% Reinheit, 68 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2- difluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure (Diastereomerengemisch) und 15.2 mg (101 μιηοί, 1.5 eq.) 2 -M ctliy 1 -2 I I -i nda/ol-5 -ami n umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (81 % d. Th.)
LC/MS [Methode 2] : Rt = 2.72/2.78 min; MS (ESIpos): m/z = 603/603 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.39 und 10.35 (2x s, IH), 8.29-8.21 (m, IH), 8.16- 8.07 (m, IH), 7.58-7.50 (m, IH), 7.48-7.43 (m, IH), 7.43-7.35 (m, IH), 7.34-7.28 (m, 211 ), 7.25- 7.20 (m, IH), 6.38-6.07 (m, 2H), 5.85-5.73 (m, IH), 4.39-4.27 (m, 211 ). 4.13 und 4.13 (2x s, 311 ), 3.80-3.40 (m, 9H), 3.39-3.34 (m, IH), 3.28-3.19 (m, IH), 2.35-2. 1 9 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH).
Beispiel 34
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- isopropoxybutanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)
In 5.0 ml Tetrahydrofuran wurden 106 mg (0.17 mmol) Methyi-4-[(2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutanoyl)amino]benzoat (Racemat) mit 0.87 ml Lithiumhydroxidlösung (IN in Wasser) versetzt und die Mischung 2 Tage bei RT gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 3.0 ml Acetonitril/Wasser-Gemisch (1 : 1) verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Wasser-Acetonitril -Gradient mit 0.1 % Ameisensäure) getrennt. Das nach Lyophihsation erhaltene Rohprodukt wurde in Acetonitril gelöst, die Lösung mit IN Salzsäure auf pH 3 eingestellt und erneut mittels präparativer RP-HPLC (Wasser- Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) getrennt. Ausbeute: 74 mg (71% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: R, = 1.94 min; MS (ESIpos): m/z = 597 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.70-10.66 (m, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.81-5.73 (m, 1H), 4.83- 4.67 (m, 2H), 3.60 (s, 311 ). 3.47-3.36 (m, 2H), 3.28-3.21 (m, 1H), 2.42-2.3 1 (m, 2H), 1.02 (d, 3H), 0.99-0.95 (m, 3H).
Beispiel .15
4-{[(4S)-2- {4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -4- methoxyp entanoyl ] amino } benzo esäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 32.5 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 4-Aminobenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 27 mg (21% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.99 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.76 (br. s., 1H), 10.78-10.63 (m, 1H), 7.95-7.84 (m, 2H), 7.81-7.70 (m, 2H ), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.44-7.31 (m, 2H ). 7.29-7.21 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.87-5.76 (m, 1H), 4.81-4.68 (m, 211 ). 3.60 (s, 3H), 3.20-3.02 (m, 4H), 2.41 -2.29 (m, 1H), 2.25- 2.09 (m, 1H), 1.17-1.09 (m, 311 ).
Beispiel 36
5-{[(4S)-2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4- methoxyp entanoyl ] amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 36 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (25% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: R» = 0.98 min; MS (ESIpos): m z = 597 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.90-10.78 (m, 1H), 8.91-8.86 (m, 1H), 8.70-8.61 (m, 1H), 8.26-8.19 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.53-7.46 (m, 1H), 7.43-7.31 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 5.86-5.75 (m, 1H), 4.81-4.69 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.10 (s, 411 ), 2.84-2.76 (m, 3H), 2.40-2.30 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1 .19-1.08 (m, 3H ).
Beispiel 37
(4S)-2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-methoxy- N-(2-methyl-2H-indazol-5-yl)pentanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chior-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l-pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 39 mg (89% Remheit, 0.24 mmol, 1 .1 eq.) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 23 mg (18% d. Th.)
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 593 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.43-10.30 (m, 1H), 8.27-8.22 (m, 1 H), 8.15-8.10 (m, 1H), 7.57-7.44 (m, 2H), 7.40-7.29 (m, 3H), 7.29-7.22 (m, 1H), 6.36-6.30 (m, 1H), 5.88-5.78 (in, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H ). 4.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 3.1 1 (s, 4H), 2.36-2.25 (m, IH), 2.24-2. 1 0 (m, IH), 1.18-1.09 (m, 3H).
Bes i l 38
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)-4-(trifluormethoxy)butanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.12 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-(trifluormethoxy)butansäure
(Racemat) und 29.5 mg (89% Reinheit, 0.18 mmol, 1 .5 eq.) 2-Methyl-2H-indazoi-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 50 mg (67% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 (s, IH), 8.26 (s, IH), 8.1 1 (s, IH), 7.55 (d, IH), 7.46-7.52 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.34-7.23 (m, 3H), 6.35 (s, IH), 5.86-5.77 (m, IH), 4.80-4.69 (m, 2H), 4.17-4.07 (m, 4M ). 3.99-3.90 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 2.64-2.55 (m, 2H).
Beispiel 39
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4-isopropoxy-N- (2-methyl-2H-indazol-5-yl)butanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 51.9 mg (89% Reinheit, 0.31 mmol, 1.5 eq.) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin umgesetzt. Ausbeute: 98 mg (73% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 607 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DM SO-</, ): δ [ppm] = 10.33 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.15-8.12 (m, IH), 7.56- 7.52 (m, IH), 7.46-7.5 1 (m, IH), 7.38 (s, IH), 7.29-7.34 (m, 3H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.75- 5.83 (m, IH), 4.68-4.83 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.35-3.48 (m, 3H), 3.22-3.28 (m, IH), 2.31 -2.42 (m, 2H), 1.01 (dd, 6H).
Beispiel 40
4-{[(4S)-2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-4- methoxyp entanoyl ] amino } -2-fluorbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chior-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-methoxy-pentansäure (Racemat) und 36.6 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 22 mg (17%i d. Th.)
LC/MS [Methode 10] : R, = 1.78 min; MS (ESIpos): m/z = 600 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.82-10.73 (m, IH), 7.72-7.62 (m, 2H), 7.57-7.38 (m, 5H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, 2H), 6.35-6.3 1 (m, IH), 5.81-5.74 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.39-2.3 ! (m, IH), 2.23-2.11 (m, IH), 1.17-1.08 (m, 3H).
Beispiel 41
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4- i sopropoxybutanoyl)amino ] -2 -fluorb enzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 100 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-isopropoxybutansäure (Racemat) und 54.4 mg (89% Reinheit, 0.31 mmol, 1 .5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 109 mg (85% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 614 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.75 (s, IH), 7.71 -7.63 (m, 2H), 7.56-7.46 (m, 311 ). 7.46-7.41 (m, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.77-5.70 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.36 (m, 2H), 3.27-3. 1 9 (m, IH), 2.4 1 -2.33 (m, 2H), 1.00 (dd, 6H).
Beispiel 42
4- { [2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl] -5-methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl}-4- (trifluormethoxy)butanoyl]amino}-2-fluorbenzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (0.21 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-(trifluormethoxy)butansäure
(Racemat) und 27.5 mg (0.18 mmol, 1.5 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 58 mg (76% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 640 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO /, ): δ [ppm] = 10.78 (s, 1H), 7.71-7.61 (m, 2H), 7.57-7.47 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.35 (s, IH), 5.78-5.71 (m, IH), 4.78-4.69 (m, 2H), 4.17-4.09 (m, IH), 3.97-3.89 (m, IH), 3.60 (s, 3H), 2.69-2.55 (m, 2H).
Beispiel 43
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}
lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 90 mg 4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2- oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l-methyl-lH-pyrazol-3-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Racemat) ergab 33 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R. = 1.75 min) und 33 mg der Titelverbindung Beispiel 43 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 3.55 min; 100% ee, 95% Reinheit.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 70%/ Ethanol 30%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 75%> Kohlendioxid, 25%> Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Beispiel 44
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 70 mg (1 19 μιηοΐ) Methyl -4-{ [2- {4-[5-chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 52 mg (76% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.90/0.91 min; MS (ESIpos): m/z = 575/575 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMS( )-</, ): δ [ppm] = I 2.75 (bs, IH), 10.72 und 10.69 (2x s, IH), 7.96-7.85 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.46-7.41 (m, IH), 7.38-7.32 (m, IH), 7.30-7.26 (m, IH), 7.18-7.14 (m, IH), 6.34 und 6.32 (2x s, IH), 5.82-5.67 (m, IH), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4. 1 (m, 2H ). 3.78- 3.65 (m, 211 ), 3.65-3.58 (m, 4H ). 3.57-3.39 (m, 3H), 3.39-3.19 (m, 2H), 2.35-2.20 (m, IH), 2.20- 2.04 (m, IH).
Beispiel 45
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino}pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2-yl)propansäure
(Diastereomerengemisch) und 21.4 mg (151 μπιοΐ, 1 .5 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 4 mg (84% d. Th.)
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.47/1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 575/575 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSCW, ): δ [ppm] = 10.87 und 10.84 (2x s, IH), 8.87-8.83 (m, IH), 8.26- 8.19 (m, IH), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.55-7.49 (m, IH), 7.46-7.41 (m, IH), 7.38-7.32 (m, IH), 7.30- 7.26 (m, IH), 7.19-7.14 (m, IH), 6.35 und 6.33 (2x s, IH), 5.81 -5.66 (m, IH), 4.7 1 -4.53 (m, 2H), 4.33-4. 1 (m, 2H), 3.79-3.57 (m, 6H), 3.56-3.34 (m, 3H), 3.28-3.19 (m, IH), 2.38-2.24 (m, IH), 2.22-2.0 (m, IH).
Beispiel 46
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure
(Diastereomerengemisch) und 23.3 mg (151 μιηοΐ, 1.5 eq.) 5-Amino-N-methyipyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 53 mg (89% d. Th.)
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.84/0.86 min; MS (ESIpos): m/z = 589/589 (M+H)+,
»H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.85 und 10.82 (2x s, 1H), 8.91 -8.83 (m, 1H), 8.69- 8.61 (m, 1H), 8.25-8.17 (m, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.38-7.31 (in, 1H), 7.30- 7.25 (m, 1H), 7.19-7.13 (m, 1H), 6.35 und 6.33 (2x s, 1H), 5.79-5.66 (m, 1H), 4.7 1 -4.53 (m, 2H), 4.32-4. 1 9 (m, 2H), 3.79-3.58 (m, 6H), 3.58-3.34 (m, 3H), 3.28-3.20 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.38- 2.24 (m, 1H), 2.23-2.04 (m, 1H).
Beispiel 47
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l(2H)-yl}-3-(l ,4-dioxan-2- yl)propanoyl]amino } -2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure
(Diastereomerengemisch) und 24.1 mg (151 μmol, 1.5 eq.) 4 -Amino -2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 48 mg (80% d. Th.).
LC/MS [Methode 2j : R, = 2.53/2.59 min; MS (ESIpos): m/z = 592 592 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.79 und 10.75 (2x s, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.58- 7.47 (in, 2H), 7.47-7.40 (m, 211 ). 7.37-7.31 (m, 1H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.34 und 6.32 (2x s, 1H), 5.77-5.65 (m, 1H), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 3.78-3.56 (m, 6H), 3.55-3.33 (m, 3H ). 3.28-3.18 (m, 1H), 2.36-2.2 ! (m, 1H), 2.19-2.03 (m, 1H).
Beispiel 48
2-{4-[5-Chlor-2-(2-fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopy^^
(2-methyl-2H-indazol-5-yl)propanamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 50 mg (92% Reinheit, 101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chior-2-(2- fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propansäure
(Diastereomerengemisch) und 22.3 mg (151 μιηοΐ, 1.5 eq.) 2 -M ethyl-2 H -i nda/ol -5 -ami n umgesetzt. Ausbeute: 28 mg (48% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 1.58/1.61 min; MS (ESIpos): m/z = 585/585 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.39 und 10.35 (2x s, 1H), 8.28-8.23 (m, IH), 8.15- 8.09 (m, IH), 7.57-7.51 (m, IH), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.34-7.26 (m, 2H), 7.19-7.14 (m, 1H), 6.35 und 6.32 (2x s, IH), 5.84-5.73 (m, IH), 4.70-4.53 (m, 2H), 4.32-4.20 (m, 2H), 4.1 3 und 4.13 (2x s, 3H), 3.81-3.56 (in, 6H), 3.56-3.34 (m, 311 ). 3.29-3.18 (m, IH), 2.35-2.19 (m, IH), 2.19-2.00 (m, IH).
Beispiel 49
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 2 wurden 135 mg (217 μιηοΐ) Methyl -4-[(2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yl]propanoyl)amino]benzoat (Diastereomerengemisch) umgesetzt. Ausbeute: 108 mg (82% d.
Th.).
LC/MS [Methode 1 ] : Rt = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.74 (bs, 1H), 10.71 und 10.61 (2x s, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.79-7.72 (m, 2H), 7.52-7.46 (m, IH), 7.38-7.29 (m, 21 1 ), 7.28-7.22 (m, IH), 6.33 und 6.30 (2x s, IH), 5.84-5.67 (m, IH), 4.83-4.67 (m, 210, 3.90-3.78 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 31 1 ). 3.27-2.98 (m, 3 I i ). 2.41 -2.12 (m, 2H ), 1.80-1.70 (m, IH), 1.68-1.50 (m, IH), 1.49-1.14 (m, 41 1 ). Beispiel 50
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure (Diastereomer 2)
Enantiomerentrennung von 108 mg 4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy- 2-oxopyridin-l (2H)-yi}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]benzoesäure
(Diastereomerengemisch) ergab 52 mg Diastereomer 1 (chirale HPLC: Rt = 4.0 min) und 44 mg der Titelverbindung Beispiel 50 (Diastereomer 2): Chirale HPLC: Rt = 7.9 min; 100% ee.
Trennmethode: Säule: Daicel Chiraipak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eiuent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Daicel AZ-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eiuent: 70% Kohlendioxid, 30% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Beispiel 51
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}-N-(2-methyi-2H- indazol-5-yl)-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit. 69 μιηοί) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S) etrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 1 .6 mg (104 μmol, 1.5 eq.) 2 -M etil yl -2 H -i ndazol -5 - amin umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (79% d. Th.).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 1.03 min; MS (ESIpos): m/z = 619 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.36 und 10.27 (2x s, 1H), 8.27-8.22 (m, 1H), 8.14- 8.09 (m, 1H), 7.57-7.47 (m, 2H), 7.42-7.29 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 6.33 und 6.31 (2x s, 1H), 5.85-5.71 (m, 1H), 4.83-4.68 (m, 211 ). 4.13 und 4.12 (2x s, 3H ). 3.92-3.80 (m, 1H), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H ). 3.26-3.00 (m, 2H), 2.38-2.08 (m, 2H ), 1.80-1.71 (m, 1H), 1.68-1.52 (m, 1H), 1.48-1.14 (m, 4H).
Beispiel 52
5-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid
(Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit. 69 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]- propansäure (Diastereomerengemisch) und 16.1 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 5-Amino- - methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 34 mg (79% d. Th.). LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.02 min; MS (ESIpos): m/z = 623 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.84 und 10.74 (2x s, IH), 8.89-8.86 (m, IH), 8.68- 8.62 (m, IH), 8.25-8.18 (m, IH), 8.02-7.97 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.36-7.29 (m, 2H), 7.28- 7.23 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, IH), 5.82-5.64 (m, IH), 4.81 -4.69 (m, 211 ). 3.90-3.77 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.26-2.97 (m, 2H), 2.80 (d, 3H), 2.43-2.1 3 (in, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.52 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 4H).
Beispiel 53
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-2-fluorbenzamid (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit, 69 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 16.5 mg (104 μιηοΐ, 1 .5 eq.) 4-Amino-2- fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 33 mg (76% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : Rt = 1.01 min; MS (ESIpos): m/z = 626/626 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.77 und 10.67 (2x s, IH), 7.72-7.60 (m, 2H), 7.58- 7.39 (m, 4H), 7.37-7.20 (m, 3H), 6.33 und 6.31 (2x s, IH), 5.80-5.62 (m, IH), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.90-3.76 (m, IH), 3.60 (s, 3 H ). 3.23-2.97 (m, 211 ). 2.41 -2.10 (m, 2H), 1.80-1.69 (m, IH), 1.67- 1.50 (m, IH), 1.48-1.14 (m, 4H).
Beispiel 54
5-[(2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl)amino]-N-methylpyridin-2-carboxamid
(Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 40 mg (85% Reinheit, 69 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 14.7 mg (104 μmol, 1.5 eq.) 5 -Aminopyridin-2- carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 32 mg (76% d. Th.).
LC/MS [Methode 1]: Rt = 0.98 min; MS (ESIpos): m/z = 609 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-r/, ): δ [ppm] = 10.86 und 10.75 (2x s, IH), 8.89-8.82 (m, IH), 8.27- 8.17 (m, IH), 8.06-7.96 (m, 2H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.29-7.21 (m, IH), 6.33 und 6.31 (2x s, IH), 5.83-5.65 (m, IH), 4.83-4.68 (m, 2H), 3.90-3.79 (m, IH), 3.60 und 3.60 (2x s, 3H), 3.27-2.98 (m, 2H), 2.43-2.1 2 (m, 2H ). 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.51 (m, IH), 1.48-1.14 (m,
4H).
Beispiel 55
4-[(2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yi}-4-[(l- methylcyclobutyl)oxy]butanoyl)amino]benzoesäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methyicyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 33 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 4-Aminobenzoesäure umgesetzt. Ausbeute: 116 mg (78% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: R, = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 623 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 12.73 (br. s., 1H), 10.73 (s, 1H), 7.93-7.87 (m, 1H), 7.79-7.74 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.36-7.24 (m, 3 H ). 6.34 (s, 1H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H ). 3.60 (s, 3H), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.41 -2.31 (m, 2H ). 2.04-1.84 (m, 2H), 1.72-1.61 (m, 2H), 1.61-1.41 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
Beispiel 56
5-[[(4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2 -tri fluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridyl]-4-methoxy- pentanoyl]amino]pyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch)
100 mg (0.22 mmol) (4S)-2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l- pyridyl] -4-methoxy-pentansäure (Racemat) wurden in 2.5 ml Pyridin vorgelegt und die Mischung auf 50°C erwärmt. Anschließend wurden 0.10 ml Propylphosphonsäureanhydrid (50%ig in Essigsäureethylester, 4.0 eq.) zugefügt und die Mischung 10 min nachgerührt. Anschließend wurden 32 mg (0.24 mmol, 1.1 eq.) 5-Aminopyridin-2-carboxamid zugefügt und die Mischung über Nacht bei 50°C gerührt. Danach wurden weitere 2.0 eq. Propylphosphonsäureanhydrid zugegeben und nach 30 min erneut 1.0 eq. 5-Aminopyridin-2-carboxamid zugefügt. Die Mischung wurde 30 min nachgerührt und dann auf RT gebracht. Die Mischung wurde mit 2 ml Acetonitril verdünnt und mittels präparativer HPLC (Wasser -Acetonitril-Gradient mit 0.1% Ameisensäure) getrennt. Ausbeute: 5 mg (93% Reinheit, 3% d. Th.).
LC/MS [Methode 1] : R- = 0.96 min; MS (ESIpos): m/z = 583 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 10.94-10.82 (m, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.26-8.21 (m, 1H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.55-7.21 (m, 5H), 6.34 (d, 1H), 5.86-5.76 (m, 1H), 4.80-4.70 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.20-3.03 (m, 4H), 2.42-2.3 1 (m, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 1.17-1.10 (m, 3H).
Beispiel 57
5-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-(l - methylcyclobutoxy)butanoyi]amino]-N-methyl-pyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methyicyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 36 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 123 mg (81 % d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.03 min; MS (ESIpos): m/z = 637 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, D SO-r/, ): δ [ppm] = 10.87 (s, 1H), 8.89 (d, 1H), 8.69-8.62 (m, 1H), 8.25- 8.19 (m, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.34 (s, 1H), 5.83-5.75 (m, 1H), 4.83- 4.66 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.40-3.30 (m, 1H, teilweise verdeckt), 3.19-3.10 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.45-2.35 (m, 2H), 2.03-1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.42 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
Beispiel 58
2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2 -oxo-1 -pyridyl]-4-(l-methyi cyclo- butoxy)-N-(2-methylindazol-5-yl)butanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methylcyclobutyi)oxy]butansäure (Racemat) und 35 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 2 - M e t Ii y 1 - 2 H - i n ila/o 1 -5 -a m i n umgesetzt. Ausbeute: 130 mg (86% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.06 min; MS (ESIpos): m/z = 633 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DM SO-</, ): δ [ppm] = 10.36 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.16-8.12 (m, 1H), 7.57- 7.52 (m, 1H), 7.51 -7.47 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.35-7.23 (m, 3 H ). 6.34 (s, 1H), 5.85-5.78 (m, I H), 4.84-4.67 (m, 2H), 4. 1 3 (s, 3 H ). 3.61 (s, 311 ). 3.2 1 -3. 1 2 (m, IH), 2.40-2.31 (m, 2H), 2.05-1.87 (m, 2H), 1.72-1.62 (m, 2H), 1.61 -1.43 (m, 2H), 1.18 (s, 3H).
Beispiel 59
4-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phra
butoxy)butanoyl]amino]-2-fluor-benzamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methyicyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 37 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 4-Amino-2-fluorbenzamid umgesetzt. Ausbeute: 125 mg (82% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: = 2.01 min; MS (ESIpos): m/z = 640 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.79 (s, IH), 7.72-7.41 (m, 6H), 7.34-7.24 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.80-5.73 (m, IH), 4.84-4.66 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, 1 H. teilweise verdeckt), 3.18-3.10 (m, IH), 2.44-2.3 1 (m, 2H), 2.04-1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 311 ).
Beispiel 60
5-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyl]-4-(l -methylcyclo- butoxy)butanoyl]amino]pyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methylcyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 33 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 123 mg (83% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: = 1.95 min; MS (ESIpos): m/z = 623 (M+H)+,
'H-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.89 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.24 (dd, I H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.54-7.47 (m, 2H), 7.36-7.23 (m, 3H), 6.35 (s, I H), 5.83-5.76 (m, 1H), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.37-3.30 (m, IH, teilweise verdeckt), 3.19-3.1 1 (m, IH), 2.44-2.35 (m, 2H), 2.03- 1.84 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2H), 1.17 (s, 311 ).
Beispiel 61
5-[[2-[4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxo-l -pyridyi]-4-(l -methyicyclo- butoxy)butanoyl]amino]-N-ethyl-pyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 120 mg (0.24 mmol) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-4-[( 1 -methylcyclobutyl)oxy]butansäure (Racemat) und 39 mg (0.24 mmol, 1.0 eq.) 5-Amino-N-ethylpyridin-2-carboxamid umgesetzt. Ausbeute: 130 mg (84% d. Th.).
LC/MS [Methode 10]: Rt = 2.12 min; MS (ESIpos): m z = 65 1 (M+H)+, Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.88 (s, IH), 8.89 (d, IH), 8.72-8.66 (m, IH), 8.23 (dd, IH), 8.00 (d, IH), 7.50 (dd, IH), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.34 (s, IH), 5.83-5.75 (m, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 31 1 ). 3.40-3.25 (m, teilweise verdeckt), 3.19-3.10 (m, IH), 2.45-2.36 (m, 21 1 ). 2.03-1.85 (m, 2H), 1.73-1.61 (m, 2H), 1.60-1.43 (m, 2 H ). 1.17 (s, 3H ). 1.1 1 (t, 3H).
Beispiel 62
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)pte
dioxan-2-yl)propanoyl]amino}benzoesäure (Diastereomer 3)
Diastereomerentrennung und Enanti omer entr ennung von 216 mg 4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - benzoesäure (Diastereomerengemisch) ergab 30 mg Diastereomer 1 (chirale HPLC: R, = 6. 1 min),
28 mg Diastereomer 2 (chirale HPLC: Rt = 6.7 min), 18 mg Diastereomer 4 (chirale HPLC: Rt = 21.5 min) und 45 mg der Titelverbindung Beispiel 62 (Diastereomer 3): Chirale HPLC: Rt = 9.7 min; 100% ee. Diastereomer 3 wurde nach Trennung an chiraler Säule mittels präparativer RP- HPLC (Wasser-Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 22 mg.
Trennmethode: Säule: Daicel A -H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 80%/ Ethanol 20%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC/MS [Methode 1] : Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m z = 61 1 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DM SO /, ): δ [ppm] = 12.76 (bs, IH), 10.71 (s, IH), 7.94-7.88 (m, 2H), 7.78- 7.73 (m, 2H ), 7.49 (dd, IH), 7.38-7.32 (m, 2H), 7.27 (d, IH), 6.34 (s, IH), 5.77 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.78-3.37 (m, 10H), 3.30-3.24 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, IH), 2.17-2.07 (m, IH).
Beispiel 63
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-(l ,4- dioxan-2-yl)propanoyl]amino } -N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomer 3)
Diastereomerentrennung und Enantiomerentrennung von 284 mg 5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } -3 -( 1 ,4-dioxan-2-yl)propanoyl] amino } - N-methylpyridin-2-carboxamid (Diastereomerengemisch) ergab 28 mg der Titelverbindung Beispiel 63 (Diastereomer 3): Chirale HPLC (zweite Trennmethode): Rt = 6.3 min; 100% ee.
Mit der ersten Trennmethode wurde Diastereomer 4 (chirale HPLC: R, = 6.8 min) von den Diastereomeren 1 bis 3 getrennt und mit der zweiten Trennmethode wurden Diastereomer 1 (chirale HPLC: Rt = 4.2 min), Diastereomer 2 (chirale HPLC: Rt = 5.2 min) und Diastereomer 3 (chirale HPLC: Rt = 6.3 min) getrennt.
Erste Trennmethode: Säule: Daicel Chiralpak OD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 80%/ Methanol 20%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV- Detektion: 210 nm.
Zweite Trennmethode: Säule: Daicel IA 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%>/ Isopropanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm. Analytik: Säule: Daicel OD-H 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Methanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC/MS [Methode 1 ] : R, = 0.92 min; MS (ESIpos): m/z = 625 (M+H)+,
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.84 (s, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.35 (s, 1H), 5.79-5.71 (m, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.79- 3.39 (m, 10H), 3.29-3.23 (m, 1H), 2.80 (d, 31 i ). 2.37-2.22 (m, 1H), 2.20-2.08 (m, 1H).
N-(Chinoxalin-6-yl)-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yljpentanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μηιοί) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- tri fluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 21.9 mg (0.151 mmol) Chinoxalin-6-amin in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 47.8 mg (85% d. Tfa.). LC-MS (Methode 10): R, = 1.98 min; MS (ESIpos): m/z = 561 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMS(>-</, ): δ [ppm] = 10.98 (s, IH), 8.90 (d, IH), 8.84 (d, IH), 8.54 (d, IH), 8.08 (d, IH), 7.99 (dd, IH), 7.50 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.35 (d, IH), 7.27 (d, IH), 6.35 (s, IH), 5.78 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.24-2.09 (m, 2H), 1.38-1.22 (m, 2H), 0.95 (t, 311 ).
Beispiel 65
2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-N-(2-methyl-2H- indazol-5-yl)pentanamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μηιοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 22.2 mg (0.151 mmol) 2-Methyl-2H-indazol-5-amin in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 39.8 mg (70% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R, = 1.91 min; MS ( ESIpos): m/z = 563 [M+H]+
»H-NMR (400 MHz, DMSO-< ): δ [ppm] = 10.40 (s, IH), 8.25 (s, IH), 8.14 (d, IH), 7.55 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.39 (s, IH), 7.34 (d, IH), 7.31-7.24 (m, 211 ), 6.33 (s, IH), 5.75 (t, IH), 4.76 (q, 2 Ii ). 4.13 (s, 3H), 3.61 (s, 3H), 2.08 (q, 2H), 1.35-1.20 (m, 2H), 0.93 (t, 311 ). Beispiel 66
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl } pentanoyl] amino } -N-methylpyri din-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 23.3 mg (0.151 mmol) 5-Amino-N-methylpyridin-2-carboxamid in 1.0 l Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 39.6 mg (69% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R, = 1.88 min; MS (ESIpos): m/z = 567 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO- «): δ [ppm] = 10.91 (s, IH), 8.86 (d, 1H), 8.66 (q, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (s, IH), 7.34 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.71 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.60 (s, 311 ). 2.80 (d, 3H), 2.21-2.06 (m, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Beispiel 67
4-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}pentanoyl]- amino}benzoesäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 14.5 mg (106 μιηοΐ) 4-Aminobenzoesäure in 0.5 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 41.9 mg (75% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): R = 1.92 min; MS ( ESIpos): m/z = 553 [M+H]+ Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.93-7.89 (m, 2H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.73 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.17-2.02 (m, 2H), 1.33-1.18 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
Beispiel 68
5-{[2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}pentanoyl]- amino } pyridin-2-carboxamid (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 45.0 mg (101 μηιοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } pentansäure (Racemat) und 21.8 mg (95% Reinheit, 151 μιηοΐ) 5 -Aminopyridin-2-carboxamid in 1.0 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 49.2 mg (88% d. Th.).
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.80 min; MS (ESIpos): m/z = 553 [M+H]+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-Ä): δ [ppm] = 10.92 (s, 1H), 8.84 (d, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.04-7.99 (m, 2H), 7.52 (br s, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.34 (s, IH), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1 H), 6.34 (s, 1H), 5.72 (dd, IH), 4.76 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.20-2.06 (in, 2H), 1.35-1.19 (m, 2H), 0.93 (t, 3H).
Bespiel 69
5-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl } butanoyljamino } thiophen-2-carbonsäure (Enantiomer 2)
Enanti omerentrennung von 105 mg 5-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } thiophen-2 -carbonsäure (Raeemat) ergab 45.6 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R, = 1.9 min) und 43 mg der Titelverbindung
Beispiel 69 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 4.1 min; 100% ee, 100% Reinheit.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AD-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%>/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicei AD 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80% Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 10): R, = 1.93 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
Beispiel 70
4-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl]amino}-2-methoxybenzoesäure (Enantiomer 2)
Enanti omerentrennung von 84 mg 4-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]- 5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)-yl}butanoyl]amino}-2-methoxybenzoesäure (Raeemat) ergab 2 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: Rt = 2.8 min) und 27 mg der Titelverbindung Beispiel 70 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: R, = 14.9 min; 100% ee, 100% Reinheit.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicei AZ 5μΐΉ, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70% Kohlendioxid, 30% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 641 [M+H]+
Beispiel 71
6-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl}butanoyl]amino}imidazo[l ,2-a]pyridin-2-carbonsäure (Enantiomer 2)
Enantiomerentrennung von 100 mg 6-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)- phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2 -carbonsäure (Racemat) ergab 36 mg Enantiomer 1 (chirale HPLC: R, = 8.0 min) und 33 mg der Titelverbindung Beispiel 71 (Enantiomer 2): Chirale HPLC: Rt = 31.5 min; 100% ee, 100% Reinheit.
Trennmethode: Säule: Chiralpak AZ-H 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/ Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 100 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicel AZ 5μιη, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 80%> Kohlendioxid, 20% Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.93 min; MS (ESIpos): m/z = 651 [M+H]+
Beispiel 72
5-({2-{4-[5-Chior-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyiidin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)thiophen-2 -carbonsäure (Diastereomerengemisch)
Eine Lösung von 55.0 mg (87.4 μιτιοϊ) Methyl-5-({2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)thiophen-2- carboxylat (Diastereomerengemisch) in 4 ml THF/Wasser (3:1 Mischung) wurde in Gegenwart von 7.34 mg (175 μιηοΐ) Lithiumhydroxid-Monohydrat 18 Stunden bei Raumtemp eratur und 3 Tage bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt und das THF im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1 %ige Ameisensäure -Acetonitril- Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 32.3 mg (59% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rt = 1.89 min; MS (ESIpos): m/z = 615 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ώ): δ [ppm] = 1 2.65 (br s, 2H), 12.00 (s, IH), 11.82 (s, IH), 7.53- 7.47 (m, 4H ). 7.36-7.32 (m, 3H), 7.31 (s, IH), 7.26 (dd, 2H), 6.82 (d, IH), 6.79 (d, IH), 6.33 (s, IH), 6.31 (s, IH), 5.79-5.73 (m, IH), 5.66-5.57 (m, IH), 4.80-4.71 (m, 4H), 3.89-3.80 (m, 2H), 3.60 (d, 6H), 3.28-3.11 (m, 4H), 2.96 (br t, IH), 2.46-2.37 (m, IH), 2.35-2.26 (m, IH), 2.20-2.11 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 2H), 1.68-1.59 (m, IH), 1.57-1.49 (m, IH), 1.46-1.31 (m, 6H), 1.30-1.19 (m, 2H).
Beispiel 73
6-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)- yl}butanoyl]amino}imidazo[l,2-a]pyridin-2-carbonsäure (Racemat)
Eine Lösung von 116 mg (171 μιηοΐ) Ethyl-6-{[4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } imidazo [ 1 ,2-a]pyridin- 2-carboxylat (Racemat) in 3.7 ml THF wurde mit 1.0 ml einer Lithiumhydroxid-Monohydrat- Lösung (0.50 M, 510 μιηοί) versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt und das THF im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP- HPLC (Reprosil C18, 0.1%ige Amei sensäur e -Ac etonitril -Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 100 mg (90% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.94 min; MS (ESIpos): m/z = 65 1 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.63 (s, IH), 9.31-9.28 (m, IH), 8.53 (s, IH), 7.60 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.37 (dd, IH), 7.33 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.26 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.82-5.75 (m, IH), 4.82-4.67 (m, 2H), 3.60 (s, 3H), 2.40-2.34 (m, 2H), 1.04 (s, 9H). Beispiel 74
4-{[4 ert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2^2,2,2 rifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2 )xopyridin-l (2H)- yl }butanoyl]amino} -2-methoxybenzoesäure (Racemat)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 95.0 mg (193 μιηοΐ) 4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl] -5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butansäure (Racemat) und 34.2 mg (203 μmol) 4-Amino-2-methoxybenzoesäure in 1.1 ml Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 86 mg (69% d.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.1 1 min; MS (ESIpos): m/z = 641 [ M+H] "
! I I -NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 12.31 (s, 1H), 10.64 (s, IH), 7.68 (d, IH), 7.56 (d, 1H), 7.49 (dd, IH), 7.32 (s, IH), 7.30 (d, IH), 7.28-7.24 (m, 2H), 6.32 (s, IH), 5.75 (dd, IH), 4.83-4.67 (m, 2H), 3.78 (s, 311 ). 3.60 (s, 3 I I ). 3.41 -3.34 (m, IH), 3.28-3.20 (m, IH), 2.44-2.29 (m, 2H), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 75
5-{[4-tert-Butoxy-2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l (2H)- yl } butanoyljamino } thiophen-2-carbonsäure (Racemat)
Eine Lösung von 137 mg (217 μιηοΐ) Methyl-5-{[4-tert-butoxy-2-{4-[5-chlor-2 -(2,2,2- trifluorethoxy)phenyl]-5 -methoxy-2-oxopyridin- 1 (2H)-yl } butanoyl] amino } thiophen-2-carboxylat (Racemat) in 4 ml THF/Wasser (3: 1 Mischung) wurde in Gegenwart von 18.2 mg (434 μιηοΐ) Lithiumhydroxid-Monohydrat 18 Stunden bei 80°C gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure-Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt und das TH F im Vakuum entfernt. Der wässrige Rückstand wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1 %ige Ameisensäure-Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 108 mg (80% d. Th.)
LC-MS (Methode 10): Rs = 1.96 min; MS (ESIpos): m/z = 617 [M+H]+
! I I -NMR (400 MHz, DMSO-d): δ [ppm] = 12.64 (br s, IH), 1 1.98 (s, IH), 7.53 (d, IH), 7.49 (dd, IH), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 6.81 (d, IH), 6.33 (s, IH), 5.73 (dd, IH), 4.84-4.67 (m, 2H), 3.61 (s, 311 ). 3.41 -3.34 (m, IH), 3.26-3.18 (m, IH), 2.44-2.28 (m, 211 ), 1.03 (s, 9H).
Beispiel 76
4-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl} amino)-2-methoxybenzoesäure (Diastereomerengemisch)
Gemäß allgemeiner Methode 5 wurden 60 mg (85% Reinheit, 104 μιηοΐ) 2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenyi]-5-methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2- yljpropansäure (Diastereomerengemisch) und 17.6 mg (104 μιηοΐ) 4-Amino-2- methoxybenzoesäure in 580 μΐ Pyridin umgesetzt. Ausbeute: 35 mg (53% d. Th.).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.07 min; MS (ESIpos): m/z = 639 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO /,, ): δ [ppm] = 12.32 (br s, I H), 10.57 (2x s, IH), 7.69-7.65 (m, IH), 7.54-7.53 (m, IH), 7.52-7.47 (m, IH), 7.36-7.23 (m, 411 ). 6.33-6.30 (m, IH), 5.83-5.65 (m, IH), 4.81-4.70 (m, 2H), 3.90-3.80 (in, IH), 3.80-3.76 (m, 3 II ). 3.60 (s, 311 ). 3.21 -3.10 (m, IH), 3.07- 2.98 (m, IH), 2.43-2.32 (m, IH), 2.29-2.1 3 (m, IH), 1.79-1.71 (m, IH), 1.66-1.50 (m, IH), 1.47- 1.18 (m, 4H). Beispiel 77
6-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin
tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl} amino)imidazo [ 1 ,2-a]pyridin-2 -carbonsäure
(Diastereomerengemisch)
Eine Lösung von 60 mg (88.6 μιηοΐ) Ethyl-6-({2-{4-[5-chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2-oxopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S)-tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)imidazo[l,2- a]pyridin-2-carboxylat (Diastereomerengemisch) in 1.9 ml THF wurde mit 530 μΐ (0.50 M, 270 μmol) wässriger Lithiumhydroxid-Lösung versetzt und 6 Stunden bei RT gerührt. Anschließend wurde mit wässriger Salzsäure -Lösung (IN) auf pH 7 eingestellt. Die Lösung wurde mit Acetonitril verdünnt und mittels präparativer RP-HPLC (Reprosil C18, 0.1%ige Ameisensäure - Acetonitril-Gradient) aufgereinigt. Ausbeute: 50 mg (87% d. Th.)
LC-MS (Methode 1): R, = 0.89 min; MS (ESIpos): m/z = 649 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-A): δ [ppm] = 10.66 und 10.52 (2x s, 1H), 9.30-9.24 (m, 1H), 8.55- 8.50 (m, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.39-7.31 (m, 2H), 7.29-7.23 (m, I H), 6.34- 6.30 (m, 1H), 5.86-5.69 (m, IH), 4.80-4.71 (m, 2H), 3.92-3.80 (m, IH), 3.60 (s, 311 ). 3.20-2.99 (m, 2H ). 2.41-2.10 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, IH), 1.67-1.53 (m IH), 1.47-1.20 (m, 4H).
Beispiel 78
4-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5-methoxy-2-oxop>Tidin-l(2H)-yi}-3-[(2S)- tetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)benzoesäure (Diastereomere 2)
Diastereomerentrennung von 108 mg 4-({2-{4-[5-Chlor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenyl]-5- methoxy-2 )xopyridin-l(2H)-yl}-3-[(2S) etTahydTO-2H-pyran-2-yl]propanoyl}amino)benzoesäure (Diastereomerengemisch) ergab 51.8 mg Diastereomer 1 (chirale I I PIX: Rt = 4.0 min) und 44 mg der Titelverbindung Beispiel 78 (Diastereomer 2): Chirale HPLC: R, = 7.9 min; 100% ee, 100% Reinheit.
Trennmethode: Säule: Chi alpak AZ-H 5 μπι, 250 mm x 20 mm; Eluent: Kohlendioxid 75%/
Ethanol 25%; Temperatur: 40°C; Fluss: 80 ml/min; Druck: 90 bar; UV-Detektion: 210 nm.
Analytik: Säule: Daicei AZ 5μπι, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: 70%o Kohlendioxid, 30%o Ethanol; Fluss: 3 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
LC-MS (Methode 1): R, = 1.04 min; MS (ESIpos): m/z = 608 [M+H]+
'H-NMR (400 MHz, DMSO-</„): δ [ppm] = 12.75 (br s, 1H), 10.71 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.49 (dd, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.80 (t, 1H), 4.76 (q, 2H), 3.90-3.82 (m, I H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.15 (in, 2H), 2.29-2.12 (m, 2H), 1.75 (br d, 1H), 1.63 (br d, 1H), 1.48-1.19 (m, 5H).
B) Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thromboembolischen
Erkrankungen kann in folgenden Assaysystemen gezeigt werden:
a) Testbeschreibungen (in vitro\
a. l) Messung der FXIa-Hemmung
Zur Bestimmung der Faktor XIa-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Faktor Xla- Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Faktor Xla benutzt wird. Dabei spaltet Faktor Xla von dem peptischen Faktor XIa-Substrat das C -terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Grein er (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7.4; 100 mM Natriumchlorid; 5 mM Calciumchlorid; 0,1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Faktor Xla der Firma Kordia (0.45 n M in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Faktor Xla Substrates Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle A aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle A
Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. ICso [nM]
1 1.2 2 0.28
3 14 4 6.5
5 4.1 6 19
7 0.71 8 0.94
9 14 10 1 5
11 18 12 12 Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. ICSQ |n |
13 1.3 14 9.3
15 6.4 16 10
17 0.82 18 3.2
19 3.4 20 2.5
21 16 22 18
23 34 24 36
25 2.4 26 25
27 18 28 28
29 1.6 30 4.7
31 7.1 32 9.7
33 5.8 34 1.9
35 2.4 36 6.2
37 7.9 38 13
39 16 40 19
41 25 42 29
43 0.96 44 3.0
45 14 46 8.9
47 29 48 1 5
49 0.9 50 0.41
5 1 6.0 52 5.1
53 9.3 54 3.0
55 1.8 56 7.1
57 14 58 14
59 14 60 17
61 43 62 0.52
63 1.3 64 36
65 40 66 36
67 2.8 68 37
69 0.88 70 1.30
71 0.93 72 1.60
73 2.00 74 6.90
75 2.50 76 2.20
77 2.20 78 0.41 a.2) Bestimmung der Selektivität
Zum Nachweis der Selektivität der Substanzen bezüglich FXIa-Hemmung werden die Prüfsubstanzen auf ihre Hemmung anderer humaner Serinproteasen wie Faktor Xa, Trypsin und Plasmin hin untersucht. Zur Bestimmung der enzymatischen Aktivität von Faktor Xa (1.3 nmol/1 von Kordia), Trypsin (83 mU/ml von Sigma) und PI asm in (0.1 μg/ml von Kordia) werden diese Enzyme gelöst (50 mmol/1 Tri -Pu fer [C ,C ,C -Tri s(hydroxymethy 1) -aminomethan] , 100 mmol/1 NaCl, 0.1% BSA [bovines Serumalbumin], 5 mmol/1 Calciumchlorid, pH 7.4) und für 15 min mit Prüfsubstanz in verschiedenen Konzentrationen in Dimethyisulfoxid sowie mit Dimethyisulfoxid ohne Prüfsubstanz inkubiert. Anschließend wird die enzymatische Reaktion durch Zugabe der entsprechenden Substrate gestartet (5 μιηοΐ/ΐ Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC von Bachem für Faktor Xa und Trypsin, 50 μιηοΐ/ΐ MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC von Bachem für Plasmin). Nach einer Inkubationszeit von 30 min bei 22°C wird die Fluoreszenz gemessen (Anregung: 360 nm, Emission: 460 nm). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit den Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethyisulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethyisulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen ICso-Werte berechnet.
a.3) Thrombin Generation Assay (Thrombogram)
Die Wirkung der Prüfsubstanzen auf das Thrombogram (Thrombin Generation Assay nach Hemker) wird in vitro in Humanplasma (Octaplas® von der Firma Octapharma) bestimmt.
Im Thrombin Generation Assay nach Hemker wird die Aktivität von Thrombin in gerinnendem Plasma durch die Messung der fluoreszenten Spaltprodukte des Substrats 1-1140 (Z-Giy-Gly-Arg- AMC, Bachem) bestimmt. Die Reaktionen werden in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel durchgeführt. Um die Reaktion zu starten werden Reagenzien der Firma Thrombinoscope verwendet (30 pM or 0.1 pM recombinant tissue factor, 24 μΜ phosphoiipids in HEPES). Außerdem wird ein Thrombin Calibrator der Firma Thrombinoscope verwendet, dessen amidolytische Aktivität zur Berechnung der Thrombinaktivität in einer Probe mit unbekannter Menge an Thrombin benötigt wird. Die Testdurchführung erfolgt nach Herstellerangaben (Thrombionsocpe BV): 4 μΐ der Prüfsubstanz oder des Lösungsmittels, 76 μΐ Plasma und 20 μΐ PPP -Reagenz oder Thrombin Calibrator werden 5 min bei 37°C inkubiert. Nach Zugabe von 20 μΐ 2.5 mM Thrombinsubstrat in 20 mM Hopes, 60 mg/ml BSA, 102 mM Calciumchlorid wird die Thrombin Generierung 120 min alle 20 s gemessen. Die Messung wird mit einem Fluorometer (Fluoroskan Ascent) der Firma Thermo Electron durchgeführt, der mit einem 390/460 nM Filterpaar und einem Dispenser ausgestattet ist.
Durch die Verwendung der„thrombinoscope Software" wird das Thrombogramm berechnet und graphisch dargestellt. Die folgenden Parameter werden berechnet: lag time, time to Peak, Peak, ETP (endogenous thrombin potential) und start tail.
a.4) Bestimmung der antikoagulatorischen Wirkung
Die antikoagulatorische Wirkung der Prüfsubstanzen wird in vitro in Human- und Rattenplasma bestimmt. Dazu wird Blut unter Verwendung einer 0.11 molaren Natriumcitrat-Lösung als Vorlage in einem Mi s chungs Verhältnis Natriumcitrat/Blut 1/9 abgenommen. Das Blut wird unmittelbar nach der Abnahme gut gemischt und 15 Minuten bei ca. 4000 g zentrifugiert. Der Überstand wird abpipettiert.
Die Prothrombinzeit (PT, Synonyme: Thromboplastinzeit, Quick-Test) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (Neoplastin® von der Firma Boehringer Mannheim oder Hemoliance® RecombiPlastin von der Firma Instrumentation Laboratory) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von Thromboplastin die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungs eintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine Verdoppelung der Prothrombinzeit bewirkt.
Die aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) wird in Gegenwart variierender Konzentrationen an Prüfsubstanz oder dem entsprechenden Lösungsmittel mit einem handelsüblichen Testkit (PTT Reagent von der Firma Roche) bestimmt. Die Testverbindungen werden 3 Minuten bei 37°C mit dem Plasma und dem PTT Reagenz (Cephalin, Kaolin) inkubiert. Anschließend wird durch Zugabe von 25 mM Calciumchlorid die Gerinnung ausgelöst und der Zeitpunkt des Gerinnungs eintritts bestimmt. Es wird die Konzentration an Prüfsubstanz ermittelt, die eine 50%ige Verlängerung beziehungsweise ein Verdoppelung der APTT bewirkt.
a.5) Bestimmung der Plasma-Kallikrein Aktivität
Zur Bestimmung der Plasma Kallikrein-Hemmung der erfindungsgemäßen Substanzen wird ein biochemisches Testsystem verwendet, in dem die Umsetzung eines peptidischen Plasma Kallikrein-Substrates zur Ermittlung der enzymatischen Aktivität von humanem Plasma Kallikrein benutzt wird. Dabei spaltet Plasma Kallikrein von dem peptischen Plasma Kallikrein -Substrat das C -terminale Aminomethylcoumarin (AMC) ab, dessen Fluoreszenz gemessen wird. Die Bestimmungen werden in Mikrotiterplatten durchgeführt.
Prüfsubstanzen werden in Dimethylsulfoxid aufgelöst und seriell in Dimethylsulfoxid verdünnt (3000 μΜ bis 0.0078 μΜ; resultierende Endkonzentrationen im Test: 50 μΜ bis 0.00013 μΜ). Jeweils 1 μΐ der verdünnten Substanzlösungen werden in die Vertiefungen von weißen Mikrotiterplatten der Firma Grein er (384 Vertiefungen) vorgelegt. Anschließend werden nacheinander 20 μΐ Assaypuffer (50 mM Tris/HCl pH 7,4; 100 mM Natriumchlorid-Lösung; 5 mM Calciumchlorid-Lösung; 0.1 % bovines Serumalbumin) und 20 μΐ Plasma-Kallikrein der Firma Kordia (0.6 nM in Assaypuffer) hinzugefügt. Nach 15 min Inkubation wird die Enzymreaktion durch Zugabe von 20 μΐ des in Assaypuffer gelösten Substrates H-Pro-Phe-Arg-AMC (10 μΜ in Assaypuffer) der Firma Bachem gestartet, für 30 min bei Raumtemperatur (22°C) inkubiert und anschließend eine Fluoreszensmessung durchgeführt (Anregung: 360 nM, Emission: 460 nM). Die gemessenen Emissionen der Testansätze mit Prüfsubstanz werden mit denen von Kontrollansätzen ohne Prüfsubstanz (ausschließlich Dimethylsulfoxid anstatt Prüfsubstanz in Dimethylsulfoxid) verglichen und aus den Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen IC r Wert berechnet. Wirkdaten aus diesem Test sind in der folgenden Tabelle B aufgeführt (zum Teil als Mittelwerte aus mehreren unabhängigen Einzelbestimmungen):
Tabelle B
Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. IC50 [nM]
1 55 2 15
3 100 4 49
5 33 6 130
7 34 8 19
9 57 10 77
11 87 12 60
13 14 14 45
1 35 16 67
17 47 18 55
19 38 20 120
21 150 22 170
23 340 24 130
25 120 26 150
27 95 28 120
29 80 30 74
31 120 32 160
33 66 34 45
35 130 36 70
37 72 38 93
39 56 40 230
41 130 42 190
43 9.4 44 320
45 280 46 150 Beispiel-Nr. ICso [nM] Beispiel-Nr. ICSQ |n |
47 310 48 150
49 33 50 19
51 65 52 82
53 210 54 90
55 32 56 120
57 54 58 57
59 110 60 84
61 150 62 1 5
63 14 64 59
65 140 66 180
67 140 68 250
69 8.90 70 58
71 10 72 24
73 18 74 210
75 19 76 150
77 23 78 19 a.6) Bestimmung der Endothel Integrität
Die Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen werden mittels eines in -vitro Permeabilitäts- Assays auf„human umbilical venous cells" (HUVEC) charakterisiert. Mittels des EOS Apparates (EC IS: Electric Cell-substrate Impedance Sensing; Applied Biophysics Inc; Troy, NY) können Unterschiede des trans endothelial en elektrischen Widerstandes (TEER) über einer endothelialen Zell-Monoschicht, die über Gold-Elektroden plattiert wurde, kontinuierlich gemessen werden. HUVECs werden auf einer 96-well sensor Elektrodenplatte (96 Wl E, Ibidi GmbH, Martinsried) ausgesäht. Eine Hyperpermeabilität der entstandenen konfluenten Zell-Monoschicht wird mittels Stimulation mit ininogen, Prekallikrein und Faktor XII (je 100 nM) induziert. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentrationen der Verbindungen sind 1 x 10" 10 bis 1 x 10~6 M.
a.7) Bestimmung der in-vitro Permeabilität von Endothelzellen
In einem weiteren Hyperpermeabilitäts-Modell wird die Aktivität der Substanzen auf die Modulation der makromolekularen Permeabilität bestimmt. HUVECs werden auf einer Fibronektin-überzogenen Transwell Filter Membran (24 -well plates, 6.5 mm-Einsatz mit 0.4 μΜ Polykarbonat Membran; Costar #3413) ausgesäht. Die Filtermembran trennt den oberen von dem unteren Zeliloilturraum mit der konfluenten Endothelzellschicht auf dem Boden des oberen Zellkulturraumes . Dem Medium des oberen Raumes wird 250 g/ml 40 kDa FITC-Dextan (Invitrogen, DI 844) zugesetzt. Die Hyperpermeabilität der Monolayer-Schicht wird mittels Stimulation mit Kininogen, Prekallikrein und Faktor XII (je 100 nM) induziert. Medium Proben werden alle 30 min aus der unteren Kammer entnommen und die relative Fluoreszenz, als Parameter für die Veränderungen der makromolekularen Permeabilität in Abhängigkeit von der Zeit, mit einem Fluorimeter bestimmt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden vor der Zugabe der oben angegebenen Substanzen zugegeben. Die üblichen Konzentationen der Verbindungen sind 1 x 10"!0 bis 1 x 10"6 M.
bj Bestimmung der anlithronihotischen Wirkung (in vivo)
b. l) Arterielles Thrombose-Modell (Eisen(II)chlorid-induzierte Thrombose) in Kombination mit
Ohrblutungszeit im Kaninchen
Die antithrombotische Aktivität der FXIa-Inhibitoren wird in einem arteriellen Thrombose-Modell getestet. Dabei wird die Thrombusbildung durch chemische Beschädigung eines Bereichs der Arteria carotis im Kaninchen ausgelöst. Simultan wird die Ohrblutungszeit bestimmt.
Männliche Kaninchen (Crl:KBL (NZW)BR, Charles River) unter normaler Diät mit einem Gewicht von 2.2 - 2.5 kg Körpergewicht werden durch intramuskuläre Applikation von Xylazin und Ketamin (Rompun, Bayer, 5 mg/kg und Ketavet, Pharmacia & Upjohn GmbH, 40 mg/kg Köipergewicht) anästhesiert. Die Anästhesie wird weiterhin durch intravenöse Gabe derselben Präparate (bolus: Dauerinfusion) über die rechte Ohrvene unterstützt.
Nach Freipräparation der rechten Arteria carotis wird der Gefaßschaden dadurch erzeugt, dass ein Stück Filterpapier (10 mm x 10 mm) auf einem Streifen Parafilm® (25 mm x 12 mm) um die A. carotis gewickelt wird, ohne den Biutfluß dadurch zu beeinträchtigen. Das Filterpapier enthält 100 \xL einer 13%igen Lösung von Eisen(II)chlorid (Sigma) in Wasser. Nach 5 min wird das Filterpapier entfernt und das Gefäß zweimal mit wässriger 0.9%iger Natriumchlorid-Lö sung gespült. 30 min nach der Verletzung wird die Arteria carotis im Bereich der Schädigung herauspräpariert und eventuell vorhandenes thrombotisches Material entnommen und gewogen.
Die Prüfsubstanzen werden entweder intravenös über die Vena femoralis den anästhesierten oder oral mittels Schlundsonde den wachen Tieren jeweils 5 min beziehungsweise 2 Ii vor Schädigung verabreicht.
Die Ohrblutungszeit wird 2 min nach der Schädigung der Arteria carotis bestimmt. Hierzu wird das linke Ohr rasiert und ein definierter Schnitt von 3 mm Länge (Klinge Art.Nummer 10-150-10, Martin, Tuttlingen, Germany) parallel zur Ohrlängsachse gesetzt. Dabei wird darauf geachtet, kein sichtbares Gefäß zu verletzen. Eventuell austretendes Blut wird in 15 S ekunden -Intervallen mit genau gewogenen Filterpapierstücken aufgenommen, ohne die Wunde direkt zu berühren. Die Blutungszeit wird berechnet als die Zeitspanne vom Setzen des Schnitts bis zu dem Zeitpunkt, an dem am Filterpapier kein Blut mehr nachweisbar ist. Das ausgetretene Blutvolumen wird nach Wiegen der Filterpapierstücke berechnet.
c) Bestimmung der Wirkung auf die Extravasation/Ödembildung und/oder Neovaskularisierung im Auge ( in vivo)
c. l) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Laser -induzierten choroidalen Neovaskularisierungs-Modell
Diese Studie dient dem Zweck, die Wirksamkeit einer Testsubstanz auf die Reduktion der Extravasation/Ödembildung und/oder der choroidalen Neovaskularisierung im Rattenmodell der Las er-induzi ert en choroidalen Neovaskularisierung zu untersuchen.
Dafür werden pigmentierte Ratten vom Stamm Brown-Norway, die keine Anzeichen ophthalmologischer Erkrankungen aufweisen, ausgewählt und nach dem Zufallsprinzip Behandlungsgruppen zugeordnet. Am Tag 0 werden die Tiere mittels intraperitonealer Injektion narkotisiert (15 mg/kg Xylazin und 80 mg/kg Ketamin). Nach Instillation eines Tropfens einer 0.5%igen Tropicamid-Lösung zur Weitstellung der Pupillen wird die choroidale Neovaskularisierung mittels eines 532 nm Argon Laser Photokoagulators an sechs definierten Stellen um den Nervus opticus herum ausgelöst (50-75 μιη Durchmesser, 150 mW Intensität, 100 ms Dauer). Die Testsubstanz und das entsprechende Vehikel (z.B. PBS, isotone Kochsalzlösung) werden entweder systemisch oral beziehungsweise intraperitonal appliziert oder lokal am Auge durch mehrfache Gabe als Augentropfen beziehungsweise intravitreale Injektion verabreicht. Das Körpergewicht aller Tiere wird vor Beginn der Studie, und anschließend täglich während der Studie bestimmt.
An Tag 21 wird eine Angiographie mittels einer Fluoreszenz-Funduskammera ( z.B. Kowe, HRA) durchgeführt. In Narkose und nach erneuter Pupiilenerweiterung wird ein 10%iger Natrium- Fluorescein-Farbstoff subkutan (s.c.) injiziert. 2-10 min später werden Bilder des Augenhintergrundes aufgenommen. Die Stärke der Extravasation/des Ödems, dargestellt durch die
Leckage von Fluorescein, wird von zwei bis drei verbündeten Beobachtern beurteilt und in Schweregrade von 0 (keine Extravasation) bis 3 (starke Einfarbung über die eigentliche Läsion hinaus) eingeteilt.
Nach Abtöten der Tiere an Tag 23 werden die Augen entnommen und in 4%iger Paraformaldehyd- Lösung für eine Stunde bei Raumtemp eratur fixiert. Nach einem Was chdur chgang wird die Retina vorsichtig herausgeschält, und der Sklera-Choroidea-Komplex wird mit einem FITC-Isolektin B4 Antikörper angefärbt und anschließend flach auf einen Objetträger aufgebracht. Die so erhaltenen
Präparate werden mittels eines Fluoreszenz -Mikroskops (Apotom, Zeiss) bei einer Anregungs- Wellenlänge von 488 nm ausgewertet. Die Fläche beziehungsweise das Volumen der choroidalen Neovaskularisierung (in μιτι2 bzw. μιη3) wird durch morphometrische Analyse mittels Axiovision 4.6 Software berechnet.
c.2) Testung der Wirksamkeit von Substanzen im Sauerstoff-induzierten Retinopathie Modell Es wurde gezeigt, dass eine durch Sauerstoff induzierte Retinopathie ein wertvolles Tiermodell für die Untersuchung der pathologischen retinalen Angiogenese darstellt. Dieses Modell basiert auf der Beobachtung, dass eine Hyperoxie während der frühen postnatalen Entwicklung in der Retina zum Anhalten oder zur Verlangsamung des Wachstums von normalen retinalen Blutgefäßen führt. Sobald die Tiere nach einer 7-tägigen Hyperoxiephase zur normoxischen Raumluft zurückkehren. ist dieses gleichbedeutend einer relativen Hypoxie, da in der Retina die normalen Gefäße fehlen, welche erforderlich sind, um eine ausreichende Versorgung des neuralen Gewebes unter normoxischen Bedingungen zu gewährleisten. Die dadurch erzeugte ischämische Situation führt zur abnormen Neovaskularisation, die einige Ähnlichkeiten mit der pathophysiologischen Neovaskularisation in Augenerkrankungen wie der feuchten AMD aufzeigt. Darüber hinaus ist die hervorgerufene Neovaskularisierung sehr reproduzierbar, quantifizierbar und ein wichtiger Parameter für die Untersuchung der Krankheitsmechanismen und möglichen Behandlungen für verschiedenste Formen von Netzhauterkrankungen.
Das Ziel dieser Studie ist es, die Wirksamkeit von täglich systemisch verabreichten Dosen der Testverbindung auf das Wachstum der retinalen Gefäße im Sauerstoff-induzierten Retinopathie- Modell zu untersuchen. Neugeborene von C57B1 / 6 Mäusen und ihre Mütter werden am postnatalen Tag 7 (PD7) einer Hyperoxie (70% Sauerstoff) für 5 Tage ausgesetzt. Ab PD12, werden die Mäuse unter normoxischen Bedingungen (Raumluft, 21 %o Sauerstoff) bis zum PD17 gehalten. Von Tag 12 bis Tag 17 werden die Mäuse täglich mit der Testsubstanz oder dem entsprechenden Vehikel behandelt. Am Tag 17 werden alle Mäuse mit Isofluran narkotisiert und anschließend durch Genickbruch abgetötet. Die Augen werden entnommen und in 4%> Formalin fixiert. Nach dem Waschen in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung wird die Netzhaut präpariert, ein Flachpräperat davon erzeugt und dieses mit Isolectin B4 Antikörper gefärbt. Die Quantifizierung der neugewachsenen Gefäße wird unter Verwendung eines Zeiss ApoTome durchgeführt. C) Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfmdungsgemäßen Substanzen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung des Beispiels 1 , 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke, 10 mg Polyvinylpyrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 2 1 2 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Hersiellun- :
Die Mischung aus der Verbindung des Beispiels 1 , Lactose und Stärke wird mit einer 5% -igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben).
Orale Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung des Beispiels 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum) (Fa. FMC, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale
Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die Verbindung des Beispiels 1 wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen):
Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfindungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz-Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbernitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewi chtsprozent geeignet.
Lösung oder Suspension zur topischen Anwendung am Auge (Augentropfen):
Eine sterile pharmazeutische Zubereitung zur topischen Anwendung am Auge kann durch Rekonstitution eines Lyophilisats der erfmdungsgemäßen Verbindung in steriler Kochsalz -Lösung hergestellt werden. Als Konservierungsmittel für eine solche Lösung oder Suspension ist beispielsweise Benzalkoniumchlorid, Thiomersal oder Phenylquecksilbemitrat in einem Konzentrationsbereich von 0.001 bis 1 Gewichtsprozent geeignet.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R6 für Chlor steht,
R für 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht,
R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für G-Cs-Aikyl, 3.3.3-Trifluor-2-methoxyprop- 1 -yl oder 3.3.3-Tri tluor-2- ethoxyprop-l-yl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Difluormethyi, Trifluormethyl, Methoxy, Ethoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, C3-C - Cycloalkyl, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1 ,4-Dioxanyl, Oxa/olyl. Pyra/olyl, 5,6-Dihydro-4H-l ,2-oxazin-3-yl, Phenyl, Pyridyl, Cs-Ce-Cycloaikyloxy und 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyloxy,
worin tert-Butoxy und iso-Propoxy substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten Fluor,
und
worin Cycloalkyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Difluormethyl, Trifluormethyl, Difluormethoxy und Trifluormethoxy,
und
worin Oxo -Hetero cy clyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl, Ethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,
und
worin Pyra/olyl substituiert ist mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Fluor, Methyl und Ethyl,
und
worin Cycloalkyloxy und Oxo-Heterocyclyloxy substituiert sein können mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der
Gruppe bestehend aus Fluor und Methyl,
für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl oder 5-gliedriges Heterocyclyl steht,
R!0 für Wasserstoff, Fluor oder Methoxy steht, R" und R12 zusammen mit den Kohlenstoffatomen an die sie gebunden sind einen 5-gliedrigen Heterocyclus bilden,
wobei der Heterocyclus substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Oxo, Hydroxy, Hydroxycarbonyl, Methyl, Difluormethyi und Trifluormethyl,
R13 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R15 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R16 für Wasserstoff, G-CVAlkyl oder Cyclopropyl steht,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R18 für Hydroxy oder NHRS ' steht,
worin
R19 für Wasserstoff, C i -CVAlkyl oder Cyclopropyl steht,
R20 für Wasserstoff oder Fluor steht, oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass
R1 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R" für Chlor steht,
R für 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2-Difiuorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, R8 für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für Ci-Cs-Alkyl steht,
wobei Alkyl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy, tert-Butoxy, iso-Propoxy, Trifluormethoxy, 4- bis 6-gliedriges Oxo-Heterocyclyl, 1,4-Dioxanyl, Pyra/.olyl, 5,6-Dihydro-4H-l,2- oxazin-3-yl und C3-C«-Cycloalkyloxy,
worin Pyrazolyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, und
worin Cycloalkyloxy substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten
Methyl,
R4 für Wasserstoff steht,
R5 für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl steht,
R10 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R14 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R16 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
R17 für Wasserstoff oder Fluor steht,
R18 für NHR steht,
worin
R19 für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl steht,
oder
R5 für 2H-indazol-5-yl steht, wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Difluormethyl und Trifluormethyl,
und
wobei der Benzylring in 2H-Indazol-5-yl substituiert sein kann mit einem Substituenten Fluor,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
R1 f r eine Gruppe der Formel
steht,
wobei * die Anknüpfstelle an den Oxopyridinring ist,
R' für Chlor steht,
R für 2,2,2-Trifluorethoxy, 2,2-Difluorethoxy oder 2-Fluorethoxy steht, I für Wasserstoff steht,
für Methoxy steht,
für Methyl steht,
wobei Methyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Tctrahydro-2 H -py rany 1 , 1.4-Dioxanyl und Pyra/olyl,
worin Pyra/olyl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl, oder
für Ethyl steht,
wobei Ethyl substituiert ist mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methoxy,
oder
für Propyl steht,
wobei Propyl substituiert ist mit einem Substituenten Methoxy, für Wasserstoff steht,
für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei # die Anknüpfstelle an das Stickstoffatom ist,
R9 für Hydroxycarbonyl steht,
Rio Wasserstoff steht,
R14 für Fluor steht,
R15 für Wasserstoff steht,
R'6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
R17 für Wasserstoff steht,
R18 für -NHR19 steht,
worin
R19 für Wasserstoff oder Methyl steht,
oder
R5 für 2H -lndaxol -5 - l steht,
wobei der 5-gliedrige Heterocyclus in 2H-indazol-5-yl substituiert ist mit einem Substituenten Methyl,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Fonnel (I) oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass entweder
[A] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R10 die in Anspruch I angegebene Bedeutung haben,
R23 für tert-Butyl steht,
mit einer Säure zu einer Verbindung der Formel
in welcher
R1, R ' . R3, R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, R9 für Hydroxycarbonyl steht,
umgesetzt wird,
oder
[B] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1, R2, R3, R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R23 für Methyl oder Ethyl steht,
mit einer Base zu einer Verbindung der Formel in welcher
R1, R2, R \ R4 und R10 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
R9 für Hydroxycarbonyl steht,
umgesetzt wird,
oder
[C] eine Verbindung der Formel
in welcher
R1, R und R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel
R
I
HN (IV),
R5 in welcher
R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird,
oder
[D] eine Verbindung der Formel
in welcher R2, R ". R4 und R5 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und
für Chlor, Brom oder lod steht,
mit einer Verbindung der Formel in welcher
R! die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, und
Q1 für ™B(OH)2, einen Boronsäure -Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder -BF ; steht,
unter Suzuki-Kupplungsbedingungen zu einer Verbindung der Formel (I) umgesetzt wird.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembo- lischen Erkrankungen, unter Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Hersteilung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines
Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, von ophthalmologischen Erkrankungen, von hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
Arzneimittel enthaltend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
Arzneimittel nach Anspruch 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen beziehungsweise thromboembolischen Erkrankungen, von ophthalmologischen Erkrankungen, von hereditärem Angioödem oder entzündlichen Erkrankungen des Darms, wie Morbus Crohn oder Colitis ulcerosa.
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